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Description

Wirkstoffe

Ceftazidimum ut ceftazidimum pentahydricum, avibactamum ut avibactamum natricum.

Hilfsstoffe

Natrii carbonas anhydricus.

Corresp. 145 mg Natrium/Durchstechflasche.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Nur zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung.

1 Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim (als Ceftazidimpentahydrat) und 0.5 g Avibactam (als Natriumavibactam). Das Pulver ist weiss bis gelb.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 167.3 mg Ceftazidim und 41.8 mg Avibactam (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Zavicefta ist bei Erwachsenen zur Behandlung der folgenden Infektionen nur dann indiziert wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Bakterien verursacht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):

  • Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI).
  • Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis.
  • Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP).

Zur Verhinderung einer schnellen Resistenzentwicklung gegenüber Zavicefta, darf Zavicefta für die Behandlung von solchen Infektionen nur angewendet werden, wenn die für die Initialbehandlung dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika als nicht geeignet erachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.

Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Zavicefta im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgen.

Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei Patienten ab 18 Jahren beträgt 1 Durchstechflasche (wobei jede Durchstechflasche 2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam enthält), die durch intravenöse (i.v.) Infusion in einem Infusionsvolumen von 100 ml mit konstanter Geschwindigkeit über 120 Minuten verabreicht wird. Die Behandlung wird alle 8 Stunden wiederholt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CrCl ≤50 ml/min) sind die Dosisempfehlungen in Tabelle 2 zu beachten.

Tabelle 1: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta

Art der Infektion

Dosis an Ceftazidim/Avibactam

Häufigkeit

Infusions­dauer

Dauer der Behandlung

Komplizierte IAI1, 2

2 g / 0.5 g

alle 8 Stunden

2 Stunden

5-14 Tage

Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis2

2 g / 0.5 g

alle 8 Stunden

2 Stunden

5-10 Tage3, 4

Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich VAP2

2 g / 0.5 g

alle 8 Stunden

2 Stunden

7-14 Tage

1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.

2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die orale Therapie ein. Der Zeitpunkt, zu dem von der intravenösen Zavicefta-Therapie auf eine orale Therapie mit einem anderen Antibiotikum umgestellt wird, hängt von der klinischen Situation ab, im Normalfall jedoch wird dieser Wechsel nach etwa 5 Tagen vollzogen (die Mindestdauer der Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam betrug in klinischen Studien 5 Tage).

4 Bei Bakteriämie kann die Behandlungsdauer auf bis zu 14 Tage gesteigert werden.

Die Behandlungsdauer sollte anhand des Schweregrads der Infektion, des Erregers und des klinischen und bakteriologischen Befundes des Patienten festgelegt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Eine engmaschige klinische Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit wird empfohlen. 

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Folgende Dosisanpassungen werden bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Tabelle 2 zeigt die empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von <50 ml/min. Die Angaben zur Dosierung von Zavicefta bei Dialysepatienten gelten im Falle einer intermittierenden Hämodialyse.

Tabelle 2: Empfohlene intravenöse Dosis bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min1

Geschätzte CrCl (ml/min)2

Dosis an Ceftazidim/Avibactam

Häufigkeit

Infusionsdauer

31-50

1 g / 250 mg

alle 8 Stunden

2 Stunden

16-30

750 mg / 187.5 mg

alle 12 Stunden

2 Stunden

6-153

750 mg / 187.5 mg

alle 24 Stunden

2 Stunden

<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse)

750 mg / 187.5 mg

alle 48 Stunden

2 Stunden

1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.

2 Geschätzte Kreatinin-Clearance unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.

3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe «Überdosierung» und «Pharmakokinetik»). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.

Hämodialyse

Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt. Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte deshalb nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Dosierung sollte angepasst werden, falls eine Niereninsuffizienz vorliegt (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Die Dauer der intravenösen Infusion von Zavicefta beträgt bei einem Infusionsvolumen von 100 ml 120 Minuten (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Rekonstitution und Verdünnung

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Anwendung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Überempfindlichkeit gegen Cephalosporin-Antibiotika.

Plötzliche und schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen jegliche andere Art von β-Lactam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Monobactame oder Carbapeneme).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei allen β-Lactam-Antibiotika sind schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet worden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle eines Auftretens von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Zavicefta unverzüglich beendet werden. Geeignete Notfallmassnahmen sind einzuleiten.

Vor Therapiebeginn sollte festgestellt werden, ob der Patient schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Ceftazidim, andere Cephalosporine oder jegliche andere β-Lactam-Antibiotika in der Anamnese aufweist. Bei Patienten mit einer nicht-schwerwiegenden Überempfindlichkeit gegen β-Lactam-Antibiotika in der Anamnese sollte Ceftazidim/Avibactam mit Vorsicht angewendet werden.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Zavicefta, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zavicefta sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Ceftazidim und Avibactam werden über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis dem Grad der Niereninsuffizienz entsprechend reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit Niereninsuffizienz sollten engmaschig bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit überwacht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine engmaschige Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen. Bei einigen Patienten kann sich insbesondere zu Beginn der Infektionsbehandlung die Kreatinin-Clearance, die aus dem Serum-Kreatinin bestimmt wird, rasch ändern.

Über neurologische Folgeerkrankungen, einschliesslich Tremor, Myoklonie, nicht-konvulsiver Status Epilepticus, Konvulsion, Enzephalopathie und Koma, wurde gelegentlich im Zusammenhang mit der Anwendung von Ceftazidim berichtet, wenn die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht reduziert wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die gleichzeitige Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z.B. Furosemid) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen.

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhöe

Unter Ceftazidim/Avibactam wurde über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Bei Patienten, bei denen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Zavicefta auftritt, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte ein Abbruch der Therapie mit Zavicefta und die Einleitung einer spezifischen Therapie von Clostridium difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.

Einschränkungen der klinischen Daten

Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Zavicefta wurden für cIAI, cUTI und HAP (inkl. VAP) durchgeführt.

Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI)

In zwei Studien mit cIAI-Patienten war die häufigste Diagnose (ca. 42%) Appendizitis-Perforation bzw. perityphlitischer Abszess. Ca. 87% der Patienten hatten APACHE-II-Scores von ≤10, und 4.0% hatten zu Studienbeginn eine Bakteriämie. Todesfälle traten bei 2.1% (18/857) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol, und bei 1.4% (12/863) der Patienten, die Meropenem erhielten.

Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCL 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16.7% (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6.8% (4/59) der Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min hatten dabei eine geringere Dosis von Zavicefta erhalten als jetzt für Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.

Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI)

In zwei Studien mit cUTI-Patienten wurden 381/1091 (34.9%) Patienten mit cUTI ohne Pyelonephritis eingeschlossen, während 710 (65.1%) mit akuter Pyelonephritis (mMITT-Population) eingeschlossen wurden. Insgesamt hatten 81 Patienten mit cUTI (7.4%) zu Studienbeginn Bakteriämie.

Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP).

In einer einzigen Studie an Patienten mit nosokomialer Pneumonie hatten zu Studienbeginn 280/808 (34.7%) der Patienten eine VAP und 40/808 (5.0%) eine Bakteriämie.

Wirkspektrum von Ceftazidim/Avibactam

Ceftazidim hat eine geringe bzw. keine Wirkung gegenüber der Mehrheit Gram-positiver Organismen und Anaerobier, (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe sollten angewendet werden, wenn erwiesen ist bzw. vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.

Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Ceftazidim inaktivieren, einschliesslich Beta-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).

Um das Risiko für eine Resistenzentwicklung zu verringern darf Zavicefta nur nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung oder bei starkem Verdacht auf eine Infektion durch empfindliche Bakterien, verschrieben werden (siehe «Indikationen/Anwendungs­möglichkeiten»).

Nicht-empfindliche Erreger

Eine längere Anwendung kann ein übermässiges Wachstum nicht-empfindlicher Organismen zur Folge haben (z.B. Enterokokken, Pilze), was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Behandlungsmassnahmen erforderlich machen kann.

Interferenz mit Labortests

Ceftazidim beeinträchtigt enzymbasierte Tests zum Nachweis einer Glykosurie nicht, kann jedoch Kupfer-Reduktionsmethoden (Benedict-Probe, Fehling-Probe, Clinitest) beeinträchtigen und zu falsch positiven Ergebnissen führen. Ebenso wenig beeinträchtigt Ceftazidim die Kreatininbestimmung mit alkalischem Pikrat.

Direkter Antiglobulintest (DAGT oder Coombs-Test) - Serokonversion und potenzielles Risiko für hämolytische Anämie

Die Anwendung von Cephalosporinen kann die Entwicklung eines positiven direkten Antiglobulin-Tests (DAGT oder Coombs-Test) verursachen, was eine Kreuzprobe im Blut beeinträchtigen und/oder eine arzneimittelinduzierte immunbedingte hämolytische Anämie auslösen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während in klinischen Studien bei Patienten, die Zavicefta erhielten, eine DAGT-Serokonversion sehr häufig auftrat, gab es keinen Hinweis auf eine Hämolyse bei Patienten, die unter der Behandlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Zavicefta auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zavicefta eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.

Natriumkontrollierte Diät

Jede Durchstechflasche enthält insgesamt 6.29 mmol Natrium (ungefähr 145 mg Natrium pro Durchstechflasche), entsprechend 7.25% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 21.75% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Zavicefta gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z.B. Furosemid) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Chloramphenicol wirkt in vitro antagonistisch gegenüber Ceftazidim und anderen Cephalosporinen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt; aufgrund der Möglichkeit eines Antagonismus in vivo, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ceftazidim/Avibactam mit Chloramphenicol vermieden werden.

Avibactam ist in vitro ein Substrat von OAT-1 und OAT3-Transportern, was zur aktiven Aufnahme von Avibactam aus dem Blutkompartiment beitragen und daher seine Ausscheidung beeinflussen kann. Probenecid (ein potenter OAT-Inhibitor) inhibiert diese Aufnahme in vitro um 56-70% und kann daher bei gemeinsamer Gabe, die Elimination von Avibactam potentiell verändern. Da keine klinische Studie zu Wechselwirkungen von Avibactam und Probenecid durchgeführt wurde, wird die gleichzeitige Anwendung von Avibactam und Probenecid nicht empfohlen.

Die Verabreichung von Zavicefta über 2 h an gesunde männliche Probanden (n=28), nach einer einstündigen Metronidazol Infusion, alle 8 h und über 3 Tage, hatte - verglichen mit der Verabreichung von Zavicefta allein – keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Avibactam und Ceftazidim. Die Verabreichung von 0.5 g Metronidazol in einer einstündigen Infusion an gesunde männliche Probanden vor einer Zavicefta Infusion über 2 h, alle 8 h und über 3 Tage, hatte – verglichen mit der Verabreichung von 0.5 g Metronidazol allein - keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Metronidazol.

Weitere in vitro Interaktionsergebnisse

In klinisch relevanten Konzentrationen inhibiert Avibactam die Cytochrom P450 Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 in humanen Lebermikrosomen in vitro nicht. Avibactam zeigte kein Potenzial zur in vitro Induktion der Isoenzyme CYP1A2, 2B6, 2C9 und 3A4 in humanen Hepatozyten. In sehr hohen Konzentrationen, welche eine klinische Exposition deutlich übersteigen, besitzt Avibactam ein geringes Potenzial zur Induktion von CYP2E1. Ceftazidim wurde separat in humanen Hepatozyten evaluiert und zeigte kein Potenzial, die Aktivität bzw. mRNA Expression von CYP1A1/2, CYP2B6 und CYP3A4/5 zu induzieren.

In klinisch relevanten Konzentrationen konnte weder für Avibactam noch für Ceftazidim in vitro eine Inhibierung der folgenden hepatischen und renalen Transportmechanismen belegt werden: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1 und OCT2. Avibactam ist kein Substrat von MDR1, BCRP, MRP4 oder OCT2.

Schwangerschaft

Es liegen nur in begrenztem Umfang klinische Daten über die Anwendung von Ceftazidim/Avibactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen im Hinblick auf eine Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung. In tierexperimentellen Studien mit Avibactam fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Ceftazidim/Avibactam sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Stillzeit

Ceftazidim tritt in geringen Mengen in die menschliche Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Avibactam in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.

Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens für das Kind, gestillt zu werden, und des Nutzens einer Therapie für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung unterbrochen bzw. von einer Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam abgesehen wird.

Fertilität

Die Auswirkungen von Ceftazidim/Avibactam auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim oder Avibactam geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine Studien, die die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen untersuchen, durchgeführt. Es können nach der Anwendung von Zavicefta Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auftreten (z.B. Schwindel), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken.

In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2'024 erwachsene Patienten mit Zavicefta behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhö. Übelkeit und Diarrhö waren üblicherweise von leichtem bis mässigem Schweregrad.

Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Monotherapie mit Ceftazidim berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt (n=2'024). Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien leiten sich von unerwünschten Wirkungen und/oder potenziell klinisch signifikanten Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäss der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt: Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden.

Unerwünschte Wirkungen, die in den Phase 2 und 3 Studien nicht beobachtet wurden, die jedoch als unerwünschte Wirkung von Ceftazidim alleine bekannt waren, wurden mit der gleichen Häufigkeitsangabe wie bei Ceftazidim angegeben (inklusive der Häufigkeit unbekannt).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Candidose (einschliesslich vulvovaginale und orale Candidose).

Gelegentlich: Clostridium difficile-assoziierte Kolitis, pseudomembranöse Kolitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Positiver direkter Coombs-Test (14.0%) (siehe «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufig: Eosinophilie, Thrombozytose Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Neutropenie, Leukopenie, Lymphozytose.

Unbekannt: Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt: anaphylaktische Reaktion.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Parästhesie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Störung des Geschmacksempfindens.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert, erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert, erhöhter alkalischer Phosphatase-Wert im Blut, erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert, erhöhter Laktat-Dehydrogenase-Wert im Blut.

Unbekannt: Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: makulopapulöser Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.

Unbekannt: Angioödem, schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR)wie toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmass­nahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhter Kreatinin-Wert im Blut, erhöhter Harnstoffwert im Blut, akute Nierenschädigung.

Sehr selten: tubulointerstitielle Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Thrombose am Infusionsort, Phlebitis am Infusionsort, Pyrexie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Eine Überdosierung mit Ceftazidim/Avibactam kann infolge des Ceftazidim-Anteils neurologische Folgen haben, einschliesslich Enzephalopathie, Konvulsionen und Koma.

Die Behandlung einer Überdosierung sollte gemäss den lokal gültigen Standardvorschriften erfolgen. Sowohl Ceftazidim als auch Avibactam können teilweise durch Hämodialyse ausgeschieden werden.

ATC-Code

J01DD52

Wirkungsmechanismus

Ceftazidim inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Ceftazidim hat in vitro ein breites Wirkspektrum gegen viele wichtige gram-negative und –positive bakterielle Erreger.

Avibactam ist ein Nicht-β-Lactam, β-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit einem Hydrolyse-stabilen Enzym agiert. Es inhibiert sowohl β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C (einschliesslich die Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBLs)), als auch Klebsiella pneumoniae Carbapanemasen (KPC) und AmpC-Enzyme. Zudem inhibiert es auch die Klasse D Carbapanemase OXA-48, welche Ceftazidim nicht signifikant hydrolysiert. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren. Avibactam weist in vitro keine klinisch relevante antibakterielle Aktivität auf. Avibactam induzierte in vitro bei Konzentrationen, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, keine Transkription von blaAmpC bei Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii oder Pseudomonas aeruginosa.

Resistenzmechanismen

Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die Ceftazidim/Avibactam potenziell beeinträchtigen könnten, zählen mutante oder erworbene PBPs, eine herabgesetzte Permeabilität der äusseren Membran gegenüber beiden Wirkstoffen, ein aktiver Efflux beider Wirkstoffe sowie mutante oder erworbene β-Lactamase-Enzyme, die nicht empfindlich gegenüber Avibactam sind und Ceftazidim hydrolisieren können.

Kreuzresistenzen

In vitro wurde mithilfe molekular charakterisierter klinischer Isolate nachgewiesen, dass es zwischen Ceftazidim/Avibactam und Fluorchinolonen oder Aminoglykosiden zu keiner Kreuzresistenz kommt. Einige gegen Ceftazidim (und andere Cephalosporine) oder Carbapeneme resistente Isolate sprechen auf Ceftazidim/Avibactam an. Mit β-Lactam-Antibiotika (einschliesslich Carbapenemen) besteht eine Kreuzresistenz, wenn der Mechanismus in der Produktion von Metallo-β-Lactamasen besteht (etwa VIM-2).

Interaktion mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen

In in vitro Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ceftazidim/Avibactam wurde ein geringes Potential für eine Synergie oder einen Antagonismus zwischen Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol, Tobramycin, Levofloxacin, Vancomycin, Linezolid, Colistin und Tigecyclin festgestellt.

Empfindlichkeitsprüfung

Die Prävalenz erworbener Resistenz gegenüber bestimmten Spezies kann geografisch und zeitlich variieren. Angaben zur lokalen Resistenzsituation sind hilfreich, besonders bei der Behandlung schwerer Infektionen.

Die Empfindlichkeit eines klinischen Isolats gegenüber Ceftazidim/Avibactam sollte durch Standardmethoden ermittelt werden. Die Ergebnisse der Untersuchungen sollten gemäss den lokal gültigen Richtlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie ausgewertet werden.

Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung

Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Ceftazidim/Avibactam sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Von EUCAST festgelegte Grenzwerte für die MHK von Ceftazidim/Avibactam

Erreger

empfindlich

resistent

Enterobakterien

≤8 mg/l

>8 mg/l

Pseudomonas aeruginosa

≤8 mg/l

>8 mg/l

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Zusammenhänge

Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Ceftazidim gegenüber spezifischen Pathogenen am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert, die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ceftazidim/Avibactam liegt, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >MHK von Ceftazidim/Avibactam). Bei Avibactam ist der PK-PD-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentration überschreitet, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >CT).

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene

Die Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene, die in vitro empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Gram-negative Mikroorganismen:

  • Citrobacter freundii
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae
  • Pseudomonas aeruginosa

Komplizierte Harnwegsinfektionen

Gram-negative Mikroorganismen:

  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus mirabilis
  • Enterobacter cloacae
  • Pseudomonas aeruginosa

Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien

Gram-negative Mikroorganismen:

  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus mirabilis
  • Serratia marcescens
  • Pseudomonas aeruginosa

Die klinische Wirksamkeit gegen die im Folgenden genannten Pathogene, die relevant für die zugelassenen Indikationen sind, wurde bisher nicht nachgewiesen, obgleich in vitro Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam sein könnten.

Gram-negative Mikroorganismen:

  • Citrobacter koseri
  • Enterobacter aerogenes
  • Morganella morganii
  • Proteus vulgaris
  • Providencia rettgeri

Ceftazidim/Avibactam ist in vitro wirksam gegen Streptococcus pyrogenes und Streptococcus agalactiae, aber nicht generell gegen andere klinisch wichtige gram-positive Bakterien wie methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Anaerobier, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia und Acinetobacter spp.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

1'058 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (definiert als Infektionen, die eine chirurgische Intervention erfordern und sich über die Bauchorgane hinaus in den Intraperitonealraum erstrecken) wurden randomisiert und in zwei identischen randomisierten, multizentrischen, multinationalen, doppelverblindeten Studien (RECLAIM 1 und RECLAIM 2) behandelt. Diese Studien verglichen Ceftazidim/Avibactam (2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam), das intravenös während 120 Minuten alle 8 Stunden in Kombination mit Metronidazol (0.5 g) verabreicht wurde, mit Meropenem (1.0 g), das während 30 Minuten intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Die modifizierte Intent-to-treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, welche die Definition einer cIAI erfüllten und mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (clinically evaluable, CE) umfasste Patienten mit cIAI, wobei Patienten mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter baumannii oder Stenotrophomonas spp.) nicht berücksichtigt wurden. Ebenfalls nicht berücksichtig wurden Patienten mit beträchtlicher, die Wirksamkeitsprüfung beeinflussender Protokollabweichung.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der Test-of-Cure-Untersuchung (TOC) in den ko-primären Populationen der CE- und MITT-Patienten (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der MITT- und CE-Population der RECLAIM-Studien)

Analyse
Antwort

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam +
Metronidazol

Meropenem

Unterschied (%)
95% CI

MITT
Klinische Heilung

(n=520)
429 (82.5)

(n=523)
444 (84.9)

-2.4 (-6.90, 2.10)

CE
Klinische Heilung

(n=410)
376 (91.7)

(n=416)
385 (92.5)

-0.8 (-4.61, 2.89)

Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).

Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-Studien)

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol
(n=413)

Meropenem
(n=410)

Erreger

Heilungsrate
(%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Heilungsrate
(%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Enterobacteriaceae

81.4

272

334

86.4

305

353

Citrobacter freundii Komplex

77.8

14

18

75.0

9

12

Enterobacter aerogenes

80.0

4

5

100

5

5

Enterobacter cloacae

84.6

11

13

84.2

16

19

Escherichia coli

80.4

218

271

87.0

248

285

Klebsiella oxytoca

77.8

14

18

80.0

12

15

Klebsiella pneumoniae

78.4

40

51

75.5

37

49

Proteus mirabilis

62.5

5

8

77.8

7

9

Pseudomonas aeruginosa

85.7

30

35

94.4

34

36

Weitere 432 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten Studie (RECLAIM 3) behandelt. Diese Studie wurde in 3 asiatischen Ländern durchgeführt (China, Korea und Vietnam). Die Patientenpopulation und die Hauptaspekte des Studiendesigns waren identisch mit den anderen RECLAIM-Studien, mit Ausnahme des primären Wirksamkeitsendpunkts: Das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung wurde dazu lediglich in der CE-Population bewertet (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der CE-Population der RECLAIM-3-Studie)

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam +
Metronidazol

Meropenem

Unterschied (%)
95% CI

Klinische Heilung

(n=177)
166 (93.8)

(n=184)
173 (94.0)

-0.2 (-5.53, 4.97)

Tabelle 7 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).

Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥7) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-3-Studie)

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol
(n=143)

Meropenem

(n=152)

Erreger

Heilungsrate
(%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Heilungsrate
(%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Enterobacteriaceae

80.9

93

115

92.7

115

124

Citrobacter freundii Komplex

62.5

5

8

0

0

Enterobacter cloacae

100

5

5

66.7

2

3

Escherichia coli

83.3

70

84

94.4

84

89

Klebsiella oxytoca

100

5

5

100

5

5

Klebsiella pneumoniae

82.1

23

28

88.6

31

35

Proteus mirabilis

66.7

2

3

100

5

5

Pseudomonas aeruginosa

82.4

14

17

85.0

17

20

Komplizierte Harnwegsinfektionen

1'020 Erwachsene mit dokumentierter komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) (737 mit akuter Pyelonephritis und 283 mit cUTI ohne akute Pyelonephritis) wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie behandelt. Behandelt wurde entweder mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. während 120 Minuten alle 8 Stunden oder mit Doripenem 0.5 g i.v. während 60 Minuten alle 8 Stunden. Patienten, bei denen nach mindestens fünftägiger intravenöser Behandlung eine klinische Verbesserung laut Studienprotokoll festzustellen war, konnten auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie (i.v. und oral) betrug 10 Tage (bis zu 14 Tage bei Bakteriämie). Die mMITT-Population umfasste alle Patienten mit bestätigter cUTI-Diagnose, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Urinkultur, aufgrund derer sie in die Studie eingeschlossen wurden, vor der Behandlung 105 KBE/ml eines gram-negativen Erregers und nicht mehr als 2 Spezies eines Mikroorganismus enthielt. Patienten mit gram-positiven Erregern oder mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das mikrobiologische Ansprechen des Patienten bei der TOC-Untersuchung in der mMITT-Population.

Tabelle 8: Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens des Patienten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)

Ceftazidim/Avibactam
(n=393)

Doripenem
(n=417)

Unterschied (%)
95% CI

Positives mikrobiologisches Ansprechen des Patienten

304 (77.4)

296 (71.0)

6.4 (0.33, 12.36)

Tabelle 9 zeigt die Raten des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger in der mMITT-Population.

Tabelle 9: Positives mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam
(n=393)

Doripenem
(n=417)

Erreger

Positives mikrobiologisches Ansprechen (%)

Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen

n

Positives mikrobiologisches Ansprechen (%)

Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen

n

Enterobacteriaceae

78.3

299

382

70.6

281

398

Enterobacter cloacae

54.5

6

11

69.2

9

13

Escherichia coli

78.4

229

292

71.9

220

306

Klebsiella pneumoniae

75.0

33

44

62.5

35

56

Proteus mirabilis

94.1

16

17

69.2

9

13

Pseudomonas aeruginosa

66.7

12

18

75.0

15

20

Nosokomiale Pneumonien

808 Erwachsene mit nosokomialer Pneumonie (35% mit VAP) wurden randomisiert und in einer doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. während 120 Minuten alle 8 Stunden oder Meropenem 1 g i.v. während 30 Minuten alle 8 Stunden behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinisch modifizierte Intent-to-treat-Population (cMITT) umfasste jene Patienten, welche die Mindestkriterien für die Erkrankung erfüllten, mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und von denen eine zu Studienbeginn ordnungsgemäss gewonnene Sputum- oder Blutkultur vorlag, in der gram-negative Erreger nachweisbar waren. Ausgeschlossen wurden dabei Patienten mit monomikrobiellen, gram-negativen Infektionen, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter spp. oder Stenotrophomonas spp.). Die cMITT-Population schloss auch Patienten ein, bei denen in den Sputum- oder Blutkulturen zu Studienbeginn keine auslösenden Erreger nachgewiesen werden konnten. Die CE-Population war die Gruppe der bei der TOC-Untersuchung klinisch auswertbaren Patienten der cMITT-Population.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung in den ko-primären Populationen der cMITT- und CE-Patienten (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Klinische Ansprechraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der cMITT- und CE-Population der REPROVE-Studie)

Analyserate
Antwort

Anzahl Patienten

Unterschied (%)
95% CI

Ceftazidim/Avibactam

Meropenem

cMITT
Klinische Heilung

(n=356)
245 (68.8)

(n=370)
270 (73.0)

-4.2 (-10.76, 2.46)

CE bei TOC
Klinische Heilung

(n=257)
199 (77.4)

(n=270)
211 (78.1)

-0.7 (-7.86, 6.39)

Die Gesamtmortalität an Tag 28 (cMITT) betrug 8.4% (30/356) bzw. 7.3% (27/370) in den Gruppen der Patienten, die mit Ceftazidim/Avibactam bzw. Meropenem behandelt wurden.

Die Tabellen 11 und 12 zeigen die klinische Heilungsrate und die Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung pro Erreger (aerob, gram-negativ) in der mMITT-Population.

Tabelle 11: Klinische Ansprechrate bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam
(n=171)

Meropenem
(n=184)

Erreger

Heilungsrate
(%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Heilungsrate
(%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Enterobacteriaceae

73.6

89

121

75.4

104

138

Enterobacter aerogenes

62.5

5

8

50.0

4

8

Enterobacter cloacae

92.3

24

26

54.5

12

22

Escherichia coli

64.7

11

17

75.0

15

20

Klebsiella pneumoniae

72.9

43

59

77.5

55

71

Proteus mirabilis

85.7

12

14

75.0

9

12

Serratia marcescens

73.3

11

15

92.3

12

13

Pseudomonas aeruginosa

60.3

35

58

74.5

35

47

Haemophilus influenzae

81.3

13

16

80.0

20

25

Tabelle 12: Mikrobiologisches Ansprechens des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam
(n=171)

Meropenem
(n=184)

Erreger

Positives mikrobiologisches Ansprechen (%)

Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen

n

Positives mikrobiologisches Ansprechen (%)

Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen

n

Enterobacteriaceae

Enterobacter aerogenes

62.5

5

8

62.5

5

8

Enterobacter cloacae

80.8

21

26

59.1

13

22

Escherichia coli

76.5

13

17

80.0

16

20

Klebsiella pneumoniae

62.7

37

59

74.6

53

71

Proteus mirabilis

78.6

11

14

66.7

8

12

Serratia marcescens

66.7

10

15

61.5

8

13

Pseudomonas aeruginosa

37.9

22

58

38.3

18

47

Haemophilus influenzae

87.5

14

16

92.0

23

25

Für gesunde, erwachsene, männliche Probanden mit normaler Nierenfunktion werden die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach einzelner bzw. multipler i.v. Infusion von Zavicefta, verabreicht über 2 h alle 8 h, in Tabelle 13 aufgeführt.

Tabelle 13: Pharmakokinetische Parameter (geometrische Mittelwerte [%CV] von Ceftazidim und Avibactam nach Zavicefta Verabreichung 2.5 g an gesunde, erwachsene, männliche Probanden

Ceftazidim

Avibactam

Parameter

Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion
(n=16)

Multiple Dosen Zaviceftaa, 2 h-Infusion alle 8 h über 11 Tage
(n=16)

Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion
(n=16)

Multiple Dosen Zaviceftaa, 2 h-Infusion alle 8 h über 11 Tage
(n=16)

Cmax (mg/l)

88.1 (14)

90.4 (16)

15.2 (14)

14.6 (17)

AUC (mg-h/l)b

289 (15)c

291 (15)

42.1 (16)d

38.2 (19)

T½ (h)

3.27 (33)c

2.76 (7)

2.22 (31)d

2.71 (25)

CL (l/h)

6.93 (15)c

6.86 (15)

11.9 (16)d

13.1 (19)

Vss (l)

18.1 (20)c

17 (16)

23.2 (23)d

22.2 (18)

CL = Plasma Clearance; Cmax = beobachtete Maximalkonzentration; T½ = terminale Eliminationshalbwertzeit;

Vss (L) = Distributionsvolumen im Steady State

a Ceftazidim 2 g and Avibactam 0.5 g

b AUC0-inf (Area under concentration-time curve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich) bei Single Dose Verabreichung; AUC0-tau (Area under concentration curve über Dosierungsinterval) bei Verabreichung multipler Dosen.

c n = 15

d n = 13

Absorption

Nicht anwendbar, intravenöse Verabreichung.

Distribution

Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam ist tief und beträgt ca. 10 bzw. 8%. Die Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state waren vergleichbar und betrugen nach Mehrfachdosierung von 2.0 g / 0.5 g Ceftazidim/Avibactam als Infusion über 2 Stunden alle 8 Stunden ca. 22 bzw. 18 l bei gesunden Erwachsenen. Pharmakokinetische Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach Einzel- oder Mehrfachdosierung von Zavicefta waren vergleichbar zu denen von Ceftazidim und Avibactam nach deren Einzelgabe. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmass in den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Konzentrationen ca. 30% derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.

Ceftazidim überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig. Jedoch werden bei entzündeten Meningen im Liquor Ceftazidim-Konzentrationen von 4-20 mg/l oder mehr erreicht. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke von Avibactam wurde nicht klinisch untersucht. Bei Kaninchen mit entzündeten Meningen betrugen die Liquor-Expositionen von Ceftazidim und Avibactam jedoch 43 bzw. 38% der AUC im Plasma.

Ceftazidim überwindet leicht die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Ceftazidim wird nicht metabolisiert. Es wurde kein Metabolismus von Avibactam in humanen Leberpräparaten beobachtet (Mikrosomen und Hepatozyten). Unverändertes Avibactam war die mengenmässig häufigste arzneimittelbezogene Komponente im humanen Plasma und Urin nach der Gabe von [14C]-Avibactam.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 Stunden. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration mit einer renalen Clearance von ca. 100 ml/min unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80-90% der Dosis findet sich nach 24 Stunden im Urin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97% der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95% innerhalb von 12 Stunden. Weniger als 1% Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0.25% Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.

Linearität/Nicht Linearität

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50-2‘000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactam nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 2.0 g / 0.5 g Ceftazidim/Avibactam, angewendet alle 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, beobachtet. 

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Probanden, denen 2.0 g, angewendet alle 8 Stunden über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.

Da Ceftazidim und Avibactam keinem signifikanten hepatischen Metabolismus zu unterliegen scheinen, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance beider Wirkstoffe durch eine Leberinsuffizienz signifikant verändert wird. 

Nierenfunktionsstörungen

Ceftazidim wird fast ausschliesslich renal eliminiert, seine Serum-Halbwertzeit ist daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz signifikant verlängert.

Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCL >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCL >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCL ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte - verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion - bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-fache.

Eine einzelne, 100 mg Avibactam Dosis wurde Patienten mit ESRD (n=6) entweder 1 h vor bzw. nach der Hämodialyse verabreicht. Bei der Post-Hämodialyse-Infusion betrug die Avibactam AUC das 19.5-fache der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Durch die Hämodialyse wurde Avibactam exzessiv entfernt (Extraktionskoeffizient 0.77, mittlere Hämodialyse Clearance 9.0 l/h). Ungefähr 55% der Avibactam-Dosis wurden während einer vierstündigen Dialyse entfernt.

Bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer Niereninsuffizienz sowie mit Nierenerkrankungen im Endstadium wird daher eine Dosisanpassung von Zavicefta empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden Simulationen unter Verwendung populationsspezifischer PK Modelle für Cefatazidim und Avibactam durchgeführt. Mit diesen Simulationen konnte gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung») bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie Nierenerkrankungen im Endstadium vergleichbare Ceftazidim und Avibactam Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Niereninsuffizienz bedingen. Da sowohl die Ceftazidim- wie auch die Avibactam-Exposition in hohem Masse von der renalen Funktion abhängt, sollte die CrCl mindestens täglich überwacht und die Dosierung bei Patienten mit sich verändernder Nierenfunktion entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die bei älteren Patienten reduzierte Clearance von Ceftazidim war in erster Linie auf eine altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Ceftazidim reichte von 3.5 bis zu 4 Stunden bei Patienten im Alter von 80 Jahren oder älter nach einer Einzelgabe bzw. nach wiederholter täglicher Dosierung einer i.v.-Bolusinjektion von 2.0 g, alle 12 Stunden über 7 Tage.

Nach einer intravenösen Gabe einer 0.5 g-Einzeldosis von Avibactam über 30 Minuten war die Halbwertszeit bei älteren Patienten verlangsamt, was möglicherweise auf die altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zavicefta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Genetische Polymorphismen

Die Pharmakokinetik von Ceftazidim/Avibactam war aufgrund des Geschlechts oder der Abstammung nicht signifikant beeinflusst.

Ceftazidim

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Ceftazidim nicht durchgeführt.

Avibactam

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Avibactam nicht durchgeführt.

Genotoxizität

Ein Mikrokerntest an Mäusen und ein Ames-Test zur Untersuchung mutagener Effekte von Ceftazidim ergaben beide negative Befunde. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Im Rahmen von Genotoxizitätstests mit Avibactam wurden bei in vitro Rückmutationstests an Bakterien keine Induktion von Genmutationen beobachtet. Auch beim in vitro UDS-Test in Rattenleberzellen, beim in vitro Mikronucleustest an Mauslymphomzellen sowie beim in vivo Mikronucleustest an Ratten wurden keine Hinweise auf Genotoxizität festgestellt. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Mit Ceftazidim/Avibactam wurden keine Genotoxizitätstests durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Mit Ceftazidim-Dosen, die bis zu 40-mal höher als die am Menschen angewandte Dosis waren, wurden Reproduktionsstudien an Mäusen und Ratten durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine gestörte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus.

Bei trächtigen Kaninchen wurde bei einer Avibactam-Exposition, die etwa 8-mal höher war als die Exposition beim Menschen im Zuge einer Therapie mit 0.5 g 3-mal täglich, eine signifikante Wirkung auf die Nahrungsaufnahme der Mutter, eine geringfügige Wirkung auf das Gewicht der Föten sowie eine geringfügige Verzögerung der Ossifikation einiger fötaler Knochen festgestellt. Bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder Fertilität beobachtet.

Bei einer Exposition, die das 3.5-fache der therapeutischen Humanexposition betrug, war bei der Ratte ein leichter, dosisabhängiger Anstieg des Post-Implantations-Verlusts festzustellen, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wurfgrösse zu bedingen. Nach der Verabreichung von Avibactam an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde keine Wirkung auf das Überleben, das Wachstum oder die Entwicklung der Jungtiere festgestellt. Bei maternalen Expositionen, die ca. das 1.5-fache oder mehr der humantherapeutischen Exposition betrugen, trat bei weniger als 10% der Rattenjungtiere eine Dilatation des Nierenbeckens und der Harnleiter auf.

Mit Ceftazidim/Avibactam wurden keine Reproduktionstoxizitätsstudien durchgeführt.

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Rekonstitution

Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte unverzüglich verwendet werden.

Nach Verdünnung

Die rekonstituierte und verdünnte Lösung sollte innerhalb von 12 Stunden verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C nachgewiesen. Nach Entnahme der verdünnten Lösung aus dem Kühlschrank muss sie bei Raumtemperatur aufbewahrt und innerhalb von 12 Stunden aufgebraucht werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung unverzüglich angewendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich angewendet wird, liegen die Dauer und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Sie betragen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das entstandene Konzentrat muss daraufhin vor der Anwendung unverzüglich verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eine blassgelbe, partikelfreie Lösung.

Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zu berücksichtigen.

  1. Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
  2. Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lösung zu erhalten.
  3. Führen Sie keine Druckausgleichskanüle ein, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, damit der Innendruck entweichen kann.
  4. Übertragen Sie den kompletten Inhalt (ca. 12.0 ml) der hergestellten Lösung unverzüglich in einen Infusionsbeutel. Geringere Dosen können durch das Übertragen einer entsprechenden Menge der hergestellten Lösung in einen Infusionsbeutel erzielt werden, basierend auf dem Gehalt von 167.3 mg/ml Ceftazidim und 41.8 mg/ml Avibactam. Eine Dosis von 1000 mg / 250 mg oder 750 mg / 187.5 mg wird mit einem aliquoten Teil von 6.0 ml bzw. 4.5 ml erzielt.

Hinweis: Um die Sterilität des Arzneimittels zu erhalten, ist es wichtig, dass die Druckausgleichskanüle erst durch den Stopfen der Durchstechflasche gestochen wird, wenn sich das Arzneimittel aufgelöst hat.

Durchstechflaschen mit Ceftazidim/Avibactam-Pulver sollten mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und anschliessend geschüttelt werden, bis der Inhalt aufgelöst ist. Ein Infusionsbeutel kann eines der folgenden Verdünnungsmittel enthalten:

  • 9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion,
  • 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion,
  • 4.5 mg/ml Natriumchlorid- und 25 mg/ml Dextroselösung zur Injektion (0.45% Natriumchlorid und 2.5% Dextrose) oder
  • Ringer-Laktat-Lösung.

Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein 100-ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.

Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist zu entsorgen.

66890 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich

Juni 2020.

LLD V005

Principi attivi

Ceftazidimum ut ceftazidimum pentahydricum, avibactamum ut avibactamum natricum.

Sostanze ausiliarie

Natrii carbonas anhydricus.

Corresp. 145 mg di sodio/flaconcino.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Per uso endovenoso solo dopo ricostituzione e diluizione.

1 flaconcino contiene 2 g di ceftazidima (come ceftazidima-pentaidrato) e 0.5 g di avibactam (come avibactam sodico). La polvere è di colore da bianco a giallo.

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 167.3 mg di ceftazidima e 41.8 mg di avibactam (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Zavicefta è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni solo se il test di sensibilità microbiologica ha confermato, o esiste un forte sospetto, che l'infezione sia causata da batteri sensibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»):

  • Infezioni intra-addominali complicate (cIAI).
  • Infezioni complicate del tratto urinario (cUTI), inclusa la pielonefrite.
  • Polmonite nosocomiale (HAP), compresa la polmonite associata alla ventilazione artificiale (VAP).

Per prevenire un rapido sviluppo della resistenza a Zavicefta, si può usare Zavicefta per trattare tali infezioni solo se sono considerati inappropriati gli antibiotici raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Devono essere seguite le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento dell'antibiotico-resistenza.

Si raccomanda pertanto di designare l'indicazione e avviare la terapia con Zavicefta in ospedale sotto la supervisione di uno specialista, ad esempio un infettivologo.

La posologia raccomandata per Zavicefta nei pazienti di età pari o superiore a 18 anni è 1 flaconcino (ogni flaconcino contiene 2.0 g di ceftazidima e 0.5 g di avibactam), che viene somministrato per via endovenosa (e.v.). Somministrare un'infusione con un volume d'infusione di 100 ml a velocità costante nel corso di 120 minuti. Ripetere il trattamento ogni 8 ore. Nei pazienti con insufficienza renale (CrCl ≤50 ml/min), seguire le raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2.

Tabella 1: Dosaggi endovenosi raccomandati per Zavicefta

Tipo di infezione

Dose di ceftazidima/avibactam

Frequenza

Durata dell'infusione

Durata del trattamento

IAI1, 2 complicate

2 g/0.5 g

ogni 8 ore

2 ore

5-14 giorni

UTI complicate, compresa la pielonefrite2

2 g/0.5 g

ogni 8 ore

2 ore

5-10 giorni3, 4

Polmonite nosocomiale, inclusa la VAP2

2 g/0.5 g

ogni 8 ore

2 ore

7-14 giorni

1 Da usare in associazione con metronidazolo quando è nota o sospetta la presenza di microrganismi patogeni anaerobi che stiano contribuendo al processo infettivo.

2 Da usare in combinazione con un agente antibatterico attivo contro i patogeni Gram-positivi quando è noto o si sospetta che questi stiano contribuendo al processo infettivo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

3 La durata del trattamento include la terapia endovenosa e orale. I tempi di passaggio dalla terapia con Zavicefta per via endovenosa a quella orale con un altro antibiotico dipendono dalla situazione clinica, ma in genere questo cambiamento richiede circa 5 giorni (la durata minima del trattamento con ceftazidima/avibactam è stata di 5 giorni in studi clinici).

4 In caso di batteriemia, la durata del trattamento può essere aumentata fino a 14 giorni.

La durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell'infezione, al patogeno e ai risultati clinici e batteriologici del paziente.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica (cfr. «Farmacocinetica»). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale sono raccomandati i seguenti aggiustamenti posologici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

La Tabella 2 mostra gli aggiustamenti posologici raccomandati nei pazienti con clearance della creatinina stimata inferiore a 50 ml/min. Le informazioni sulla posologia di Zavicefta nei pazienti in dialisi valgono nel caso di emodialisi intermittente.

Tabella 2: Dose endovenosa raccomandata nei pazienti con clearance della creatinina stimata ≤50 ml/min1

CrCl stimata (ml/min)2

Dose di ceftazidima/avibactam

Frequenza

Durata dell'infusione

31-50

1 g / 250 mg

ogni 8 ore

2 ore

16-30

750 mg / 187.5 mg

ogni 12 ore

2 ore

6-153

750 mg / 187.5 mg

ogni 24 ore

2 ore

<63 (insufficienza renale terminale, inclusa emodialisi non continua)

750 mg / 187.5 mg

ogni 48 ore

2 ore

1 Le raccomandazioni posologiche si basano su modelli farmacocinetici.

2 Clearance della creatinina stimata usando la formula di Cockcroft-Gault.

3 Ceftazidima e avibactam vengono eliminati con l'emodialisi (cfr. «Posologia eccessiva» e «Farmacocinetica»). Nei giorni della dialisi, somministrare Zavicefta dopo il completamento dell'emodialisi.

Emodialisi

Ceftazidima e avibactam vengono eliminati con l'emodialisi. Nei giorni della dialisi, somministrare pertanto Zavicefta dopo il completamento dell'emodialisi.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Aggiustare la posologia in caso di insufficienza renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite (cfr. «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

La durata dell'infusione endovenosa di Zavicefta è di 120 minuti per un volume di infusione di 100 ml (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Ricostituzione e diluizione

Per le indicazioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Ipersensibilità agli antibiotici a base di cefalosporina.

Reazione da ipersensibilità improvvisa e grave (ad es. reazione anafilattica, reazione cutanea grave) a qualsiasi altro tipo di antibiotico β-lattamico (ad es. penicilline, monobactami o carbapenemi).

Reazioni da ipersensibilità

Come con tutti gli antibiotici β-lattamici, sono state segnalate reazioni da ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni da ipersensibilità, interrompere immediatamente il trattamento con Zavicefta. Adottare misure di emergenza adeguate.

Prima di iniziare la terapia, occorre determinare se il paziente presenta nell'anamnesi reazioni da ipersensibilità grave a ceftazidima, ad altre cefalosporine o a qualsiasi altro antibiotico β-lattamico. Usare ceftazidima/avibactam con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave agli antibiotici β-lattamici.

Gravi reazioni cutanee al medicamento

In pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, tra cui Zavicefta, sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Se si manifestano tali reazioni, Zavicefta deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Pazienti con insufficienza renale

Ceftazidima e avibactam vengono escreti attraverso i reni, pertanto la dose deve essere ridotta in base al grado di insufficienza renale (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia. Per i pazienti con ridotta funzionalità renale, si raccomanda uno stretto monitoraggio della clearance stimata della creatinina. In alcuni pazienti, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento dell'infezione, la clearance della creatinina, determinata sulla base del livello di creatinina sierica, può cambiare rapidamente.

In associazione all'impiego di ceftazidima, quando la dose non veniva ridotta nei pazienti con insufficienza renale, sono state riportate occasionalmente sequele neurologiche, inclusi tremore, mioclono, stato epilettico non convulsivo, convulsioni, encefalopatia e coma (cfr. «Posologia/impiego»).

Il trattamento concomitante con cefalosporine ad alte dosi e medicamenti nefrotossici come aminoglicosidi o diuretici potenti (ad es. furosemide) può influire negativamente sulla funzione renale.

Diarrea associata a Clostridium difficile

Durante il trattamento con ceftazidima/avibactam sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile di severità da lieve a pericolosa per la vita. Nei pazienti che manifestano diarrea durante o dopo l'uso di Zavicefta, considerare la possibilità di questa diagnosi (cfr. «Effetti indesiderati»). Considerare l'interruzione della terapia con Zavicefta e l'avvio di una terapia specifica per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicamenti anti-peristaltici.

Limiti dei dati clinici

Gli studi di efficacia e sicurezza clinica di Zavicefta sono stati eseguiti per cIAI, cUTI e HAP (inclusa la VAP).

Infezioni intra-addominali complicate (cIAI)

In due studi su pazienti con cIAI, la diagnosi più comune (circa il 42%) era la perforazione appendicolare o l'ascesso peritiflitico. Circa l'87% dei pazienti aveva un punteggio APACHE II di ≤10 e il 4.0% presentava una batteriemia al basale. La morte è avvenuta nel 2.1% (18/857) dei pazienti trattati con Zavicefta e metronidazolo e nell'1.4% (12/863) dei pazienti trattati con meropenem.

All'interno di un sottogruppo con CrCL da 30 a 50 ml/min, si sono verificati dei casi di decesso al basale nel 16.7% (9/54) dei pazienti trattati con Zavicefta e metronidazolo e nel 6.8% (4/59) dei pazienti trattati con meropenem. I pazienti con CrCl da 30 a 50 ml/min avevano ricevuto una dose di Zavicefta inferiore rispetto a quella attualmente raccomandata per i pazienti in questo sottogruppo.

Infezioni del tratto urinario complicate (cUTI)

In due studi su pazienti con cUTI, sono stati inclusi 381/1'091 (34.9%) pazienti con cUTI senza pielonefrite, mentre ne sono stati inclusi 710 (65.1%) con pielonefrite acuta (popolazione mMITT). Un totale di 81 pazienti con cUTI (7.4%) presentava batteriemia al basale.

Polmonite nosocomiale (HAP), compresa la polmonite associata alla ventilazione artificiale (VAP).

In un singolo studio su pazienti affetti da polmonite nosocomiale, 280/808 (34.7%) pazienti presentavano una VAP e 40/808 (5.0%) presentavano batteriemia al basale.

Spettro di attività di ceftazidima/avibactam

Ceftazidima ha poca o nessuna efficacia contro la maggior parte dei microrganismi Gram-positivi e anaerobi (cfr. «Posologia/impiego» e «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»). Utilizzare agenti antibatterici supplementari se è noto o si sospetta che tali patogeni possano contribuire al processo infettivo.

Lo spettro di inibizione di avibactam include molti enzimi che inattivano la ceftazidima, fra cui beta-lattamasi di classe A e C secondo il sistema di classificazione di Ambler. Avibactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-β-lattamasi) e può inibire solo alcuni enzimi di classe D (cfr. «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»).

Per ridurre il rischio di sviluppare resistenza, prescrivere Zavicefta solo dopo un test di sensibilità microbiologica o in caso di forte sospetto di infezione causata da batteri sensibili (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Patogeni non sensibili

L'uso prolungato può comportare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (ad es. enterococchi, funghi), che può richiedere l'interruzione del trattamento o altre misure terapeutiche appropriate.

Interferenze con i test di laboratorio

Ceftazidima non interferisce con i test basati su enzimi per rilevare la glicosuria, ma può interferire con i metodi basati sulla riduzione del rame (test di Benedict, test di Fehling, Clinitest) e causare dei risultati falsi positivi. Ceftazidima non influenza nemmeno la determinazione della creatinina con picrato alcalino.

Test diretto dell'antiglobulina (DAGT o test di Coombs) - Sieroconversione e potenziale rischio di anemia emolitica

L'uso di cefalosporine può causare la positività al test diretto dell'antiglobulina (DAGT o test di Coombs), con potenziale interferenza con i test di compatibilità del sangue e/o può provocare l'insorgenza di un'anemia emolitica immunitaria indotta da medicamenti (cfr. «Effetti indesiderati»). Benché la sieroconversione al DAGT sia risultata molto comune in studi clinici su pazienti che ricevevano Zavicefta, non è emersa alcuna evidenza di emolisi nei pazienti che avevano sviluppato un test DAGT positivo durante il trattamento. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di anemia emolitica associata al trattamento con Zavicefta. I pazienti che manifestano anemia durante o dopo il trattamento con Zavicefta devono essere esaminati per valutare questa possibilità.

Regime dietetico a contenuto controllato di sodio

Ogni flaconcino contiene in totale 6.29 mmol di sodio (circa 145 mg di sodio per flaconcino), equivalente a 7.25% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta. La dose massima giornaliera di questo medicamento equivale a 21.75% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS. Zavicefta è considerato essere ad alto contenuto di sodio. Ciò è da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Il trattamento concomitante con alte dosi di cefalosporine e medicamenti nefrotossici, come aminoglicosidi o potenti diuretici (ad es. furosemide) può avere un effetto negativo sulla funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il cloramfenicolo ha un effetto antagonista in vitro nei confronti di ceftazidima e altre cefalosporine. La rilevanza clinica di questo riscontro non è nota; a causa della possibilità di un antagonismo in vivo, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di ceftazidima/avibactam con cloramfenicolo.

Avibactam è un substrato dei trasportatori OAT-1 e OAT3 in vitro, cosa che può contribuire all'assorbimento attivo di avibactam dal compartimento ematico e, pertanto, influenzare la sua escrezione. Probenecid (un potente inibitore di OAT) inibisce questo assorbimento del 56-70% in vitro e, pertanto, ha il potenziale di alterare l'eliminazione di avibactam, se somministrato contemporaneamente. Poiché non è stato condotto uno studio di interazione clinica su avibactam e probenecid, la somministrazione concomitante di avibactam e probenecid non è raccomandata.

La somministrazione di Zavicefta a soggetti maschi sani (n=28) per 2 h, dopo un'ora di infusione di metronidazolo, ogni 8 h e per 3 giorni, non ha avuto alcun effetto sui valori di Cmax e AUC di avibactam e ceftazidima, rispetto alla somministrazione di Zavicefta da solo. La somministrazione di 0.5 g di metronidazolo in infusione di un'ora in soggetti maschi sani prima dell'infusione di 2 h di Zavicefta, ogni 8 h e per 3 giorni, non ha avuto alcun effetto sui valori di Cmax e AUC di metronidazolo rispetto alla somministrazione di 0.5 g di metronidazolo da solo.

Ulteriori risultati di interazione in vitro

A concentrazioni clinicamente rilevanti, avibactam non inibisce in vitro gli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5 nei microsomi epatici umani. Avibactam non ha mostrato alcun potenziale per l'induzione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2B6, 2C9 e 3A4 negli epatociti umani. A concentrazioni molto elevate, che superano significativamente l'esposizione clinica, avibactam ha un basso potenziale di indurre CYP2E1. Ceftazidima è stata valutata separatamente negli epatociti umani senza mostrare alcun potenziale di induzione dell'attività o espressione di mRNA di CYP1A1A1/2, CYP2B6 e CYP3A4/5.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, non può essere dimostrata alcuna inibizione dei seguenti meccanismi di trasporto epatico e renale per avibactam o ceftazidima in vitro: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1 e OCT2. Avibactam non è un substrato di MDR1, BCRP, MRP4 o OCT2.

Gravidanza

Esistono dati clinici limitati sull'uso di ceftazidima/avibactam nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali con ceftazidima non hanno fornito alcuna evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale. Gli studi sperimentali sugli animali con avibactam hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Utilizzare la combinazione ceftazidima/avibactam durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio è superiore al possibile rischio.

Allattamento

Ceftazidima passa nel latte materno umano in piccole quantità. Non è noto se avibactam sia escreto nel latte materno umano.

Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti. Si deve prendere la decisione se interrompere l'allattamento con latte materno oppure interrompere o astenersi dalla terapia con ceftazidima/avibactam, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono stati studiati gli effetti di ceftazidima/avibactam sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali sugli animali con ceftazidima o avibactam non indicano alcun effetto dannoso sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi che investigano l'effetto sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. In seguito all'uso di Zavicefta, possono comparire effetti collaterali (cfr. «Effetti indesiderati») (ad es. capogiri), che possono influire sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

In sette studi clinici di Fase 2 e 3, sono stati trattati con Zavicefta 2'024 pazienti adulti. Gli effetti collaterali più comuni manifestatisi in ≥5% dei pazienti trattati con Zavicefta sono stati positività al test di Coombs diretto, nausea e diarrea. La nausea e la diarrea erano solitamente di entità lieve o moderata.

Nella monoterapia con ceftazidima e/o durante gli studi clinici di Fase 2 e 3 con Zavicefta (n=2'024) sono stati riportati i seguenti effetti collaterali. Gli effetti indesiderati sono elencati per classe sistemico-organica e per frequenza. Le categorie relative alla frequenza sono ricavate da effetti indesiderati e/o anomalie di laboratorio potenzialmente significative dal punto di vista clinico, e sono definite secondo le seguenti convenzioni: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1'000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1'000; molto raro: <1/10'000; non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Gli effetti indesiderati non osservati negli studi di Fase 2 e 3, ma di cui era nota l'associazione alla ceftazidima usata da sola, sono stati segnalati con la stessa frequenza di ceftazidima (inclusa la frequenza non nota).

Infezioni ed infestazioni

Comune: candidiasi (fra cui candidiasi vulvovaginale e candidiasi orale).

Non comune: colite associata a Clostridium difficile, colite pseudomembranosa.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: positività al test di Coombs diretto (14.0%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Comune: eosinofilia, trombocitosi, trombocitopenia.

Non comune: neutropenia, leucopenia, linfocitosi.

Non nota: agranulocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazione anafilattica.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro.

Non comune: parestesia.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, dolore addominale, nausea, vomito.

Non comune: disturbo del senso del gusto.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi.

Non nota: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione maculopapulare, orticaria, prurito.

Non nota: angioedema, reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento come necrolisi tossica epidermica, sindrome di Stevens-Johnson, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) ed eritema multiforme (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento dei livelli ematici di creatinina, aumento dei livelli ematici di urea, danno renale acuto.

Molto raro: nefrite tubulo-interstiziale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: trombosi nel sito di infusione, flebite nel sito di infusione, piressia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio con ceftazidima/avibactam può causare complicanze neurologiche, incluse encefalopatia, convulsioni e coma, dovute al componente ceftazidima.

Il trattamento del sovradosaggio deve essere conforme alle prescrizioni standard locali. Sia ceftazidima che avibactam possono essere parzialmente escreti tramite emodialisi.

Codice ATC

J01DD52

Meccanismo d'azione

Ceftazidima inibisce la sintesi della parete cellulare batterica di peptidoglicano in seguito al legame con le proteine leganti la penicillina (PBP), determinando la lisi e la morte della cellula batterica. La ceftazidima ha un ampio spettro d'azione in vitro contro molti importanti patogeni batterici Gram-negativi e positivi.

Avibactam è un inibitore non β-lattamico delle β-lattamasi che agisce formando un addotto covalente con l'enzima che è stabile all'idrolisi. Inibisce sia le β-lattamasi di classe A e C secondo il sistema di classificazione di Ambler (incluse le-β lattamasi ad ampio spettro (ESBL)), sia le carbapenemasi di Klebsiella pneumoniae (KPC) e gli enzimi AmpC. Inoltre, inibisce anche la carbapenemasi di classe D OXA-48, che non idrolizza significativamente la ceftazidima. Avibactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-β-lattamasi) e può inibire solo alcuni enzimi di classe D. Avibactam non presenta alcuna attività antibatterica clinicamente rilevante in vitro. Avibactam non ha indotto la trascrizione di blaAmpC in vitro in Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii o Pseudomonas aeruginosa alle concentrazioni utilizzate per il trattamento dei pazienti.

Meccanismi di resistenza

I meccanismi di resistenza batterica che possono influire potenzialmente su ceftazidima/avibactam includono PBP mutanti o acquisite, diminuzione della permeabilità della membrana esterna a entrambi i principi attivi, efflusso attivo di entrambi i principi attivi ed enzimi della classe delle β-lattamasi mutanti o acquisiti che non sono sensibili ad avibactam e sono in grado di idrolizzare la ceftazidima.

Resistenze crociate

Con l'aiuto di isolati clinici molecolari caratterizzati, è stato dimostrato in vitro che non c'è alcuna resistenza crociata tra ceftazidima/avibactam e fluorochinoloni o aminoglicosidi. Alcuni isolati resistenti a ceftazidima (e altre cefalosporine) o al carbapeneme rispondono a ceftazidima/avibactam. Con gli antibiotici β-lattamici (compresi i carbapenemi) esiste una resistenza crociata quando il meccanismo consiste nella produzione di metallo-β-lattamasi (come VIM-2).

Interazione con altri principi attivi antibatterici

Studi di interazione farmacologica in vitro con ceftazidima/avibactam hanno rilevato un basso potenziale di sinergia o antagonismo tra ceftazidima/avibactam e metronidazolo, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolid, colistina e tigeciclina.

Test di sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita a certe specie può variare geograficamente e nel tempo. Le informazioni sulla situazione di resistenza locale sono utili, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi.

La sensibilità di un isolato clinico nei confronti di ceftazidima/avibactam deve essere determinata con metodi standard. Valutare i risultati delle indagini in base alle linee guida applicabili localmente per le malattie infettive e la microbiologia clinica.

Valori limite per il test di sensibilità

I valori limite della minima concentrazione inibente (MIC) per ceftazidima/avibactam stabiliti dal Comitato Europeo sui Test di Sensibilità Antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3: Valori limite per la MIC di ceftazidima/avibactam stabiliti da EUCAST

Patogeno

sensibile

resistente

Enterobatteri

≤8 mg/l

>8 mg/l

Pseudomonas aeruginosa

≤8 mg/l

>8 mg/l

Relazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche

È stato dimostrato che l'effetto antimicrobico di ceftazidima contro specifici patogeni è correlato meglio alla percentuale di tempo in cui la concentrazione di medicamento in forma libera è superiore alla concentrazione minima inibente (MIC) di ceftazidima/avibactam all'interno dell'intervallo di dose (%fT >MIC di ceftazidima/avibactam). Per avibactam l'indice PK-PD corrisponde alla percentuale di tempo in cui la concentrazione di medicamento in forma libera è superiore a una concentrazione soglia all'interno dell'intervallo di dose (%fT >CT).

Efficacia clinica contro patogeni specifici

Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia contro i seguenti patogeni che in vitro erano sensibili a ceftazidima/avibactam.

Infezioni intra-addominali complicate

Microganismi Gram-negativi

  • Citrobacter freundii
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae
  • Pseudomonas aeruginosa

Infezioni del tratto urinario complicate

Microganismi Gram-negativi:

  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus mirabilis
  • Enterobacter cloacae
  • Pseudomonas aeruginosa

Polmonite nosocomiale, compresa la polmonite associata alla ventilazione artificiale

Microganismi Gram-negativi:

  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus mirabilis
  • Serratia marcescens
  • Pseudomonas aeruginosa

L'efficacia clinica non è stata stabilita contro i seguenti microrganismi patogeni che sono rilevanti per le indicazioni approvate, sebbene studi in vitro suggeriscono che questi potrebbero essere sensibili a ceftazidima/avibactam in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti.

Microganismi Gram-negativi:

  • Citrobacter koseri
  • Enterobacter aerogenes
  • Morganella morganii
  • Proteus vulgaris
  • Providencia rettgeri

Ceftazidima/avibactam è efficace in vitro contro Streptococcus pyrogenes e Streptococcus agalactiae, ma generalmente non contro altri batteri Gram-positivi clinicamente importanti come Staphylococcus aureus (MRSA), anaerobi, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia e Acinetobacter spp.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Infezioni intra-addominali complicate

1'058 adulti con infezioni intra-addominali complicate (definite come infezioni che richiedono un intervento chirurgico e che si estendono oltre gli organi addominali nello spazio intraperitoneale) sono stati randomizzati e trattati in due identici studi randomizzati, multicentrici, multinazionali, in doppio cieco (RECLAIM 1 e RECLAIM 2). Questi studi hanno confrontato ceftazidima/avibactam (2.0 g di ceftazidima e 0.5 g di avibactam) somministrato per via endovenosa per 120 minuti ogni 8 ore in combinazione con metronidazolo (0.5 g), e con meropenem (1.0 g) somministrato per via endovenosa per 30 minuti. Il trattamento è durato da 5 a 14 giorni. La popolazione intent-to-treat modificata (MITT) includeva tutti i pazienti che rispondevano alla definizione di cIAI e ricevevano almeno 1 dose del medicamento dello studio. La popolazione clinicamente valutabile (Clinically Evaluable, CE) includeva pazienti con cIAI, ma non erano inclusi i pazienti con specie batteriche che, come come da previsione, non rispondevano ai due medicamenti dello studio (ad es., Acinetobacter baumannii o Stenotrophomonas spp.). Inoltre, non erano inclusi pazienti con una variazione significativa del protocollo tale da influenzare i test di efficacia.

L'endpoint primario di efficacia era la risposta clinica nello studio del test-of-cure (TOC) nelle popolazioni co-primarie di pazienti CE e MITT (cfr. Tabella 4).

Tabella 4: Tassi di guarigione clinica nello studio del TOC (analisi delle popolazioni MITT e CE degli studi RECLAIM)

Analisi

Risposta

Numero di pazienti (%)

Ceftazidima/avibactam +
metronidazolo

Meropenem

Differenza (%)
IC al 95%

MITT

Guarigione clinica

(n=520)

429 (82.5)

(n=523)

444 (84.9)

-2.4 (-6.90, 2.10)

CE

Guarigione clinica

(n=410)

376 (91.7)

(n=416)

385 (92.5)

-0.8 (-4.61, 2.89)

La Tabella 5 mostra i tassi di guarigione clinica nello studio del TOC suddivisi secondo i patogeni (aerobi, Gram-negativi) nella popolazione intent-to-treat microbiologicamente modificata (mMITT).

Tabella 5: Tassi di guarigione clinica nello studio del TOC per i patogeni Gram-negativi comuni (frequenza combinata ≥10) (analisi della popolazione mMITT degli studi RECLAIM)

Numero di pazienti (%)

Ceftazidima/avibactam + metronidazolo
(n=413)

Meropenem
(n=410)

Patogeno

Tasso di guarigione (%)

Numero di casi con guarigione clinica

n

Tasso di guarigione (%)

Numero di casi con guarigione clinica

n

Enterobacteriaceae

81.4

272

334

86.4

305

353

Citrobacter freundii complex

77.8

14

18

75.0

9

12

Enterobacter aerogenes

80.0

4

5

100

5

5

Enterobacter cloacae

84.6

11

13

84.2

16

19

Escherichia coli

80.4

218

271

87.0

248

285

Klebsiella oxytoca

77.8

14

18

80.0

12

15

Klebsiella pneumoniae

78.4

40

51

75.5

37

49

Proteus mirabilis

62.5

5

8

77.8

7

9

Pseudomonas aeruginosa

85.7

30

35

94.4

34

36

Altri 432 adulti con infezioni intra-addominali complicate sono stati randomizzati e trattati in uno studio multicentrico in doppio cieco (RECLAIM 3). Questo studio è stato condotto in 3 paesi asiatici (Cina, Corea e Vietnam). La popolazione di pazienti e gli aspetti principali del disegno dello studio erano identici agli altri studi RECLAIM ad eccezione dell'endpoint primario di efficacia: la risposta clinica nello studio del TOC è stata valutata solo nella popolazione CE (cfr. Tabella 6).

Tabella 6: Tassi di guarigione clinica nello studio del TOC (analisi della popolazione CE dello studio RECLAIM-3)

Numero di pazienti (%)

Ceftazidima/avibactam +
metronidazolo

Meropenem

Differenza (%)
IC al 95%

Guarigione clinica

(n=177)

166 (93.8)

(n=184)

173 (94.0)

-0.2 (-5.53, 4.97)

La Tabella 7 mostra i tassi di guarigione clinica nello studio del TOC suddivisi secondo i patogeni (aerobi, Gram-negativi) nella popolazione intent-to-treat microbiologicamente modificata (mMITT).

Tabella 7: Tassi di guarigione clinica nello studio del TOC per i patogeni Gram-negativi comuni (frequenza combinata ≥7) (analisi della popolazione mMITT dello studio RECLAIM-3)

Numero di pazienti (%)

Ceftazidima/avibactam + metronidazolo
(n=143)

Meropenem
(n=152)

Patogeno

Tasso di guarigione (%)

Numero di casi con guarigione clinica

n

Tasso di guarigione (%)

Numero di casi con guarigione clinica

n

Enterobacteriaceae

80.9

93

115

92.7

115

124

Citrobacter freundii complex

62.5

5

8

0

0

Enterobacter cloacae

100

5

5

66.7

2

3

Escherichia coli

83.3

70

84

94.4

84

89

Klebsiella oxytoca

100

5

5

100

5

5

Klebsiella pneumoniae

82.1

23

28

88.6

31

35

Proteus mirabilis

66.7

2

3

100

5

5

Pseudomonas aeruginosa

82.4

14

17

85.0

17

20

Infezioni del tratto urinario complicate

1'020 adulti con infezione complicata del tratto urinario (cUTI) documentata (737 con pielonefrite acuta e 283 con cUTI senza pielonefrite acuta) sono stati randomizzati e trattati in uno studio di Fase 3 multicentrico, in doppio cieco, comparativo.Il trattamento è stato effettuato con ceftazidima/avibactam (2.0 g/0.5 g) e.v. per 120 minuti ogni 8 ore o con doripenem 0.5 g e.v. per 60 minuti ogni 8 ore. I pazienti che hanno avuto un miglioramento clinico secondo il protocollo dello studio dopo almeno cinque giorni di trattamento per via endovenosa hanno potuto passare alla terapia orale. La durata totale della terapia antibiotica (e.v. e orale) è stata di 10 giorni (fino a 14 giorni in caso di batteriemia). La popolazione mMITT comprendeva tutti i pazienti con diagnosi di cUTI confermata, che avevano ricevuto almeno 1 dose del medicamento in studio e la cui urinocoltura, sulla base della quale erano stati inclusi nello studio, conteneva prima del trattamento 105 UFC/ml di un patogeno Gram-negativo e non più di 2 specie di un microrganismo. I pazienti con patogeni Gram-positivi o con specie batteriche che, come da previsione, non rispondevano ai due medicamenti dello studio, sono stati esclusi dallo studio.

L'endpoint primario di efficacia era la risposta microbiologica del paziente allo studio del TOC nella popolazione mMITT.

Tabella 8: Tasso di risposta microbiologica positiva del paziente nello studio del TOC (analisi della popolazione mMITT dello studio RECAPTURE)

Ceftazidima/avibactam
(n=393)

Doripenem
(n=417)

Differenza (%)
IC al 95%

Risposta microbiologica positiva del paziente

304 (77.4)

296 (71.0)

6.4 (0.33, 12.36)

La Tabella 9 mostra i tassi di risposta microbiologica positiva nello studio del TOC suddivisi in patogeni nella popolazione mMITT.

Tabella 9: Risposta microbiologica positiva del patogeno nello studio del TOC per i patogeni comuni (frequenza combinata ≥10) (analisi della popolazione mMITT dello studio RECAPTURE)

Numero di pazienti (%)

Ceftazidima/avibactam
(n=393)

Doripenem
(n=417)

Patogeno

Risposta microbiologica positiva (%)

Numero di casi con risposta positiva

n

Risposta microbiologica positiva (%)

Numero di casi con risposta positiva

n

Enterobacteriaceae

78.3

299

382

70.6

281

398

Enterobacter cloacae

54.5

6

11

69.2

9

13

Escherichia coli

78.4

229

292

71.9

220

306

Klebsiella pneumoniae

75.0

33

44

62.5

35

56

Proteus mirabilis

94.1

16

17

69.2

9

13

Pseudomonas aeruginosa

66.7

12

18

75.0

15

20

Polmonite nosocomiale

808 adulti con polmonite nosocomiale (35% con VAP) sono stati randomizzati e trattati in uno studio di Fase 3 in doppio cieco, comparativo, con ceftazidima/avibactam (2.0 g/0.5 g) e.v. per 120 minuti ogni 8 ore o meropenem 1 g e.v. per 30 minuti ogni 8 ore. Il trattamento è durato da 7 a 14 giorni. La popolazione intent-to-treat clinicamente modificata (cMITT) comprendeva quei pazienti che soddisfacevano i criteri minimi per la malattia, ricevevano almeno 1 dose del medicamento dello studio, e avevano un espettorato o un'emocoltura correttamente ottenuta al basale in cui erano rilevabili patogeni Gram-negativi. Sono stati esclusi i pazienti con infezione mono-microbiche da Gram-negativi che, come da previsione, non rispondono ai due medicamenti dello studio (ad es. Acinetobacter spp. o Stenotrophomonas spp.). La popolazione cMITT comprendeva anche pazienti per i quali non erano stati rilevati agenti causali nell'espettorato o nelle emocolture al basale. La popolazione CE era il gruppo di popolazione cMITT clinicamente valutabile nello studio del TOC.

L'endpoint primario di efficacia era la risposta clinica nello studio del TOC nelle popolazioni co-primarie di pazienti cMITT e CE (cfr. Tabella 10).

Tabella 10: Tassi di risposta clinica nello studio del TOC (analisi delle popolazioni cMITT e CE dello studio REPROVE)

Tasso di analisi
Risposta

Numero di pazienti

Differenza (%)
IC al 95%

Ceftazidima/avibactam

Meropenem

cMITT

Guarigione clinica

(n=356)

245 (68.8)

(n=370)

270 (73.0)

-4.2 (-10.76, 2.46)

CE nel TOC

Guarigione clinica

(n=257)

199 (77.4)

(n=270)

211 (78.1)

-0.7 (-7.86, 6.39)

La mortalità complessiva al Giorno 28 (cMITT) è stata rispettivamente dell'8.4% (30/356) e del 7.3% (27/370) nei gruppi di pazienti trattati con ceftazidima/avibactam e meropenem.

Le tabelle 11 e 12 mostrano la percentuale di guarigione clinica e il tasso di risposta microbiologica positiva dello studio del TOC per patogeno (aerobico, Gram-negativo) nella popolazione mMITT.

Tabella 11: Tasso di risposta clinica nello studio del TOC per patogeni Gram-negativi comuni (frequenza combinata ≥10) (analisi della popolazione mMITT dello studio REPROVE)

Numero di pazienti (%)

Ceftazidima/avibactam
(n=171)

Meropenem
(n=184)

Patogeno

Tasso di guarigione (%)

Numero di casi con guarigione clinica

n

Tasso di guarigione (%)

Numero di casi con guarigione clinica

n

Enterobacteriaceae

73.6

89

121

75.4

104

138

Enterobacter aerogenes

62.5

5

8

50.0

4

8

Enterobacter cloacae

92.3

24

26

54.5

12

22

Escherichia coli

64.7

11

17

75.0

15

20

Klebsiella pneumoniae

72.9

43

59

77.5

55

71

Proteus mirabilis

85.7

12

14

75.0

9

12

Serratia marcescens

73.3

11

15

92.3

12

13

Pseudomonas aeruginosa

60.3

35

58

74.5

35

47

Haemophilus influenzae

81.3

13

16

80.0

20

25

Tabella 12: Risposta microbiologica del patogeno nello studio del TOC per patogeni Gram-negativi comuni (frequenza combinata ≥10) (analisi della popolazione mMITT dello studio REPROVE)

Numero di pazienti (%)

Ceftazidima/avibactam
(n=171)

Meropenem
(n=184)

Patogeno

Risposta microbiologica positiva (%)

Numero di casi con risposta positiva

n

Risposta microbiologica positiva (%)

Numero di casi con risposta positiva

n

Enterobacteriaceae

Enterobacter aerogenes

62.5

5

8

62.5

5

8

Enterobacter cloacae

80.8

21

26

59.1

13

22

Escherichia coli

76.5

13

17

80.0

16

20

Klebsiella pneumoniae

62.7

37

59

74.6

53

71

Proteus mirabilis

78.6

11

14

66.7

8

12

Serratia marcescens

66.7

10

15

61.5

8

13

Pseudomonas aeruginosa

37.9

22

58

38.3

18

47

Haemophilus influenzae

87.5

14

16

92.0

23

25

Nella Tabella 13 sono elencati i parametri farmacocinetici medi di ceftazidima e avibactam dopo infusione e.v. singola o multipla di Zavicefta, somministrato nel corso di 2 ore ogni 8 ore, per i soggetti maschi adulti sani con funzione renale normale.

Tabella 13: Parametri farmacocinetici (media geometrica [CV %]) di ceftazidima e avibactam dopo somministrazione di Zavicefta 2.5 g a volontari sani adulti maschi

Ceftazidima

Avibactam

Parametro

Zaviceftaa in dose singola, infusione di 2 h
(n=16)

Dosi multiple di Zaviceftaa, infusione di 2 h ogni 8 h per 11 giorni
(n=16)

Zaviceftaa in dose singola, infusione di 2 h
(n=16)

Dosi multiple di Zaviceftaa, infusione di 2 h ogni 8 h per 11 giorni
(n=16)

Cmax (mg/l)

88.1 (14)

90.4 (16)

15.2 (14)

14.6 (17)

AUC (mg-h/l)b

289 (15)c

291 (15)

42.1 (16)d

38.2 (19)

T½ (h)

3.27 (33)c

2.76 (7)

2.22 (31)d

2.71 (25)

CL (l/h)

6.93 (15)c

6.86 (15)

11.9 (16)d

13.1 (19)

Vss (l)

18.1 (20)c

17 (16)

23.2 (23)d

22.2 (18)

CL = clearance plasmatica; Cmax = concentrazione massima osservata; T½ = emivita di eliminazione terminale; Vss (L) = volume di distribuzione allo stato stazionario

a Ceftazidima 2 g e avibactam 0.5 g

b AUC0-inf (area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a infinito) per la somministrazione di una singola dose; AUC0-tau (area sotto la curva di concentrazione su un intervallo di dose) per la somministrazione di dosi multiple.

c n=15

d n=13

Assorbimento

Non applicabile, somministrazione per via endovenosa.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche umane di ceftazidima e avibactam è profondo ed è pari rispettivamente a circa il 10 e l'8%. I volumi di distribuzione di ceftazidima e avibactam allo stato stazionario, dopo somministrazione di dosi multiple di 2.0 g/0.5 g di ceftazidima/avibactam infuse per 2 ore ogni 8 ore in adulti sani, sono risultati rispettivamente 22 l e 18 l circa. I parametri farmacocinetici di ceftazidima e avibactam dopo dosi singole o multiple di Zavicefta erano paragonabili a quelli di ceftazidima e avibactam dopo somministrazione singola. Sia ceftazidima sia avibactam penetrano nella stessa misura nel liquido di rivestimento dell'epitelio bronchiale umano (Epithelial Lining Fluid, ELF) con concentrazioni intorno al 30% rispetto a quelle plasmatiche. I profili concentrazione-tempo sono simili per ELF e plasma.

La ceftazidima attraversa solo leggermente la barriera ematoencefalica intatta. Tuttavia, concentrazioni di ceftazidima da 4 a 20 mg/l o superiori sono raggiunte nel liquor quando le meningi sono infiammate. La penetrazione di avibactam nella barriera ematoencefalica non è stata studiata clinicamente. Tuttavia, in conigli con infiammazione delle meningi, le esposizioni del liquor a ceftazidima e avibactam erano pari rispettivamente al 43% e al 38% dell'AUC plasmatica.

Ceftazidima attraversa rapidamente la placenta ed è escreta nel latte materno.

Metabolismo

La ceftazidima non viene metabolizzata. Non è stato osservato alcun metabolismo di avibactam in preparazioni di tessuto epatico umano (microsomi ed epatociti). Avibactam in forma inalterata è risultato il principale componente correlato al medicamento presente nel plasma e nell'urina umani in seguito alla somministrazione di [14C]-avibactam.

Eliminazione

L'emivita terminale (t½) di ceftazidima e avibactam è di circa 2 ore in seguito a somministrazione endovenosa. La ceftazidima viene escreta immodificata nell'urina mediante filtrazione glomerulare con una clearance renale di circa 100 ml/min; circa l'80-90% della dose sono recuperati nell'urina dopo 24 ore. Avibactam viene escreto immodificato nell'urina, con una clearance renale di circa 158 ml/min, indicando una secrezione tubulare attiva, oltre alla filtrazione glomerulare. Circa il 97% della dose di avibactam è recuperato nell'urina, il 95% entro 12 ore. Meno dell'1% di ceftazidima viene escreto attraverso la bile e meno dello 0.25% di avibactam viene escreto attraverso le feci.

Linearità/non linearità

Le proprietà farmacocinetiche di ceftazidima e avibactam sono approssimativamente lineari nel range di dose studiato (50-2'000 mg) per una singola somministrazione endovenosa. Non è stato osservato alcun accumulo rilevante di ceftazidima/avibactam in seguito a infusioni endovenose multiple di 2.0 g/ 0.5 g di ceftazidima/avibactam, somministrate ogni 8 h per un massimo di 11 giorni in adulti sani con funzione renale normale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Un'insufficienza epatica da lieve a moderata non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di ceftazidima in soggetti trattati con 2.0 g per via endovenosa ogni 8 h per 5 giorni, a condizione che la funzionalità renale non fosse ridotta. Non è stata stabilita la farmacocinetica di ceftazidima nei pazienti con insufficienza epatica grave. Non è stata studiata la farmacocinetica di avibactam nei pazienti con insufficienza epatica di qualsiasi grado.

Poiché ceftazidima e avibactam non sembrano essere significativamente coinvolti nel metabolismo epatico, non è previsto che la clearance sistemica dei due principi attivi sia significativamente alterata dall'insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

La ceftazidima è eliminata quasi esclusivamente per via renale e la sua emivita sierica è quindi significativamente prolungata nei pazienti con insufficienza renale.

Rispetto a soggetti sani con funzione renale normale (CrCL >80 ml/min; n=6), dopo la somministrazione di una singola dose da 100 mg e.v. di avibactam, la clearance di avibactam è diminuita significativamente in pazienti con insufficienza renale lieve (CrCL >50-80 ml/min; n=6), moderata (CrCL >30-50 ml/min; n=6) o grave (CrCL ≤30 ml/min; nessuna necessità di emodialisi; n=6). La clearance più lenta rispetto ai soggetti con funzione renale normale ha causato un aumento dell'esposizione sistemica (AUC), rispettivamente di 2.6, 3.8 e 7 volte, in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave.

Una singola dose di avibactam da 100 mg è stata somministrata a pazienti con ESRD (n=6) 1 ora prima o dopo l'emodialisi. Nell'infusione post-emodialisi, l'AUC di avibactam era 19.5 volte rispetto a quella dell'AUC nei soggetti con funzione renale normale. Con l'emodialisi, avibactam è stato rimosso in modo eccessivo (coefficiente di estrazione 0.77, clearance media dell'emodialisi 9.0 l/h). Circa il 55% della dose di avibactam è stata rimossa durante una dialisi della durata di quattro ore.

In pazienti con insufficienza renale moderata e grave, nonché con malattia renale terminale, si raccomanda pertanto un aggiustamento della dose di Zavicefta. Per i pazienti con ridotta funzionalità renale, sono state eseguite simulazioni per ceftazidima e avibactam utilizzando modelli PK specifici per popolazione. Queste simulazioni hanno dimostrato che gli aggiustamenti della dose raccomandati (cfr. «Posologia/impiego») nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, nonché con malattia renale terminale, hanno determinato esposizioni comparabili a ceftazidima e avibactam in pazienti con funzione renale normale e insufficienza renale lieve. Poiché sia l'esposizione a ceftazidima, sia quella ad avibactam sono fortemente dipendenti dalla funzione renale, la CrCl deve essere monitorata almeno giornalmente ed è necessario adeguare la posologia di conseguenza nei pazienti con compromissione della funzione renale (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

La ridotta clearance di ceftazidima nei pazienti anziani era dovuta principalmente a una riduzione della clearance renale correlata all'età. L'emivita media di eliminazione di ceftazidima variava da 3.5 a 4 ore in pazienti di età pari o superiore a 80 anni in seguito a una singola dose o a una somministrazione giornaliera ripetuta con un'iniezione e.v. in bolo di 2.0 g, ogni 12 ore per 7 giorni.

In seguito a una singola somministrazione endovenosa di 0.5 g di avibactam tramite un'infusione e.v. di 30 minuti, i pazienti anziani hanno avuto un'emivita terminale di avibactam più lenta, che può essere attribuita a una diminuzione della clearance renale correlata all'età.

Bambini e adolescenti

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di Zavicefta nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Polimorfismi genetici

La farmacocinetica di ceftazidima/avibactam non è stata influenzata in modo significativo dal sesso o dall'ascendenza.

Ceftazidima

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva o genotossicità, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con ceftazidima.

Avibactam

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, o genotossicità, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con avibactam.

Genotossicità

Un test del micronucleo nel topo e un test di Ames per studiare gli effetti mutageni di ceftazidima hanno dato entrambi risultati negativi. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi.

Nell'ambito dei test di genotossicità con avibactam, non è stata osservata alcuna induzione di mutazioni geniche nei test in vitro sulla mutazione inversa su batteri. Anche il test dell'UDS in vitro su cellule epatiche di ratto, il test in vitro del micronucleo su cellule di linfoma di topo e il test in vivo del micronucleo sul ratto non hanno mostrato alcuna evidenza di genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi.

Non sono stati effettuati test di genotossicità con ceftazidima/avibactam.

Tossicità per la riproduzione

Con dosi di ceftazidima fino a 40 volte superiori alla dose somministrata nell'uomo, sono stati condotti studi riproduttivi su topi e ratti. Questi non hanno dato alcuna indicazione di ridotta fertilità o danno al feto.

In coniglie gravide dopo un'esposizione ad avibactam di 0.5 g 3 volte al giorno, cioè circa 8 volte superiore all'esposizione umana, sono stati osservati un effetto significativo sull'assunzione di cibo della madre, un lieve effetto sul peso dei feti e un lieve ritardo nell'ossificazione di alcune ossa fetali. Nei ratti non sono stati osservati effetti collaterali per quanto riguarda lo sviluppo embrionale o la fertilità.

Con un'esposizione pari a 3.5 volte quella terapeutica nell'uomo, il ratto ha avuto un leggero aumento correlato alla dose nella perdita post-impianto, ma nessun effetto sulla numerosità della figliata. In seguito alla somministrazione di avibactam durante il periodo di gestazione e allattamento nel ratto, non è stato riscontrato alcun effetto sulla sopravvivenza, la crescita o lo sviluppo dei cuccioli. È stato rilevato un aumento dell'incidenza della dilatazione della pelvi renale e degli ureteri in meno del 10% dei cuccioli di ratto a esposizioni materne superiori o pari a circa 1.5 volte le esposizioni terapeutiche nell'uomo.

Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva con ceftazidima/avibactam.

Incompatibilità

Il medicamento deve essere miscelato solo con i medicamenti riportati nelle «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Dopo ricostituzione

La soluzione ricostituita nel flaconcino deve essere utilizzata immediatamente.

Dopo diluizione

La soluzione ricostituita e diluita deve essere utilizzata entro 12 ore. La stabilità chimico-fisica della soluzione pronta all'uso è stata dimostrata fino a 24 ore a 2-8 °C. Dopo aver rimosso la soluzione diluita dal frigorifero, conservarla a temperatura ambiente e utilizzarla entro 12 ore.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione pronta all'uso non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e al riparo dalla luce nella confezione originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La polvere deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili. Il concentrato risultante deve quindi essere diluito immediatamente prima dell'uso. La soluzione ricostituita è una soluzione di colore giallo pallido e priva di particelle.

Quando si prepara e si utilizza la soluzione, è necessario tenere conto delle norme relative alle tecniche asettiche.

  1. Inserire l'ago della siringa attraverso la chiusura del flaconcino e iniettare 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.
  2. Estrarre l'ago e agitare il flaconcino per ottenere una soluzione limpida.
  3. Non inserire un equalizzatore di pressione finché il medicamento non si è disciolto. Inserire l'equalizzatore di pressione attraverso la chiusura del flaconcino per ridurre la pressione interna.
  4. Trasferire immediatamente il contenuto completo (circa 12.0 ml) della soluzione preparata in una sacca per infusione. Si possono ottenere dosi ridotte trasferendo un volume appropriato della soluzione risultante in una sacca per infusione, in base al contenuto di ceftazidima e avibactam pari rispettivamente a 167.3 mg/ml e 41.8 mg/ml. Una dose di 1'000 mg/250 mg o 750 mg/187.5 mg è ottenuta rispettivamente con 6.0 ml o 4.5 ml.

Nota: per preservare la sterilità del medicamento, è importante che lo stabilizzatore di pressione venga inserito attraverso la chiusura del flaconcino solo quando il medicamento si è disciolto.

I flaconcini contenenti la polvere di ceftazidima/avibactam devono essere ricostituiti con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili e agitati finché il contenuto non si è disciolto. Una sacca per infusione può contenere uno dei seguenti diluenti:

  • soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%),
  • soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/ml (5%),
  • soluzione iniettabile di cloruro di sodio 4.5 mg/ml e destrosio 25 mg/ml (0.45% di cloruro di sodio e 2.5% di destrosio) o
  • soluzione di Ringer lattato.

Si può usare una sacca per infusione da 100 ml per preparare l'infusione, in base al volume richiesto per il paziente. L'intervallo di tempo totale, a partire dalla ricostituzione iniziale fino al completamento della preparazione dell'infusione endovenosa, non deve superare i 30 minuti.

Ogni flaconcino è monouso.

Smaltire il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto.

66890 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Giugno 2020.

LLD V005

Principes actifs

Ceftazidimum ut ceftazidimum pentahydricum, avibactamum ut avibactamum natricum.

Excipients

Natrii carbonas anhydricus.

Corresp. 145 mg sodium/flacon.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Pour administration intraveineuse uniquement, après reconstitution et dilution.

1 flacon contient 2 g de ceftazidime (sous forme de ceftazidime pentahydraté) et 0.5 g d'avibactam (sous forme d'avibactam sodique). La poudre est blanche à jaune.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 167.3 mg de ceftazidime et 41.8 mg d'avibactam (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Zavicefta est indiqué chez les adultes dans le traitement des infections suivantes uniquement lorsqu'il est établi, suite à un examen de la sensibilité microbiologique, ou fortement suspecté que l'infection est due à des bactéries sensibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):

  • Infections intra-abdominales compliquées (IIAc).
  • Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), y compris pyélonéphrite.
  • Pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

Afin d'éviter le développement rapide de résistances à Zavicefta, Zavicefta ne doit être utilisé dans le traitement de telles infections que lorsque les antibiotiques recommandés pour leur traitement initial sont considérés comme inadaptés (voir «Mises en garde et précautions»). Il convient de respecter les recommandations officielles sur l'usage approprié des antibiotiques, en particulier les recommandations d'utilisation visant à éviter l'augmentation des antibiorésistances.

Il est donc conseillé de poser l'indication et de débuter le traitement par Zavicefta à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste tel qu'un infectiologue.

La posologie recommandée de Zavicefta chez les patients à partir de 18 ans est de 1 flacon (chaque flacon contenant 2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administré par perfusion intraveineuse (i.v.) de 120 minutes à une vitesse constante dans un volume de perfusion de 100 ml. Le traitement est répété toutes les 8 heures. Pour les patients présentant une insuffisance rénale (ClCr ≤50 ml/min), les recommandations posologiques du Tableau 2 s'appliquent.

Tableau 1: Posologie de Zavicefta recommandée en administration intraveineuse

Type d'infection

Dose de ceftazidime/d'avibactam

Fréquence

Durée de la perfusion

Durée du traitement

IIA compliquées1, 2

2 g / 0.5 g

Toutes les 8 heures

2 heures

5-14 jours

IVU compliquées, y compris pyélonéphrite2

2 g / 0.5 g

Toutes les 8 heures

2 heures

5-10 jours3, 4

Pneumonies nosocomiales, y compris PAVM2

2 g / 0.5 g

Toutes les 8 heures

2 heures

7-14 jours

1 À utiliser en association avec le métronidazole si l'implication de bactéries anaérobies dans l'infection est établie ou suspectée.

2 À utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif si leur implication dans l'infection est établie ou suspectée (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

3 La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse et par voie orale. Le moment de la transition du traitement par Zavicefta en intraveineuse vers un traitement oral avec un autre antibiotique dépend de la situation clinique. Normalement, ce changement a lieu au bout de 5 jours environ (la durée minimale du traitement par ceftazidime/avibactam était de 5 jours dans les études cliniques).

4 En cas de bactériémie, la durée du traitement peut être étendue à 14 jours maximum.

La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la sévérité de l'infection, de l'agent pathogène et du bilan clinique et bactériologique du patient.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Une surveillance clinique étroite de la sécurité et de l'efficacité est recommandée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les ajustements posologiques suivants sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Le Tableau 2 indique les ajustements posologiques recommandés chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée <50 ml/min. Les indications posologiques de Zavicefta pour les patients dialysés s'appliquent en cas d'hémodialyse intermittente.

Tableau 2: Dose recommandée en administration intraveineuse chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée ≤50 ml/min1

ClCr estimée (ml/min)2

Dose de ceftazidime/d'avibactam

Fréquence

Durée de la perfusion

31-50

1 g / 250 mg

Toutes les 8 heures

2 heures

16-30

750 mg / 187.5 mg

Toutes les 12 heures

2 heures

6-153

750 mg / 187.5 mg

Toutes les 24 heures

2 heures

<63 (insuffisance rénale terminale, y compris hémodialyse non continue)

750 mg / 187.5 mg

Toutes les 48 heures

2 heures

1 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique.

2 Clairance de la créatinine estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.

3 La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir «Surdosage» et «Pharmacocinétique»). Les jours d'hémodialyse, Zavicefta doit être administré après la fin de l'hémodialyse.

Hémodialyse

La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse. Les jours d'hémodialyse, Zavicefta doit donc être administré après la fin de l'hémodialyse.

Patients âgés (≥65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés. La posologie doit être adaptée en présence d'une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies (voir «Pharmacocinétique»).

Mode d'administration

Zavicefta est administré par perfusion intraveineuse de 120 minutes dans un volume de perfusion de 100 ml (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Reconstitution et dilution

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Hypersensibilité soudaine et sévère (par ex. réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines (par ex., pénicillines, monobactames ou carbapénèmes).

Réactions d'hypersensibilité

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des β-lactamines, des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales ont été rapportées (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»). En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, le traitement par Zavicefta doit être immédiatement arrêté et des mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.

Avant l'instauration du traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à la ceftazidime, à d'autres céphalosporines ou à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines. Des précautions doivent être prises si la ceftazidime/l'avibactam est administré(e) à des patients présentant des antécédents d'hypersensibilité non sévère aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.

Réactions médicamenteuses cutanées graves

De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR), telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques), un érythème polymorphe, ainsi qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées chez des patients traités par des antibiotiques bêtalactames, y compris Zavicefta (voir aussi «Effets indésirables»). En cas de survenue de telles réactions, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Zavicefta et d'envisager une thérapie alternative.

Patients présentant une insuffisance rénale

La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par les reins. Par conséquent, la posologie doit être réduite en fonction du degré d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La sécurité et l'efficacité doivent faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une fonction rénale réduite, une surveillance étroite de la clairance de la créatinine estimée est conseillée. Chez certains patients, particulièrement au début du traitement de leur infection, la clairance de la créatinine estimée d'après la créatininémie peut changer rapidement.

Des séquelles neurologiques, y compris tremblements, myoclonies, état de mal épileptique non convulsif, convulsions, encéphalopathie et coma, ont été occasionnellement rapportées avec la ceftazidime dans des cas où la posologie n'a pas été réduite chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le traitement simultané par de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par ex. le furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diarrhée associée à Clostridium difficile a été rapportée avec la ceftazidime/l'avibactam et sa sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de Zavicefta, ce diagnostic doit être envisagé (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement par Zavicefta et l'instauration d'un traitement spécifique de Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Limites des données cliniques

Les études sur l'efficacité et la sécurité cliniques de Zavicefta ont été conduites dans les IIAc, les IVUc et les PN (y compris les PAVM).

Infections intra-abdominales compliquées (IIAc)

Dans deux études menées chez des patients présentant une IIAc, le diagnostic le plus fréquent (environ 42%) était une perforation de l'appendice ou un abcès péri-appendiculaire. Environ 87% des patients avaient un score APACHE II ≤10 et 4.0% avaient une bactériémie à l'inclusion. Des décès sont survenus chez 2.1% (18/857) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole, et chez 1.4% (12/863) des patients ayant reçu du méropénème.

Dans le sous-groupe de patients présentant une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, des décès sont survenus au début de l'étude chez 16.7% (9/54) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole et chez 6.8% (4/59) des patients ayant reçu du méropénème. Les patients présentant une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min ont reçu une dose plus faible de Zavicefta que celle actuellement recommandée pour les patients de ce sous-groupe.

Infections des voies urinaires compliquées (IVUc)

Dans deux études menées chez des patients présentant une IVUc, 381/1'091 (34.9%) des patients ont été inclus avec une IVUc sans pyélonéphrite, alors que 710 (65.1%) ont été inclus avec une pyélonéphrite aiguë (population mMITT). Un total de 81 patients souffrant d'une IVUc (7.4%) présentaient une bactériémie à l'inclusion.

Pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)

Dans une seule étude menée chez des patients présentant une pneumonie nosocomiale, 280/808 (34.7%) étaient atteints d'une PAVM et 40/808 (5.0%) présentaient une bactériémie à l'inclusion.

Spectre d'activité de la ceftazidime/l'avibactam

La ceftazidime n'exerce pas d'activité ou exerce une activité faible contre la majorité des bactéries à Gram positif et des anaérobies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). D'autres antibiotiques devront être utilisés si l'implication de ces pathogènes dans l'infection est établie ou suspectée.

L'avibactam est un inhibiteur de nombreuses enzymes qui inactivent la ceftazidime, y compris les β-lactamases de classe Ambler A et C. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).

Afin de réduire le risque de développement de résistances, Zavicefta ne doit être prescrit qu'en cas d'infection par des bactéries sensibles confirmée par un examen de la sensibilité microbiologique ou fortement suspectée (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).

Organismes non sensibles

L'utilisation prolongée peut favoriser la croissance excessive d'organismes non sensibles (par ex. entérocoques, champignons), ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement ou l'instauration d'autres mesures thérapeutiques appropriées.

Interférences avec les analyses biologiques

La ceftazidime n'interfère pas avec les tests enzymatiques de mesure de la glycosurie, mais peut interférer avec les réactifs contenant du cuivre (solutions de Benedict, de Fehling, Clinitest) et conduire à des faux positifs. La ceftazidime n'interfère pas plus avec la méthode de dosage de la créatinine à l'acide picrique.

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique

L'utilisation de céphalosporines peut entraîner une positivation du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs), ce qui peut interférer avec le test de compatibilité sanguine et/ou provoquer une anémie hémolytique auto-immune induite par les médicaments (voir «Effets indésirables»). Si la séroconversion du TDA chez des patients recevant Zavicefta a été très fréquente dans les études cliniques, aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant eu un résultat positif au TDA sous traitement. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par Zavicefta ne peut être exclue. Cette éventualité devra être étudiée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zavicefta.

Régime contrôlé en sodium

Chaque flacon contient au total 6.29 mmol de sodium (environ 145 mg de sodium par flacon), ce qui équivaut à 7.25% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 21.75% de l'apport quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. Zavicefta est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Le traitement simultané par de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par ex. le furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Le chloramphénicol est un antagoniste in vitro de la ceftazidime et d'autres céphalosporines. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue, mais compte tenu de la possibilité d'antagonisme in vivo, l'administration concomitante de ceftazidime/d'avibactam et de chloramphénicol doit être évitée.

In vitro, l'avibactam est un substrat des transporteurs OAT1 et OAT3, ce qui peut contribuer à la captation active de l'avibactam dans le compartiment sanguin et, de ce fait, affecter son excrétion. Le probénécide (un puissant inhibiteur des transporteurs OAT) inhibe cette captation de 56 à 70% in vitro et, de ce fait, pourrait potentiellement modifier l'élimination de l'avibactam en cas d'administration concomitante. Aucune étude clinique d'interaction de l'avibactam et du probénécide n'ayant été conduite, l'administration concomitante d'avibactam et de probénécide est déconseillée.

L'administration de Zavicefta sur 2 h à des sujets masculins sains (n=28) toutes les 8 h et pendant 3 jours, après une perfusion de métronidazole d'une heure, n'a eu aucune incidence sur la Cmax et l'AUC de l'avibactam et de la ceftazidime, par rapport à l'administration de Zavicefta seul. L'administration de 0.5 g de métronidazole dans une perfusion d'une heure à des sujets masculins sains, avant une perfusion de Zavicefta sur 2 h toutes les 8 h et pendant 3 jours, n'a eu aucune incidence sur la Cmax et l'AUC du métronidazole par rapport à l'administration de 0.5 g de métronidazole seul.

Autres résultats d'interactions in vitro

Aux concentrations cliniquement pertinentes, l'avibactam n'inhibe pas in vitro les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5 du cytochrome P450 dans les microsomes hépatiques humains. L'avibactam n'a montré aucun potentiel d'induction in vitro des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C9 et 3A4 dans les hépatocytes humains. À de très fortes concentrations excédant largement l'exposition clinique, l'avibactam possède un faible potentiel d'induction du CYP2E1. La ceftazidime a été évaluée séparément dans des hépatocytes humains et n'a pas montré de potentiel d'induction de l'activité ou de l'expression de l'ARNm des CYP1A1/2, CYP2B6 et CYP3A4/5.

Aux concentrations cliniquement pertinentes, aucune inhibition des mécanismes de transport hépatiques et rénaux suivants n'a été démontrée in vitro, que ce soit pour l'avibactam ou la ceftazidime: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1 et OCT2. L'avibactam n'est pas un substrat des transporteurs suivants: MDR1, BCRP, MRP4 et OCT2.

Grossesse

Les données cliniques disponibles sur l'utilisation de la ceftazidime/l'avibactam chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal avec la ceftazidime n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Dans les études effectuées chez l'animal avec l'avibactam, une toxicité de reproduction a été observée (voir «Données précliniques»).

La ceftazidime/l'avibactam doit être utilisé(e) pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.

Allaitement

La ceftazidime passe dans le lait maternel en faibles quantités. On ignore si l'avibactam est excrété dans le lait maternel humain.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le / de s'abstenir du traitement par ceftazidime/avibactam en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Les effets de la ceftazidime/l'avibactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l'animal avec la ceftazidime et l'avibactam n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables susceptibles d'influer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (par ex. étourdissements) peuvent survenir après administration de Zavicefta (voir «Effets indésirables»).

Dans sept études cliniques de phase II et de phase III, 2'024 patients adultes ont été traités avec Zavicefta. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥5% des patients traités par Zavicefta ont été un test direct de Coombs positif, des nausées et des diarrhées. Les nausées et les diarrhées ont été généralement d'intensité légère à modérée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la ceftazidime seule et/ou identifiés au cours des études cliniques de phase II et de phase III menées avec Zavicefta (n=2'024). Les effets indésirables sont indiqués par classe d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence qui prennent en compte les effets indésirables et/ou les anomalies biologiques susceptibles d'être cliniquement significatives, sont définies conformément aux conventions suivantes: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1'000 à <1/100; rares: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rares: <1/10'000; inconnus: la fréquence ne peut être déterminée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables qui n'ont pas été observés dans les études de phase II et de phase III, mais qui étaient des effets indésirables connus de la ceftazidime seule ont été indiqués avec les mêmes catégories de fréquence que pour la ceftazidime (y compris la fréquence «inconnus»).

Infections et infestations

Fréquents: candidose (y compris candidose vulvovaginale et candidose orale).

Occasionnels: colite à Clostridium difficile, colite pseudo-membraneuse.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: test direct de Coombs positif (14.0%) (voir «Mises en garde et précautions»).

Fréquents: éosinophilie, thrombocytose, thrombopénie.

Occasionnels: neutropénie, leucopénie, lymphocytose.

Inconnus: agranulocytose, anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Inconnus: réaction anaphylactique.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, étourdissement.

Occasionnels: paresthésie.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, douleur abdominale, nausée, vomissement.

Occasionnels: dysgueusie.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, lactate déshydrogénase sanguine augmentée.

Inconnus: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash maculo-papuleux, urticaire, prurit.

Inconnus: angioœdème, réactions médicamenteuses cutanées graves (SCAR), telles que nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques) et érythème polymorphe (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: créatinine sanguine augmentée, urée sanguine augmentée, insuffisance rénale aiguë.

Très rares: néphrite tubulo-interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: thrombose au site de perfusion, phlébite au site de perfusion, pyrexie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Le surdosage en ceftazidime/avibactam peut entraîner des séquelles neurologiques, y compris encéphalopathie, convulsions et coma, liées à la composante ceftazidime.

Le surdosage doit être traité conformément aux consignes standard locales en vigueur. La ceftazidime et l'avibactam peuvent tous les deux être partiellement excrétés par hémodialyse.

Code ATC

J01DD52

Mécanisme d'action

La ceftazidime inhibe la synthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) de la bactérie suite à sa fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP), ce qui provoque la lyse et la mort de la bactérie. In vitro, la ceftazidime présente un large spectre d'action contre de nombreux pathogènes bactériens à Gram négatif et positif importants.

L'avibactam est un inhibiteur de β-lactamases non-β-lactamine qui agit en formant un complexe covalent avec une enzyme qui est stable à l'hydrolyse. Il inhibe les β-lactamases des classes Ambler A et C (y compris les β-lactamases à spectre étendu (BLSE)), tout comme les carbapénémases Klebsiella pneumoniae (KPC) et les enzymes AmpC. Il inhibe également la carbapénémase OXA-48 de classe D, qui hydrolyse la ceftazidime de manière non significative. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D. In vitro, l'avibactam n'exerce aucune activité antibactérienne cliniquement pertinente. Aux concentrations utilisées pour le traitement des patients, l'avibactam n'a induit in vitro aucune transcription des blaAmpC pour Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa.

Mécanismes de résistance

Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles d'affecter la ceftazidime/l'avibactam sont notamment les PLP mutées ou acquises, la diminution de la perméabilité de la membrane externe à l'un ou l'autre des principes actifs, un efflux actif de l'un ou l'autre des principes actifs et des enzymes β-lactamases mutées ou acquises qui ne sont pas sensibles à l'avibactam et sont capables d'hydrolyser la ceftazidime.

Résistances croisées

Il a été démontré in vitro à l'aide d'isolats cliniques caractérisés sur le plan moléculaire qu'aucune résistance croisée ne se développe entre la ceftazidime/l'avibactam et les fluoroquinolones ou les aminosides. Certains isolats résistants à la ceftazidime (et à d'autres céphalosporines) ou aux carbapénèmes répondent à la ceftazidime/l'avibactam. Il existe une résistance croisée avec les antibiotiques de la famille des β-lactamines (y compris les carbapénèmes) lorsque le mécanisme repose sur la production de métallo-β-lactamases (par ex. VIM-2).

Interaction avec d'autres antibiotiques

Dans les études d'interaction in vitro avec la ceftazidime/l'avibactam, un faible potentiel de synergie ou d'antagonisme entre la ceftazidime/l'avibactam et le métronidazole, la tobramycine, la lévofloxacine, la vancomycine, le linézolide, la colistine et la tigécycline a été constaté.

Détermination de la sensibilité

La prévalence de la résistance acquise à certaines espèces peut varier selon les paramètres géographiques et temporels. Les données sur la situation locale des résistances sont utiles, en particulier dans le traitement d'infections sévères.

La sensibilité d'un isolat clinique à la ceftazidime/l'avibactam doit être déterminée à l'aide des méthodes standard. Les résultats des investigations doivent être évalués conformément aux directives locales en vigueur en matière de maladies infectieuses et de microbiologie clinique.

Concentrations critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ceftazidime/l'avibactam établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont représentées dans le Tableau 3.

Tableau 3: Valeurs critiques fixées par l'EUCAST pour les CMI de la ceftazidime/l'avibactam

Organismes

Sensibles

Résistants

Enterobacteriaceae

≤8 mg/l

>8 mg/l

Pseudomonas aeruginosa

≤8 mg/l

>8 mg/l

Relations pharmacocinétique et pharmacodynamique

Pour la ceftazidime, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ceftazidime/l'avibactam vis-à-vis d'une bactérie pathogène spécifique entre deux administrations (% fT >CMI de la ceftazidime/l'avibactam) est le paramètre le plus prédictif de l'activité antimicrobienne de la ceftazidime. Pour l'avibactam, le paramètre PK-PD est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre de l'avibactam se situe au-dessus d'une valeur seuil entre deux administrations (% fT >CT).

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftazidime/l'avibactam.

Infections intra-abdominales compliquées

Bactéries à Gram négatif:

  • Citrobacter freundii
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae
  • Pseudomonas aeruginosa

Infections des voies urinaires compliquées

Bactéries à Gram négatif:

  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus mirabilis
  • Enterobacter cloacae
  • Pseudomonas aeruginosa

Pneumonies nosocomiales, y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique

Bactéries à Gram négatif:

  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus mirabilis
  • Serratia marcescens
  • Pseudomonas aeruginosa

L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries pourraient être sensibles à la ceftazidime/l'avibactam en l'absence de mécanisme de résistance acquis.

Bactéries à Gram négatif:

  • Citrobacter koseri
  • Enterobacter aerogenes
  • Morganella morganii
  • Proteus vulgaris
  • Providencia rettgeri

La ceftazidime/l'avibactam est efficace in vitro contre Streptococcus pyrogenes et Streptococcus agalactiae, mais généralement pas contre d'autres bactéries à Gram positif cliniquement importantes telles que Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), les anaérobies, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia et Acinetobacter spp.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Infections intra-abdominales compliquées

1'058 adultes souffrant d'infections intra-abdominales compliquées (définies comme des infections nécessitant une intervention chirurgicale et qui s'étendaient au-delà des organes abdominaux dans la région intrapéritonéale) ont été randomisés et traités dans deux études multicentriques multinationales randomisées en double aveugle identiques (RECLAIM 1 et RECLAIM 2). Ces études comparaient d'une part la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administrés par voie intraveineuse sur 120 minutes toutes les 8 heures en association avec du métronidazole (0.5 g), et d'autre part le méropénème (1.0 g) administré par voie intraveineuse sur 30 minutes. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. La population en intention de traiter modifiée (mITT) englobait tous les patients correspondant à la définition d'une IIAc et qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude. La population cliniquement évaluable (clinically evaluable, CE) englobait les patients présentant une IIAc, sans prendre en compte les patients infectés par des espèces bactériennes pour lesquelles aucune réponse aux deux médicaments à l'étude n'était attendue (par ex. Acinetobacter baumannii ou Stenotrophomonas spp.). Les patients ayant dévié du protocole d'une manière substantielle influençant l'évaluation de l'efficacité n'ont pas non plus été pris en compte.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse clinique à l'examen Test-of-Cure (TOC) dans les populations coprimaires des patients CE et mITT (voir Tableau 4).

Tableau 4: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population mITT et CE des études RECLAIM)

Analyse
Réponse

Pourcentage de patients

Ceftazidime/avibactam +
métronidazole

Méropénème

Différence (%)
IC à 95%

mITT

Guérison clinique

(n=520)

429 (82.5)

(n=523)

444 (84.9)

-2.4 (-6.90, 2.10)

CE

Guérison clinique

(n=410)

376 (91.7)

(n=416)

385 (92.5)

-0.8 (-4.61, 2.89)

Le Tableau 5 montre les taux de guérisons cliniques à l'examen TOC classifiés selon le pathogène (aérobie, Gram négatif) dans la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT).

Tableau 5: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT des études RECLAIM)

Pourcentage de patients

Ceftazidime/avibactam +
métronidazole
(n=413)

Méropénème
(n=410)

Organismes

Taux de guérisons (%)

Nombre de cas avec guérison clinique

n

Taux de guérisons (%)

Nombre de cas avec guérison clinique

n

Enterobacteriaceae

81.4

272

334

86.4

305

353

Complexe Citrobacter freundii

77.8

14

18

75.0

9

12

Enterobacter aerogenes

80.0

4

5

100

5

5

Enterobacter cloacae

84.6

11

13

84.2

16

19

Escherichia coli

80.4

218

271

87.0

248

285

Klebsiella oxytoca

77.8

14

18

80.0

12

15

Klebsiella pneumoniae

78.4

40

51

75.5

37

49

Proteus mirabilis

62.5

5

8

77.8

7

9

Pseudomonas aeruginosa

85.7

30

35

94.4

34

36

432 autres adultes présentant des infections intra-abdominales compliquées ont été randomisés et traités dans une étude multicentrique en double aveugle (RECLAIM 3). Cette étude a été menée dans 3 pays asiatiques (la Chine, la Corée et le Vietnam). La population de patients et les principaux aspects du design de l'étude étaient identiques à ceux des autres études RECLAIM, à l'exception du critère d'évaluation principal: la réponse clinique à l'examen TOC a été évaluée uniquement dans la population CE (voir Tableau 6).

Tableau 6: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population CE de l'étude RECLAIM-3)

Pourcentage de patients

Ceftazidime/avibactam +
métronidazole

Méropénème

Différence (%)
IC à 95%

Guérison clinique

(n=177)

166 (93.8)

(n=184)

173 (94.0)

-0.2 (-5.53, 4.97)

Le Tableau 7 montre les taux de guérisons cliniques à l'examen TOC classifiés selon le pathogène (aérobie, Gram négatif) dans la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT).

Tableau 7: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥7) (analyse de la population mMITT de l'étude RECLAIM-3)

Pourcentage de patients

Ceftazidime/avibactam +
métronidazole
(n=143)

Méropénème
(n=152)

Organismes

Taux de guérisons (%)

Nombre de cas avec guérison clinique

n

Taux de guérisons (%)

Nombre de cas avec guérison clinique

n

Enterobacteriaceae

80.9

93

115

92.7

115

124

Complexe Citrobacter freundii

62.5

5

8

0

0

Enterobacter cloacae

100

5

5

66.7

2

3

Escherichia coli

83.3

70

84

94.4

84

89

Klebsiella oxytoca

100

5

5

100

5

5

Klebsiella pneumoniae

82.1

23

28

88.6

31

35

Proteus mirabilis

66.7

2

3

100

5

5

Pseudomonas aeruginosa

82.4

14

17

85.0

17

20

Infections des voies urinaires compliquées

1'020 adultes présentant une infection des voies urinaires compliquée (IVUc) (737 ayant une pyélonéphrite aiguë et 283 ayant une IVUc sans pyélonéphrite aiguë) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III multicentrique en double aveugle. Les patients ont été traités soit avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 120 minutes toutes les 8 heures soit avec du doripénème 0.5 g i.v. pendant 60 minutes toutes les 8 heures. Les patients chez lesquels une amélioration clinique au sens du protocole de l'étude était constatée après un traitement intraveineux d'au moins cinq jours pouvaient passer à un traitement oral. La durée totale de l'antibiothérapie (i.v. et orale) était de 10 jours (jusqu'à 14 jours en cas de bactériémie). La population mMITT englobait tous les patients présentant un diagnostic confirmé d'IVUc qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont l'uroculture ayant entraîné leur inclusion dans l'étude contenait avant le traitement 105 UFC/ml d'un pathogène à Gram négatif et pas plus de 2 espèces d'un micro-organisme. Les patients présentant des pathogènes à Gram positif ou des espèces bactériennes ne répondant pas, selon les attentes, aux deux médicaments à l'étude, ont été exclus de l'étude.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse microbiologique du patient à l'examen TOC dans la population mMITT.

Tableau 8: Taux de réponse microbiologique positive du patient à l'examen TOC (analyse de la population mMITT de l'étude RECAPTURE)

Ceftazidime/avibactam
(n=393)

Doripénème
(n=417)

Différence (%)
IC à 95%

Réponse microbiologique positive du patient

304 (77.4)

296 (71.0)

6.4 (0.33, 12.36)

Le Tableau 9 montre les taux de réponse microbiologique positive à l'examen TOC répartis selon le pathogène dans la population mMITT.

Tableau 9: Réponse microbiologique positive du pathogène à l'examen TOC pour les pathogènes fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude RECAPTURE)

Pourcentage de patients

Ceftazidime/avibactam
(n=393)

Doripénème
(n=417)

Organismes

Réponse microbiologique positive (%)

Nombre de cas avec une réponse positive

n

Réponse microbiologique positive (%)

Nombre de cas avec une réponse positive

n

Enterobacteriaceae

78.3

299

382

70.6

281

398

Enterobacter cloacae

54.5

6

11

69.2

9

13

Escherichia coli

78.4

229

292

71.9

220

306

Klebsiella pneumoniae

75.0

33

44

62.5

35

56

Proteus mirabilis

94.1

16

17

69.2

9

13

Pseudomonas aeruginosa

66.7

12

18

75.0

15

20

Pneumonies nosocomiales

808 adultes présentant une pneumonie nosocomiale (35% avec une PAVM) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III en double aveugle avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 120 minutes toutes les 8 heures ou du méropénème 1 g i.v. pendant 30 minutes toutes les 8 heures. La durée du traitement était de 7 à 14 jours. La population en intention de traiter cliniquement modifiée (cMITT) englobait les patients qui remplissaient les critères minimaux de la maladie, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont il existait à l'inclusion une culture d'expectorations ou une hémoculture positive conforme contenant des pathogènes à Gram négatif. Les patients présentant des infections monomicrobiennes à Gram négatif qui, selon les attentes, ne répondaient pas aux deux médicaments à l'étude (par ex. Acinetobacter spp. ou Stenotrophomonas spp.) ont été exclus. La population cMITT incluait également les patients pour lesquels aucun pathogène déclencheur n'avait été détecté dans la culture d'expectorations ou l'hémoculture au début de l'étude. La population CE était le groupe des patients cliniquement évaluables à l'examen TOC parmi la population cMITT.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse clinique à l'examen TOC dans les populations coprimaires des patients cMITT et CE (voir Tableau 10).

Tableau 10: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population cMITT et CE de l'étude REPROVE)

Taux d'analyse
Réponse

Nombre de patients

Différence (%)
IC à 95%

Ceftazidime/avibactam

Méropénème

cMITT

Guérison clinique

(n=356)

245 (68.8)

(n=370)

270 (73.0)

-4.2 (-10.76, 2.46)

CE au TOC

Guérison clinique

(n=257)

199 (77.4)

(n=270)

211 (78.1)

-0.7 (-7.86, 6.39)

La mortalité totale au jour 28 (cMITT) était de 8.4% (30/356) dans le groupe de patients traités par la ceftazidime/l'avibactam contre 7.3% (27/370) dans celui traité par le méropénème.

Les Tableaux 11 et 12 montrent le taux de guérisons cliniques et le taux de réponse microbiologique positive à l'examen TOC par pathogène (aérobie, à Gram négatif) dans la population mMITT.

Tableau 11: Taux de réponse clinique à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude REPROVE)

Pourcentage de patients

Ceftazidime/avibactam
(n=171)

Méropénème
(n=184)

Organismes

Taux de guérisons (%)

Nombre de cas avec guérison clinique

n

Taux de guérisons (%)

Nombre de cas avec guérison clinique

n

Enterobacteriaceae

73.6

89

121

75.4

104

138

Enterobacter aerogenes

62.5

5

8

50.0

4

8

Enterobacter cloacae

92.3

24

26

54.5

12

22

Escherichia coli

64.7

11

17

75.0

15

20

Klebsiella pneumoniae

72.9

43

59

77.5

55

71

Proteus mirabilis

85.7

12

14

75.0

9

12

Serratia marcescens

73.3

11

15

92.3

12

13

Pseudomonas aeruginosa

60.3

35

58

74.5

35

47

Haemophilus influenzae

81.3

13

16

80.0

20

25

Tableau 12: Réponse microbiologique du pathogène à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude REPROVE)

Pourcentage de patients

Ceftazidime/avibactam
(n=171)

Méropénème
(n=184)

Organismes

Réponse microbiologique positive (%)

Nombre de cas avec une réponse positive

n

Réponse microbiologique positive (%)

Nombre de cas avec une réponse positive

n

Enterobacteriaceae

Enterobacter aerogenes

62.5

5

8

62.5

5

8

Enterobacter cloacae

80.8

21

26

59.1

13

22

Escherichia coli

76.5

13

17

80.0

16

20

Klebsiella pneumoniae

62.7

37

59

74.6

53

71

Proteus mirabilis

78.6

11

14

66.7

8

12

Serratia marcescens

66.7

10

15

61.5

8

13

Pseudomonas aeruginosa

37.9

22

58

38.3

18

47

Haemophilus influenzae

87.5

14

16

92.0

23

25

Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la ceftazidime et de l'avibactam après une ou plusieurs perfusions i.v. de Zavicefta administrées sur 2 h toutes les 8 h à des volontaires sains adultes de sexe masculin ayant une fonction rénale normale figurent dans le Tableau 13.

Tableau 13: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique [% CV]) de la ceftazidime et de l'avibactam après l'administration de 2.5 g de Zavicefta à des volontaires sains adultes de sexe masculin

Ceftazidime

Avibactam

Paramètre

Dose unique de Zaviceftaa, perfusion de 2 h

(n=16)

Doses multiples de Zaviceftaa, perfusion de 2 h toutes les 8 h pendant 11 jours

(n=16)

Dose unique de Zaviceftaa, perfusion de 2 h

(n=16)

Doses multiples de Zaviceftaa, perfusion de 2 h toutes les 8 h pendant 11 jours

(n=16)

Cmax (mg/l)

88.1 (14)

90.4 (16)

15.2 (14)

14.6 (17)

AUC (mg-h/l)b

289 (15)c

291 (15)

42.1 (16)d

38.2 (19)

T1/2 (h)

3.27 (33)c

2.76 (7)

2.22 (31)d

2.71 (25)

CL (l/h)

6.93 (15)c

6.86 (15)

11.9 (16)d

13.1 (19)

Vss (l)

18.1 (20)c

17 (16)

23.2 (23)d

22.2 (18)

CL = clairance plasmatique; Cmax = concentration maximale observée; T1/2 = demi-vie d'élimination terminale; Vss (L) = volumes de distribution à l'état d'équilibre

a Ceftazidime 2 g et avibactam 0.5 g

b AUC0-inf (Area under concentration-time curve/aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de l'instant 0 à l'infini) lors de l'administration d'une dose unique; AUC0-tau (Area under concentration-time curve/aire sous la courbe de concentration entre deux administrations) lors de l'administration de doses multiples.

n = 15

d n = 13

Absorption

Non applicable, administration intraveineuse.

Distribution

La liaison de la ceftazidime et de l'avibactam aux protéines plasmatiques humaines est faible et s'élève respectivement à 10% et 8% environ. Les volumes de distribution de la ceftazidime et de l'avibactam à l'état d'équilibre ont été comparables et respectivement de 22 l et 18 l environ, chez des adultes sains, après l'administration de doses répétées de 2.0 g / 0.5 g de ceftazidime/avibactam perfusées sur une période de 2 heures toutes les 8 heures. Les paramètres pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam après une dose unique ou multiple de Zavicefta étaient comparables à ceux de la ceftazidime et de l'avibactam administrés seuls. La ceftazidime et l'avibactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain dans une proportion similaire, avec des concentrations égales à 30% environ de celles du plasma. Les profils de concentrations en fonction du temps sont similaires pour le LRE et le plasma.

La pénétration de la barrière hémato-encéphalique intacte par la ceftazidime est faible. Toutefois, des concentrations de ceftazidime de 4 à 20 mg/l, voire supérieures sont atteintes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en cas d'inflammation des méninges. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique par l'avibactam n'a pas fait l'objet d'études cliniques. Chez des lapins présentant une inflammation des méninges, les expositions du LCR à la ceftazidime et à l'avibactam étaient toutefois respectivement de 43 et 38% de l'AUC dans le plasma.

La ceftazidime franchit facilement le placenta et est excrétée dans le lait maternel.

Métabolisme

La ceftazidime n'est pas métabolisée. Aucun métabolisme de l'avibactam n'a été observé dans des préparations hépatiques humaines (microsomes et hépatocytes). L'avibactam inchangé a été le composant lié au médicament retrouvé quantitativement le plus fréquemment dans le plasma humain et dans les urines après l'administration de [14C]-avibactam.

Élimination

La demi-vie terminale (t½) de la ceftazidime et de l'avibactam est d'environ 2 heures après administration intraveineuse. La ceftazidime est excrétée dans les urines sous forme inchangée par filtration glomérulaire avec une clairance rénale d'environ 100 ml/min; environ 80 à 90% de la dose sont retrouvés dans les urines dans les 24 heures. L'avibactam est excrété dans les urines sous forme inchangée, avec une clairance rénale d'environ 158 ml/min, suggérant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Environ 97% de la dose d'avibactam sont retrouvés dans les urines, 95% dans les 12 heures. Moins de 1% de la ceftazidime est excrété par voie biliaire et moins de 0.25% de l'avibactam est excrété dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam sont presque linéaires sur l'intervalle de doses étudié (50 mg à 2'000 mg) après une administration unique par voie intraveineuse. Aucune accumulation notable de ceftazidime/d'avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 2.0 g / 0.5 g de ceftazidime/avibactam administrées toutes les 8 heures pendant un maximum de 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la ceftazidime chez les sujets ayant reçu 2.0 g de ce médicament par voie intraveineuse toutes les 8 heures pendant 5 jours, à condition que la fonction rénale n'ait pas été altérée. La pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie. La pharmacocinétique de l'avibactam n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, toutes sévérités confondues.

Dans la mesure où la ceftazidime et l'avibactam ne semblent pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de l'un ou l'autre des principes actifs ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La ceftazidime étant éliminée presque exclusivement par voie rénale, sa demi-vie sérique est significativement prolongée chez les patients insuffisants rénaux.

Par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min; n=6), la clairance de l'avibactam après l'administration i.v. d'une dose unique de 100 mg d'avibactam était significativement réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr >50-80 ml/min; n=6), modérée (ClCr >30-50 ml/min; n=6) et sévère (ClCr ≤30 ml/min; sans hémodialyse nécessaire; n=6). Par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, la clairance ralentie a entraîné une augmentation de l'exposition systémique (AUC) de 2.6, 3.8 et 7 fois chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

Une dose unique de 100 mg d'avibactam a été administrée à des patients souffrant d'une IRCT (insuffisance rénale chronique terminale) (n=6) soit 1 h avant soit 1 h après l'hémodialyse. Lors de la perfusion post-hémodialyse, l'AUC de l'avibactam était 19.5 fois supérieure à l'AUC des sujets présentant une fonction rénale normale. L'avibactam a été excessivement éliminé par l'hémodialyse (coefficient d'extraction de 0.77, clairance moyenne de l'hémodialyse de 9.0 l/h). Environ 55% de la dose d'avibactam ont été éliminés lors d'une dialyse de quatre heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou une néphropathie au stade terminal, une adaptation posologique de Zavicefta est donc recommandée. Pour les patients présentant une fonction rénale limitée, des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques de population ont été réalisées pour la ceftazidime et l'avibactam. Il a pu être démontré à l'aide de ces simulations que les ajustements posologiques recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi») chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère ou une néphropathie au stade terminal entraînaient des expositions à la ceftazidime et l'avibactam similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Étant donné que l'exposition à la ceftazidime et à l'avibactam dépend largement de la fonction rénale, la ClCr devrait être surveillée au moins une fois par jour et la posologie devrait être adaptée en conséquence chez les patients ayant une fonction rénale variable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés (≥65 ans)

Une clairance réduite de la ceftazidime a été observée chez les patients âgés, laquelle était principalement due à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge. La demi-vie d'élimination moyenne de la ceftazidime allait de 3.5 à 4 heures chez les patients âgés de 80 ans ou plus après l'administration unique ou répétée d'un bolus intraveineux d'une dose quotidienne de 2.0 g toutes les 12 heures pendant 7 jours.

Après l'administration d'une dose unique de 0.5 g d'avibactam sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, la demi-vie de l'avibactam était plus lente chez les patients âgés, ce qui pourrait être attribué à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Zavicefta chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Polymorphismes génétiques

La pharmacocinétique de la ceftazidime/l'avibactam n'est pas significativement influencée par le sexe ni le groupe ethnique.

Ceftazidime

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de toxicité sur la reproduction ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec la ceftazidime.

Avibactam

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'avibactam.

Génotoxicité

Un test du micronoyau pratiqué chez des souris et un test d'Ames visant à étudier les effets mutagènes de la ceftazidime se sont révélés négatifs. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée.

Dans le cadre des tests de génotoxicité effectués avec l'avibactam, aucune induction d'une mutation génique n'a été observée lors des tests in vitro de mutation inverse. Le test d'UDS mené in vitro sur des cellules hépatiques de rats, le test du micronoyau mené in vitro sur des cellules de lymphome de souris et le test du micronoyau mené in vivo chez des rats n'ont pas non plus révélé d'indices de génotoxicité. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée.

Aucun test de génotoxicité n'a été mené avec la ceftazidime/l'avibactam.

Toxicité sur la reproduction

Des études de reproduction ont été menées chez des souris et des rats avec des doses de ceftazidime jusqu'à 40 fois supérieures à la dose utilisée chez l'être humain. Elles n'ont révélé aucun indice d'une altération de la fertilité ni aucun effet délétère sur le fœtus.

Chez des lapines gravides, un effet significatif sur l'absorption de nourriture par la mère, un effet léger sur le poids des fœtus et un léger retard d'ossification de certains os fœtaux ont été constatés à une exposition à l'avibactam qui était environ 8 fois supérieure à l'exposition chez l'être humain au cours d'un traitement avec 0.5 g 3 fois par jour. Chez le rat, aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement embryo-fœtal ou la fertilité.

À une exposition correspondant à 3.5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, une légère augmentation dose-dépendante des pertes post-implantation a été constatée, laquelle n'a eu aucune conséquence sur la taille de la portée. Après administration d'avibactam à des rates pendant la gestation et la lactation, aucun effet sur la survie, la croissance ou le développement des petits n'a été constaté. À des expositions maternelles supérieures ou égales à environ 1.5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, une dilatation du bassinet du rein et des uretères s'est produite chez moins de 10% des petits.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec la ceftazidime/l'avibactam.

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après reconstitution

La solution reconstituée dans le flacon doit être utilisée immédiatement.

Après dilution

La solution reconstituée et diluée doit être utilisée dans les 12 heures. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant un maximum de 24 heures à 2-8 °C. Une fois la solution diluée sortie du réfrigérateur, elle doit être conservée à température ambiante et utilisée dans les 12 heures.

Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. De manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et la solution concentrée obtenue doit alors être diluée immédiatement avant utilisation. La solution reconstituée est une solution jaune pâle exempte de particules.

Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l'administration de la solution.

  1. Introduire l'aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables.
  2. Retirer l'aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide.
  3. Ne pas insérer d'aiguille d'évacuation des gaz jusqu'à complète dissolution du produit. Insérer une aiguille de libération des gaz dans le bouchon du flacon pour évacuer la pression interne.
  4. Transférer immédiatement l'intégralité (environ 12.0 ml) de la solution reconstituée dans une poche pour perfusion. Des doses réduites peuvent être obtenues par le transfert d'un volume approprié de la solution reconstituée dans une poche pour perfusion, sur la base d'une teneur en ceftazidime et en avibactam de respectivement 167.3 mg/ml et 41.8 mg/ml. Une dose de 1'000 mg / 250 mg ou de 750 mg / 187.5 mg est obtenue avec des aliquotes respectivement de 6.0 ml et 4.5 ml.

Remarque: afin de préserver le caractère stérile du produit, il est important que l'aiguille d'évacuation des gaz ne soit pas insérée dans le bouchon du flacon avant dissolution du produit.

La poudre de ceftazidime/avibactam doit être reconstituée avec 10 ml d'eau pour préparations injectables stérile. Après reconstitution, le flacon doit être agité pour dissoudre la poudre. Une poche pour perfusion peut contenir l'un des diluants suivants:

  • solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%),
  • solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%),
  • solution injectable de chlorure de sodium à 4.5 mg/ml et de glucose à 25 mg/ml (chlorure de sodium à 0.45% et glucose à 2.5%) ou
  • solution de Ringer lactate.

Une poche pour perfusion de 100 ml peut être utilisée pour préparer la perfusion, selon les volumes nécessaires pour le patient. L'intervalle total de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 30 minutes.

Chaque flacon est exclusivement à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé.

66890 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Juin 2020.

LLD V005

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