Fampridin - OCT2-Inhibitoren
Fampridin wird durch den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) aktiv ausgeschieden. Substanzen, die dieses Transportprotein hemmen, können daher die Bioverfügbarkeit von Fampridin erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Fampridin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Substanzen, die den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) hemmen, kann möglicherweise die Wirkungen von Fampridin verstärken. Symptome einer akuten Fampridin-Überdosierung entsprechen einer Erregung des zentralen Nervensystems, z. B. Verwirrtheit, Nervosität, Schweissabsonderung, Krampfanfälle und Amnesie.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dofetilid - Dolutegravir, Bictegravir
Dofetilid ist ein Substrat von OCT2 und MATE1. Dolutegravir und Bictegravir sind OCT2- und MATE1-Inhibitoren und können daher die Plasmakonzentrationen von Dofetilid erhöhen, was zu einem erhöhten Risiko von Torsade de pointes führen kann.
Erhöhtes Risiko von Torsade de pointes
Dofetilid kann schwere Arrhythmien, inkl. Torsade de pointes, auslösen. Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir oder Bictegravir wird ein erhöhtes Risiko von schweren Arrhythmien wie Torasade de pointes befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dofetilid und Dolutegravir oder Bictegravir ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dolutegravir - Reverse-Transkriptase-Hemmer
Die genannten Reverse-Transkriptase-Hemmer induzieren CYP3A4 und die Glucuronyltransferase UGT1A1, die am Metabolismus von Dolutegravir wesentlich beteiligt sind: Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wird dadurch verringert.
Verminderte antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern Etravirin, Efavirenz und Nevirapin kann die antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir beeinträchtigen.
Nevirapin und Efavirenz: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Nevirapin oder Efavirenz soll die Dosis von Dolutegravir sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen verdoppelt werden.
Etravirin: Wenn die Kombination Dolutegravir/Etravirin ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir-geboostertem Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir eingesetzt wird, soll die Dolutegravir-Dosis sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen verdoppelt werden. Bei Anwendung zusammen mit Ritonavir-geboostertem Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir ist keine Dosisanpassung nötig.
Dolutegravir kann unter dem Vorbehalt der nicht sicheren Wirksamkeit auch bei bekannter Resistenz gegen Raltegravir eingesetzt werden; Faktoren, die die Dolutegravir-Exposition vermindern, sollen dabei vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dolutegravir - Enzyminduktoren (CYP3A4, UGT1A1)
Der Metabolismus von Dolutegravir wird zu wesentlichen Anteilen durch CYP3A4 und UGT1A1 katalysiert, so dass die entsprechenden Induktoren dessen Bioverfügbarkeit deutlich vermindern können. Die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin, 300 mg zweimal täglich, senkte die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir, 50 mg, jeweils über 5 Tage, im Schnitt um 49 %.
Verminderte antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir
Die gleichzeitige Behandlung mit Induktoren von CYP3A4 und UGT1A1 (Carbamazepin, Johanniskraut, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) kann die antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir beeinträchtigen.
Patienten, die die genannten Induktoren von CYP3A4 und UGT1A1 erhalten, sollen die Tagesdosis von Dolutegravir verdoppeln (bei Erwachsenen auf zweimal täglich 50 mg). Anstelle der enzyminduzierenden Antiepileptika sollen bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren möglichst Antiepileptika ohne diese Eigenschaft angewendet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dolutegravir - HIV-Protease-Inhibitoren
Tipranavir/Ritonavir oder Fosamprenavir/Ritonavir können mit CYP3A4 und der Glucuronyltransferase UGT1A1 diejenigen Enzyme induzieren, die wesentlichen Anteil am Metabolismus von Dolutegravir haben. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wird dadurch verringert. Die gleichzeitige Behandlung mit Tipranavir/Ritonavir senkte die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir um ca. 59 %, Fosamprenavir/Ritonavir im Schnitt um 35 %.
Verminderte antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Tipranavir oder Fosamprenavir kann möglicherweise die antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir beeinträchtigen.
Wenn eine Integrase-Inhibitor-Resistenz vorliegt, sollen diese Kombinationen nicht eingesetzt werden. Liegt keine Resistenz vor, soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Tipranavir/Ritonavir die Dolutegravir-Dosierung auf zweimal täglich 50 mg erhöht werden; bei gleichzeitiger Behandlung mit Fosamprenavir/Ritonavir muss die Dolutegravir-Dosierung nicht verändert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dolutegravir - Kationen, polyvalente
Polyvalente Kationen bilden mit Dolutegravir vermutlich schwer absorbierbare Komplexe. Die gleichzeitige Einnahme mit einem Magnesium-/Aluminium-haltigen Antazidum verringerte die Bioverfügbarkeit einer 50-mg-Einzeldosis Dolutegravir im Schnitt um 74 %. Der Protonenpumpenblocker Omeprazol beeinträchtigte die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir nicht.
Verminderte antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir möglich
Die Einnahme zusammen mit polyvalenten Kationen (Aluminium, Calcium, Eisen, Magnesium) kann die antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir möglicherweise beeinträchtigen.
Polyvalente Kationen sollen mit deutlichem zeitlichen Abstand zu Dolutegravir eingenommen werden: mindestens 2 Stunden danach oder 6 Stunden davor. In Einzelfällen können auch Hilfsstoffe mit polyvalenten Kationen, wenn sie in entsprechender Menge enthalten sind, die Absorption beeinträchtigen. Omeprazol kann als Alternative erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dolutegravir - Rifampicin
Rifampicin induziert mit CYP3A4 und der Glucuronyltransferase UGT1A1 zwei Enzyme, die wesentlichen Anteil am Metabolismus von Dolutegravir haben. Unter der Behandlung mit Rifampicin wurde eine im Schnitt um 54 % verminderte Bioverfügbarkeit von Dolutegravir gefunden.
Verminderte antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin wird eine verminderte antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir erwartet.
Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz ist die gleichzeitige Behandlung mit Dolutegavir und Rifampicin zu vermeiden. Patienten ohne Integrase-Inhibitor-Resistenz sollen während der gleichzeitigen Behandlung mit Rifampicin die Tagesdosis von Dolutegravir verdoppeln (bei Erwachsenen auf zweimal täglich 50 mg).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Metformin - OCT2-Inhibitoren
Die tubuläre Sekretion von Metformin durch den organischen Kationen-Transporter OCT2 wird durch OCT2-Inhibitoren gehemmt. Ranolazin, zweimal täglich 500 mg bzw. 1000 mg, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Metformin, 1000 mg zweimal täglich, im Schnitt um das 1,4- bzw. 1,8-Fache; Cimetidin, 400 mg zweimal täglich, erhöhte die Metformin-AUC etwa um 50 %. Vandetanib erhöhte die AUC von Metformin im Schnitt um 74 %. Isavuconazol erhöhte die Metformin-AUC um etwa 52 %. Dolutegravir, einmal bzw. zweimal täglich 50 mg, erhöhte die AUC von Metformin im Schnitt um 79 % bzw. 145 %.
Metformin löst abhängig von der Plasmakonzentration Stoffwechselveränderungen aus, die eine Laktatazidose auslösen können: verminderte Gluconeogenese und vermehrte anaerobe Glykolyse sowie gehemmter Laktatabbau. Erschwerend kann als seltene unerwünschte Wirkung von Cimetidin eine akute Pankreatitis hinzukommen, die eine Laktatazidose und Nierenfunktionsstörungen auslösen kann.
Verstärkte Wirkungen von Metformin möglich (Laktatazidose)
OCT2-Inhibitoren (Cimetidin, Co-trimoxazol, Crizotinib, Dolutegravir, Isavuconazol, Lamotrigin, Mexiletin, Olaparib, Pyrimethamin, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib) können die Wirkungen von Metformin verstärken und das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen. Eine Laktatazidose unter Metformin ist selten aber schwerwiegend mit Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Muskelschmerzen und -schwäche, Unruhe, später Hyperventilation, Hypothermie, Koma und hoher Mortalität, falls nicht rasch behandelt wird.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metformin und OCT2-Hemmern sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden, da eine Reduktion der Metformin-Dosierung nötig werden kann. Bei Verdacht auf eine Laktatazidose soll Metformin sofort abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate von Transportproteinen - Encorafenib
Basierend auf In-vitro-Studien kann Encorafenib möglicherweise die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib P-Glycoprotein im Darm und BCRP hemmen.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich
Die Behandlung mit Encorafenib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Encorafenib und die sensitiven Substrate der genannten Transporter sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
