Caelyx Infusionskonzentrat 20mg/10ml Ampullen 10ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Doxorubicini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Phosphatidylcholinum e soja hydrogenatum, N-(carbonyl-methoxymacrogolum 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminum natricum, Cholesterolum, Ammonii sulfas, Histidinum, Saccharum, Acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem. 1 Durchstechflasche zu 20 mg/10 ml enthält 0.54 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, liposomale Zubereitung:

Durchstechflasche zu 20 mg/10 ml (Konzentration 2 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, wenn eine Monotherapie mit Anthrazyklinen geeignet ist.

Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms bei Versagen/Rezidiv nach einer Paclitaxel- und/oder Platin-haltigen Chemotherapie.

In Kombination mit Bortezomib für die Behandlung des progressiven multiplen Myeloms bei Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder die für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind.

Behandlung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit niedrigen CD4-Werten (<200 CD4-Lymphozyten/µl) und ausgedehnter mucokutaner oder viszeraler Beteiligung.

Caelyx kann als systemische First-Line Chemotherapie oder als Second-Line Chemotherapie bei AIDS-Kaposi-Patienten bei Progredienz der Erkrankung oder Intoleranz unter vorausgehender systemischer Kombinationstherapie mit mindestens zwei der folgenden Zytostatika verwendet werden: Vinca-Alkaloid, Bleomycin und Doxorubicin (oder einem anderen Anthrazyclin).

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungshinweise

Caelyx darf nur unter Aufsicht eines Onkologen angewendet werden, der in der Verabreichung zytotoxischer Substanzen spezialisiert ist.

Caelyx darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.

Caelyx darf nicht abwechselnd mit anderen Doxorubicinhydrochlorid-Formulierungen angewendet werden.

Caelyx wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation siehe «Sonstige Hinweise für die Handhabung».

Um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen möglichst gering zu halten, soll die erste Infusion wie folgt über einen Zeitraum von 90 Minuten (nicht mehr als 1 mg/Minute) verabreicht werden: Nicht mehr als 5% der Gesamtdosis sollen in den ersten 15 Minuten langsam infundiert werden. Wurde diese Dosis ohne Reaktionen vertragen, kann die Infusionsrate in den nächsten 15 Minuten verdoppelt werden. Wurde auch diese Dosis vertragen, kann die Infusion im Verlauf der nächsten Stunde beendet werden.

Weitere Infusionen mit Caelyx können anschliessend über einen Zeitraum von 60 Minuten bei Patientinnen mit Mamma-, Ovarialkarzinom oder bei multiplem Myelom bzw. über 30 Minuten bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom infundiert werden.

Zeigt der Patient mögliche Frühsymptome einer infusionsbedingten Reaktion, soll die Infusion sofort abgebrochen und bei Bedarf eine entsprechende Medikation gegeben werden (Antihistaminika und/oder kurz wirksames Kortikosteroid). Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/min wieder aufgenommen werden und wie oben für die erste Infusion beschrieben fortgeführt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

Patientinnen mit Mamma-/Ovarialkarzinom

Caelyx wird intravenös in einer Dosierung von 50 mg/m² über 60 Minuten alle 4 Wochen infundiert. Die Behandlung wird weitergeführt, solange die Erkrankung nicht weiter fortschreitet und die Patientin die Behandlung verträgt.

Multiples Myelom

Caelyx wird in einer Dosierung von 30 mg/m² am vierten Tag der 3-wöchigen Behandlung mit Bortezomib als Infusion über 1 Stunde unmittelbar nach der Bortezomib-Infusion verabreicht.

Die Bortezomib-Behandlung besteht aus Gaben von 1,3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen. Die Gabe von Bortezomib sollte jeweils im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen. Die Infusion an Tag 4 (Caelyx und Boertezomib) kann, falls medizinisch erforderlich, um 24–48 Stunden verzögert werden. Die Dauer der Behandlung ist von Ansprechen und Verträglichkeit abhängig zu machen.

Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom

Caelyx wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosierung von 20 mg/m² alle 2–3 Wochen verabreicht. Kürzere Intervalle als 10 Tage sollten vermieden werden, da eine Akkumulation des Arzneimittels und eine erhöhte Toxizität nicht ausgeschlossen werden können. Um einen therapeutischen Erfolg zu erreichen, sollte die Behandlung über 2–3 Monate erfolgen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie es nötig ist, um einen therapeutischen Erfolg beizubehalten.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Caelyx Monotherapie

Bei Auftreten unerwünschter Wirkungen, wie zum Beispiel palmar-plantarer Erythrodysaesthesie (PPE), Stomatitis oder hämatologische Toxizität, kann die Dosis reduziert oder die Verabreichung verzögert werden (siehe Tabellen 1 + 2) für Patienten mit Mamma- oder Ovarialkarzinom (Modifikation des empfohlenen 4-wöchigen Behandlungsschemas). Falls palmar-plantare Erythrodysasthesie (PPE) oder Stomatitis bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom auftreten, kann das empfohlene 2–3-wöchige Behandlungsschema entsprechend modifiziert werden.

Tabelle 1: Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Stomatitis

Tabelle 2: Hämatologische Toxizität (ANC und Thrombozyten) - Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom

Bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom sollten Dosisanpassungen wegen hämatologischer Toxizität wie folgt vorgenommen werden: Die Caelyx-Behandlung sollte temporär unterbrochen werden, falls ANC-Werte <1000/µl oder Thrombozytenzahlen <50000/µl auftreten. G-CSF (oder GM-CSF) kann als Begleittherapie verabreicht werden, falls der ANC unter 1000/µl fällt.

Bei Kombinationstherapie Caelyx und Bortezomib gelten bei PPE und Mukositis die Dosisempfehlungen von Tabelle 1, bei anderen unerwünschten Wirkungen siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Kombinationsbehandlung mit Caelyx und Bortezomib Patienten mit multiplem Myelom

* Weitere Informationen zur Dosierung und Dosisanpassung von Bortezomib: siehe Arzneimittelfachinformation von Bortezomib.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Dosierung von Caelyx soll bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion folgendermassen reduziert werden: Wenn die Bilirubin-Werte bei Therapiebeginn zwischen 1,2 und 3,0 mg/dl liegen, wird die erste Dosis um 25% reduziert. Wenn der Bilirubin-Spiegel >3,0 mg/dl beträgt, wird die erste Dosis um 50% reduziert. Wenn der Patient die erste Dosis ohne einen Anstieg des Serumbilirubins oder der Leberenzyme verträgt, kann die Dosis für den 2. Zyklus auf die nächsthöhere Dosis gesteigert werden, das heisst, wenn sie für die erste Dosis um 25% gesenkt wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf die volle Dosis erhöht; wenn sie für die erste Dosis um 50% reduziert wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf 75% der vollen Dosis angehoben. Bei Verträglichkeit kann die Dosierung für die sich anschliessenden Zyklen auf die volle Dosis erhöht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min sollte Caelyx mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Splenektomie

Da Erfahrungen bei Patienten mit Splenektomie nicht vorliegen, ist von einer Behandlung mit Caelyx abzuraten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caelyx wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht ermittelt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Doxorubicinhydrochlorid oder einem anderen Bestandteil von Caelyx.

Unverträglichkeit gegenüber anderen Anthrazyclinderivaten oder Anthracendionen.

Jegliche Formen von dekompensierter Kardiomyopathie.

Floride Infektionen.

Knochenmarksdepression.

Bei Patienten, die bereits mit maximalen kumulativen Dosen anderer Anthrazycline oder von Anthracendionen vorbehandelt wurden.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Caelyx sollte nicht zur Behandlung von AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom verwendet werden, das mit einer lokalen Therapie oder mit systemischem Alfa-Interferon wirksam behandelt werden kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Risiken

Patienten, die Caelyx verabreicht bekommen, sollten routinemässig klinisch kardial untersucht werden. EKG und eine Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) anhand der Echokardiographie oder bevorzugt anhand des MUGA-Scans (Multiple Gated Angiography) sollten routinemässig vor Beginn der Caelyx-Therapie durchgeführt und während der Behandlung periodisch wiederholt werden. Die Beurteilung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Caelyx-Verabreichung obligatorisch, bei der bei Patienten ohne vorherige Anthrazyclin-Therapie eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von 600 mg/m² (Caelyx) überschritten wird. Bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen erhielten, müssen die Messungen der LVEF vor jeder zusätzlichen Verabreichung von Caelyx, die eine kumulative Dosis von 450 mg/m² (Doxorubicin, Epirubicin) überschreitet, vorgenommen werden. Wann immer eine Kardiomyopathie vermutet wird, d.h. wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion gegenüber dem Wert vor der Behandlung erheblich abgenommen hat und/oder die linksventrikuläre Auswurffraktion niedriger ist als der prognostisch relevante Wert (z.B. <45%), soll eine endomyokardiale Biopsie in Erwägung gezogen werden. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung ist dann sorgfältig gegen das Risiko für das Auftreten einer irreversiblen Herzschädigung abzuwägen.

Die erwähnten Tests und Verfahren zur Überwachung der kardialen Leistung während der Anthrazyclin-Therapie sind in der folgenden Reihenfolge einzusetzen: EKG-Überwachung, Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, endomyokardiale Biopsie. Deutet ein Testergebnis auf eine mögliche Herzschädigung hin, so muss der Vorteil einer Weiterführung der Therapie sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Herzschädigung abgewogen werden.

Vorübergehende EKG-Veränderungen wie T-Wellen-Abflachung, ST-Strecken-Senkung und benigne Arrhythmien werden nicht als zwingende Indikationen für das Absetzen der Caelyx-Therapie angesehen. Die Reduktion des QRS-Komplexes wird als empfindlicher Marker einer kardialen Toxizität angesehen.

Kongestive Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige EKG-Veränderungen, eintreten und kann sich auch noch einige Wochen nach Beendigung der Therapie manifestieren.

Patienten, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese aufweisen, sollten Caelyx nur erhalten, wenn die Vorteile für den Patienten gegenüber dem Risiko überwiegen.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, die Caelyx erhalten.

Bei der Gesamtdosis von Doxorubicinhydrochlorid muss auch jegliche frühere oder begleitende Therapie mit verwandten Substanzen wie z.B. Daunorubicin (siehe «Kontraindikationen» und Beginn des Abschnittes «Kardiale Risiken») oder anderen kardiotoxischen Verbindungen wie z.B. 5-Fluoruracil berücksichtigt werden.

Myelosuppression

Symptome einer Myelosuppression wie Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und selten fiebrige Neutropenie wurde bei mit Caelyx behandelten Patienten beobachtet.

Deshalb sollten periodische Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Caelyx häufig durchgeführt werden, zumindest aber vor jeder Verabreichung einer Caelyx-Dosis. Dosisanpassungen sind gemäss der Angaben unter «Dosierung/Anwendung» vorzunehmen.

Viele Patienten, die mit Caelyx behandelt werden, haben bereits eine vorgeschädigte Hämopoese aufgrund ihrer HIV-Erkrankung, arzneimittelbedingt oder aufgrund von Knochenmetastasen.

Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom scheint die Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom eine dosislimitierende unerwünschte Wirkung zu sein.

Patienten mit Lebermetastasen

Bei Patienten mit Lebermetastasen mit gleichzeitiger Erhöhung des Bilirubins und der Leberenzyme (bis auf das 4fache der oberen Grenze des Normbereiches) sollten die zur Bewertung der Leberfunktion üblichen klinischen Labortests, wie zum Beispiel ALT/AST, alkalische Phosphatase und Bilirubin, vor der Applikation von Caelyx durchgeführt werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Caelyx auftreten. Diese sind durch allergieartige oder anaphylaktoide Reaktionen charakterisiert, mit Symptomen wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Gesichtsödem, Engegefühl in Brust und Hals, Pharyngitis, Dyspnoe, Brustschmerzen, Asthma, Vasodilatation, Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost und/oder Rückenschmerzen. In sehr seltenen Fällen wurden auch Konvulsionen beobachtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion lässt diese Symptome in der Regel abklingen, ohne dass eine Behandlung notwendig ist. Arzneimittel zur Behandlung der Symptome (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung sollten immer griffbereit sein. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung mit einer langsameren Geschwindigkeit (nicht schneller als 1 mg/Min) wieder aufgenommen werden, sobald alle Symptome verschwunden sind und nicht mehr wiederkehren. Zur Minimierung des Risikos für Infusionsreaktionen soll die erste Infusion gemäss den Angaben unter «Dosierung/Anwendung» verabreicht werden. Infusionsreaktionen nach dem ersten Behandlungszyklus sind selten.

Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom

Die am häufigsten dokumentierte unerwünschte Wirkung in den klinischen Studien bei Mammakarzinom und Ovarialkarzinom war die palmar-plantare Erythrodysaesthesie (PPE). Die Gesamtinzidenz der angegebenen PPE-Fälle betrug 46,9%, eine schwere Ausprägung (Grad III) wurde in 19% der Fälle berichtet. Die dokumentierte Häufigkeit von lebensbedrohlichen Fällen (Grad IV) lag bei <1%. Die PPE erforderte bei 3,7%–7,0% der Patientinnen ein endgültiges Absetzen der Behandlung. Die PPE ist durch schmerzhafte, mit fleckenartigen Rötungen einhergehende Hauteruptionen gekennzeichnet. Bei Patientinnen, die dieses Erscheinungsbild entwickeln, wurde es in der Regel nach zwei oder drei Behandlungszyklen festgestellt. Eine Besserung tritt im Allgemeinen nach ein bis zwei Wochen mit oder ohne Kortikoidbehandlung ein, in einigen Fällen können bis zum vollständigen Abklingen des Erscheinungsbildes bis zu 4 Wochen oder mehr vergehen. Zur Prophylaxe und Behandlung der PPE ist Pyridoxin in einer Dosis von 50–150 mg pro Tag eingesetzt worden. Andere Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung einer PPE sind: Hände und Füsse kühl halten mit Hilfe von kaltem Wasser (Umschläge, Bäder oder Schwimmen), Vermeidung von übermässiger Hitze/heissem Wasser; Hände und Füsse unbedeckt halten (keine Socken, Handschuhe oder engen Schuhe). Das Risiko einer PPE scheint in erster Linie von der Dosis und den Verabreichungszeiträumen abhängig zu sein und kann durch Verlängerung des Dosierungsintervalls von Caelyx um 1–2 Wochen oder Dosisreduktion von Caelyx verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1). Diese Reaktion kann bei einigen Patienten schwer ausgeprägt sein, sie deutlich beeinträchtigen und einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen.

Sekundäre orale Neoplasien

Sehr selten wurden Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Caelyx (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Caelyx Dosis über 720 mg/m² erhalten haben, berichtet. Diese Fälle wurden entweder während der Behandlung mit Caelyx oder bis zu 6 Jahre nach der letzten Dosis diagnostiziert. Die Patienten sollten in regelmässigen Abständen hinsichtlich des Vorhandenseins oraler Ulzerationen oder etwaiger oraler Beschwerden, die als Anzeichen eines sekundären Oralkarzinoms sein könnten, untersucht werden.

Kaposi-Sarkom

Die Erfahrungen in der Second-Line-Therapie des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms sind limitiert.

Diabetiker

Es muss beachtet werden, dass jede Caelyx-Durchstechflasche Saccharose (94 mg/ml) enthält und dass Caelyx verdünnt in Glukose 5% verabreicht wird.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden mit Caelyx keine Interaktionsstudien durchgeführt. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für welche Interaktionen mit konventionellem Doxorubicinhydrochlorid bekannt sind.

Caelyx kann wie andere Doxorubicinhydrochlorid-Präparate die Toxizität anderer zytostatischer Therapien potenzieren. Bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom, die gleichzeitig Cyclophosphamid oder Taxane erhielten, wurden keine neuen additiven Toxizitäten festgestellt. Bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom wurde unter konventionellem Doxorubicinhydrochlorid eine Verschlimmerung der Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und eine Steigerung der Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig weitere zytotoxische Substanzen verabreicht werden, insbesondere myelotoxische Arzneimittel.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Caelyx ist bei Ratten embryotoxisch und teratogen, bei Kaninchen embryotoxisch und abortiv. Caelyx führt bei Ratten und Hunden nach Mehrfachgabe zu Hodenatrophie. Bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten wurden Störungen der Spermatogenese bei Mensch und Tier beobachtet.

Es besteht keine Erfahrung mit Caelyx bei schwangeren Frauen. Caelyx ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter soll geraten werden, eine Schwangerschaft so lange zu vermeiden und wirksame empfängnisverhütende Methoden anzuwenden, wie sie oder ihr Partner Caelyx erhalten und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Caelyx-Therapie.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Caelyx in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen auf gestillte Kinder durch Caelyx soll während der Behandlung mit Caelyx nicht gestillt werden.

HIV-infizierte Frauen sollen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Caelyx kann zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen führen. Patienten, die an diesen unerwünschten Begleiterscheinungen leiden, sollten die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (50 mg/m² alle 4 Wochen) sind: palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis, Mukositis und Übelkeit. Im Rahmen des AIDS-KS-Programms (20 mg/m² alle 2 Wochen) war eine Myelosuppression (zumeist eine Leukopenie) die häufigste unerwünschte Wirkung.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit einer Kombination aus Caelyx (30 mg/m²) und Bortezomib behandelt wurden, waren Übelkeit (40%), Diarrhö (35%), Neutropenie (33%), Thrombozytopenie (29%), Erbrechen (28%), Müdigkeit (27%) und Obstipation (22%). Palmar-plantare Erythrodysästhesie trat bei 16% der Patienten mit multiplem Myelom auf. Mit Ausnahme der PPE traten diese unerwünschten Wirkungen bei Kombinationsbehandlung häufiger auf als bei Monotherapie.

Bei Patienten mit multiplem Myelom darf sich die Gabe von Bortezomib und Caelyx an Tag 4 um bis zu 48 Stunden verzögern, falls medizinisch erforderlich. Die Gabe von Bortezomib sollte im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen.

Weitere wichtige unerwünschte Wirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen nach Organklassen in Studien bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (Caelyx-Monotherapie), AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom (Caelyx-Monotherapie) oder multiplem Myelom (Kombinationsbehandlung Caelyx + Bortezomib) oder während der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000, «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pharyngitis, Infektionen, Infektion der oberen Atemwege, orale Candidose, Herpes zoster, Herpes simplex, Pneumonie.

Gelegentlich: Infektion der unteren Atemwege, Hautinfektionen, Pilzerkrankungen, Harnwegsinfektionen, Follikulitis, Nasopharyngitis, Sepsis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten: sekundäres Oralkarzinom (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (25,6%, Grad III/IV: 14,2%), Anämie (21,6%, Grad III/IV: 5,1%), Leukopenie (18,4%, Grad III/IV: 5,7%) Thrombozytopenie (13,9%, Grad III/IV: 7,1%).

Häufig: febrile Neutropenie, Thrombozythämie.

Gelegentlich: Lymphopenie, hypochrome Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: infusionsbedingte Reaktion (9%), allergische Reaktion.

Gelegentlich: Anaphylaxie, Anaphylaktoide Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (13,0%, Grad III/IV: 0,9%).

Häufig: Dehydrierung, verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Hypokaliämie.

Gelegentlich: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Kachexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angstgefühl, Schlafstörung, Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Schwindel, Dysgeusie.

Gelegentlich: veränderter Gang, Lethargie, Hypoästhesie, Dysästhesie, Synkope.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: gesteigerter Tränenfluss, gereizte, trockene oder schmerzende Augen, Sehstörungen.

Herzerkrankungen

Häufig: verringerte Auswurffraktion (bei multiplem Myelom).

Gelegentlich: ventrikuläre Arrhythmien, verringerte Auswurffraktion (bei Mamma-, Ovarialkarzinom und AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom), Palpitationen, Herzversagen, Kardiotoxizität, Herzstillstand, Rechtsschenkelblock.

Selten: atrioventrikulärer Block, Zyanose, Erregungsleitungsstörung.

Gefässerkrankungen

Häufig: Vasodilatation, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Flushing.

Gelegentlich: Hypertonie, Thrombophlebitis, Venenthrombose (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).

Selten: Lungenembolie (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (38,5%, Grad III/IV: 3,3%), Stomatitis (28,1%, Grad III/IV: 5,5%), Erbrechen (24,3% Grad III/IV: 3,7%), Diarrhoe (17,4%, Grad III/IV: 3,0%), Obstipation (14,4% Grad III/IV: 0,7%).

Häufig: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie, Mundulzera, Mundtrockenheit, veränderter Geschmack, Oesophagitis, Gastritis, Epistaxis, Mukositis.

Gelegentlich: Flatulenz, orale Schmerzen, Gingivitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: erhöhtes AST.

Gelegentlich: erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte ALT.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: PPE (Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Hand-Fuss Syndrom, 37,7%, Grad III: 19% Grad IV: <1%), Hautausschlag (17,3%, Grad III/IV: 2,4%), Erkrankungen der Schleimhäute (nur Patientinnen mit Ovarialkarzinom, 14,5%, Grad III/IV: 3,1%), Alopezie (13,4%, Grad III/IV: 0,6%).

Häufig: Hautrockenheit, Hautverfärbungen, abnormale Pigmentierung, Erythem, Pruritus, vesikulobullöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Störung der Haut, Nagelveränderungen, Hautabschuppung.

Gelegentlich: Schwitzen, Akne, Urtikaria, Ekchymose, Hautgeschwür, Exanthem.

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, lichenoide Keratose (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen, Myalgien, Skelettschmerzen, Gelenkschmerzen, Thoraxschmerzen, Muskelspasmen.

Gelegentlich: Knochenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhtes Serumkreatinin, Dysurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Schmerzen in der Brust, Vaginitis, scrotales Erythem.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Asthenie (23,3%, Grad III/IV: 4,9%), Müdigkeit (13,2%, Grad III/IV: 1,6%), Fieber (11,6%, Grad III/IV: 0,5%).

Häufig: Schleimhautveränderungen, Schmerzen, Schüttelfrost, Malaise, periphere Ödeme, grippeartige Erkrankung, Hyperthermie, Dehydrierung.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach Organklassen bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, die bei den anderen Indikationen nicht beobachtet wurden:

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheit.

Augenerkrankungen

Häufig: Retinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Glossitis.

Die am häufigsten in klinischen Studien beobachteten opportunistischen Infektionen waren Candidiasis, Infektionen durch Zytomegalie-Virus, Herpes simplex, Pneumocystis carinii-Pneumonien und Infektionen durch Mycobacterium avium.

Bestimmte Blutbildveränderungen waren bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom häufiger als bei den übrigen Indikationen: Leukopenie (61,2%), Anämie (55,4%), Neutropenie (48,9%), und Thrombocytopenie (häufig).

Alle Patienten

Bei Krebspatienten besteht ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien. Bei Patienten unter Behandlung mit Caelyx werden gelegentlich Fälle von Thrombophlebitis und Venenthrombose beobachtet sowie seltene Fälle einer Lungenembolie.

In klinischen Studien mit Caelyx kam es bei Anwendung von Caelyx gelegentlich zu einer Strahlen-Recall Dermatitis.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach Markteintritt von Caelyx wurde sehr selten über schwere Hauterscheinungen einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und lichenoide Keratose berichtet.

Sehr selten wurde über Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Caelyx (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Caelyx Dosis über 720 mg/m² erhalten haben, berichtet.

Sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom

Wie bei anderen DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen wurden bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit Doxorubicin erhielten, seltene Fälle von sekundärer akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom berichtet. Daher sollte jeder Patient/jede Patientin unter Behandlung mit Doxorubicin hämatologisch überwacht werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Eine akute Überdosis von Caelyx verschlimmert die toxischen Wirkungen wie Mukositis, Leukopenie und Thrombopenie.

Behandlung

Die Behandlung einer akuten Überdosierung eines schwer myelosupprimierten Patienten besteht in Hospitalisation, Antibiotikagabe, Thrombozyten- und Granulozyten-Transfusionen und einer symptomatischen Behandlung der Mukositis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01DB01

Wirkungsmechanismus

Doxorubicinhydrochlorid, der Wirkstoff von Caelyx, ist ein zytotoxisches Anthrazyclin-Antibiotikum, das aus Streptomyces peucetius var. caesius gewonnen wird. Es hemmt als Folge einer Interkalation in die DNA die Nukleinsäuresynthese über die Hemmung der Topoisomerase II und damit auch die Proteinsynthese der Zelle, woraus die zytotoxische Wirkung resultiert.

Pharmakodynamik

Caelyx ist eine liposomale, wässrige rote Dispersion mit Doxorubicinhydrochlorid. Die Doxorubicin-haltigen Liposomen sind polyethylenglykolisiert, d.h. an ihre Oberfläche wurden Methoxypolyethylenglykol(MPEG)-Ketten gebunden. Diese bilden eine hydrophile Schicht, von der man vermutet, dass sie die Liposomen vor der Phagozytose durch Makrophagen schützt, so dass sie länger im Blutkreislauf zirkulieren. Gleichzeitig sind diese polyethylenglykolisierten Liposomen klein genug (ca. 100 nm), dass sie intakt durch die defekten Blutgefässe der Tumore hindurchtreten und im Tumorgewebe akkumulieren. Doxorubicinhydrochlorid bleibt in den Liposomen eingekapselt, solange diese im Blut zirkulieren, und wird erst nach Austritt der Liposomen ins Gewebe freigesetzt.

Klinische Wirksamkeit

Metastasierendes Mammakarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie mit Caelyx versus Doxorubicinhydrochlorid an 509 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom wurde die therapeutische Äquivalenz belegt. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,9 versus 7,8 Monate. Die HR («Hazard Ratio») betrug 1,00 (95%-Vertrauensintervall 0,82–1,22). Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 versus 22 Monate, die Ansprechrate 33% versus 38%.

Kardiale Nebenwirkungen (definiert als Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 20 Punkte bei normalem Ausgangswert oder um 10 Punkte bei pathologischem Ausgangswert) traten in dieser Studie bei 10/254 Patientinnen unter Caelyx (50 mg/m² alle 4 Wochen) und bei 48/255 Patientinnen unter Doxorubicin (60 mg/m² alle 3 Wochen) auf. Keine der 10 mit Caelyx behandelten Patientinnen entwickelte Zeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, aber 10 der 48 mit Doxorubicin behandelten Patientinnen hatten Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz. Das Risiko der Entwicklung eines kardialen Ereignisses war in Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyclin-Dosis unter der Therapie mit Caelyx signifikant geringer als unter Therapie mit Doxorubicin (HR [Doxorubicin/Caelyx] = 3,16, p <0,001). Bei kumulativen Anthrazyklindosen von 450 mg/m² bis 600 mg/m² fand sich kein erhöhtes Risiko einer kardialen Toxizität unter Caelyx. Eine Progression zu einer Herzinsuffizienz wurde unter Caelyx bei 2 Patientinnen beobachtet, von denen eine kardiale Vorerkrankungen aufwies (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patientinnen, welche mit einer Dosis von 50 mg/m²/Zyklus mit einer kumulativen Anthrazyclin-Dosis bis zu 1532 mg/m² behandelt wurden, war die Inzidenz einer klinisch relevanten kardialen Dysfunktion niedrig. Von 418 Patientinnen, bei denen die LVEF bestimmt wurde, hatten 88 Patientinnen eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von >400 mg/m². Nur 13 dieser 88 Patientinnen (15%) hatten mindestens eine klinisch relevante Veränderung der LVEF (LVEF-Wert weniger als 45% oder Abnahme von mindestens 20 Punkten im Vergleich zum Anfangswert). Bei einer Patientin (kumulative Anthrazyklindosis 944 mg/m²) wurde aufgrund klinischer Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz die Studienbehandlung abgebrochen.

Bei 8 an einem soliden Tumor leidenden Patientinnen unter kumulativen Anthrazyclin-Dosen (Caelyx) von 509 mg/m²-1680 mg/m² zeigte die Endomyokardbiopsie Kardiotoxizitäts-Scores nach Billingham von Grad 0–1,5. Diese Grading Scores stehen im Einklang mit keiner bzw. einer leichten Kardiotoxizität.

In einer Phase-III-Vergleichsstudie mit Caelyx versus Vinorelbin oder Mitomycin C + Vinblastin wurden 301 Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, bei denen ein Taxol-haltiges Behandlungsregime versagt hatte, behandelt. Das progressionsfreie Überleben war für Caelyx und den aktiven Komparator äquivalent mit 2,86 versus 2,53 Monaten. Die HR (Hazard Ratio) betrug 1,26 (95%-Vertrauensintervall 0,98–1,62, p= 0,11).

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

In einer Phase-III-Studie an 474 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, das auf die Therapie der ersten Wahl auf Platin-Basis nicht angesprochen hatte, wurde Caelyx mit Topotecan verglichen. Für die auswertbaren Patientinnen erwies sich bezüglich der Zeit bis zur Progression als primärem Endpunkt Caelyx gegenüber Topotecan als überlegen (Progressionsquotient 1,262, 90%-Vertrauensintervall 1,062–1,500, p= 0,026). Für die vollständige ITT-Population war die Gesamtüberlebensrate unter Caelyx im Vergleich zu Topotecan mindestens gleichwertig mit einem Quotienten des Gesamtüberlebens von 1,121 (90%-Vertrauensintervall 0,920–1,367, p= 0,34) zugunsten von Caelyx.

Für die im Studienprotokoll definierten, auf Platin ansprechenden Untergruppen der ITT-Population war Caelyx in Bezug auf die Zeit bis zur Progression und die Gesamtüberlebensrate signifikant überlegen (Progressionsquotient 1,349, p= 0,037, 90%-Vertrauensintervall 1,065–1,709, im Mittel 202 bzw. 163 Tage; Quotient des Gesamtüberlebens 1,720, 90%-Vertrauensintervall 1,222–2,422, p <0,01, im Mittel 756 bzw. 498 Tage).

Obwohl Schmerz infolge palmar-plantarer Erythrodysästhesie bei Caelyx-behandelten Patienten häufiger ist, führte dies selten zum vorzeitigen Abbruch der Therapie. In der Überlebensanalyse war Caelyx im Hinblick auf Parameter der Lebensqualität wie Toxizität und Progression gegenüber Topotecan jeweils überlegen.

Multiples Myelom

In einer randomisierten, parallelen, offenen, multizentrischen Studie an 646 Patienten mit nach Vortherapie progressivem multiplem Myelom wurde die Kombinationstherapie mit Caelyx plus Bortezomib gegen Bortezomib Monotherapie verglichen. Die mediane Zeit bis zur Progression (time to progression, TTP) betrug 6,5 Monate für die Bortezomib-Monotherapie-Patienten, im Vergleich zu 9,3 Monaten für die Patienten der Caelyx plus Bortezomib Kombinationstherapie (HR 1,82, CI 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).

Die Ansprechrate betrug 43 vs. 48% bei einer vollständigen Ansprechrate (complete response, CR) von 3% vs. 5%. Die mediane Gesamtüberlebenszeit konnte bisher noch nicht bestimmt werden (HR 1,4, CI 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Caelyx unterscheidet sich bedeutend von der Pharmakokinetik von konventionellen Doxorubicinhydrochlorid-Präparaten. Caelyx weist in niedrigen Dosierungen (10 mg/m²–20 mg/m²) eine lineare Kinetik und in Dosierungen bis 60 mg/m² eine nicht-lineare Kinetik auf.

Absorption

NA.

Distribution

Caelyx bleibt hauptsächlich auf das vaskuläre Flüssigkeitsvolumen beschränkt, das mittlere zentrale Verteilungsvolumen beträgt 1,93 l/m² (Bereich: 0,96–3,85 l/m²), was dem Plasmavolumen entspricht. Konventionelles Doxorubicin hingegen zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung (Verteilungsvolumen 700–1100 l/m²). Bei vergleichbaren Dosen sind die Plasmakonzentrationen und die AUC-Werte bei Caelyx bedeutend höher als bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten. 90–95% des im Blut gemessenen Doxorubicins liegt dabei in Liposomen verkapselt vor.

Metabolismus

Bezüglich Metabolismus unterscheidet sich Caelyx nicht von den konventionellen Doxorubicin-Präparaten: Doxorubicin wird teilweise metabolisiert. Hauptmetabolit ist das aktive Doxorubicinol (= Adriamycinol = 13-OH-Doxorubicin). Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige Aldoketoreduktase.

Elimination

Die Elimination erfolgt wie bei konventionellem Doxorubicin hauptsächlich über die Galle und Faeces, in unveränderter Form und als Metaboliten (Doxorubicinol). Die Clearance von Caelyx ist abhängig vom liposomalen Trägersystem und beträgt 0,030 l/h/m² (Bereich 0,008–0,152 l/h/m²), die Halbwertszeit beträgt 73,9 h (Bereich: 24–231 h). Im Vergleich dazu ist die Elimination von konventionellem Doxorubicin schnell (Clearance 24–73 l/h/m²).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur beschränkte Daten vor.

Die Pharmakokinetik von Caelyx, die an einer kleinen Anzahl von Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin (bis 4 mg/dl) bestimmt wurde, unterschied sich nicht von derjenigen bei Patienten mit normalem Gesamtbilirubin.

Nierenfunktionsstörungen

Analysen von verschiedenen Patientengruppen bestätigen, dass Veränderungen der Nierenfunktion im untersuchten Bereich (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–156 ml/Min.) die Pharmakokinetik von Caelyx nicht beeinflussen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min. liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Ältere Patienten

Das Alter (untersuchte Altersgruppen: 21–75 Jahre) hat keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Caelyx zur Folge.

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Mutagenität

Mit Caelyx wurden keine Studien durchgeführt. Doxorubicin-HCl ist als mutagen bekannt. Polyethylenglykolisierte, wirkstofffreie Liposomen sind weder mutagen noch genotoxisch.

Karzinogenität

Mit Caelyx wurden keine Studien durchgeführt. Doxorubicin-HCl ist als karzinogen bekannt.

Reproduktionstoxizität

Caelyx verursachte eine geringfügige bis mässige Ovar- und Hoden-Atrophie bei Mäusen nach einer Einmaldosis von 36 mg/kg. Vermindertes Hodengewicht und Hypospermie wurden bei Ratten nach wiederholten Dosen von ≥0,25 mg/kg/Tag festgestellt. Bei Hunden beobachtete man eine diffuse Degeneration der Samenkanälchen und eine markante Abnahme der Spermatogenese nach wiederholten Dosen von 1 mg/kg/Tag.

Weitere Daten (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Nierentoxizität

Eine Studie hat gezeigt, dass Caelyx bei einer einmaligen intravenösen Dosis von mehr als der doppelten klinischen Dosis renale Toxizität beim Affen hervorruft. Bei Ratten und Kaninchen wurde renale Toxizität sogar bei niedrigeren einmaligen Dosen von Doxorubicin-HCl beobachtet.

Dermatologische Toxizität

In Studien mit wiederholter Verabreichung von Caelyx in klinisch relevanten Dosen bei Ratten und Hunden wurden schwerwiegende Hautentzündungen und Ulzerationen beobachtet. In der Studie mit Hunden wurden Auftreten und Schweregrad dieser Läsionen durch Reduzierung der Dosis oder Verlängerung der Dosisintervalle verringert. Ähnliche Hautläsionen, die als palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet werden, wurden auch bei Patienten nach intravenöser Dauerinfusion beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Anaphylaktoide Reaktion

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hunden wurde nach Verabreichung von polyethylenglykolisierten Liposomen als Placebo eine akute Reaktion beobachtet, die sich durch Blutdruckabfall, blasse Schleimhäute, Speichelfluss, Erbrechen und Phasen der Überaktivität – gefolgt von herabgesetzter Aktivität – und Lethargie äusserte. Eine ähnliche aber weniger heftige Reaktion wurde bei Hunden, die mit Caelyx und Standard-Doxorubicin behandelt wurden, beobachtet. Das Ausmass der blutdrucksenkenden Reaktion wurde durch eine Vorbehandlung mit Antihistaminen herabgesetzt. Diese Reaktion war jedoch nicht lebensbedrohlich, und die Hunde erholten sich schnell nach Absetzen der Behandlung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Caelyx darf nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel gemischt werden.

Caelyx ist inkompatibel mit Benzylalkohol, es kann zu einer Ausfällung kommen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Caelyx enthält kein Konservierungsmittel. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Infusionskonzentrat sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Die verdünnte Infusionszubereitung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 24 Std. bei Raumtemperatur (15–25°C) physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich, kann sie maximal 24 Std. im Kühlschrank (2–8°C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Durchstechflaschen, die Anzeichen von Niederschlägen oder anderen Partikeln aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation

Caelyx darf nicht als i.v. Bolusinjektion, intramuskulär, subkutan oder als unverdünnte Infusionskonzentrat verabreicht werden.

Das Caelyx-Infusionskonzentrat wird vor der Verabreichung mit Glucose 5% verdünnt: Bei Dosen <90 mg mit 250 ml und bei Dosen ≥90 mg mit 500 ml.

Die verdünnte Zubereitung wird durch intravenöse Infusion verabreicht (Zeitraum: siehe «Dosierung/Anwendung», «Allgemeine Dosierungshinweise»). Es darf kein In-Line-Filter verwendet werden.

Es wird empfohlen, die Caelyx-Infusionsleitung über einen Seitenanschluss an eine intravenöse Infusionsleitung mit Glukose 5% anzuschliessen, um eine weitere Verdünnung zu erzielen und das Risiko einer Thrombose und einer Extravasation zu minimieren. Die Infusion kann auch via eine periphere Vene gegeben werden. Caelyx sollte als lokal reizend angesehen werden, obwohl eine lokale Nekrose nach einer Extravasation sehr selten beobachtet wurde. Falls irgendwelche Symptome einer Extravasation auftreten (z.B. Brennen, Erythem), muss die Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen Vene erneut begonnen werden. Das Bedecken der Extravasationsstelle mit Eis für ungefähr 30 Minuten kann hilfreich sein, um die lokale Reaktion zu lindern.

Der Venenkatheter und der Schlauch sollte zwischen den Verabreichungen von 2 Arzneimitteln mit 5% Glukose-Lösung für Infusionszwecke gespült werden.

Handhabung von Zytostatika

Caelyx sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen ist erforderlich. Falls Caelyx mit Haut oder Schleimhaut in Kontakt gerät, sollte diese Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden.

Bei der Handhabung von Caelyx, der Herstellung der Infusionszubereitung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

54273 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Baxter AG, Opfikon

Stand der Information

Juli 2020

Composition

Principes actifs

Doxorubicini hydrochloridum.

Excipients

Phosphatidylcholinum e soja hydrogenatum, N-(carbonyl-methoxymacrogolum 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminum natricum, Cholesterolum, Ammonii sulfas, Histidinum, Saccharum, Acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem. 1 flacon à 20 mg/10 ml contient 0,54 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion, préparation liposomale:

Flacons de 20 mg/10 ml (concentration de 2 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patientes atteintes d'un carcinome mammaire métastatique pour lequel une monothérapie par des anthracyclines est indiquée.

Traitement du cancer de l'ovaire au stade avancé chez des patientes qui n'ont pas répondu ou qui ont rechuté après une chimiothérapie à base de paclitaxel et/ou de platine.

En association avec le bortézomib, pour le traitement du myélome multiple progressif chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà subi ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.

Traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA chez les patients ayant un taux de CD4 bas (<200 lymphocytes CD4/µl) et une atteinte cutanéo-muqueuse ou viscérale étendue.

Caelyx peut être utilisé comme chimiothérapie systémique de première intention ou comme chimiothérapie de seconde intention chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, en cas de progression de la maladie ou d'intolérance à un traitement systémique antérieur associant au moins deux des cytostatiques suivants: alcaloïdes de la pervenche, bléomycine et doxorubicine (ou une autre anthracycline).

Posologie/Mode d’emploi

Instructions générales pour le dosage

Caelyx doit être administré sous le contrôle d'un médecin oncologue spécialisé dans l'administration de substances cytotoxiques.

Caelyx ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée.

Caelyx ne doit pas être utilisé en alternance avec d'autres préparations à base de chlorhydrate de doxorubicine.

Caelyx s'administre en perfusion intraveineuse après dilution. Pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion, voir «Remarques concernant la manipulation». Afin de limiter au maximum le risque de réactions liées à la perfusion, la première perfusion doit être administrée sur une période de 90 minutes (à un débit inférieur à 1 mg/minute), comme suit: durant les 15 premières minutes de la perfusion, une quantité ne dépassant pas 5% de la dose totale sera injectée à vitesse réduite. Si cette dose est tolérée sans entraîner de réactions, le débit de perfusion peut être doublé pendant les 15 minutes suivantes. Si cette dose est également bien tolérée, le reste de la perfusion pourra être administré dans l'heure qui suit. Les perfusions suivantes de Caelyx peuvent être ensuite administrées sur une période de 60 minutes chez les patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien ou chez les patients atteints de myélome multiple, ou sur une période de 30 minutes chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA. Si le patient présente de potentiels symptômes précoces d'une réaction liée à la perfusion, celle-ci doit être immédiatement interrompue et une médication appropriée sera administrée si nécessaire (antihistaminiques et/ou corticostéroïdes à action rapide). Après disparition des symptômes, la perfusion peut être reprise à un débit de 1 mg/min, puis poursuivie comme décrit plus haut pour la première perfusion (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Posologie usuelle

Patientes atteintes d'un carcinome mammaire/ovarien

Caelyx est administré par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m² sur 60 minutes toutes les 4 semaines. Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que l'affection ne progresse pas et que la patiente le supporte.

Myélome multiple

Caelyx est administré à la dose de 30 mg/m² au quatrième jour du traitement de 3 semaines par bortézomib, en perfusion de 1 heure administrée immédiatement après la perfusion de bortézomib. Le traitement par bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m² les jours 1, 4, 8 et 11, toutes les 3 semaines. L'administration de bortézomib devra être espacée d'au moins 72 heures. La perfusion au jour 4 (Caelyx et bortézomib) peut être retardée de 24 à 48 heures si cela s'avère médicalement nécessaire. La durée du traitement sera adaptée en fonction de la réponse et de la tolérance.

Patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA

Caelyx est administré en perfusion intraveineuse à la dose de 20 mg/m² sur 30 minutes toutes les 2 à 3 semaines. Un intervalle inférieur à 10 jours doit être évité, car un risque d'accumulation du médicament et de toxicité accrue ne peut être exclu. Pour obtenir un succès thérapeutique, le traitement devra être administré pendant 2 à 3 mois. Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que nécessaire pour maintenir le succès thérapeutique.

Ajustement de la posologie motivé par des effets indésirables

Caelyx en monothérapie

En cas d'apparition d'effets indésirables comme une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), une stomatite ou une toxicité hématologique, on peut réduire la dose ou retarder l'administration (voir tableaux 1+2) pour les patientes atteintes de carcinome mammaire ou ovarien (modification du schéma thérapeutique recommandé de 4 semaines). En cas d'apparition d'une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) ou d'une stomatite chez des patients souffrant d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, on peut modifier en conséquence le schéma thérapeutique de 2 à 3 semaines recommandé.

Tableau 1: Érythrodysesthésie palmo-plantaire, stomatite

Tableau 2: Toxicité hématologique (PNN et plaquettes) - Patientes atteintes de carcinome mammaire ou ovarien

Chez les patients souffrant d'un syndrome de Kaposi associé au SIDA, les ajustements posologiques liés à une toxicité hématologique devront être réalisés comme suit: le traitement par Caelyx sera temporairement interrompu si le taux de PNN est <1000/µl ou si le nombre de plaquettes est <50'000/µl. Le G-CSF (ou le GM-CSF) peut être administré en traitement associé, si les PNN chutent en dessous de 1000/µl.

En traitement associant Caelyx et le bortézomib, les recommandations posologiques du tableau 1 s'appliquent en cas d'EPP et de mucite; voir le tableau 3 pour les autres effets indésirables.

Tableau 3: Traitement d'association avec Caelyx et le bortézomib - Patients atteints de myélome multiple

* Pour de plus amples informations sur la posologie et l'ajustement des doses du bortézomib: voir l'information professionnelle du bortézomib.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une fonction hépatique limitée, la posologie de Caelyx devra être réduite comme suit: si les taux de bilirubine se situent entre 1,2 et 3,0 mg/dl en début de traitement, la première dose sera réduite de 25%. Si le taux de bilirubine est >3,0 mg/dl, la première dose sera réduite de 50%. Si le patient supporte la première dose sans que l'on observe une augmentation de la bilirubine sérique ou des enzymes hépatiques, on pourra passer à la dose immédiatement supérieure pour le 2^e cycle, c'est-à-dire que si la première dose avait été réduite de 25%, elle passera à la dose totale normale lors du 2^e cycle; si la première dose avait été réduite de 50%, elle sera augmentée à 75% de la dose totale lors du 2^e cycle. Si ces doses sont bien tolérées, on peut administrer la dose totale normale lors des cycles suivants.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Caelyx doit être administré avec prudence aux patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

Patients splénectomisés

Le traitement par Caelyx est déconseillé chez les patients splénectomisés en raison du manque d'expérience.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique spécial n'est recommandé chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Caelyx n'ont pas encore été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au chlorhydrate de doxorubicine ou à un autre composant de Caelyx.

Intolérance à d'autres dérivés de l'anthracycline ou aux anthracènediones.

Toutes les formes de cardiomyopathie décompensée.

Infections florides.

Dépression médullaire.

Chez les patients ayant déjà reçu des doses cumulatives maximales d'autres anthracyclines ou d'anthracènediones.

Grossesse et allaitement.

Caelyx ne doit pas être utilisé pour le traitement d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, susceptible d'être traité efficacement, localement ou par interféron alpha systémique.

Mises en garde et précautions

Risques cardiaques

Les patients, à qui Caelyx est administré, doivent subir un examen clinique cardiaque de routine. Avant le début d'un traitement par Caelyx, puis régulièrement pendant le traitement, un ECG et la détermination de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) par échocardiographie ou, de préférence, par scan MUGA (Multiple Gated Angiography) doivent être effectués en routine. La fraction d'éjection du ventricule gauche doit être déterminée avant chaque nouvelle administration de Caelyx, lorsque la dose cumulative d'anthracycline excède 600 mg/m² (Caelyx) chez des patients n'ayant pas été précédemment traités par des anthracyclines. Chez des patients ayant déjà reçu des anthracyclines ou des anthracènediones, la FEVG doit être mesurée avant toute administration supplémentaire de Caelyx dépassant une dose cumulative d'anthracycline de 450 mg/m² (doxorubicine, épirubicine). Lorsqu'une cardiomyopathie est suspectée, c'est-à-dire lorsque la fraction d'éjection du ventricule gauche a sensiblement diminué par rapport à la valeur initiale précédant le traitement et/ou que la fraction d'éjection du ventricule gauche est inférieure au taux ayant une valeur pronostique (par ex. <45%), il convient d'envisager une biopsie de l'endomyocarde. Il faut alors soigneusement mettre en balance le bénéfice de la poursuite du traitement avec le risque d'atteinte cardiaque irréversible.

Les tests et procédures mentionnés, destinés à surveiller la fonction cardiaque au cours d'un traitement par anthracyclines, sont à mettre en œuvre dans l'ordre suivant: surveillance par ECG, mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche, biopsie de l'endomyocarde. Si l'un de ces tests révèle une éventuelle anomalie cardiaque, le bénéfice de la poursuite du traitement doit être soigneusement mis en balance avec le risque d'une atteinte cardiaque.

Des modifications passagères sur l'ECG, comme un aplatissement de l'onde T, un sous-décalage du segment ST et des arythmies bénignes, ne sont pas considérées comme des indications impératives de l'arrêt du traitement par Caelyx. La réduction du complexe QRS est considérée comme un marqueur sensible de la toxicité cardiaque.

Une insuffisance cardiaque congestive secondaire à une cardiomyopathie peut survenir brusquement sans modifications préalables de l'ECG et peut aussi se manifester encore plusieurs semaines après la fin du traitement.

Les patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires ne doivent recevoir Caelyx que si les bénéfices dépassent le risque encouru.

La prudence est de mise lors de l'administration de Caelyx à des patients présentant une fonction cardiaque limitée.

En calculant la dose totale de chlorhydrate de doxorubicine, il faut aussi tenir compte de tout traitement antérieur ou adjuvant par des substances apparentées, telles que la daunorubicine (voir «Contre-indications» et début du paragraphe «Risques cardiaques»), ou par d'autres composés cardiotoxiques, tels que le 5-fluorouracile.

Myélosuppression

Les symptômes d'une myélosuppression tels qu'anémie, thrombocytopénie, leucopénie et, rarement, neutropénie fébrile ont été observés chez des patients traités par Caelyx.

Des contrôles périodiques fréquents de l'hémogramme doivent donc être effectués pendant le traitement par Caelyx et ce, au moins avant chaque administration d'une dose de Caelyx. La posologie doit être ajustée conformément aux indications du paragraphe «Posologie/Mode d'emploi».

De nombreux patients traités par Caelyx présentent déjà une hématopoïèse perturbée en raison de leur maladie à VIH, d'administrations médicamenteuses ou de métastases osseuses.

Contrairement à l'expérience faite chez les femmes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien, la myélosuppression observée chez les patients souffrant d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA semble être un effet indésirable dose-limitant.

Patients atteints de métastases hépatiques

Chez les patients présentant des métastases hépatiques et une augmentation simultanée de la bilirubine et des enzymes hépatiques (jusqu'à 4 fois la limite supérieure normale), il convient de contrôler la fonction hépatique avant toute administration de Caelyx par des analyses biologiques habituelles, comme le dosage des ALAT/ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions graves, parfois potentiellement mortelles, liées à la perfusion, peuvent se produire quelques minutes après le début de la perfusion de Caelyx. Celles-ci se caractérisent par des réactions de type allergique ou anaphylactoïde, avec des symptômes, tels que réactions au site d'injection, éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème facial, sensation d'oppression thoracique ou de gorge serrée, pharyngite, dyspnée, douleurs dans la poitrine, asthme, vasodilatation, bouffées de chaleur, sudations profuses, hypotension, hypertension, tachycardie, céphalées, fièvre, frissons et/ou douleurs dorsales. Des convulsions ont également été observées dans de très rares cas. Une interruption transitoire de la perfusion entraîne, en général, la disparition de ces symptômes sans qu'un quelconque traitement soit nécessaire. Les médicaments nécessaires au traitement des symptômes (p.ex. antihistaminiques, corticostéroïdes et adrénaline et anticonvulsivants), ainsi qu'un équipement d'urgence, doivent toujours être à portée de main. Chez la plupart des patients, la perfusion pourra être reprise à vitesse réduite (pas plus de 1 mg/min) sitôt que tous les symptômes auront définitivement disparu. Pour limiter au minimum le risque de réactions liées à la perfusion, la première perfusion devra être administrée conformément aux instructions du paragraphe «Posologie/Mode d'emploi». Il est très rare que des réactions liées à la perfusion surviennent après le premier cycle de traitement.

Patientes atteintes d'un carcinome mammaire et ovarien

L'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) a été l'effet indésirable le plus fréquemment documenté dans les études cliniques sur les carcinomes mammaires et ovariens. L'incidence totale des cas d'EPP annoncés était de 46,9%, une manifestation sévère (degré III) a été rapportée dans 19% des cas. La fréquence des cas potentiellement mortels documentés (degré IV) est <1%. Pour 3,7% à 7,0% des patientes, l'EPP a exigé l'arrêt définitif du traitement. L'EPP se caractérise par des éruptions cutanées douloureuses accompagnées de rougeurs en forme de taches. Lorsque des patientes présentent cette caractéristique, celle-ci est observée en règle générale après deux ou trois cycles de traitement. Une amélioration intervient en général au bout d'une à deux semaines avec ou sans corticothérapie; dans certains cas, quatre semaines ou davantage peuvent s'écouler jusqu'à disparition complète de la caractéristique. Pour la prophylaxie et le traitement de l'EPP, on a utilisé la pyridoxine à des doses de 50–150 mg par jour. Les autres mesures de prévention et de traitement de l'EPP que l'on peut prendre sont les suivantes: maintenir les mains et les pieds au frais à l'aide d'eau froide (bandages, bains ou natation), éviter la chaleur excessive et l'eau chaude, ne pas couvrir les mains et les pieds (ne porter ni gants, ni chaussettes, ni chaussures étroites). Le risque de l'intensité de l'EPP semble avant tout dépendre de la dose et des délais d'administration de Caelyx; elle peut être réduite en prolongeant l'intervalle entre les doses de 1 à 2 semaines ou en réduisant la posologie de Caelyx (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1). Chez certains patients, cette réaction peut être sévère et invalidante, les gêner au point de nécessiter l'interruption du traitement.

Néoplasies orales secondaires

Très rarement, des cas de carcinomes oraux secondaires ont été rapportés chez des patients traités de manière prolongée par Caelyx (traitement supérieur à un an) ou chez des patients ayant reçu une dose cumulée de Caelyx supérieure à 720 mg/m². Ces cas ont été diagnostiqués soit pendant le traitement par Caelyx soit jusqu'à 6 ans après la dernière dose. Les patients doivent être examinés régulièrement à la recherche de la présence d'ulcérations buccales ou d'éventuels troubles oraux qui pourraient être des signes d'un carcinome oral secondaire.

Sarcome de Kaposi

L'expérience concernant le traitement de seconde intention du sarcome de Kaposi associé au SIDA est limitée.

Diabétiques

Il faut tenir compte du fait que chaque flacon de Caelyx contient du saccharose (94 mg/ml) et que Caelyx s'administre sous forme diluée dans une solution de glucose à 5%.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée pour Caelyx. Il y a cependant lieu d'être très prudent lors de l'utilisation simultanée de substances présentant des interactions connues avec la forme conventionnelle du chlorhydrate de doxorubicine.

À l'instar des autres préparations à base de chlorhydrate de doxorubicine, Caelyx peut potentialiser la toxicité d'autres traitements cytostatiques. Il n'a pas été observé de toxicité supplémentaire chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien ou mammaire recevant simultanément du cyclophosphamide ou des taxanes. Chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA recevant une préparation conventionnelle de chlorhydrate de doxorubicine, une aggravation des cystites hémorragiques induites par le cyclophosphamide et une augmentation de l'hépatotoxicité de la 6-mercaptopurine ont été observées. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres substances cytotoxiques, en particulier de médicaments myélotoxiques.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Caelyx est embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique et abortif chez le lapin. Chez le rat et le chien, Caelyx provoque une atrophie testiculaire après administration de doses multiples. Des troubles de la spermatogenèse ont été observés chez l'homme et l'animal avec les préparations conventionnelles de doxorubicine.

On ne dispose d'aucune expérience avec Caelyx chez la femme enceinte. Caelyx est contre-indiqué pendant la grossesse. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces aussi longtemps qu'elles-mêmes ou leur partenaire reçoivent Caelyx, ainsi que durant les 6 mois suivant la fin du traitement par Caelyx.

Allaitement

On ignore si Caelyx passe dans le lait maternel. Étant donné la possibilité de graves effets secondaires de Caelyx chez les enfants nourris au sein, les femmes ne devront pas allaiter pendant le traitement par Caelyx.

Les femmes infectées par le VIH doivent absolument s'abstenir d'allaiter afin d'éviter une transmission du VIH à l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Caelyx peut provoquer des effets indésirables, tels qu'une somnolence, des vertiges, des nausées et des vomissements. Les patients présentant de tels effets indésirables doivent éviter de conduire et d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien (50 mg/m² toutes les 4 semaines) sont: une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), une stomatite, une mucite et des nausées. Une myélosuppression (le plus souvent, une leucopénie) a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé dans le cadre du programme de traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA (20 mg/m² toutes les 2 semaines).

Les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patients atteints de myélome multiple et traités par une association de Caelyx (30 mg/m²) et de bortézomib ont été des nausées (40%), une diarrhée (35%), une neutropénie (33%), une thrombocytopénie (29%), des vomissements (28%), une fatigue (27%) et une constipation (22%). Une érythrodysesthésie palmo-plantaire est survenue chez 16% des patients atteints de myélome multiple. À l'exception de l'EPP, ces effets indésirables sont apparus plus fréquemment lors d'un traitement associé que lors d'une monothérapie.

Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration de bortézomib et de Caelyx le jour 4 peut être retardée jusqu'à 48 heures, si cela s'avère médicalement nécessaire. Les doses de bortézomib devront être espacées d'au moins 72 heures.

Les autres effets indésirables importants sont les réactions liées à la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables répertoriés par classes d'organes, survenus dans des études menées chez des patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien (Caelyx en monothérapie), d'un sarcome de Kaposi (Caelyx en monothérapie) associé à un SIDA ou chez des patients atteints de myélome multiple (traitement d'association de Caelyx + bortézomib) ou pendant la surveillance post-commercialisation:

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Fréquents: Pharyngite, infections, infection des voies respiratoires supérieures, candidose buccale, zona, herpès simplex, pneumonie.

Occasionnels: Infection des voies respiratoires inférieures, infections cutanées, mycoses, infections urinaires, folliculite, rhinopharyngite, septicémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Très rares: carcinome oral secondaire (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: Neutropénie (25,6%, degré III/IV: 14,2%), anémie (21,6%, degré III/IV: 5,1%), leucopénie (18,4%, degré III/IV: 5,7%), thrombocytopénie (13,9%, degré III/IV: 7,1%).

Fréquents: Neutropénie fébrile, thrombocytémie.

Occasionnels: Lymphopénie, anémie hypochrome.

Affections du système immunitaire

Fréquents: Réaction liée à la perfusion (9%), réaction allergique.

Occasionnels: Anaphylaxie, réactions anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Anorexie (13,0%, degré III/IV: 0,9%).

Fréquents: Déshydratation, diminution de l'appétit, perte de poids, hypokaliémie.

Occasionnels: Hyperkaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypocalcémie, cachexie.

Affections psychiatriques

Fréquents: Anxiété, trouble du sommeil, dépression.

Affections du système nerveux

Fréquents: Céphalées, paresthésie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, vertiges, dysgueusie.

Occasionnels: Trouble de la marche, léthargie, hypoesthésie, dysesthésie, syncope.

Affections oculaires

Fréquents: Conjonctivite.

Occasionnels: Augmentation du larmoiement, irritation, sécheresse ou douleurs oculaires, troubles visuels.

Affections cardiaques

Fréquents: Diminution de la fraction d'éjection (en cas de myélome multiple).

Occasionnels: Arythmies ventriculaires, diminution de la fraction d'éjection (en cas de cancer du sein, de cancer de l'ovaire et de syndrome de Kaposi associé à un SIDA), palpitations, insuffisance cardiaque, cardiotoxicité, arrêt cardiaque, bloc de branche droit.

Rares: Bloc atrio-ventriculaire, cyanose, troubles de la conduction.

Affections vasculaires

Fréquents: Vasodilatation, hypotension, hypotension orthostatique, flush.

Occasionnels: Hypertension, thrombophlébite, thrombose veineuse (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).

Rares: embolie pulmonaire (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées (38,5%, degré III/IV: 3,3%), stomatite (28,1%, degré III/IV: 5,5%), vomissements (24,3% degré III/IV: 3,7%), diarrhée (17,4%, degré III/IV: 3,0%), constipation (14,4% degré III/IV: 0,7%).

Fréquents: Douleurs abdominales, douleurs épigastriques, dyspepsie, dysphagie, ulcérations buccales, sécheresse de la bouche, modification du goût, oesophagite, gastrite, épistaxis, mucite.

Occasionnels: Flatulence, douleurs buccales, gingivite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Augmentation des ASAT.

Occasionnels: Augmentation de la bilirubine totale, augmentation des ALAT.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: EPP (érythrodysesthésie palmo-plantaire, syndrome pied-main, 37,7%, degré III: 19%, degré IV: <1%), éruption cutanée (17,3%, degré III/IV: 2,4%), affections des muqueuses (seulement les patientes atteintes d'un cancer ovarien, 14,5%, degré III/IV: 3,1%), alopécie (13,4%, degré III/IV: 0,6%).

Fréquents: Sécheresse cutanée, colorations de la peau, pigmentation anormale, érythème, prurit, éruption vésiculobulleuse, éruption maculopapuleuse, dermatite, dermatite exfoliative, troubles cutanés, altérations des ongles, desquamation cutanée.

Occasionnels: Sudations, acné, urticaire, ecchymoses, ulcère cutané, exanthème.

Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, kératose lichénoïde (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Douleurs dorsales, myalgies, douleurs squelettiques, arthralgies, douleurs thoraciques, spasmes musculaires.

Occasionnels: Douleurs osseuses.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Augmentation de la créatininémie, dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: Douleurs dans les seins, vaginite, érythème scrotal.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Asthénie (23,3%, degré III/IV: 4,9%), fatigue (13,2%, degré III/IV: 1,6%), fièvre (11,6%, degré III/IV: 0,5%).

Fréquents: altérations des muqueuses, douleurs, frissons, malaise, œdèmes périphériques, affection pseudo-grippale, hyperthermie, déshydratation.

Effets indésirables répertoriés selon les classes d'organes chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, qui n'ont pas été observés lors des autres indications:

Affections psychiatriques

Fréquents: Confusion.

Affections oculaires

Fréquents: Rétinite.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Glossite.

Les infections opportunistes le plus fréquemment observées dans des études cliniques ont été la candidose, les infections à cytomégalovirus, l'herpès simplex, les pneumonies à Pneumocystis carinii et les infections à Mycobacterium avium.

Certaines modifications de la formule sanguine ont été plus fréquentes chez des patients atteints d'un syndrome de Kaposi associé au SIDA que dans les autres indications: leucopénie (61,2%), anémie (55,4%), neutropénie (48,9%) et thrombocytopénie (fréquent).

Tous les patients

Les patients cancéreux présentent un risque accru de thromboembolies. Des cas occasionnels de thrombophlébite et de thrombose veineuse ainsi que de rares cas d'embolie pulmonaire sont observés chez les patients traités par Caelyx.

Dans le cadre des études cliniques menées avec Caelyx, des cas de récidive de radiodermite ont été occasionnellement rapportés lors de l'utilisation de Caelyx.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Depuis la mise sur le marché de Caelyx, des manifestations cutanées sévères, y compris l'érythème multiforme, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la kératose lichénoïde, ont très rarement été rapportées.

Très rarement, des cas de carcinomes oraux secondaires ont été rapportés chez des patients traités de manière prolongée par Caelyx (traitement supérieur à un an) ou chez des patients ayant reçu une dose cumulée de Caelyx supérieure à 720 mg/m².

Leucémie myéloïde aiguë secondaire et syndrome myélodysplasique

Tout comme avec d'autres agents antinéoplasiques altérant l'ADN, de rares cas de leucémie myéloïde aiguë secondaire et de syndrome myélodysplasique ont été rapportés chez des patients sous traitement combiné par la doxorubicine. Par conséquent, toute patiente ou tout patient traité(e) par la doxorubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.

L'annonce d'effets indésirables présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Un surdosage aigu de Caelyx aggrave les effets toxiques tels que mucite, leucopénie et thrombopénie.

Traitement

Le traitement d'un surdosage aigu chez un patient gravement myélodéprimé nécessite une hospitalisation, l'administration d'antibiotiques, des transfusions de thrombocytes et de granulocytes et un traitement symptomatique de la mucite.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01DB01

Mécanisme d'action

Le chlorhydrate de doxorubicine, principe actif de Caelyx, est un antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines, isolé à partir de Streptomyces peucetius var. caesius. L'effet cytotoxique résulte du fait que la doxorubicine, en s'intercalant dans l'ADN, inhibe la synthèse des acides nucléiques par inhibition de la topoisomérase II et donc aussi la synthèse protéique cellulaire.

Pharmacodynamique

Caelyx est une dispersion liposomale aqueuse rouge de chlorhydrate de doxorubicine. Les liposomes contenant la doxorubicine sont pégylés, c'est-à-dire que des chaînes de méthoxypolyéthylèneglycol (MPEG) sont fixées sur leur surface. Ces chaînes forment une couche hydrophile, dont on suppose qu'elle protège les liposomes d'une phagocytose par les macrophages, leur permettant ainsi une plus longue persistance dans la circulation sanguine. En même temps, ces liposomes pégylés sont suffisamment petits (environ 100 nm) pour pénétrer intacts à travers les vaisseaux sanguins défectueux des tumeurs et s'accumuler dans les tissus tumoraux. Le chlorhydrate de doxorubicine reste encapsulé dans les liposomes aussi longtemps que ceux-ci circulent dans le sang et n'est libéré qu'après la pénétration des liposomes dans les tissus.

Efficacité clinique

Carcinome mammaire métastatique

Une étude randomisée de phase III comparant Caelyx au chlorhydrate de doxorubicine chez 509 patientes atteintes d'un carcinome mammaire métastatique a prouvé l'équivalence thérapeutique des deux traitements. La durée médiane de survie sans progression était de 6,9 versus 7,8 mois. Le rapport de risque (HR: «Hazard Ratio») était de 1,00 (intervalle de confiance à 95%: 0,82–1,22). La durée médiane de survie totale était de 21 versus 22 mois et le taux de réponse de 33% versus 38%.

Dans cette étude, des effets indésirables cardiaques (définis comme la réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 20 points pour une valeur initiale normale ou de 10 points pour une valeur initiale pathologique) ont été observés chez 10/254 patientes sous Caelyx (50 mg/m² toutes les 4 semaines) et 48/255 patientes sous doxorubicine (60 mg/m² toutes les 3 semaines). Aucune des 10 patientes traitées par Caelyx n'a développé de signes d'insuffisance cardiaque congestive, tandis que 10 des 48 patientes traitées par la doxorubicine ont présenté de tels symptômes. Le risque de développer un événement cardiaque en fonction de la dose cumulative d'anthracycline était significativement plus faible sous traitement par Caelyx que sous doxorubicine (HR [doxorubicine/Caelyx] = 3,16, p <0,001). On n'a pas enregistré d'augmentation du risque de toxicité cardiaque sous Caelyx pour des doses cumulatives d'anthracycline de 450 mg/m² à 600 mg/m². Une progression vers une insuffisance cardiaque sous Caelyx a été observée chez 2 patientes, dont l'une avait des antécédents cardiaques (voir «Mises en garde et précautions»).

Les patientes traitées par une dose de 50 mg/m²/cycle, chez lesquelles la dose cumulative d'anthracycline pouvait aller jusqu'à 1532 mg/m², ont présenté une faible incidence de dysfonction cardiaque cliniquement significative. La dose cumulative d'anthracycline était >400 mg/m² chez 88 des 418 patientes, chez lesquelles la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été mesurée. Parmi ces 88 patientes, seules 13 (15%) présentaient au moins une modification cliniquement significative de la FEVG (valeur de la FEVG inférieure à 45%, ou diminution d'au moins 20 points par rapport à la valeur initiale). Chez une patiente (dose cumulative d'anthracycline de 944 mg/m²), le traitement d'étude a été interrompu en raison de symptômes cliniques d'une insuffisance cardiaque congestive.

Chez 8 patientes souffrant d'une tumeur solide, auxquelles on avait administré des doses cumulatives d'anthracycline (Caelyx) de 509 mg/m² à 1680 mg/m², la biopsie de l'endomyocarde a montré des scores de cardiotoxicité de degré 0 à 1,5 selon Billingham. Ces scores d'évaluation indiquent une absence de cardiotoxicité ou une cardiotoxicité légère.

Caelyx a été comparé à la vinorelbine et à l'association mitomycine C + vinblastine dans une étude de phase III menée chez 301 patientes atteintes d'un carcinome mammaire avancé et n'ayant pas répondu à un schéma thérapeutique à base de taxol. La durée de survie sans progression était équivalente pour les deux traitements, soit 2,86 mois versus 2,53 mois, respectivement pour Caelyx et le principe actif de comparaison. Le rapport de risque (HR: «Hazard Ratio») était de 1,26 (intervalle de confiance à 95%: 0,98–1,62, p= 0,11).

Carcinome ovarien au stade avancé

Caelyx a été comparé au topotécan dans une étude de phase III menée chez 474 patientes atteintes d'un carcinome ovarien et n'ayant pas répondu à un traitement de première intention à base de platine. Pour les patientes évaluables, Caelyx s'est avéré supérieur au topotécan concernant le temps écoulé jusqu'à une progression, qui constituait le critère de jugement primaire (quotient de progression: 1,262, intervalle de confiance à 90%: 1,062–1,500, p= 0,026). Pour la population ITT complète, le taux de survie totale sous Caelyx a été au moins équivalent à celui observé pour le topotécan, avec un quotient de survie totale de 1,121 (intervalle de confiance à 90%: 0,920–1,367, p= 0,34) en faveur de Caelyx.

Pour les sous-groupes de la population ITT répondant au platine, définis dans le protocole de l'étude, Caelyx a été significativement supérieur concernant le temps écoulé jusqu'à une progression et le taux de survie totale (quotient de progression: 1,349, p= 0,037, intervalle de confiance à 90%: 1,065–1,709, en moyenne 202 et 163 jours; quotient de survie totale: 1,720, intervalle de confiance à 90%: 1,222–2,422, p <0,01, en moyenne 756 et 498 jours).

Bien que les douleurs consécutives à une érythrodysesthésie palmo-plantaire aient été plus fréquentes chez les patients traités par Caelyx, celles-ci ont rarement entraîné un arrêt prématuré de la thérapie. Dans l'analyse de survie, Caelyx était toujours respectivement supérieur au topotécan en ce qui concerne les paramètres de qualité de vie, tels que la toxicité et la progression.

Myélome multiple

Le traitement combiné par Caelyx et le bortézomib a été comparé au bortézomib en monothérapie dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, en groupes parallèles, menée chez 646 patients atteints d'un myélome multiple ayant présenté une progression après un traitement préalable. La durée médiane jusqu'à la progression (time to progression, TTP) a été de 6,5 mois pour les patients recevant le bortézomib en monothérapie et de 9,3 mois pour les patients traités par l'association Caelyx plus bortézomib (HR 1,82, IC 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).

Le taux de réponse a été de 43 vs. 48%, pour une réponse complète (complete response, CR) de 3% vs. 5%. La durée médiane de survie totale n'a pas encore pu être déterminée à ce jour (HR 1,4, IC 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Caelyx se différencie considérablement de la pharmacocinétique des préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. À faibles doses (10 mg/m²–20 mg/m²), Caelyx présente une cinétique linéaire, puis une cinétique non linéaire à 'des doses allant jusqu'à 60 mg/m².

Absorption

Non pertinent.

Distribution

Caelyx reste essentiellement confiné dans le volume vasculaire; le volume de distribution central moyen est de 1,93 l/m² (fourchette: 0,96–3,85 l/m²), ce qui correspond au volume plasmatique. En revanche, la doxorubicine conventionnelle présente une distribution tissulaire marquée (volume de distribution: 700–1100 l/m²). À doses comparables, les concentrations plasmatiques et les valeurs de l'AUC sont nettement plus élevées pour Caelyx que pour les préparations de doxorubicine conventionnelles. 90 à 95% de la doxorubicine mesurée dans le sang se trouvent en fait encapsulées dans des liposomes.

Métabolisme

En ce qui concerne le métabolisme, Caelyx ne se différencie pas des préparations conventionnelles de doxorubicine: la doxorubicine est partiellement métabolisée. Son principal métabolite actif est le doxorubicinol (adriamycinol = 13-OH-doxorubicine). Le métabolisme est aussi bien hépatique qu'extra-hépatique par une aldocétoréductase dépendante du NADPH.

Élimination

Comme pour la doxorubicine conventionnelle, l'élimination est essentiellement biliaire et fécale, sous forme inchangée et de métabolites (doxorubicinol). La clairance de Caelyx, dépendante du système vecteur liposomal, est de 0,030 l/h/m² (fourchette: 0,008–0,152 l/h/m²) et la demi-vie est de 73,9 h (fourchette: 24–231 h). En comparaison, l'élimination de la doxorubicine conventionnelle est rapide (clearance: 24 à 73 l/h/m²).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

On dispose seulement de données limitées pour les patients présentant une insuffisance hépatique.

La pharmacocinétique de Caelyx, évaluée chez un petit nombre de patients ayant une bilirubine totale élevée (jusqu'à 4 mg/dl), ne se différenciait pas de celle des patients dont la bilirubine totale est normale.

Troubles de la fonction rénale

Des analyses portant sur différents groupes de patients confirment que la pharmacocinétique de Caelyx n'est pas influencée par des modifications de la fonction rénale dans la fourchette étudiée (clairance de la créatinine estimée: 30 à 156 ml/min). On ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives aux patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

Patients âgés

L'âge (groupes d'âges étudiés: 21 à 75 ans) n'entraîne pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de Caelyx.

Enfants et adolescents

On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie.

Données précliniques

Mutagénicité

Aucune étude n'a été réalisée avec Caelyx. Le chlorhydrate de doxorubicine est connu pour être mutagène. Les liposomes pégylés, mais dépourvus de principe actif, ne sont ni mutagènes, ni génotoxiques.

Carcinogénicité

Aucune étude n'a été réalisée avec Caelyx. Le chlorhydrate de doxorubicine est connu pour être cancérigène.

Toxicité sur la reproduction

Après administration d'une dose unique de 36 mg/kg, Caelyx a provoqué une atrophie ovarienne et testiculaire faible à modérée chez la souris. Chez le rat, après administration répétée de doses ≥0,25 mg/kg/jour, une diminution du poids des testicules et une hypospermie ont été constatées. Chez le chien, après administration répétée de doses de 1 mg/kg/jour, une dégénérescence diffuse des tubes séminifères et une diminution prononcée de la spermatogenèse ont été observées.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Néphrotoxicité

Une étude chez le singe a montré que l'administration d'une dose intraveineuse unique de Caelyx, plus de deux fois supérieure à la dose clinique, induisait une toxicité rénale. Chez le rat et le lapin, une toxicité rénale a même été observée avec des doses uniques plus faibles de chlorhydrate de doxorubicine.

Toxicité dermatologique

Dans des études de toxicité avec administration répétée de Caelyx chez le rat et le chien, des lésions cutanées inflammatoires et des ulcérations sévères ont été observées pour des doses cliniquement significatives. Dans l'étude chez le chien, l'incidence et la gravité de ces lésions ont été réduites en diminuant les doses ou en allongeant l'intervalle entre les doses. Des lésions cutanées semblables à celles connues sous le nom d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont également été observées chez des patients traités par des perfusions intraveineuses continues (voir paragraphe «Effets indésirables»).

Réaction anaphylactoïde

Dans des études de toxicité avec administration répétée chez le chien, une réaction aiguë, caractérisée par une chute de la tension artérielle, une pâleur des muqueuses, une sialorrhée, des vomissements, des périodes d'hyperactivité suivies de périodes d'hypoactivité et une léthargie, a été observée après administration de liposomes pégylés, mais dépourvus de principe actif, comme placebo. Une réponse similaire, mais moins sévère, a également été observée chez des chiens traités par Caelyx et la doxorubicine standard. L'intensité de la réaction hypotensive a été réduite par un traitement antihistaminique préalable. Cette réaction n'a cependant pas menacé le pronostic vital des chiens, qui se sont rapidement rétablis après l'arrêt du traitement.

Remarques particulières

Incompatibilités

Caelyx ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Caelyx est incompatible avec l'alcool benzylique qui peut provoquer une précipitation.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Caelyx ne contient pas d'agent conservateur. Les conditions d'asepsie doivent absolument être respectées. Utiliser immédiatement le concentré pour perfusion après ouverture du flacon et jeter les éventuels restes conformément aux dispositions en vigueur.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion (voir ci-dessous, «Remarques concernant la manipulation») est assurée pendant 24 heures à température ambiante (15–25°C). D'un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement après sa préparation; si nécessaire, elle peut être conservée au réfrigérateur (2–8°C) pendant au maximum 24 heures.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les flacons présentant des signes de précipitation ou contenant d'autres particules ne doivent pas être utilisés.

Préparation et administration de la solution pour perfusion

Caelyx ne doit pas être administré en bolus i.v., par voie intramusculaire ou sous-cutanée, ou sous forme de concentré pour perfusion non diluée.

Avant l'administration, diluer le concentré pour perfusion de Caelyx avec une solution de glucose à 5%: 250 ml pour des doses <90 mg et 500 ml pour des doses ≥90 mg.

Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse (durée: voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions générales pour le dosage»). Ne pas utiliser de filtre en ligne.

Il est recommandé de brancher la perfusion de Caelyx en Y sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5% pour obtenir une plus grande dilution et minimiser le risque de thrombose et d'extravasation. La perfusion peut aussi se faire par une veine périphérique. Caelyx doit être considéré comme un produit irritant local, bien qu'une nécrose locale après extravasation n'ait été que très rarement observée. En cas d'apparition d'un quelconque symptôme d'extravasation (p.ex. sensation de brûlures, érythème), interrompre immédiatement la perfusion et la recommencer dans une autre veine. L'application de glace sur le site d'extravasation pendant environ 30 minutes peut s'avérer utile pour atténuer la réaction locale.

Le cathéter veineux et la tubulure doivent être rincés entre l'administration de 2 médicaments avec une solution de glucose à 5% pour perfusion.

Manipulation de cytostatiques

La solution de Caelyx doit être manipulée avec prudence. Il est nécessaire de porter des gants. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l'eau et au savon.

Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées lors de la manipulation, de la reconstitution de la perfusion et de l'élimination des solutions de Caelyx.

Numéro d’autorisation

54273 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Baxter AG, Opfikon

Mise à jour de l’information

Juillet 2020