Fibrogammin Trockensub 1250 IU cum solvent with transfer set

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor XIII (FXIII), vom Menschen.

Hilfsstoffe: Albumin vom Menschen, Glukose, Natriumchlorid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisses Pulver zur intravenösen Anwendung nach Auflösung mit Wasser für Injektionszwecke.

Jede Durchstechflasche enthält nominal 250 oder 1250 IE humanen Blutgerinnungsfaktor XIII. Fibrogammin enthält ungefähr 62.5 IE/ml (250 IE/4 ml und 1250 IE/20 ml) humanen Blutgerinnungsfaktor XIII, wenn man es mit 4 bzw. 20 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert.

Die spezifische Aktivität von Fibrogammin beträgt ungefähr 3.1–13.3 IE/mg Protein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fibrogammin ist indiziert für

• die Prophylaxe bei kongenitalem Mangel an FXIII und
• die perioperative Behandlung von chirurgischen Blutungen bei kongenitalem FXIII Mangel

Fibrogammin ist zudem indiziert

• bei hämorrhagischen Diathesen, welche ganz oder teilweise durch erworbenen FXIII-Mangel bedingt sind
• zur unterstützenden Therapie bei Störungen der Wundheilung, speziell bei Ulcus cruris, nach grossen Operationen oder Verletzungen

Dosierung/Anwendung

Dosierung

1 ml entspricht 62.5 IE bzw. 100 IE entsprechen 1.6 ml.

Wichtig: Dosierung und Dauer der Therapie sollten sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Die Dosierung sollte individuell auf das Körpergewicht, die Laborwerte und das Krankheitsbild des Patienten ausgerichtet werden.

Dosierung zur Routineprophylaxe

Initiale Dosis

• 40 internationale Einheiten (IE) pro kg Körpergewicht.
• Die Injektionsrate sollte 4 ml pro Minute nicht überschreiten.

Anschliessende Dosierung

• Die Dosierung sollte sich an dem letzten FXIII-Aktivität-Talspiegel orientieren. Das Intervall beträgt 28 Tage (4 Wochen), um einen FXIII-Aktivität-Talspiegel von ungefähr 5 bis 20% aufrecht zu erhalten.
• Empfohlene Dosisanpassungen von ± 5 IE pro kg sollten die in Tabelle 1 gezeigten FXIII-Aktivität-Talspiegel und das Krankheitsbild des Patienten berücksichtigen.
• Dosisanpassungen sollten auf der Grundlage einer speziellen sensitiven Untersuchung gemacht werden, die benutzt wird, um den FXIII-Spiegel zu bestimmen. Ein Beispiel der Dosisanpassung mit Hilfe der Standard Berichrom^® FXIII Aktivitäts-Messung wird unten in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1: Dosisanpassung mit Hilfe der Berichrom^® FXIII Aktivitäts-Messung

Die in Einheiten gemessene Stärke wird mit Hilfe der Berichrom^® FXIII Aktivitäts-Messung bestimmt und bezieht sich auf den aktuellen internationalen Standard für Blutgerinnungsfaktor XIII, Plasma. Daher ist eine Einheit gleichzusetzen mit einer internationalen Einheit.

Präoperative Prophylaxe (diese Empfehlung basiert auf spärlichen klinischen Daten bei meist kleineren Eingriffen)

Nach der letzten Routineprophylaxe des Patienten, wenn eine Operation geplant ist:

• Zwischen 21 und 28 Tage danach – es wird eine volle Prophylaxe-Dosis direkt vor der Operation verabreicht. Die nächste Prophylaxe-Dosis sollte nach 28 Tagen gegeben werden.
• Zwischen 8 und 21 Tage danach – es kann eine zusätzliche Dosis (voll oder teilweise) vor der Operation verabreicht werden. Die Dosis sollte sich an dem FXIII-Aktivitäts-Spiegel und dem Krankheitsbild des Patienten orientieren und sollte an die Halbwertszeit von Fibrogammin angepasst werden.
• Innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Dosis – zusätzliche Gabe wird möglicherweise nicht nötig sein.

Dosisanpassungen können von diesen Empfehlungen abweichen und sollten sich stets am FXIII-Spiegel und dem Krankheitsbild des Patienten orientieren. Alle Patienten sollten während und nach der Operation engmaschig überwacht werden.

Daher empfiehlt es sich, den Anstieg der FXIII-Aktivität mit einer FXIII-Bestimmung zu überwachen. Bei grösseren Eingriffen und schweren Blutungen sind annähernde Normalwerte anzustreben (gesunde Personen:70%-140%).

Erworbener Faktor XIII Mangel

Zur Behandlung hämorrhagischer Diathesen sollten täglich mindestens 15-20 internationale Einheiten (I.E.) pro kg Körpergewicht bis zur Besserung der Symptome bzw. bis zur spontanen Normalisierung des FXIII-Spiegels verabreicht werden.

Supportive Therapie bei Wundheilungsstörungen

10 internationale Einheiten (I.E.) pro kg Körpergewicht am Tag der Operation und einmal täglich an den folgenden 3 Tagen. Bei Risikopatienten kann die individuelle Dosis auf bis zu 15-20 IE/kg KG erhöht werden.

Anwendung bei Kindern

Dosierung und Anwendung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf dem Körpergewicht und folgt daher den gleichen Richtlinien wie bei Erwachsenen. Dosis und Häufigkeit der Anwendung sollten sich individuell nach der klinischen Wirkung und dem Faktor XIII Spiegel richten (siehe auf «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anwendung bei älteren Patienten

Dosierung und Anwendung bei älteren Patienten (>65 Jahre) wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

Die rekonstituierte Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Das Präparat soll vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur angewärmt und langsam intravenös über einen separaten Zugang mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit injiziert oder infundiert werden. Die Injektions- oder Infusionsgeschwindigkeit soll ca. 4 ml pro Minute nicht überschreiten.

Der Patient soll auf sofortige Reaktionen beobachtet werden. Wenn eine Reaktion erfolgt, die mit der Verabreichung von Fibrogammin in Zusammenhang gebracht werden könnte, soll – in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten – die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt bzw. die Infusion abgebrochen werden.

Das Auflösen von Fibrogammin erfolgt wie im Kapitel «Sonstige Hinweise», unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Relative Kontraindikationen:

Bei Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen auf das Präparat (mit Symptomen wie generalisierter Nesselsucht, Hautrötung, Blutdruckabfall, Atembeschwerden), können Antihistaminika und Kortikosteroide vorbeugend verabreicht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich. Bei Auftreten von allergoid-anaphylaktoiden Reaktionen (wie quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Angina Pectoris, Stridor, Hypotension und Anaphylaxie) ist Fibrogammin sofort abzusetzen (z.B. durch Unterbrechung der Infusion) und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung sind zu beachten.

Bei Patienten mit venösen und arteriellen thrombotischen Ereignissen und Embolien in der Vorgeschichte ist aufgrund der fibrinstabilisierenden Wirkung von Faktor XIII Vorsicht geboten. Es kann eine Thrombus-Stabilisierung auftreten, die das Risiko eines Gefässverschlusses erhöht. In diesen Patienten kann das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses erhöht sein.

Immunogenität

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen FXIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung mit Fibrogammin. Daher sollten Patienten auf mögliche Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Das Vorhandensein von Inhibitoren kann sich als nicht ausreichendes Ansprechen auf die Therapie darstellen. Bei Verdacht auf Inhibitoren, bei nicht erreichten Plasma FXIII-Spiegeln, oder bei Blutungen während der Prophylaxebehandlung sollte die FXIII-Inhibitor Konzentration gemessen werden.

Hinweis für Diabetiker:

Fibrogammin enthält Glucose (96 mg pro 1000 IE). Bei einer maximalen Dosierung von 40 IE/kg KG werden dem Körper eines 75 kg schweren Patienten 288 mg Glukose zugeführt, bei der Tagesmaximaldosis von 35 IE/kg KG und gleichem Körpergewicht sind es 252 mg Glukose.

Hinweis für Patienten mit salzarmer Diät:

Fibrogammin enthält 124.4–195.4 mg (5.41–8.50 mmol) Natrium pro Dosis (40 IE/Körpergewicht bei durchschnittlich 70 kg), wenn die empfohlene Dosis (2800 IE = 44.8 ml) verabreicht wird.

Virale Sicherheit

Fibrogammin wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene. Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) sowie für die nicht-umhüllten Viren Hepatitis A-Virus und Parvovirus B19.

Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma (einschliesslich Fibrogammin) erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Fibrogammin an einen Patienten Name und Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktecharge herzustellen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).

Eingeschränkte Daten zur klinischen Anwendung von Fibrogammin in der Schwangerschaft zeigten keine negativen Auswirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf oder die Entwicklungsphase während oder nach der Geburt. Daher kann Fibrogammin in der Schwangerschaft und Stillzeit nach sorgfältiger Abwägung angewendet werden.

Stillzeit

Es gibt keine Daten über die Ausscheidung von Fibrogammin in die Muttermilch. Aufgrund seiner Molekülgrösse ist die Ausscheidung in die Milch jedoch nicht anzunehmen und - aufgrund seiner proteinartigen Struktur - die Absorption funktionstüchtiger Molekülen nach oraler Aufnahme durch den Säugling auch unwahrscheinlich. Daher kann Fibrogammin während der Stillzeit verabreicht werden.

Fertilität

Es gibt keine Daten über die Auswirkungen von Fibrogammin auf die Fortpflanzungsfähigkeit.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die im Folgenden genannten Nebenwirkungen beruhen auf Analysen von Post-Marketing-Daten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten stehende Tabelle ist eingeteilt nach der MedDRA-Systemorganklassifikation. Die folgenden Standard-Kategorien von Häufigkeiten werden verwendet:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100 und <1/10

Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100

Selten: ≥1/10'000 und <1/1'000

Sehr selten: <1/10'000

Bei Auftreten von allergoid-anaphylaktoiden Reaktionen ist Fibrogammin sofort abzusetzen und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung sind zu beachten.

Informationen zur Virussicherheit siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil für Kinder und Jugendliche in klinischen Studien entspricht dem von Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Überdosierung

Folgen einer Überdosierung mit Fibrogammin sind bisher nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD07

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika

Fibrogammin ist ein gereinigtes Konzentrat des Blutgerinnungsfaktors XIII. Es wird aus gepooltem, humanem Plasma gesunder Spenden gewonnen. Information über die Testung der Spenden und Plasmapools sind unter Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Der Herstellungsprozess von Fibrogammin beinhaltet verschiedene Schritte, die zur Eliminierung/Inaktivierung von Viren beitragen. Dazu gehören u.a. die Ionenaustauschchromatographie und die Hitzebehandlung/Pasteurisation des Präparates sowie die Virusfiltration.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Da Faktor XIII enzymatisch Aminogruppen des Lysins mit Glutamin verbindet, ist er in der Lage, Fibrinmoleküle miteinander zu vernetzen (Transamidase-Wirkung). Dies hat zur Folge, dass Gerinnsel stabilisiert werden und Fibroblasten beschleunigt in die Gerinnsel einsprossen, so dass die Wundheilung gefördert wird.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurde in Studie 3001 untersucht, einer prospektiven, unverblindeten multizentrischen Studie, durchgeführt an 25 männlichen und 16 weiblichen Patienten im Alter von einem Jahr bis zu 42 Jahren. 18 Patienten (44%) waren unter 18 Jahren, davon waren 2 Kleinkinder (5%), 8 Kinder und 8 Jugendliche. Im Rahmen der Studie erhielten die 41 Patienten insgesamt 533 Infusionen, wobei alle Patienten (100%) mindestens 13 Infusionen erhielten. Pro Dosis betrugen die mittlere Einzeldosis 41.2 U/kg und das mittlere Volumen 35.9 ml. Insgesamt wurden im Mittel 33584 U verabreicht. Unter dieser Dosierung traten keine therapiebedürftigen Spontanblutungen auf.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien, an denen auch Kinder und Jugendliche <18 Jahre mit kongenitalem FXIII Mangel teilnahmen, wurde gezeigt, dass bei prophylaktischer Anwendung von Fibrogammin alle 28 Tage ein FXIII-Aktivität-Talspiegel von ca. 5% bis 20% erreicht werden kann.

Pharmakokinetik

Das Präparat wird intravenös appliziert und ist sofort in einer der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar.

Die biologische Halbwertszeit wurde bei Patienten mit kongenitalem Faktor XIII-Mangel mit 6.6 ± 2,29 Tagen (Median ± SD) bestimmt. Fibrogammin wird wie der körpereigene Gerinnungsfaktor XIII abgebaut.

Das Produkt hat bei Kindern eine kürzere Halbwertszeit und schnellere Clearance als bei Erwachsenen. Da jedoch die Dosierung unabhängig von der Altersgruppe individuell nach dem Körpergewicht berechnet und dem FXIII-Aktivität-Talspiegel angepasst wird, ist keine altersgemässe Dosierung nötig.

Präklinische Daten

Die Proteine, welche in Fibrogammin enthalten sind, stammen aus humanem Plasma und zeigen nach parenteraler Gabe im Tierversuch daher eine hohe Antigenität. Untersuchungen an Labortieren mit einmaliger und wiederholter Dosierung ergaben keinen Hinweis auf ein toxikologisches Potential von Fibrogammin. Reproduktionsstudien und Studien zur embryofötalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Hinweis für Diabetiker: Fibrogammin enthält Glucose (96 mg pro 1000 IE). Bei einer Dosierung von 10 IE/kg KG werden dem Körper eines 75 kg schweren Patienten 72 mg Glukose zugeführt, bei der Tagesmaximaldosis von 35 IE/kg KG und gleichem Körpergewicht sind es 252 mg Glukose.

Inkompatibilitäten

Fibrogammin darf nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vermischt und soll über einen separaten Zugang verabreicht werden.

Haltbarkeit

Fibrogammin darf nach Ablauf des auf Packung und Behältnis angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) in der geschlossenen Faltschachtel lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

Hinweise für die Handhabung

Das Präparat ist wie unter «Zubereitung» beschrieben zu lösen.

Allgemeine Hinweise

• Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Rekonstituiertes Produkt sollte nach der Filtration/dem Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe «Zubereitung» unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden.
• Zubereitung und Verabreichung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• Deutlich trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Niederschlägen/Partikeln) sind nicht zu verwenden.
• Es ist darauf zu achten, dass kein Blut in die gefüllte Spritze gelangt, da die Gefahr besteht, dass es dort gerinnt und dadurch dem Patienten Fibringerinnsel verabreicht werden.
• Die Lösung soll über einen separaten Zugang verabreicht werden.

Zubereitung

Vor dem Öffnen der Mix2Vial Packung die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung behandeln und anschliessend trocknen lassen.

	1. Entfernen Sie das Deckpapier von der Mix2Vial Packung. Das Mix2Vial nicht aus dem Blister entnehmen!
	2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Fläche stellen und festhalten. Das Mix2Vial Set mit dem Blister greifen und den Dorn des blauen Adapters senkrecht in den Stopfen der Lösungsmittelflasche einstechen.
	3. Vorsichtig die Verpackung vom Mix2Vial Set entfernen, indem man den Blister am Siegelrand fasst und ihn senkrecht nach oben abzieht. Dabei ist darauf zu achten, dass nur der Blister und nicht das Mix2Vial entfernt wird.
	4. Die Produktflasche auf eine feste Unterlage stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Set herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapters senkrecht in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
	5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des Mix2Vial greifen und das Set vorsichtig entgegen dem Uhrzeigersinn auseinander schrauben. Entsorgen Sie die Lösungsmittelflasche mit dem blauen Mix2Vial Adapter.
	6. Die Produktflasche mit dem transparenten Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln.
	7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze mit dem Luer Lock Anschluss des Mix2Vial Set durch Drehung im Uhrzeigersinn verbinden und die Luft in die Produktflasche injizieren.

Aufziehen der Lösung in die Spritze und Anwendung

	8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und die Lösung durch langsames Zurückziehen der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.
	9. Nachdem die Lösung vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange in ihrer Position halten) und die Spritze vom transparenten Mix2Vial Adapter entgegen dem Uhrzeigersinn abdrehen.

Wenn mehr als ein Fläschchen Fibrogammin für eine einmalige Infusionsapplikation benötigt wird, kann man die Inhalte mehrerer Fläschchen in einem handelsüblichen Infusionszubehör zusammenführen.

Die Angaben im Kapitel «Dosierung/Anwendung – Art der Anwendung» beachten.

Nicht verbrauchte Lösungen müssen fachgerecht entsorgt werden.

Wenn das gelöste Produkt nicht sofort verbraucht wird, darf es nicht länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤25 °C) gelagert werden.

Die physikalisch-chemische Stabilität wurde für diesen Zeitraum belegt. Allerdings sollte das Präparat aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Das gelöste Produkt darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt oder eingefroren werden.

Zulassungsnummer

00671 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern.

Stand der Information

März 2016.

OEMéd

Composition

Principe actif: Facteur de coagulation XIII (FXIII) humain.

Excipients: Albumine humaine, glucose, chlorure de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre blanche pour injection intraveineuse après dissolution avec de l'eau pour injection.

Chaque flacon-ampoule contient nominalement 250 ou 1'250 UI de facteur de coagulation XIII humain. Fibrogammin contient environ 62.5 UI/ml (250 UI/4 ml et 1'250 UI/20 ml) de facteur de coagulation XIII humain, lorsqu'on le reconstitue avec 4 ou, respectivement, 20 ml d'eau pour injection.

L'activité spécifique de Fibrogammin est d'environ 3.1–13.3 UI/mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

• Fibrogammin est indiqué pour la prophylaxie en cas de déficit congénital en FXIII et
• le traitement périopératoire d'hémorragies chirurgicales en cas de déficit congénital en FXIII.

Fibrogammin est également indiqué

• en cas de diathèses hémorragiques complètement ou partiellement dues à un déficit acquis en FXIII.
• pour la thérapie de soutien lors de troubles de la cicatrisation spécialement lors d'Ulcus cruris, après interventions chirurgicales majeures ou lors de lésions.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie:

1 ml correspond à 62.5 UI et 100 UI correspondent à 1.6 ml.

Important: La posologie et la durée du traitement doivent toujours être adaptées au cas particulier, en fonction de l'efficacité clinique observée.

La posologie doit être ajustée pour chaque cas en fonction du poids corporel, des paramètres de laboratoire et du tableau clinique du patient.

Posologie dans la prophylaxie de routine

Dose initiale

• 40 unités internationales (UI) par kg de poids corporel.
• Le débit d'injection ne doit pas excéder 4 ml par minute

Posologie ultérieure

• La posologie doit s'orienter sur le dernier taux résiduel d'activité de FXIII. L'intervalle est de 28 jours (4 semaines) pour maintenir un taux résiduel d'activité de FXIII d'environ 5 à 20%.
• Les ajustements posologiques recommandés de ± 5 UI par kg doivent tenir compte des taux résiduels d'activité de FXIII indiqués dans le tableau I et du tableau clinique du patient.
• Les ajustements posologiques devraient être faits sur la base d'un test sensible spécial qui est utilisé pour déterminer le taux de FXIII. Un exemple de l'ajustement posologique à l'aide du dosage d'activité de FXIII Standard Berichrom^® est montré dans le tableau 1.

Tableau 1: Ajustement posologique à l'aide du dosage d'activité de FXIII Berichrom^®

La force mesurée en unités est déterminée à l'aide du dosage d'activité de FXIII Berichrom^® et se rapporte au standard international actuel du facteur de coagulation FXIII plasmatique. Une unité est par conséquent équivalente à une unité internationale.

Prophylaxie périopératoire (cette recommandation est basée sur des données cliniques clairsemées dans des interventions en général mineures

Après la dernière prophylaxie de routine du patient, lorsqu'une opération est programmée:

• entre 21 et 28 jours après – une dose prophylactique complète est administrée juste avant l'opération. La dose prophylactique suivante doit être administrée après 28 jours.
• Entre 8 et 21 jours après – une dose supplémentaire (complète ou partielle) peut être administrée avant l'opération. La dose devrait être ajustée en fonction du taux d'activité de FXIII et du tableau clinique du patient et être adaptée à la demi-vie de Fibrogammin.
• Dans les 7 jours après la dernière dose – une administration supplémentaire peut ne pas être nécessaire.

Les ajustements de doses peuvent s'écarter de ces recommandations et devraient toujours être ajustées en fonction du taux de FXIII et du tableau clinique du patient. Tous les patients devraient être surveillés étroitement pendant et après l'opération. Il est par conséquent recommandé de surveiller l'augmentation de l'activité de FXIII au moyen d'une détermination de FXIII. Dans les cas d'interventions majeures et d'hémorragies sévères, des valeurs normales approchantes (individus sains: 70%-140%) sont souhaitables.

Déficit acquis en facteur XIII

Pour le traitement de diathèses hémorragiques, il faut administrer par jour au moins 15-20 unités internationales (UI) par kg de poids corporel jusqu'à l'atténuation des symptômes ou bien jusqu'à la régularisation spontanée du taux de FXIII.

Traitement de soutien dans les cas d'anomalies de la cicatrisation

10 unités internationales (UI) par kg de poids corporel le jour de l'opération et une fois par jour pendant les 3 jours suivants. Chez les patients à risque, la dose individuelle peut être augmentée jusqu'à 15-20 UI/kg de poids corporel.

Utilisation chez les enfants

La posologie et l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent sont basées sur le poids corporel et suivent par conséquent les mêmes directives que chez l'adulte. La dose et la fréquence de l'administration devraient être adaptées pour chaque individu en fonction de l'effet clinique et du taux de facteur XIII (voir également «Propriétés/Effets»).

Utilisation chez les patients âgés

La posologie et l'utilisation chez les patients âgés (>65 ans) n'ont pas été étudiées.

Mode d'emploi

La solution reconstituée doit être limpide ou légèrement opalescente. Avant l'emploi, la préparation doit être portée à la température ambiante ou à la température corporelle et injectée ou perfusée lentement par voie intraveineuse distincte à un débit sans inconfort pour le patient. Le débit d'injection ou de perfusion ne doit pas excéder 4 ml par minute.

Une surveillance du patient est nécessaire en raison de possible réaction immédiate. Lors de réactions pouvant être mises en relation avec l'administration de Fibrogammin, il faut baisser la vitesse de perfusion ou - selon l'état clinique du patient- interrompre la perfusion.

La dissolution de Fibrogammin s'effectue comme décrit dans la rubrique «Remarques particulières» sous «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants selon la composition.

Mises en garde et précautions

Contre-indications relatives:

L'administration à titre prophylactique d'antihistaminiques ou de corticostéroïdes peut être indiquée chez les patients avec antécédent allergique connu à la préparation (avec des symptômes tels que l'urticaire généralisé, rougeur de la peau, hypotension ou dyspnée).

Des réactions d'hypersensibilité sont possibles. Si des réactions de type allergo-anaphylactoïde (telles qu'éruptions papuleuses, urticaire généralisée, angine de poitrine, stridor, hypotension et anaphylaxie) se présentent, cesser immédiatement l'apport de Fibrogammin (par ex. en interrompant la perfusion) et instaurer un traitement adéquat. Suivre les directives médicales actuelles pour le traitement d'un choc.

Chez des patients à antécédents d'embolie et d'évènements thrombotiques veineux et artériels, la prudence est de mise car le facteur XIII a un effet stabilisant sur la fibrine. Il peut apparaître une stabilisation du thrombus, qui augmente le risque d'une occlusion vasculaire. Le risque d'un évènement thromboembolique peut être accru chez ces patients.

Immunogénicité

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FXIII est une complication connue dans le traitement par Fibrogammin. La surveillance des patients pour déceler l'éventuel développement d'inhibiteurs s'impose par conséquent. La présence d'inhibiteurs peut se manifester par une réponse insuffisante au traitement. En cas de soupçon de la présence d'inhibiteurs, en cas de taux de FXIII plasmatique non atteints ou si des hémorragies surviennent au cours du traitement prophylactique, un dosage de la concentration d'inhibiteurs de FXIII s'impose.

Remarque pour les diabétiques:

Fibrogammin contient du glucose (96 mg pour 1'000 UI). À un dosage maximum de 40 UI/kg pc, 88 mg de glucose sont introduits dans le corps d'un patient pesant 75 kg, cela signifie 252 mg de glucose pour la dose maximale journalière de 35 UI/kg pc et le même poids corporel.

Remarque pour les patients suivant un régime pauvre en sel:

Fibrogammin contient 124.4–195.4 mg (5.41–8.50 mmoles) de sodium par dose (40 UI/poids corporel pour un poids moyen de 70 kg), lorsque la dose recommandée (2'800 UI = 44.8 ml) est administrée.

Sécurité virale

Fibrogammin est produit à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.

Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le virus d'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) ainsi que des virus non enveloppés tels que le virus de l'hépatite A et le parvovirus B19.

Il est impératif de recommander la vaccination contre l'hépatite A et B aux patients recevant régulièrement des produits sanguins ou plasmatiques d'origine humaine (Fibrogammin inclus).

Il est recommandé d'enregistrer le nom de la préparation et le numéro du lot lors de chaque administration de Fibrogammin à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro du lot de la préparation.

Interactions

Aucune étude visant à déterminer des interactions n'a été effectuée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été effectuée (voir «Données précliniques»).

Des données limitées concernant l'utilisation clinique de Fibrogammin pendant la grossesse n'ont montré aucun effet négatif sur le déroulement de la grossesse ou la phase de développement pendant ou après la naissance.

Après évaluation attentive, Fibrogammin peut donc être administré pendant la grossesse et l'allaitement.

Allaitement

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de Fibrogammin dans le lait maternel. En raison de la taille de sa molécule il n'y a cependant pas lieu de considérer l'excrétion dans le lait et – en raison de sa structure protéique – l'absorption de molécules fonctionnelles après prise orale par le nourrisson est elle aussi improbable. Fibrogammin peut donc être administré pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données concernant les effets de Fibrogammin sur la faculté reproductrice.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative aux effets sur la conduite de véhicules et l'aptitude à l'utilisation de machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont basés sur l'analyse de données post-marketing.

Liste en forme de tableau des effets secondaires

Le tableau ci-dessous est divisé conformément à la classification de systèmes d'organes MedDRA. Pour la fréquence, les définitions suivantes ont été adoptées:

Très fréquents: ≥1/10

Fréquents: ≥1/100 et <1/10

Occasionnels: ≥1/1'000 et <1/100

Rares: ≥1/10'000 et <1/1'000

Très rares: <1/10'000

Si des réactions allergiques/anaphylactiques se produisent, arrêter immédiatement Fibrogammin et instaurer un traitement adéquat. Les directives médicales actuelles du traitement d'un choc doivent être suivies.

Des informations sur la sécurité virale sont présentées au chapitre «Mises en garde et précautions».

Enfants et adolescents

Dans des études cliniques, le profil de sécurité pour les enfants et les adolescents correspond à celui des adultes.

Communication de la suspicion d'effets secondaires

La communication de la suspicion d'effets secondaires après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice-risque du médicament. Il est demandé aux professionnels de la santé de communiquer tout cas de suspicion d'un effet secondaire.

Surdosage

Aucune conséquence due à un surdosage de Fibrogammin n'est connue à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD07

Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragiques

Fibrogammin est un concentré purifié de facteur XIII de coagulation. La préparation est produite à partir de lots de pools de plasma humain provenant de donneurs sains. L'information sur le dépistage des dons et des pools de plasma se trouve au chapitre «Mises en garde et précautions».

Le procédé de fabrication de Fibrogammin comporte plusieurs étapes contribuant à l'élimination/l'inactivation des virus. Parmi celles-ci, on compte une étape de chromatographie échangeuse d'ions ainsi qu'un traitement thermique/pasteurisation et une filtration virale.

Mécanisme d'action/pharmacodynamique:

Comme le facteur XIII joint les groupes aminés de lysine aux groupes aminés de glutamine par réactions enzymatiques, il est aussi capable de relier les molécules de fibrine (effet par transaminase). Cela a pour conséquence de stabiliser les caillots et d'accélérer une infiltration des fibroblastes dans le caillot, de façon à produire une accélération de la cicatrisation.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique et la sécurité ont été examinées dans l'étude 3001, une étude prospective ouverte multicentrique, menée sur 25 patients masculins et 16 patientes, âgés de 1 à 42 ans. 18 patients (44%) avaient moins de 18 ans, dont 2 enfants en bas âge (5%), 8 enfants et 8 adolescents. Dans le cadre de l'étude les 41 patients ont reçu au total 533 perfusions, tous les patients (100%) ayant reçu au moins 13 perfusions. La dose unitaire moyenne était de 41.2 U/kg et le volume moyen était de 35.9 ml par dose. En moyenne, 33'584 U ont été administrées au total. À ce dosage, aucune hémorragie spontanée nécessitant une prise en charge thérapeutique n'est survenue.

Enfants et adolescents

Dans des études cliniques auxquelles participaient également des enfants et des adolescents de <18 ans à déficit congénital en FXIII, il a été montré qu'avec une administration prophylactique de Fibrogammin tous les 28 jours il était possible d'atteindre un taux résiduel d'activité de FXIII d'environ 5% à 20%.

Pharmacocinétique

Le produit est appliqué par voie intraveineuse et est disponible immédiatement à une dose qui correspond à la concentration plasmatique.

La demi-vie biologique du facteur XIII chez des patients à déficit congénital a été déterminée à 6.6 ± 2.29 jours (moyenne ± ET). Fibrogammin est éliminé comme le facteur de coagulation XIII endogène.

Chez l'enfant le produit a une demi-vie plus courte et une clairance plus rapide que chez l'adulte. Étant donné que la posologie est calculée individuellement en fonction du poids corporel, indépendamment du groupe d'âge, et adaptée au taux résiduel d'activité de FXIII, toutefois aucun ajustement de la posologie en fonction de l'âge n'est nécessaire.

Données précliniques

Les protéines contenues dans Fibrogammin proviennent du plasma humain et présentent par conséquent, après administration parentérale dans l'essai sur l'animal, une forte activité antigénique. Des études sur des animaux de laboratoire avec administration unique et administrations répétées n'ont donné aucune indication d'un potentiel toxicologique de Fibrogammin. Des études sur la reproduction et des études relatives au développement embryo-fœtal n'ont pas été réalisées.

Remarques particulières

Indication pour les diabétiques: Fibrogammin contient du glucose (96 mg par 1000 UI). Lors d'un dosage de 10 UI/kg pc, un patient de 75 kg reçoit 72 mg de glucose; ce qui correspond à 252 mg de glucose pour une dose maximale journalière de 35 UI/kg pc.

Incompatibilités

Fibrogammin ne peut pas être mélangé à d'autres médicaments, solvants ou diluants et doit être administré via une ligne de perfusion séparée.

Stabilité

Fibrogammin ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage et le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) dans l'emballage original fermé pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas surgeler. Tenir les médicaments hors de portée des enfants!

Remarques concernant la manipulation

La préparation de la solution doit être préparée comme décrit sous «Mise en solution».

Remarques générales

• La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Le produit reconstitué doit avant utilisation être contrôlé visuellement après filtration/inspiration dans la syringue (voir «Mise en solution de la préparation» ci-dessous pour éviter des particules et des colorations.
• La préparation et l'administration doivent se faire dans des conditions aseptiques.
• Des solutions nettement troubles ou des solutions contenant un résidu (précipités/particules) ne doivent pas être utilisées.
• Il est important d'éviter qu'aucun sang n'entre dans la seringue pleine, car il y a danger qu'il coagule à cet endroit et que de ce fait un caillot de fibrine soit injecté au patient.
• La solution doit être administrée via une voie distincte.

Mise en solution

Avant l'ouverture du dispositif Mix2Vial retirer les bouchons de la solution de solvant et du produit et nettoyer ces derniers avec une solution antiseptique et laisser sécher.

	1. Retirer avec précaution le papier de protection du dispositif Mix2Vial. Ne pas retirer le Mix2Vial du blister!
	2. Poser et tenir le flacon de solvant sur une surface plane et propre. Prendre le dispositif Mix2Vial par le blister et piquer l'aiguille de l'adapteur bleu verticalement dans le bouchon du flacon de solvant.
	3. Retirer prudemment le dispositif en tenant le blister par le bord scellé et en le tirant verticalement vers le haut. Ce faisant il est important que seul le blister soit retiré et non le dispositif Mix2Vial.
	4. Poser le flacon du produit sur une surface dure. Tourner le flacon de solvant avec le dispositif Mix2Vial dessus et percer le bouchon du flacon du produit verticalement avec l'aiguille transparente de l'adapteur. Le solvant est transféré automatiquement dans le flacon du produit.
	5. En maintenant la partie produit reconstitué d'un côté et la partie solvant (vide) de l'autre, séparer les flacons en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre le dispositif Mix2Vial prudemment. Éliminer la partie solvant avec l'adaptateur bleu
	6. Agiter doucement le flacon produit avec l'adapteur transparent jusqu'à ce que le produit soit totalement détaché. Ne pas secouer le flacon.
	7. Remplir d'air une seringue stérile, vide. Tout en maintenant le flacon du produit reconstitué verticalement, visser la seringue sur le dispositif Mix2Vial en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre et injecter l'air dans le flacon.

Aspiration de la solution dans la seringue et utilisation

	8. Maintenir le piston de la seringue appuyé et retourner l'ensemble. Prélever ensuite le contenu du flacon en tirant doucement sur le piston.
	9. Une fois la seringue remplie avec la solution, la tenir fermement (le piston gardé en position) et dévisser dans le sens inverse des aiguilles d'une montre le dispositif transparent Mix2Vial.

Si plusieurs flacons de Fibrogammin sont nécessaires pour une infusion unique on peut collecter le contenu de plusieurs flacons dans un accessoire d'infusion.

Considérer les informations sous le chapitre «Posologie/Mode d'emploi – Mode d'emploi».

Les solutions non utilisées doivent être jetées d'une manière appropriée.

Si le produit dissous n'est pas immédiatement utilisé, il ne doit pas être conservé plus de 4 heures à la température ambiante (≤25 °C).

La stabilité physico-chimique a été démontrée pour cet intervalle de temps. Cependant, du point de vue microbiologique, la préparation devrait être utilisée immédiatement. Le produit dissous ne doit pas être conservé au réfrigérateur ni congelé.

Numéro d’autorisation

00671 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Bern.

Mise à jour de l’information

Mars 2016.