Anafranil Dragees 25mg 200 Stück buy online

Qu’est-ce que Anafranil et quand doit-il être utilisé?

L'Anafranil contient de la clomipramine (substance active) et appartient au groupe des antidépresseurs tricycliques.

L'Anafranil est utilisé chez l'adulte sur prescription médicale pour le traitement de diverses formes de dépression, des troubles obsessionnels compulsifs avec obsessions et besoin irrésistible d'accomplir certains actes, des attaques de panique et des états anxieux. Il améliore l'humeur et soulage des symptômes organiques tels qu'insomnie, vertiges, palpitations et autres troubles.

En outre, il est utilisé dans certains états douloureux chroniques.

L'Anafranil est utilisé contre l'énurésie chez les enfants à partir de 6 ans et les adolescents.

Il est aussi utilisé chez les enfants à partir de 10 ans et les adolescents dans les troubles obsessionnels compulsifs.

L'Anafranil ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Il est important que vous, les membres de votre famille ou les personnes s'occupant de vous, signaliez à votre médecin toute modification de votre humeur au cours du traitement par l'Anafranil.

Quand Anafranil ne doit-il pas être pris/utilisé?

Vous devez informer votre médecin:

• si vous avez déjà eu une réaction inhabituelle ou allergique à la substance active d'Anafranil (clomipramine);
• un excipient d'Anafranil ou à un autre antidépresseur tricyclique;
• si vous prenez déjà un antidépresseur ou un autre médicament qui appartient à la classe des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO);
• si vous avez eu récemment un infarctus du myocarde ou si vous souffrez d'une maladie cardiaque grave.

Dans ces cas-là, vous ne devez pas prendre l'Anafranil.

Dans certains cas, l'Anafranil vous est interdit ou bien vous ne devrez le prendre qu'après un examen médical approfondi. C'est pourquoi, il conviendra d'informer votre médecin si vous souffrez ou avez souffert des affections ou troubles suivants:

• tendance aux convulsions (épilepsie)
• troubles du rythme cardiaque ou autres problèmes cardiaques
• autres maladies psychiques
• augmentation de la pression intra-oculaire (glaucome)
• maladies du foie ou des reins
• modifications de la formule sanguine
• intoxication, p.ex. par des drogues
• troubles de la vidange de l'estomac
• difficultés à uriner ou hypertrophie de la prostate
• hyperthyroïdie ou prise simultanée de produits thyroïdiens
• dépendance à l'alcool
• constipation fréquente ou occlusion intestinale
• évanouissements
• variations de l'humeur entre dépression et euphorie.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation d’Anafranil?

Effets sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

L'Anafranil peut induire une somnolence, diminuer votre vigilance ou entraîner des troubles de la vision (vision floue).

Si de tels effets se manifestent, vous devez renoncer à conduire un véhicule, à utiliser des machines ou à effectuer d'autres activités qui demandent toute votre attention. Ces effets peuvent aussi être accentués par la prise d'autres médicaments et par l'alcool.

L'Anafranil peut entraîner une sécheresse de la bouche, qui peut augmenter le risque des caries dentaires. Pendant un traitement à long terme, vous devrez faire contrôler régulièrement vos dents.

Il est recommandé de ne pas boire d'alcool pendant le traitement car Anafranil est susceptible de diminuer la tolérance à l'alcool. Des changements dans les habitudes de fumer doivent être communiquées au médecin.

Si vous êtes porteur de lentilles de contact et si vous avez les yeux irrités, consultez votre médecin.

Avant chaque intervention chirurgicale ou avant tout traitement dentaire, vous devez informer le médecin ou le dentiste compétent que vous prenez l'Anafranil.

L'Anafranil peut augmenter la sensibilité de votre peau au soleil. Ne vous exposez pas directement aux rayons du soleil, portez des lunettes de soleil et couvrez-vous pour vous protéger du soleil.

Il est important que votre médecin suive régulièrement l'évolution du traitement, afin qu'il puisse ajuster la dose et réduire ainsi les effets indésirables du médicament. Il est possible, qu'il vous fasse faire des analyses de sang, qu'il contrôle votre tension artérielle et votre fonction cardiaque.

Anafranil peut influencer l'action de certains autres médicaments. À l'inverse, d'autres médicaments peuvent modifier l'action d'Anafranil, parmi lesquels en particulier les médicaments contre l'hypertension ou les maladies cardiaques, d'autres médicaments contre la dépression, des calmants, des médicaments contre l'épilepsie (par ex. barbituriques ou acide valproïque), des somnifères, des antalgiques puissants, des anticoagulants, des médicaments contre l'asthme ou les allergies, des médicaments contre la maladie de Parkinson, des médicaments contre les troubles de la thyroïde, des médicaments contre l'hypersécrétion gastrique ou contre les ulcères d'estomac contenant de la cimétidine, des contraceptifs oraux, des estrogènes ou du méthylphénidate (utilisé surtout pour le traitement du TDAH [trouble du déficit de l'attention/hyperactivité]), certains médicaments destinés à diminuer les graisses dans le sang (appelés résines échangeuses d'ions), ainsi que le pamplemousse, le jus de pamplemousse, le jus d'airelles.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes sujet à des évanouissements, si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique, si vous souffrez d'une intolérance à des sucres (p.ex. lactose, sucrose) ou si vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!). Le produit contient de l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40 qui peut provoquer des indigestions et des diarrhées.

Lorsqu'Anafranil est administré chez l'enfant à partir de 6 ans et l'adolescent pour le traitement de l'énurésie ainsi que chez l'enfant et l'adolescent pour le traitement des troubles obsessionnels compulsifs, il faut prendre garde à l'apparition de modifications du comportement.

Les symptômes d'une dépression, notamment un comportement suicidaire, peuvent s'aggraver pendant le traitement par Anafranil. Dans ce cas, vous devez consulter immédiatement votre médecin.

Une survenue plus fréquente de troubles du comportement, y compris une augmentation du risque d'idées suicidaires, d'automutilations et de passage à l'acte suicidaires, a été rapportée chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (jusqu'à 25 ans) atteints de dépression ou d'autres diagnostics psychiatriques et traités par des antidépresseurs. Ce fait a été démontré par les données issues des études cliniques. L'arrêt du traitement ne doit pas être brutal et ne doit se faire qu'après entente avec votre médecin car des symptômes de sevrage risquent sinon de survenir.

Anafranil peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Informez également votre médecin si vous êtes enceinte, si vous prévoyez une grossesse ou si vous allaitez. Vous ne prendrez l'Anafranil pendant la grossesse que si votre médecin vous l'a expressément prescrit.

La substance active d'Anafranil passe dans le lait maternel. C'est pourquoi Anafranil ne devra pas être pris pendant l'allaitement. Parlez-en à votre médecin.

Comment utiliser Anafranil?

Adultes: Les indications posologiques suivantes figurent uniquement à titre indicatif.

En cas de dépression, de troubles de l'humeur, de troubles obsessionnels-compulsifs et de phobies, la dose quotidienne est généralement de 75 à 150 mg. Dans les cas de crises de panique ou de la dénommée agoraphobie, on commence généralement par 10 mg par jour et on augmente lentement la dose après quelques jours jusqu'à 100 mg par jour. Dans les états douloureux chroniques, la dose quotidienne se situe généralement entre 10 et 150 mg.

Dans certains cas, votre médecin peut vous prescrire l'Anafranil en injection.

Enfants et adolescents: Dans les cas d'énurésie (enfants de plus de 6 ans et adolescents), la dose quotidienne se situe habituellement, selon l'âge, entre 20 et 75 mg.

Dans les troubles obsessionnels compulsifs chez l'enfant à partir de 10 ans et l'adolescent, une dose de 25 mg est généralement donnée au début. Le médecin augmentera ensuite progressivement la dose jusqu'à 100 mg/jour après 2 semaines et au maximum jusqu'à 200 mg dans les semaines suivantes.

Les comprimés sécables (Divitabs) d'Anafranil peuvent être coupés mais non croqués.

Anafranil ne doit être pris que sur prescription du médecin.

Veuillez vous conformer strictement au dosage prescrit par votre médecin.

Le traitement ne doit être arrêté ou interrompu qu'avec l'accord du médecin traitant.

Votre anxiété peut éventuellement s'intensifier au début du traitement de troubles paniques ou anxieux, mais ces phénomènes disparaissent généralement en deux semaines.

Les troubles anxieux chroniques et la dépression doivent être traités par l'Anafranil sur une période prolongée; c'est le médecin qui en déterminera la durée.

Si vous oubliez de prendre une dose d'Anafranil, prenez votre médicament dès que vous vous apercevez de votre oubli. Prenez la dose suivante à l'horaire initialement prévu. Mais, s'il est presque l'heure de la prise suivante, ne faites rien pour ne pas risquer de doubler la dose par deux prises trop rapprochées. Continuez de prendre votre médicament normalement.

Si vous avez des questions, n'hésitez pas à contacter votre médecin.

Si le nombre de dragées ou de comprimés que vous avez pris dépasse de beaucoup ce que le médecin vous a prescrit, présentez-vous immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche ou chez votre médecin ou appelez l'hôpital ou votre médecin. En général, les symptômes suivants de surdosage apparaissent en l'espace de quelques heures: somnolence prononcée; difficultés de concentration; rythme cardiaque plus rapide, plus lent ou irrégulier; agitation et excitation; perte de coordination musculaire ou rigidité musculaire; difficultés à respirer; convulsions; vomissements; fièvre.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Anafranil peut-il provoquer?

La prise de l'Anafranil peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Étourdissements, fatigue passagère, vertiges, tremblements, agitation, augmentation de l'appétit, prise de poids, sécheresse de la bouche, troubles de la vidange de la vessie, secousses musculaires, troubles de l'accommodation visuelle, vision trouble, maux de tête, sudation, constipation.

Fréquent (concerne plus de 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Confusion avec désorientation et hallucinations, difficultés de concentration, troubles de la parole, troubles du sommeil, anxiété, augmentation de l'élan vital et exaltation de l'humeur, excitation exagérée, comportement agressif, troubles du comportement, troubles de la mémoire, bâillements, insomnie, cauchemars, engourdissement ou fourmillements dans les bras et les jambes, faiblesse musculaire, augmentation de la tension musculaire, bouffées de chaleur, pupilles dilatées, palpitations, pression artérielle basse associée à des vertiges lors d'un changement de position, aggravation de la dépression, nausées, sensibilité à la lumière, réactions cutanées allergiques, démangeaisons de la peau, augmentation des paramètres de laboratoire, troubles de la libido et de l'érection, bourdonnements d'oreille.

Occasionnel (concerne plus de 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Fièvre, augmentation de la pression artérielle, convulsions, troubles du rythme cardiaque, manque d'appétit, troubles de la coordination des mouvements, modification de la perception et des sentiments, vomissements, maladies gastro-intestinales, diarrhée, grossissement des glandes mammaires et écoulement de lait, troubles du goût.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Diminution du nombre de globules blancs dans le sang (leucopénie), diminution du nombre de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie), diminution du nombre de certains globules blancs dans le sang (agranulocytose) ou augmentation du nombre de certains globules blancs dans le sang (éosinophilie), hémorragies cutanées, réactions d'hypersensibilité (allergie) incluant réactions pulmonaires et du corps entier avec choc, troubles des mouvements, glaucome, troubles de la conduction cardiaque, hépatite avec ou sans jaunisse, œdème (gonflement des articulations, des mains ou d'autres parties du corps), chute de cheveux, élimination d'eau insuffisante.

Des troubles de l'équilibre des liquides et des sels avec p.ex. confusion, hallucinations, convulsions et œdème cérébral (gonflement due à une accumulation de liquide dans le cerveau) peuvent survenir. Contactez dans ce cas immédiatement votre médecin.

Un «syndrome malin des neuroleptiques» peut très rarement survenir. Celui-ci se traduit essentiellement par une fièvre, un pouls irrégulier, des troubles de la conscience et une raideur musculaire. Contactez dans ce cas immédiatement votre médecin.

Les autres effets secondaires sont (fréquence inconnue):

Nervosité et besoin constant de bouger, mouvements répétés, involontaires et sans motif, augmentation de la concentration de l'hormone produisant le lait (prolactine) dans le sang et éjaculation retardée ou absence d'éjaculation. Un «syndrome sérotoninergique» peut survenir au cours d'un traitement par des médicaments tels que l'Anafranil, administrés seuls ou en association avec d'autres médicaments. Les symptômes typiques de ce syndrome sont: fièvre, secousses musculaires, convulsions, agitation, confusion et perte de connaissance. Dans un tel cas, vous devez immédiatement contacter votre médecin traitant.

La plupart des effets secondaires mentionnés ci-dessus peuvent se manifester jusqu'à ce que votre corps se soit habitué au médicament et ils diminuent au cours du traitement. Si ces effets secondaires se prolongent ou s'ils sont très désagréables, adressez-vous à votre médecin.

Une augmentation de la survenue de troubles du comportement, y compris du risque d'idées suicidaires, d'automutilation et de passage à l'acte suicidaire, a été rapportée chez des enfants et des adolescents atteints de dépression ou d'autres diagnostics psychiatriques et traités par des antidépresseurs.

Une augmentation du risque de fractures osseuses a été observée chez les patients âgés de plus de 50 ans prenant ce type de médicament.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver les dragées à 10/25 mg ainsi que les divitabs à 75 mg à l'abri de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Que contient Anafranil?

Principes actifs

Anafranil 10 mg: Une dragée contient 10 mg de chlorhydrate de clomipramine

Anafranil 25 mg: Une dragée contient Une dragée contient 25 mg de chlorhydrate de clomipramine

Anafranil SR 75 mg: Un divitab contient 75 mg de chlorhydrate de clomipramine

Excipients

Anafranil 10 mg: Une dragée contient du lactose, de l'amidon de maïs, du dioxyde de silicium hautement dispersé, du talc, du stéarate de magnésium, du glycérol, de l'eau purifiée, de l'hydroxypropylméthylcellulose, du Kollidon VA 64, du dioxyde de titane (E171), de l'oxyde de fer (E172), de la polyvinylpyrrolidone K30, du sucrose, du polyéthylène glycol, de la cellulose microcristalline.

Anafranil 25 mg: Une dragée contient du lactose, de l'amidon de maïs, du dioxyde de silicium hautement dispersé, du talc, du stéarate de magnésium, du glycérol, de l'eau purifiée, de l'hydroxypropylméthylcellulose, du Kollidon VA 64, du dioxyde de titane (E171), de l'oxyde de fer (E172), de la polyvinylpyrrolidone K30, du sucrose, du polyéthylène glycol, de la cellulose microcristalline.

Anafranil SR 75 mg: Un divitab contient de l'hydrogénophosphate de calcium dihydrate, de l'éthanol anhydre, du stéarate de calcium, du dioxyde de silicium hautement dispersé, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'huile de ricin hydrogénée polyoxyl 40, de l'éthanol anhydre, du dioxyde de titane (E171), de l'hydroxypropylméthylcellulose (E464), de l'isopropanol, de l'eau purifiée.

Numéro d’autorisation

32934, 44815 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Anafranil? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Anafranil à 10 mg, à 30 et 200 dragées.

Anafranil à 25 mg, à 30 et 200 dragées.

Anafranil SR à 75 mg, à 20 et 100 divitabs (comprimés sécables).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Anafranil e quando si usa?

Anafranil contiene il principio attivo clomipramina e appartiene a un gruppo di medicamenti denominati antidepressivi triciclici.

Anafranil viene impiegato negli adulti per il trattamento delle depressioni di vario tipo, nei disturbi ossessivi-compulsivi associati a ideazione ed azioni compulsive, a stati di panico e di ansia. Sia lo stato d'animo, sia anche i sintomi fisici, quali l'insonnia, le vertigini, le palpitazioni cardiache e altri disturbi, ne traggono un miglioramento.

Inoltre, questo medicamento viene impiegato in determinati stati dolorosi cronici.

Nei bambini a partire dai 6 anni e negli adolescenti, Anafranil viene impiegato contro l'enuresi.

Anche nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti viene impiegato in caso di disturbi ossessivo-compulsivi.

Anafranil deve essere impiegato soltanto su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

È importante che durante il trattamento con Anafranil sia lei sia i suoi familiari o le persone preposte all'assistenza comunichiate un qualsiasi cambiamento di suo umore al suo medico.

Quando non si può usare Anafranil?

Il suo medico dovrà essere informato qualora

• lei reagisca o abbia reagito in passato in modo insolito oppure allergico al principio attivo di Anafranil (clomipramina);
• lei reagisca o abbia reagito in passato in modo insolito oppure allergico a una sostanza ausiliaria di Anafranil o a un altro antidepressivo triciclico;
• lei assuma già un altro antidepressivo o un altro medicamento facente parte dei cosiddetti inibitori delle monoaminoossidasi (inibitori delle MAO);
• lei abbia subito nel recente passato un infarto cardiaco o soffra di una grave cardiopatia;

poiché in questi casi, Anafranil non deve essere assunto.

In determinate circostanze, è consigliabile non assumere Anafranil oppure dovrà essere assunto soltanto dopo approfondita valutazione medica. Pertanto, informi il suo medico nel caso in cui soffrisse o avesse sofferto di uno dei seguenti disturbi o malattia:

• tendenza agli attacchi convulsivi (epilessia);
• disturbi del ritmo cardiaco o altri problemi cardiaci;
• altre malattie psichiche;
• aumento della pressione interna dell'occhio (glaucoma);
• malattia del fegato o dei reni;
• alterazioni del quadro ematico;
• intossicazioni, per es. da stupefacenti;
• disturbi dello svuotamento dello stomaco;
• difficoltà durante la minzione o ingrossamento prostatico;
• iperfunzione della ghiandola tiroide oppure assunzione concomitante di preparati tiroidei;
• dipendenza dall'alcol;
• stipsi frequente oppure occlusione intestinale;
• lipotimie;

cambiamenti umorali oscillanti tra depressione e umore estremamente sollevato.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Anafranil?

Prudenza durante la guida e durante l'uso di macchine.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Anafranil può indurre sonnolenza, diminuire la sua attenzione o causare una visione sfocata. Nel caso si verificassero questi eventi, rinunci a condurre un veicolo, a utilizzare macchine o a svolgere altre attività che richiedano la sua piena attenzione. Questi effetti possono essere rafforzati assumendo ulteriori farmaci o anche alcolici.

Anafranil può dare origine a secchezza della bocca, con il conseguente aumento del rischio di andare incontro a carie. Durante una terapia a lungo termine, quindi, si consigliano periodici controlli odontoiatrici.

Durante il trattamento si raccomanda di rinunciare all'assunzione di bevande alcoliche poiché Anafranil può causare una diminuzione della tollerabilità dell'alcol. Le modificazioni delle abitudini al fumo dovrebbero essere comunicate al medico.

Nel caso fosse portatore di lenti a contatto e notasse la comparsa di irritazioni degli occhi, informi il suo medico.

Prima di ogni intervento chirurgico o all'inizio di un trattamento odontoiatrico, informi il medico o l'odontoiatra responsabile che lei sta assumendo Anafranil.

Anafranil può determinare una maggiore sensibilità della sua pelle alla luce solare. Pertanto, non si esponga alla diretta irradiazione solare, indossi degli occhiali da sole e si protegga con un abbigliamento adeguato.

È importante che il suo medico controlli periodicamente i progressi del suo trattamento, in modo tale da poter regolare di conseguenza la posologia e poter quindi ridurre gli effetti collaterali. Probabilmente ordinerà anche esami del sangue, misurerà la sua pressione arteriosa e verificherà la sua funzione cardiaca.

Anafranil può influenzare l'effetto di determinati altri medicamenti. Viceversa, l'effetto di Anafranil può essere modificato da altri medicamenti, tra cui in particolare farmaci per la pressione arteriosa o per il cuore, altri medicamenti contro le depressioni, tranquillanti, medicamenti contro l'epilessia, (come per es. i barbiturici o l'acido valproico), sonniferi, forti antidolorifici, medicamenti per impedire la coagulazione del sangue (anticoagulanti), medicamenti contro l'asma o le allergie, medicamenti contro il morbo di Parkinson, preparati per la tiroide, medicamenti contro l'eccessiva secrezione acida dello stomaco o contro le ulcere gastriche con il principio attivo cimetidina, contraccettivi ormonali (anticoncezionali orali), estrogeni o metilfenidato (viene impiegato soprattutto in caso di ADHD [sindrome da deficit di attenzione e iperattività]), determinati medicamenti per rimuovere i lipidi dal sangue (cosiddette resine a scambio ionico), come anche il pompelmo, il succo di pompelmo e il succo di mirtillo rosso.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui presenta episodi lipotimici, soffre di altre malattie, soffre di allergie, presenta un'intolleranza a zuccheri (per es. lattosio, saccarosio) o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa). Il prodotto contiene olio di ricino poliossidrilato idrogenato 40, il quale può causare indigestione e diarrea.

Quando Anafranil viene impiegato nei bambini a partire dai 6 anni e negli adolescenti per il trattamento dell'enuresi, nonché nei bambini e negli adolescenti per il trattamento di disturbi ossessivo-compulsivi, occorre sorvegliare l'eventuale comparsa di alterazioni comportamentali.

Durante il trattamento con Anafranil, i sintomi di una depressione potrebbero aggravarsi, in particolare il comportamento finalizzato al suicidio. In questo caso dovrà immediatamente mettersi in contatto con il suo medico.

Nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti (fino a 25 anni) affetti da depressioni o con altre diagnosi psichiatriche, è stato riportato, durante il trattamento con antidepressivi, un aumento dei disturbi comportamentali, compreso un aumento del rischio di pensieri di suicidio, di autolesionismo o di suicidio attuato. Ciò è stato dimostrato da dati raccolti durante studi clinici.

Un'interruzione del trattamento non deve essere messa in atto repentinamente, ma soltanto secondo gli accordi presi con il suo medico, altrimenti potrebbero manifestarsi sintomi di astinenza.

Si può somministrare Anafranil durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi il suo medico qualora fosse in gravidanza, stesse pianificando una gravidanza o allattasse. Anafranil deve essere assunto in gravidanza soltanto nel caso in cui il suo medico glielo avesse prescritto esplicitamente.

Il principio attivo di Anafranil passa nel latte materno. Pertanto, le madri che assumono Anafranil non devono allattare. Ne parli con il suo medico.

Come usare Anafranil?

Il suo medico stabilirà la posologia per lei più adeguata.

Adulti: le seguenti indicazioni posologiche sono valide soltanto indicativamente: nei casi di depressione, stati di malumore, disturbi ossessivi-compulsivi e fobie, la dose giornaliera abituale è tra 75 e 150 mg.

Negli attacchi di panico e nella cosiddetta agorafobia la dose iniziale abituale è di 10 mg al giorno, aumentando dopo alcuni giorni gradualmente fino alla dose di 100 mg. Negli stati dolorosi cronici la dose giornaliera abituale è tra 10 e 150 mg.

In alcuni casi, il suo medico può anche somministrarle delle iniezioni di Anafranil.

Bambini e adolescenti: contro l'enuresi nei bambini (con età superiore ai 6 anni) e negli adolescenti la dose giornaliera abituale, a seconda dell'età, è tra 20 e 75 mg.

Nei disturbi ossessivo-compulsivi nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti, di regola, si somministrano inizialmente 25 mg. Il medico in seguito aumenterà il dosaggio gradualmente fino a 100 mg/giorno dopo 2 settimane, oppure fino a un massimo di 200 mg nelle settimane successive.

Le compresse Anafranil Divitabs possono essere divise a metà, ma non devono essere masticate.

Anafranil deve essere assunto soltanto su indicazione medica.

Per favore, si attenga strettamente alle indicazioni posologiche del suo medico.

Una sospensione o un'interruzione del trattamento deve avvenire esclusivamente dopo aver consultato il medico curante.

All'inizio del trattamento degli stati di panico o di ansia, le sue sensazioni di ansia potrebbero eventualmente accentuarsi, questo effetto tuttavia di regola recede nell'arco di due settimane.

Gli stati d'ansia cronici e le depressioni richiedono un periodo di trattamento maggiore con Anafranil, la durata deve essere stabilita dal medico.

Se per una volta avesse dimenticato l'assunzione di una dose di Anafranil, la assuma al più presto possibile, e successivamente, assuma il medicamento nel momento in cui lo assume abitualmente. Tuttavia, se il momento dell'assunzione della successiva dose fosse quasi arrivato, non assuma la dose dimenticata, ma continui con l'assunzione del medicamento secondo gli orari abituali.

Se a questo proposito avesse delle domande, si rivolga al suo medico.

Se per una volta avesse assunto un numero considerevolmente maggiore di confetti o di compresse di quante gliene ha prescritte il suo medico, si rechi immediatamente alla stazione di pronto soccorso del più vicino ospedale o presso il suo medico o li contatti telefonicamente. I seguenti sintomi dovuti a sovradosaggio generalmente si manifestano entro poche ore: intensa sonnolenza, difficoltà di concentrazione; battito cardiaco rapido, lento o irregolare; irrequietezza e agitazione; perdita del coordinamento muscolare e rigidità muscolare; difficoltà respiratoria; accessi convulsivi; vomito; febbre.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Anafranil?

Durante l'assunzione di Anafranil possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10):

senso di stordimento, stanchezza transitoria, vertigini, tremore, irrequietezza, aumento dell'appetito, aumento del peso, secchezza della bocca, disturbi dello svuotamento della vescica, scosse muscolari, disturbi dell'accomodazione, visione sfocata, mal di testa, accessi di sudorazione, stitichezza.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

confusione con disorientamento e allucinazioni, difficoltà di concentrazione, disturbi della parola, disturbi del sonno, ansia, aumento dell'iniziativa e umore sollevato, eccitazione eccessiva, comportamento aggressivo, disturbi comportamentali, disturbi della memoria, sbadigli, insonnia, incubi, intorpidimento o formicolio nelle braccia e nelle gambe, debolezza muscolare, aumento del tono muscolare, vampate di calore, pupille dilatate, tachicardia, pressione arteriosa bassa con vertigini durante i cambiamenti di posizione, aggravamento della depressione, nausea, sensibilità alla luce, reazioni cutanee allergiche, prurito cutaneo, aumento dei valori di laboratorio, disturbi della libido e della potenza, ronzio auricolare.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000):

febbre, aumento della pressione arteriosa, crisi convulsive, aritmie cardiache, mancanza d'appetito, disturbi della coordinazione dei movimenti, modificazioni della percezione e delle sensazioni, vomito, malattie gastrointestinali, diarrea, ingrossamento delle ghiandole mammarie e secrezione lattea, alterazioni del gusto.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000):

diminuzione del numero dei globuli bianchi (leucopenia), diminuzione del numero delle piastrine (trombocitopenia), diminuzione del numero di specifici globuli bianchi (agranulocitosi) o aumento del numero di specifici globuli bianchi (eosinofilia), sanguinamenti della pelle, reazioni da ipersensibilità (allergia) comprese reazioni polmonari e dell'organismo intero con shock, disturbi dei movimenti, glaucoma, disturbi della conduzione dell'impulso cardiaco, epatite con o senza ittero, edemi (tumefazioni delle articolazioni, delle mani o di altre parti del corpo), caduta dei capelli, insufficiente escrezione di acqua.

Si possono anche manifestare disturbi dell'equilibrio idrosalino p. es. con disorientamento, allucinazioni, crisi convulsive ed edema cerebrale (tumefazione causata da un accumulo di liquidi nel cervello). In questi casi, contatti immediatamente il suo medico

Molto raramente si verifica una cosiddetta sindrome neurolettica maligna che si manifesta prevalentemente con febbre, polso irregolare, disturbi dello stato di coscienza e rigidità muscolare. In questo caso, contatti immediatamente il suo medico.

Altri effetti collaterali sono (frequenza non nota):

irrequietezza interiore e costante pulsione al movimento, movimenti reiterati involontari e senza scopo, aumento del livello di prolattina nel sangue e ritardo o assenza dell'eiaculazione. Durante il trattamento con medicamenti quali Anafranil, soli o in combinazione con altri, si può verificare una cosiddetta sindrome serotoninergica. I sintomi tipici di questa sindrome sono: febbre, scosse muscolari, crisi convulsive, irrequietezza, disorientamento e perdita di coscienza. In un tale caso, occorre contattare immediatamente il medico curante.

La maggior parte degli effetti collaterali su menzionati possono manifestarsi fino a quando il suo organismo non si sarà abituato al medicamento per regredire poi durante il trattamento. Se questi effetti collaterali dovessero durare più a lungo o se dovessero risultare per lei molto sgradevoli, si rivolga al suo medico.

Nei bambini e negli adolescenti affetti da depressioni o con altre diagnosi psichiatriche, è stato riportato, durante il trattamento con antidepressivi, un aumento dei disturbi comportamentali, compreso un aumento del rischio di pensieri di suicidio, di autolesionismo o di suicidio attuato.

È stato osservato un aumento del rischio di fratture ossee nei pazienti di età superiore ai 50 anni che assumono questo tipo di medicamento.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Indicazioni per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25° C.

Proteggere i confetti 10/25 mg e le compresse Divitabs da 75 mg dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Cosa contiene Anafranil?

Principi attivi

Anafranil 10 mg: un confetto contiene 10 mg di clomipramina cloridrato

Anafranil 25 mg: un confetto contiene 25 mg di clomipramina cloridrato

Anafranil SR 75 mg: una compressa Divitabs contiene 75 mg di clomipramina cloridrato

Sostanze ausiliarie

Anafranil 10 mg: un confetto contiene lattosio, amido di mais, biossido di silicio ad alta dispersione, talco, magniesio stearato, glicerina, acqua purificata, idrossipropilmetilcellulosa, Kollidon VA 64, biossido di titanio (E171) ossido di ferro (E172), polivinilpirrolidone K30, saccarosio, glicole polietilenico, cellulosa microcristallina.

Anafranil 25 mg: un confetto contiene lattosio, amido di mais, biossido di silicio ad alta dispersione, talco, magniesio stearato, glicerina, acqua purificata, idrossipropilmetilcellulosa, Kollidon VA 64, biossido di titanio (E171) ossido di ferro (E172), polivinilpirrolidone K30, saccarosio, glicole polietilenico, cellulosa microcristallina.

Anafranil SR 75 mg: una compressa Divitabs contiene diidrogenofosfato di calcio, etanolo privo di acqua, stearato di calcio, biossido di silicio ad alta dispersione, idrossipropilmetilcellulosa, olio di ricino poliossidrilato idrogenato 40, etanolo privo di acqua, biossido di titanio (E171), idrossipropilmetilcellulosa (E464), alcol isopropilico, acqua purificata.

Numero dell'omologazione

32934, 44815 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Anafranil? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Anafranil da 10 mg: confezioni da 30 e da 200 confetti.

Anafranil da 25 mg: confezioni da 30 e da 200 confetti.

Anafranil SR da 75 mg: confezioni da 20 e da 100 divitabs (divisibili).

Titolare dell'omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Clomipramini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Dragées: Lactosum, Excip. pro compr. obduct.

SR Divitabs Retardtabletten: Excip. pro compr. obduct.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dragées zu 10 mg und 25 mg Clomipramini hydrochloridum.

SR Divitabs Retardtabletten zu 75 mg Clomipramini hydrochloridum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Depressionen verschiedener Ätiologie und Symptomatologie:

• Endogene, reaktive, neurotische, organische, larvierte und Involutionsdepression.
• Depression bei Schizophrenie und Psychopathie.
• Depressive Syndrome infolge von Präsenium und Senium, chronischen Schmerzzuständen und chronisch somatischen Erkrankungen.
• Depressive Verstimmungen reaktiver, neurotischer und psychopathischer Natur.

Weitere Anwendungsgebiete:

• Phobien und Panik-Attacken.
• Zwangsstörungen.
• Kataplexie bei Narkolepsie.
• Chronische Schmerzzustände (v.a. Schmerzen bei Krebs, neuropatische Schmerzen und idiopatisches Schmerzsyndrom).

Kinder und Jugendliche

Zwangsstörungen.

Enuresis nocturna nach dem 6. Lebensjahr und nach Ausschluss organischer Ursachen, vorsichtiger Abwägung von Nutzen und Risiken. Mögliche alternative Therapien sollten in Erwägung gezogen werden.

Für die Anwendung von Anafranil bei Kindern und Jugendlichen gibt es keine genügende Evidenz zur wirksamen und sicheren Behandlung von depressiven Zuständen unterschiedlicher Aetiologie, Phobien, Panikattacken, Kataplexie bei Narkolepsie und chronischen Schmerzzuständen. Anafranil soll deshalb in diesen Indikationen bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren nicht angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Bevor die Behandlung mit Anafranil begonnen wird, muss eine allfällige Hypokaliämie behandelt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der Dosierungsmodus ist individuell zu bestimmen und dem Krankheitszustand anzupassen. Grundsätzlich muss versucht werden, mit möglichst niedrigen Dosen und einer vorsichtigen Dosissteigerung einen optimalen Effekt zu erzielen, vor allem bei der Behandlung älterer (ab 65 Jahren) und jugendlicher Patienten, die auf Anafranil im Allgemeinen stärker ansprechen als Patienten mittlerer Altersstufen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Divitabs Retard-Tabletten dürfen halbiert, jedoch nicht zerkaut werden. Sie sind exakt teilbar und ermöglichen eine weitgehend individuelle Dosierung.

Die optimal eingestellte Dosis sollte als Erhaltungstherapie weitergeführt werden. Bei Patienten mit rezidivierenden Depressionen in der Vorgeschichte kann in Abhängigkeit vom individuellen Risiko eines Rückfalls eine Erhaltungstherapie über einen längeren Zeitraum angezeigt sein. Die Dauer und der weitere Bedarf dieser Therapie sollten periodisch überprüft werden.

Als Vorsichtsmassnahme wegen möglicher QT-Verlängerung und serotoninerger toxischer Reaktionen sollte die empfohlene Dosis von Anafranil nicht überschritten werden. Falls gleichzeitig mit anderen QT verlängernden oder serotoninergen Arzneimitteln behandelt wird, ist bei der Dosissteigerung von Anafranil Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Ein plötzlicher Therapieabbruch ohne medizinischen Grund kann zu unerwünschten Wirkungen führen und sollte vermieden werden. Falls Anafranil nach einer langen Therapiedauer abgesetzt werden soll, sollte die Dosis stufenweise reduziert und der Patient bzw. die Patientin sorgfältig überwacht werden.

Depressionen, Zwangsstörungen und Phobien

Beginn der Therapie bei Erwachsenen mit 2-3×/d 1 Dragée zu 25 mg oder 1×/d (vorzugsweise abends) 1 Divitabs Retard-Tablette zu 75 mg.

Stufenweise Erhöhung der Tagesdosis z.B. um jeweils 25 mg im Abstand von einigen Tagen (abhängig von der Verträglichkeit) bis zu 4-6 Dragées zu 25 mg oder 2 Divitabs Retard-Tabletten zu 75 mg im Laufe der 1. Behandlungswoche. In schweren Fällen kann diese Dosis bis maximal 250 mg/d gesteigert werden.

Nach deutlicher Besserung Übergang auf eine Tageserhaltungsdosis von durchschnittlich 2-4 Dragées zu 25 mg oder 1 Divitabs Retard-Tablette zu 75 mg.

Panik-Attacken, Agoraphobie

Initial bei Erwachsenen 1 Dragée zu 10 mg täglich. Entsprechend der Verträglichkeit Steigerung der Dosis bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung. Die erforderliche Tagesdosis ist individuell sehr unterschiedlich und liegt zwischen 25 mg und 100 mg. Sie kann gegebenenfalls auf 150 mg erhöht werden. Es ist empfehlenswert, die Therapie nicht vor Ablauf von 6 Monaten abzubrechen und während dieser Zeit die Erhaltungsdosis langsam abzubauen.

Kataplexie bei Narkolepsie

Oral bei Erwachsenen 25-75 mg/d.

Chronische Schmerzzustände

Bei chronischen Schmerzzuständen bei Erwachsenen muss die Dosierung individuell angepasst werden (10-150 mg/d), unter Berücksichtigung (und gegebenenfalls Reduktion) einer eventuellen Kombinationstherapie mit Analgetika.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Zwangsstörungen bei Kindern und Jugendlichen

Jugendliche sprechen auf Anafranil im Allgemeinen stärker an als Patienten mittlerer Altersstufen. Anafranil sollte daher bei diesen Patienten unter vorsichtiger Dosissteigerung verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Es liegen begrenzte klinische Daten in der Kurzzeitbehandlung von Kindern ab dem 10. Lebensjahr und Jugendlichen vor.

Die Initialdosierung beträgt wie bei Erwachsenen 25 mg/d. Die Dosis sollte während den ersten 2 Wochen allmählich erhöht und gegebenenfalls in mehrere Einzeldosen aufgeteilt werden, je nach Verträglichkeit bis zu einer Tageshöchstdosis von 3 mg/kg, höchstens aber 100 mg. Danach kann die Dosierung während den folgenden Wochen allmählich auf eine Tageshöchstdosis von 3 mg/kg, höchstens aber 200 mg/d erhöht werden.

Enuresis nocturna bei Kindern und Jugendlichen (erst bei Kindern ab 6 Jahren verordnen)

Initiale Tagesdosis

6-8 Jährige: 2-3 Dragées zu 10 mg.

9-12 Jährige: 1-2 Dragées zu 25 mg.

Kinder über 12 Jahren: 1-3 Dragées zu 25 mg.

Die höhere Dosisvariante gilt für jene Fälle, die nach einer Woche nicht voll angesprochen haben und soll nicht überschritten werden.

Die Behandlung sollte maximal 3 Monate dauern, inkl. schrittweisem Ausschleichen.

Die Dragées als Einzelgabe nach dem Nachtessen verabreichen, wobei Kinder, die früh einnässen, einen Teil der Dosis bereits um 16 Uhr einnehmen sollten.

Bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen sind die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen betreffend Suizidrisiko besonders zu beachten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für die Behandlung von Kindern unter 6 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sollte Anafranil mit Vorsicht dosiert werden, da es zur Erhöhung der Plasmakonzentration der Clomipramin-Metaboliten kommen kann (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Ältere Patienten ab 65 Jahren sprechen auf Anafranil im Allgemeinen stärker an als Patienten mittlerer Altersstufen. Eine Dosissteigerung Anafranil sollte daher bei diesen Patienten unter vorsichtiger Dosissteigerung erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beginn mit 1 Dragée zu 10 mg/d. Allmähliche Steigerung der Dosis bis zu einer Optimaldosis von täglich 30-50 mg, die nach etwa 10 Tagen erreicht sein sollte. Die optimale Tagesdosis wird bis zum Abschluss der Behandlung beibehalten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Clomipramin oder einem Hilfsstoff von Anafranil oder Kreuzsensibilität gegen trizyklische Antidepressiva aus der Gruppe der Dibenzazepine.

Antiarrhythmika wie Chinidin und Propafenon, bei denen es sich um starke CYP2D6-Inhibitoren handelt, dürfen nicht mit trizyklischen Antidepressiva kombiniert werden.

Anafranil darf nicht in Kombination oder innerhalb von 14 Tagen vor oder nach Behandlung mit einem nicht-selektiven irreversiblen oder selektiven irreversiblen MAO-Hemmer gegeben werden (s. «Interaktionen»). Die gleichzeitige Behandlung mit einem selektiven reversiblen MAO-A-Hemmer, z.B. Moclobemid, oder einem reversiblen, nicht-selektiven MAO-Hemmer, z.B. Linezolid, ist ebenfalls kontraindiziert (s. «Interaktionen»).

Bei frischem Myokardinfarkt sowie bei einem angeborenen verlängerten QTc-Syndrom ist die Verabreichung ebenfalls kontraindiziert.

Anafranil sollte nicht verabreicht werden bei

• akuten Intoxikationen mit zentraldämpfenden Pharmaka wie Hypnotika, Analgetika oder Psychopharmaka oder mit Alkohol,
• akutem Harnverhalten,
• akuten Delirien,
• unbehandeltem Engwinkelglaukom,
• Prostatahypertrophie mit Restharnbildung,
• Pylorusstenose,
• paralytischem Ileus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Suizidrisiko

Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und vollendetem Suizid. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen.

Anafranil sollte nicht zur Behandlung von Depressionen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen.

Aufgrund von Daten aus publizierten Studien mit selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmern (SSRIs) und vergleichbaren Präparaten besteht ein erhöhtes Suizidrisiko unter der Behandlung von Depressionen bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 25 Jahren). Ein ähnlicher Effekt kann bei anderen Antidepressiva (auch bei Anafranil), bei denen solche Daten nicht vorliegen, nicht ausgeschlossen werden.

Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten, sowie von Unruhe und/oder Akathisie (innere Unruhe, psychomotorische Agitiertheit) überwacht werden, dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach Beendigung der Behandlung müssen die Patienten gut überwacht werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs oder eines beginnenden Rückfalls auftreten können.

Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression. Familienangehörige und Betreungspersonen von Patienten sollten darauf hingewiesen werden, auf das Auftauchen von anderen psychiatrischen Symptomen (s. «Unerwünschte Wirkungen») und Suizidalität zu achten und diese unverzüglich dem behandelnden Arzt/der behandelnden Ärztin zu melden.

Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Arzneimittel in der kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um das Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.

Bezüglich der Gefahr tödlicher Überdosierung wurden mit Anafranil weniger Todesfälle als mit anderen trizyklischen Antidepressiva verzeichnet. Anafranil sollte in der kleinstmöglichen Dosis, welche ein optimales Patientenmanagement ermöglicht, verschrieben werden, um das Risiko einer Überdosierung zu senken.

Andere psychiatrische Wirkungen

Bei vielen Patienten mit Panik-Attacken treten zu Beginn der Behandlung mit Anafranil verstärkte Angstsymptome auf. Diese paradoxe Zunahme der Angst ist während der ersten Behandlungstage besonders ausgeprägt und lässt im Allgemeinen im Laufe von 2 Wochen nach.

Bei Patienten mit Schizophrenie, die trizyklische Antidepressiva erhielten, wurde gelegentlich eine Aktivierung der Psychose beobachtet. Wegen ihrer aktivierenden Wirkung können trizyklische Antidepressiva bei agitierten Kranken und bei Patienten mit schizophrener Begleitsymptomatik Angst, innere Unruhe und Erregung verstärken.

Bei Patienten mit bipolaren affektiven Störungen, die mit trizyklischen Antidepressiva behandelt wurden, ist über hypomanische oder manische Episoden während der depressiven Phase berichtet worden. In solchen Fällen können eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Anafranil sowie die Gabe antimanisch wirkender Pharmaka erforderlich werden. Bei Bedarf kann nach Abklingen solcher Episoden die Behandlung mit Anafranil in niedriger Dosierung wieder aufgenommen werden.

Trizyklische Antidepressiva können bei disponierten und älteren Patienten pharmakogene (deliriante) Psychosen hervorrufen, die besonders nachts auftreten und nach Absetzen des Arzneimittels ohne Therapie innerhalb weniger Tage abklingen.

Konvulsionen

Trizyklische Antidepressiva setzen die Krampfschwelle herab. Bei Patienten mit Epilepsien und anderen prädisponierenden Faktoren, z.B. Hirnschäden verschiedener Ätiologie, gleichzeitige Anwendung von Neuroleptika, Entzug von Alkohol oder von Medikamenten mit antikonvulsiven Eigenschaften (z.B. Benzodiazepine), ist Anafranil daher mit äusserster Vorsicht anzuwenden. Das Auftreten von Krampfanfällen ist offenbar dosisabhängig. Die empfohlene tägliche Gesamtdosis darf daher nicht überschritten werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Elektroschocktherapie sollte nur unter sorgfältiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden.

Anticholinerge Wirkungen

Aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften ist Anafranil bei Patienten mit erhöhtem intraokularen Druck, Engwinkelglaukom und Harnretention (z.B. Erkrankungen der Prostata) in der Anamnese mit Vorsicht anzuwenden.

Durch verminderte Tränensekretion und durch Akkumulation mukoider Sekrete, bedingt durch die anticholinergen Eigenschaften trizyklischer Antidepressiva, kann es bei Kontaktlinsenträgern zu Schädigungen des Hornhautepithels kommen.

Serotonin-Syndrom

Wegen des Risikos serotoninerger toxischer Reaktionen ist es ratsam, sich an die empfohlene Dosierung zu halten. Ein Serotonin-Syndrom mit Erscheinungen wie Hyperpyrexie, Myoklonus, Unruhe, epileptischen Krämpfen, Delir und Koma kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Clomipramin mit serotoninergen Medikamenten wie SSRI, SNaRI, trizyklischen Antidepressiva, Lithium, Triptanen, L-Tryptophan, Tramadol, Fentanyl, Hypericum, Sibutramin manifestieren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Bezüglich Fluoxetin wird eine zwei- bis dreiwöchige Auswaschphase vor und nach der Behandlung mit dieser Substanz empfohlen.

Kardiovaskuläres System

Bei Patienten mit Herz-Kreislaufstörungen, insbesondere mit Herzkreislaufinsuffizienz, Reizleitungsstörungen (z.B. AV-Block I.-III. Grades) oder mit Arrhythmien, ist Anafranil mit besonderer Vorsicht anzuwenden. In diesen Fällen sowie bei älteren Patienten sind Kontrollen der Herzfunktion und des EKGs angezeigt.

Bei erhöhten Dosierungen oder Plasmakonzentrationen von Clomipramin könnte das Risiko einer QTc-Verlängerung und dasjenige einer atypischen ventrikulären Tachykardie bestehen, wie sie auch bei Komedikation mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNaRI) vorkommt (s. «Interaktionen»). Deshalb ist die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche zur Kumulation von Clomipramin führen können, zu vermeiden. Ebenso sollten nicht gleichzeitig Medikamente gegeben werden, welche das QTc-Intervall verlängern können.

Es ist bekannt, dass Hypokaliämie ein Risikofaktor für QTc-Verlängerung und Torsades de pointes ist. Deshalb sollte die Hypokaliämie vor der Einleitung einer Behandlung mit Anafranil behandelt werden, und Anafranil sollte nur mit Vorsicht in Kombination mit SSRI und SNaRI oder Diuretika angewendet werden (s. «Interaktionen»).

Vor Beginn der Behandlung ist eine Blutdruckkontrolle angezeigt, da Hypotoniker und kreislauflabile Patienten mit Blutdruckabfall reagieren können.

Spezielle Patientengruppen und Langzeittherapie

Bei Patienten mit chronischer Obstipation ist Vorsicht angezeigt. Unter der Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva kann, insbesondere bei älteren und bettlägerigen Patienten, ein paralytischer Ileus auftreten.

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen empfiehlt es sich, die Leberenzymwerte und die Nierenfunktion sowie gegebenenfalls die Plasmaspiegel des Wirkstoffs und seiner Metaboliten regelmässig zu kontrollieren.

Vorsicht ist geboten bei Verabreichung trizyklischer Antidepressiva an Patienten mit schweren Lebererkrankungen und Tumoren des Nebennierenmarks (z.B. Phächromozytom, Neuroblastom), da sie bei diesen Patienten eine hypertensive Krise auslösen können.

Bei Patienten mit Hyperthyreose bzw. bei gleichzeitiger Einnahme von Schilddrüsenpräparaten ist Vorsicht geboten, da durch die anticholinerge Wirkung generell mit verstärkten unerwünschten kardialen Effekten zu rechnen ist.

Bei Langzeitbehandlung mit trizyklischen Antidepressiva ist über ein verstärktes Auftreten von Zahnkaries und Mundschleimhautveränderungen berichtet worden. Es empfiehlt sich daher, bei Langzeittherapie regelmässige zahnärztliche Untersuchungen durchzuführen.

Daten zur Sicherheit der Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen - in Bezug auf Wachstum, Reifung und Entwicklung der kognitiven Fähigkeiten und Verhaltensentwicklung - sind nicht vorhanden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Einzelfälle von anaphylaktischem Schock wurden beobachtet. Bei intravenöser Anwendung ist Vorsicht geboten.

Weisses Blutbild

Obwohl nur vereinzelt über Veränderungen des weissen Blutbilds unter der Behandlung mit Anafranil berichtet wurde, sollte, besonders während der ersten Behandlungsmonate und bei Langzeittherapie, das Blutbild regelmässig kontrolliert und auf Symptome wie Fieber und Angina geachtet werden. Anafranil ist abzusetzen beim Auftreten eines pathologischen Neutrophilenabfalls.

Anästhesie

Vor einer Narkose oder Lokalanästhesie ist der Anästhesist über die Therapie mit Anafranil zu informieren.

Sonstiges

Bei gleichzeitiger Einnahme von Anafranil und Neuroleptika wurde über Fälle von Hyperthermie berichtet (Symptom eines malignen neuroleptischen Syndroms).

Behandlungsabbruch

Ein abruptes Absetzen des Präparates ist zu vermeiden, da unerwünschte Wirkungen auftreten können. Falls die Behandlung beendet werden muss, sollte die Dosis so rasch wie möglich ausgeschlichen werden. Dabei sollte stets beachtet werden, dass ein abruptes Absetzen mit gewissen Symptomen assoziiert sein kann (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Laktose und Sucrose

Anafranil-Dragées enthalten Laktose und Sucrose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, Fruktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten Anafranil-Dragées nicht einnehmen.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer

Anafranil darf frühestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit einem nicht-selektiven irreversiblen oder selektiven irreversiblen MAO-Hemmer angewendet werden, da sonst schwerwiegende Symptome auftreten können, z.B. hypertensive Krise, Hyperpyrexie und solche, die mit einem Serotonin-Syndrom einhergehen, wie Myoklonien, Agitation, Konvulsionen, Delirium und Koma. Dasselbe gilt, wenn ein MAO-Hemmer im Anschluss an eine Therapie mit Anafranil verabreicht werden soll. Auf jeden Fall sollte danach mit Anafranil bzw. dem MAO-Hemmer mit niedrigen, langsam ansteigenden Dosen begonnen und die Wirkung überwacht werden (s. «Kontraindikationen»).

Es liegen Hinweise darauf vor, dass Anafranil bereits 24 h nach einem reversiblen MAO-A-Hemmer, z.B. Moclobemid, gegeben werden kann, während die zweiwöchige Auswaschperiode unbedingt eingehalten werden muss, wenn der MAO-A-Hemmer im Anschluss an die Behandlung mit Anafranil angewendet wird.

Das Antibiotikum Linezolid ist ein nicht-selektiver reversibler MAO-Hemmer und sollte daher bei Patienten unter der Behandlung mit Clomipramin nicht angewendet werden.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu einem additiven Effekt auf das serotonerge System kommen.

Serotoninerge Wirkstoffe

Ein Serotonin-Syndrom kann möglicherweise auftreten, wenn Clomipramin gleichzeitig mit serotoninergen Medikamenten wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNaRI), trizyklischen Antidepressiva oder Lithium gegeben wird (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bezüglich Fluoxetin wird eine zwei- bis dreiwöchige Auswaschphase vor und nach Behandlung mit dieser Substanz empfohlen.

Adrenerge Neuronenhemmer:

Anafranil kann die blutdrucksenkende Wirkung von Guanethidin, Bethanidin, Reserpin, Clonidin und Alpha-Methyldopa vermindern oder aufheben. Bei Patienten, die wegen Hypertonie behandelt werden müssen, sollten daher Antihypertensiva eines anderen Wirkungstyps (z.B. Vasodilatatoren, Betablocker) verwendet werden.

Sympathomimetika

Die kardiovaskuläre Wirkung von Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (z.B. in Lokalanästhetika) kann durch Anafranil verstärkt werden.

Zentraldämpfende Substanzen

Trizyklische Antidepressiva können die Wirkung von Alkohol und anderen zentraldämpfenden Substanzen (z.B. Opiate, Barbiturate, Benzodiazepine oder systemische Anästhetika) verstärken.

Anticholinergika

Trizyklische Antidepressiva können die Wirkung dieser Medikamente (z.B. Phenothiazin, Antiparkinsonika, Antihistaminika, Atropin, Biperiden) auf das Auge, das Zentralnervensystem, den Darm und die Blase verstärken. Es besteht die Gefahr einer Hyperthermie.

Diuretika

Komedikation mit Diuretika kann zu Hypokaliämie führen, welche ihrerseits das Risiko einer QTc Verlängerung und Torsades de Pointes erhöht. Insbesondere Hypokaliämie sollte deshalb vor Verabreichung von Anafranil behandelt werden.

Es könnte erforderlich sein, andere eventuell auftretende Elektrolytstörungen, insbesonders eine Hypomagnesiämie, vor der Einleitung einer Behandlung mit Anafranil zu korrigieren.

Pharmakokinetische Interaktionen

Anafranil (Clomipramin) wird vorwiegend in metabolisierter Form ausgeschieden. Primärer Stoffwechselweg ist die Demethylierung zum aktiven Metaboliten N-Desmethylclomipramin, gefolgt von Hydroxylierung und weiterer Konjugation des N-Desmethylclomipramins und der Muttersubstanz. Mehrere P450-Cytochrome sind an der Demethylierung beteiligt, hauptsächlich CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Die Elimination beider Wirkstoffe erfolgt durch Hydroxylierung, die von CYP2D6 katalysiert wird.

Die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Inhibitoren kann zum Anstieg der Konzentration beider Wirkstoffe führen und zwar bis zum ungefähr 3-fachen bei Patienten mit extensivem Debrisoquin/Spartein-Metabolisierungsphänotyp, wodurch diese Patienten zum langsamen Metabolisierungsphänotyp werden. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 lässt eine Zunahme der Clomipramin- und Abnahme der N-Desmethylclomipramin-Konzentration erwarten, so dass die pharmakologische Wirkung insgesamt nicht unbedingt verändert wird.

• MAO-Hemmer wie Moclobemid, die auch starke CYP2D6-Inhibitoren in vivo sind, dürfen nicht gleichzeitig mit Clomipramin gegeben werden (s. «Kontraindikationen»).
• Antiarrhythmika wie Chinidin und Propafenon, bei denen es sich um starke CYP2D6-Inhibitoren handelt, dürfen nicht mit trizyklischen Antidepressiva kombiniert werden.
• SSRI wie Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin, welche CYP2D6 hemmen und SSRI wie Fluvoxamin mit hemmender Wirkung auf andere CYP-Enzyme – unter anderem CYP1A2 und CYP2C19 – können ebenfalls den Clomipramin-Plasmaspiegel erhöhen, mit dementsprechenden unerwünschten Wirkungen. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin fand sich im Fliessgleichgewicht (steady state) ein ungefähr 4-fach erhöhter Serumspiegel von Clomipramin, während der Spiegel von N-Desmethylclomipramin etwa um die Hälfte erniedrigt war (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Die gleichzeitige Behandlung mit Neuroleptika, z.B. Phenothiazinen, kann zu erhöhtem Plasmaspiegel der trizyklischen Antidepressiva, einer erniedrigten epileptischen Anfallsschwelle und Krampfanfällen führen. Die Kombination mit Thioridazin kann schwere Herzrhythmusstörungen hervorrufen.
• Orales Terbinafin, ein potenter CYP2D6 Inhibitor, kann zu erhöhter Exposition und Akkumulation von Clomipramin und dessen N-demethylierten Metaboliten führen. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Anafranil mit Terbinafin eine entsprechende Dosis-Anpassung notwendig werden.
• Die Kombination mit dem Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten Cimetidin (Inhibitor mehrerer P450-Enzyme, darunter CYP2D6 und CYP3A4) kann den Plasmaspiegel trizyklischer Antidepressiva erhöhen, deren Dosis deshalb reduziert werden sollte.
• Keine Interaktion wurde nachgewiesen zwischen Anafranil 25 mg täglich und langfristig eingenommenen oralen Ovulationshemmern (15 oder 30 µg Ethinylestrodiol täglich). Für Estrogene ist keine Hemmung des CYP2D6 bekannt, das als wichtigstes Enzym an der Clomipramin-Ausscheidung beteiligt ist; daher ist keine Interaktion zu erwarten. Man beobachtete bei gleichzeitiger Einnahme einer hohen Estrogendosis (50 µg täglich) und dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Imipramin, einen erhöhten therapeutischen Effekt, wie auch vermehrte unerwünschte Wirkungen. Die Bedeutung dieser Beobachtungen ist jedoch für Clomipramin und niedriger dosiertem Estrogen unklar. Es wird empfohlen, bei hoher Estrogendosis (50 µg täglich) das therapeutische Ansprechen auf trizyklische Antidepressiva zu überwachen und nötigenfalls die Dosierung anzupassen.
• Methylphenidat kann die Konzentration trizyklischer Antidepressiva möglicherweise ebenfalls erhöhen, indem es deren Metabolisierung hemmt; eine Dosisreduktion des trizyklischen Antidepressivums kann notwendig werden.
• Gleichzeitige Verabreichung von Valproat mit Clomipramin kann den CYP2C Metabolismus und/oder das UGT Enzym hemmen und damit die Serumlevels von Clomipramin und Desmethylclomipramin erhöhen.
• Gleichzeitige Verabreichung von Anafranil mit Grapefruit, Grapefruit- oder Preiselbeerensaft kann die Plasmakonzentration von Clomipramin verändern.
• Einige trizyklische Antidepressiva können, möglicherweise aufgrund der Hemmung des CYP2C9-Metabolismus die antikoagulierende Wirkung von Kumarinen, z.B. Warfarin, verstärken. Es liegen keine Hinweise vor, dass Clomipramin den Metabolismus von Antikoagulanzien wie Warfarin hemmt, doch wurde die sorgfältige Überwachung des Plasma-Prothrombins für diese Arzneimittelklasse vorgeschlagen. Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die Cytochrom-P450-Enzyme, insbesondere CYP3A4, CYP2C19 und/oder CYP1A2, induzieren, können die Metabolisierung von Clomipramin beschleunigen und die Wirksamkeit von Anafranil herabsetzen.
• CYP3A4- und CYP2C19-Induktoren wie Rifampicin oder Antikonvulsiva (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) können die Plasmakonzentration von Clomipramin herabsetzen.
• Induktoren von CYP1A2 (z.B. Nikotin/Bestandteile des Zigarettenrauchs) vermindern die Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva. Bei Zigarettenrauchern waren die Plasmakonzentrationen im Steady-State im Vergleich zu Nichtrauchern halb so hoch (keine Veränderung der Plasmakonzentration von N-Desmethyl-clomipramin). Clomipramin ist auch ein In-vitro- (Ki=2.2 µM) und In-vivo-Inhibitor der CYP2D6-Aktivität (Spartein-Oxidation) und kann daher erhöhte Konzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substanzen, die vorwiegend durch CYP2D6 bei schnellen Metabolisierern abgebaut werden, verursachen.
• Eine gleichzeitige Verabreichung von einem Ionenaustauschharz wie z.B. Cholestyramin oder Colestipol kann die Plasmalevels von Clomipramin reduzieren. Es wird empfohlen die Dosis von Clomipramin und Harz zu staffeln, so dass Clomipramin entweder 2 Stunden vor oder 4-6 Stunden nach der Abgabe des Ionenaustascherharzes verabreicht wird.
• Eine gleichzeitige Verabreichung von Anafranil und Johanniskraut (Hypericum perforatum) kann die Plasmakonzentration von Clomipramin reduzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Anafranil sollte von Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden.

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. Da in Einzelfällen über einen möglichen Zusammenhang zwischen trizyklischen Antidepressiva und nachteiligen Effekten (Entwicklungsstörungen) auf den Fötus berichtet wurde, ist die Anwendung von Anafranil während der Schwangerschaft zu vermeiden und nur bei zwingender Indikation in Betracht zu ziehen, wenn keine Alternative mit geringem Risiko existiert.

Neugeborene, deren Mütter bis zur Geburt trizyklische Antidepressiva eingenommen hatten, zeigten in den ersten Stunden oder Tagen Symptome wie Atemstörungen, Lethargie, Koliken, erhöhte Reizbarkeit, Hypotonie oder Hypertonie, Zittern, Krämpfe und epileptische Krämpfe.

Zur Vermeidung dieser Symptome sollte Anafranil, soweit vertretbar, mindestens 7 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin abgesetzt werden.

Stillzeit

Da der Wirkstoff in die Muttermilch übertritt, sollte entweder abgestillt oder das Medikament schrittweise abgesetzt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass unter der Behandlung mit Anafranil verschwommenes Sehen, Somnolenz und andere ZNS-Symptome auftreten können (s. «Unerwünschte Wirkungen») und dass sie dann nicht Auto fahren, keine Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen sollten, die volle Aufmerksamkeit verlangen. Die Patienten sollten ferner darauf hingewiesen werden, dass diese Wirkungen durch Alkohol oder andere Arzneimittel verstärkt werden können (s. «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten unerwünschten Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und verschwinden im Laufe der Behandlung oder bei Reduktion der Dosis. Eine Korrelation mit den Plasmakonzentrationen oder mit der Dosis besteht nicht in jedem Fall. Häufig ist es schwierig, bestimmte unerwünschte Wirkungen von den Symptomen der Depression zu unterscheiden, z.B. Müdigkeit, Schlafstörungen, Erregung, Angstzustände, Obstipation und Mundtrockenheit.

Falls schwere neurologische oder psychische Nebenwirkungen auftreten, ist Anafranil abzusetzen.

Ältere Patienten ab 65 Jahren

Daten aus klinischen Studien liegen nicht vor. Grundsätzlich gilt: Ältere Patienten sind besonders empfindlich in Bezug auf anticholinerge, neurologische, psychische oder kardiovaskuläre Wirkungen. Ihre Fähigkeit zur Metabolisierung und Elimination von Arzneimitteln ist altersbedingt verändert, so dass auch bei therapeutischen Dosen die Gefahr erhöhter Plasmakonzentrationen besteht.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) inkl. Spontanmeldungen nach Marktzulassung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie und Purpura.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Allergische Alveolitis (Pneumonitis) mit oder ohne Eosinophilie, systemische anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen einschliesslich Hypotonie.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Mundtrockenheit, Schweissausbrüche, Miktionsstörungen.

Häufig: Hitzewallungen, Mydriasis.

Sehr selten: SIADH (inappropriate antidiuretic hormone secretion syndrome).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Somnolenz, vorübergehende Müdigkeit, innere Unruhe, gesteigerter Appetit.

Häufig: Verwirrtheit mit Desorientiertheit und Halluzinationen (besonders bei geriatrischen Patienten und Parkinsonkranken), Angstzustände, Erregung, Schlafstörungen, Manie, Hypomanie, Aggressivität, Gedächtnisstörungen, Gähnen, Verhaltensveränderungen, Schlaflosigkeit, Alpträume, verstärkte Depression, Konzentrationsstörungen.

Gelegentlich: Aktivierung psychotischer Symptome.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Myoklonien.

Häufig: Delirium, Sprachstörungen, Parästhesien, Muskelschwäche, Muskelhypertonie.

Gelegentlich: Krampfanfälle, Ataxie.

Sehr selten: EEG-Veränderungen, Hyperpyrexie, extrapyramidale Symptome (auch tardive Dyskinesie), Arzneimittelfieber, malignes neuroleptisches Syndrom.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Akkommodationsstörungen, verschwommenes Sehen.

Sehr selten: Glaukom.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Sinustachykardie, Palpitationen, klinisch irrelevante EKG-Veränderungen beim Herzgesunden (z.B. T- und ST-Veränderungen).

Gelegentlich: Arrhythmien, Blutdrucksteigerung.

Sehr selten: Reizleitungsstörungen (z.B. QRS-Verbreiterung, QT Intervall-Verlängerung, PQ-Veränderungen, Schenkelblock), Torsade de Pointes bei Hypokaliämie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation.

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, gastrointestinale Beschwerden, Diarrhö, Anorexie, Geschmacksstörungen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Transaminasen.

Sehr selten: Hepatitis mit und ohne Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: allergische Hautreaktionen (Exantheme, Urtikaria), Fotosensibilität, Pruritus.

Sehr selten: Haarausfall.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Wasserretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Libido- und Potenzstörungen.

Gelegentlich: Galaktorrhoe, Vergrösserung der Brustdrüsen.

Allgemeine Erkrankungen

Folgende Symptome treten gelegentlich nach abrupter Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduktion auf: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Abdomen, Diarrhö, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität, Angstgefühl (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen nach Marktzulassung identifiziert. Da bei diesen Meldungen die Grösse der exponierten Population nicht bekannt ist, ist es nicht möglich, verlässliche Aussagen zu deren Häufigkeit zu machen.

Nervensystem: Serotonin Syndrom, Extrapyramidale Symptome (inkl. Akathisie und tardive Dyskinesie).

Muskel-und Skelettsystem: Rhabdomyolysis (als Komplikation von neuroleptischem malignem Syndrom).

Reproduktionssystem und Brust: Ejakulation ausbleibend, verspätete Ejakulation.

Untersuchungen: Erhöhter Prolaktinspiegel im Blut.

Klasseneffekt

Epidemiologische Studien, hauptsächlich durchgeführt bei Patienten im Alter von 50 Jahren und älter, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI's) und trizyklische Antidepressiva (TCA's) erhalten. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die ersten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Anafranil sind vergleichbar mit denen anderer trizyklischer Antidepressiva. Die wichtigsten Komplikationen sind Störungen der Herzfunktion und neurologische Störungen. Bei Kindern muss jede versehentliche Einnahme, unabhängig von der Menge, als ernst und potentiell letal betrachtet werden.

Die Symptome treten im Allgemeinen innerhalb von 4 h nach der Einnahme auf und erreichen nach 24 h ihren maximalen Schweregrad. Aufgrund der verzögerten Resorption (anticholinerger Effekt), der langen Halbwertszeit und des enterohepatischen Kreislaufs des Medikaments ist der Patient unter Umständen erst nach 4-6 Tagen ausser Gefahr.

In Zusammenhang mit Überdosierungen von Anafranil Retardtabletten wurden seltene Fälle von Arzneimittel-Bezoaren (Konvolute unverdauter bzw. unverdaulicher Stoffe) unterschiedlicher Schweregrade einschliesslich tödlich verlaufender Fälle berichtet. Der Arzneimittel-Bezoar kann röntgendicht sein, wodurch eine radiologische (Röntgen- oder CT-Aufnahme) Bestätigung, jedoch kein Ausschluss dieser Diagnose ermöglicht wird. Die Bildung eines Arzneimittel-Bezoars kann eine langsame, aber kontinuierliche Freisetzung und Absorption von Clomipramin verursachen, die zu Komplikationen einer Überdosierung einschliesslich Tod Stunden nach Aufnahme des Arzneimittels und initialer Behandlung mittels Magenspülung und Aktivkohle führen kann. Da eine Magenspülung wirkungslos sein kann und die systemischen Spiegel des Arzneimittels sogar weiter erhöhen kann, sollte bei entsprechend ausgewählten Patienten die physikalische Entfernung des Arzneimittel-Bezoars durch einen endoskopischen oder chirurgischen Eingriff in Betracht gezogen werden. Weil solche Fälle sehr selten sind, gibt es nur unzureichende klinische Daten hinsichtlich der optimalen Behandlung, bei der auch die Grösse und Lokalisation des Arzneimittel-Bezoars, die Symptome und der Zustand des Patienten sowie die Arzneimittelspiegel berücksichtigt werden müssen.

Zentralnervensystem: Somnolenz, Stupor, Koma, Ataxie, Unruhe, Agitation, Hyperreflexie, Muskelstarre, athetotische und choreoatische Bewegungen, Konvulsionen. Weiter wurden Symptome, die möglicherweise mit dem Serotonin-Syndrom übereinstimmen, wie zum Beispiel Hyperprexie, Myoklonus, Delirium und Koma, beobachtet.

Kardiovaskuläres System: Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmien, QTc Verlängerung, Reizleitungsstörungen, Schock, Herzinsuffizienz; sehr selten Herzstillstand.

Atemdepression, Zyanose, Erbrechen, Fieber, Mydriasis, Schweissausbrüche sowie Oligurie oder Anurie können ebenfalls auftreten.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar. Die Behandlung ist im Wesentlichen symptomatisch und unterstützend.

Bei Verdacht auf Überdosierung mit Anafranil ist in jedem Fall, besonders bei Kindern, eine Einweisung in ein Krankenhaus und eine sorgfältige Überwachung während mindestens 72 h erforderlich.

Bei Vergiftungen mit hohen Dosen trizyklischer Antidepressiva ist bei nicht retardierten Präparaten innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle oder eine Magenspülung indiziert. Bei retardierten Präparaten sollten diese Massnahmen nur nach klinisch-diagnostischer Abwägung bezüglich des möglichen Vorliegens eines Arzneimittel-Bezoars vorgenommen werden, da sich bei Vorliegen eines Bezoars eine Überdosierung durch Anwendung von Aktivkohle und Magenspülung verschlimmern könnte.

Wegen des erhöhten Krampfpotentials ist die Aktivkohle der Magenspülung vorzuziehen. Bei schweren Vergiftungen bzw. bei verminderten Schutzreflexen ist der Patient vorgängig zu intubieren. Die Dekontaminationsmethode der Wahl bei Retardpräparaten ist die orthograde Darmspülung mit elektrolytbalancierter Polyethylenglykollösung (z.B. Fordtransche Lösung).

Zur beschleunigten Elimination (sekundäre Dekontamination) ist bei einigen trizyklischen Antidepressiva die wiederholte orale Gabe von Aktivkohle möglicherweise wirksam. Die Hämodialyse zur sekundären Dekontamination ist unwirksam.

Bei arterieller Hypotonie und/oder ventrikulären Arrhythmien mit Verbreiterung des QRS-Komplexes im EKG (>100 msec) ist die Behandlung mit Natriumbikarbonat (1 mmol/kg) als Bolus oder als Kurzinfusion (5 Min.) angezeigt. Dies kann wiederholt werden, bis der Blutdruck ansteigt und die EKG-Veränderungen sich bessern, aber höchstens bis zu einem maximalen arteriellen pH von 7.55. Evtl. zusätzlich Lidocain i.v. Bei Bradyarrhythmien ist die Einlage eines provisorischen Schrittmachers indiziert. Bei polymorpher Kammertachykardie vom Typ Torsade de pointes: Gabe von Magnesiumsulfat 0.5 bis 1.5 g i.v. als einmalige Injektion.

Bei Krampfanfällen: Behandlung mit einem Benzodiazepin i.v.

Bei Koma und/oder Ateminsuffizienz: Intubation und künstliche Beatmung.

Hyperventilation zur Erhöhung des arteriellen pH nur, wenn nicht gleichzeitig Bikarbonat verabreicht wird (Gefahr der massiven Alkalose).

Pyridostigmin und Physostigmin zur Therapie peripherer und zentraler anticholinerger Symptome sind wegen der kardialen Effekte kontraindiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06AA04

Wirkungsmechanismus

Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirkung von Anafranil auf seiner Fähigkeit beruht, die neuronale Wiederaufnahme von im synaptischen Spalt freigesetztem Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT) zu hemmen, wobei die Hemmung der 5-HT-Aufnahme die dominierende Wirkungskomponente darstellt. Anafranil hat Alpha-1-adrenolytische, anticholinerge, antihistaminische und antiserotonerge (5-HT-2-Rezeptorenblockierende) Eigenschaften.

Pharmakodynamik

Das depressive Syndrom, insbesondere charakteristische Merkmale wie die psychomotorische Hemmung, die Verstimmung und die Angst, werden durch Anafranil beeinflusst. Der Wirkungseintritt erfolgt in der Regel nach 2 − 3-wöchiger Behandlung.

Neben seiner antidepressiven Wirkung besitzt Anafranil auch einen spezifischen Effekt bei Zwangsstörungen.

Bei chronischen Schmerzen mit oder ohne somatische Ursache wirkt Anafranil wahrscheinlich über eine Erleichterung der neuronalen Übertragung von Serotonin und Noradrenalin.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Clomipramin vollständig resorbiert. Clomipramin zeigt eine dosisabhängige Pharmakokinetik bei Dosen zwischen 25 und 150 mg.

Durch die Metabolisierung zu N-Desmethylclomipramin (DMC, aktiver Metabolit) bei der ersten Leberpassage wird die systemische Bioverfügbarkeit von unverändertem Clomipramin (CP) um etwa 50% reduziert.

Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Bioverfügbarkeit von Clomipramin nicht wesentlich beeinflusst. Lediglich der Beginn der Resorption kann geringfügig verzögert und somit die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Resorption verlängert sein. Dragées und Divitabs Retard-Tabletten sind hinsichtlich der Absorptionsmenge bioäquivalent.

Die Tagesdosis von 75 mg, verabreicht als dreimal ein Dragée zu 25 mg/d oder als einmal eine Divitabs Retard-Tablette zu 75 mg/d, ergibt Steady-state-Konzentrationen, die von 20-175 ng/ml reichen.

Die Steady-state-Konzentrationen des aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin folgen einem vergleichbaren Muster. Bei einer Tagesdosis von 75 mg Anafranil liegt die Metabolitenkonzentration jedoch um 40-85% über denen von Clomipramin.

Distribution

Clomipramin bindet zu 97.6% an Plasmaproteine. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt etwa 12-17 l/kg Körpergewicht. Im Liquor cerebrospinalis beträgt die Konzentration etwa 2% der Plasmakonzentration. Clomipramin tritt in Konzentrationen, die den im Plasma erreichten Konzentrationen vergleichbar sind, in die Muttermilch über und passiert die Plazenta.

Metabolismus

Primärer Weg der Metabolisierung von Clomipramin ist die Demethylierung zum aktiven Metaboliten N-Desmethylclomipramin, der durch mehrere P450-Enzyme gebildet werden kann, in erster Linie CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Zusätzlich werden Clomipramin und N-Desmethylclomipramin zu 8-Hydroxy-Clomipramin bzw. 8-Hydroxy-N-Desmethylclomipramin hydroxyliert, über deren Aktivität in vivo jedoch wenig bekannt ist. Clomipramin wird auch an der Position 2 hydroxyliert und N-Desmethylclomipramin kann weiter zu Di-Desmethylclomipramin demethyliert werden. Die 2- und 8-Hydroxy-Metaboliten werden vorwiegend als Glukuronide im Urin ausgeschieden.

CYP2D6 katalysiert die Ausscheidung der aktiven Komponenten, Clomipramin und N-Desmethylclomipramin, durch Bildung von 2- und 8-Hydroxyclomipramin. Die Hydroxylierung von Clomipramin und Desmethylclomipramin ist ähnlich wie die von Debrisoquin genetisch bedingt. Bei Patienten, die Debrisoquin langsam metabolisieren, kann es auf diese Weise zu hohen Konzentrationen von Desmethylclomipramin kommen; die Konzentration von Clomipramin wird hingegen weniger stark beeinflusst.

Elimination

Clomipramin wird aus dem Blut mit einer mittleren Halbwertszeit von 21 h (Bereich: 12-36 h) und Desmethylclomipramin mit einer mittleren Halbwertszeit von 36 h eliminiert.

Etwa zwei Drittel einer Einzeldosis Clomipramin werden in Form wasserlöslicher Konjugate mit dem Urin und etwa ein Drittel mit den Faeces ausgeschieden. Das unveränderte Clomipramin und Desmethylclomipramin wird jeweils zu etwa 2% bzw. 0.5% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Aufgrund einer reduzierten metabolischen Clearance werden, unabhängig von der Dosis, bei älteren Patienten höhere Konzentrationen von Clomipramin im Plasma erreicht als bei jüngeren Patienten.

Leberinsuffizienz: Clomipramin wird durch die Enzyme CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2 metabolisiert.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden Aspermatogenese, Kalzifikation und Atrophie der Testes, Leberveränderungen (Vakuolenbildung und Fettinfiltration, Entzündung, Hypertrophie), Phospholipideinlagerungen in der Lunge und arteriosklerotische Veränderungen in Lunge und Testes beobachtet.

Mutagenität

Clomipramin wurde nur unzureichend bezüglich Mutagenität geprüft. Neben negativen In-vitro-Befunden zeigte Clomipramin in Untersuchungen an Drosophila eine mutagene Wirkung. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Anwendung ist derzeit ungeklärt.

Karzinogenität

In einer Langzeitstudie über 2 Jahre an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Clomipramin.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung, einschliesslich männliche und weibliche Fertilität, bei Ratten in oralen Dosen bis zu 24 mg/kg festgestellt.

In Tierstudien zur embryo-fetalen Entwicklung wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. In Mäusen und Ratten gab es Hinweise auf eine Embryotoxizität (erhöhte Embryoletalität).

Bei pränataler Verabreichung und bei Gabe während der Laktationsphase kann Clomipramin Verhaltensstörungen bei den Nachkommen auslösen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Dragées und Divitabs Retardtabletten vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25 °C aufbewahren.

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Zulassungsnummer

32934, 44815 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

November 2019.

Composition

Principe actif

Clomipramini hydrochloridum.

Excipients

Dragées: Lactosum, Excip. pro compr. obduct.

SR Divitabs comprimés retard: Excip. pro compr. obduct.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Dragées à 10 mg et 25 mg Clomipramini hydrochloridum.

SR Divitabs comprimés retard à 75 mg Clomipramini hydrochloridum.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

Etats dépressifs d'étiologie et de symptomatologie diverses:

• Dépressions endogène, réactionnelle, névrotique, organique, masquée et involutive.
• Dépressions lors de schizophrénie et de psychopathie.
• Syndromes dépressifs préséniles et séniles ou consécutifs à des états douloureux chroniques et à des affections somatiques chroniques.
• Dysthymies dépressives de nature réactionnelle, névrotique ou psychopathique.

Autres indications:

• Phobies et attaques de panique.
• Troubles obsessionnels compulsifs.
• Cataplexie associée à la narcolepsie.
• Etats douloureux chroniques (principalement douleurs cancéreuses, douleurs neuropathiques et syndrome douloureux idiopathique).

Enfants et adolescents

Troubles obsessionnels compulsifs.

Enurésie nocturne à partir de 6 ans, après exclusion de toute cause organique et évaluation soignée des bénéfices et risques. De possibles traitements alternatifs devraient être envisagés.

On ne dispose pas de preuves suffisantes démontrant que le traitement est efficace et sûr lors d'états dépressifs des différentes étiologies, de phobies, d'attaques de panique, de cataplexie associée à la narcolepsie et d'états douloureux chroniques pour l'utilisation d'Anafranil chez les enfants et les adolescents. C'est pourquoi Anafranil ne doit pas être utilisé pour ces indications chez les enfants et adolescents de <18 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Avant d'instaurer le traitement par Anafranil, une hypokaliémie éventuellement présente doit être traitée (cf. «Mises en garde et précautions»).

La posologie et le mode d'administration doivent être fixés de manière individuelle et adaptés à l'état du patient. En principe, il faudra s'efforcer d'obtenir un effet optimal avec la posologie minimale que l'on augmentera prudemment, surtout chez les personnes âgées (à partir de 65 ans) et les adolescents qui généralement répondent de façon plus marquée à Anafranil que les sujets d'âge moyen (cf. «Mises en garde et précautions»).

Les comprimés retard Divitabs sont sécables, ce qui permet d'adapter le dosage exactement aux besoins du patient; mais ils ne doivent pas être croqués.

La dose optimale ainsi déterminée doit être poursuivie en traitement d'entretien. Chez les patients ayant des antécédents de dépression récidivante, un traitement d'entretien sur une période prolongée peut être indiqué en fonction du risque individuel de rechute. La durée et la nécessité de poursuivre ce traitement devront être réévaluées périodiquement.

Par mesure de précaution, les possibles prolongements de l'intervalle QT et les réactions sérotoninergiques toxiques imposent que la posologie recommandée ne soit pas dépassée. Si d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT ou sérotoninergiques sont administrés simultanément, la prudence est de rigueur lors d'une augmentation de la dose de Anafranil (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Un arrêt brutal du traitement sans raison médicale peut provoquer des effets indésirables et doit être évité. S'il s'avère nécessaire d'arrêter Anafranil après un traitement prolongé, la dose devra être réduite par paliers et le patient surveillé attentivement.

Dépressions, troubles obsessionnels compulsifs et phobies

Chez l'adulte, débuter avec 1 dragée à 25 mg 2-3×/j ou 1 comprimé retard Divitabs à 75 mg 1x/j (le soir de préférence).

Augmenter la dose par exemple par paliers de 25 mg par intervalle de quelques jours (selon la tolérance du produit) pour atteindre 4-6 dragées à 25 mg ou 2 comprimés retard Divitabs à 75 mg au cours de la première semaine de traitement. Dans les cas graves, la posologie peut être portée jusqu'à un maximum de 250 mg/j.

Après amélioration nette, passer à la dose d'entretien qui devrait se situer autour de 2-4 dragées à 25 mg ou 1 comprimé retard Divitabs à 75 mg.

Attaques de panique, agoraphobie

Dose initiale: chez l'adulte, 1 dragée à 10 mg/j. Augmenter la posologie en fonction de la tolérance, jusqu'à obtention de l'effet souhaité. La posologie quotidienne nécessaire à chaque patient est sujette à d'importantes variations et se situe entre 25 et 100 mg. Si nécessaire, on pourra l'augmenter jusqu'à 150 mg. Il est recommandé de ne pas arrêter la médication avant 6 mois au cours desquels on réduira lentement la dose d'entretien.

Cataplexie associée à la narcolepsie

Chez l'adulte, 25 à 75 mg/j par voie orale.

États douloureux chroniques

Pour le traitement des états douloureux chroniques chez l'adulte, la posologie sera individualisée (10-150 mg/j) en tenant compte d'une éventuelle médication analgésique concomitante (et en la diminuant éventuellement).

Instructions posologiques particulières

Troubles obsessionnels et compulsifs chez l'enfant et l'adolescent

Les adolescents présentent généralement une réponse plus marquée à Anafranil que les patients d'âge moyen. Anafranil devra donc être instauré en augmentant prudemment la dose chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).

Les données cliniques concernant le traitement à court terme chez l'enfant à partir de 10 ans et l'adolescent sont limitées.

La posologie initiale est comme pour les adultes de 25 mg/j. La dose devrait être augmentée progressivement pendant les 2 premières semaines et si nécessaire être administrée en plusieurs prises, selon la tolérance, jusqu'à une dose journalière maximale correspondant à 3 mg/kg mais au plus de 100 mg. Ensuite, la dose peut être augmentée progressivement pendant les semaines suivantes jusqu'à une dose journalière maximale correspondant à 3 mg/kg mais au plus à 200 mg/j.

Enurésie nocturne chez l'enfant et l'adolescent (enfants à partir de 6 ans seulement)

Dose journalière initiale

Entre 6 et 8 ans: 2-3 dragées à 10 mg.

Entre 9 et 12 ans: 1-2 dragées à 25 mg.

Enfants au-delà de 12 ans: 1-3 dragées à 25 mg.

Les doses les plus élevées sont réservées aux sujets qui ne répondent pas complètement au traitement après une semaine et ne doivent pas être dépassées.

La durée maximale du traitement est de 3 mois, y compris une réduction progressive de la dose.

La dose est administrée en une seule prise après le repas du soir, sauf pour les enfants qui mouillent leur lit au début de la nuit et à qui on administre une partie de la dose dès 16 heures.

Lors du traitement d'enfants et d'adolescents, il faut être particulièrement attentif aux mises en garde et aux précautions concernant le risque de suicide mentionnées (cf. «Mises en garde et précautions»).

On ne dispose d'aucune expérience chez l'enfant de moins de 6 ans.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale

Anafranil doit être dosé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques, en raison du risque d'augmentation de la concentration plasmatique des métabolites de la clomipramine (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Les patients âgés de 65 ans et plus présentent généralement une réponse plus marquée à Anafranil que les patients d'âge moyen. Anafranil devra donc être instauré en augmentant prudemment la dose chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).

Débuter le traitement avec 1 dragée à 10 mg/j. Augmenter graduellement la dose jusqu'à son niveau optimal (entre 30 et 50 mg/j) qu'il faudrait atteindre en 10 jours environ et qui sera maintenu jusqu'à la fin du traitement.

Contre-indications

Hypersensibilité à la clomipramine ou à un excipient d'Anafranil ou hypersensibilité croisée aux antidépresseurs tricycliques du groupe des dibenzoazépines.

Les antidépresseurs tricycliques ne doivent pas être associés à des antiarythmiques comme la quinidine et la propafénone qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6.

Anafranil ne doit pas être associé à un IMAO non sélectif irréversible ou sélectif irréversible ou être administré au cours des 2 semaines précédant ou suivant un tel traitement (cf. «Interactions»). Un traitement concomitant par un inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A comme le moclobémide ou par un IMAO non sélectif réversible comme le linézolide est également contre-indiqué (cf. «Interactions»).

L'administration d'Anafranil est également contre-indiquée en cas d'infarctus du myocarde récent ainsi que lors du syndrome du QTc long congénital.

Anafranil ne doit pas être administré lors de

• intoxications aiguës à des médicaments dépresseurs du système nerveux central comme les hypnotiques, les analgésiques, les psychotropes ou l'alcool,
• rétention urinaire aiguë,
• délires aigus,
• glaucome à angle étroit non traité,
• hypertrophie de la prostate avec un reste post-mictionnel,
• sténose du pylore,
• iléus paralytique.

Mises en garde et précautions

La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.

Risque de suicide

Une dépression s'accompagne d'une hausse du risque d'idées suicidaires, d'automutilations et de suicides. De même, les idées suicidaires et les comportements suicidaires peuvent se renforcer sous un traitement antidépresseur.

Anafranil ne devrait pas être utilisé pour le traitement de dépressions chez des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Des études sur le traitement de dépressions n'ont pas montré de bénéfice thérapeutique des antidépresseurs tricycliques dans cette tranche d'âge.

Des données issues d'études publiées sur des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) et des préparations similaires ont montré un risque de suicide plus élevé chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (jusqu'à 25 ans) sous un traitement antidépresseur. Un effet similaire ne peut pas être exclu pour d'autres antidépresseurs (également Anafranil), pour lequel de telles données n'existent pas.

C'est pourquoi il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes d'une aggravation de la dépression, en particulier d'un comportement suicidaire, ainsi que l'inquiétude et/ou l'acathisie (agitation intérieure, agitation psychomotrice) chez les patients traités par des antidépresseurs, surtout au début du traitement et lors d'un changement de posologie. Les patients doivent aussi bénéficier d'une surveillance étroite après la fin du traitement. En effet, de tels symptômes peuvent apparaître aussi bien lors d'un sevrage qu'au début d'une rechute.

D'autres diagnostics psychiatriques que la dépression peuvent également s'accompagner d'un risque de comportement suicidaire plus marqué. C'est pourquoi il faut respecter les mêmes mesures de précaution que dans le traitement d'une dépression. Des membres de la famille et le personnel soignant des patients devraient être informés du fait qu'ils doivent veiller à l'apparition d'autres symptômes psychiatriques (cf. «Effets indésirables») et du risque de suicide, et qu'ils doivent les annoncer immédiatement au médecin traitant.

En cas de risque de mise en danger du patient par lui-même, un traitement antidépresseur ne permet pas d'éviter une hospitalisation. Le médicament doit être prescrit dans le plus petit emballage possible, surtout au début du traitement, afin de diminuer le risque de mise en danger du patient par lui-même.

En ce qui concerne le risque de surdosage mortel, moins de décès ont été rapportés sous Anafranil que sous d'autres antidépresseurs tricycliques. Anafranil devrait être prescrit à la plus faible dose permettant une prise en charge optimale des patients, afin de réduire le risque de surdosage.

Autres effets psychiatriques

De nombreux patients sujets à des attaques de panique voient les symptômes anxieux s'intensifier au début du traitement par Anafranil. Cet accroissement paradoxal de l'anxiété est plus marqué au cours des premiers jours du traitement, et disparaît généralement en l'espace de deux semaines.

Chez les patients atteints de schizophrénie traités par des antidépresseurs tricycliques, une activation de la psychose a été rapportée occasionnellement. L'effet stimulant des antidépresseurs tricycliques peut renforcer l'anxiété, l'agitation interne et l'excitation chez les patients agités ou présentant des symptômes schizophréniques associés.

Les patients atteints de troubles bipolaires d'origine affective et traités par des antidépresseurs tricycliques peuvent présenter au cours de la phase dépressive des symptômes d'hypomanie ou de manie. Dans ces cas-là, il pourra s'avérer nécessaire de réduire la posologie ou de supprimer Anafranil et d'administrer des médicaments permettant de contrôler la manie. Une fois ces épisodes passés, on peut reprendre le traitement par Anafranil à faibles doses si besoin est.

Chez les sujets prédisposés et âgés, les antidépresseurs tricycliques peuvent induire, surtout la nuit, des psychoses (délirantes) d'origine médicamenteuse, mais elles régressent spontanément quelques jours après l'arrêt de la médication, sans nécessiter de traitement.

Convulsions

Les antidépresseurs tricycliques diminuent le seuil convulsif. Une prudence particulière s'impose chez les patients souffrant d'épilepsie ou présentant d'autres facteurs de prédisposition, p.ex. des lésions cérébrales d'étiologies diverses, une prise concomitante de neuroleptiques, un sevrage alcoolique ou d'un médicament ayant des propriétés anticonvulsives (p.ex. benzodiazépine). La survenue de crises convulsives est apparemment dose-dépendante. C'est pourquoi la dose journalière recommandée ne doit pas être dépassée.

Un traitement concomitant par des antidépresseurs tricycliques et des électrochocs ne doit se faire que si le patient est soumis à une surveillance minutieuse.

Effets anticholinergiques

Du fait de ses propriétés anticholinergiques, Anafranil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant dans l'anamnèse une pression intraoculaire élevée, un glaucome à angle fermé et une rétention urinaire (p.ex. affections prostatiques).

Une baisse de la sécrétion lacrymale et une accumulation de sécrétions mucoïdes dues aux propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer des lésions de l'épithélium cornéen chez les porteurs de lentilles de contact.

Syndrome sérotoninergique

En raison du risque de réactions toxiques sérotoninergiques, il est conseillé de respecter la posologie recommandée. Un syndrome sérotoninergique (hyperpyrexie, myoclonies, agitation, convulsions épileptiques, délire et coma) est possible en cas d'administration simultanée de clomipramine et de médicaments sérotoninergiques comme les SSRI, les SNaRI, les antidépresseurs tricycliques, le lithium, les triptans, le L-tryptophane, le tramadol, le fentanyl, les extraits d'Hypericum (millepertuis) et la sibutramine (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»). Dans le cas de la fluoxétine, une période de sevrage thérapeutique d'une durée de deux à trois semaines avant et après le traitement par cette substance est recommandée.

Système cardiovasculaire

Anafranil sera employé avec prudence chez les patients présentant une atteinte cardiovasculaire, particulièrement lors d'insuffisance cardiaque et/ou circulatoire, de troubles de la conduction (p.ex. bloc auriculo-ventriculaire du premier au troisième degré) ou d'arythmies. Dans ces cas-là, de même que chez les patients âgés, il conviendra de surveiller les fonctions cardiaque et circulatoire et de demander un ECG.

Lors de posologies ou de concentrations plasmatiques élevées de clomipramine un risque de prolongation de l'intervalle QTc et de tachycardie ventriculaire atypique peut exister, comme c'est le cas aussi lors de comédication avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNaRI) (cf. «Interactions»). C'est pourquoi le traitement simultané par des médicaments pouvant conduire à une accumulation de clomipramine doit être évité. De même, l'administration simultanée de médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc doit être évitée.

Il est connu que l'hypokaliémie est un facteur de risque pour les prolongations de l'intervalle QTc ainsi que les torsades de pointes. C'est pourquoi les hypokaliémies doivent être traitées avant l'instauration d'un traitement par Anafranil et que celui-ci doit être administré avec prudence en combinaison avec des SSRI, des SNaRI ou des diurétiques (cf. «Interactions»).

Avant de débuter le traitement, il est recommandé de mesurer la pression artérielle, car chez les sujets présentant une hypotension ou une tension artérielle labile, le traitement peut produire une baisse soudaine de la pression artérielle.

Groupes de patients particuliers et traitement à long terme

La prudence est de rigueur chez les patients souffrant de constipation chronique. Un iléus paralytique peut survenir sous traitement par antidépresseurs tricycliques, particulièrement chez les patients âgés et alités.

Il est recommandé de procéder à un contrôle régulier des enzymes hépatiques et de la fonction rénale et, le cas échéant, de la concentration plasmatique du principe actif et de ses métabolites chez les patients souffrant de maladies hépatiques ou rénales.

La prudence est de rigueur lors de l'administration d'antidépresseurs tricycliques à des patients présentant des atteintes hépatiques sévères et des tumeurs de la médullosurrénale (p.ex. phéochromocytome, neuroblastome), chez lesquels ces médicaments peuvent provoquer des crises hypertensives.

La prudence s'impose chez les patients atteints d'hyperthyroïdie ou en cas de traitement concomitant par des extraits thyroïdiens car, en général, il faut s'attendre à une aggravation des effets indésirables cardiaques due à l'action anticholinergique du médicament.

Lors de traitement à long terme par les antidépresseurs tricycliques, une incidence accrue de caries dentaires et d'altérations de la muqueuse buccale a été rapportée. En cas de traitement au long cours, il est donc recommandé de procéder à des contrôles dentaires réguliers.

On ne dispose pas de données sur la sécurité de l'emploi à long terme chez les enfants et les adolescents en ce qui concerne la croissance, la maturation et le développement des capacités cognitives et le développement du comportement.

Réactions d'hypersensibilité

Des cas isolés de choc anaphylactique ont été observés. La prudence s'impose lors d'administration intraveineuse.

Formule leucocytaire

Bien que seuls des cas isolés de modifications de la formule leucocytaire aient été rapportés sous Anafranil, il est nécessaire de surveiller régulièrement la formule sanguine et de surveiller l'apparition de symptômes tels que fièvre et angine, particulièrement au cours des premiers mois de traitement et en cas de traitement au long cours. A l'apparition d'une diminution pathologique des granulocytes neutrophiles, on stoppera l'administration d'Anafranil.

Anesthésie

Avant toute narcose ou anesthésie locale, l'anesthésiste doit être informé que le patient est sous Anafranil.

Divers

Lors de la prise simultanée d'Anafranil et de neuroleptiques, on a rapporté des cas d'hyperthermie (symptôme d'un syndrome neuroleptique malin).

Interruption du traitement

Une interruption brutale du traitement est à éviter, car l'apparition d'effets indésirables est possible. Si le traitement doit être arrêté, la dose doit être diminuée progressivement, aussi vite que possible. Il faudrait tenir compte du fait qu'un arrêt brutal pourrait être associé à certains symptômes (cf. «Effets indésirables»).

Lactose et sucrose

Les dragées d'Anafranil contiennent du lactose et du sucrose. Les patients souffrant d'une forme rare et congénitale d'intolérance au galactose, d'intolérance au fructose, de déficit sévère de lactase, de malabsorption du glucose et du galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne devraient pas prendre les dragées d'Anafranil.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

Inhibiteurs de la monoaminooxydase (MAO)

Après traitement par un IMAO non sélectif irréversible ou sélectif irréversible, il est absolument indispensable d'attendre 2 semaines au moins avant de commencer l'administration d'Anafranil, sous peine de voir apparaître des symptômes graves, p.ex. crise hypertensive, hyperpyrexie, ainsi que des symptômes associés au syndrome sérotoninergique tels que myoclonies, agitation, convulsions, délire et coma. Les mêmes précautions s'imposent quand un IMAO est administré après un traitement par Anafranil. Dans les deux cas, le traitement par Anafranil, resp. par un IMAO, débutera par des doses progressives faibles et en surveillant l'effet (cf. «Contre-indications»).

On dispose d'informations indiquant qu'Anafranil peut être administré 24 h déjà après un inhibiteur réversible de la MAO-A tel le moclobémide. Il est toutefois indispensable de respecter la période sans médicament de deux semaines lorsque que l'on veut passer à un inhibiteur de la MAO-A après un traitement par Anafranil.

L'antibiotique linézolide est un IMAO non sélectif réversible et ne doit donc pas être utilisé chez les patients traités par la clomipramine.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI)

En cas d'administration concomitante, un effet additif sur le système sérotoninergique est possible.

Substances sérotoninergiques

L'apparition d'un syndrome sérotoninergique est possible lorsque la clomipramine est associée à des médicaments sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNaRI), les antidépresseurs tricycliques ou le lithium (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Dans le cas de la fluoxétine, une période de sevrage thérapeutique d'une durée de deux à trois semaines avant et après le traitement par cette substance est recommandée.

Inhibiteurs des neurones adrénergiques

Anafranil peut réduire ou supprimer l'effet antihypertenseur de la guanéthidine, la bétanidine, la réserpine, la clonidine et l'alpha-méthyldopa. Chez les patients devant suivre un traitement hypotenseur, il faudra donc avoir recours à des antihypertenseurs dont le mode d'action est différent (p.ex. vasodilatateurs, bêtabloquants).

Sympathomimétiques

Les effets cardiovasculaires de l'adrénaline, la noradrénaline, l'isoprénaline, l'éphédrine et la phényléphrine (p.ex. dans les anesthésiques locaux) peuvent être potentialisés par Anafranil.

Dépresseurs du système nerveux central

Les antidépresseurs tricycliques peuvent augmenter les effets de l'alcool et d'autres dépresseurs du système nerveux central (p.ex. opiacés, barbituriques, benzodiazépines ou anesthésiques généraux).

Anticholinergiques

Les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser l'effet de ces médicaments (p.ex. phénothiazine, antiparkinsoniens, antihistaminiques, atropine, bipéridène) au niveau de l'oeil, des intestins et de la vessie. Il y a risque d'hyperthermie.

Diurétiques

Le traitement concomitant par des diurétiques peut conduire à une hypokaliémie, celle-ci augmentant le risque de prolongation de l'intervalle QTc et de torsades de pointes. C'est pourquoi l'hypokaliémie en particulier doit être traitée avant l'instauration du traitement par Anafranil.

En cas d'apparition éventuelle d'autres troubles électrolytiques, en particulier d'hypomagnésiémie, une correction de ces troubles pourrait être nécessaire avant d'instaurer un traitement par Anafranil.

Interactions pharmacocinétiques

Anafranil (clomipramine) est éliminé principalement sous forme métabolisée. La principale voie métabolique est la déméthylation en N-desméthylclomipramine, un métabolite actif, suivie par l'hydroxylation et la conjugaison de la N-desméthylclomipramine et de la substance-mère. Plusieurs cytochromes P450 participent à la déméthylation, en particulier les CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2. L'élimination des deux substances actives a lieu par hydroxylation, transformation catalysée par le CYP2D6.

L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 peut conduire à une augmentation de la concentration des deux principes actifs; allant jusqu'à un facteur 3 chez les patients présentant un phénotype de métabolisation extensive débrisoquine/spartéine, ces patients devenant des métaboliseurs lents. L'administration simultanée d'inhibiteurs des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 conduit probablement à une augmentation de la concentration de clomipramine et à une baisse de la concentration de N-desméthylclomipramine, ce qui implique que l'effet pharmacologique n'est pas forcément modifié.

• Les IMAO comme le moclobémide, qui sont eux aussi des inhibiteurs in vivo puissants du CYP2D6, ne doivent pas être administrés en même temps que la clomipramine (cf. «Contre-indications»).
• Les antidépresseurs tricycliques ne doivent pas être associés à des antiarythmiques comme la quinidine et la propafénone qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6.
• Les SSRI comme la fluoxétine, la paroxétine ou la sertraline, qui sont des inhibiteurs du CYP2D6, ainsi que les SSRI comme la fluvoxamine, inhibiteur d'autres enzymes du CYP – entre autres CYP1A2 et CYP2C19 – peuvent également augmenter le taux plasmatique de clomipramine, conduisant aux effets indésirables correspondants. En cas d'administration concomitante de fluvoxamine, le niveau d'équilibre (steady state) a révélé un taux sérique de clomipramine environ 4 fois supérieur et un taux de N-desméthylclomipramine réduit de moitié environ (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• Le traitement concomitant par des neuroleptiques, p.ex. phénothiazines, peut conduire à des taux plasmatiques accrus d'antidépresseurs tricycliques, à un abaissement du seuil épileptogène et à des crises convulsives. L'association de thioridazine peut provoquer des troubles graves du rythme cardiaque.
• La terbinafine orale, un puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une augmentation de l'exposition et une accumulation de la clomipramine et des métabolites N-déméthylés de celle-ci. Un ajustement de la dose peut donc s'avérer nécessaire en cas d'administration simultanée d'Anafranil et de terbinafine.
• L'association de cimétidine, un antagoniste des récepteurs histaminiques H₂ (inhibiteur de plusieurs enzymes P450, entre autres CYP2D6 et CYP3A4), peut augmenter le taux plasmatique des antidépresseurs tricycliques; c'est pourquoi la posologie de l'antidépresseur doit être réduite.
• Aucune interaction n'a été détectée entre Anafranil (25 mg par jour) et des contraceptifs oraux pris à long terme (15 ou 30 µg d'éthinylestradiol par jour). Selon les connaissances actuelles, les estrogènes ne provoquent aucune inhibition du CYP2D6, l'enzyme le plus important dans le processus d'élimination de la clomipramine; c'est pourquoi aucune interaction n'est attendue. Lors de la prise simultanée d'une dose élevée d'estrogène (50 µg par jour) et de l'antidépresseur tricyclique imipramine, une augmentation de la biodisponibilité de l'imipramine, un renforcement de l'effet thérapeutique, ainsi qu'un accroissement des effets indésirables ont été observés. La signification de ces observations n'est cependant pas éclaircie pour la clomipramine et une dose moins élevée d'estrogène. Lors de l'administration d'une dose élevée d'estrogène (50 µg par jour), il est recommandé de surveiller la réponse aux antidépresseurs tricycliques et, le cas échéant, d'adapter la posologie.
• Il est également possible que le méthylphénidate augmente la concentration des antidépresseurs tricycliques par l'inhibition de leur métabolisme; une réduction de la dose de l'antidépresseur tricyclique peut s'avérer nécessaire.
• L'administration concomitante du valproate et de la clomipramine peut inhiber le métabolisme du CYP2C et/ou l'enzyme UGT et ainsi augmenter le taux sérique de la clomipramine et de la desméthylclomipramine.
• L'administration concomitante d'Anafranil et de pamplemousse, de jus de pamplemousse ou de jus d'airelles peut modifier la concentration plasmatique de la clomipramine.
• Quelques antidépresseurs tricycliques peuvent renforcer l'action anticoagulante des dérivés coumariniques, p.ex. warfarine, probablement en inhibant le métabolisme du CYP2C9. On ne dispose d'aucun indice révélant une inhibition par la clomipramine du métabolisme des anticoagulants comme la warfarine. Toutefois, pour cette classe de médicaments, une surveillance étroite de la prothrombine plasmatique est recommandée. L'administration simultanée de substances qui induisent les enzymes du cytochrome P450, en particulier le CYP3A4, CYP2C19 et/ou CYP1A2, peuvent accélérer le métabolisme de la clomipramine et diminuer l'efficacité d'Anafranil.
• Les inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 comme la rifampicine ou des anticonvulsivants (p.ex. les barbituriques, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer la concentration plasmatique de la clomipramine.
• Les inducteurs du CYP1A2 (p.ex. la nicotine/composants de la fumée de cigarette) diminuent la concentration plasmatique d'antidépresseurs tricycliques. Chez les fumeurs de cigarette, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre atteignaient la moitié de celle chez les non-fumeurs (pas de modification de la concentration plasmatique de la N-desméthyl-clomipramine). La clomipramine est également un inhibiteur in-vitro (Ki=2.2 µM) et in-vivo de l'activité du CYP2D6 (oxydation spartéine), et peut donc entraîner une hausse des concentrations de substances administrées en même temps, qui sont dégradées principalement par le CYP2D chez les métaboliseurs rapides.
• L'administration concomitante d'une résine échangeuse d'ions telle que la cholestyramine ou le colestipol peut diminuer le taux plasmatique de la clomipramine. Il est recommandé d'espacer les prises de clomipramine et de résine, en administrant la clomipramine soit 2 heures avant, soit 4 à 6 heures après la prise de la résine échangeuse d'ions.
• L'administration concomitante d'Anafranil et de millepertuis (Hypericum perforatum) peut diminuer la concentration plasmatique de la clomipramine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Anafranil ne devrait pas être utilisé par les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives.

Il existe des évidences positives de risque pour le fœtus humain, mais le bénéfice thérapeutique pour la mère peut l'emporter. Des rapports isolés établissent une éventuelle corrélation entre l'utilisation des antidépresseurs tricycliques et des effets indésirables sur le fœtus (troubles du développement), c'est pourquoi il faut éviter d'employer Anafranil au cours de la grossesse et réserver son emploi aux cas d'indication majeure n'offrant pas d'alternative moins risquée.

Durant les premières heures ou les premiers jours de leur vie, certains nouveau-nés dont les mères avaient pris des antidépresseurs tricycliques jusqu'à l'accouchement, ont présenté des symptômes tels que troubles respiratoires, léthargie, colique, irritabilité, hypotension, hypertension, tremblements ou spasmes et convulsions épileptiques.

Pour prévenir ces symptômes, il faut arrêter le traitement par Anafranil, pour autant que ce soit justifié, au moins sept semaines avant la date prévue pour l'accouchement.

Allaitement

En raison du passage de la substance active dans le lait maternel, il faut soit arrêter l'allaitement soit arrêter le traitement par paliers.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On avisera les patients que sous Anafranil une vision troublée, une somnolence et d'autres symptômes nerveux centraux sont possibles (cf. «Effets indésirables») et qu'ils ne doivent en conséquence ni conduire de véhicules, ni utiliser de machines, ni exécuter d'activités nécessitant une attention soutenue. On rappellera en outre aux patients que ces effets peuvent être renforcés par l'alcool ou d'autres médicaments (cf. «Interactions»).

Effets indésirables

La plupart des effets indésirables sont généralement passagers et disparaissent au cours du traitement ou en réduisant la posologie. Une corrélation avec les concentrations plasmatiques ou avec la dose administrée n’est pas toujours présente. Il est souvent difficile de faire la différence entre certains effets indésirables et les symptômes de la dépression, p.ex. fatigue, troubles du sommeil, agitation, anxiété, constipation et sécheresse de la bouche.

Des effets secondaires neurologiques ou psychiques sévères nécessitent l’arrêt de la médication.

Patients âgés de 65 ans et plus

Il n’existe aucune donnée provenant d’études cliniques. Il faut tenir compte par principe du fait que les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques, neurologiques, psychiques et cardiovasculaires. La métabolisation et l’élimination des médicaments étant modifiées avec l’âge, le danger existe de voir apparaître des concentrations plasmatiques trop élevées, même à des doses thérapeutiques.

Fréquences

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1’000, «rares» (<1/1’000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000) y compris les rapports spontanés après la commercialisation.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: leucopénie, agranulycytose, thrombocytopénie, éosinophilie et purpura.

Affections du système immunitaire

Très rares: alvéolite allergique (pneumopathie) avec ou sans éosinophilie, réactions systémiques anaphylactiques/anaphylactoïdes, y c. hypotension.

Affections endocriniennes

Très fréquents: sécheresse de la bouche, sudation, troubles de la miction.

Fréquents: bouffées de chaleur, mydriase.

Très rare: SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: prise de poids.

Affections psychiatriques

Très fréquents: somnolence, fatigue passagère, sentiments d’inquiétude et augmentation de l’appétit.

Fréquents: état confusionnel s’accompagnant de désorientation et d’hallucinations (particulièrement chez les patients âgés et les parkinsoniens), états anxieux, agitation, troubles du sommeil, manie, hypomanie, agressivité, troubles amnésiques, bâillements, modifications du comportement, insomnie, cauchemars, aggravation de la dépression, troubles de la concentration.

Occasionnel: activation de symptômes psychotiques.

Affections du système nerveux

Très fréquents: vertiges, tremblements, céphalées, myoclonies.

Fréquents: états délirants, troubles de l’élocution, paresthésies, faiblesse ou hypertonie musculaires.

Occasionnels: convulsions, ataxie.

Très rares: modifications de l’EEG, hyperpyrexie, symptômes extrapyramidaux (également dyskinésie tardive), fièvre médicamenteuse, syndrome neuroleptique malin.

Affections oculaires

Très fréquents: troubles de l’accommodation, vision trouble.

Très rare: glaucome.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: acouphène.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie sinusale, palpitations, modifications de l’ECG (par ex. altérations de T et ST) sans signification clinique chez les patients présentant un état cardiaque normal.

Occasionnels: arythmies, pression artérielle accrue.

Très rares: troubles de la conduction (par ex. élargissement du complexe QRS, prolongation de l’intervalle QT, modification de l’intervalle PQ, bloc de branche), torsades de pointes lors d’hypokaliémie.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: constipation

Fréquents: nausées.

Occasionnels: vomissements, troubles gastro-intestinaux, diarrhées, anorexie, altérations du goût.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: élévation des transaminases.

Très rare: hépatite avec ou sans ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: réactions cutanées allergiques (exanthème, urticaire), photosensibilité, prurit.

Très rare: chute de cheveux.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: rétention hydrique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: altérations de la libido et de la puissance sexuelle.

Occasionnels: galactorrhée, hypertrophie mammaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Les symptômes suivants se manifestent occasionnellement après interruption brutale du traitement ou réduction posologique: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, insomnie, céphalées, nervosité et anxiété (cf. «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés à l’aide de rapports spontanés après la commercialisation. La taille de la population exposée étant inconnue dans ces rapports, il est impossible de déterminer avec fiabilité leur fréquence.

Affections du système nerveux: syndrome sérotoninergique, symptômes extrapyramidaux (y compris akathisie et dyskinésie tardive).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse (comme complication d’un syndrome malin des neuroleptiques).

Affections des organes de reproduction et du sein: absence d’éjaculation, éjaculation retardée.

Investigations: augmentation de la prolactinémie.

Effet de classe

Des études épidémiologiques, réalisées essentiellement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez des patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques (ATC). Le mécanisme à l’origine de ce risque est inconnu.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les premiers signes et symptômes d'intoxication par Anafranil sont comparables à ceux observés avec les autres antidépresseurs tricycliques. Les complications majeures sont les troubles cardiaques et neurologiques. Chez l'enfant, toute ingestion accidentelle du médicament, quelle que soit la dose, doit être considérée comme grave et potentiellement fatale.

Les symptômes se manifestent en général dans les 4 h suivant l'ingestion et culminent à 24 h. En raison de l'absorption retardée (effet anticholinergique), de la longue demi-vie et du cycle entéro-hépatique du médicament, le patient ne sera hors de danger qu'après 4 à 6 jours.

En lien avec des surdosages de comprimés retard d'Anafranil, de rares cas de pharmacobézoards (accumulations de substances non digérées ou non digestibles) de différents niveaux de gravité, y compris des cas à l'issue fatale, ont été signalés. Le pharmacobézoard peut être radio-opaque, ce qui permet une confirmation radiologique (radiographie ou tomographie), mais pas une exclusion de ce diagnostic. La formation d'un pharmacobézoard peut provoquer la libération et l'absorption lente mais continue de clomipramine, ce qui peut entraîner des complications de surdosage, y compris la mort quelques heures après l'absorption du médicament et un traitement initial par vidange gastrique et charbon actif. Comme une vidange gastrique peut être inefficace et même augmenter le taux systémique du médicament, le retrait physique du pharmacobézoard par une intervention endoscopique ou chirurgicale doit être envisagé chez certains patients. Étant donné que ces cas sont très rares, on ne dispose que de données cliniques insuffisantes pour déterminer quel est le traitement optimal, dans le cadre duquel la taille et la localisation du pharmacobézoard, les symptômes et l'état du patient ainsi que le taux de médicament doivent être pris en compte.

Système nerveux central: somnolence, stupeur, coma, ataxie, nervosité, agitation, hyperréflexie, rigidité musculaire, mouvements athétoïdes ou choréo-athétosiques, convulsions. En outre, des symptômes probablement en relation avec le syndrome sérotoninergique comme p.ex. hyperpyrexie, myoclonies, délire et coma ont été observés.

Système cardiovasculaire: hypotension, tachycardie, arythmie, prolongation QTc, troubles de la conduction, choc, insuffisance cardiaque; très rarement arrêt cardiaque.

Dépression respiratoire, cyanose, vomissements, fièvre, mydriase, sudation ainsi que oligurie ou anurie peuvent également être observés.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La prise en charge consiste essentiellement en un traitement symptomatique et des mesures de soutien.

En cas d'intoxication suspectée par Anafranil, il faut dans tous les cas hospitaliser le patient, surtout s'il s'agit d'un enfant, et le surveiller étroitement pendant 72 h au moins.

Lors d'une intoxication avec des doses élevées d'antidépresseurs tricycliques, une décontamination primaire au charbon actif ou une vidange gastrique sont indiquées en l'espace des premières heures après la prise de préparations non retardées. Dans le cas des préparations retard, ces mesures ne doivent être prises qu'après une évaluation clinique-diagnostique concernant la présence possible d'un pharmacobézoard, car si un bézoard est présent, un surdosage pourrait être aggravé par l'utilisation de charbon actif et d'une vidange gastrique.

En raison du potentiel convulsif élevé, le charbon actif est préférable au lavage gastrique. Lors d'intoxications sévères ou d'une altération des réflexes protecteurs, le patient sera intubé au préalable. La méthode de décontamination de premier choix pour les préparations retard est la vidange gastrique orthograde au moyen d'une solution de polyéthylène glycol équilibrée en électrolytes (p.ex. la solution de Fordtran).

Pour accélérer l'élimination (décontamination secondaire), des administrations répétées par voie orale de charbon actif peuvent éventuellement être efficaces en cas de surdosage de certains antidépresseurs tricycliques. L'hémodialyse est inefficace lorsqu'elle est utilisée à des fins de décontamination secondaire.

En cas d'hypertension artérielle et/ou d'arythmies ventriculaires avec augmentation de l'espace du complexe QRS dans l'ECG (>100 msec), un traitement au bicarbonate de sodium (1 mmol/kg) sous forme de bolus ou de perfusion brève (5 min.) est indiqué. Ce traitement peut être répété jusqu'à ce que la pression artérielle augmente et que les modifications de l'ECG s'améliorent, mais au maximum jusqu'à un pH artériel de 7.55. L'administration supplémentaire de lidocaïne par voie intraveineuse peut éventuellement être indiquée. En cas de bradyarythmies, il convient de poser un pacemaker provisoire. Lors de tachycardie ventriculaire polymorphe du type torsades de pointe: administration de 0,5 à 1,5 g de sulfate de magnésium par voie intraveineuse sous forme d'injection unique.

Lors de crises convulsives: traitement par une benzodiazépine i.v.

Lors de coma et/ou d'insuffisance respiratoire: intubation et respiration artificielle.

L'hyperventilation pour augmenter le pH artériel n'est indiquée que si du bicarbonate n'est pas administré en même temps (risque d'alcalose massive).

L'administration de pyridostigmine ou de physostigmine pour le traitement de symptômes anticholinergiques périphériques et centraux est contre-indiquée en raison des effets cardiaques.

Propriétés/Effets

Code ATC

N06AA04

Mécanisme d'action

On suppose que l'effet thérapeutique d'Anafranil repose sa faculté d'inhiber la recapture neuronale de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5-HT) au niveau de la fente synaptique, l'inhibition de la recapture de la 5-HT étant toutefois la composante dominante de son activité. Anafranil possède des propriétés alpha-1-adrénolytiques, anticholinergiques, antihistaminiques et antisérotoninergiques (bloc des récepteurs 5-HT-2).

Pharmacodynamique

Anafranil agit sur l'ensemble du syndrome dépressif, en particulier sur l'inhibition psychomotrice, la dysthymie et l'anxiété. Son effet se manifeste en général après 2 à 3 semaines de traitement.

En plus de son effet antidépresseur, Anafranil déploie également un effet spécifique en cas de troubles obsessionnels compulsifs.

En cas de douleurs chroniques, qu'elles soient d'origine somatique ou non, Anafranil agit probablement par la facilitation de la transmission neuronale de la sérotonine et de la noradrénaline.

Efficacité clinique

Aucune information.

Pharmacocinétique

Absorption

La clomipramine est complètement absorbée après administration orale. La pharmacocinétique de la clomipramine est dose-dépendante aux doses comprises entre 25 et 150 mg.

La biodisponibilité systémique de la clomipramine (CP) inchangée se trouve réduite d'env. 50% du fait de la métabolisation en N-desméthylclomipramine (DMC, un métabolite actif), lors du premier passage hépatique.

La prise de nourriture n'influence pas de manière notable la biodisponibilité de la clomipramine. Le début de l'absorption peut être toutefois légèrement retardé et en conséquence le laps de temps s'écoulant jusqu'à l'absorption maximale peut s'allonger. Les dragées et les comprimés retard Divitabs sont bioéquivalents du point de vue de la quantité absorbée.

La dose de 75 mg, administrée sous forme d'une dragée à 25 mg 3x/j ou d'un comprimé retard Divitabs à 75 mg 1x/j, produit un niveau d'équilibre plasmatique s'échelonnant entre 20 et 175 ng/ml.

Le niveau d'équilibre plasmatique du métabolite actif desméthylclomipramine est similaire. Cependant, la concentration des métabolites est supérieure de 40 à 85% à celle de la clomipramine lorsque la dose quotidienne d'Anafranil est de 75 mg.

Distribution

La clomipramine est liée aux protéines à raison de 97,6%. Le volume de distribution apparent est d'environ 12 à 17 l/kg de poids corporel. Dans le liquide céphalo-rachidien, la concentration équivaut à environ 2% de la concentration plasmatique. La clomipramine passe dans le lait maternel dans des concentrations comparables à celles obtenues dans le plasma et traverse la barrière placentaire.

Métabolisme

La principale voie métabolique de la clomipramine est la déméthylation en N-desméthylclomipramine, un métabolite actif, qui peut être formé par plusieurs enzymes P450, essentiellement CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2. De plus, la clomipramine et la N-desméthylclomipramine sont hydroxylées en 8-hydroxy-clomipramine et 8-hydroxy-N-desméthylclomipramine, substances pour lesquelles on ne dispose que de peu d'informations sur l'activité in vivo. La clomipramine est aussi hydroxylée en position 2 et la N-desméthylclomipramine peut encore être déméthylée en di-desméthylclomipramine. Les métabolites 2- et 8-hydroxy sont essentiellement éliminés sous forme de glucuronides dans l'urine.

Le CYP2D6 catalyse l'élimination des composants actifs clomipramine et N-desméthylclomipramine par la formation de 2- et de 8-hydroxy-clomipramine. Comme pour la débrisoquine, l'hydroxylation de la clomipramine et de la desméthylclomipramine est influencée génétiquement. Chez les métaboliseurs lents de la débrisoquine peuvent apparaître des concentrations élevées de desméthylclomipramine; la concentration de clomipramine est quant à elle moins influencée par ce phénomène.

Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne est de 21 h (entre 12 et 36 h) pour la clomipramine et de 36 h pour la desméthylclomipramine.

Deux tiers environ d'une dose unitaire de clomipramine sont excrétés dans les urines sous forme de conjugués hydrosolubles et approximativement un tiers dans les fèces. La quantité de clomipramine inchangée et de desméthylclomipramine excrétée par voie urinaire s'élève à environ 2% resp. 0,5% de la dose administrée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Des patients âgés: La clairance métabolique étant diminuée chez les sujets âgés, ceux-ci présentent, indépendamment de la dose administrée, des concentrations plasmatiques de clomipramine plus élevées que les patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique: La clomipramine est métabolisée par les enzymes CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2.

Données précliniques

Toxicité chronique

Lors d'études sur la toxicité chronique, une aspermatogenèse, une calcification et une atrophie des testicules, des modifications hépatiques (formation de vacuoles et infiltration de graisse, inflammation, hypertrophie), des dépôts de phospholipides dans les poumons et des modifications artériosclérotiques dans les poumons et les testicules ont été observés.

Mutagénicité

La clomipramine n'a été contrôlée qu'insuffisamment du point de vue d'éventuels effets mutagènes. À côté de résultats in-vitro négatifs, la clomipramine a montré un effet mutagène lors d'essais sur la drosophile. La signification de ces résultats pour l'utilisation clinique n'est pas encore connue.

Carcinogénicité

Une étude à long terme sur deux ans chez des rats n'a pas montré d'indice d'un effet carcinogène de la clomipramine.

Toxicité pour la reproduction

Il n'a pas été constaté d'effets négatifs sur les performances reproductrices, y compris la fertilité masculine et féminine, chez le rat à des doses orales jusqu'à 24 mg/kg.

Dans les études d'expérimentation animale portant sur le développement embryo-fœtal, il n'a pas été observé d'effets tératogènes. Chez la souris et le ras, une embryotoxicité a été indiquée (augmentation de l'embryolétalité).

Lors d'une administration prénatale ou en période d'allaitement, la clomipramine peut provoquer des troubles du comportement chez la descendance.

Remarques particulières

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Dragées et comprimés retard Divitabs: Conserver à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25 °C.

Tenir les médicaments hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

32934, 44815 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Novembre 2019.