Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe
Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren.
Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Alkoholhaltige Arzneimittel - Cefamandol, Cefoperazon, Ceftriaxon
Ethanol wird zu 90-98 % durch die Alkoholdehydrogenase zu Acetaldehyd metabolisiert, der durch die Aldehyddehydrogenase weiter zu Essigsäure oxidiert wird. Bestimmte Cephalosporine (Cefamandol, Cefoperazon, Ceftriaxon) hemmen wahrscheinlich die Aldehyddehydrogenase, so dass erhöhte Acetaldehyd-Plasmakonzentrationen resultieren, die für die genannten Symptome verantwortlich sind. Intensität und Dauer der Unverträglichkeitsreaktionen sind individuell unterschiedlich und hängen von der Cephalosporin- und der Ethanol-Dosis ab. Wahrscheinlich spielen noch weitere Mechanismen eine Rolle. Bei einem 8-jährigen Kind führte die gleichzeitige Behandlung mit Prednisolon-Lösung (5 % Alkohol) und Ceftriaxon (1000 mg, i.v.) zu Flush und Tachykardie. Von 78 Fällen einer schweren Alkoholunverträglichkeit bei Cephalosporin-Gabe wurden 20 Fälle mit Ceftriaxon und 64 Fälle mit Cefoperazon in Verbindung gebracht.
Schwere Reaktionen der Alkoholunverträglichkeit
Bestimmte Cephalosporine (Cefamandol, Cefoperazon, Ceftriaxon) können eine Disulfiram-artige Reaktion auslösen: schon geringe Mengen Alkohol - auch in Arzneimitteln - können ein Acetaldehyd-Syndrom auslösen. Die Symptome sind nach Art und Schwere individuell unterschiedlich und umfassen Flush, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Konfusion, Atemnot, Bronchospasmus, Herzklopfen, Tachykardie, Blutdruckabfall oder Blutdruckanstieg; sie können mehrere Stunden anhalten. Todesfälle sind vorgekommen.
Die Patienten sollen auf das Risiko jeglicher Alkoholzufuhr unter den Cephalosporinen Cefamandol, Cefoperazon und Ceftriaxon hingewiesen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ceftriaxon - Calcium, intravenös
Ceftriaxon bildet mit Calcium-Ionen schwerlösliche Präzipitate. Zwei in-vitro Studien mit Plasma von Erwachsenen bzw. aus dem Nabelschnurblut haben gezeigt, dass die Rückgewinnung von Ceftriaxon aus dem Plasma nach Gabe von Calcium reduziert war; dies kann eine Ausfällung von Calcium-Ceftriaxon-Präzipitaten widerspiegeln.Bei Neugeborenen ist das Risiko für eine Ausfällung von Ceftriaxon-Calcium im Vergleich zu anderen Altersgruppen erhöht, dies ist durch deren geringes Blutvolumen und die im Vergleich zu Erwachsenen längere Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon bedingt.
Risiko für intravaskuläre Präzipitatbildung nicht auszuschliessen
Nach Behandlung mit Ceftriaxon und intravenöser Calcium-Gabe wurden bei Neugeborenen tödliche Fälle von Ceftriaxon-Calcium-Ausfällungen in Lunge und Nieren berichtet. In mindestens einem dieser Fälle wurden Ceftriaxon und Calcium zu verschiedenen Zeiten und über unterschiedliche Infusionsleitungen gegeben.Es liegen keine vergleichbare Fälle bei anderen als neugeborenen Patienten vor.
Zur Rekonstitution von Ceftriaxon-Ampullen oder zur weiteren Verdünnung einer rekonstituierten Ampulle zur intravenösen Verabreichung dürfen keine calciumhaltigen Lösungsmittel, z.B. Ringer- oder Hartmann-Lösung, verwendet werden. Patienten älter als 28 Tage: Ceftriaxon darf nicht über die gleichen Infusionsschläuche, einschliesslich über ein Y-Verbindungsstück, wie calciumhaltige Infusionslösungen verabreicht werden. Ceftriaxon und calciumhaltige Lösungen können nacheinander verabreicht werden, wenn die Infusionsschläuche zwischen den Infusionen gründlich mit einer verträglichen Lösung gespült werden.Neugeborene (<=28Tage): Zwischen der Anwendung von Ceftriaxon und intravenöser Calcium-Gabe muss ein Abstand von mindestens 48 Stunden eingehalten werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antikoagulantien - Cephalosporine
Die Cephalosporine mit N-Methylthiotetrazol- oder ähnlichen Seitenketten sollen selbst Vitamin-K-antagonistische Eigenschaften besitzen. In Einzelfällen wurden Blutungskomplikationen, zum Teil lebensbedrohlich, nach alleiniger Gabe der betroffenen Cephalosporine berichtet. Hiervon waren fast ausschliesslich Risikopatienten betroffen. Es liegen viele Fallberichte über Blutungskomplikationen vor, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit der Interaktion aber unsicher ist.
In Einzelfällen erhöhte Blutungsgefahr
Die gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulantien und bestimmten Cephalosporinen (Cefaclor, Cefadroxil, Cefazolin, Cefepim, Cefixim, Ceftriaxon, Cefuroxim), besonders solchen mit N-Methylthiotetrazol-Substituenten (Cefamandol, Cefoperazon), kann die Blutgerinnungshemmung verstärken. In Einzelfällen wurden bei Risikopatienten Hypoprothrombinämien mit Blutungskomplikationen beschrieben.
Wenn während einer Therapie mit Antikoagulantien eines der genannten Cephalosporine gegeben werden muss, sind die Blutgerinnungsparameter besonders bei Risikopatienten engmaschiger zu kontrollieren.
Bei Bedarf kann wöchentlich 10 mg Vitamin K substitutiert werden.
Alternative Cephalosporine bzw. Antibiotika sollen erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Kontrazeptiva, hormonale - Antibiotika
Zu dieser Wechselwirkung liegen nur Einzelfallberichte über Zyklusstörungen und unerwünschte Schwangerschaften vor, bei denen der Zusammenhang mit der Antibiotika-Anwendung nicht gesichert ist. In klinischen Studien wurden keine verminderten Estrogen-Plasmakonzentrationen oder Anstiege des Progesterons als sicheres Zeichen einer Ovulation nachgewiesen.
Die Unterbrechung des entero-hepatischen Kreislaufs wurde als möglicher Mechanismus für eine Interaktion vermutet: Demnach könnten Antibiotika über eine Dezimierung von Darmbakterien die Rückresorption dekonjugierter Estrogen-Glucuronide bzw. -Sulfate beeinträchtigen. Diese Hypothese konnte nie bestätigt werden; prospektive klinische Studien, die einen Zusammenhang zwischen nicht-enzyminduzierenden Antibiotika und kontrazeptivem Versagen zeigen, liegen nicht vor. Allerdings könnten Durchfälle, ebenfalls ausgelöst durch eine geschädigte Darmflora, die Absorption der Estrogene beeinträchtigen.
Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit in Einzelfällen nicht auszuschliessen
Lange Zeit wurde angenommen, dass die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Antibiotika beeinträchtigt werden kann. Blutungsunregelmässigkeiten (Schmierblutungen, Durchbruchblutungen) und Schwangerschaft könnten dann eintreten. Die normale Versagerrate (Pearl-Index) von bis zu 0,7 pro 100 Frauenjahre für Kombinationspräparate steigt aber wahrscheinlich unter Antibiotika nicht an.
Wenn es innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Kontrazeptiva zu Erbrechen oder Durchfall (jeglicher Ursache) kommt, sollen zusätzlich Barrieremethoden angewandt werden. Die Einnahme des Kontrazeptivums soll dennoch fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Vorsichtshalber sollen aber bis zum Ende des Zyklus und eine Woche zusätzlich nicht-hormonale Methoden angewendet werden.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
