Bosentan - Enzyminhibitoren (CYP2C9)
Der oxidative Metabolismus von Bosentan wird durch CYP3A4 und durch CYP2C9 katalysiert. CYP2C9-Hemmer können daher die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Die Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern (Amiodaron, Fenofibrat, Fluvoxamin, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan erwartet. Kopfschmerzen und starke Blutdrucksenkung könnten auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und CYP2C9-Hemmern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vitamin-K-Antagonisten - Fibrate
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Möglicherweise hemmen die Fibrate den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten durch CYP2C9. Auch additive pharmakodynamische Effekte sind möglich. Die Verdrängung der Vitamin-K-Antagonisten aus der Plasmaprotein-Bindung durch Fibrate scheint eine untergeordnete Rolle zu spielen.
Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr
Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch Fibrate im Verlauf von 1-2 Wochen verstärkt werden. Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Nasenbluten, Hämaturie oder Hämatome können auftreten.
Besonders 1-2 Wochen nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Fibraten müssen die Blutgerinnungsparameter sorgfältig überwacht werden; empfohlen wurden 3 Bestimmungen wöchentlich. Bei Bedarf muss die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten reduziert werden, im Durchschnitt um 30-50 %; auch eine entsprechende vorsorgliche Dosisreduktion wurde empfohlen. Nach Absetzen eines Fibrats muss der Patient neu mit Vitamin-K-Antagonisten eingestellt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sulfonylharnstoffe - Fibrate
Als mögliche Mechanismen werden eine Hemmung des oxidativen Metabolismus (CYP2C9) oder der renalen Ausscheidung sowie eine verbesserte Glucosetoleranz durch die Senkung der Triglyceride diskutiert.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung - Gefahr einer Hypoglykämie
Fibrate können die hypoglykämische Wirkung der Sulfonylharnstoffe bei einem Teil der Patienten verstärken. Dies kann kurz nach Beginn oder in den ersten Monaten der gleichzeitigen Behandlung auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fibraten und Sulfonylharnstoffen muss die Blutglucose-Konzentration während der ersten Monate besonders sorgfältig überwacht werden, damit die Sulfonylharnstoff-Dosis bei Bedarf rasch angepasst werden kann.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - Fibrate
Der Mechanismus ist nicht geklärt.
In Einzelfällen verstärkte Nephrotoxizität
In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten unter Ciclosporin eine erhebliche, aber reversible Einschränkung der Nierenfunktion mit Anstieg des Serum-Kreatinins beobachtet, wenn sie gleichzeitig mit Bezafibrat oder Fenofibrat behandelt wurden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Bezafibrat bzw. Fenofibrat ist die Nierenfunktion besonders sorgfältig zu überwachen; bei bedeutsamer Verschlechterung der Nierenfunktion ist das Fibrat abzusetzen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Daptomycin - Stoffe, die eine Myopathie auslösen können
Additive Wirkungen werden angenommen: Daptomycin hat in klinischen Studien bei 2,8% der Patienten eine Creatinkinase-Erhöhung hervorgerufen, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren. Die Inzidenz einer Creatinkinase-Erhöhung war bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und einem Statin leicht erhöht. Für Statine wird die Inzidenz von Myopathien mit unter 0,5% angegeben. Auch für Colchicin und Ciclosporin sind Myopathien beschrieben.
Erhöhtes Risiko einer Myopathie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und Arzneimitteln, die Myopathien hervorrufen können (Statine, Fibrate, Ciclosporin, Colchicin), wird mit einer erhöhten Inzidenz von Myopathien bzw. Rhabdomyolysen gerechnet.
Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Arzneimittel, die Myopathien auslösen können, sollen während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abgesetzt werden, falls der Nutzen die Risiken nach individueller Einschätzung nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Behandlung nicht vermeiden, soll die Creatinkinase alle 2-3 Tage gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten. Schon bei alleiniger Therapie mit Daptomycin soll die Creatinkinase mindestens einmal wöchentlich gemessen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Rosuvastatin - Fibrate
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Vermutlich spielen additive myotoxische Effekte eine Rolle, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin und Fibraten ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Rosuvastatin soll nur mit Vorsicht mit den genannten Fibraten kombiniert werden. Auf das Auftreten von Myopathien ist zu achten und nötigenfalls sind die Kreatinkinasewerte zu kontrollieren. Dosierungen von 40 mg Rosuvastatin täglich sind kontraindiziert.
Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen.
Bezafibrat: die Kombination mit Statinen ist bei schweren Infektionen, Traumen, Operationen sowie hormonellen- oder Elektrolytstörungen kontraindiziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lovastatin - Fibrate
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Vermutlich spielen additive myotoxische Effekte eine Rolle, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lovastatin und Fibraten ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Lovastatin soll nur unter Vorsicht mit den genannten Fibraten kombiniert werden. Eine Dosierung von 20 mg Lovastatin täglich soll nicht überschritten werden. Auf das Auftreten von Myopathien ist zu achten und nötigenfalls sind die Kreatinkinasewerte zu kontrollieren.
Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen.
Bezafibrat: die Kombination mit Statinen ist bei schweren Infektionen, Traumen, Operationen sowie hormonellen- oder Elektrolytstörungen kontraindiziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - Fibrate
Sowohl Colchicin als auch Fibrate wirken myotoxisch und können Myopathien und in Einzelfällen Rhabdomyolysen hervorrufen.
In Einzelfällen: Erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen
Einige Fallberichte weisen darauf hin, dass möglicherweise unter gleichzeitiger Behandlung mit Colchicin und einem Fibrat das Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen (Muskelschwäche, Muskelschmerzen, dunkler Urin, massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität) erhöht ist.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Colchicin und einem Fibrat sollen die Patienten über die Symptome einer Myopathie informiert werden; wenn diese im Verlauf der Behandlung auftreten, sollen sie umgehend ihren Arzt konsultieren. Besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung sind klinische Kontrollen empfohlen. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Fenofibrat - Glitazone
Der Mechanismus ist nicht bekannt.
Paradoxer Abfall von HDL-Cholesterol
Im Verlauf der gleichzeitigen Behandlung mit Fenofibrat und einem Glitazon wurde in einigen Fällen eine paradoxe HDL-Cholesterol-Senkung beobachtet.
Während der gleichzeitigen Behandlung mit Fenofibrat und einem Glitazon soll das HDL-Cholesterol überwacht werden. Bei einem Abfall von HDL-Cholesterol wird empfohlen, eine der beiden Therapien zu beenden.
Vorsichtshalber überwachen
Fibrate - Ezetimib
Fibrate können selten Gallensteine hervorrufen, indem sie die Konzentration von Cholesterol in der Gallenflüssigkeit erhöhen. Dies ist auch für Ezetimib nicht auszuschliessen, so dass bei einer Kombinationstherapie ein erhöhtes Cholelithiasis-Risiko angenommen wird. Darüber hinaus erhöhen Gemfibrozil und Fenofibrat geringfügig die AUC von Ezetimib; andere Fibrate wurden in dieser Hinsicht nicht untersucht.
Erhöhtes Risiko von Gallensteinen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ezetimib und einem Fibrat ist möglicherweise das Risiko für Gallensteine erhöht.
Wenn unter Ezetimib und Fenofibrat der Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, soll die Gallenblase untersucht und die Kombinationstherapie abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
