Relistor Injektionslösung 12mg/0.6ml Durchstechflasche buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Methylnaltrexonbromid.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 12 mg Methylnaltrexonbromid in 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke, mit einer Konzentration von 20 mg/ml Methylnaltrexonbromid.

Relistor ist eine sterile, klare und farblose bis blassgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Opiat-induzierten Obstipation bei Patienten in der Palliativ-Pflege, bei denen übliche laxative Behandlungen ungenügend wirken.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg (0,4 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von 38–61 kg oder 12 mg (0,6 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥62 kg.

Patienten mit einem Körpergewicht von <38 kg sollten 0,15 mg/kg s.c. erhalten. Das entsprechende Injektionsvolumen sollte für diese Patienten wie folgt berechnet werden:

Dosis (ml) = Gewicht des Patienten (kg) × 0,0075.

Relistor ist keine Dauertherapie mit fixem Dosisintervall. Es wird bei Bedarf eingesetzt, d.h. wenn die übliche laxative Behandlung versagt, maximal jedoch 1× pro 48 h.

Falls auf die letzte Dosis kein klinisches Ansprechen (keine Darmtätigkeit) festzustellen ist, kann ausnahmsweise eine zweite Dosis nach 24 h gegeben werden.

Relistor wurde in klinischen Studien nicht länger als 4 Monate geprüft und sollte deswegen nur zeitlich beschränkt angewendet werden.

Es wird empfohlen, zwischen den Einstichstellen abzuwechseln. In Bereiche, wo die Haut empfindlich, verletzt, rot oder hart ist, sollte nicht injiziert werden. Das gilt ebenfalls für Narben oder Schwangerschaftsstreifen.

Bei den drei für eine Injektion von Relistor empfohlenen Körperregionen handelt es sich um die Oberschenkel, den Bauch und die Oberarme.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Creatinin-Clearance unter 30 ml/Minute) wird empfohlen, die Dosis von Relistor auf die Hälfte der üblichen Dosierung zu reduzieren (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Pädiatrische Patienten

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Anwendung von Relistor bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem mechanischen gastrointestinalen Verschluss ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In den klinischen Studien gab es keine sicheren Hinweise auf ein relevantes Opiatentzugssyndrom oder auf eine relevante Abschwächung der Opiat-Analgesie. Trotzdem muss beim Auftreten von Symptomen, die mit einem Opiat­entzug vereinbar wären, oder bei einer unerwarteten Zunahme der Schmerzen ein zentraler Opiatantagonismus in die Differentialdiagnose einbezogen werden.

Sollte während der Behandlung ein schwerer oder anhaltender Durchfall auftreten, ist den Patienten zu raten, die Therapie mit Relistor nicht fortzusetzen und ihren Arzt zu konsultieren.

In der Zeit nach Zulassungserteilung wurden bei Patienten mit medizinischen Konditionen, die mit lokalisierter oder diffuser Verminderung der strukturellen Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt in Verbindung stehen können (z.B. Malignome, peptische Ulzerationen, Pseudo-Obstruktionen), Fälle von gastrointestinaler Perforation unter einer Therapie mit Relistor berichtet. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Relistor zu diesen Ereignissen beigetragen hat.

Wenden Sie Relistor nur mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Läsionen des Gastrointestinal­trakts an.

Weisen Sie die Patienten an, schwere, anhaltende und/oder sich verschlechternde abdominale Symptome unverzüglich mitzuteilen.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Substanzen, die durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden

Methylnaltrexon hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert werden. Methylnaltrexon wird nur in einem sehr geringen Mass durch CYP-Isoenzyme metabolisiert. In-vitro-Studien zum Arzneimittelmetabolismus deuten darauf hin, dass Methyl­naltrexon die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 bzw. CYP3A4 nicht hemmt, wohingegen es eine leicht hemmende Wirkung auf den Stoffwechsel eines CYP2D6-Substratmodells hat. Im Rahmen einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden zeigte eine subkutane Dosis von 0,3 mg/kg Methylnaltrexon keinen signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat.

Renal ausgeschiedene Substanzen

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Methylnaltrexon und Arzneimitteln, die aktiv durch die Niere ausgeschieden werden, wurde beim Menschen nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Methylnaltrexonbromid bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien mit Ratten und Kaninchen wurde keine Embryotoxizität beobachtet. In einer postnatalen Untersuchung war das Körpergewicht der F₁ Tiere vermindert (vgl. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Relistor darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Ergebnisse aus einer tierexperimentellen Studie mit ³H-markiertem Methylnaltrexon weisen darauf hin, dass dieses über die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wird. Humandaten liegen nicht vor. Während einer Therapie mit Methylnaltrexon ist vom Stillen abzusehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen von doppelblinden klinischen Studien wurden insgesamt 198 Patienten mit Relistor behandelt.

Bei 49,5% der mit Relistor behandelten Patienten hat man über Nebenwirkungen berichtet. Bei 1% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.

Bei den im Rahmen von doppelblinden randomisierten Studien am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen handelte es sich um Bauchschmerzen, Übelkeit und Flatulenz. Im Allgemeinen nahmen diese Reaktionen einen leichten bis mässigen Verlauf.

Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl der Patienten bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt:

Sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100 bis <1/10, gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100, selten: ≥1/10’000 bis <1/1000, sehr selten: <1/10’000.

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Flatulenz.

Häufig: Durchfall.

Häufigkeit nicht genau abschätzbar (Postmarketing-Meldung): Gastrointestinale Perforation (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erbrechen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl.

Haut und Applikationsstelle

Häufig: Hyperhidrose.

Überdosierung

In den klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Im Rahmen einer Studie bei gesunden Freiwilligen wurde ein orthostatischer Hypotonus festgestellt (bei einer Dosis von 0,64 mg/kg, verabreicht als i.v. Bolus).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A06AH01

Wirkungsmechanismus

Methylnaltrexonbromid ist ein selektiver Antagonist der Opioidbindung an den mu-Rezeptor. Als quaternäres Amin verfügt Methylnaltrexon (MNTX) nur über eine ein­geschränkte Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioid-induzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21–100); 51% waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder <3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit >2 Tagen). Die Patienten befanden sich ≥3 Tage vor der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [= Pro re nata = bei Bedarf] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.

In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62% bei 0,15 mg/kg und 58% bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14%); p <0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27% unter Placebo, 68% unter 0,15 mg/kg, 64% unter 0,3 mg/kg.

Abbildung 1: Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis

Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ≥2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48%) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16%); p <0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen (52%) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9%); p <0,0001.

In beiden Studien gab es keinerlei Hinweise auf alters- oder geschlechtsbedingte unterschiedliche Wirkungen auf die Sicherheit bzw. die Wirksamkeit. Hinsichtlich ethnischer Gruppen konnte keine aussagekräftige Untergruppenanalyse durchgeführt werden, weil die Studienpopulation vorwiegend aus Kaukasiern bestand (88%).

Die Dauerhaftigkeit der Reaktion wurde in der Studie 302 nachgewiesen, in welcher die Ansprechrate der Stuhlentleerung von Dosis 1 bis zu Dosis 7 über den Verlauf des zweiwöchigen doppelblinden Studienzeitraums kontinuierlich anhielt (Abbildung 2).

Abbildung 2: Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden nach jeder Dosis in Studie 302

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexon wurde auch in einer unverblindeten Behandlung nachgewiesen, die man von Tag 2 bis Woche 4 im Rahmen der Studie 301 verabreicht hat, sowie in zwei unverblindeten Verlängerungsstudien (301EXT und 302EXT), in denen Relistor bei Bedarf bis zu 4 Monate lang gegeben wurde. Während der unverblindeten Behandlung hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt erhielten 136, 21 bzw. 82 Patienten in den Studien 301, 301EXT sowie 302EXT mindestens eine unverblindete Dosis. Die während der doppelblinden Therapie mit Methylnaltrexon beobachteten Ansprechraten der Stuhlentleerung wurden über die Dauer von 3 bis 4 Monaten bei der unverblindeten Behandlung aufrechterhalten.

In den Abbildungen 3a, 3b und 3c wird die Ansprechrate der Stuhlentleerung pro Dosis (Anzahl der Dosen mit Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden geteilt durch die Gesamtzahl der verabreichten Dosen) während der Verlängerungsstudie 302EXT zusammengefasst. Die Abbildung 3a zeigt die Ansprechrate für die doppelblind (DB) mit Placebo und Methylnaltrexon behandelten Patienten bei Aufnahme in die unverblindete Verlängerung der Methylnaltrexon-Behandlung im Monat 1. Alle vorher mit Placebo behandelten Patienten erhielten nun Methylnaltrexon. Die Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den doppelblind mit Placebo behandelten Patienten stieg auf eine ähnliche Rate wie bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Diese Rate der Stuhlentleerungsreaktion wurde bei den Patienten, welche die Behandlung in den Monaten 2 und 3 fortsetzten, über die Dauer der Verlängerungsstudie hinweg beibehalten (siehe Abbildungen 3b bzw. 3c). Diese Ansprechrate der Stuhlentleerung entsprach derjenigen, die man bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten im Verlauf der doppelblinden Behandlungsphase gezeigt hatte.

In diesen Studien gab es keinen Zusammenhang zwischen der Anfangs-Opioid-Dosis und der Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Weiterhin wich die mittlere tägliche Opioid-Dosis weder bei den mit Relistor behandelten noch bei den mit Placebo behandelten Patienten wesentlich vom Ausgangs-Wert ab. Klinisch relevante Veränderungen beim Schmerzscore von den Ausgangs-Werten traten weder bei den mit Methylnaltrexon noch bei den mit Placebo behandelten Patienten auf.

Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder <3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.

Wirkung auf die kardiale Repolarisation

In einer doppelblinden, randomisierten EKG-Studie an 207 gesunden Freiwilligen mit einzelnen, subkutanen Dosen von Methylnaltrexonbromid (0,15, 0,30 und 0,50 mg/kg), die in den Gruppen parallel durchgeführt wurde, wurde im Vergleich zu Placebo und einer Positiv-Kontrolle (oral gegebenes Moxifloxacin, 400 mg) kein Signal einer QT/QTc-Verlängerung oder irgendein Hinweis auf einen anderen Effekt auf sekundäre EKG-Parameter oder die Morphologie der Wellenform entdeckt.

Pharmakokinetik

Absorption

Methylnaltrexon wird sehr schnell absorbiert, wobei eine maximale Konzentration (C_max) ungefähr 0,5 Stunden nach der subkutanen Gabe erreicht wird. Die höchste Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen proportional zur Dosis an. Die mittleren C_max (± SD)-Werte beliefen sich auf 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml und auf 392 ± 148 ng/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die mittleren AUC-Werte betrugen 180 ± 37 ng × h/ml, 376 ± 73 ng × h/ml sowie 593 ± 111 ng × h/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die absolute Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis der Stärke 0,30 mg/kg im Vergleich zu einer intravenös verabreichten Dosis der gleichen Stärke beträgt 82%.

Distribution

Methylnaltrexon unterliegt einer mässigen Gewebeverteilung. Das Verteilungsvolumen unter Steady-State Bedingungen (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Wie mittels Äquilibriumdialyse gezeigt wurde, bindet sich Methylnaltrexon in geringem Umfang an humane Plasmaproteine (11,0% bis 16,4%). Es wurde pharmakokinetisch nicht untersucht, ob Methylnaltrexon bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die Blut-/Hirn-Schranke passiert.

Metabolismus

Methylnaltrexon wird beim Menschen nur minimal metabolisiert. Die Umwandlung in Methyl-6-naltrexol-Isomere und Methylnaltrexonsulfat scheint der primäre Stoffwechselweg zu sein. Die N-Demethylierung von Methylnaltrexon, die zur Entstehung von Naltrexon führt, ist nicht signifikant.

Elimination

Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t_½) beträgt etwa 8–13 Stunden.

Spezielle Populationen

Leberinsuffizienz

Der Effekt einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion auf die systemische Exposition von Methylnaltrexon wurde bei jeweils 8 Probanden mit Child-Pugh Klasse A und B untersucht und mit gesunden Probanden verglichen. Die Ergebnisse zeigten keine bedeutsame Wirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die AUC- bzw. C_max-Werte von Methylnaltrexon. Die Wirkung einer stark eingeschränkten Leberfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Methylnaltrexon ist nicht untersucht worden.

Niereninsuffizienz

Im Rahmen einer Studie bei Freiwilligen mit einem unterschiedlichen Grad einer eingeschränkten Nierenfunktion, die eine Einmaldosis Methylnaltrexon (0,30 mg/kg) erhielten, hatte die eingeschränkte Nierenfunktion eine deutliche Wirkung auf die renale Ausscheidung von Methylnal­trexon. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion setzte die renale Clearance von Methylnaltrexon um das 8- bis 9-Fache herab; allerdings führte das nur zu einem 2-fachen Anstieg bei der Gesamtexposition durch Methylnaltrexon (AUC). Der C_max-Wert änderte sich nur unwesentlich. Die Kinetik bei Mehrfachgabe wurde nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Methylnaltrexon bei täglicher Verabreichung bei schwerer Niereninsuffizienz akkumuliert. Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium, die eine Dialysebehandlung benötigten, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Pädiatrische Patienten

Wurden nicht untersucht.

Geschlecht

Es wurden keine wesentlichen Unterschiede aufgrund des Geschlechts beobachtet.

Ethnische Gruppen

Wurden nicht untersucht.

Körpergewicht

Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 137 gesunden Probanden, die subkutan Relistor mit der in den Studien 301 und 302 angewendeten mg/kg-Dosisanpassung erhielten, wies darauf hin, dass durch die gewichtsabhängige Dosierung die Exposition von Methylnal­trexon mit zunehmendem Körpergewicht ebenfalls anstieg. Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass sich mit einer auf zwei Gewichtsgruppen basierenden Dosisanpassung (eine 8-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 38 bis zu weniger als 62 kg bzw. eine 12-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 62 bis 114 kg) ungefähr eine der Stärke 0,15 mg/kg entsprechende Methylnaltrexon-Exposition erreichen lässt.

Präklinische Daten

Mutagenese

Im Rahmen eines bakteriellen Rückmutationstests bzw. in Chromo­somen­aberrations­analysen bei Eizellen des Chinesischen Hamsters und humanen Lympho­zyten erwies sich Methyl­naltrexon als nicht mutagen. Methylnaltrexon zeigte bei einer intra­peritonealen bzw. subkutanen Applikation kein mutagenes Potential im In-vitro-Vorwärts­mutations­test an Lymphoma­zellen der Maus oder im Mikro­nukleus-Test an der Maus.

Karzinogenese

Methylnaltrexon zeigte in Untersuchungen mit Ratten und Mäusen keine tumorerzeugende Wirkung. In diesen zweijährigen Studien mit oraler Gabe wurden männliche und weibliche Ratten mit Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag (ungefähr das 4-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) behandelt. Männlichen bzw. weiblichen Mäusen wurden orale Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag bzw. 400 mg/kg/Tag (ungefähr das 12-Fache respektive das 20-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verabreicht.

Reproduktionstoxikologie

Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten.

Es wurden Studien zur embryofötalen Entwicklung an trächtigen Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei einer intravenösen Dosis von bis zu 25 mg/kg/Tag bei der Ratte bzw. bis zu 16 mg/kg/Tag beim Kaninchen zeigten sich keine Auswirkungen auf die fötale Entwicklung.

Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150 mg/kg/Tag (das 336-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) bei Ratten (in einer prä- und postnatalen Studie) führten zu einem verringerten Gewicht der Nachkommen.

Toxizitätstudien an jungen Ratten/Hunden

Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen Methylnal­trexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).

Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome, die auf eine ZNS-Toxizität hinwiesen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen bei jungen oder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Handhabung der Zubereitung/Anwendung

Diese Injektion sollte nicht in derselben Spritze mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Stellen Sie sicher, dass die Lösung in der Durchstechflasche klar und farblos bis hellgelb ist sowie keine Ausflockung oder Partikel enthält. Wenn dies nicht der Fall sein sollte, darf die Lösung nicht verwendet werden.

Relistor wird als Injektion unter die Haut entweder in den Oberschenkel, in das Abdomen oder den Oberarm ge­geben.

Anwendung mit mitgelieferter Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injektionsnadel

Stechen Sie in der Mitte des Stopfens der Durchstechflasche die Nadel gerade nach unten ein. Damit keine Luft in der Spritze ist, drücken Sie den Spritzenkolben sanft nach unten, um allfällige Luft in die Durchstechflasche zu injizieren.

Drücken Sie den Kolben nicht vollständig nach unten.

Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken, wenn Sie Widerstand spüren. Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten drücken, hören Sie ein «Klick»-Geräusch. Das heisst, dass der Sicherheitsmechanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer anderen Durchstechflasche und Spritze von neuem.

Belassen Sie die Nadel in der Durchstechflasche und drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf. Halten Sie die Nadel auf Augenhöhe und stellen Sie sicher, dass sich die Nadelspitze die ganze Zeit über in der Flüssigkeit befindet. Ziehen Sie den Kolben langsam bis zu der Dosismarkierung auf der Spritze zurück, die der verordneten Dosis entspricht. Eventuell sehen Sie etwas Flüssigkeit oder Luftblasen in der Durchstechflasche, wenn die Spritze richtig gefüllt ist. Dies ist normal.

Halten Sie die gefüllte Spritze mit der Nadel nach oben zeigend und prüfen Sie nochmals, ob Luftblasen enthalten sind. Sollten Blasen vorhanden sein, tippen Sie leicht mit Ihrem Finger an die Spritze, bis die Luftblasen zur Spritzenspitze aufsteigen. Drücken Sie den Kolben langsam nach oben, um die Luftblasen aus der Spritze zu drücken.

Stechen Sie die Nadel im gewählten Hautbereich mit einer schnellen, kurzen Bewegung in die Haut. Nachdem die Nadel sitzt, lassen Sie die Haut los und drücken Sie den Kolben langsam vollständig nach unten, um Relistor zu injizieren.

Wenn Sie ein «Klick»-Geräusch hören, ist die gesamte Menge injiziert worden. Die Nadel wird sich automatisch aus der Haut zurückziehen und verschwindet in der Spritze. Entsorgen Sie die Spritze in einem verschliessbaren, durchstechsicheren Behälter.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Anforderungen zu entsorgen.

Haltbarkeit

Die Injektionslösung darf in der Injektionsspritze bei Raumtemperatur und unter Lichtschutz maximal 24 Stunden aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

58652 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bausch & Lomb Swiss AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Januar 2015.

OEMéd

Composition

Principe actif: Bromure de méthylnaltrexone.

Excipients: Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable.

Chaque flacon contient 12 mg de bromure de méthyl­naltrexone dans 0,6 ml d’eau pour préparations injectables, avec une concentration de 20 mg/ml de bromure de méthylnaltrexone.

Relistor est une solution stérile, limpide, incolore à jaune pâle, exempte de toute particule visible.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients relevant de soins palliatifs lorsque l’effet des traitements laxatifs habituels est insuffisant.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée est de 8 mg (0,4 ml) s.c. pour les patients d’un poids corporel de 38 à 61 kg ou de 12 mg (0,6 ml) s.c. pour les patients d’un poids corporel ≥62 kg.

Les patients dont le poids corporel est <38 kg doivent recevoir une dose de 0,15 mg/kg s.c. Le volume à injecter pour ces patients doit être calculé comme suit:

Dose (ml) = poids du patient (kg) × 0,0075.

Relistor ne représente pas un traitement au long cours à intervalles fixes. Il doit être utilisé selon les besoins, c’est-à-dire lorsque la réponse aux traitements laxatifs habituels échoue, mais au maximum 1× par période de 48 h.

Si aucune réponse clinique à la dose précédente (aucune activité intestinale) n’est constatée, une deuxième dose peut exceptionnellement être administrée après 24 h.

Dans les essais cliniques, Relistor n’a pas été étudié pendant plus de 4 mois et doit donc être utilisé uniquement pendant une période limitée.

Il est recommandé de changer de site d’injection. Le médicament ne doit pas être injecté aux endroits où la peau est sensible, lésée, rouge ou indurée. Cela s’applique également aux cicatrices et aux vergetures.

Les trois régions du corps recommandées pour l’injection de Relistor sont les cuisses, l’abdomen et le haut des bras.

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), il est recommandé de réduire la dose de Relistor à la moitié de la dose habituelle (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients pédiatriques

On ne dispose d’aucune expérience au sujet de l’utilisation de Relistor chez l’enfant.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

L’utilisation de Relistor n’est pas recommandée chez les patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou suspectée.

Mises en garde et précautions

Les études cliniques n’ont révélé aucun indice sûr d’un important syndrome de sevrage aux opiacés ou d’une importante diminution de l’analgésie opiacée. Néanmoins, si des symptômes compatibles avec un sevrage aux opiacés surviennent ou les douleurs augmentent de façon inattendue, il convient de prendre en compte un antagonisme opiacé central dans le diagnostic différentiel. Si une diarrhée sévère ou persistante survient au cours du traitement, il faut conseiller aux patients de ne pas poursuivre le traitement par Relistor et de consulter leur médecin.

Au cours de la période qui a suivi l’octroi de l’autorisation, des cas de perforation gastrointestinale ont été rapportés chez les patients traités par Relistor qui étaient atteints d’une affection pouvant être associée à une diminution localisée ou diffuse de l’intégrité structurelle de la paroi gastro-intestinale (p.ex. tumeurs malignes, ulcères peptiques, pseudo-obstructions). On ne peut pas exclure que l’utilisation de Relistor ait contribué à ces événements.

Relistor doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des lésions gastro-intestinales avérées ou présumées.

Il faut avertir les patients qu’ils doivent signaler immédiatement tout symptôme abdominal sévère et persistant et/ou toute aggravation des symptômes abdominaux existants.

Interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez les adultes.

Substances métabolisés par les isozymes du cytochrome P450

La méthylnaltrexone n’influence pas les propriétés pharmacocinétiques des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450 (CYP). La méthylnaltrexone n’est métabolisée par les isozymes du CYP que dans une très faible mesure. Les études du métabolisme médicamenteux in vitro indiquent que la méthylnaltrexone n’inhibe pas l’activité du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A4, alors qu’elle inhibe faiblement le métabolisme d’un modèle de substrat du CYP2D6. Lors d’une étude d’interaction médicamenteuse clinique chez des sujets adultes sains de sexe masculin, une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg de méthylnaltrexone n’a exercé aucune influence significative sur le métabolisme du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6.

Substances excrétées par voie rénale

La possibilité d’interactions entre la méthylnaltrexone et les médicaments qui sont excrétés activement par le rein n’a pas été étudiée chez l’être humain.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez la femme enceinte. Dans les études expérimentales effectuées chez l’animal, aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Au cours d’une étude post-natale, il a été constaté que le poids corporel des animaux F₁ était réduit (voir aussi «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Relistor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les résultats d’une étude expérimentale réalisée chez l’animal en utilisant de la méthylnaltrexone marquée au ³H montrent qu’elle est excrétée dans le lait de rates allaitantes. Aucune donné correspondante pour l’être humain n’est disponible. Il convient de ne pas allaiter pendant une thérapie par la méthylnaltrexone.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Au total, 198 patients ont été traités avec Relistor dans le cadre d’études cliniques en double aveugle.

Des effets indésirables ont été rapportés pour 49,5% des patients traités par Relistor. Le traitement a été interrompu en raison des effets indésirables chez 1% des patients.

Dans le cadre des études randomisées en double aveugle, les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment observés ont été des douleurs abdominales, des nausées et des flatulences. Généralement, ces effets étaient légers ou modérés.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe d’organes et par leur fréquence (proportion de patients chez lesquels la réaction est attendue) dans les catégories suivantes:

Très fréquent: ≥1/10, fréquent: ≥1/100– <1/10, occasionnel: ≥1/1000– <1/100, rare: ≥1/10’000– <1/1000, très rare: <1/10’000.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: Douleurs abdominales, nausées, flatulences.

Fréquent: Diarrhée.

Fréquence inconnue (rapports post-marketing): Perforation gastrointestinale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»), vomissements.

Troubles du système nerveux

Fréquent: Sensation de vertige.

Troubles cutanés et troubles au site d’administration

Fréquent: Hyperhidrose.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques.

Dans le cadre d’une étude chez des volontaires sains, une hypotension orthostatique a été constatée (associée à une dose de 0,64 mg/kg administrée en bolus intraveineux).

Propriétés/Effets

Code ATC: A06AH01

Mécanisme d’action

Le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste sélectif des opioïdes qui se lie au récepteur mu. En tant qu’ammonium quaternaire, la capacité de la méthylnaltrexone (MTNX) à franchir la barrière hémato-encéphalique est limitée.

Efficacité clinique

L’efficacité et la tolérance de Relistor dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients recevant des soins palliatifs ont été mises en évidence dans le cadre de deux études randomisées, conduites en double aveugle et contrôlées versus placebo. Dans ces études, l’âge médian était de 68 ans (de 21 à 100 ans); 51% des patients étaient de sexe féminin. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie à un stade avancé et chez la majorité d’entre eux, le diagnostic primaire était celui d’un cancer incurable; les autres diagnostics primaires incluaient une BPCO/un emphysème de stade terminal, une affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, une maladie d’Alzheimer/démence, un VIH/SIDA, ou d’autres pathologies à un stade avancé. Avant l’inclusion, les patients avaient reçu un traitement palliatif par des opioïdes (dose initiale quotidienne moyenne en équivalent morphine par voie orale = 172 mg) et souffraient d’une constipation induite par les opioïdes (soit moins de 3 selles dans la semaine précédente, soit une absence de selles depuis plus de 2 jours). Les patients se trouvaient sous traitement stable par des opioïdes depuis au moins 3 jours avant la randomisation (les traitements PRN [= Pro re nata = selon les besoins] et les traitements d’urgence contre les crises de douleur n’ont pas été inclus) et ils ont reçu pendant l’étude leur médicament opioïde selon leurs besoins. Pendant une période d’au moins 3 jours avant l’inclusion dans l’étude ainsi que pendant toute la durée de l’étude, les patients ont suivi leur régime laxatif habituel. Aucune intervention d’urgence avec un laxatif supplémentaire n’était autorisée pendant les 4 heures précédant et les 4 heures suivant l’injection du médicament à l’étude.

L’étude 301, conduite en double aveugle, a comparé une dose sous-cutanée unique de Relistor de 0,15 mg/kg ou de 0,3 mg/kg à un placebo. La dose en double aveugle a été suivie d’une période de traitement en ouvert de 4 semaines pendant laquelle Relistor a pu être utilisé selon les besoins, mais pas plus souvent qu’une fois par 24 heures. Pendant les deux périodes de l’étude, les patients ont poursuivi leur régime laxatif habituel. Un total de 154 patients (Relistor 0,15 mg/kg, n= 47; Relistor 0,3 mg/kg, n= 55; placebo, n= 52) ont été inclus dans la période en double aveugle et traités. Le critère d’évaluation principal était la proportion des patients avec élimination de selles sans recours à une intervention d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration de la dose en double aveugle du médicament étudié. Les patients traités par Relistor avaient un taux de réponse par élimination de selles significativement plus élevée dans l’intervalle de 4 heures suivant l’administration de la dose en double aveugle (62% pour 0,15 mg/kg et 58% pour 0,3 mg/kg) par rapport aux patients traités par le placebo (14%); p <0,0001 pour chaque posologie versus placebo (figure 1). Après 24 heures, les taux d’élimination des selles étaient de 27% sous placebo, de 68% à la posologie de 0,15 mg/kg et de 64% à la posologie de 0,3 mg/kg.

Figure 1: Proportion des patients avec élimination de selles au cours des 4 heures suivant l’administration de la première dose

L’étude 302 a comparé l’administration en double aveugle de doses sous-cutanées de Relistor un jour sur deux pendant 2 semaines versus un placebo. Avant de recevoir le médicament étudié, les patients avaient été traités pendant ≥2 semaines par des opioïdes. Pendant la première semaine (les jours 1, 3, 5 et 7), les patients ont reçu soit 0,15 mg/kg de Relistor, soit un placebo. Au cours de la seconde semaine, il était possible d’augmenter la dose attribuée à un patient à 0,30 mg/kg si le patient avait eu 2 selles ou moins sans recours d’urgence à un autre laxatif jusqu’au 8^e jour. A tout moment, la dose attribuée au patient pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Les données des 133 patients (62 sous Relistor, 71 sous placebo) ont été analysées. Deux critères principales ont été pris en compte: la proportion des patients avec élimination des selles sans recours à un autre laxatif d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration de la première dose du médicament étudié et la proportion des patients avec élimination des selles sans recours à un autre laxatif d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration d’au moins 2 des 4 premières doses du médicament étudié. Les patients traités par Relistor avaient un taux de réponse par élimination de selles plus élevé dans les 4 heures suivant l’administration de la première dose (48%) par rapport aux patients sous placebo (16%); p <0,0001 (figure 1). Les patients traités par Relistor avaient aussi un taux de réponse par élimination de selles significativement plus élevée au cours des 4 heures suivant l’administration d’au moins 2 des 4 premières doses (52%) par rapport aux patients sous placebo (9%); p <0,0001.

Dans les deux études, aucune différence liée au sexe ou à l’âge n’a été mise en évidence en ce qui concerne la tolérance ou l’efficacité. Comme la population de l’étude était principalement caucasienne (88%), les effets dans les différents groupes ethniques n’ont pas pu être analysés de façon probante dans les sous-groupes correspondants.

Dans l’étude 302, la persistance de la réponse a pu être démontrée sur la base du fait que le taux de réponse par élimination de selles s’est maintenue à un niveau constant de la dose 1 à la dose 7 au cours de la période de 2 semaines de traitement en double aveugle (figure 2).

Figure 2: Proportion des patients avec élimination de selles dans les 4 heures suivant l’administration de chaque dose, dans l’étude 302

L’efficacité et la tolérance de la méthylnaltrexone ont également été démontrées dans une étude en ouvert pendant laquelle le traitement a été administré du jour 2 jusqu’à la semaine 4 dans le cadre de l’étude 301, et dans deux études d’extension en ouvert (301EXT et 302EXT) dans lesquelles Relistor a été administré selon les besoins du patient pendant une période allant jusqu’à 4 mois. Pendant le traitement en ouvert, les patients ont poursuivi leur régime laxatif habituel. Au total, 136, 21, et 82 patients ont reçu en ouvert au moins une dose du médicament dans les études 301, 301EXT et 302EXT respectivement. Les taux de réponse par élimination de selles observés avec la méthylnaltrexone pendant le traitement en double aveugle ont été maintenus pendant les 3 à 4 mois de traitement en ouvert.

Les figures 3a, 3b et 3c résument le taux de réponse par élimination de selles par dose (nombre de doses entraînant une élimination de selles dans les 4 heures, divisé par le nombre total de doses administrées) pendant l’étude d’extension 302EXT. La figure 3a montre le taux de réponse pour les patients traités en double aveugle (DA) avec le placebo ou par la méthylnaltrexone lors de l’inclusion dans l’extension de l’étude en ouvert avec traitement par la méthylnaltrexone pendant le 1^er mois. Tous les patients précédemment sous placebo ont alors reçu de la méthylnaltrexone pendant cette extension en ouvert. Le taux de réponse par élimination de selles chez les patients sous placebo pendant la phase en double aveugle s’est alors accru pour atteindre un taux similaire à celui chez les patients traités par la méthylnaltrexone. Ce taux de réponse par élimination de selles, s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude d’extension chez les patients qui ont poursuivi le traitement pendant les mois 2 et 3 (voir figures 3b et 3c). Ce taux de réponse par élimination de selles a correspondu au taux observé chez les patients traités par la méthylnaltrexone pendant la phase de traitement en double aveugle.

Dans ces études, aucune relation n’a été mise en évidence entre la posologie initiale des opioïdes et le taux de réponse par élimination de selles chez les patients traités par la méthylnaltrexone. De plus, la dose quotidienne médiane d’opioïde n’a pas varié de manière significative chez les patients traités par Relistor ou le placebo. Par rapport aux scores initiaux, aucune modification cliniquement significative de l’évaluation de la douleur n’a été observée entre les patients traités par la méthylnaltrexone ou par le placebo.

La sécurité de Relistor chez les patients recevant de soins palliatifs a été mise en évidence dans le cadre de deux études en double aveugle contrôlées versus placebo: l’étude 301, qui a comporté une période en double aveugle contrôlée par placebo avec administration d’une dose unique et l’étude 302 qui a par contre comporté une période de 14 jours en double aveugle contrôlée par placebo avec administration répétée. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie terminale à un stade avancé et chez la majorité d’entre eux, le diagnostic primaire était celui d’un cancer incurable; les autres diagnostics primaires incluaient une BPCO/un emphysème au stade terminal, une affection cardio­vascu­laire/insuffisance cardiaque, une maladie d’Alzheimer/démence, un VIH/SIDA ou d’autres pathologies à un stade avancé. Les patients recevaient un traitement palliatif par des opiacés (dose initiale quotidienne moyenne en équivalent morphine par voie orale = 172 mg) et souffraient d’une constipation induite par les opioïdes (soit moins de 3 selles dans la semaine précédente, soit une absence de selles depuis 2 jours). Les patients traités par la méthylnaltrexone ainsi que les patients traités par le placebo ont maintenu leur régime laxatif pendant au moins 3 jours avant leur inclusion dans l’étude et l’ont poursuivi pendant la durée de l’étude.

Effet sur la repolarisation cardiaque

Dans une étude randomisée, en double aveugle, conduite avec des groupes parallèles et destinée à évaluer les effets du médicament sur l’ECG, l’administration de doses sous-cutanées uniques de bromure de méthylnaltrexone (0,15, 0,30 et 0,50 mg/kg) chez 207 volontaires sains n’a pas induit d’allongement de l’intervalle QT/QTc et n’a eu aucun effet sur les paramètres ECG secondaires ou la morphologie des ondes électriques en comparaison à un placebo et à un témoin positif (administration orale de 400 mg de moxifloxacine).

Pharmacocinétique

Absorption

La méthylnaltrexone est très rapidement absorbée, avec des pics de concentration (C_max) atteints environ 0,5 heures après l’administration sous-cutanée. La concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent de manière proportionnelle à la dose. Les C_max moyennes (± DS) ont été de 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml et de 392 ± 148 ng/ml pour 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg ou 0,50 mg/kg. Les ASC moyennes ont été de 180 ± 37 ng × h/ml, 376 ± 73 ng × h/ml et de 593 ± 111 ng × h/ml pour 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg ou 0,50 mg/kg. La biodisponibilité absolue d’une dose sous-cutanée de 0,30 mg/kg par rapport à une même dose intraveineuse est de 82%.

Distribution

La méthylnaltrexone se caractérise par une distribution tissulaire modérée. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vee) est d’environ 1,1 l/kg. Comme démontré par la dialyse à l’état d’équilibre, la méthylnaltrexone se lie faiblement aux protéines plasmatiques humaines (11,0% à 16,4%). D’un point de vue pharmacocinétique, il n’a pas été étudié si la méthylnaltrexone passe la barrière hémato-encéphalique aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Métabolisme

La méthylnaltrexone n’est métabolisée chez l’être humain que d’une manière minimale. La conversion en isomères méthyl-6-naltrexol et en sulfate de méthylnaltrexone semble être la voie métabolique principale. La N-déméthylation de la méthylnaltrexone en naltrexone n’est pas significative.

Elimination

La méthylnaltrexone est principalement éliminée sous forme active inchangée. Environ la moitié de la dose administrée est éliminée par les urines et un peu moins par les fèces. La demi-vie d’élimination terminale (t_½) est d’environ 8–13 heures.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique légère à modérée sur l’exposition systémique à la méthylnaltrexone a été étudié chez 2 groupes de 8 sujets présentant un score Child-Pugh A et B et comparé à son effet chez le sujets sains. Les résultats n’ont mis en évidence aucun effet significatif de l’insuffisance hépatique sur l’ASC ou la C_max de la méthylnaltrexone. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur les propriétés pharmacocinétiques de la méthylnaltrexone n’a pas été étudié.

Insuffisance rénale

Lors d’une étude chez des volontaires présentant des degrés variables d’insuffisance rénale qui ont reçu une dose unique de méthylnaltrexone (0,30 mg/kg), l’insuffisance rénale a eu un effet prononcé sur l’excrétion rénale de la méthylnaltrexone. L’insuffisance rénale sévère a diminué la clairance rénale de la méthylnaltrexone d’un facteur 8 à 9; cependant, cette réduction n’a entraîné qu’un doublement de l’exposition totale à la méthylnaltrexone (ASC). La C_max n’a pas été significativement modifiée. La cinétique lors d’administrations répétées n’a pas été étudiée. Il faut donc partir du principe que la méthylnaltrexone s’accumule chez le patient insuffisant rénal lors d’une administration quotidienne. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse.

Patients pédiatriques

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Sexe

Aucune différence significative n’a été observée en fonction du sexe.

Groupes ethniques

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Poids corporel

L’évaluation des données de pharmacocinétique de 137 sujets sains qui avaient reçu Relistor par voie sous-cutanée avec les adaptations posologiques en mg/kg utilisées dans les études 301 et 302 a montré qu’avec la posologie adaptée au poids, l’exposition à la méthylnaltrexone augmente elle aussi lorsque le poids corporel croît. L’analyse a en plus montré qu’une adaptation posologique fondée sur deux groupes de poids (une dose de 8 mg pour un poids corporel de 38 à moins de 62 kg et une dose de 12 mg pour un poids corporel de 62 à 114 kg) entraîne une exposition à la méthylnaltrexone correspondant environ à la posologie de 0,15 mg/kg.

Données précliniques

Mutagenèse

Dans le cadre d’un test de mutation bactérienne inverse, tout comme dans les analyses des aberrations chromosomiques dans les cellules d’ovaire du hamster chinois et dans les lymphocytes humains, la méthylnaltrexone s’est révélée ne pas être mutagène. La méthylnaltrexone n’a pas révélé de potentiel mutagène lors de son administration intrapéritonéale ou sous-cutanée au cours du test de mutation in vitro dans les cellules de lymphome de souris ou lors du test du micronoyau chez la souris.

Carcinogénèse

Dans les études réalisées chez le rat et la souris, la méthylnaltrexone n’a pas exercé d’effet tumorigène. Au cours de ces études de deux ans avec administration orale, les rats mâles et femelles ont été traités par des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (environ 4 fois l’exposition [AUC] chez l’être humain à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg). Les souris mâles et femelles ont reçu des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour et 400 mg/kg/jour (environ 12 fois et respectivement 20 fois l’exposition [AUC] chez l’être humain à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).

Toxicologie de la reproduction

Des injections sous-cutanées de méthylnaltrexone à une dose de 150/100 mg/kg/jour (correspondant à 336 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain lors d’une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg) ont réduit la fertilité chez le rat.

Diverses études ont été réalisées sur le développement embryo-foetal chez des rates et des lapines gestantes. Après l’administration d’une dose intraveineuse atteignant jusqu’à 25 mg/kg/jour chez les rates et 16 mg/kg/jour chez les lapines, aucun effet sur le développement foetal n’a été détecté.

Des injections sous-cutanées de 150 mg/kg/jour de méthylnaltrexone chez la rate (correspondant à 336 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain par administration sous-cutanée d’une dose de 0,15 mg/kg – au cours d’une étude prénatale et postnatale) ont entraîné une diminution du poids de la descendance.

Études de toxicité chez les jeunes rats/chiens

Différentes études ont été menées chez des jeunes rats et des jeunes chiens. Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone, les jeunes rats ont montré une sensibilité supérieure aux rats adultes en ce qui concerne la toxicité induite par la méthylnaltrexone. Chez les jeunes rats auxquels le bromure de méthylnaltrexone a été administré par voie intraveineuse pendant 13 semaines, des signes cliniques d’évènements indésirables (apparition de convulsions et de difficultés respiratoires) se sont manifestés à des doses (≥3 mg/kg/jour) et à des expositions (5,4 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg) inférieures à celles qui avaient provoqué des toxicités similaires chez les rats adultes (20 mg/kg/jour). Aucun effet indésirable n’est survenu chez les jeunes rats avec 1 mg/kg/jour et chez les rats adultes avec 5 mg/kg/jour (respectivement 1,6 et 7,8 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).

Après l’administration intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone pendant 13 semaines, la toxicité induite par la méthylnaltrexone a été similaire chez les chiens jeunes et chez les chiens adultes. Des signes cliniques indiquant une toxicité du SNC et un allongement de l’intervalle QTc ont été observés chez les chiens jeunes et les chiens adultes qui avaient reçu 20 mg/kg/jour de bromure de méthylnaltrexone. Aucun effet indésirable n’est survenu chez les chiens jeunes ou adultes à une dose de 5 mg/kg/jour (44 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).

Remarques particulières

Incompatibilités

Comme aucune étude n’a été effectuée au sujet de la compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Instructions pour la préparation et l’administration

Cette solution injectable ne doit pas être mélangée avec d’autres médicaments dans la même seringue.

Assurez-vous que la solution du flacon est limpide et incolore à jaune pâle et qu’elle ne contient ni flocon, ni particule. Si ce n’est pas le cas, la solution ne doit pas être utilisée.

Relistor est administré en injection sous-cutanée dans la cuisse, dans l’abdomen ou dans le haut des bras.

Utilisation avec les seringues d’injection fournies équipées d’aiguilles rétractables

Introduisez l’aiguille verticalement à travers le centre du bouchon du flacon. Pour éviter que de l’air se trouve dans la seringue, poussez doucement le piston vers le bas pour injecter l’air éventuel dans le flacon.

Ne pas pousser le piston vers le bas jusqu’au bout.

Dès que vous sentez une résistance, arrêtez de pousser le piston. Si vous le poussez malgré tout jusqu’au bout, vous entendrez alors un «clic». Ce bruit signifie que le mécanisme de sécurité a été activé et que l’aiguille s’est rétractée dans la seringue. Si cela devait arriver, éliminez le produit et recommencez avec un nouveau flacon et une nouvelle seringue.

Laissez l’aiguille dans le flacon et tournez le flacon à l’envers. Tenez la seringue à la hauteur de vos yeux et assurez-vous que la pointe de l’aiguille reste continuellement immergée dans la solution. Tirez lentement le piston jusqu’au repère de la seringue correspondant à la dose pres­crite. Vous observerez éventuellement qu’il reste un peu de solution ou des bulles dans le flacon lorsque la seringue est correctement remplie, ce qui est normal.

En tenant la seringue remplie avec l’aiguille dirigée vers le haut, vérifiez à nouveau si elle contient des bulles d’air. S’il y a des bulles, tapotez doucement la seringue avec votre doigt jusqu’à ce que les bulles d’air remontent vers la pointe de la seringue. Poussez alors lentement le piston vers le haut pour expulser les bulles d’air de la seringue.

Introduisez l’aiguille dans la région cutanée choisie à travers la peau d’un mouvement rapide et court. Lorsque l’aiguille est en place, relâchez la peau et enfoncez le piston lentement et complètement vers le bas pour injecter Relistor.

Lorsque vous entendrez un «clic», tout le contenu aura alors été injecté. L’aiguille se retirera automatiquement de la peau et se rétractera dans la seringue. Éliminez la seringue dans un récipient refermable résistant au percement.

Le médicament inutilisé et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Stabilité

La solution injectable peut être conservée dans la seringue pour injection à température ambiante et à l’abri de la lumière pendant 24 heures au maximum.

Remarques concernant le stockage

Conserver les flacons dans l’emballage d’origine afin de protéger leur contenu de la lumière.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

58652 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bausch & Lomb Swiss AG, 6301 Zoug.

Mise à jour de l’information

Janvier 2015.