Puri Nethol Tabletten 50mg 25 Stück buy online

Qu’est-ce que Puri-Nethol et quand doit-il être utilisé?

Puri-Nethol contient, comme principe actif, de la 6-mercaptopurine. Celle-ci intervient dans le métabolisme des cellules tumorales, freinant ainsi leur croissance. Le produit s'utilise sur prescription médicale dans diverses formes de leucémie, telles que leucémies lymphoïdes et myéloïdes aiguës ou leucémies myéloïdes chroniques.

Quand Puri-Nethol ne doit-il pas être utilisé?

Lors d'une hypersensibilité avérée ou présumée à la 6-mercaptopurine ou à un autre de ses composants, Puri-Nethol ne doit pas être utilisé.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Puri-Nethol?

Puri-Nethol est en général prescrit par un cancérologue. Ses instructions doivent être strictement suivies. Il procédera régulièrement à un contrôle du sang, des urines et de la fonction hépatique.

Puri-Nethol possède une forte activité inhibitrice sur la moelle osseuse et entraîne une  diminution du nombre de plaquettes, de globules blancs et, à un moindre degré, de globules rouges. Cela peut se traduire par une apparition plus fréquente d'infections ou de complications dues aux saignements.

Lorsque apparaissent des saignements et/ou des bleus sur votre corps ou bien si vous présentez une fièvre ou d'autres signes d'infection, il faut immédiatement contacter votre médecin traitant.

Votre médecin procèdera à une surveillance particulièrement étroite si vous présentez un déficit congénital en enzyme méthylthiopurine-transférase ou en enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (appelé syndrome de Lesch-Nyhan).

Puri-Nethol peut provoquer une atteinte hépatique. A l'apparition d'un signe d'atteinte hépatique, tel que jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux), urines foncées, selles claires, fatigue ou perte d'appétit, il faut immédiatement arrêter le traitement et consulter votre médecin.

Veuillez informer votre médecin si vous souffrez d'un dysfonctionnement rénale ou hépatique pour pouvoir adapter adéquat le dosage de Puri-Nethol.

En raison de son effet inhibiteur sur le système immunitaire, Puri-Nethol risque de supprimer l'efficacité de vaccins ou de provoquer une infection en cas de vaccins vivants. Il faut donc éviter d'appliquer des vaccins vivants pendant le traitement par Puri-Nethol.

Si vous recevez un traitement à base d'immunosuppresseurs (médicaments ayant un effet inhibiteur sur le système immunitaire), la prise de Puri-Nethol pourrait augmenter pour vous le risque des maladies suivantes:

-Tumeurs, y compris cancer de la peau. Si vous êtes sous Puri-Nethol, évitez donc de vous  exposer de manière excessive au rayonnement solaire, portez des vêtements protecteurs et  appliquez une crème solaire protectrice ayant un facteur de protection élevé.

-Maladies lymphoprolifératives: il s'agit d'un certain type de cancer pouvant entraîner la mort.  Il se caractérise par une augmentation des lymphocytes et des cellules plasmatiques  de la moelle osseuse et entraîne un gonflement de tous les nodules lymphatiques du corps.
La pose du diagnostic requiert un examen sanguin.

La prise de Puri-Nethol peut augmenter votre risque dans les cas suivants:

• Survenue d'une maladie grave appelée «syndrome d'activation macrophagique» (activation excessive des globules blancs du sang s'accompagnant d'épisodes inflammatoires) qui affecte en général les personnes souffrant de certains types d'arthrite. Le syndrome d'activation macrophagique s'accompagne d'une forte fièvre.  Des crampes, une agitation et des troubles de la conscience peuvent se manifester ainsi qu'un ictère (jaunissement de la peau et des muqueuses), des œdèmes et des hémorragies.

Interactions avec d'autres médicaments

Puri-Nethol ne doit pas être administré simultanément avec ribavarin, un médicament pour le traitement d'hépatite C.

Si vous prenez de l'allopurinol pour faire baisser le taux d'acide urique dans le sang, votre médecin procédera à une réduction importante de la dose de Puri-Nethol, car l'allopurinol en freine la dégradation.

Puri-Nethol risque de compromettre l'efficacité des anticoagulants.

Certains médicaments contre l'inflammation intestinale chronique (mésalazine, olsalazine, sulfasalazine) ne doivent être pris conjointement avec Puri-Nethol qu'avec une prudence extrême, car ils ralentissent la dégradation de Puri-Nethol. C'est particulièrement valable si vous présentez une carence d'une certaine enzyme, à savoir de la méthylthiopurine-transférase.

Lors de l'association de Puri-Nethol avec le méthotrexate, un autre médicament anticancéreux, une prudence particulière est également de rigueur.

Certains médicaments (salicylés), des antibiotiques (sulfonamides) et des tranquillisants (p.ex. les benzodiazépines) ne doivent être pris qu'avec  grande précaution avec Puri-Nethol, car des atteintes de la moelle épinière ont été observées.

Puri-Nethol risque de compromettre la vigilance, l'aptitude à conduire des véhicules et à manipuler des outils ou des machines !

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique ou si vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Puri-Nethol peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si un traitement par Puri-Nethol a été prescrit à vous-même ou à votre partenaire, il faut éviter toute grossesse et pratiquer une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement.

Les hommes ne doivent éviter de procréer pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent le traitement.

Les mères traitées par Puri-Nethol ne doivent pas allaiter leur enfant.

Comment utiliser Puri-Nethol?

La dose doit être adaptée à chaque patient, en tenant compte des besoins individuels, de l'âge et de la fonction hépatique et rénale.  La dose sera prise en respectant strictement la prescription. La durée du traitement sera également déterminée par votre médecin. Puri-Nethol doit être pris avec une grande quantité de liquide en minimum 1 heure avant respectivement 3 heures après un repas respectivement après avoir bu du lait, en général une fois par jour.

Les comprimés ne doivent être ni divisés, ni écrasés. Lors de la manipulation des comprimés, utilisez des gants jetables ou lavez les mains immédiatement après avoir touché les comprimés. Lors de la prise d'un comprimé, veillez à ce que même une petite partie de celui-ci (p.ex. en cas de comprimé endommagé) ne soit pas en contact avec la peau ou les muqueuses (yeux !) ou qu'elle ne soit pas inhalée. En cas de contact avec la peau, lavez la zone avec de l'eau et du savon, en cas de contact avec les yeux, rincez-les soigneusement avec de l'eau.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Puri-Nethol peut-il provoquer?

La prise de Puri-Nethol peut provoquer les effets secondaires suivants:

L'effet secondaire le plus fréquent est une inhibition de la formation de cellules sanguines dans la moelle osseuse, phénomène susceptible d'entraîner des saignements ou l'apparition de bleus sur la peau, mais aussi une disposition accrue aux infections (p.ex. pneumonie ou infections telles que la varicelle / zona, parfois à évolution sévère). Fréquemment, une atteinte hépatique pouvant se traduire, entre autres, par une coloration jaune de la peau, peut se produire. A l'apparition de tels effets secondaires, il faut immédiatement en informer le médecin traitant (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Puri-Nethol?»). Fréquemment peuvent apparaître des nausées, vomissements et une inflammation du pancréas, occasionnellement une perte d'appétit. Les effets secondaires rares à très rares sont différents types de cancer, comprenant le cancer du sang, le cancer de la lymphe et celui de la peau, le syndrome d'activation macrophagique (activation excessive des globules blancs du sang s'accompagnant d'épisodes inflammatoires)des ulcérations dans la bouche ou au niveau de l'appareil digestif, fièvre, douleurs articulaires, éruptions cutanées, chute de cheveux, rétention de liquide dans les tissus (visage) et réduction passagère de la production de sperme.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires, qui ne sont pas décrits ici, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver Puri-Nethol à température ambiante (15 à 25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Tenir le produit hors de la portée des enfants et ne pas l'utiliser au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Veuillez rapporter les comprimés non utilisés ou endommagés à votre médecin ou votre pharmacien pour leur élimination adéquate.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Puri-Nethol?

1 comprimé de Puri-Nethol contient 50 mg de mercaptopurine et entre autres du lactose comme adjuvant.

Numéro d’autorisation

21'713 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Puri-Nethol? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, uniquement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Une présentation de Puri-Nethol contient 25 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2017 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Puri-Nethol e quando si usa?

Puri-Nethol contiene il principio attivo 6-mercaptopurina, che agisce sul metabolismo delle cellule tumorali frenandone così la crescita. Il preparato si usa su prescrizione medica in diverse forme di leucemia come leucemia linfatica e mieloide acuta o leucemia mieloide cronica.

Quando non si può usare Puri-Nethol?

In caso di ipersensibilità nota o presunta alla 6-mercaptopurina o ad un altro componente del preparato, non si può assumere Puri-Nethol.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Puri-Nethol?

Puri-Nethol viene generalmente prescritto al paziente da uno specialista di tumori, le cui istruzioni devono essere seguite rigorosamente. Lo specialista controllerà regolarmente sangue, urina e funzione epatica.

Puri-Nethol ha una forte azione inibitoria sul midollo osseo e provoca la diminuzione delle piastrine, dei globuli bianchi e in minor misura dei globuli rossi. Di conseguenza cresce il rischio di infezioni e di complicazioni emorragiche.

È opportuno che il paziente consulti immediatamente il medico curante se si verificano emorragie, se sul suo corpo si formano macchie ecchimotiche o se compaiono febbre od altri sintomi d'infezione.

Il medico la sottoporrà a severi controlli seriati se è presente un deficit genetico dell'enzima tiopurina metiltransferasi o dell'enzima ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi (cosiddetta sindrome di Lesh-Nyahn).

Puri-Nethol può provocare un danno epatico. Se compaiono sintomi di epatopatie quali ittero (colorazione giallastra della pelle e degli occhi), urina scura, feci chiare, stanchezza e inappetenza, è opportuno interrompere subito la cura e consultare il medico.

Informi il suo medico nel caso in cui soffre di disfunzione renale o epatico per posso adattare adeguatamente il dosaggio di Puri-Nethol.

A causa della sua azione soppressiva sul sistema immunitario, Puri-Nethol può annullare l'efficacia di vaccinazioni o favorire la comparsa di infezioni dopo vaccinazioni con microrganismi viventi. Durante la terapia con Puri-Nethol, si devono pertanto evitare immunizzazioni con vaccini viventi.

Se segue una terapia con immunosoppressori (medicamenti con effetto inibitorio sul sistema immunitario), l'assunzione di Puri-Nethol potrebbe aumentare il rischio di contrarre le seguenti malattie:

• Tumori, incluso il cancro della pelle. Quando assume Puri-Nethol eviti quindi un'eccessiva esposizione alla luce del sole, indossi indumenti protettivi e utilizzi una crema solare protettiva con un fattore di protezione solare elevato.

• Malattie linfoproliferative: si tratta di specifiche forme di cancro che possono portare alla morte. In pratica, consistono in un aumento del numero di linfociti e di plasmacellule del midollo osseo, il che determina un ingrossamento di tutti i linfonodi del corpo.

Per la diagnosi occorre eseguire un esame del sangue.

L'assunzione di Puri-Nethol può aumentare i seguenti rischi:

• Insorgenza di una malattia grave denominata «sindrome da attivazione macrofagica» (eccessiva attivazione di globuli bianchi associata a infiammazioni), che in genere si manifesta in persone affette da determinate forme di artrite. La sindrome da attivazione macrofagica causa febbre acuta. Si possono manifestare anche convulsioni, agitazione e offuscamento della coscienza, nonché ittero (colorazione giallastra della pelle e delle mucose), edemi e sanguinamenti.

Interazioni con altri medicamenti

Puri-Nethol non deve assumere contemporaneamente con ribavirin, un medicamento per il trattamento dell' epatite C.

Se si assume l'allopurinolo per ridurre il tasso di acido urico nel sangue, il medico diminuirà fortemente la dose di Puri-Nethol, perché l'allopurinolo ostacola la degradazione di Puri-Nethol.

Questo farmaco può ridurre l'efficacia degli emodiluenti.

Bisogna usare grande prudenza nell'assumere contemporaneamente a Puri-Nethol certi medicamenti contro le enteriti o coliti croniche (mesalazina, olsalazina, sulfasalazina)perché essi riducono degradazione di Puri-Nethol. Questa misura prudenziale è necessaria soprattutto nel caso in cui il paziente soffra di deficit di un determinato enzima, la tiopurina metiltransferasi.

È necessario usare molta prudenza anche nella combinazione di Puri-Nethol con metotrexato, un altro farmaco antitumorale.

Alcuni antidolorifici (salicilati), antibiotici (sulfonamidi) e tranquillanti (per es. benzodiazepine) vanno assunti solo con estrema cautela in concomitanza con Puri-Nethol poiché sono stati osservati danni al midollo osseo.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può somministrare Puri-Nethol durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è stata prescritta una terapia con Puri-Nethol a lei o al suo partner, è opportuno evitare gravidanze e adottare misure anticoncezionali durante il trattamento e i 6 mesi successivi.

Gli uomini non dovrebbero procreare durante il trattamento e i 6 mesi successivi.

Le madri che seguono una terapia a base di Puri-Nethol non dovrebbero allattare.

Come usare Puri-Nethol?

La dose viene adattata alle necessità, all'età ed alla funzione renale di ciascun paziente e deve essere assunta seguendo rigorosamente le prescrizioni. Il medico stabilirà anche la durata della cura con Puri-Nethol. Il medicamento deve essere assunto al meno 1 ora prima oppure 3 ore dopo di un pasto oppure dopo avere bevuto latte, con abbondante liquido, generalmente una volta al giorno.

Le compresse non devono essere né spezzate né frantumate. Quando si maneggiano le compresse, è consigliabile adoperare guanti «usa e getta» o lavare le mani immediatamente dopo aver toccato le compresse. Badare che eventuali particelle di compressa non vengano inspirate (p.es. se una compressa è danneggiata) né entrino a contatto con la pelle o le mucose (degli occhi!). Se nonostante le precauzioni adottate, le particelle vengono a contatto con la pelle, si deve lavare la zona contaminata con acqua e sapone. In caso di contatto con gli occhi, sciacquarli accuratamente con acqua.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Puri-Nethol?

Quando si assume Puri-Nethol possono insorgere i seguenti effetti collaterali:

L'effetto collaterale più frequente è quello di ostacolare la nuova formazione di cellule ematiche nel midollo osseo, cosa che può provocare emorragie o macchie ecchimotiche, o anche accrescere la predisposizione ad infezioni (p.es. polmonite o infezioni con vescicole varicellose/insorgenza di herpes zoster, in parte a decorso grave). Spesso si verificano anche danni epatici, che possono manifestarsi, tra l'altro, con una colorazione giallastra della pelle. Se compaiono questi effetti collaterali bisogna informarne subito il medico curante (ved. «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Puri-Nethol?)». Spesso possono verificarsi anche nausea, vomito e pancreatite; occasionalmente inappetenza. Raramente o molto raramente si presentano i seguenti effetti collaterali: diverse forme di cancro, inclusi leucemia, linfoma e cancro della pelle, sindrome da attivazione macrofagica (eccessiva attivazione di globuli bianchi associata a infiammazioni), ulcere in bocca e nel tratto gastrointestinale, febbre, dolori articolari, eruzione cutanea, caduta dei capelli e diminuzione transitoria della produzione di spermatozoi.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Puri-Nethol va conservato a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e dall'umidità.

Il medicamento va custodito fuori della portata dei bambini e non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Riportare le compresse non usate o danneggiate al medico o al farmacista, affinché le eliminino in modo corretto.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Puri-Nethol?

1 compressa di Puri-Nethol contiene 50 mg di mercaptopurina ed inoltre lattosio quale sostanza ausiliaria.

Numero dell’omologazione

21'713 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Puri-Nethol? Quali confezioni sono disponibili?

Puri-Nethol è ottenibile in farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Una confezione di Puri-Nethol contiene 25 compresse.

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2017 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: 6-Mercaptopurinum.

Hilfsstoffe: Lactosum, Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 50 mg (mit Zierbruchrille).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Puri-Nethol ist indiziert für die Behandlung akuter lymphatischer und myeloischer Leukämien in Kombination mit anderen Zytostatika (Induktions- und Erhaltungstherapie).

Puri-Nethol kann auch bei der chronischen myeloischen Leukämie verwendet werden.

Dosierung/Anwendung

Puri-Nethol sollte mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme von Puri-Nethol muss mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 3 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Trinken von Milch erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Übliche Dosierung bei Kindern/Jugendlichen und Erwachsenen

Im Allgemeinen wird Puri-Nethol in einer Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 50–75 mg/m² Körperoberfläche verabreicht, in der Regel in einer Gabe.

Nur bei Kindern mit 20 kg oder 40 kg Körpergewicht ist mit der 50 mg-Tablette eine exakte Dosierung möglich. In allen anderen Fällen ist hierfür eine spezielle Herstellung erforderlich.

Bei Kindern mit Gewicht über der 75% Perzentile ist bei Dosierung nach m² Körperoberfläche die verabreichte Dosis eventuell zu hoch. Die Therapie sollte hier engmaschig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Dosis und die Anwendungsdauer richten sich nach dem jeweiligen Schema der Kombinationstherapie; Einzelheiten sind der Literatur zu entnehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Eine Überwachung der Nieren- und Leberfunktion ist bei diesen Patienten ratsam und im Falle einer Funktionsstörung sollte eine Reduktion der Puri-Nethol-Dosis vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz: Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberinsuffizienz: Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) Mangel: Bei Patienten mit homozygoten TPMT Mangel besteht ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit 6-Mercaptopurin. Eine Behandlung sollte mit Vorsicht erfolgen, evtl. mit reduzierter Dosis (die optimale Anfangsdosis wurde nicht ermittelt), und diese Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber 6-Mercaptopurin oder Azathiopurin (Prodrug von 6-Mercaptopurin) oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Puri-Nethol ist ein Zytostatikum und sollte nur von Ärzten mit Erfahrung im Umgang mit solchen Substanzen angewendet werden.

Die Behandlung mit 6-Mercaptopurin verursacht eine Knochenmarkdepression. Während der Remissionsinduktion sollte täglich ein Blutbild und 2× wöchentlich ein Differentialblutbild gemacht werden. Während der Erhaltungstherapie sollte eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter stattfinden.

Da die Leukozyten und Thrombozyten auch nach der Therapie weiter fallen können, sollte die Behandlung beim ersten Zeichen eines abnormen Abfalls sofort unterbrochen werden. Die Knochenmarksuppression ist reversibel, wenn Puri-Nethol frühzeitig genug abgesetzt wird.

Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von 6-Mercaptopurin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Puri-Nethol eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»).

Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.

Die Anwendung von Puri-Nethol bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ist angesichts des abnormen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.

Da der Xanthinoxidasehemmer Allopurinol den Metabolismus von 6-Mercaptopurin herabsetzt, sollte eine gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin nur mit Vorsicht erfolgen. Es sollte ein Viertel der üblichen Puri-Nethol-Dosis gegeben werden (siehe «Interaktionen»).

Ribavirin hemmt die Inosinmonophosphatdehydrogenase und beeinträchtigt daher den Metabolismus von 6-Mercaptopurin. Unter Komedikation von Puri-Nethol mit Ribavirin wurde schwere Myelosuppression berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen.

6-Mercaptopurin wirkt bei Mensch und Tier hepatotoxisch. Die histologischen Befunde beim Menschen zeigen Lebernekrosen und Cholestase. Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird. Die Überwachung der Leberwerte kann eine frühzeitige Entdeckung der Hepatotoxizität ermöglichen. Diese ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung mit 6-Mercaptopurin früh genug abgebrochen wird, doch ist es auch schon zu letalen Leberschädigungen gekommen. Es sollten während der Behandlung wöchentlich die Leberwerte bestimmt werden. Eine häufigere Kontrolle kann angezeigt sein bei vorbestehendem Leberschaden oder bei Kombination mit anderen potentiell lebertoxischen Mitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten eines Ikterus die Therapie sofort zu unterbrechen und den Arzt aufzusuchen.

Während der Induktionstherapie mit raschem Zellzerfall sollte die Harnsäure in Blut und Urin kontrolliert werden, da eine Hyperurikämie und/oder eine Hyperurikosurie mit dem Risiko einer Harnsäure-Nephropathie auftreten kann (siehe oben bei Allopurinol und «Interaktionen/Allopurinol»).

In der Regel besteht zwischen 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin eine Kreuzresistenz.

Während einer Therapie mit Puri-Nethol durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Infektionen mit einem Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei Verabreichung von Substanzen mit immunsuppresiver Wirkung einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Bezüglich Prophylaxe/Behandlung siehe entsprechende gängige Empfehlungen.

Die Auswirkungen von Puri-Nethol auf die menschliche Fertilität ist weitgehend unbekannt, doch gibt es Berichte über erfolgreiche Zeugungs- beziehungsweise Gebärfähigkeit nach Behandlung mit Puri-Nethol während der Kindheit und Jugend. Eine vorübergehende schwere Oligospermie wurde bei einem jungen Mann beobachtet, der zur Behandlung einer akuten Leukämie 150 mg/Tag 6-Mercaptopurin in Kombination mit 80 mg/Tag Prednison erhielt. Zwei Jahre nach Beendigung der Chemotherapie hatte sich die Spermienzahl normalisiert und der Patient wurde Vater eines normalen Kindes.

Es liegen Berichte über Geburtsfehler und Spontanaborte bei väterlicher Einnahme von 6-Mercaptopurin vor.

Karzinogenität (siehe auch Abschnitt « Unerwünschte Wirkungen»)

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Mercaptopurin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere ), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere ) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Bei 2 Patienten, die wegen nicht-neoplastischer Erkrankungen mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine akute nicht-lymphatische Leukämie auf. Es liegt ein Bericht über einen Patienten mit einer Pyoderma gangraenosum vor, der später nach einer Mercaptopurin-Behandlung eine akute nicht-lymphatische Leukämie entwickelte. Unklar blieb, ob die Leukämie nicht Teil des natürlichen Krankheitsverlaufes des Patienten war oder ob Mercaptopurin eine ursächliche Rolle bei der Auslösung spielte.

Ein Patient mit Morbus Hodgkin, der mit Mercaptopurin sowie mit zahlreichen weiteren zytotoxischen Arzneimitteln behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukämie. Eine Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte 12½ Jahre nach der Therapie mit Mercaptopurin eine chronische myeloische Leukämie (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten wurde bei der Anwendung von Mercaptopurin in Kombination mit TNF-Inhibitoren von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Makrophagenaktivierungssyndrom.

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (Mercaptopurin ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Mercaptopurin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Mercaptopurin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Interaktionen

Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind bei Personen mit eingeschränktem Immunsystem nicht zu empfehlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf 6-Mercaptopurin

Allopurin: Xanthinoxidasehemmer wie Allopurinol hemmen den Abbau von 6-Mercaptopurin. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin muss die Dosis von 6-Mercaptopurin auf ein Viertel (25%) reduziert werden.

Aminosalicylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Puri-Nethol verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ribavirin: Durch Hemmung der Inosinmonophosphatdehydrogenase kommt es zu einer geringeren Produktion der aktiven Metabolite (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Kombination mit Methotrexat 20 mg/m² p.o. ist eine um 31% erhöhte AUC von 6-Mercaptopurin beobachtet worden, bei Methotrexat 2 g/m² i.v. 69% und bei Methotrexat 5 g/m² i.v. 93%. Eine Kombination mit hohen Methotrexatdosen kann nicht empfohlen werden.

Bei Einnahme von Salicylaten, Sulfonamiden und Sedativa (wie z.B: Benzodiazepinen und Benzodiazepinanaloga) wurde eine verzögerte Myelodepression beobachtet.

Wirkung von 6-Mercaptopurin auf andere Arzneimittel

Es wurde eine Hemmung des Antikoagulationseffekts von Warfarin und Acenocoumarol bei gleichzeitiger Verabreichung von Puri-Nethol berichtet. Die INR sollte bei Beginn und Absetzen der Therapie mit 6-Mercaptopurin über 2 Wochen kontrolliert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Während einer Behandlung mit Mercaptopurin sollten Frauen eine Schwangerschaft vermeiden. Männer sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zeugen. Bei Kinderwunsch nach der Zytostatikatherapie wird eine genetische Beratung empfohlen.

Die Behandlung mit Mercaptopurin während der Schwangerschaft sollte möglichst unterbleiben, besonders während des 1. Trimenons. Über Fehlgeburten und Frühgeburten wurde nach maternaler Exposition berichtet. Es wurde über mannigfaltige kongenitale Abnormalitäten nach maternaler Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapien berichtet.

Die Entscheidung über einen eventuellen Schwangerschaftsabbruch oder eine Therapieunterbrechung sollte in jedem Einzelfall nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die behandelte Mutter und des Risikos für das ungeborene Kind getroffen werden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Des Weiteren wurde auch nach paternaler Exposition über kongenitale Abnormalitäten und Fehlgeburten berichtet.

Mercaptopurin wurde in der Muttermilch von nierentransplantierten Patientinnen nachgewiesen, die zur Immunsuppression Azathioprin, ein Prodrug des Mercaptopurins, erhalten hatten. Deshalb darf während der Behandlung mit Mercaptopurin nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über mögliche Auswirkungen von 6-Mercaptopurin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Tauglichkeit zur Bedienung von Maschinen vor. Aufgrund unerwünschter Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist aber Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Hauptnebenwirkung von Mercaptopurin besteht in der Knochenmarkdepression.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die unter der Anwendung von Puri-Nethol auftreten können, sind (Häufig <1/10, ≥1/100; gelegentlich <1/100, ≥1/1'000; selten <1/1'000, ≥1/10'000):

Neoplasmen:

Selten: Neoplasien, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri,  akute myeloische Leukamien und Myelodysplasien. (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

Infektionen

Pneumonie, Herpes zoster.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie, Granulozytopenie Grad 3, Thrombozytopenie, Anämie, Blutungsneigung.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Arthralgie, Hautausschlag, medikamentös bedingtes Fieber.

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Ödem im Gesichtsbereich, Makrophagenaktivierungssyndrom..

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis (bei einer nicht zugelassenen Indikation).

Selten: Stomatitis Grad 3, Pankreatitis (bei den zugelassenen Indikationen).

Sehr selten: Intestinale Ulzerationen.

Funktionsstörung der Leber und der Galle

Häufig: Cholestase, Lebertoxizität.

Selten: Leberzellnekrose.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Haarausfall.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Sehr selten: Vorübergehende Oligospermie.

Überdosierung

Gastrointestinale Wirkungen, darunter Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Anorexie, können mögliche frühe Symptome einer Überdosierung sein. 6-Mercaptopurin ist vor allem für das Knochenmark toxisch und führt zu einer Myelosuppression. Diese ist bei chronischer Überdosierung verstärkt. Leberfunktionsstörungen und Gastroenteritis können ebenfalls auftreten. Das Risiko einer Überdosierung ist erhöht bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol (siehe «Interaktionen»).

Da es kein bekanntes Antidot gibt, ist das Blutbild entsprechend häufig zu kontrollieren und es sind, wenn nötig, unterstützende Massnahmen zu treffen, eventuell auch Bluttransfusionen durchzuführen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB02

6-Mercaptopurin ist ein Analogon der Purinbasen Adenin und Hypoxanthin und wirkt intrazellulär als zytotoxischer Antimetabolit.

6-Mercaptopurin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase, welches die Umwandlung von 6-Mercaptopurin in Thioinosinsäure (TIMP) katalysiert. Letztere inhibiert die Umwandlung von Inosinsäure (IMP) zu Xanthinsäure (XMP) und AMP. Aus Thioinosinsäure entsteht ferner über das Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) der Metabolit Methylthioinosinsäure (MTIMP). Sowohl Thioinosinsäure wie auch Methylthioinosinsäure hemmen die de-novo-Purinsynthese. Thioinosinsäure wird auch in zytotoxisch aktive 6-Thioguanin-Nukleotide umgewandelt. Methylthioinosinsäure wird in S-methylierte Nukleotide umgebaut, welche zytotoxisch sind. Die zytotoxische Wirkung korreliert mit der Konzentration der 6-Thioguanin-Nukleotide in den Erythrozyten, nicht mit der Plasmakonzentration von 6-Mercaptopurin.

Es besteht ein TPMT-Polymorphismus (Allele TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C). Ein homozygoter Mangel (0,3% der weissen Bevölkerung) führt zu geringer bis nicht messbarer Enzymaktivität. Ein heterozygoter Mangel (10% der weissen Bevölkerung) führt zu geringer bis mittlerer Enzymaktivität. Neben der Bestimmung des TMPT Genotyps kann auch der Phänotyp über Bestimmung der Nukleotidmetabolite oder der TMPT Aktivität in den Erythrozyten erfasst werden.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von 6-Mercaptopurin wurde bei pädiatrischen Patienten untersucht.

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von peroral verabreichtem 6-Mercaptopurin weist eine beträchtliche interindividuelle Variabilität auf und beträgt im Mittel 16% (Range 5–37%). Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 0,5 bis 4 Stunden, im Mittel nach 2,2 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um 30% reduziert.

Distribution

Die Proteinbindung beträgt 19%. Diese wird jedoch nur bei hohen 6-Mercaptopurin-Konzentrationen nach i.v. Verabreichung erreicht. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,9 l/kg. Es findet in geringem Umfang ein Übertritt von 6-Mercaptopurin in den Liquor statt.

Metabolismus

Intrazellulär wird 6-Mercaptopurin einerseits in mehreren Schritten in zytotoxisch aktive 6-Thioguanin-Nukleotide umgewandelt. Andererseits erfolgt eine Methylierung von 6-Mercaptopurin durch das Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) und die Bildung von S-methylierten Nukleotiden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Xanthinoxidase spielt beim Abbau von 6-Mercaptopurin die Hauptrolle, wobei die inaktive 6-Thioharnsäure gebildet wird. Ein erheblicher Anteil des 6-Mercaptopurins wird bereits bei der ersten Passage durch die Leber metabolisiert (First-Pass Effekt).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 0,9 Stunden. Die Halbwertszeiten der aktiven Metaboliten sind länger. Die Gesamtclearance beträgt 719 ± 610 ml/min/m².

Nach i.v.-Gabe, werden 20% der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Untersuchungen zu Pharmakokinetik bei Leber- und Niereninsuffizienz liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Puri-Nethol wirkt, wie andere Antimetabolite, beim Menschen potentiell mutagen. Es wird über Chromosomenschäden bei der Maus und Ratte sowie beim Menschen berichtet.

Da 6-Mercaptopurin auf die zelluläre Desoxyribonukleinsäure (DNS) wirkt, ist das Präparat als potentiell karzinogen anzusehen. Fälle von akuter myeloischer Leukämie sind nach Therapie mit 6-Mercaptopurin beschrieben.

Teratogenität

Für 6-Mercaptopurin sind bei Ratten, Mäusen, Hamstern und Kaninchen bei für das Muttertier nicht toxischen Dosen letale Wirkungen auf den Embryo und Teratogenität gezeigt worden. Die embryotoxische Wirkung ist dosisabhängig.

Sonstige Hinweise

Die Tabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

21713 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Mai 2017

Composizione

Principio attivo: 6-mercaptopurinum.

Sostanze ausiliarie: lactosum, excipiens pro compresso.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 50 mg (con scanalatura).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Puri-Nethol è indicato per il trattamento delle leucemie mieloidi e linfatiche acute in associazione con altri citostatici (terapia di induzione e di mantenimento).

Puri-Nethol può essere utilizzato anche nella leucemia mieloide cronica.

Posologia/Impiego

Puri-Nethol deve essere assunto con abbondante liquido. L'assunzione di Puri-Nethol deve avvenire almeno 1 ora prima o almeno 3 ore dopo un pasto o l'assunzione di latte (vedere «Farmacocinetica»).

Posologia abituale nei bambini/adolescenti e negli adulti

In generale, Puri-Nethol viene somministrato a una dose giornaliera di 2,5 mg/kg di peso corporeo o 50-75 mg/m² di superficie corporea, solitamente in una sola somministrazione.

Una posologia esatta con la compressa da 50 mg è possibile solo nei bambini con peso corporeo di 20 kg o 40 kg. In tutti gli altri casi è necessaria una fabbricazione speciale.

Nei bambini con peso superiore al 75% percentile, con la posologia calcolata in m² di superficie corporea la dose somministrata può essere troppo elevata. In tal caso la terapia deve essere monitorata attentamente (vedere «Farmacocinetica»).

La dose e la durata della terapia si orientano allo schema della terapia combinata in uso; per i dettagli consultare la letteratura.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani: in questi pazienti si consiglia un monitoraggio della funzionalità renale ed epatica e in caso di disturbo funzionale è necessario ridurre la dose di Puri-Nethol (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con insufficienza renale: si consiglia di iniziare il trattamento a una dose ridotta e di incrementarla con cautela (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza epatica: si consiglia di iniziare il trattamento a una dose ridotta e di incrementarla con cautela (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con deficit di tiopurina-metiltransferasi (TPMT): in pazienti con deficit omozigote di TPMT trattati con 6-mercaptopurina sussiste un rischio elevato di gravi effetti indesiderati. Un trattamento richiede prudenza, eventualmente a dose ridotta (la dose iniziale ottimale non è stata determinata), e questi pazienti devono essere monitorati attentamente per l'insorgenza di effetti collaterali (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità alla 6-mercaptopurina o all'azatioprina (profarmaco di 6-mercaptopurina) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Puri-Nethol è un citostatico e deve essere usato esclusivamente da medici esperti nella gestione di tali sostanze.

Il trattamento con 6-mercaptopurina causa mielodepressione. Durante l'induzione della remissione occorre effettuare un emocromo ogni giorno e un emocromo differenziale due volte alla settimana. Durante la terapia di mantenimento i parametri ematologici devono essere monitorati attentamente.

Poiché le conte leucocitaria e trombocitaria possono continuare a scendere anche dopo la terapia, al primo segno di calo anomalo il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La mielosoppressione è reversibile se Puri-Nethol viene interrotto con sufficiente tempismo.

Vi sono pazienti con deficit congenito dell'enzima tiopurina-metiltransferasi (TPMT) che risultano insolitamente sensibili all'azione mielosoppressiva della 6-mercaptopurina e che, dopo l'inizio del trattamento con Puri-Nethol, tendono a sviluppare una mielosoppressione a evoluzione rapida (vedere «Farmacocinetica / Metabolismo» e «Posologia / impiego»). Questo effetto può essere potenziato in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che inibiscono il TPMT (come ad es. olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) (vedere «Interazioni»).

Sebbene alcuni laboratori offrano test per la determinazione dell'attività di TPMT, a oggi non vi sono conferme che questi test siano in grado di riconoscere tutti i pazienti potenzialmente a rischio di grave tossicità. Pertanto occorre continuare a tenere i valori ematici sotto stretto monitoraggio.

L'uso di Puri-Nethol in pazienti con deficit di ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan) non è consigliato in ragione della loro anomalia metabolica.

Poiché l'allopurinolo, un inibitore della xantino-ossidasi, riduce il metabolismo della 6-mercaptopurina, è richiesta cautela nella somministrazione concomitante di allopurinolo e 6-mercaptopurina. È necessario somministrare un quarto della dose abituale di Puri-Nethol (vedere «Interazioni»).

La ribavirina inibisce la inosina-monofosfato deidrogenasi e compromette pertanto il metabolismo della 6-mercaptopurina. Sono stati riferiti casi di grave mielosoppressione quando Puri-Nethol è stato somministrato in concomitanza con ribavirina. Non si consiglia la somministrazione concomitante.

La 6-mercaptopurina ha un'azione epatotossica sull'essere umano e sugli animali. I reperti istologici nell'essere umano evidenziano necrosi epatiche e colestasi. L'epatotossicità può presentarsi con frequenza molto variabile e a qualsiasi dose, ma è più frequente soprattutto se viene superata la dose giornaliera consigliata di 2,5 mg/kg di peso corporeo o 75 mg/m² di superficie corporea. Con il monitoraggio dei valori epatici è possibile una sua individuazione tempestiva. L'epatotossicità è generalmente reversibile se la 6-mercaptopurina viene interrotta con sufficiente tempismo, tuttavia si sono già verificati anche casi di danni epatici letali. Durante il trattamento è necessario determinare settimanalmente i valori epatici. Un controllo più frequente può essere indicato in caso di danno epatico preesistente o in caso di terapia concomitante con altre sostanze potenzialmente epatotossiche. Occorre avvisare il paziente che alla comparsa di ittero deve interrompere immediatamente la terapia e consultare il medico.

Durante la terapia di induzione con rapida lisi cellulare è necessario controllare l'acido urico nel sangue e nell'urina, poiché può insorgere iperuricemia e/o iperuricosuria con il rischio di una nefropatia da acido urico (vedere sopra allopurinolo e «Interazioni/Allopurinolo»).

In genere esiste una resistenza crociata tra la 6-mercaptopurina e la 6-tioguanina.

A causa dell'immunosoppressione, le vaccinazioni effettuate durante una terapia con Puri-Nethol possono essere prive di efficacia. A causa del rischio di infezioni, le vaccinazioni con vaccini vivi non sono consigliate.

Con la somministrazione di sostanze immunosoppressive, le infezioni con virus varicella zoster (VZV, varicella e herpes zoster) possono avere decorso grave. Per la profilassi/il trattamento vedere le raccomandazioni correnti in merito.

Gli effetti di Puri-Nethol sulla fertilità umana sono perlopiù sconosciuti, tuttavia sono stati riferiti casi di capacità di procreazione o riproduzione intatta a seguito del trattamento con Puri-Nethol durante l'infanzia e l'adolescenza. Una grave oligospermia transitoria è stata osservata in un giovane uomo in trattamento combinato con 150 mg/giorno di 6-mercaptopurina e 80 mg/giorno di prednisone per una leucemia acuta. A due anni dal completamento della chemioterapia la conta spermatica si era normalizzata e il paziente è diventato padre di un bambino normale.

Sono stati riferiti casi di anomalie congenite e aborti spontanei con l'assunzione paterna di 6-mercaptopurina.

Cancerogenicità (vedere anche il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con immunosoppressori, inclusi la mercaptopurina, sussiste un aumentato rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative e altre patologie maligne, in particolare tumori cutanei (melanomi e altri), sarcomi (sindrome di Kaposi e altri) nonché carcinomi in situ della cervice uterina. L'aumentato rischio appare correlare con il grado e la durata dell'immunosoppressione. È stato segnalato che un'interruzione dell'immunosoppressione determina in alcuni casi una regressione parziale della patologia linfoproliferativa. Occorre avvertire i pazienti che devono evitare un'eccessiva esposizione alla luce solare o ai raggi UV e la pelle deve essere esaminata a intervalli regolari.

Occorre pertanto cautela nell'uso di uno schema terapeutico che preveda molteplici immunosoppressori (inclusa tiopurina), poiché potrebbe provocare patologie linfoproliferative, alcune anche esitanti in decessi. La somministrazione concomitante di una combinazione di diversi immunosoppressori aumenta il rischio di patologie linfoproliferative da virus di Epstein-Barr (EBV).

In 2 pazienti trattati con mercaptopurina in associazione con altri medicamenti per patologie non neoplastiche è insorta una leucemia non linfatica acuta. È noto il caso di un paziente con pioderma gangrenoso che dopo un trattamento con mercaptopurina ha sviluppato una leucemia non linfatica acuta. Non è chiaro se la leucemia fosse inquadrabile nel decorso naturale della malattia del paziente o se la mercaptopurina abbia giocato un ruolo causale nella sua insorgenza.

Un paziente affetto da morbo di Hodgkin, trattato con la mercaptopurina e con numerosi altri medicamenti citotossici, ha sviluppato una leucemia mieloide acuta. Una paziente affetta da miastenia grave ha sviluppato una leucemia mieloide cronica a distanza di 12½ anni dalla terapia con mercaptopurina (vedere rubrica «Dati preclinici»).

In pazienti con malattie intestinali infiammatorie trattati con mercaptopurina in associazione con inibitori del TNF sono stati riferiti linfomi epatosplenici a cellule T (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Sindrome da attivazione dei macrofagi.

La sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) è una nota patologia potenzialmente fatale che può insorgere in pazienti affetti da malattie autoimmuni, in particolare in pazienti affetti da una malattia intestinale infiammatoria (la mercaptopurina non è indicata per il trattamento di pazienti con malattie intestinali infiammatorie). È possibile che l'uso della mercaptopurina aumenti la suscettibilità all'insorgenza di questa malattia. Alla comparsa di MAS o in caso di sospetta MAS, l'accertamento e il trattamento devono essere il più rapidi possibili e occorre interrompere il trattamento con mercaptopurina. I medici devono prestare attenzione a eventuali sintomi di infezioni con patogeni come EBV e citomegalovirus (CMV), poiché sono fattori scatenanti noti di MAS.

Interazioni

Le vaccinazioni con vaccini vivi non sono consigliate in persone con sistema immunitario compromesso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sulla 6-mercaptopurina di medicamenti somministrati in concomitanza

Allopurina: gli inibitori della xantino-ossidasi come allopurinolo inibiscono la degradazione della 6-mercaptopurina. Con la somministrazione concomitante di allopurinolo e 6-mercaptopurina la dose di 6-mercaptopurina deve essere ridotta di un quarto (25%).

Gli aminosalicilati (come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono in vitro la tiopurina-metiltransferasi (TPMT). Pertanto è richiesta cautela nella somministrazione concomitante di questi preparati con Puri-Nethol (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ribavirina: l'inibizione della inosina-monofosfato deidrogenasi limita la produzione dei metaboliti attivi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In associazione con metotrexato 20 mg/m² p.o. è stato osservato un aumento del 31% della AUC della 6-mercaptopurina, con metotrexato 2 g/m² e.v. del 69% e con metotrexato 5 g/m² e.v. del 93%. Non è consigliabile un'associazione con dosi elevate di metotrexato.

Con l'assunzione di salicilati, sulfonamidici e sedativi (come ad es. benzodiazepine e analoghi della benzodiazepina) è stata osservata una mielosoppressione ritardata.

Effetti della 6-mercaptopurina su altri medicamenti

Con la somministrazione concomitante di Puri-Nethol è stata riferita un'inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo. È necessario controllare l'INR per 2 settimane all'inizio e all'interruzione della terapia con 6-mercaptopurina.

Gravidanza/Allattamento

Durante un trattamento con mercaptopurina le donne devono evitare una gravidanza. Durante il trattamento e nei 6 mesi successivi alla sua conclusione, gli uomini devono evitare di procreare. Se dopo la terapia citostatica si desidera un figlio, si consiglia una consulenza genetica.

Il trattamento con mercaptopurina durante la gravidanza, in particolare durante il 1° trimestre, deve essere il più possibile evitato. A seguito di esposizione materna sono stati riferiti aborti spontanei e parti prematuri. In madri trattate con mercaptopurina in associazione con altri chemioterapici sono state segnalate molteplici anomalie congenite.

La decisione in merito a un'eventuale interruzione della gravidanza o della terapia deve essere presa nel singolo caso dopo un'attenta valutazione del beneficio per la madre in trattamento e del rischio per il nascituro (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Inoltre, anche a seguito di esposizione paterna sono state riferite anomalie congenite e aborti spontanei.

La mercaptopurina è stata riscontrata nel latte materno di pazienti sottoposte a trapianto renale trattate con azatioprina, un profarmaco della mercaptopurina, a fini di immunosoppressione. Pertanto non si deve allattare al seno durante la terapia con mercaptopurina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non esistono dati sui possibili effetti della 6-mercaptopurina sulla capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine. È tuttavia richiesta cautela a causa di effetti indesiderati come nausea e vomito.

Effetti indesiderati

Il principale effetto collaterale della mercaptopurina è la mielodepressione.

Gli effetti indesiderati che possono insorgere durante l'utilizzo di Puri-Nethol sono (comuni <1/10, ≥1/100; non comuni <1/100, ≥1/1'000; rari <1/1'000, ≥1/10'000):

Neoplasie

Raro: neoplasie, incluse patologie linfoproliferative, patologie tumorali cutanee (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi e altri) e carcinoma in situ della cervice uterina, leucemie mieloidi acute e mielodisplasie (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Infezioni

Polmonite, herpes zoster.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia, granulocitopenia di grado 3, trombocitopenia, anemia, diatesi emorragica.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità con artralgia, eruzione cutanea, febbre da medicamenti.

Molto raro: reazioni di ipersensibilità con edema del volto, sindrome da attivazione dei macrofagi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, pancreatite (nel caso di un'indicazione non omologata).

Raro: stomatite di grado 3, pancreatite (nelle indicazioni omologate).

Molto raro: ulcere intestinali.

Disturbo della funzione epatobiliare

Comune: colestasi, tossicità epatica.

Raro: necrosi epatica.

Disturbi della funzione della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: caduta dei capelli.

Disturbi della funzione dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: oligospermia transitoria.

Posologia eccessiva

Effetti gastrointestinali, inclusi nausea, vomito, diarrea e anoressia, possono essere possibili sintomi precoci di un sovradosaggio. La 6-mercaptopurina ha effetti tossici soprattutto sul midollo osseo e provoca mielosoppressione, che risulta potenziata in caso di sovradosaggio cronico. Possono insorgere anche disturbi della funzionalità epatica e gastroenterite. Il rischio di sovradosaggio è maggiore in caso di assunzione concomitante di allopurinolo (vedere «Interazioni»).

Poiché non sono noti antidoti, è necessario effettuare monitoraggi frequenti dell'emocromo e, se necessario, avviare misure di supporto, incluse anche trasfusioni ematiche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L01BB02

La 6-mercaptopurina è un analogo delle basi puriniche adenina e ipoxantina e agisce a livello intracellulare come antimetabolita citotossico.

La 6-mercaptopurina compete con la ipoxantina e la guanina per l'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi che catalizza la conversione della 6-mercaptopurina in acido tioinosinico (TIMP), il quale a sua volta inibisce la conversione dell'acido inosinico (IMP) in acido xantilico (XMP) e AMP. Dall'acido tioinosinico, tramite l'enzima tiopurina-metiltransferasi (TPMT), si forma inoltre il metabolita acido metil-tioinosinico (MTIMP). Sia l'acido tioinosinico sia l'acido metil-tioinosinico inibiscono la sintesi delle purine de novo. L'acido tioinosinico viene convertito anche in nucleotidi della 6-tioguanina, con azione citotossica. L'acido metil-tioinosinico viene trasformato in nucleotidi S-metilati, che risultano citotossici. L'azione citotossica correla con la concentrazione dei nucleotidi della 6-tioguanina negli eritrociti, non con la concentrazione plasmatica della 6-mercaptopurina.

Esiste un polimorfismo di TPMT (alleli TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C). Un deficit omozigote (0,3% della popolazione caucasica) determina un'attività enzimatica da minima a non rilevabile. Un deficit eterozigote (10% della popolazione caucasica) determina un'attività enzimatica da minima a moderata. Oltre al genotipo di TPMT, è possibile stabilire anche il fenotipo mediante determinazione dei metaboliti nucleotidici o dell'attività di TPMT negli eritrociti.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della 6-mercaptopurina è stata esaminata in pazienti pediatrici.

Assorbimento

La biodisponibilità della 6-mercaptopurina somministrata per via periorale presenta una considerevole variabilità interindividuale e risulta mediamente del 16% (range 5-37%). Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte dopo 0,5-4 ore, mediamente dopo 2,2 ore. Se assunta in concomitanza con un pasto, la biodisponibilità della 6-mercaptopurina diminuisce del 30%.

Distribuzione

Il legame con le proteine è del 19%, ma viene raggiunto soltanto a concentrazioni elevate di 6-mercaptopurina dopo somministrazione e.v. Il volume di distribuzione è di 0,9 l/kg. Il passaggio della 6-mercaptopurina nel liquido cerebrospinale è minimo.

Metabolismo

A livello intracellulare, da un lato la 6-mercaptopurina viene convertita in diversi passaggi nei nucleotidi della 6-tioguanina con azione citotossica. D'altro lato, l'enzima tiopurina-metiltransferasi (TPMT) determina una metilazione della 6-mercaptopurina con formazione di nucleotidi S-metilati (vedere «Proprietà / effetti»). Nella degradazione della 6-mercaptopurina la xantino-ossidasi gioca il ruolo principale, formando l'acido 6-tiourico inattivo. Una parte notevole della 6-mercaptopurina viene metabolizzata già al primo passaggio nel fegato (effetto first-pass).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione è di circa 0,9 ore. Le emivite dei metaboliti attivi sono superiori. La clearance totale è di 719 ± 610 ml/min/m².

Dopo somministrazione e.v., il 20% della dose viene escreto immodificato con l'urina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nell'insufficienza epatica e renale.

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

Come altri antimetaboliti, Puri-Nethol ha un'azione potenzialmente mutagenica nell'essere umano. Sono stati riferiti danni cromosomici nel topo e nel ratto, nonché nell'essere umano.

Poiché la 6-mercaptopurina agisce sull'acido deossiribonucleico (DNA) cellulare, il preparato deve essere considerato potenzialmente cancerogeno. Dopo la terapia con 6-mercaptopurina sono stati riferiti casi di leucemia mieloide acuta.

Teratogenicità

Per la 6-mercaptopurina, in ratti, topi, criceti e conigli sono stati osservati effetti letali sull'embrione e teratogenicità con la somministrazione di dosi non tossiche alla madre. L'embriotossicità è dipendente dalla dose.

Altre indicazioni

Le compresse non devono essere divise né frantumate. Durante la manipolazione occorre possibilmente usare guanti monouso ovvero lavarsi le mani immediatamente dopo il contatto con le compresse. Occorre prestare attenzione a non inspirare eventuali residui di compressa (per es. se una compressa è danneggiata) e a evitare il contatto con la pelle o le mucose. In caso di contatto con la pelle lavare l'area interessata con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi sciacquarli con acqua.

Stabilità

Il preparato non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e dall'umidità.

Numero dell'omologazione

21713 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell'informazione

Maggio 2017

Composition

Principe actif: 6-mercaptopurinum.

Excipients: Lactosum, Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 50 mg (avec rainure).

Indications/Possibilités d’emploi

Puri-Nethol est indiqué, en association avec d'autres cytostatiques, dans le traitement des leucémies lymphoïdes et myéloïdes aiguës (induction et traitement d'entretien).

Puri-Nethol s'utilise également dans les leucémies myéloïdes chroniques.

Posologie/Mode d’emploi

Puri-Nethol doit être pris avec une quantité abondante de liquide au moins une heure avant ou trois heures après la prise d'un repas ou l'ingestion de lait (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Posologie usuelle chez l'enfant/l'adolescent et chez l'adulte

Puri-Nethol est en général administré à raison de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 50 à 75 mg/m² de surface corporelle par jour, habituellement en une seule prise.

Le dosage exact avec des comprimés de 50 mg n'est possible que chez les enfants de poids corporel de 20 kg ou de 40 kg. Dans le reste des cas, une autre forme galénique spéciale est nécessaire.

Chez les enfants d'un poids supérieur au percentile de 75%, la dose calculée en fonction de la surface corporelle en m² risque d'être trop élevée. Le traitement doit alors faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

La posologie et la durée du traitement dépendent du schéma posologique de l'association thérapeutique en question. Consulter la littérature pour de plus amples détails.

Instructions posologiques spécifiques

Patient âgé: Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez ces patients et, en cas de trouble fonctionnel, de réduire la posologie de Puri-Nethol (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Insuffisant rénal: il est recommandé d'instaurer le traitement par une dose réduite et de l'augmenter avec précaution (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Insuffisant hépatique: Il est recommandé d'instaurer le traitement par une dose réduite et de l'augmenter avec précaution (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant un déficit en thiopurine-méthyltransférase: Pour les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, le traitement par la 6-mercaptopurine comporte un risque élevé d'effets indésirables graves. Un traitement devrait donc être pratiqué avec prudence, éventuellement à une posologie réduite (la dose initiale optimale n'a pas été déterminée) ces patients faisant l'objet d'une surveillance étroite visant à dépister d'éventuels effets secondaires (voir aussi les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la 6-mercaptopurine ou l'azathiopurine (une prodrogue de la 6-mercaptopurine) ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Puri-Nethol est un cytostatique dont l'emploi est réservé à des médecins disposant de l'expérience spécifique requise.

Le traitement par la 6-mercaptopurine provoque une aplasie médullaire. Pendant l'induction de la rémission, il s'agit donc d'effectuer quotidiennement la numération formule sanguine et 2 fois par semaine une numération différentielle. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques doit être pratiquée au cours du traitement d'entretien.

Etant donné qu'une diminution de la numération leucocytaire et thrombocytaire risque de se poursuivre après l'arrêt du traitement, la médication doit être interrompue aux premiers signes d'abaissement anormal de ces paramètres. La dépression médullaire est réversible dès lors que Puri-Nethol est supprimé à temps.

Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et réagissent de manière extrêmement sensible à l'activité myélosuppressive de la 6-mercaptopurine. Après le début du traitement par Puri-Nethol, ces derniers sont prédisposés à développer une myélosuppression à évolution rapide (voir les rubriques «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d'emploi»). Cet effet peut être aggravé par l'administration concomitante d'un médicament inhibant la TPMT (olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine, par exemple) (voir la rubrique «Interactions»).

Quelques laboratoires proposent certes des tests de dépistage de l'activité TPMT, mais il n'a pas encore été démontré que ces tests puissent identifier tous les patients avec un risque de manifestations toxiques sévères. Une surveillance étroite des paramètres sanguins est donc toujours nécessaire.

L'utilisation de Puri-Nethol chez des patients présentant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan) n'est pas recommandée en raison du métabolisme anormal.

Puisque l'allopurinol, inhibiteur de la xanthine-oxydase, ralentit le métabolisme de la 6-mercaptopurine, il ne faut procéder qu'avec prudence à une administration simultanée d'allopurinol et de 6-mercaptopurine. Puri-Nethol ne sera donc administré qu'à un quart de la posologie usuelle (voir la rubriques «Interactions»).

En raison de son action inhibitrice sur l'inosine-monophosphate déshydrogénase, la ribavirine entrave le métabolisme de la 6-mercaptopurine. Des cas de myélosuppression grave ont été rapportés chez les patients traités par Puri-Nethol en association avec la ribavirine. Par conséquent, l'administration concomitante des deux médicaments n'est pas recommandée.

La 6-mercaptopurine déploie une action hépatotoxique, tant chez l'homme que chez l'animal. Les examens histologiques, réalisés chez l'homme, révèlent une nécrose hépatique et une cholestase. Cette hépatotoxicité apparaît avec une fréquence très variable, quelle que soit la posologie adoptée, mais elle est particulièrement fréquente lorsque la dose quotidienne utilisée est supérieure à la posologie préconisée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou 75 mg/m² de surface corporelle par jour. Un dépistage précoce de l'hépatotoxicité peut être réalisé grâce à une surveillance des paramètres hépatiques. Celle-ci est en général réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté à temps, cependant des lésions hépatiques létales sont également survenues. Une surveillance hebdomadaire des paramètres hépatiques doit donc être assurée au cours du traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas d'atteinte hépatique préexistante ou d'association avec d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Il faut informer le patient de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement en cas d'ictère et de consulter un médecin.

En cas de destruction cellulaire rapide pendant l'induction, il convient de surveiller les taux d'acide urique dans le sang et dans les urines, car une hyperuricémie et/ou hyperuricosurie, liée au risque d'une néphropathie par excès d'acide urique peuvent apparaître (voir plus haut sous «Allopurinol» et «Interactions/Allopurinol»).

Il existe généralement une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine.

Les vaccinations effectuées pendant un traitement par Puri-Nethol, peuvent s'avérer inefficaces en raison de l'immunosuppression. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés à cause du risque d'infection.

Les infections par le virus varicelle-zona (VZV, varicelles et zona) peuvent montrer une évolution grave lors du traitement par des produits immunosuppresseurs. En ce qui concerne la prévention/le traitement, voir les recommandations usuelles.

Les effets de Puri-Nethol sur la fertilité humaine sont très peu connus; cependant, selon certains rapports, la capacité à procréer demeure conservée après un traitement par Puri-Nethol, pratiqué pendant l'enfance ou l'adolescence. Une oligospermie transitoire sévère a été observée chez un jeune homme qui avait reçu, pour le traitement d'une leucémie aiguë, une dose quotidienne de 150 mg de 6-mercaptopurine, associée à 80 mg de prednisone par jour. Deux ans après l'arrêt de la chimiothérapie, le nombre de spermes s'étant normalisé, le patient est devenu père d'un enfant normal.

Des cas d'anomalie congénitale ou d'avortement spontané, secondaires à une prise de 6-mercaptopurine par le père, ont été signalés.

Carcinogénicité (voir aussi le paragraphe «Effets indésirables»)

Les patients sous immunosuppresseurs, y compris sous mercaptopurine, courent un risque important de survenue de maladies lymphoprolifératives et d'autres maladies malignes, surtout des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) ainsi que des carcinomes du col de l'utérus in situ. Il semble que ce risque élevé dépende du degré et de la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté que l'interruption de l'immunosuppression conduisait parfois à une régression partielle de la maladie lymphoproliférative. On mettra en garde les patients contre une exposition excessive au rayonnement solaire ou ultraviolet et on examinera régulièrement la peau.

C'est pourquoi le schéma thérapeutique comportant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) doit être appliqué avec prudence, car il pourrait entraîner des maladies lymphoprolifératives, dont certaines rapportées fatales. L'association de plusieurs immunosuppresseurs administrés simultanément augmente le risque de maladies lymphoprolifératives causées par le virus d'Epstein-Barr (EBV).

Deux patients présentant des affections non néoplasiques traitées par la mercaptopurine en combinaison avec d'autres médicaments ont développé une leucémie aiguë non lymphatique. Il a été rapporté un cas de leucémie aiguë non lymphatique chez un patient atteint de pyoderma gangrenosum suite au traitement par la mercaptopurine. Il n'est pourtant pas déterminé si la leucémie a fait partie de l'évolution naturelle de la maladie ou si la mercaptopurine a joué un rôle d'agent causal dans le déclenchement de la maladie.

Un patient atteint d'une maladie de Hodgkin et traité par la mercaptopurine ainsi que par de nombreux autres médicaments cytotoxiques a développé une leucémie myéloïde aiguë. Une patiente présentant une myasthénie grave a développé une leucémie myéloïde chronique 12 ans et demi après le traitement par la mercaptopurine (voir la rubrique «Données précliniques»).

Des cas de lymphome hépatosplénique de cellules-T ont été rapportés chez des patients atteints de maladies inflammatoires des intestins lors de l'administration concomitante de mercaptopurine et de médicaments anti-TNF (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Des cas de lymphome gamma/delta hépatosplénique de cellules-T lors de l'administration concomitante de 6-mercaptopurine et de médicaments anti-TNF lors de maladies inflammatoires des intestins (IBD) ont été signalés (voir «Effets indésirables»).

Syndrome d'activation macrophagique.

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une maladie connue pour être potentiellement mortelle susceptible de survenir chez des patients souffrant de maladies auto-immunes, surtout de maladies intestinales inflammatoires (la mercaptopurine n'est pas indiquée pour traiter des patients souffrant de maladies intestinales inflammatoires). Il y a peut-être une tendance plus marquée à la survenue de cette maladie lors de l'utilisation de mercaptopurine. En cas de manifestation effective ou supposée d'un SAM, il conviendrait d'examiner et de traiter aussi tôt que possible le patient et d'interrompre le traitement avec la mercaptopurine. Les médecins devraient être attentifs aux symptômes d'infections dues à des pathogènes comme l'EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ils sont connus pour déclencher un SAM.

Interactions

Chez les personnes avec une fonction immunitaire limitée, les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées (voir «Mises en garde et précautions»).

Influence d'autres substances sur la 6-mercaptopurine lors d'une administration concomitante

Allopurine: Des inhibiteurs de la xanthine oxidase, tels que l'allopurinol, bloquent la dégradation de la 6-mercaptopurine. Lors de l'administration concomitante d'allopurinol et de 6-mercaptopurine, il est impératif de réduire la dose de 6-mercaptopurine à un quart (25%) de la posologie usuelle.

Les aminosalicylates (comme par ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent in vitro la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il est donc conseillé d'administrer ces produits avec prudence en tant que médication concomitante à Puri-Nethol (voir «Mises en garde et précautions»).

Ribavirine: L'action inhibitrice sur l'inosine-monophosphate déshydrogénase entraîne une diminution de la production de métabolites actifs (voir «Mises en garde et précautions»).

Une augmentation de 31% de l'ASC de la 6-mercaptopurine a été observée lors de son association avec la méthotrexate de 20 mg/m² p.o. L'augmentation a atteint 69% avec méthotrexate de 2 g/m² i.v. et 93% avec méthotrexate de 5 g/m² i.v. Une association avec des doses de méthotrexate plus élevées est déconseillée.

Lors de la prise de salicylates, de sulfonamides et de sédatives (tels que les benzodiazépines et leurs analogues), un ralentissement de la myélodépression a été observé.

Influence de la 6-mercaptopurine sur d'autres substances

Une inhibition de l'action anticoagulante de la warfarine et de l'acénocoumarol a été signalée lors d'une administration simultanée de Puri-Nethol. Il convient donc de contrôler l'INR pendant deux semaines au début et à l'arrêt du traitement par la 6-mercaptopurine.

Grossesse/Allaitement

Il est recommandé de prévenir les femmes d'éviter toute grossesse durant le traitement par la mercaptopurine et les hommes d'éviter toute procréation durant et jusqu'à six mois après le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d'enfant après le traitement cytostatique.

Il convient d'éviter, dans la mesure du possible, l'emploi de mercaptopurine pendant la grossesse, notamment au cours du premier trimestre. Des cas de fausse couche et d'accouchement prématuré ont été rapportés suite à l'exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été constatées chez les enfants dont la mère avait suivi un traitement par la mercaptopurine associée à d'autres chimiothérapies.

La décision éventuelle d'une interruption volontaire de la grossesse ou d'une interruption du traitement doit être prise dans chaque cas particulier après évaluation minutieuse des bénéfices pour la mère traitée et des risques pour le foetus (voir la rubrique «Données précliniques»).

Par ailleurs, des anomalies congénitales et des avortements prématurés ont également été constatés suite à une exposition paternelle.

La mercaptopurine a été mise en évidence dans le lait maternel de patientes ayant été soumises au traitement immunosuppresseur par l'azathioprine, une prodrogue de la mercaptopurine, après avoir reçu une greffe de rein. Pour les femmes traitées par la mercaptopurine, l'allaitement est donc interdit.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose d'aucune donnée sur les effets éventuels de la 6-mercaptopurine sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, étant donné des effets indésirables, tels que nausées ou vomissements, la prudence est de rigueur.

Effets indésirables

Le principal effet secondaire de la 6-mercaptopurine se traduit par une dépression médullaire.

Les effets indésirables pouvant survenir lors de l'administration de Puri-Nethol sont (fréquents <1/10, ≥1/100; occasionnels <1/100, ≥1/1000; rares <1/1000, ≥1/10 000):

Néoplasmes:

Rares: néoplasies, y compris les maladies lymphoprolifératives, les cancers de la peau (mélanomes et autres), les sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et le carcinome du col de l'utérus in-situ, les leucémies myéloïdes aiguës et les myélodysplasies. (Voir Mises en garde et précautions)

Infections:

Pneumonie, herpès zoster

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très fréquent: leucopénie, granulocytopénie du 3^e degré, thrombopénie, anémie, prédisposition aux hémorragies.

Maladies du système immunitaire

Rare: réactions d'hypersensibilité avec arthralgie, éruption cutanée, fièvre d'origine médicamenteuse.

Très rare: réactions d'hypersensibilité avec oedème facial, syndrome d'activation macrophagique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: anorexie.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: nausées, vomissements, pancréatite (pour une indication non-approuvée).

Rare: stomatite du 3^e degré, pancréatite (pour les indications approuvées).

Très rare: ulcérations intestinales.

Troubles hépato-biliaires

Fréquent: cholestase, hépatotoxicité.

Rare: nécrose hépatocytaire.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Rare: alopécie.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Très rare: oligospermie passagère.

Surdosage

Des troubles gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie, peuvent éventuellement traduire les symptômes précoces d'un surdosage. La 6-mercaptopurine s'avère toxique notamment au niveau de la moelle osseuse, entraînant une aplasie médullaire. Celle-ci se trouve aggravée en cas de surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître. Le risque d'un surdosage est augmenté lors d'une administration simultanée d'allopurinol (voir la rubrique «Interactions»).

En l'absence d'antidote connu, il est impératif de surveiller aussi fréquemment que possible la formule sanguine, de prendre, si nécessaire, les mesures de soutien qui s'imposent et d'envisager éventuellement des transfusions de sang.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BB02

La 6-mercaptopurine est un analogue de l'adénine et de l'hypoxanthine, bases puriques, agissant au niveau intracellulaire en tant qu'antimétabolite cytotoxique.

La 6-mercaptopurine agit en compétition avec l'hypoxanthine et la guanine sur l'enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase qui catalyse la transformation de la 6-mercaptopurine en acide thio-ionosinique (TIMP). Ce dernier bloque la conversion de l'acide ionosinique (IMP) en acide xanthique (XMP) et en AMP. Sous l'effet de l'enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT), il se forme en outre, à partir de l'acide thio-ionosinique, le métabolite acide méthylthio-ionosinique (MTIMP). Tant l'acide thio-ionosinique que l'acide méthylthio-ionosinique bloquent la purinosynthèse de novo. L'acide thio-ionosinique est également transformé en nucléotides 6-thioguanyliques, doués d'une action cytotoxique. L'acide méthylthio-inosinique est transformé en nucléotides S-méthylés, eux mêmes cytotoxiques. L'effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être mis en relation avec les taux érythrocytaires de nucléotides thioguanyliques dérivés de la 6-mercaptopurine, mais non avec la concentration plasmatique de la 6-mercaptopurine elle-même.

Il existe un polymorphisme à la TPMT (Allèle TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C). Un déficit homozygote (0,3% de la population blanche) entraîne une activité enzymatique faible à indétectable. Un déficit hétérozygote (10% de la population blanche) entraîne une activité enzymatique faible à moyenne. Outre la détermination du génotype de la TMPT, il est possible de saisir également le phénotype en déterminant les métabolites des nucléotides ou l'activité TMPT dans les globules rouges.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine a été étudiée chez les patients pédiatriques.

Absorption

La biodisponibilité de la 6-mercaptopurine, administrée par voie orale, présente une variabilité interindividuelle considérable s'élevant à 16% en moyenne (fourchette de 5 à 37%). Les pics plasmatiques sont atteints au bout de 0,5 à 4 heures, soit en 2,2 heures en moyenne. La biodisponibilité est réduite de 30% par une prise alimentaire simultanée.

Distribution

La liaison protéique est de 19%. Celle-ci n'est toutefois atteinte qu'à de hautes concentrations de 6-mercaptopurine, obtenues après administration i.v. Le volume de distribution s'élève à 0,9 l/kg. La 6-mercaptopurine passe à un faible degré dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

D'une part, la 6-mercaptopurine est transformée en plusieurs phases, au niveau intracellulaire, en nucléotides 6-thioguanyliques actifs sur le plan cytotoxique; d'autre part, sa méthylation par l'enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et la formation de nucléotides S-méthylés ont lieu (voir «Propriétés/Effets»). La xanthine-oxydase joue le rôle clé dans la dégradation de la 6-mercaptopurine, la transformant en acide 6-thio-urique inactif. Une grande partie de la 6-mercaptopurine est métabolisée dès son premier passage hépatique (effet First-Pass).

Elimination

La demi-vie d'élimination est de 0,9 heure, celles de ses métabolites actifs étant cependant plus longues. La clairance totale est de 719 ± 610 ml/min/m².

Après l'administration intraveineuse, 20% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique chez l'insuffisant hépatique ou rénal n'a pas été étudiée.

Données précliniques

Mutagénicité et carcinogénicité

A l'instar d'autres antimétabolites, Puri-Nethol déploie une action potentiellement mutagène chez l'homme. Des lésions chromosomiques ont été rapportées chez la souris et le rat, mais aussi chez l'homme.

Etant donné que la 6-mercaptopurine agit sur l'acide désoxyribonucléique cellulaire (ADN), le produit doit être considéré comme potentiellement cancérigène. Des cas de leucémie myéloïde aiguë, survenus à la suite d'un traitement par la 6-mercaptopurine, ont été décrits.

Tératogénicité

Chez le rat, la souris, le hamster et le lapin, une action létale sur l'embryon et une tératogénicité ont été démontrées pour la 6-mercaptopurine, administrée à des doses non toxiques pour la mère. Ces effets embryotoxiques sont dose-dépendants.

Remarques particulières

Les comprimés ne doivent être ni divisés, ni écrasés. Lors de la manipulation, il faut utiliser des gants à usage unique ou se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés. Il faut éviter toute contamination des mains et des muqueuses et toute inhalation de particules (p.ex. si un comprimé est endommagé). En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l'eau et du savon et, en cas de contact avec les yeux, rincer à l'eau.

Stabilité

Le produit ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15 à 25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Numéro d’autorisation

21713 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Mise à jour de l’information

Mai 2017