Rocephin 1g i.m. C Lidoc Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ceftriaxonum (ut C. dinatricum).

In Solvens zu 1 g i.m.: Lidocaini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

1 g i.m. (Solvens):

Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 3,5 ml.

500 mg i.v. bzw. 1 g i.v. (Solvens):

Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 5 ml bzw. 10 ml.

2 g i.v.:

Keine.

Der Wirkstoff enthält etwa 83 mg (3,6 mVal) Natrium pro Gramm.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

500 mg i.v.

500 mg Ceftriaxon, Durchstechflasche. Solvens: 5 ml Ampulle.

1 g i.v.

1 g Ceftriaxon, Durchstechflasche. Solvens: 10 ml Ampulle.

1 g i.m.

1 g Ceftriaxon, Durchstechflasche. Solvens: 3,5 ml Ampulle mit 35 mg Lidocaini hydrochloridum.

2 g i.v.

2 g Ceftriaxon, Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infektionen, verursacht durch Erreger, die gegen Ceftriaxon empfindlich sind:

• Atemwegsinfektionen, insbesondere Pneumonien, sowie Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich;
• abdominale Infektionen (Peritonitis, Infektionen der Gallenwege sowie des Magen-Darm-Traktes);
• Nieren- und Harnwegsinfektionen;
• Infektionen der Genitalorgane, einschliesslich Gonorrhoe;
• Sepsis;
• Infektionen der Knochen, Gelenke, Weichteile, der Haut sowie Wundinfektionen;
• Infektionen bei Patienten mit geschwächter Immunabwehr;
• Meningitis;
• disseminierte Lyme Borreliose (Stadien II und III).

Perioperative Infektionsprophylaxe bei Operationen im GI-Trakt, in den Gallenwegen, im Urogenital- und gynäkologischen Bereich, aber nur im Fall von potenzieller oder sicherer Kontamination.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Für die intramuskuläre (i.m.)-Verabreichung wird ein Lidocain-enthaltendes Lösungsmittel verwendet. Deshalb müssen vor der i.m.-Injektion von Ceftriaxon zuerst etwaige Kontraindikationen gegen Lidocain ausgeschlossen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Dosierung

Erwachsene und Kinder über zwölf Jahren

Üblicherweise 1 - 2 g Rocephin einmal pro Tag (alle 24 Stunden). Bei schweren Infektionen oder solchen, die durch mässig empfindliche Keime verursacht werden, lässt sich die tägliche Einzeldosis bis auf 4 g erhöhen.

Neugeborene, Kleinkinder und Kinder bis zu zwölf Jahren

Folgende Dosierungsrichtlinien werden für die tägliche Einzeldosis empfohlen:

Neugeborene (bis 14 Tage alt)

Eine tägliche Dosis von 20 – 50 mg pro kg Körpergewicht; sie darf 50 mg pro kg nicht übersteigen.

Rocephin ist bei Frühgeborenen bis zu einem postmenstruellen Alter von 41 Wochen (Gestationsalter + postnatales Alter) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Rocephin ist kontraindiziert bei Neugeborenen (≤28 Tage), die eine Behandlung mit intravenösen calciumhaltigen Lösungen einschliesslich calciumhaltiger Dauerinfusionen z.B. im Rahmen der parenteralen Ernährung benötigen (oder bei denen zu erwarten ist, dass sie eine solche Behandlung benötigen), weil das Risiko einer Ausfällung von Calcium-Ceftriaxon besteht (siehe «Kontraindikationen»).

Säuglinge, Kleinkinder und Kinder (von 15 Tagen bis zwölf Jahren)

Eine tägliche Dosis von 20 - 80 mg pro kg.

Für Kinder mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr muss die übliche Erwachsenendosierung verwendet werden.

Intravenöse Dosen von 50 mg oder mehr pro kg Körpergewicht bei Säuglingen und Kindern bis zu 12 Jahren sollten als langsame Infusion über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreicht werden. Bei Neugeborenen sollten intravenöse Dosen über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden, um das mögliche Risiko einer Bilirubinenzephalopathie zu reduzieren.

Ältere Patienten

Die für Erwachsene empfohlenen Dosierungen bedürfen im Fall von älteren Patienten keiner Anpassung, vorausgesetzt es liegt keine starke Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion vor.

Therapiedauer

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Indikation und nach dem Krankheitsverlauf.

Kombinationstherapie

Zwischen Rocephin und Aminoglykosiden wurde experimentell hinsichtlich vieler gramnegativer Bakterien ein Synergismus nachgewiesen. Obwohl eine erhöhte Wirksamkeit solcher Kombinationen nicht immer voraussagbar ist, sollte bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen durch Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa eine Kombination in Betracht gezogen werden. Aufgrund der chemischen Inkompatibilität zwischen Rocephin und Aminoglykosiden müssen die beiden Medikamente getrennt in der empfohlenen Dosierung verabreicht werden.

Auch bei intravenöser Verabreichung von Amsacrin, Vancomycin und Fluconazol wurde eine chemische Inkompatibilität mit Rocephin beobachtet (siehe «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Meningitis

Im Falle von bakterieller Meningitis bei Kleinkindern und Kindern beginnt die Behandlung mit Dosen von 100 mg/kg (nicht über 4 g) einmal pro Tag. Sobald der Erreger identifiziert und seine Empfindlichkeit erwiesen ist, kann die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die besten Ergebnisse wurden jeweils mit der folgenden Therapiedauer erzielt:

Lyme Borreliose

Die Dosierung bei Lyme Borreliose beträgt bei Kindern und Erwachsenen 50 mg/kg bis zu maximal 2 g, einmal täglich verabreicht während 14 Tagen.

Gonorrhoe

Zur Behandlung der Gonorrhoe (Penicillinaseproduzierende und nicht Penicillinaseproduzierende Stämme) wird die einmalige i.m. Verabreichung von 0,25 g Rocephin empfohlen.

Perioperative Prophylaxe

Um postoperative Infektionen bei einem kontaminierten oder potenziell kontaminierten Eingriff zu vermeiden, wird empfohlen, eine Einzeldosis von - je nach Infektionsrisiko - 1-2 g Rocephin 30-90 Minuten vor der Operation zu verabreichen. Bei kolorektalen Eingriffen hat sich die gleichzeitige Gabe von Rocephin und einem 5-Nitroimidazol, zum Beispiel Ornidazol, bewährt.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion besteht keine Notwendigkeit, die Dosierung von Rocephin herabzusetzen, sofern die Leberfunktion nicht vermindert ist. Jedoch darf in Fällen von präterminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) die Tagesdosis Rocephin 2 g nicht überschreiten.

Ceftriaxon wird durch Peritoneal- oder Hämodialyse nicht ausgeschieden. Bei dialysepflichtigen Patienten ist daher anschliessend an die Dialyse keine zusätzliche Verabreichung erforderlich. Die Tagesdosis von 2 g sollte bei Dialysepatienten nicht überschritten werden.

Bei Leberschädigung ist es nicht notwendig, die Dosierung von Rocephin zu reduzieren, sofern die Nierenfunktion nicht vermindert ist.

Patienten mit schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei gleichzeitiger schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz empfiehlt sich eine klinische Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit.

Anweisungen für die Applikation: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit

Rocephin ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ceftriaxon, einem der sonstigen Bestandteile, oder allen anderen Cephalosporinen kontraindiziert. Bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits einmal auf Penicillin oder andere Beta-Lactam-Präparate überempfindlich reagiert haben, besteht möglicherweise ein grösseres Risiko für eine Ceftriaxon-Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Überempfindlichkeit»).

Bei der i.m.-Injektion von Rocephin, bei der Lidocain-enthaltendes Lösungsmittel verwendet wird, müssen vor der i.m.-Injektion von Rocephin zuerst etwaige Kontraindikationen gegen Lidocain ausgeschlossen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Lidocain oder anderen Lokalanästhetika des Anilidtyps.

Lidocain enthaltende Ceftriaxon-Lösungen sollten auf keinen Fall intravenös verabreicht werden.

Schwere Überleitungsstörungen.

Akute dekompensierte Herzinsuffizienz.

Frühgeborene

Rocephin ist bei Frühgeborenen bis zu einem postmenstruellen Alter von 41 Wochen (Gestationsalter + postnatales Alter) kontraindiziert.

Neugeborene mit Hyperbilirubinämie

Neugeborene mit Hyperbilirubinämie sollten wegen des Risikos einer Bilirubin-Encephalopathie infolge der Verdrängung von Bilirubin aus seiner Bindung an Serumalbumin durch Ceftriaxon nicht mit Rocephin behandelt werden.

Neugeborene und calciumhaltige intravenöse Lösungen

Rocephin ist bei Neugeborenen (≤28 Tage) kontraindiziert, welche eine parenterale Behandlung mit calciumhaltigen Präparaten benötigen (oder voraussichtlich benötigen werden), einschliesslich calciumhaltige Dauerinfusionen wie parenterale Ernährung, wegen des Risikos letaler Organschäden an Niere und Lunge infolge von Ausfällungen von Ceftriaxon-Calcium-Salzen.

Eine geringe Anzahl von Fällen mit tödlichem Ausgang, bei denen bei der Obduktion ein kristallines Material in der Lunge und in den Nieren festgestellt wurde, wurde bei Neugeborenen berichtet, die Rocephin und calciumhaltige Lösungen erhalten hatten. Bei einigen dieser Fälle war derselbe Infusionsschlauch für Rocephin und calciumhaltige Lösungen verwendet worden, und in einigen Fällen war ein Präzipitat im Infusionsschlauch gefunden worden. Mindestens ein Todesfall wurde bei einem Neugeborenen berichtet, dem Rocephin und calciumhaltige Lösungen zu verschiedenen Zeitpunkten und über verschiedene Infusionsschläuche verabreicht wurden; bei diesem Neugeborenen wurde bei der Obduktion kein kristallines Material festgestellt. Es liegen keine vergleichbaren Berichte bei anderen als neugeborenen Patienten vor (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lidocain

Sämtliche Angaben zu Lidocain in dieser Fachinformation sind allgemeiner Art und stehen nicht spezifisch im Zusammenhang mit der i.m.-Verabreichung von Rocephin.

Das Lösungsmittel für die i.m.-Injektion von Ceftriaxon enthält ein Lokalanästhetikum (Lidocain). Ärzte, welche Lokalanästhetika anwenden, müssen über eine ausreichende Erfahrung verfügen und mit Diagnose und Behandlung möglicher unerwünschter Wirkungen (einschliesslich systemischer Toxizität) bzw. Komplikationen vertraut sein. Die notwendige Ausrüstung und die erforderlichen Arzneimittel für eine Reanimation sollten in unmittelbarer Nähe sofort zur Verfügung stehen.

Überempfindlichkeit

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika liegen Meldungen über schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen - Nach der Markteinführung»). Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit Ceftriaxon sofort zu beenden, und es sind angemessene Notfallmassnahmen einzuleiten. Vor Beginn der Behandlung ist abzuklären, ob der Patient bereits früher einmal Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Ceftriaxon, anderen Cephalosporinen oder einem anderen Beta-Lactam-Präparat entwickelt hat. Bei Verabreichung von Ceftriaxon an Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber anderen Beta-Lactam-Präparaten in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.

Überempfindlichkeitsreaktionen (bis hin zum anaphylaktischen Schock) können durch Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion) verursacht werden.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Rocephin bzw. Ceftriaxon, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Rocephin unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Verlängerung der Thromboplastinzeit

Ceftriaxon kann die Thromboplastinzeit verlängern. Bei Verdacht auf Vitamin-K-Mangel empfiehlt sich deshalb eine Kontrolle des Quick-Wertes.

Hämolytische Anämie

Eine immunvermittelte hämolytische Anämie wurde bei Patienten beobachtet, die Antibiotika der Cephalosporin-Klasse einschliesslich Rocephin erhalten hatten. Schwere Fälle einer hämolytischen Anämie, einschliesslich Todesfälle, unter der Behandlung wurden sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern berichtet. Wenn ein Patient unter Ceftriaxon eine Anämie entwickelt, sollte die Diagnose einer mit Cephalosporinen assoziierten Anämie in Betracht gezogen werden und Ceftriaxon bis zur Abklärung der Ursache abgesetzt werden.

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD)

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD) wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von fast allen antibakteriellen Wirkstoffen einschliesslich Rocephin berichtet und kann von milder Diarrhöe bis zu tödlicher Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Kolons, was zu übermässigem Wachstum von C. difficile führt.

C. difficile produziert Toxin A und B, die zur Entwicklung einer CDAD beitragen. Toxin-überproduzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen gegenüber antimikrobieller Therapie refraktär sein können und eine Kolektomie erforderlich machen können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhöe im Anschluss an die Anwendung von Antibiotika auftritt. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da das Auftreten von CDAD bis zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Wirkstoffe berichtet wurde.

Wenn eine CDAD vermutet oder bestätigt wurde, muss die weitere Anwendung des nicht gegen C. difficile gerichteten Antibiotikums gegebenenfalls abgebrochen werden. Angemessene Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr, Supplementierung von Proteinen, antibiotische Behandlung von C. difficile und chirurgische Beurteilung sollten je nach klinischen Erfordernissen eingeleitet werden.

Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.

Superinfektionen

Bei langdauerndem Gebrauch von Rocephin können nicht empfindliche Erreger überhand nehmen. Eine genaue Beobachtung des Patienten ist daher wesentlich. Tritt während der Behandlung eine Superinfektion auf, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.

Calcium-Ceftriaxon-Ausfällungen

Bei Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase von Patienten unter Behandlung mit Ceftriaxon, vor allem bei Dosen von 1 g pro Tag und mehr, wurden Calcium-Ceftriaxon-Ausfällungen festgestellt. Die Wahrscheinlichkeit solcher Ausfällungen scheint bei pädiatrischen Patienten am höchsten zu sein. Die Ausfällungen verschwinden nach Absetzen der Ceftriaxon-Therapie wieder und sind selten symptomatisch. In symptomatischen Fällen wird eine konservative, nicht-chirurgische Behandlung empfohlen. Der Arzt sollte zudem, ausgehend von einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung, ein Absetzen der Ceftriaxon-Behandlung in Erwägung ziehen.

Pankreatitis

Eine möglicherweise cholestatisch bedingte Pankreatitis ist in seltenen Fällen bei Patienten gemeldet worden, die mit Rocephin behandelt wurden. Die meisten Patienten wiesen bei der Konsultation Risikofaktoren für eine Cholestase und für Gallenschlamm auf, beispielsweise eine umfangreiche Vorbehandlung, schwere Erkrankung oder vollständige parenterale Ernährung. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass von Rocephin herrührende Präzipitationen in der Gallenblase als Auslöser oder Cofaktor wirken.

Ceftriaxon kann Bilirubin aus seiner Bindung an Serumalbumin verdrängen. Daher ist die Behandlung von Neugeborenen mit einer Hyperbilirubinämie nicht angezeigt (siehe «Kontraindikationen»).

Überwachung des Blutbilds

Während einer länger dauernden Behandlung sollte in regelmässigen Abständen ein vollständiges Blutbild erstellt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei gleichzeitiger Behandlung mit Aminoglykosiden und Diuretika.

Neugeborene, Kinder und Jugendliche

Ceftriaxon darf nicht mit calciumhaltigen Lösungen gemischt oder gleichzeitig mit solchen verabreicht werden, auch dann nicht, wenn die Lösungen über unterschiedliche Infusionsleitungen appliziert werden. Fälle mit letalen Reaktionen durch Präzipitate von Calcium-Ceftriaxon in Nieren und Lungen von Neugeborenen wurden beschrieben, und zwar auch dann, wenn für Ceftriaxon und die calciumhaltigen Lösungen unterschiedliche Infusionsleitungen und Verabreichungszeiten verwendet wurden. Deshalb dürfen bei Neugeborenen während mindestens 48 Stunden nach der letzten Gabe von Rocephin keine intravenösen calciumhaltigen Lösungen verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei anderen Altersgruppen sind keine Fälle intravaskulärer Ceftriaxon-Calcium-Ausfällungen nach gleichzeitiger Anwendung von Ceftriaxon und intravenösen calciumhaltigen Lösungen bekannt. Trotzdem sollte bei allen Patienten auf eine gleichzeitige Verabreichung verzichtet werden.

Vorsichtsmassnahmen betreffend Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion)

In den folgenden Situationen ist das Risiko schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Lokalanästhetika wie Lidocain erhöht:

• Ältere Patienten
• Patienten in schlechtem Allgemeinzustand
• AV-Block (da Lokalanästhetika zu einer Verzögerung der Reizleitung führen können)
• Schwere Lebererkrankungen
• Schwere Niereninsuffizienz

In diesen Fällen sollte die i.m.-Injektion von Rocephin (mit Lidocain Lösungsmittel) unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron) behandelt werden, sollten überwacht und ein EKG- Monitoring in Betracht gezogen werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein können.

Injektionen Lidocain-haltiger Lösungen im Kopf- und Nackenbereich können, falls sie versehentlich intraarteriell erfolgen, bereits bei niedriger Dosierung zentralnervöse Symptome verursachen.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung hoher Dosen von Rocephin und stark wirkenden Diuretika wie Furosemid wurde keine Störung der Nierenfunktion beobachtet. Bezüglich einer möglichen Zunahme der Nierentoxizität von Aminoglykosiden bei Anwendung mit Cephalosporinen liegen widersprüchliche Daten vor. In solchen Fällen sollten die Empfehlungen zur Überwachung der Aminoglykosidspiegel und der Nierenfunktion in der klinischen Praxis sorgfältig eingehalten werden. Beide Präparate müssen jedoch getrennt verabreicht werden (siehe «Inkompatibilitäten»).

Eine «Disulfiram-artige» Wirkung nach Verabreichung von Rocephin und Alkoholgenuss konnte nicht nachgewiesen werden. Ceftriaxon enthält keinen N-Methylthiotetrazol-Anteil, der eine Ethanolunverträglichkeit und Blutungsprobleme zur Folge haben könnte, wie dies bei anderen Cephalosporinen der Fall ist.

Probenecid hat keinen Einfluss auf die Elimination von Ceftriaxon.

Bakteriostatika können mit der bakteriziden Wirkung von Cephalosporinen ungünstig interferieren.

In einer In-vitro-Studie von Ceftriaxon in Kombination mit Chloramphenicol konnten antagonistische Effekte beobachtet werden.

Zur Rekonstitution von Rocephin-Ampullen oder zur weiteren Verdünnung einer rekonstituierten Ampulle zur intravenösen Verabreichung dürfen keine calciumhaltigen Lösungsmittel wie Ringer- oder Hartmann-Lösung verwendet werden, weil sich Präzipitate bilden können. Calcium-Ceftriaxon-Präzipitate können sich auch bilden, wenn Rocephin mit calciumhaltigen Lösungen im selben Infusionsschlauch vermischt wird. Rocephin darf nicht gleichzeitig mit calciumhaltigen Infusionslösungen, einschliesslich calciumhaltiger Dauerinfusionen wie z.B. im Rahmen der parenteralen Ernährung über ein Y‑Verbindungsstück verabreicht werden. Jedoch können mit Ausnahme von Neugeborenen bei anderen Patienten Rocephin und calciumhaltige Lösungen nacheinander verabreicht werden, wenn die Infusionsschläuche zwischen den Infusionen gründlich mit einer verträglichen Lösung gespült werden. In-vitro-Studien mit Plasma von Erwachsenen und aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen haben ein erhöhtes Risiko der Ausfällung von Calcium-Ceftriaxon bei Neugeborenen ergeben (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Es liegen keine Berichte vor über Interaktionen zwischen Ceftriaxon und oralen calciumhaltigen Präparaten oder zwischen intramuskulärem Ceftriaxon und calciumhaltigen Präparaten (intravenös oder oral).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ceftriaxon zusammen mit Vitamin-K-Antagonisten kann sich das Blutungsrisiko erhöhen.

Sowohl während als auch nach der Behandlung mit Ceftriaxon sollte eine regelmässige Kontrolle der Gerinnungswerte erfolgen und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen mit Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion)

Pharmakokinetische Interaktionen: Lidocain ist ein Substrat der CYP450-Enzyme CYP1A2 und CYP3A4. Der Metabolismus von Lidocain kann daher bei gleichzeitiger Gabe von CYP-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Cimetidin) gehemmt und durch gleichzeitige Gabe von Enzyminduktoren (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) verstärkt werden.

Pharmakodynamische Interaktionen: Bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, welche mit Lokalanästhetika vom Amidtyp strukturverwandt sind (z.B. Antiarrhythmika wie Mexiletin oder Tocainid), können sich die systemischen toxischen Effekte addieren. Die i.m.-Injektion von Rocephin (mit Lidocain enthaltendem Lösungsmittel) sollte daher bei Patienten, welche mit solchen Arzneimitteln behandelt werden, unter besonderer Vorsicht verabreicht werden.

Die Wirkung von Muskelrelaxantien kann durch Lidocain verstärkt werden.

Es wird empfohlen, auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel zu konsultieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ceftriaxon durchdringt die Plazentaschranke (siehe «Pharmakokinetik: Distribution»). Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Obwohl in den entsprechenden präklinischen Untersuchungen keine teratogenen Eigenschaften festgestellt wurden, soll Rocephin in der Schwangerschaft, besonders in den ersten drei Monaten, nur bei strengster Indikationsstellung angewendet werden.

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion) passiert die Plazentaschranke. Deshalb sollte eine i.m.-Injektion von Ceftriaxon während der Schwangerschaft (insbesondere in den ersten drei Monaten) nicht angewendet werden. Sofern die Anwendung von Rocephin unbedingt erforderlich ist, sollte auf eine Gabe ohne Lidocain ausgewichen werden.

Die Anwendung von Lokalanästhetika wie Lidocain während der Geburt kann unerwünschte Wirkungen bei der Mutter und/oder dem ungeborenen Kind (z.B. Bradykardien) hervorrufen.

Stillzeit

Da Ceftriaxon - wenn auch in niedrigen Konzentrationen - und auch Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion) in die Muttermilch ausgeschieden werden, soll das Präparat während der Stillzeit nicht angewendet werden. Falls eine Behandlung unbedingt erforderlich ist, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Während der Behandlung mit Rocephin können unerwünschte Wirkungen auftreten (z.B. Schwindel), welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie sich ans Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind zunächst die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, welche typisch sind für die systemische Verabreichung von Ceftriaxon, und die auch unter Ceftriaxon nach i.m.-Injektion (mit Lidocain) auftreten können. Im darauffolgenden Abschnitt sind dann die unerwünschten Wirkungen beschrieben, welche unter der Anwendung von Lidocain beobachtet wurden. Über die kombinierte Anwendung von Ceftriaxon und Lidocain liegen keine spezifischen Daten vor.

Die Daten zur Bestimmung der Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelreaktionen auf Ceftriaxon stammen aus klinischen Studien. Zur Klassifizierung der Häufigkeit werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 ‑ <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 ‑ <1/100); selten (≥1/10'000 ‑ <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.

Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Reaktionen auf Ceftriaxon sind Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhöe, Ausschlag und erhöhte Leberenzymwerte.

Ceftriaxon ohne/mit Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion)

Während der Behandlung mit Rocephin wurden folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet, die entweder spontan oder nach Absetzen des Arzneimittels abklangen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Mykose des Genitaltrakts.

Selten: Pseudomembranöse Kolitis.

Einzelfälle: Superinfektionen mit nicht empfindlichen Organismen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Verlängerung der Thromboplastinzeit.

Gelegentlich: Granulozytopenie, Anämie, Koagulopathie, Erhöhung des Serumkreatinins.

Einzelfälle von Agranulozytose (<500/mm³) sind beobachtet worden, die meisten davon nach Totaldosen von 20 g oder mehr.

Bei länger dauernder Behandlung sollte das Blutbild regelmässig kontrolliert werden. Über eine geringe Verlängerung der Prothrombinzeit wurde berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel.

Einzelfälle: Krämpfe.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhöe, dünner Stuhl.

Gelegentlich: Nausea, Erbrechen.

Sehr selten: Pseudomembranöse Enterokolitis.

Einzelfälle: Pankreatitis*, Stomatitis, Glossitis.

* möglicherweise verursacht durch die Obstruktion von Gallengängen. Die meisten betroffenen Patienten hatten Risikofaktoren für Gallestauung und Gallengries, z.B. einen grösseren chirurgischen Eingriff, eine schwere Krankheit oder alleinige parenterale Ernährung. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Rocephin bei der Präzipitationsbildung in der Galle eine Rolle als Auslöse‑ oder Kofaktor spielt.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Symptomatische Präzipitation des Kalziumsalzes von Ceftriaxon in der Gallenblase von Kindern, reversible Cholelithiasis bei Kindern. Diese Störung tritt bei Erwachsenen selten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufig: Erhöhung der Leberenzyme im Serum (ALT, AST, alkalische Phosphatase).

Selten: Kernikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag, Ödem.

Gelegentlich: Pruritus.

Selten: Urtikaria.

Einzelfälle: Akute generalisierte exanthemische Pustulose (AGEP), schwere Hautreaktionen (Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom oder Lyell's Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Oligurie, Hämaturie, Glykosurie.

Es wurden Ausfällungen von Ceftriaxon in den Harnwegen beobachtet und zwar meistens bei Kindern, die mit hohen Dosen (zum Beispiel ≥80 mg/kg/Tag oder Gesamtdosen von über 10 g) behandelt worden waren und bei denen andere Risikofaktoren (z.B. Dehydrierung, Bettlägerigkeit usw.) vorlagen. Diese Nebenerscheinung kann asymptomatisch oder symptomatisch sein und zu Harnleiterobstruktion und postrenaler akuter Niereninsuffizienz führen, ist aber in der Regel nach Absetzen von Rocephin reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Phlebitis, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fieber.

Selten: Ödem, Schüttelfrost, anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen.

Auftreten entzündlicher Reaktionen der Venenwand nach i.v.-Verabreichung. Diese können durch langsame Injektion (zwei bis vier Minuten) verringert werden.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Unbekannt: Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchungen

Falsch-positiver Coombs-Test, falsch-positiver Galaktosämie-Test, falsch-positives Ergebnis bei nicht-enzymatischen Methoden zur Glukosebestimmung.

Interaktionen mit Calcium

Zur Untersuchung der Interaktion zwischen Ceftriaxon und Calcium wurden zwei In-vitro-Studien, eine mit Plasma von Erwachsenen und die andere mit Plasma aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen, durchgeführt. Dabei wurden Konzentrationen von Ceftriaxon bis zu 1 mM (im Konzentrationsüberschuss erreicht in vivo durch eine Infusion von 2 Gramm Ceftriaxon über 30 Minuten) in Kombination mit Konzentrationen von Calcium bis zu 12 mM (48 mg/dl) verwendet. Die Rückgewinnung von Ceftriaxon aus dem Plasma war bei Calcium-Konzentrationen von 6 mM (24 mg/dl) oder höher im Plasma von Erwachsenen bzw. 4 mM (16 mg/dl) oder höher im Plasma von Neugeborenen reduziert. Dies kann eine Ausfällung von Calcium-Ceftriaxon-Präzipitaten widerspiegeln.

Eine geringe Anzahl von Fällen mit tödlichem Ausgang, bei denen bei der Obduktion ein kristallines Material in der Lunge und in den Nieren festgestellt wurde, wurde bei Neugeborenen berichtet, die Rocephin und calciumhaltige Lösungen erhalten hatten. Bei einigen dieser Fälle war derselbe Infusionsschlauch für Rocephin und calciumhaltige Lösungen verwendet worden, und in einigen Fällen war ein Präzipitat im Infusionsschlauch gefunden worden. Mindestens ein Todesfall wurde bei einem Neugeborenen berichtet, dem Rocephin und calciumhaltige Lösungen zu verschiedenen Zeitpunkten und über verschiedene Infusionsschläuche verabreicht wurden; bei diesem Neugeborenen wurde bei der Obduktion kein kristallines Material festgestellt. Es liegen keine vergleichbaren Berichte bei anderen als neugeborenen Patienten vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Nervosität, Ängstlichkeit, Euphorie, Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit, Berührungsempfindlichkeit, Tremor, Dysarthrie, Konvulsionen, Bewusstseinsverlust.

Selten: Neuropathie.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen, Doppelbilder.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Hyperakusis.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie.

Selten: Arrhythmien, kardiovaskulärer Kollaps, Herzstillstand.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Atemdepression, Atemstillstand.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nicht bekannt: Kutane Läsionen, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelzuckungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ödeme, Kälte- und/oder Hitzegefühl.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Ceftriaxon:

Zu hohe Plasmakonzentrationen von Ceftriaxon können mittels Hämo- oder Peritonealdialyse nicht reduziert werden. Zur Behandlung von Patienten nach Überdosierung werden symptomatische Massnahmen empfohlen.

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion):

Die toxischen Reaktionen bei Überdosierung von Lidocain betreffen hauptsächlich das Zentralnervensystem und das kardiovaskuläre System. Dabei verläuft die zentralnervöse Toxizität progredient, d.h. der Schweregrad der Symptome nimmt kontinuierlich zu.

Bei versehentlicher intravaskulärer Injektion treten die nachfolgend genannten Symptome unmittelbar (d.h. innerhalb von 1 - 3 Minuten) auf, im Falle einer Überdosierung hingegen erst mit einer Verzögerung von 20 - 30 Minuten.

Frühsymptome einer Überdosierung sind: Gähnen, Parästhesien (v.a. zirkumoral), Benommenheit, Unruhe, Schwindelgefühl, Tinnitus, Hypakusis, Sehstörungen, Dysarthrie und Ataxie sowie Übelkeit und Erbrechen. Bei mittelschweren Intoxikationen können zudem Muskelzuckungen bzw. Muskelspasmen und nachfolgend generalisierte Krampfanfälle auftreten, unter Umständen gefolgt von Bewusstlosigkeit, Atemdepression und Koma.

In schwerwiegenden Fällen kommt es ausserdem (meist erst nach Auftreten zentralnervöser Symptome) zu Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System. Symptome sind Blutdruckabfall, Bradykardie und Arrhythmien. Bei sehr schweren Intoxikationen kann es zu einem kompletten AV-Block und zum Herz-Kreislauf-Stillstand kommen.

Bei Anzeichen einer akuten systemischen Toxizität sollte die Injektion sofort abgebrochen werden. Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung der Überdosierung erfolgt symptomatisch. Im Falle eines Herz-Kreislauf-Stillstandes ist eine rasche kardiopulmonale Reanimation angezeigt, einschliesslich Behandlung der Azidose.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01DD04

Wirkungsmechanismus

Die bakterizide Wirksamkeit von Ceftriaxon ergibt sich aus der Hemmung der Zellwandsynthese. Ceftriaxon entfaltet in vitro ein breites Wirkungsspektrum gegen gramnegative und grampositive Mikroorganismen. Ceftriaxon ist gegen die meisten β-Lactamasen - sowohl Penicillinasen als auch Cephalosporinasen - grampositiver und gramnegativer Bakterien in hohem Masse stabil.

Pharmakodynamik

Ceftriaxon ist gewöhnlich in vitro und bei klinischen Infektionen gegen folgende Mikroorganismen aktiv (siehe «Indikationen»):

* MHK₅₀ = minimale Hemmkonzentration für 50% der getesteten Stämme.

** MHK₉₀ = minimale Hemmkonzentration für 90% der getesteten Stämme.

Die Empfindlichkeit gegen Ceftriaxon lässt sich im Disk-Diffusionstest oder im Dilutionstest auf Agar oder Bouillon bestimmen, wobei standardisierte Techniken für die Resistenzprüfung Anwendung finden wie diejenigen, welche vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) empfohlen werden. Das CLSI hat für Ceftriaxon die folgenden Grenzwerte zur Interpretation der Tests festgelegt.

Die Mikroorganismen sollten mit dem Ceftriaxon-Disk getestet werden, da sich bei In-vitro-Tests gezeigt hat, dass er gegen gewisse Stämme aktiv ist, die gegenüber einem Cephalosporin-Klassendisk resistent sind.

An Stelle der Empfehlungen des CLSI können auch andere genormte Richtlinien wie DIN oder ICS für die Resistenzbestimmung angewendet werden.

Resistenzen

Viele Stämme der β-Lactamaseproduzierenden Bacteroides spp. (namentlich B. fragilis) sind resistent.

Clostridium difficile ist resistent.

Methicillin-resistente Staphylococcus spp. sind gegen Cephalosporine einschliesslich Ceftriaxon resistent. Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium sowie Listeria monocytogenes sind im Allgemeinen resistent.

Viele Stämme der gramnegativen Aerobier, die gegen andere Antibiotika wie Amino- und Ureido-Penicilline, ältere Cephalosporine und Aminoglykoside eine Mehrfachresistenz aufweisen, sind gegen Ceftriaxon empfindlich. Treponema pallidum ist in vitro und im Tierexperiment empfindlich. Klinische Prüfungen lassen erkennen, dass primäre und sekundäre Syphilis gut auf eine Behandlung mit Ceftriaxon ansprechen.

Mit wenigen Ausnahmen sind klinische Isolate von Pseudomonas aeruginosa resistent gegen Ceftriaxon.

Lidocain:

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion) ist ein Lokalanästhetikum vom Anilid-Typ mit einem schnellen Wirkungseintritt und einer mittleren Wirkungsdauer, es blockiert reversibel die Nervenleitung nahe der Injektionsstelle. Die lokalanästhetische Wirkung setzt wenige Minuten nach einer intramuskulären Injektion von Rocephin ein und hält 45 bis 60 Minuten lang an.

Klinische Wirksamkeit

Nicht zutreffend.

Pharmakokinetik

Ceftriaxon weist eine nichtlineare Pharmakokinetik auf. Alle pharmakokinetischen Parameter, mit Ausnahme der Eliminationshalbwertzeit, sind dosisabhängig, wenn sie auf die Gesamtkonzentration (freies und proteingebundenes Ceftriaxon) bezogen werden, und steigen unterproportional mit der Dosis an. Die Nichtlinearität ist auf die Sättigung der Plasmaproteinbindung zurückzuführen und wird daher in Bezug auf das Gesamt-Ceftriaxon im Plasma, aber nicht in Bezug auf freies (ungebundenes) Ceftriaxon festgestellt.

Absorption

Nach einer i.m. Injektion von 1 g Ceftriaxon erreichte man eine maximale Plasmakonzentration von 81 mg/l nach 2-3 Stunden. Nach einer einmaligen i.v. Infusion von 1 g erhielt man nach 30 Minuten eine Konzentration von 168,1 ± 28,2 mg/l. Nach einer einmaligen i.v. Infusion von 2 g erhielt man nach 30 Minuten eine Konzentration von 256,9 ± 16,8 mg/l.

Die Flächen unter den Plasmakonzentration-Zeit-Kurven nach i.v. und i.m. Verabreichung sind identisch. Dies bedeutet, dass die Bioverfügbarkeit von i.m. verabreichtem Ceftriaxon 100% beträgt.

Nach intravenöser Bolusgabe von 500 mg und 1 g Ceftriaxon betragen die mittleren Höchstkonzentrationen von Ceftriaxon im Plasma ca. 120 bzw. 200 mg/l. Nach intravenöser Infusion von 500 mg, 1 g und 2 g Ceftriaxon liegt die Ceftriaxon-Konzentration im Plasma bei ca. 80, 150 bzw. 250 mg/l. Nach intramuskulärer Injektion ist die mittlere Höchstkonzentration von Ceftriaxon im Plasma etwa halb so hoch wie nach intravenöser Gabe einer entsprechenden Dosis.

Distribution

Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 7 und 12 l.

Bei intravenöser Verabreichung tritt Ceftriaxon rasch in die interstitielle Körperflüssigkeit über, wo bakterizide Konzentrationen gegen empfindliche Keime über 24 Stunden aufrechterhalten bleiben.

Nach einer Dosis von 1-2 g zeigt Ceftriaxon eine gute Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten; Konzentrationen über der minimalen Hemmkonzentration für die meisten pathogenen Keime konnten länger als 24 Stunden in über 60 Geweben bzw. Körperflüssigkeiten gemessen werden, inkl. Lunge, Herz, Gallentrakt, Leber, Mittelohr, Nasenschleimhaut, Knochen sowie Cerebrospinal-, Pleural-, Synovial- und Prostataflüssigkeit.

Ceftriaxon bindet sich reversibel an Albumin. Die Plasmaproteinbindung beträgt bei Plasmakonzentrationen unter 100 mg/l etwa 95%. Die Bindung unterliegt einer Sättigungskinetik und der gebundene Anteil verringert sich mit steigender Konzentration (auf bis zu 85% bei einer Plasmakonzentration von 300 mg/l.

Eindringen in bestimmte Gewebe

Ceftriaxon passiert die Gehirn- und Rückenmarkshäute (Meningen). Die Durchdringung ist am höchsten, wenn die Meningen entzündet sind. Die mittleren Höchstkonzentrationen von Ceftriaxon im Liquor von Patienten mit bakterieller Meningitis betragen bis zu 25% des Plasmaspiegels, verglichen mit 2% des Plasmaspiegels bei Patienten ohne Entzündung der Meningen. Die Höchstkonzentrationen von Ceftriaxon im Liquor sind etwa 4 bis 6 Stunden nach der intravenösen Injektion erreicht.

Ceftriaxon durchdringt die Plazentaschranke. Ceftriaxon wird in niedrigen Konzentrationen in der Muttermilch ausgeschieden (3-4% der mütterlichen Plasmakonzentration nach 4-6 Stunden).

Metabolismus

Ceftriaxon wird im Organismus selbst nicht metabolisiert; erst nach biliärer Ausscheidung ins Darmlumen wandelt die Darmflora den Wirkstoff zu inaktiven Metaboliten um.

Elimination

Die Plasmaclearance beträgt 10-22 ml/min.

Die renale Clearance beträgt 5-12 ml/min.

Ceftriaxon wird zu 50-60% unverändert über die Nieren und zu 40-50% unverändert mit der Galle ausgeschieden.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen etwa 8 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Die Halbwertszeit von Ceftriaxon ist bei Neugeborenen verlängert. Innerhalb der ersten 14 Tage nach der Geburt kann sich die Konzentration des freien Ceftriaxons durch Faktoren wie etwa eine reduzierte glomeruläre Filtration und eine veränderte Proteinbindung weiter erhöhen. Im Kindesalter ist die Halbwertszeit niedriger als bei Neugeborenen oder Erwachsenen.

Plasma-Clearance und Distributionsvolumen des Gesamt-Ceftriaxons sind bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern grösser als bei Erwachsenen.

Ältere Patienten

Bei Personen über 75 Jahren ist die durchschnittliche Plasmahalbwertzeit ungefähr 2-3mal so lang wie bei gesunden jungen Erwachsenen.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz oder gestörter Leberfunktion ist die Pharmakokinetik von Ceftriaxon nur leicht verändert. Die Plasmahalbwertzeit steigt geringfügig an (um weniger als das Doppelte), selbst bei Patienten mit stark gestörter Leberfunktion.

Der moderate Anstieg der Halbwertszeit bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung lässt sich durch eine kompensatorische Erhöhung der extrarenalen Clearance des Gesamt-Ceftriaxons aufgrund einer Verringerung der Proteinbindung erklären.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon nicht erhöht, weil es zu einer kompensatorischen Erhöhung der renalen Clearance kommt. Ein weiterer Faktor ist die Erhöhung der plasmafreien Fraktion von Ceftriaxon, die zu der beobachteten paradoxen Erhöhung der Gesamt-Clearance des Arzneimittels beiträgt. Entsprechend der Erhöhung der Gesamt-Clearance kommt es auch zu einer Erhöhung des Distributionsvolumens.

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion), Beschreibung der Pharmakokinetik als Einzelsubstanz

Absorption

Lidocain wird schnell resorbiert, wobei die Absorptionsrate abhängig ist von der Vaskularisierung des Injektionsortes.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Lidocain ist konzentrationsabhängig. Die Bindung vermindert sich mit steigender Konzentration. Bei Konzentrationen von 1 bis 5 µg/ml liegen 60 bis 80% des Lidocains proteingebunden vor. Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt 91 Liter.

Lidocain passiert die Plazentaschranke. Die Gesamtkonzentrationen beim Feten sind jedoch niedriger als bei der Mutter, da die Plasmaproteinbindung beim Feten geringer ist als bei der Mutter.

Lidocain tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus

Lidocain wird hauptsächlich in der Leber unter Beteiligung mehrerer CYP450-Enzyme (z.B. CYP3A4 und CYP1A2) metabolisiert. Die Hauptmetaboliten von Lidocain sind Monoethylglycinxylidid, Glycinexylidid, 2,6-Dimethylanilin und 4-Hydroxy-2,6-Dimethylanilin. Monoethylglycinxylidid und Glycinexylidid sind pharmakologisch aktiv, ihre Aktivität ist jedoch schwächer als jene der Muttersubstanz.

Elimination

Lidocain wird überwiegend renal eliminiert, wobei sich etwa 73% der applizierten Dosis als 4-Hydroxy-2,6-Dimethylanilin-Metabolit im Urin finden. Nur 3% des Lidocains werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die Plasma-Clearance von Lidocain nach Verabreichung einer intravenösen Bolus-Injektion beträgt 9 bis 10 ml/min/kg.

Nach intravenöser Bolus-Injektion von Lidocain betrug die Eliminationshalbwertszeit 1,5 bis 2 Stunden, jene der aktiven Metaboliten bis zu 10 Stunden. Bei längerfristiger Gabe ist eine Akkumulation von Glycinexylidid möglich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrische Population: Die Eliminationshalbwertszeit bei Neugeborenen beträgt annähernd das Doppelte (3,2 Stunden) der Eliminationszeit bei Erwachsenen.

Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen war nach intravenöser Verabreichung die Halbwertszeit von Lidocain etwa 3-fach erhöht.

Nierenfunktionsstörungen: Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen (Clcr 30 bis 60 ml/min) beeinträchtigen die Pharmakokinetik von Lidocain nicht, können jedoch die Akkumulation des Glycinexylidid-Metaboliten verstärken. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungen (Clcr <30 ml/min) war die Clearance von Lidocain um ca. die Hälfte reduziert und die Halbwertszeit in etwa verdoppelt.

Lidocain ist dialysierbar.

Präklinische Daten

Ceftriaxon

Reproduktionstoxizität

In Studien an Maus, Ratte und Affe konnten keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte gefunden werden.

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion)

Mutagenität, Kanzerogenität

Lidocain zeigte in Untersuchungen zur Mutagenität kein genotoxisches Potential. Es gibt jedoch Hinweise, dass der Metabolit 2,6-Xylidin mutagene Eigenschaften und ein tumorigenes Potenzial (Tumoren vor allem in der Nasenhöhle) besitzt. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht klar. Lidocain sollte deshalb nicht über längere Zeit und in hohen Dosen verabreicht werden.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie an männlichen und weiblichen Ratten erhielten diese täglich oral 30 mg/kg Lidocain über 8 Monate. Bis zum Abstillen der Nachkommen wurden keinerlei Hinweise auf Reproduktionstoxizität gefunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Rocephin soll nicht mit calziumhaltigen Lösungen wie Hartmann- oder Ringerlösung gemischt werden.

Ceftriaxon ist inkompatibel mit Amsacrin, Vancomycin, Fluconazol und Aminoglykosiden.

Rocephin darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Unter Behandlung mit Rocephin kann der Coombs-Test falsch-positiv ausfallen. Tests auf Galaktosämie können unter Rocephin, wie bei anderen Antibiotika, ebenfalls falsch-positiv ausfallen.

Ebenso können nichtenzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung ein falsch-positives Resultat ergeben. Deshalb ist der Harnzucker unter der Therapie mit Rocephin enzymatisch zu bestimmen.

Ceftriaxon kann verursachen, dass bei gewissen Blutglukoseüberwachungssystemen die geschätzten Blutzuckerwerte fälschlicherweise zu niedrig angegeben werden. Es ist die Gebrauchsanleitung des jeweiligen Messsystems zu beachten. Gegebenenfalls sollten alternative Testmethoden angewendet werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rekonstituierte Lösungen behalten ihre physikalische und chemische Stabilität bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (oder bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C).

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Die rekonstituierten Lösungen müssen unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden. Je nach Konzentration zeigen die Lösungen eine Farbe zwischen blassgelb und gelbbraun. Diese Eigenschaft des Wirkstoffs ist ohne Bedeutung für die Wirksamkeit oder Verträglichkeit des Arzneimittels.

Intramuskuläre Injektion

Zur i.m. Injektion wird Rocephin 1 g in 3,5 ml einprozentiger Lidocainlösung aufgelöst und mitten in eine relativ grosse Muskelmasse injiziert. Es empfiehlt sich, an einer Stelle nicht mehr als 1 g zu injizieren.

Die lidocainhaltige Lösung darf nie intravenös verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Intravenöse Injektion

Zur i.v. Injektion wird Rocephin 0,5 g in 5 ml und Rocephin 1 g in 10 ml Wasser zu Injektionszwecken gelöst und während einer Applikationsdauer von zwei bis vier Minuten intravenös injiziert.

Intravenöse Infusion

Die Infusion sollte mindestens 30 Minuten dauern. Zur i.v. Infusion werden 2 g Rocephin in 40 ml einer der folgenden kalziumfreien Infusionslösungen aufgelöst:

Natriumchlorid 0,9%, Natriumchlorid 0,45% + Glukose 2,5%, Glukose 5%, Glukose 10%, Dextran 6% in Glukose 5%, Hydroxyethylstärke 6-10%, Wasser zu Injektionszwecken.

Wegen möglicher Inkompatibilität dürfen Lösungen mit Rocephin nicht mit Lösungen, die andere Antibiotika enthalten, gemischt oder solchen angekoppelt werden. Sie dürfen auch nicht anderen als den oben erwähnten Infusionslösungen beigegeben werden.

2 g Ceftriaxon und 1 g Ornidazol sind jedoch in 250 ml physiologischer Natriumchlorid- oder Glukoselösung physikalisch und chemisch kompatibel.

Zur Rekonstitution von Rocephin-Ampullen oder zur weiteren Verdünnung einer rekonstituierten Ampulle zur intravenösen Verabreichung dürfen keine calciumhaltigen Lösungsmittel wie Ringer- oder Hartmann-Lösung verwendet werden, weil sich Präzipitate bilden können. Calcium-Ceftriaxon-Präzipitate können sich auch bilden, wenn Rocephin mit calciumhaltigen Lösungen im selben Infusionsschlauch vermischt wird. Rocephin darf nicht gleichzeitig mit calciumhaltigen Infusionslösungen, einschliesslich calciumhaltiger Dauerinfusionen wie z.B. im Rahmen der parenteralen Ernährung über ein Y‑Verbindungsstück verabreicht werden. Jedoch können mit Ausnahme von Neugeborenen bei anderen Patienten Rocephin und calciumhaltige Lösungen nacheinander verabreicht werden, wenn die Infusionsschläuche zwischen den Infusionen gründlich mit einer verträglichen Lösung gespült werden (siehe «Interaktionen» mit anderen Medikamenten und andere Formen der Interaktion).

Entsorgen nicht verwendeter oder verfallener Arzneimittel

Die Freisetzung pharmazeutischer Präparate in die Umwelt ist auf ein Minimum zu reduzieren. Arzneimittel sollten nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

44625 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principi attivi

Ceftriaxonum (ut C. dinatricum).

Nel solvente per 1 g i.m.: Lidocaini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

1 g i.m. (solvente):

acqua per preparazioni iniettabili fino a 3,5 ml di soluzione.

500 mg e.v. oppure 1 g e.v. (solvente):

acqua per preparazioni iniettabili fino a 5 ml o 10 ml di soluzione.

2 g e.v.:

Nessuna.

Il principio attivo contiene circa 83 mg (3,6 mVal) di sodio per grammo.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

500 mg e.v.

500 mg di ceftriaxone, flaconcino perforabile. Solvente: fiala da 5 ml.

1 g e.v.

1 g di ceftriaxone, flaconcino perforabile. Solvente: fiala da 10 ml.

1 g i.m.

1 g di ceftriaxone, flaconcino perforabile. Solvente: fiala da 3,5 ml con 35 mg di lidocaina cloridrato.

2 g e.v.

2 g di ceftriaxone, flaconcino perforabile.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Infezioni causate da agenti patogeni sensibili al ceftriaxone:

• infezioni delle vie respiratorie, specialmente polmoniti, e infezioni otorinolaringoiatriche;
• infezioni addominali (peritonite, infezioni dei dotti biliari e del tratto gastrointestinale);
• infezioni dei reni e delle vie urinarie;
• infezioni degli organi genitali, inclusa la gonorrea;
• sepsi;
• infezioni di ossa, articolazioni, tessuti molli, pelle e ferite;
• infezioni in pazienti con difese immunitarie indebolite;
• meningite;
• borreliosi di Lyme disseminata (stadi II e III).

Profilassi perioperatoria delle infezioni negli interventi che interessano il tratto gastrointestinale, i dotti biliari, l'area urogenitale e ginecologica, ma solo in caso di potenziale o effettiva contaminazione.

Si raccomanda di seguire le raccomandazioni ufficiali riguardo all'impiego appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per impedire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Per la somministrazione intramuscolare (i.m.) viene utilizzato un solvente contenente lidocaina. Quindi prima dell'iniezione i.m. di ceftriaxone si devono escludere eventuali controindicazioni alla lidocaina (cfr. «Controindicazioni»).

Posologia

Adulti e bambini sopra i 12 anni

Generalmente 1 - 2 g di Rocephin una volta al giorno (ogni 24 ore). In caso di infezioni gravi o causate da germi con sensibilità moderata, la dose singola giornaliera può essere aumentata fino a 4 g.

Neonati, infanti e bambini fino a 12 anni

Per la dose singola giornaliera si raccomandano le seguenti linee guida posologiche:

Neonati (fino a 14 giorni di vita)

Una dose giornaliera di 20 - 50 mg per kg di peso corporeo; la dose giornaliera non deve superare i 50 mg per kg.

Rocephin è controindicato nei neonati prematuri di età postmestruale fino a 41 settimane (età gestazionale + età postnatale) (cfr. «Controindicazioni»).

Rocephin è controindicato nei neonati (≤28 giorni) che necessitano di un trattamento con soluzioni endovenose (e.v.) contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, ad esempio per la nutrizione parenterale (o per i quali si può prevedere la necessità di tale trattamento), a causa del rischio di formazione di precipitati di calcio‑ceftriaxone (cfr. «Controindicazioni»).

Lattanti, infanti e bambini (da 15 giorni a 12 anni)

Una dose giornaliera di 20‑80 mg per kg.

Nei bambini con un peso corporeo pari o superiore a 50 kg si deve utilizzare la posologia abituale per gli adulti.

Nei lattanti e nei bambini fino a 12 anni, le dosi e.v. pari o superiori a 50 mg per kg di peso corporeo devono essere somministrate come infusioni lente della durata di almeno 30 minuti. Nei neonati le dosi e.v. devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti, per ridurre il possibile rischio di encefalopatia da bilirubina.

Pazienti anziani

La posologia raccomandata per gli adulti non richiede alcun aggiustamento nei pazienti anziani, a condizione che non vi sia una grave compromissione della funzionalità renale ed epatica.

Durata della terapia

La durata del trattamento dipende dall'indicazione e dal decorso della malattia.

Terapia combinata

Una sinergia tra Rocephin e aminoglicosidi è stata dimostrata sperimentalmente nei confronti di molti batteri gram‑negativi. Sebbene con tali combinazioni non sia sempre prevedibile un aumento dell'efficacia, nelle infezioni gravi e potenzialmente fatali mediate da microorganismi quali Pseudomonas aeruginosa si dovrebbe valutare l'uso della terapia combinata. A causa dell'incompatibilità chimica tra Rocephin e gli aminoglicosidi, i due medicamenti devono essere somministrati separatamente alla posologia raccomandata.

Un'incompatibilità chimica con Rocephin è stata osservata anche in caso di somministrazione e.v. di amsacrina, vancomicina e fluconazolo (cfr. «Altre indicazioni», «Incompatibilità»).

Istruzioni posologiche speciali

Meningite

In caso di meningite batterica negli infanti e nei bambini, il trattamento inizia con una dose di 100 mg/kg (non più di 4 g) una volta al giorno. Una volta che l'agente patogeno è stato identificato e ne è stata dimostrata la sensibilità, la posologia può essere ridotta di conseguenza. I risultati migliori sono stati ottenuti con terapie delle seguenti durate:

Borreliosi di Lyme

La posologia per la borreliosi di Lyme nei bambini e negli adulti è di 50 mg/kg fino a un massimo di 2 g, somministrati una volta al giorno per 14 giorni.

Gonorrea

Per il trattamento della gonorrea (ceppi produttori e non produttori di penicillinasi) si raccomanda una singola somministrazione i.m. di 0,25 g di Rocephin.

Profilassi perioperatoria

Per evitare infezioni dopo un intervento chirurgico contaminato o potenzialmente contaminato, si raccomanda di somministrare una dose singola di Rocephin da 1-2 g – a seconda del rischio di infezione – 30-90 minuti prima dell'intervento. Nella chirurgia colorettale si è dimostrata efficace la somministrazione concomitante di Rocephin e di un 5‑nitroimidazolo, ad esempio ornidazolo.

Ridotta funzionalità renale ed epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è necessario ridurre la posologia di Rocephin, a meno che la funzionalità epatica non sia ridotta. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale preterminale (clearance della creatinina <10 ml/min) la dose giornaliera di Rocephin non deve superare i 2 g.

Ceftriaxone non viene eliminato con la dialisi peritoneale o l'emodialisi. Nei pazienti dializzati quindi non è necessaria una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Nei pazienti in dialisi non dev'essere superata la dose giornaliera di 2 g.

In presenza di danno epatico non è necessario ridurre la posologia di Rocephin, a meno che la funzionalità renale non sia ridotta.

Pazienti con grave insufficienza renale ed epatica

In caso di concomitante insufficienza renale ed epatica di grave entità si raccomanda un monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia.

Istruzioni per la somministrazione: cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità

Rocephin è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a ceftriaxone, a uno degli altri componenti o a qualsiasi altra cefalosporina. Nei pazienti che hanno già manifestato in passato reazioni di ipersensibilità alla penicillina o ad altri preparati beta‑lattamici, il rischio di ipersensibilità a ceftriaxone potrebbe essere più elevato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Ipersensibilità»).

Per l'iniezione i.m. di Rocephin, nella quale viene utilizzato un solvente contenente lidocaina, prima di iniettare il medicamento si devono escludere eventuali controindicazioni alla lidocaina (cfr. «Posologia/impiego»).

Ipersensibilità nota al principio attivo lidocaina o ad altri anestetici locali della classe delle anilidi.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via e.v.

Gravi disturbi della conduzione.

Insufficienza cardiaca acuta scompensata.

Neonati prematuri

Rocephin è controindicato nei neonati prematuri di età postmestruale fino a 41 settimane (età gestazionale + età postnatale).

Neonati affetti da iperbilirubinemia

A causa del rischio di encefalopatia da bilirubina conseguente allo spiazzamento della bilirubina dai siti di legame del l'albumina sierica attraverso ceftriaxone, i neonati affetti da iperbilirubinemia non devono essere trattati con Rocephin.

Neonati e soluzioni e.v. contenenti calcio

Rocephin è controindicato nei neonati (≤28 giorni) che richiedono (o che si prevede potrebbero richiedere) un trattamento parenterale con preparati contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di danni letali ai reni ed ai polmoni dovuti alla precipitazione di sali di calcio e ceftriaxone.

In neonati che avevano ricevuto Rocephin e soluzioni contenenti calcio è stato riportato un numero limitato di casi con esito fatale in cui l'autopsia ha rilevato materiale cristallino nei polmoni e nei reni. In alcuni di questi casi era stato usato lo stesso catetere di infusione per Rocephin e per soluzioni contenenti calcio, e in alcuni casi è stato riscontrato un precipitato nel catetere di infusione. È stato riportato almeno un decesso in un neonato in cui Rocephin e soluzioni contenenti calcio erano stati somministrati in momenti diversi e con diversi cateteri di infusione; in questo caso non è stato rilevato materiale cristallino all'autopsia. Non sono stati segnalati casi simili in pazienti diversi dai neonati (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Avvertenze e misure precauzionali

Lidocaina

Tutte le informazioni sulla lidocaina presenti in questa informazione professionale sono di natura generale e non sono relative specificamente alla somministrazione i.m. di Rocephin.

Il solvente per l'iniezione i.m. di ceftriaxone contiene un anestetico locale (lidocaina). I medici che utilizzano anestetici locali devono essere sufficientemente esperti e avere familiarità con la diagnosi e il trattamento di possibili effetti indesiderati (inclusa tossicità sistemica) o complicazioni. Gli strumenti e i medicamenti necessari per la rianimazione devono essere sempre disponibili e a portata di mano.

Ipersensibilità

Come per tutti gli antibiotici beta‑lattamici, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (cfr. «Effetti indesiderati», «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone dev'essere interrotto immediatamente e si devono adottare misure di emergenza adeguate. Prima di iniziare il trattamento si deve chiarire se il paziente ha già sviluppato in precedenza reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad un altro preparato beta‑lattamico. Si raccomanda prudenza in caso di somministrazione di ceftriaxone a pazienti con anamnesi di ipersensibilità ad altri preparati beta‑lattamici.

La lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.) può provocare reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico).

Nei pazienti in trattamento con antibiotici beta‑lattamici, incluso Rocephin ovvero ceftriaxone, sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Se insorgono tali reazioni, Rocephin dev'essere sospeso immediatamente e si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.

Prolungamento del tempo di tromboplastina

Ceftriaxone può prolungare il tempo di tromboplastina. Si raccomanda quindi di controllare il tempo di Quick se si sospetta una carenza di vitamina K.

Anemia emolitica

Un'anemia emolitica immuno‑mediata è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto antibiotici della classe delle cefalosporine, incluso Rocephin. Gravi casi di anemia emolitica durante il trattamento, inclusi casi fatali, sono stati riportati sia negli adulti sia nei bambini. Se un paziente in trattamento con ceftriaxone sviluppa anemia, si deve prendere in considerazione una diagnosi di anemia associata a cefalosporine, e ceftriaxone dev'essere sospeso fino all'accertamento delle cause.

Diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD)

Una CDAD, i cui sintomi possono andare da una lieve diarrea a una colite fatale, è stata osservata in associazione con l'uso di quasi tutti i principi attivi antibatterici, incluso Rocephin. Il trattamento con principi attivi antibatterici altera la normale flora del colon, portando a una crescita eccessiva di Clostridium difficile (C. difficile).

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile con sovrapproduzione di tossine sono causa di maggiore morbilità e mortalità; queste infezioni infatti possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e rendere necessaria una colectomia. Una CDAD dev'essere sospettata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l'impiego di antibiotici. È necessaria un'anamnesi accurata, in quanto l'insorgenza della CDAD è stata riportata fino a due mesi dopo la somministrazione di principi attivi antibatterici.

In caso di CDAD sospetta o confermata, potrebbe essere necessario interrompere l'impiego dell'antibiotico non specifico per C. difficile. È necessario avviare, in base alle esigenze cliniche, un'adeguata reidratazione con liquidi ed elettroliti, l'integrazione di proteine, un trattamento antibiotico specifico per C. difficile e una valutazione chirurgica.

In questo caso, i medicamenti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

Superinfezioni

Con l'uso a lungo termine di Rocephin, gli agenti patogeni non sensibili possono proliferare. È quindi essenziale monitorare accuratamente il paziente. Se durante il trattamento insorge una superinfezione, è necessario adottare misure adeguate.

Precipitati di calcio‑ceftriaxone

Gli esami ecografici della cistifellea di pazienti in trattamento con ceftriaxone, soprattutto con dosi pari o superiori a 1 g al giorno, hanno mostrato precipitati di calcio‑ceftriaxone. La probabilità che si formino tali precipitati sembra essere più alta nei pazienti pediatrici. I precipitati scompaiono dopo la cessazione della terapia con ceftriaxone e raramente sono sintomatici. Nei casi sintomatici si consiglia un trattamento conservativo, non chirurgico. Il medico deve inoltre valutare, sulla base di un'analisi individuale dei rischi e dei benefici, se interrompere il trattamento con ceftriaxone.

Pancreatite

In rari casi, nei pazienti trattati con Rocephin è stata segnalata una pancreatite, probabilmente di origine colestatica. La maggior parte dei pazienti alla visita presentava fattori di rischio per l'insorgenza di colestasi e fango biliare, ad esempio un precedente maggiore trattamento, una patologia grave o la nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che precipitati derivati da Rocephin nella cistifellea fungano da fattori scatenanti o da cofattori.

Ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai siti di legame dell'albumina sierica. Pertanto, il trattamento dei neonati affetti da iperbilirubinemia non è indicato (cfr. «Controindicazioni»).

Monitoraggio dell'emocromo

Durante il trattamento a lungo termine è necessario effettuare a intervalli regolari un emocromo completo.

Funzione renale ridotta

Si raccomanda cautela in caso di trattamento concomitante con aminoglicosidi e diuretici nei pazienti con funzionalità renale ridotta.

Neonati, bambini e adolescenti

Ceftriaxone non dev'essere miscelato o somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio, neppure se le soluzioni vengono somministrate utilizzando linee di infusione diverse. Sono stati descritti casi di reazioni letali dovute a precipitati di calcio‑ceftriaxone nei reni e nei polmoni di neonati, anche quando ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio erano stati utilizzati con cateteri di infusione e tempi di somministrazione diversi. Nei neonati pertanto non devono essere somministrate soluzioni e.v. contenenti calcio per almeno 48 ore dopo l'ultima somministrazione di Rocephin (cfr. «Controindicazioni»).

Nelle altre fasce di età non sono noti casi di precipitazione intravascolare di calcio‑ceftriaxone dopo uso concomitante di ceftriaxone e soluzioni e.v. contenenti calcio. Ciò nonostante, la somministrazione concomitante dev'essere evitata in tutti i pazienti.

Misure precauzionali relative alla lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.)

Il rischio di effetti indesiderati gravi mediati da anestetici locali come la lidocaina è maggiore nelle seguenti condizioni:

• Pazienti anziani
• Pazienti in cattive condizioni generali
• Blocco atrioventricolare (in quanto gli anestetici locali possono ritardare la conduzione dello stimolo)
• Gravi malattie epatiche
• Grave insufficienza renale

In questi casi l'iniezione i.m. di Rocephin (con solvente contenente lidocaina) dev'essere somministrata con particolare cautela.

I pazienti trattati con antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) devono essere tenuti sotto osservazione e si deve valutare un monitoraggio elettrocardiografico, poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi.

Le iniezioni di soluzioni contenenti lidocaina nella zona della testa e della nuca, se somministrate accidentalmente per via endoarteriosa, possono causare sintomi a carico del sistema nervoso centrale anche a basse dosi.

Interazioni

Con la somministrazione concomitante di alte dosi di Rocephin e di diuretici potenti come la furosemide non sono stati osservati disturbi della funzionalità renale. I dati su un possibile aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi in caso di impiego con cefalosporine sono contrastanti. In questi casi bisogna attenersi rigorosamente alle raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi e della funzionalità renale nella pratica clinica. Tuttavia, i due preparati devono essere somministrati separatamente (cfr. «Incompatibilità»).

Un effetto «disulfiram‑simile» dopo la somministrazione di Rocephin e il consumo di alcol non è stato dimostrato. Al contrario di altre cefalosporine, ceftriaxone non contiene il gruppo N‑metiltiotetrazolo, che potrebbe causare intolleranza all'etanolo e problemi di sanguinamento.

Probenecid non ha alcuna influenza sull'eliminazione di ceftriaxone.

I batteriostatici possono interferire negativamente con l'azione battericida delle cefalosporine.

In uno studio in vitro su ceftriaxone in combinazione con cloramfenicolo sono stati osservati effetti antagonisti.

Per la ricostituzione delle fiale di Rocephin o per diluire ulteriormente una fiala ricostituita per la somministrazione e.v. non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio come le soluzioni di Ringer o di Hartmann, poiché potrebbero formarsi dei precipitati. Precipitati calcio‑ceftriaxone possono formarsi anche quando Rocephin viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nello stesso catetere di infusione. Rocephin non dev'essere somministrato in concomitanza con soluzioni per infusione contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio (ad es. per la nutrizione parenterale), mediante connettore a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, Rocephin e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza se i cateteri di infusione vengono risciacquati accuratamente tra un'infusione e l'altra con una soluzione tollerata. Studi in vitro con plasma di adulti o derivato dal sangue del cordone ombelicale di neonati hanno evidenziato un rischio più elevato di precipitazione di calcio‑ceftriaxone nei neonati (cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Non sono state segnalate interazioni tra ceftriaxone e preparati orali contenenti calcio o tra ceftriaxone i.m. e preparati contenenti calcio (e.v. o orali).

In caso di impiego concomitante di ceftriaxone con antagonisti della vitamina K, il rischio di emorragie può aumentare.

Sia durante sia dopo il trattamento con ceftriaxone devono essere effettuati regolari controlli dei parametri della coagulazione e la dose dell'anticoagulante dev'essere aggiustata di conseguenza (cfr. «Effetti indesiderati»).

Interazioni con la lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.)

Interazioni farmacocinetiche: la lidocaina è un substrato degli enzimi del CYP450 CYP1A2 e CYP3A4. Quindi il metabolismo della lidocaina può essere inibito dalla somministrazione concomitante di inibitori del CYP (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo, claritromicina, eritromicina, cimetidina) e potenziato dalla somministrazione concomitante di induttori enzimatici (ad es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina).

Interazioni farmacodinamiche: in caso di somministrazione concomitante di principi attivi strutturalmente correlati agli anestetici locali di tipo ammidico (ad es. antiaritmici come mexiletina o tocainide), gli effetti tossici sistemici possono sommarsi. L'iniezione i.m. di Rocephin (con solvente contenente lidocaina) dev'essere quindi somministrata con particolare cautela nei pazienti trattati con tali medicamenti.

L'effetto dei miorilassanti può essere potenziato dalla lidocaina.

Si raccomanda di consultare anche l'informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare (cfr. «Farmacocinetica», «Distribuzione»). Non sono disponibili studi clinici controllati. Sebbene nei relativi studi preclinici non siano state riscontrate proprietà teratogene, Rocephin dev'essere utilizzato in gravidanza, specialmente nei primi tre mesi, solo se rigorosamente indicato.

La lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.) attraversa la barriera placentare. Pertanto, durante la gravidanza (in particolare nei primi tre mesi) non devono essere impiegate iniezioni i.m. di ceftriaxone. Qualora l'impiego di Rocephin sia assolutamente necessario, si deve preferire la somministrazione senza lidocaina.

L'impiego di anestetici locali come la lidocaina durante il parto può causare effetti indesiderati a carico della madre e/o del feto (ad es. bradicardia).

Allattamento

Poiché ceftriaxone – sebbene a basse concentrazioni – e la lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.) vengono escreti nel latte materno, il preparato non dev'essere utilizzato durante l'allattamento. Qualora il trattamento sia assolutamente necessario, l'allattamento dev'essere interrotto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Durante l'impiego di Rocephin possono insorgere effetti indesiderati (ad es. vertigini) che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere prudenti quando si mettono alla guida di un veicolo o utilizzano macchine.

Effetti indesiderati

Di seguito sono elencati per primi gli effetti indesiderati tipici della somministrazione sistemica di ceftriaxone, che possono insorgere con ceftriaxone anche in caso di iniezione i.m. (con lidocaina). Nel capitolo successivo sono descritti gli effetti indesiderati osservati con l'impiego della lidocaina. Non sono disponibili dati specifici sull'uso combinato di ceftriaxone e lidocaina.

I dati per la determinazione della frequenza delle reazioni indesiderate a ceftriaxone derivano da studi clinici. Per la classificazione della frequenza vengono utilizzate le seguenti categorie: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1'000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000) e «in singoli casi».

Le reazioni indesiderate a ceftriaxone segnalate più comunemente sono state eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzione cutanea e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Ceftriaxone senza/con lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.)

Durante il trattamento con Rocephin sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati del medicamento, che sono regrediti spontaneamente o dopo l'interruzione del medicamento.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: micosi del tratto genitale.

Raro: colite pseudomembranosa.

In singoli casi: superinfezioni con organismi non sensibili.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, prolungamento del tempo di tromboplastina.

Non comune: granulocitopenia, anemia, coagulopatia, aumento della creatinina sierica.

In singoli casi sono stati osservati agranulocitosi (<500/mm³), la maggior parte dei quali con dosi totali pari o superiori a 20 g.

Durante i trattamenti a lungo termine è necessario controllare regolarmente l'emocromo. È stato segnalato un leggero prolungamento del tempo di protrombina.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea, vertigini.

In singoli casi: convulsioni.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, feci molli.

Non comune: nausea, vomito.

Molto raro: enterocolite pseudomembranosa.

In singoli casi: pancreatite*, stomatite, glossite.

* Probabilmente causata dall'ostruzione dei dotti biliari. La maggior parte dei pazienti affetti aveva fattori di rischio per l'insorgenza di colestasi e fango biliare, ad esempio un intervento chirurgico maggiore, una patologia grave o la nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che Rocephin svolga un ruolo come fattore scatenante o cofattore nella formazione di precipitati nella bile.

Patologie epatobiliari

Molto comune: precipitazione sintomatica del sale di calcio di ceftriaxone nella cistifellea dei bambini, colelitiasi reversibile nei bambini. Questo disturbo insorge raramente negli adulti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Comune: aumento degli enzimi epatici nel siero (ALT, AST, fosfatasi alcalina).

Raro: kernittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, edema.

Non comune: prurito.

Raro: orticaria.

In singoli casi: AGEP, gravi reazioni cutanee (eritema multiforme, sindrome di Stevens‑Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica).

Patologie renali e urinarie

Raro: oliguria, ematuria, glicosuria.

Sono stati osservati precipitati di ceftriaxone nelle vie urinarie, generalmente in bambini trattati con alte dosi (ad es. ≥80 mg/kg/giorno o dosi complessive superiori a 10 g) e che presentavano altri fattori di rischio (ad es. pazienti disidratati, costretti a letto ecc.). Questo effetto collaterale può essere asintomatico o sintomatico e può portare a ostruzione ureterale e insufficienza renale acuta post‑renale, ma solitamente è reversibile dopo l'interruzione di Rocephin.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: flebite, dolore nel sito di iniezione, febbre.

Raro: edema, brividi, reazioni anafilattiche o anafilattoidi.

Insorgenza di reazioni infiammatorie della parete venosa dopo somministrazione e.v. Queste possono essere limitate somministrando l'iniezione lentamente (in 2-4 minuti).

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Frequenza non nota: SCAR (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esami diagnostici

Test di Coombs falso positivo, test per la galattosemia falso positivo, risultati falso positivi con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio.

Interazioni con il calcio

Per studiare l'interazione tra ceftriaxone e il calcio sono stati condotti due studi in vitro, uno con plasma di adulti e l'altro con plasma di sangue del cordone ombelicale di neonati. Sono state utilizzate concentrazioni di ceftriaxone fino a 1 mM (eccesso di concentrazione raggiunto in vivo con l'infusione di 2 grammi di ceftriaxone in 30 minuti) in combinazione con concentrazioni di calcio fino a 12 mM (48 mg/dl). Nel plasma è stata rinvenuta una quantità ridotta di ceftriaxone con concentrazioni di calcio pari o superiori a 6 mM (24 mg/dl) nel plasma degli adulti e pari o superiori a 4 mM (16 mg/dl) nel plasma dei neonati. Questo potrebbe riflettere la formazione di precipitati di calcio‑ceftriaxone.

In neonati che avevano ricevuto Rocephin e soluzioni contenenti calcio è stato riportato un numero limitato di casi con esito fatale in cui l'autopsia ha rilevato materiale cristallino nei polmoni e nei reni. In alcuni di questi casi era stato usato lo stesso catetere di infusione per Rocephin e per soluzioni contenenti calcio, e in alcuni casi è stato riscontrato un precipitato nel catetere di infusione. È stato riportato almeno un decesso in un neonato in cui Rocephin e soluzioni contenenti calcio erano stati somministrati in momenti diversi e con diversi cateteri di infusione; in questo caso non è stato rilevato materiale cristallino all'autopsia. Non sono stati segnalati casi simili in pazienti diversi dai neonati (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.)

Disturbi del sistema immunitario

Raro: gravi reazioni anafilattiche.

Disturbi psichiatrici

Comune: nervosismo, ansia, euforia, confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, parestesia, sonnolenza, sensibilità al tatto, tremore, disartria, convulsioni, perdita di coscienza.

Raro: neuropatia.

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata, diplopia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Non comune: iperacusia.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia, ipotensione, ipertensione.

Raro: aritmie, collasso cardiovascolare, arresto cardiaco.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: depressione respiratoria, arresto respiratorio.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea/vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: lesioni cutanee, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi muscolari.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema, sensazione di freddo e/o di calore.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Ceftriaxone:

Concentrazioni plasmatiche eccessive di ceftriaxone non possono essere ridotte con o la dialisi peritoneale o l'emodialisi. Per il trattamento dei pazienti dopo un sovradosaggio si raccomandano misure sintomatiche.

Lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.):

Le reazioni tossiche conseguenti al sovradosaggio della lidocaina interessano principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. La tossicità a carico del sistema nervoso centrale è progressiva, ovvero la gravità dei sintomi aumenta continuamente.

In caso di iniezione intravascolare accidentale, i sintomi descritti di seguito insorgono immediatamente (ossia entro 1-3 minuti); in caso di sovradosaggio invece con un ritardo di 20-30 minuti.

I primi sintomi di un sovradosaggio sono: sbadigli, parestesia (soprattutto circumorale), stordimento, irrequietezza, sensazione di vertigine, tinnito, ipoacusia, disturbi visivi, disartria ed atassia nonché nausea e vomito. Nelle intossicazioni moderate possono insorgere inoltre contrazioni o spasmi muscolari e successivamente convulsioni generalizzate, in alcuni casi seguite da perdita di coscienza, depressione respiratoria e coma.

Nei casi gravi si manifestano anche effetti sul sistema cardiovascolare (di solito solo dopo l'insorgenza dei sintomi neurologici). I sintomi sono caduta della pressione arteriosa, bradicardia ed aritmie. Nelle intossicazioni molto gravi possono verificarsi blocco atrioventricolare completo e arresto cardiocircolatorio.

Se si manifestano segni di tossicità sistemica acuta, l'iniezione dev'essere interrotta immediatamente. Non esiste un antidoto specifico, il trattamento del sovradosaggio è sintomatico. In caso di arresto cardiocircolatorio è indicata una rapida rianimazione cardiopolmonare con trattamento dell'acidosi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01DD04

Meccanismo d'azione

L'efficacia battericida di ceftriaxone deriva dall'inibizione della sintesi della parete cellulare. Ceftriaxone ha un ampio spettro di attività in vitro nei confronti di microorganismi gram‑negativi e gram‑positivi. Ceftriaxone presenta un'elevata stabilità alla maggior parte delle β‑lattamasi – sia penicillinasi sia cefalosporinasi – di batteri gram‑positivi e gram‑negativi.

Farmacodinamica

Solitamente ceftriaxone è attivo in vitro e nelle infezioni cliniche contro i seguenti microorganismi (cfr. «Indicazioni»):

* MIC₅₀ = concentrazione minima inibente per il 50% dei ceppi testati.

** MIC₉₀ = concentrazione minima inibente per il 90% dei ceppi testati.

La sensibilità a ceftriaxone può essere determinata nel test di diffusione su disco o nel test di diluizione su agar o in brodo, utilizzando tecniche standardizzate per la valutazione della resistenza come quelle raccomandate dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Il CLSI ha stabilito i seguenti valori soglia per l'interpretazione dei test con ceftriaxone.

I microrganismi devono essere testati con un disco di ceftriaxone, poiché i test in vitro hanno mostrato che ceftriaxone è attivo contro alcuni ceppi che sono resistenti a dischi della classe delle cefalosporine.

Per la determinazione della resistenza possono essere utilizzate, al posto delle raccomandazioni del CLSI, anche altre linee guida standardizzate, come DIN o ICS.

Resistenza

Molti ceppi di Bacteroides spp. produttori di β‑lattamasi (soprattutto B. fragilis) sono resistenti.

C. difficile è resistente.

Le specie di Staphylococcus spp. resistenti alla meticillina sono resistenti alle cefalosporine, incluso ceftriaxone. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium e Listeria monocytogenes sono generalmente resistenti.

Molti ceppi di aerobi gram‑negativi che presentano una resistenza multipla nei confronti di altri antibiotici – come aminopenicilline, ureidopenicilline, cefalosporine meno recenti e aminoglicosidi – sono sensibili a ceftriaxone. Treponema pallidum è sensibile in vitro e negli esperimenti sugli animali. Gli studi clinici indicano che la sifilide primaria e secondaria rispondono bene al trattamento con ceftriaxone.

Con poche eccezioni, gli isolati clinici di Pseudomonas aeruginosa sono resistenti a ceftriaxone.

Lidocaina:

La lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.) è un anestetico locale della classe delle anilidi, ad azione rapida e con effetto di media durata, che blocca reversibilmente la conduzione nervosa in prossimità del sito di iniezione. L'effetto anestetico locale inizia pochi minuti dopo l'iniezione i.m. di Rocephin e dura dai 45 ai 60 minuti.

Efficacia clinica

Non applicabile.

Farmacocinetica

Ceftriaxone presenta una farmacocinetica non lineare. Tutti i parametri farmacocinetici, ad eccezione dell'emivita di eliminazione, sono dose‑dipendenti se correlati alla concentrazione totale (ceftriaxone libero e legato alle proteine) e aumentano in misura minore rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche, pertanto viene osservata in rapporto al ceftriaxone totale nel plasma, ma non al ceftriaxone libero (non legato).

Assorbimento

2-3 ore dopo un'iniezione i.m. da 1 g di ceftriaxone è stata raggiunta una concentrazione plasmatica massima di 81 mg/l. 30 minuti dopo una singola infusione e.v. da 1 g è stata raggiunta una concentrazione di 168,1 ± 28,2 mg/l. 30 minuti dopo una singola infusione e.v. da 2 g è stata raggiunta una concentrazione di 256,9 ± 16,8 mg/l.

Le aree sotto le curve concentrazione plasmatica-tempo sono identiche per la somministrazione e.v. e i.m. Questo significa che la biodisponibilità di ceftriaxone somministrato per via i.m. è del 100%.

Dopo la somministrazione e.v. di 500 mg e 1 g di ceftriaxone in bolo, le concentrazioni plasmatiche massime medie di ceftriaxone sono state rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo l'infusione e.v. di 500 mg, 1 g e 2 g di ceftriaxone, la concentrazione plasmatica di ceftriaxone è rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l. In seguito a iniezione i.m., la concentrazione massima media di ceftriaxone nel plasma è circa la metà di quella osservata dopo la somministrazione e.v. di una dose corrispondente.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è compreso tra 7 e 12 l.

In seguito a somministrazione e.v., ceftriaxone passa rapidamente nel liquido interstiziale, nel quale vengono mantenute per 24 ore concentrazioni battericide nei confronti dei germi sensibili.

Dopo una dose di 1-2 g, ceftriaxone mostra una buona penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei; concentrazioni al di sopra della concentrazione minima inibente per la maggior parte dei germi patogeni sono state misurate per più di 24 ore in oltre 60 tessuti o liquidi corporei, inclusi polmoni, cuore, tratto biliare, fegato, orecchio medio, mucosa nasale, ossa e liquido cerebrospinale, pleurico, sinoviale e prostatico.

Ceftriaxone si lega reversibilmente all'albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame segue una cinetica di saturazione e la frazione legata diminuisce all'aumentare della concentrazione (fino all'85% con una concentrazione plasmatica di 300 mg/l).

Penetrazione in determinati tessuti

Ceftriaxone attraversa le meningi. La penetrazione è massima quando le meningi sono infiammate. Le concentrazioni massime medie di ceftriaxone nel liquor di pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livelli plasmatici nei pazienti senza meningite. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquor vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo l'iniezione e.v.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. Ceftriaxone viene escreto a basse concentrazioni nel latte materno (3-4% della concentrazione plasmatica materna dopo 4-6 ore).

Metabolismo

Ceftriaxone non viene metabolizzato dall'organismo stesso; solo dopo l'escrezione biliare nel lume intestinale la flora intestinale converte il principio attivo in metaboliti inattivi.

Eliminazione

La clearance plasmatica è di 10-22 ml/min.

La clearance renale è di 5-12 ml/min.

Ceftriaxone viene escreto per il 50-60% immodificato attraverso i reni e per il 40-50% immodificato con la bile.

L'emivita plasmatica negli adulti è di circa 8 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini

Nei neonati, l'emivita di ceftriaxone è prolungata. Nei primi 14 giorni dopo la nascita, la concentrazione di ceftriaxone libero può aumentare ulteriormente a causa di fattori come una ridotta filtrazione glomerulare e un'alterazione del legame alle proteine. Nell'infanzia, l'emivita è più breve che nei neonati o negli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini che negli adulti.

Pazienti anziani

Nelle persone sopra i 75 anni, l'emivita plasmatica media è circa 2-3 volte più lunga che nei giovani adulti sani.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata o con disfunzioni epatiche, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo lievemente alterata. L'emivita plasmatica aumenta in misura limitata (meno del doppio) anche nei pazienti con una grave disfunzione epatica.

Il moderato aumento dell'emivita nei pazienti con disturbi della funzionalità renale può essere spiegato dall'aumento compensatorio della clearance extrarenale di ceftriaxone totale dovuto a una riduzione del legame alle proteine.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, l'emivita di eliminazione di ceftriaxone non è aumentata perché si verifica un aumento compensatorio della clearance renale. Un altro fattore è l'aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all'aumento paradossale osservato della clearance totale del medicamento. In linea con l'aumento della clearance totale aumenta anche il volume di distribuzione.

Lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.); descrizione della farmacocinetica come sostanza singola

Assorbimento

La lidocaina viene assorbita rapidamente, con un tasso di assorbimento che dipende dalla vascolarizzazione del sito di iniezione.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche della lidocaina dipende dalla concentrazione. Il legame diminuisce all'aumentare della concentrazione. A concentrazioni da 1 a 5 µg/ml, il 60-80% della lidocaina è legato alle proteine. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 91 l.

La lidocaina supera la barriera placentare. Tuttavia, la concentrazione totale nel feto è più bassa che nella madre, perché il legame alle proteine plasmatiche nel feto è minore che nella madre.

La lidocaina passa in quantità limitate nel latte materno.

Metabolismo

La lidocaina viene metabolizzata principalmente nel fegato con il coinvolgimento di diversi enzimi del CYP450 (ad es. CYP3A4 e CYP1A2). I principali metaboliti della lidocaina sono: monoetilglicin xilidide, glicinxilidide, 2,6‑dimetilanilina e 4‑idrossi-2,6‑dimetilanilina. I metaboliti monoetilglicin xilidide e glicinxilidide sono farmacologicamente attivi, ma la loro attività è più debole di quella della sostanza madre.

Eliminazione

La lidocaina viene eliminata prevalentemente per via renale, con circa il 73% della dose somministrata presente nelle urine sotto forma del metabolita 4‑idrossi-2,6‑dimetilanilina. Solo il 3% della lidocaina viene escreto in forma immodificata attraverso i reni.

La clearance plasmatica della lidocaina dopo la somministrazione di un'iniezione e.v. in bolo è di 9‑10 ml/min/kg.

Dopo l'iniezione e.v. di lidocaina in bolo, l'emivita di eliminazione è stata di 1,5-2 ore; quella dei metaboliti attivi fino a 10 ore. In caso di somministrazione a lungo termine si può avere un accumulo di glicinxilidide.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Popolazione pediatrica: l'emivita di eliminazione nei neonati è circa il doppio (3,2 ore) dell'emivita di eliminazione negli adulti.

Disturbi della funzionalità epatica: in pazienti con disfunzioni epatiche, l'emivita della lidocaina dopo somministrazione e.v. era circa tre volte più elevata.

Disturbi della funzionalità renale: una disfunzione renale da lieve a moderata (Clcr da 30 a 60 ml/min) non compromette la farmacocinetica della lidocaina, ma può incrementare l'accumulo del metabolita glicinxilidide. Nei pazienti con gravi disfunzioni renali (Clcr <30 ml/min), la clearance della lidocaina era ridotta di circa la metà e l'emivita approssimativamente raddoppiata.

La lidocaina è dializzabile.

Dati preclinici

Ceftriaxone

Tossicità per la riproduzione

Negli studi su topi, ratti e scimmie non sono stati riscontrati effetti embriotossici o teratogeni.

Lidocaina (contenuta nel solvente per l'iniezione i.m.)

Mutagenicità, cancerogenicità

La lidocaina non ha mostrato alcun potenziale genotossico negli studi di mutagenicità. Tuttavia, vi sono indicazioni che il metabolita 2,6‑xilidina possieda proprietà mutagene e un potenziale oncogeno (principalmente tumori nella cavità nasale). La rilevanza di queste osservazioni per l'uomo non è chiara. Pertanto, la lidocaina non dev'essere somministrata per periodi prolungati e a dosi elevate.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio su ratti di sesso maschile e femminile, gli animali hanno ricevuto 30 mg/kg al giorno di lidocaina per via orale per 8 mesi: fino allo svezzamento della prole non sono stati riscontrati segni di tossicità per la riproduzione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Rocephin non dev'essere miscelato con soluzioni contenenti calcio, come le soluzioni di Ringer o di Hartmann.

Ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Rocephin dev'essere miscelato solo con i medicamenti elencati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Influenza su metodi diagnostici

Durante il trattamento con Rocephin, il test di Coombs può dare risultati falso positivi. Con Rocephin, come con altri antibiotici, anche il test per la galattosemia può dare risultati falso positivi.

Anche i metodi non enzimatici per la determinazione della glicosuria possono produrre risultati falso positivi. La glicosuria dev'essere quindi determinata con metodi enzimatici durante la terapia con Rocephin.

Con alcuni sistemi per il monitoraggio della glicemia, ceftriaxone può far sì che il valore della glicemia venga erroneamente sottostimato. Consultare le istruzioni per l'uso del sistema di misurazione. Se necessario, devono essere utilizzati metodi di analisi alternativi.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Le soluzioni ricostituite mantengono la loro stabilità chimico-fisica per un massimo di 6 ore a temperatura ambiente (o per un massimo di 24 ore in frigorifero a 2-8 °C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Le soluzioni ricostituite devono essere impiegate immediatamente dopo la preparazione. A seconda della concentrazione, le soluzioni presentano una colorazione tra il giallo pallido e il giallo‑marrone. Questa proprietà del principio attivo non influisce sull'efficacia e sulla tollerabilità del medicamento.

Iniezione i.m.

Per l'iniezione i.m., Rocephin 1 g viene sciolto in 3,5 ml di una soluzione di lidocaina all'uno per cento e iniettato al centro di una massa muscolare relativamente grande. Si raccomanda di non iniettare più di 1 g nello stesso sito.

La soluzione contenente lidocaina non deve mai essere somministrata per via e.v. (cfr. «Controindicazioni»).

Iniezione e.v.

Per l'iniezione e.v., Rocephin 0,5 g viene sciolto in 5 ml e Rocephin 1 g in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili; il medicamento viene quindi somministrato mediante iniezione e.v. della durata di 2-4 minuti.

Infusione e.v.

L'infusione deve durare almeno 30 minuti. Per l'infusione e.v., 2 g di Rocephin vengono sciolti in 40 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione senza calcio:

cloruro di sodio 0,9%, cloruro di sodio 0,45% + glucosio 2,5%, glucosio 5%, glucosio 10%, destrano 6% in glucosio 5%, amido idrossietilico 6‑10%, acqua per preparazioni iniettabili.

A causa di possibili incompatibilità, le soluzioni contenenti Rocephin non devono essere miscelate o accoppiate con soluzioni contenenti altri antibiotici. Inoltre non devono essere aggiunte a soluzioni per infusione diverse da quelle sopra menzionate.

Tuttavia, 2 g di ceftriaxone e 1 g di ornidazolo sono fisicamente e chimicamente compatibili in 250 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o glucosio.

Per la ricostituzione delle fiale di Rocephin o per diluire ulteriormente una fiala ricostituita per la somministrazione e.v. non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio come le soluzioni di Ringer o di Hartmann, poiché potrebbero formarsi dei precipitati. Precipitati calcio‑ceftriaxone possono formarsi anche quando Rocephin viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nello stesso catetere di infusione. Rocephin non dev'essere somministrato in concomitanza con soluzioni per infusione contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio (ad es. per la nutrizione parenterale), mediante connettore a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, Rocephin e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza se i cateteri di infusione vengono risciacquati accuratamente tra un'infusione e l'altra con una soluzione tollerata (cfr. «Interazioni» con altri medicamenti e altre forme di interazione).

Smaltimento di medicamenti non usati o scaduti

Il rilascio di preparati farmaceutici nell'ambiente va ridotto al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico; dev'essere evitato anche lo smaltimento nei rifiuti domestici. Al termine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

44625 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs

Ceftriaxonum (ut C. dinatricum).

Dans un solvant pour 1 g i.m.: Lidocaini hydrochloridum.

Excipients

1 g i.m. (solvant):

Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 3,5 ml.

500 mg i.v. resp. 1 g i.v. (solvant):

Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 5 ml resp. 10 ml.

2 g i.v.:

Aucun.

Le principe actif renferme environ 83 mg (3,6 mVal) de sodium par gramme.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour préparation d'une solution injectable.

500 mg i.v.

500 mg de ceftriaxone, flacon. Solvant: ampoule de 5 ml.

1 g i.v.

1 g de ceftriaxone, flacon. Solvant: ampoule de 10 ml.

1 g i.m.

1 g de ceftriaxone, flacon. Solvant: ampoule de 3,5 ml contenant 35 mg de Lidocaini hydrochloridum.

2 g i.v.

2 g de ceftriaxone, flacon.

Indications/Possibilités d’emploi

Infections dues à des germes sensibles à la ceftriaxone, telles que:

• les infections de l'appareil respiratoire, en particulier les pneumonies, ainsi que les infections de la sphère ORL;
• les infections abdominales (péritonite, infections des voies biliaires et du tractus gastro-intestinal);
• les infections des reins et des voies urinaires;
• les infections des organes génitaux, blennorragie incluse;
• la septicémie;
• les infections des os, des articulations, des tissus mous, de la peau et des plaies;
• les infections chez les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies;
• la méningite;
• la maladie de Lyme disséminée (stades II et III).

Prophylaxie périopératoire des infections en cas d'interventions sur le tractus gastro-intestinal, les voies biliaires, l'appareil génito-urinaire, mais uniquement en cas de contamination potentielle ou certaine.

Les recommandations officielles concernant l'emploi approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Pour l'administration intramusculaire (i.m.), un solvant à base de lidocaïne est utilisé. D'éventuelles contre-indications à la lidocaïne doivent par conséquent être exclues avant toute injection i.m. de ceftriaxone (voir «Contre-indications»).

Posologie

Adultes et enfants de plus de douze ans

En général, 1 - 2 g de Rocephin une fois par jour (toutes les 24 heures). Lors d'infections sévères ou en présence de germes moyennement sensibles, la dose quotidienne unique peut être augmentée jusqu'à 4 g.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants jusqu'à douze ans

Les schémas posologiques suivants s'appliquent à l'administration d'une dose quotidienne unique:

Nouveau-nés (jusqu'à 14 jours)

Une dose quotidienne de 20 - 50 mg/kg de poids corporel; ne pas dépasser 50 mg par kg.

Rocephin est contre-indiqué chez les prématurés jusqu'à un âge post-menstruel de 41 semaines (âge gestationnel + âge postnatal) (voir «Contre-indications»).

Rocephin est contre-indiqué chez les nouveau-nés (≤28 jours) qui ont besoin (ou auront probablement besoin) d'un traitement par des solutions intraveineuses contenant du calcium, y compris les perfusions continues de solutions contentant du calcium, par ex. pour la nutrition parentérale, en raison du risque de formation de précipités de calcium-ceftriaxone (voir «Contre-indications»).

Nourrissons, enfants en bas âge et enfants (de 15 jours à 12 ans)

Une dose quotidienne de 20 - 80 mg/kg.

Chez les enfants d'un poids corporel de 50 kg ou plus, il faut avoir recours à la posologie usuelle pour adultes.

L'administration intraveineuse de doses égales ou supérieures à 50 mg par kg de poids corporel chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 12 ans doit avoir lieu par perfusion d'une durée minimale de 30 minutes. Chez les nouveau-nés, les doses intraveineuses doivent être administrées sur une durée de 60 minutes afin de diminuer le risque potentiel d'encéphalopathie bilirubinique.

Patients âgés

Les posologies recommandées chez l'adulte ne nécessitent aucune adaptation chez les patients âgés, pour autant qu'ils ne présentent pas de troubles sévères de la fonction rénale et hépatique.

Durée du traitement

La durée du traitement est fonction de l'indication et de l'évolution de la maladie.

Traitement associé

Une synergie a été mise en évidence sur le plan expérimental entre Rocephin et des aminosides en ce qui concerne de nombreuses bactéries Gram négatives. Bien que l'efficacité accrue d'une telle association ne soit pas toujours prévisible, il convient de la prendre en considération lors d'infections sévères mettant la vie en danger, telles celles à Pseudomonas aeruginosa. Compte tenu de l'incompatibilité chimique entre Rocephin et les aminosides, les deux médicaments doivent être administrés séparément dans leur posologie recommandée respective.

Une incompatibilité chimique avec Rocephin a également été observée lors de l'administration intraveineuse d'amsacrine, de vancomycine et de fluconazole (voir «Remarques particulières, incompatibilités»).

Instructions spéciales pour la posologie

Méningite

En cas de méningite bactérienne chez l'enfant en bas âge et l'enfant, le traitement est instauré à raison de 100 mg/kg (pas plus de 4 g) une fois par jour. Dès que le germe a été identifié et que sa sensibilité a été déterminée, la posologie peut être réduite en conséquence. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec les durées de traitement suivantes:

Maladie de Lyme

La posologie en cas de maladie de Lyme est de 50 mg par kg, 2 g au maximum, chez l'enfant et l'adulte, administrés une fois par jour pendant 14 jours.

Blennorragie

Dans le traitement de la blennorragie (souches produisant ou non des pénicillinases), il est recommandé de procéder à l'administration unique de 0,25 g de Rocephin par voie i.m.

Prophylaxie périopératoire

Pour éviter des infections postopératoires lors de chirurgie contaminée ou susceptible de l'être, il est recommandé – en fonction du risque d'infection – d'administrer une dose unique de 1 - 2 g de Rocephin 30 à 90 minutes avant l'intervention. Lors d'interventions colorectales, l'administration simultanée de Rocephin et d'un dérivé du 5-nitroimidazole, l'ornidazole par exemple, a fait ses preuves.

Troubles des fonctions rénale et hépatique

Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie de Rocephin, à condition que la fonction hépatique ne soit pas altérée. Ce n'est que dans les cas d'insuffisance rénale préterminale (clairance de la créatinine <10 ml/min) que la dose quotidienne de Rocephin ne doit pas dépasser 2 g.

La ceftriaxone n'est pas éliminée par dialyse péritonéale ou hémodialyse. Chez les patients dialysés, aucune administration supplémentaire n'est donc nécessaire à l'issue de la dialyse. Ne pas dépasser 2 g/jour chez les dialysés.

En cas d'atteinte hépatique, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie de Rocephin, à condition que la fonction rénale ne soit pas altérée.

Patients présentant une insuffisance rénale et hépatique grave

En cas de trouble concomitant grave des fonctions rénale et hépatique, une surveillance clinique de la sécurité et de l'efficacité est recommandée.

Consignes pour l'administration: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité

Rocephin est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la ceftriaxone, à l'un des excipients ou à toute autre céphalosporine. Chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline ou à d'autres préparations contenant des bêta-lactamines, il peut exister un risque accru d'hypersensibilité à la ceftriaxone (voir «Mises en garde et précautions – Hypersensibilité»).

Avant de réaliser toute injection i.m. de Rocephin contenant un solvant à base de lidocaïne, il convient d'exclure au préalable toute éventuelle contre-indication à la lidocaïne (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypersensibilité connue au principe actif lidocaïne ou à d'autres anesthésiques locaux de type anilide.

Les solutions de ceftriaxone contenant de la lidocaïne ne doivent en aucun cas être administrées par voie intraveineuse.

Troubles sévères de la conduction.

Insuffisance cardiaque aiguë décompensée.

Prématurés

Rocephin est contre-indiqué chez les prématurés jusqu'à un âge post-menstruel de 41 semaines (âge gestationnel + âge postnatal).

Nouveau-nés présentant une hyperbilirubinémie

Les nouveau-nés présentant une hyperbilirubinémie ne devraient pas être traités par Rocephin en raison du risque de développer une encéphalopathie bilirubinique consécutive au délogement de la bilirubine de son site de liaison sur l'albumine sérique par la ceftriaxone.

Nouveau-nés et solutions calciques intraveineuses

Rocephin est contre-indiqué chez les nouveau-nés (≤28 jours) pour lesquels un traitement parentéral par des préparations à base de calcium est nécessaire (ou le sera vraisemblablement), y compris les perfusions continues contenant du calcium, telle que l'alimentation parentérale, en raison du risque de lésions fatales aux reins et aux poumons consécutives à la précipitation de sels calciques de ceftriaxone.

Les quelques cas ayant eu une issue fatale, dont l'autopsie a mis en évidence du matériel cristallin dans les poumons et les reins concernaient des nouveau-nés qui avaient reçu Rocephin et des solutions contenant du calcium. Pour certains de ces cas, les mêmes tubulures avaient été utilisées pour administrer Rocephin et les solutions contenant du calcium, et dans certains cas, un précipité a été retrouvé dans la tubulure. Un cas mortel au moins a été rapporté chez un nouveau-né qui avait reçu à des moments distincts et dans des tubulures différentes Rocephin et des solutions contenant du calcium; chez ce nouveau-né, aucun matériel cristallin n'a été retrouvé à l'autopsie. Il n'existe aucun rapport comparable concernant des patients autres que des nouveau-nés (voir aussi «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Lidocaïne

Toutes les indications relatives à la lidocaïne décrites dans cette information professionnelle sont d'ordre général et ne sont pas spécifiquement liées à l'administration i.m. de Rocephin.

Le solvant destiné à l'injection i.m. de ceftriaxone contient un anesthésique local (lidocaïne). Les médecins utilisant des anesthésiques locaux doivent disposer d'une expérience suffisante et maîtriser le diagnostic et le traitement d'éventuels effets indésirables (y compris la toxicité systémique) et complications. Le matériel et les médicaments nécessaires à une réanimation doivent se trouver immédiatement à portée de main.

Hypersensibilité

Comme pour tous les antibiotiques contenant des bêta-lactamines, des cas de réactions d'hypersensibilité graves et parfois même mortelles ont été rapportés (voir «Effets indésirables – Après la commercialisation»). En présence de réactions d'hypersensibilité graves, le traitement par la ceftriaxone doit être immédiatement interrompu et des mesures d'urgence adéquates doivent être prises. Avant d'instaurer le traitement, le médecin doit interroger le patient afin de découvrir si celui-ci présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité à la ceftriaxone, à d'autres céphalosporines ou à un autre médicament contenant des bêta-lactamines. La prudence est de mise lors de l'administration de la ceftriaxone à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à d'autres préparations à base de bêta-lactamines.

La lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.) peut provoquer des réactions d'hypersensibilité pouvant aller jusqu'à un choc anaphylactique.

De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR) telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques), un érythème polymorphe et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportées chez des patients traités par des antibiotiques bêtalactames, y compris par Rocephin ou la ceftriaxone (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue de telles réactions, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Rocephin et d'envisager un autre traitement.

Prolongation du temps de thromboplastine

La ceftriaxone peut prolonger le temps de thromboplastine. Lors de carence supposée en vitamine K, il est donc recommandé de contrôler la valeur de Quick.

Anémie hémolytique

Une anémie immuno-hémolytique a été constatée chez des patients ayant reçu des antibiotiques de la classe des céphalosporines, y compris la Rocephin. Des cas graves d'anémie hémolytique, y compris ayant une issue fatale, ont été rapportés sous traitement, aussi bien chez des adultes que chez des enfants. Lorsqu'un patient développe une anémie sous ceftriaxone, le diagnostic d'anémie associée aux céphalosporines doit être pris en considération et la ceftriaxone doit être interrompue jusqu'à la clarification de son origine.

Diarrhée associée à Clostridium difficile (CDAD)

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été rapportées dans un contexte d'utilisation de presque tous les principes actifs antibactériens, y compris ceux de Rocephin; elles peuvent s'étendre des diarrhées modérées à des colites mortelles. Le traitement par des substances actives antibactériennes modifie la flore colique normale, ce qui induit une prolifération excessive de C. difficile.

C. difficile produit les toxines A et B, qui contribuent au développement d'une CDAD. Les souches de C. difficile produisant ces toxines en excès sont à l'origine d'une plus haute morbidité et mortalité, puisque ces infections peuvent être réfractaires aux traitements antibactériens et potentiellement induire une colectomie. Les CDAD doivent être prises en considération chez tous les patients développant une diarrhée suite à l'utilisation d'antibiotiques. Il est nécessaire de procéder à une anamnèse soigneuse, la CDAD pouvant apparaître jusqu'à deux mois après l'utilisation de principes actifs antibactériens.

En cas de CDAD suspectée ou avérée, l'utilisation de cet antibiotique non dirigé contre C. difficile doit être le cas échéant interrompue. Les impératifs cliniques détermineront la nécessité d'un apport liquidien et électrolytique suffisant, la supplémentation protéique, le traitement antibiotique de C. difficile et l'évaluation chirurgicale.

Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.

Surinfections

Lors de traitement prolongé par Rocephin, des germes non sensibles peuvent proliférer. Une observation attentive du patient est donc essentielle. Si une surinfection survient en cours de traitement, il convient de prendre les mesures appropriées.

Précipités de calcium-ceftriaxone

Des précipités de calcium-ceftriaxone ont été mis en évidence lors d'examens échographiques de la vésicule biliaire chez des patients traités par la ceftriaxone, notamment à des doses de 1 g par jour et plus. La probabilité de développer ce type de précipités semble être la plus importante au sein de la population pédiatrique. Les précipités disparaissent après l'interruption du traitement par la ceftriaxone et n'occasionnent que rarement des symptômes. Dans les cas symptomatiques, un traitement conservateur non chirurgical est recommandé. En outre, après une évaluation individuelle des risques et des bénéfices, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement par la ceftriaxone.

Pancréatite

Une pancréatite d'origine éventuellement cholestatique a été signalée dans de rares cas chez des patients traités par Rocephin. Lors de la consultation, la plupart des patients présentaient des facteurs de risque de cholestase et de lithiase biliaire, tels que traitement préalable important, maladie grave ou alimentation exclusivement parentérale. Dans ce contexte, on ne peut exclure que des précipitations provoquées par Rocephin dans la vésicule biliaire jouent le rôle de facteur déclenchant ou de co-facteur.

La ceftriaxone peut déloger la bilirubine de sa liaison à l'albumine sérique. Le traitement n'est donc pas indiqué chez le nouveau-né atteint d'une hyperbilirubinémie (voir «Contre-indications»).

Surveillance des paramètres sanguins

En cas de traitement prolongé, des analyses de sang complètes devront être effectuées régulièrement.

Insuffisance rénale

La prudence est de rigueur chez les insuffisants rénaux traités simultanément par des aminosides ou des diurétiques.

Nouveau-nés, enfants et adolescents

La ceftriaxone ne doit être ni mélangée, ni administrée simultanément, à des solutions contenant des ions calcium, ni même lorsque les solutions sont administrées par deux tubulures de perfusion distinctes. Des cas de réactions fatales dues à la précipitation de sels calciques de ceftriaxone dans les reins et les poumons de nouveau-nés ont été décrits, y compris lorsque la ceftriaxone et les solutions calciques avaient été administrées par des tubulures séparées et à des moments différents. C'est pourquoi, on ne doit pas administrer par voie intraveineuse des solutions contenant des ions calcium à des nouveau-nés pendant au moins 48 heures suivant la dernière administration de Rocephin (voir «Contre-indications»).

Dans d'autres groupes d'âge, on n'a pas connaissance de cas de précipitations intravasculaires de sels calciques de ceftriaxone après administration simultanée de ceftriaxone et de solutions calciques intraveineuses. Néanmoins, on renoncera chez tous les patients à une administration simultanée.

Précautions relatives à la lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.)

Le risque d'effets indésirables sévères causés par des anesthésiques locaux, tels que la lidocaïne, est accru dans les situations suivantes:

• patients âgés
• patients dont l'état général de santé est déficient
• bloc AV (étant donné que les anesthésiques locaux peuvent entraîner un ralentissement la conduction nerveuse)
• affections hépatiques graves
• insuffisance rénale grave

Dans ces cas, l'injection i.m. de Rocephin (avec solvant à base de lidocaïne) doit être réalisée avec la plus grande prudence.

Les patients traités par des antiarythmiques de classe III (par ex. l'amiodarone) doivent être surveillés et un monitoring ECG doit être envisagé, car les effets cardiaques peuvent être additifs.

Les injections de solutions contenant de la lidocaïne au niveau de la tête et de la nuque ayant été effectuées accidentellement dans une artère peuvent provoquer des symptômes au niveau du système nerveux central, même avec un dosage faible.

Interactions

Jusqu'à présent, l'injection simultanée de fortes doses de Rocephin et de diurétiques puissants tels que le furosémide n'a donné lieu à aucun trouble de la fonction rénale. Concernant une éventuelle augmentation de la toxicité rénale des aminosides lors d'une administration simultanée avec des céphalosporines, les données sont contradictoires. Dans de tels cas, les recommandations relatives à la surveillance des taux d'aminosides et de la fonction rénale doivent être scrupuleusement respectées dans le cadre de la pratique clinique. Toutefois, les deux préparations doivent être administrées séparément (voir «Incompatibilités»).

Aucun effet «de type disulfirame» n'a pu être mis en évidence après que de l'alcool a été absorbé consécutivement à l'administration de Rocephin. La ceftriaxone ne contient pas de fraction N-méthylthiotétrazol, qui pourrait entraîner une intolérance à l'éthanol ainsi que des problèmes hémorragiques, comme c'est le cas avec certaines autres céphalosporines.

Le probénécide n'a pas d'influence sur l'élimination de la ceftriaxone.

Des bactériostatiques peuvent interférer défavorablement avec l'effet bactéricide des céphalosporines.

Au cours d'une étude in vitro, des effets antagonistes ont été observés avec une association de chloramphénicol et de ceftriaxone.

Après reconstitution des ampoules de Rocephin ou pour diluer une ampoule reconstituée en vue de son administration intraveineuse, il ne faut utiliser aucune solution contenant du calcium, telle que les solutions de Ringer ou de Hartmann, en raison de la formation possible de précipités. Les précipités de calcium-ceftriaxone peuvent aussi se former lorsque Rocephin est mélangé à des solutions contenant du calcium dans la même tubulure. Rocephin ne doit pas être utilisé en même temps que des solutions de perfusion contenant du calcium, y compris des perfusions continues contenant du calcium avec une tubulure en Y, comme par ex. dans le cadre de nourriture parentérale. À l'exception des nouveau-nés, Rocephin et des solutions contenant du calcium peuvent toutefois être utilisés successivement chez les autres patients, si les tubulures de perfusion sont soigneusement rincées avec une solution tolérée entre les perfusions. Dans les études in vitro réalisées sur le plasma des adultes et sur le sang du cordon ombilical de nouveau-nés, un risque élevé de précipités de calcium-ceftriaxone a été mis en évidence chez les nouveau-nés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Aucune interaction n'a été rapportée entre la ceftriaxone et les préparations contenant du calcium administrées par voie orale ou entre la ceftriaxone administrée par voie intramusculaire et les préparations contenant du calcium (administration par voies intraveineuse ou orale).

Lors de l'administration simultanée de la ceftriaxone avec des antagonistes de la vitamine K, le risque d'hémorragie peut être augmenté.

Durant et après le traitement par la ceftriaxone, un contrôle régulier des paramètres de la coagulation s'impose et la dose de l'anticoagulant doit être adaptée en conséquence (voir «Effets indésirables»).

Interactions avec la lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.)

Interactions pharmacocinétiques: la lidocaïne est un substrat des enzymes CYP450, CYP1A2 et CYP3A4. Par conséquent le métabolisme de la lidocaïne peut être inhibé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs des CYP (par ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole, clarithromycine, érythromycine, cimétidine) et renforcé lors de l'administration concomitante d'inducteurs enzymatiques (par ex. barbituriques, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine).

Interactions pharmacodynamiques: lors d'un traitement simultané par des principes actifs structurellement apparentés aux anesthésiques locaux de type amide (par ex. des antiarythmiques comme la mexilétine ou la tocaïnide), les effets toxiques systémiques peuvent s'additionner. L'injection i.m. de Rocephin (avec un solvant à base de lidocaïne) devrait par conséquent être effectuée avec une prudence particulière chez les patients traités par de tels médicaments.

L'effet de myorelaxants peut être renforcé par la lidocaïne.

Il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments administrés simultanément.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La ceftriaxone passe la barrière placentaire (voir «Pharmacocinétique: distribution»). Aucune étude contrôlée n'a été effectuée dans le cadre de la grossesse. Bien que les études précliniques n'aient permis de déceler aucune propriété mutagène ou tératogène, Rocephin ne doit être administré pendant la grossesse, particulièrement au cours des trois premiers mois, que lorsqu'il est formellement indiqué.

La lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.) passe la barrière placentaire. Par conséquent, une injection i.m. de ceftriaxone est contre-indiquée pendant la grossesse (particulièrement durant les trois premiers mois). Si un traitement par Rocephin s'avère absolument indispensable, il faut recourir à l'administration d'une préparation sans lidocaïne.

L'utilisation d'anesthésiques locaux, tels que la lidocaïne, durant l'accouchement peut provoquer des effets indésirables chez la mère et/ou l'enfant à naître (par ex. des bradycardies).

Allaitement

Étant donné que la ceftriaxone, même si ce n'est qu'en faible quantité, et la lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.) sont excrétées dans le lait maternel, la préparation ne doit pas être utilisée durant la période d'allaitement. Si un traitement s'avère absolument nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Durant le traitement par Rocephin, des effets indésirables (par ex. des vertiges) susceptibles d'influencer l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines peuvent se manifester (voir «Effets indésirables»). Les patients devraient faire preuve de prudence lorsqu'ils prennent le volant ou utilisent une machine.

Effets indésirables

Les effets indésirables typiques de l'administration systémique de la ceftriaxone et pouvant également se manifester lors de l'injection i.m. de la ceftriaxone (avec lidocaïne) sont énumérés ci-dessous en premier lieu. Le paragraphe suivant regroupe les effets indésirables observés lors de l'utilisation de la lidocaïne. Il n'existe pas de données spécifiques relatives à l'utilisation combinée de la ceftriaxone et de la lidocaïne.

Les données servant à déterminer la fréquence des effets médicamenteux indésirables liés à la ceftriaxone proviennent d'études cliniques. Les catégories suivantes sont utilisées pour classifier la fréquence de survenue de ces effets: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000) et cas isolés.

Les réactions indésirables à la ceftriaxone les plus fréquemment rapportées sont l'éosinophilie, la leucopénie, la thrombopénie, la diarrhée, l'exanthème et l'élévation des taux d'enzymes hépatiques.

Ceftriaxone sans/avec lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.)

Pendant le traitement par Rocephin, les effets indésirables suivants, qui se sont avérés réversibles soit spontanément soit après arrêt de la médication, ont été observés:

Infections et infestations

Occasionnels: mycoses du tractus génital.

Rares: colite pseudomembraneuse.

Cas isolés: surinfections par des organismes non sensibles.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: éosinophilie, leucopénie, thrombopénie, prolongation du temps de thromboplastine.

Occasionnels: granulocytopénie, anémie, coagulopathie, augmentation de la créatinine sérique.

Des cas isolés d'agranulocytose (<500/mm³) ont été signalés, la majorité d'entre eux après l'administration de doses totales de 20 g ou plus.

La formule sanguine doit être régulièrement contrôlée lors d'un traitement prolongé. Il a été fait état d'un léger allongement du temps de prothrombine.

Affections du système nerveux

Occasionnels: céphalées, vertiges.

Cas isolés: convulsions.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, selles molles.

Occasionnels: nausées, vomissements.

Très rares: entérocolite pseudomembraneuse.

Cas isolés: pancréatite*, stomatite, glossite.

* éventuellement causée par une obstruction des voies biliaires. La plupart des patients concernés présentaient des facteurs de risque de cholestase et de microlithiase biliaire comme p.ex. une intervention chirurgicale majeure, une maladie sévère ou une alimentation exclusivement parentérale. Il n'est pas exclu que Rocephin puisse jouer un rôle dans la formation de précipités biliaires en tant que facteur déclenchant ou comme co-facteur.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: précipitation symptomatique du sel calcique de ceftriaxone dans la vésicule biliaire de l'enfant, cholélithiase réversible chez l'enfant. Cette perturbation ne survient que très rarement chez l'adulte (voir «Mises en garde et précautions»).

Fréquents: élévation des enzymes hépatiques dans le sérum (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline).

Rares: ictère nucléaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthème, œdème.

Occasionnels: prurit.

Rares: urticaire.

Cas isolés: pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), graves réactions cutanées (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell/épidermolyse nécrosante suraiguë).

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: oligurie, hématurie, glycosurie.

Des précipités de ceftriaxone ont été observés au niveau des voies urinaires, principalement chez des enfants traités par des doses élevées (par exemple ≥80 mg/kg/jour ou doses totales de plus de 10 g) et présentant d'autres facteurs de risque (par ex. déshydratation, alitement, etc.). Cette manifestation collatérale peut être symptomatique ou asymptomatique et entraîner une obstruction de l'uretère ainsi qu'une insuffisance post-rénale aiguë, mais elle est généralement réversible après l'arrêt du traitement par Rocephin.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: phlébite, douleurs au niveau du site d'injection, fièvre.

Rares: œdème, frissons, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.

Apparition de réactions inflammatoires de la paroi veineuse après administration i.v. Une injection lente (deux à quatre minutes) permet d'en réduire l'importance.

Effets indésirables après commercialisation

Fréquence inconnue: graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR) (voir «Mises en garde et précautions»).

Investigations

Test de Coombs avec faux positif, test de galactosémie avec faux positif, résultat avec faux positif pour les méthodes non enzymatiques de mesure de la glycémie.

Interactions avec le calcium

Deux études in vitro ont été effectuées afin d'examiner les interactions entre la ceftriaxone et le calcium, l'une utilisant le plasma d'adultes et l'autre le plasma issu du sang du cordon ombilical de nouveau-nés. Des concentrations de ceftriaxone allant jusqu'à 1 mM (l'excès de concentration in vivo étant atteint par une perfusion de 2 grammes de ceftriaxone sur 30 minutes) en association à des concentrations de calcium allant jusqu'à 12 mM (48 mg/dl) ont été utilisées. La récupération de la ceftriaxone dans le plasma était réduite à des concentrations de calcium égales ou supérieures à 6 mM (24 mg/dl) dans le plasma des adultes, et à des concentration supérieures ou égales à 4 mM (16 mg/dl) dans le plasma des nouveau-nés. Ceci peut refléter la formation de précipités de calcium-ceftriaxone.

Les quelques cas ayant eu une issue fatale, dont l'autopsie a mis en évidence du matériel cristallin dans les poumons et les reins concernaient des nouveau-nés qui avaient reçu Rocephin et des solutions contenant du calcium. Pour certains de ces cas, les mêmes tubulures avaient été utilisées pour administrer Rocephin et les solutions contenant du calcium, et dans certains cas, un précipité a été retrouvé dans la tubulure. Un cas mortel au moins a été rapporté chez un nouveau-né qui avait reçu à des moments distincts et dans des tubulures différentes Rocephin et des solutions contenant du calcium; chez ce nouveau-né, aucun matériel cristallin n'a été retrouvé à l'autopsie. Il n'existe aucun rapport comparable concernant des patients autres que des nouveau-nés (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.)

Affections du système immunitaire

Rares: réactions anaphylactiques.

Affections psychiatriques

Fréquents: nervosité, anxiété, euphorie, confusion.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, paresthésie, somnolence, sensibilité au toucher, tremblements, dysarthrie, convulsions, perte de connaissance.

Rares: neuropathie.

Affections oculaires

Fréquents: vision floue, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes.

Occasionnels: hyperacousie.

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie, hypotension, hypertension.

Rares: arythmies, collapsus cardiovasculaire, arrêt cardiaque.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dépression respiratoire, arrêt respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence inconnue: lésions cutanées, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: tressaillements musculaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: œdèmes, sensation de froid et/ou de chaleur.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Ceftriaxone:

Des concentrations plasmatiques trop élevées de ceftriaxone ne peuvent pas être réduites par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Des mesures symptomatiques sont recommandées pour le traitement des patients en cas de surdosage.

Lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.):

Les réactions toxiques lors d'un surdosage de lidocaïne touchent principalement le système nerveux central et le système cardiovasculaire. La toxicité nerveuse centrale se manifeste progressivement, c'est-à-dire que la gravité des symptômes augmente continuellement.

Lors d'une injection intravasculaire accidentelle, les symptômes décrits ci-après se font ressentir immédiatement (soit en l'espace de 1 à 3 minutes), alors qu'en cas de surdosage, ils ne se manifestent qu'après un délai de 20 à 30 minutes.

Les symptômes précoces d'un surdosage sont les suivants: bâillements, paresthésies (surtout péribuccales), obnubilation, agitation, sensation de vertige, acouphènes, hyperacousie, troubles de la vision, dysarthrie et ataxie, de même que nausées et vomissements. En cas d'intoxications de sévérité moyenne, des tressaillements ou des spasmes musculaires, puis des crises d'épilepsie généralisées, peuvent survenir, éventuellement suivies d'une perte de conscience, d'une dépression respiratoire et d'un coma.

Dans les cas sévères, des effets sur le système cardiovasculaire peuvent en outre être observés (généralement uniquement après l'apparition de symptômes du système nerveux central). Chute de la tension artérielle, bradycardie et arythmies en sont les symptômes. Les intoxications très graves peuvent entraîner un bloc AV complet et un arrêt cardiovasculaire.

Dès l'apparition de signes de toxicité systémique aiguë, l'injection doit être interrompue immédiatement. Il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement du surdosage est symptomatique. En cas d'arrêt cardiovasculaire, une réanimation cardio-pulmonaire rapide est indiquée, avec traitement de l'acidose.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DD04

Mécanisme d'action

L'efficacité bactéricide de la ceftriaxone résulte de l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire de la bactérie. La ceftriaxone possède in vitro un large spectre d'action à l'égard de micro-organismes Gram négatifs et Gram positifs. La ceftriaxone reste stable dans une très large mesure à l'égard de la plupart des β-lactamases - tant les pénicillinases que les céphalosporinases - produites par des bactéries Gram positives et Gram négatives.

Pharmacodynamique

La ceftriaxone est généralement active à l'égard des micro-organismes suivants, tant in vitro qu'en clinique lors d'infections (voir sous «Indications/Possibilités d'emploi»):

* CMI₅₀ = concentration minimale inhibitrice à l'égard de 50% des souches testées.

** CMI₉₀ = concentration minimale inhibitrice à l'égard de 90% des souches testées.

La sensibilité à la ceftriaxone peut être déterminée par le test de diffusion (avec disque) ou par le test de dilution (gélose ou bouillon), des techniques standardisées étant utilisées pour la détermination de la résistance, telles celles recommandées par le Clinical and Laboratory Standards (CLSI). En ce qui concerne la ceftriaxone, le CLSI a fixé les valeurs limites suivantes pour l'interprétation des tests:

Il conviendrait de tester les micro-organismes avec des disques à la ceftriaxone, étant donné que des tests in vitro ont montré qu'ils sont actifs à l'égard de certaines souches elles-mêmes résistantes à un disque contenant des antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Au lieu des recommandations du CLSI, d'autres normes standardisées, DIN ou ICS par exemple, peuvent être utilisées pour la détermination de la résistance.

Résistances

1. Quelques isolats de ces espèces sont résistants à la ceftriaxone par suite d'une dérépression des β-lactamases chromosomiques.
2. Quelques isolats de Klebsiella pneumoniae sont résistants à la ceftriaxone par suite de la production de β-lactamases, d'origine plasmidique.
3. Quelques isolats de Bacteroides spp. sont résistants à la ceftriaxone.

De nombreuses souches de Bacteroides (notamment B. fragilis) productrices de β-lactamases sont résistantes à la ceftriaxone.

Clostridium difficile est résistant.

Certaines espèces de Staphylococcus résistantes à la méticilline sont résistantes aux céphalosporines, y compris à la ceftriaxone. En général, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium et Listeria monocytogenes sont résistants.

De nombreuses souches des germes aérobies Gram négatifs présentant une résistance multiple à d'autres antibiotiques tels que les aminopénicillines et les uréidopénicillines, d'anciennes céphalosporines et des aminosides sont sensibles à la ceftriaxone. Treponema pallidum est sensible in vitro et chez l'animal. Des études cliniques font apparaître que la syphilis primaire et secondaire répond bien à un traitement par la ceftriaxone.

À peu d'exceptions près, les isolats cliniques de Pseudomonas aeruginosa sont résistants à la ceftriaxone.

Lidocaïne:

La lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.) est un anesthésique local de type anilide, doté d'une entrée en action rapide et d'une durée d'action moyenne. Elle provoque un blocage réversible de la conduction nerveuse à proximité du site de l'injection. L'effet anesthésique local se produit quelques minutes après une injection intramusculaire de Rocephin et dure de 45 à 60 minutes.

Efficacité clinique

Non pertinent.

Pharmacocinétique

La ceftriaxone témoigne d'une cinétique non linéaire. Tous les paramètres pharmacocinétiques, à l'exception de la demi-vie d'élimination, sont dose-dépendants lorsque l'on considère la concentration totale (ceftriaxone libre et ceftriaxone liée aux protéines), et augmentent de manière proportionnellement inférieure à la dose. La non-linéarité s'explique par la saturation de la liaison aux protéines plasmatiques et est de ce fait déterminée en fonction de la ceftriaxone plasmatique totale, et non de la ceftriaxone libre (non liée).

Absorption

Lors de l'injection i.m. de 1 g de ceftriaxone, une concentration plasmatique maximale de 81 mg/l a été atteinte après 2 à 3 heures. Lors de la perfusion i.v. d'une dose unique de 1 g, on a obtenu après 30 minutes une concentration de 168,1 ± 28,2 mg/l. Lors de la perfusion i.v. d'une dose unique de 2 g, la concentration obtenue après 30 minutes était de 256,9 ± 16,8 mg/l.

Les aires sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps après administration i.v. et administration i.m. sont identiques. Cela signifie que la biodisponibilité de la ceftriaxone administrée par voie i.m. est de 100%.

Après l'administration intraveineuse d'un bolus de 500 mg et de 1 g de ceftriaxone, les concentrations maximales moyennes de ceftriaxone dans le plasma s'élèvent à env. 120 et 200 mg/l, respectivement. Après une perfusion intraveineuse de 500 mg, 1 g et 2 g de ceftriaxone, la concentration plasmatique de ceftriaxone s'élève à env. 80, 150 et 250 mg/l, respectivement. Après une injection intramusculaire, la concentration maximale moyenne de ceftriaxone dans le plasma correspond à environ la moitié d'une dose équivalente administrée par voie intraveineuse.

Distribution

Le volume de distribution se situe entre 7 et 12 l.

Lors d'une administration intraveineuse, la ceftriaxone diffuse rapidement dans le liquide interstitiel, où des concentrations bactéricides à l'égard des germes sensibles persistent pendant plus de 24 heures.

Après administration d'une dose de 1 à 2 g, la ceftriaxone témoigne d'une bonne pénétration dans les tissus et les liquides biologiques; des concentrations supérieures aux concentrations minimales inhibitrices requises à l'égard de la plupart des germes pathogènes ont été mesurées pendant plus de 24 heures dans plus de 60 tissus et liquides biologiques, dont les poumons, le cœur, les voies biliaires, le foie, l'oreille moyenne, la muqueuse nasale, les os, les liquides céphalorachidien, pleural et prostatique, ainsi que la synovie.

La ceftriaxone se lie de manière réversible à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 95% environ pour des concentrations plasmatiques inférieures à 100 mg/l. La liaison est soumise à une cinétique de saturation et la fraction liée diminue au fur et à mesure que la concentration augmente (jusqu'à 85% pour une concentration plasmatique de 300 mg/l).

Pénétration dans certains tissus

La ceftriaxone traverse les membranes du cerveau et de la moelle épinière (méninges). La pénétration est maximale lorsque les méninges sont enflammées. Les concentrations maximales moyennes de ceftriaxone dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de méningite bactérienne atteignent jusqu'à 25% de la concentration plasmatique, contre 2% de la concentration plasmatique chez des sujets sans inflammation des méninges. Les concentrations maximales de ceftriaxone dans le liquide céphalo-rachidien sont atteintes environ 4 à 6 heures après l'injection intraveineuse.

La ceftriaxone passe la barrière placentaire. La ceftriaxone est excrétée en faible quantité dans le lait maternel (3 à 4% de la concentration plasmatique chez la mère après 4 à 6 heures).

Métabolisme

La ceftriaxone n'est pas métabolisée par l'organisme proprement dit; ce n'est qu'après avoir été excrétée avec la bile dans la lumière intestinale qu'elle est transformée en métabolites inactifs par la flore intestinale.

Élimination

La clairance plasmatique est de 10-22 ml/min.

La clairance rénale est de 5-12 ml/min.

La ceftriaxone est éliminée sous forme inchangée à raison de 50-60% par les reins et de 40-50% par la bile.

La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de 8 heures environ.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants

La demi-vie de la ceftriaxone est prolongée chez le nouveau-né. Dans les 14 premiers jours suivant la naissance, la concentration de la ceftriaxone libre peut continuer à augmenter sous l'influence de facteurs tels qu'une diminution de la filtration glomérulaire et une modification de la liaison aux protéines. Chez les enfants, la demi-vie est moins élevée que chez le nouveau-né ou chez l'adulte.

La clairance plasmatique et le volume de distribution de la ceftriaxone totale sont plus élevés chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants que chez les adultes.

Patients âgés

Chez les personnes de plus de 75 ans, la demi-vie plasmatique moyenne est environ 2 à 3 fois plus longue que chez le jeune adulte en bonne santé.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou un trouble de la fonction hépatique d'intensité faible à modérée, la pharmacocinétique de la ceftriaxone n'est que peu modifiée. La demi-vie plasmatique augmente légèrement (moins du double), même chez les patients dont la fonction hépatique est fortement altérée.

L'augmentation modérée de la demi-vie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale s'explique par une augmentation compensatoire de la clairance extrarénale de la ceftriaxone totale due à une diminution de la liaison aux protéines.

Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, la demi-vie d'élimination de la ceftriaxone n'est pas prolongée, car il se produit une augmentation compensatoire de la clairance rénale. L'augmentation de la fraction plasmatique libre de la ceftriaxone constitue un autre facteur contribuant à l'augmentation paradoxale observée de la clairance totale du médicament. L'augmentation de la clairance totale entraîne également une augmentation du volume de distribution.

Lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.), description de la pharmacocinétique à titre de substance unique

Absorption

La lidocaïne est absorbée rapidement, cependant le taux d'absorption dépend de la vascularisation du site d'injection.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la lidocaïne dépend de la concentration. La liaison diminue au fur et à mesure que la concentration augmente. Pour une concentration de 1 à 5 µg/ml, la liaison de la lidocaïne aux protéines est de 60 à 80%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 91 litres.

La lidocaïne traverse la barrière placentaire. Chez le fœtus, les concentrations totales sont toutefois plus faibles que chez la mère, car la liaison aux protéines plasmatiques chez le fœtus est inférieure à celle de la mère.

La lidocaïne passe en petites quantités dans le lait maternel.

Métabolisme

La lidocaïne est principalement métabolisée dans le foie à l'aide de plusieurs enzymes CYP450 (par ex. CYP3A4 et CYP1A2). Les principaux métabolites de la lidocaïne sont le mono-éthyl-glycine-xylidide, le glycine-xylidide, la 2,6-diméthylaniline et la 4-hydroxy-2,6-diméthylaniline. Le mono-éthyl-glycine-xylidide et le glycine-xylidide possèdent une activité pharmacologique, celle-ci est toutefois plus faible que celle de la substance mère.

Élimination

L'élimination de la lidocaïne se fait principalement par voie rénale, et environ 73% de la dose administrée se retrouve dans les urines sous la forme du métabolite 4-hydroxy-2,6-diméthylaniline. Seuls 3% de la lidocaïne sont éliminés par les reins sous forme inchangée.

La clairance plasmatique de la lidocaïne après l'injection d'un bolus intraveineux est de 9 à 10 ml/min/kg.

Après l'injection d'un bolus intraveineux de lidocaïne, la demi-vie d'élimination était de 1,5 à 2 heures, celle des métabolites actifs pouvait atteindre 10 heures. Lors d'une administration à plus long terme, il peut se produire une accumulation de glycine-xylidide.

Cinétique pour certains groupes de patients

Population pédiatrique: la demi-vie d'élimination chez les nouveau-nés atteint environ le double (3,2 heures) de celle observée chez les adultes.

Troubles de la fonction hépatique: chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique, la demi-vie de la lidocaïne était prolongée d'un facteur trois environ après une administration intraveineuse.

Troubles de la fonction rénale: des troubles de la fonction rénale d'intensité légère à modérée (Clcr 30 à 60 ml/min) n'affectent pas la pharmacocinétique de la lidocaïne, mais ils peuvent renforcer l'accumulation du métabolite glycine-xylidide. Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr <30 ml/min), la clairance de la lidocaïne était réduite environ de moitié et la demi-vie était augmentée à peu près d'un facteur deux.

La lidocaïne est dialysable.

Données précliniques

Ceftriaxone

Toxicité pour la reproduction

Dans le cadre d'études réalisées sur des souris, des rats et des singes, aucun effet embryotoxique ou tératogène n'a pu être mis en évidence.

Lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.)

Mutagénicité, cancérogénicité

La lidocaïne n'a pas montré de potentiel génotoxique dans le cadre d'études portant sur la mutagénicité. Certains éléments indiquent toutefois que le métabolite 2,6-xylidine possède des propriétés mutagènes et a un potentiel tumorigène (tumeurs situées principalement dans la cavité nasale). La pertinence de ces observations pour l'être humain n'est pas élucidée. Par conséquent, la lidocaïne ne devrait pas être administrée à long terme à des doses élevées.

Toxicité pour la reproduction

Dans le cadre d'une étude menée sur des rats mâles et femelles, ceux-ci ont reçu quotidiennement 30 mg/kg de lidocaïne par voie orale durant 8 mois. Jusqu'au sevrage des petits, aucun élément indiquant une toxicité pour la reproduction n'a été mis en évidence

Remarques particulières

Incompatibilités

Rocephin ne doit pas être ajouté à des solutions contenant du calcium, telles les solutions de Hartmann et de Ringer.

La ceftriaxone est incompatible avec l'amsacrine, la vancomycine et le fluconazole, ainsi qu'avec les aminosides.

Rocephin ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic

Chez des patients traités par Rocephin, le test de Coombs peut donner des résultats faussement positifs. Comme d'autres antibiotiques, Rocephin peut conduire à des résultats faussement positifs lors des tests de galactosémie.

De même, les méthodes non enzymatiques de détermination du glucose dans l'urine peuvent donner des résultats faussement positifs. C'est pourquoi toute détermination de la glycosurie effectuée pendant le traitement par Rocephin doit l'être selon une méthode enzymatique.

Sous l'effet de la ceftriaxone, certains systèmes de mesure de la glycémie peuvent indiquer à tort une valeur trop basse de la glycémie. Le mode d'emploi du système de mesure concerné doit être pris en compte. Le cas échéant, des méthodes de mesure alternatives doivent être employées.

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur le récipient par la mention «EXP».

Stabilité après ouverture

Les solutions reconstituées conservent leur stabilité physique et chimique jusqu'à 6 heures à température ambiante (ou jusqu'à 24 heures au réfrigérateur à 2-8 °C).

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le récipient dans le carton d'origine, à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement après leur préparation. En fonction de la concentration, les solutions présentent une coloration allant du jaune pâle à l'ambre. Cette propriété du principe actif est sans importance du point de vue de l'efficacité ou de la tolérance.

Injection intramusculaire

Pour l'injection i.m., dissoudre Rocephin à raison de 1 g dans 3,5 ml d'une solution de lidocaïne à 1% et l'injecter profondément dans une zone musculaire relativement étendue. Il est recommandé de ne pas injecter plus de 1 g au même endroit.

La solution contenant de la lidocaïne ne doit jamais être injectée par voie intraveineuse (voir «Contre-indications»).

Injection intraveineuse

Pour l'injection i.v., dissoudre Rocephin à raison de 0,5 g dans 5 ml, ou encore à raison de 1 g dans 10 ml d'eau pour préparations injectables. L'injection intraveineuse doit être effectuée en l'espace de deux à quatre minutes.

Perfusion intraveineuse

La perfusion doit durer au moins 30 minutes. Pour la perfusion i.v., dissoudre 2 g de Rocephin dans 40 ml de l'un des solutés pour perfusion suivants (sans calcium):

chlorure de sodium à 0,9%, chlorure de sodium à 0,45% + glucose à 2,5%, glucose à 5%, glucose à 10%, dextran à 6% dans du glucose 5%, solution d'hydroxyéthylamidon à 6-10%, eau pour préparations injectables.

Par suite d'incompatibilités éventuelles, les solutions contenant Rocephin ne doivent pas être mélangées ou associées à des solutions contenant d'autres antibiotiques, ni être diluées dans des solutés autres que ceux mentionnés précédemment.

Toutefois, 2 g de ceftriaxone et 1 g d'ornidazole sont physiquement et chimiquement compatibles dans 250 ml de soluté physiologique de chlorure de sodium ou de soluté glucosé.

Après reconstitution des ampoules de Rocephin ou pour diluer une ampoule reconstituée en vue de son administration intraveineuse, il ne faut utiliser aucune solution contenant du calcium telle que les solutions de Ringer ou de Hartmann, en raison de la formation possible de précipités. Les précipités de calcium-ceftriaxone peuvent aussi se former lorsque Rocephin est mélangé à des solutions contenant du calcium dans la même tubulure. Rocephin ne doit pas être utilisé en même temps que des solutions de perfusion contenant du calcium, y compris des perfusions continues contenant du calcium avec une tubulure en Y, comme par ex. dans le cadre de nourriture parentérale. À l'exception des nouveau-nés, Rocephin et des solutions contenant du calcium peuvent toutefois être utilisés successivement chez les autres patients, si les tubulures de perfusion sont soigneusement rincées avec une solution tolérée entre les perfusions (voir «Interactions» avec les autres médicaments et autres formes d'interactions).

Élimination des médicaments non utilisés ou périmés

Le rejet des préparations pharmaceutiques dans l'environnement est à réduire au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées et il faut éviter de les éliminer avec les déchets ménagers. À la fin du traitement, ou lorsque les médicaments sont périmés, les médicaments non utilisés doivent être rapportés dans leur emballage original au lieu de dépôt (médecin ou pharmacien); ils pourront ainsi être éliminés selon les règles.

Numéro d’autorisation

44625 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.