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Triumeq Filmtabl 50mg / 600mg / 300mg Ds 30 pcs
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Triumeq Filmtabl 50mg / 600mg / 300mg Ds 30 pcs

Triumeq Filmtabl 50mg/600mg/300mg Ds 30 Stk

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Ingredients:

Magnesium stearat, Mannitol, Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Natrium 6.5-8.93 mg, Talkum, Eisen(III)-oxid (E172), Macrogol, Lamivudin 300 mg , Abacavir 600 mg , Abacavir sulfat, Povidon K29-32, Cellulose, mikrokristalline, Carboxymethylstärke, Natrium, Dolutegravir 50 mg , Dolutegravir natrium, Überzug:.

QR Triumeq Filmtabl 50mg / 600mg / 300mg Ds 30 pcs

Description

Patientinnen und Patienten, welche Abacavir (einen der Wirkstoffe von Triumeq) einnehmen, können eine Überempfindlichkeitsreaktion (allergische Reaktion) entwickeln, die lebensbedrohlich sein kann, wenn Triumeq nicht abgesetzt wird.

KONTAKTIEREN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT BZW. IHRE ÄRZTIN, welche/r entscheiden wird, ob Triumeq abgesetzt werden muss, wenn:

1. Sie Hautausschlag bekommen

ODER

2. Sie eines oder mehrere Symptome aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen an sich beobachten:

  • Fieber;
  • Atembeschwerden oder Halsschmerzen oder Husten;
  • Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen;
  • starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder allgemeines Krankheitsgefühl.

Eine Liste dieser Symptome finden Sie auf der Warnkarte (Innenseite der Packung). Tragen Sie diese Warnkarte immer bei sich.

Wenn Sie Triumeq aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, dürfen Sie NIE WIEDER Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) EINNEHMEN, da dies INNERHALB VON STUNDEN zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall oder Tod führen kann.

Triumeq kann auch weitere Nebenwirkungen haben, die unter dem Kapitel «Welche Nebenwirkungen kann Triumeq haben?» aufgeführt sind.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Triumeq wird zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren angewendet. Triumeq enthält drei Wirkstoffe, die zur Behandlung der HIV Infektion eingesetzt werden: Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin. Dolutegravir ist eine virenhemmende Substanz aus der Gruppe der sogenannten Integrase-Inhibitoren. Abacavir und Lamivudin sind virenhemmende Substanzen aus der Gruppe der sogenannten nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs).

Triumeq bewirkt keine Heilung der HIV-Infektion; es verringert die Menge der Viren in Ihrem Körper und hält ihre Zahl auf einem niedrigen Niveau. Triumeq erhöht ausserdem die Zahl der CD4-Zellen in Ihrem Blut. CD4-Zellen sind ein Typ von weissen Blutkörperchen, die bei der Infektionsabwehr Ihres Körpers eine wichtige Rolle spielen.

Die regelmässige Einnahme von Triumeq ist sehr wichtig. Um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu halten und eine Krankheitsverschlechterung zu verhindern, müssen Sie bis auf anderslautende Anordnung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin stets alle Ihre Arzneimittel einnehmen.

Die HIV-Infektion wird durch sexuellen Kontakt mit infizierten Personen oder durch Kontakt mit infiziertem Blut (zum Beispiel durch gemeinsame Verwendung von Injektionsbesteck) übertragen.

Sie können das HIV-Virus auch während der Einnahme dieses Arzneimittels auf andere Personen übertragen, wenngleich das Risiko unter einer wirksamen antiretroviralen Therapie geringer ist. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt resp. Ihrer Ärztin, welche Vorsichtsmassnahmen Sie ergreifen müssen, um keine anderen Personen zu infizieren.

Während der Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Arzneimittel gegen die HIV-Erkrankung können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen einer HIV-Infektion auftreten. Daher sollten Sie regelmässigen Kontakt zu Ihrem behandelnden Arzt oder Ihrer Ärztin haben und die Termine für Kontrolluntersuchungen einhalten.

Nehmen Sie Triumeq nicht ein,

  • wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Abacavir (oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (Ziagen, Kivexa oder Trizivir)), Lamivudin, oder Dolutegravir oder einen der sonstigen Bestandteile von Triumeq sind.
  • wenn Sie die Arzneimittel Dofetilid oder Pilsicainid (gegen Herzleiden) oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin, eingesetzt bei Multipler Sklerose) einnehmen.
  • wenn Sie unter mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung leiden.

Überempfindlichkeitsreaktion (schwere allergische Reaktion):

Triumeq enthält Abacavir und Dolutegravir. Beide Wirkstoffe können eine schwerwiegende allergische Reaktion (Überempfindlichkeitsreaktion) hervorrufen. Diese Reaktionen traten häufiger bei Personen auf, die Abacavir-haltige Arzneimittel einnehmen.

Jeder, der Triumeq einnimmt, kann eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickeln, die lebensbedrohlich sein kann, wenn Triumeq weiterhin eingenommen wird. Untersuchungen haben gezeigt, dass Personen mit dem Allel HLA-B (Typ 5701) mit grösserer Wahrscheinlichkeit überempfindlich auf Abacavir reagieren. Auch wenn Sie diesen Gen-Typ nicht aufweisen, ist es jedoch immer noch möglich, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt. Falls möglich sind Sie auf dieses Gen hin getestet worden, bevor Ihnen Triumeq verschrieben wurde.

Wenn Sie wissen, dass Sie diesen Gen Typ aufweisen, müssen Sie Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin vor Einnahme von Triumeq darüber informieren.

Die häufigsten Symptome dieser Reaktion sind Fieber und Hautausschlag. Andere häufig beobachtete Zeichen und Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, starke Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Husten, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen. Weitere weniger häufige Symptome sind Gelenkschmerzen, geschwollener Hals, schwere Atembeschwerden, Halsschmerzen. Gelegentlich können auch Augenentzündungen (Konjunktivitis), Läsionen der Mundschleimhaut, Blutdruckabfall und ein Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Händen und Füssen auftreten.

Die Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit Triumeq auftreten, üblicherweise manifestieren sie sich jedoch innerhalb der ersten 6 Wochen nach Behandlungsbeginn und verschlimmern sich mit fortgesetzter Einnahme.

KONTAKTIEREN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT BZW. IHRE ÄRZTIN, welche/r entscheiden wird, ob Triumeq abgesetzt werden muss, wenn:

1. Sie Hautausschlag bekommen

ODER

2. Sie eines oder mehrere Symptome aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen an sich beobachten:

  • Fieber;
  • Atembeschwerden oder Halsschmerzen oder Husten;
  • Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen;
  • starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder allgemeines Krankheitsgefühl.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Sie anweisen, die Einnahme von Triumeq abzubrechen.

Wenn Sie Triumeq aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, dürfen Sie NIE WIEDER Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) EINNEHMEN. Sollten Sie dies dennoch tun, kann es INNERHALB VON STUNDEN zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall kommen, der zum Tod führen kann. Sie sollten auch nie mehr Arzneimittel einnehmen, die Dolutegravir enthalten.

Wenn Sie Triumeq aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, insbesondere deshalb, weil Sie glauben, dass sich Nebenwirkungen eingestellt haben, oder weil Sie an einer anderen Erkrankung leiden:

Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie die Behandlung wiederaufnehmen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin prüft, ob Ihre Beschwerden mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in Zusammenhang stehen könnten. Wenn der Arzt bzw. die Ärztin der Meinung ist, dass dies der Fall ist, werden Sie angewiesen, nie mehr Triumeq oder andere Abacavir-haltige Arzneimittel einzunehmen. Möglicherweise werden Sie auch angewiesen, nie wieder andere Dolutegravir-haltige Arzneimittel einzunehmen. Es ist wichtig, dass Sie sich an diese Anweisung halten.

Gelegentlich sind Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patientinnen und Patienten aufgetreten, die wieder mit der Einnahme von Abacavir begonnen haben, die aber vor Absetzen von Abacavir nur eines der in der Warnhinweiskarte aufgeführten Symptome zeigten.

In sehr seltenen Fällen haben Patientinnen und Patienten, die in der Vergangenheit Abacavir-haltige Arzneimittel eingenommen hatten ohne Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion zu zeigen, Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt, nachdem sie wieder begonnen haben, diese Arzneimittel einzunehmen.

Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie angewiesen hat, Triumeq erneut einzunehmen, können Sie gebeten werden, Ihre ersten Dosen in einer Einrichtung einzunehmen, wo eine rasche medizinische Hilfe, falls erforderlich, gewährleistet ist.

Falls Sie überempfindlich gegen Triumeq sind, bringen Sie alle Ihre restlichen Triumeq-Tabletten zur sicheren Entsorgung zurück. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat.

Der Packung von Triumeq liegt eine Warnhinweis-Karte bei, um Sie und medizinische Fachpersonen auf die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion hinzuweisen. Trennen Sie diese Karte ab und tragen Sie sie stets bei sich.

Wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie

  • an einer Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C leiden oder gelitten haben. Leberprobleme, einschliesslich Leberversagen, sind auch bei Patienten ohne Vorgeschichte von Lebererkrankungen oder anderen Risikofaktoren aufgetreten (siehe «Welche Nebenwirkungen kann Triumeq haben?»). Ihr Arzt resp. Ihre Ärztin kann Bluttests durchführen, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen.
  • irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder Entzündung bemerken. Personen mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) haben ein schwaches Immunsystem und können daher mit höherer Wahrscheinlichkeit schwere Infektionen entwickeln (opportunistische Infektionen). Wenn sie mit der Behandlung beginnen, wird das Immunsystem stärker und der Körper beginnt, die Infektionen zu bekämpfen.
    Anzeichen einer Infektion oder Entzündung können sich entwickeln, welche verursacht werden durch
    • alte, versteckte Infektionen, die wieder aufflammen, wenn der Körper die Infektionen bekämpft
    • das Immunsystem, welches gesundes Körpergewebe angreift (Autoimmunerkrankung)

Die Symptome einer Autoimmunerkrankung können erst viele Monate nachdem Sie begonnen haben, Ihre Medikamente zur Behandlung einer HIV Infektion einzunehmen, auftreten.

  • Solche Symptome sind
    • Muskelschwäche und/oder Muskelschmerzen
    • Gelenkschmerzen oder Schwellungen
    • eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und aufwärts zum Rumpf fortschreitet
    • Herzklopfen oder Zittern
    • Hyperaktivität (exzessive Ruhelosigkeit, ständig in Bewegung)

Wenn bei Ihnen irgendwelche Symptome einer Infektion auftreten oder falls Sie eines der oben beschriebenen Symptome bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Nehmen Sie ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin keine anderen Arzneimittel gegen die Infektion.

Einige Studien haben ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt bei Patientinnen und Patienten, die Abacavir einnehmen, gezeigt. Andere Studien hingegen haben kein erhöhtes Herzinfarkt Risiko unter Abacavir gezeigt. Falls Sie Herzprobleme haben, Rauchen oder unter Erkrankungen leiden, die das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen wie Bluthochdruck und Diabetes, informieren Sie Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin. Setzen Sie das Arzneimittel nicht ab, ausser Ihr Arzt oder Ihre Ärztin hat Ihnen entsprechende Anweisungen gegeben.

Beim Auftreten der folgenden Symptome ist ebenfalls unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu informieren: Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit. Dies sind möglicherweise frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende – Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), Leberfunktionsstörung (Hepatitis) oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut).

Bevor eine Therapie mit Triumeq begonnen wird, sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Wenn Sie schwanger werden könnten, während Sie Triumeq erhalten, müssen Sie eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.

Bei einigen Patienten und Patientinnen kann sich unter der Behandlung mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine Osteonekrose genannte Knochenerkrankung entwickeln (Absterben von Knochensubstanz durch fehlende Blutversorgung des Knochens). Einige der Risikofaktoren, die zum Ausbruch dieser Erkrankung führen können, sind die Dauer der antiretroviralen Kombinationstherapie, die Behandlung mit Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine ausgeprägte Schwäche des Abwehrsystems (Immunsuppression) oder ein höherer Body-Mass-Index. Hinweise auf eine Osteonekrose sind Gelenksteifigkeit, starke Schmerzen (besonders in der Hüfte, den Knien und den Schultern) und Schwierigkeiten beim Bewegen. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie eine dieser Beschwerden bei sich bemerken.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Triumeq kann Schwindelgefühl verursachen und andere Nebenwirkungen hervorrufen, die zu einer Verminderung der Aufmerksamkeit führen können. Lenken Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, solange Sie nicht sicher sind, dass das Arzneimittel bei Ihnen keine derartige Beeinträchtigung verursacht.

Triumeq soll nicht an Kinder unter 12 Jahren verabreicht werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, vor kurzem eingenommen haben, oder wenn Sie mit der Einnahme eines neuen Arzneimittels beginnen.

Triumeq kann auch die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen. Das gilt ebenfalls für Arzneimittel, die rezeptfrei erhältlich sind.

Nehmen Sie Triumeq nicht zusammen mit den folgenden Arzneimitteln ein:

  • Dofetilid oder Pilsicainid (zur Behandlung von Herzleiden)
  • Fampridin, auch bekannt als Dalfampridin (eingesetzt bei Multipler Sklerose)

Folgende Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Triumeq angewendet werden:

  • Emtricitabin (zur Behandlung von HIV)
  • Langfristig verabreichte sorbitolhaltige Arzneimittel (in der Regel Flüssigkeiten)

Bitte informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie mit irgendeinem dieser Arzneimittel behandelt werden.

Methadon und Triumeq:

Wenn Sie Methadon nehmen, muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möglicherweise die Methadon-Dosis anpassen, da Abacavir (einer der Wirkstoffe in Triumeq) zu einer Erhöhung der Ausscheidungsrate des Methadons führt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, falls Sie folgende Arzneimittel einnehmen:

  • Metformin (zur Behandlung von Diabetes);
  • Arzneimittel aus der Gruppe der Antazida (zur Behandlung von Verdauungsstörungen und Sodbrennen). Nehmen Sie keine Antazida in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Triumeq;
  • Kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel. Nehmen Sie keine kalzium- und eisenhaltigen Ergänzungsmittel in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Triumeq. Falls Sie Ihre Medikamente mit Nahrungsmitteln einnehmen, können Sie Ihre kalzium- und eisenhaltigen Ergänzungsmittel gleichzeitig mit Triumeq einnehmen;
  • Etravirin, Efavirenz, Fosamprenavir/Ritonavir, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir (zur Behandlung der HIV-Infektion);
  • Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose und anderer bakterieller Infektionen);
  • Cotrimoxazol (ein Antibiotikum zur Behandlung der Lungenentzündung hervorgerufen durch Pneumocystis jiroveci (oft als PCP oder PJP bezeichnet) oder der Toxoplasmose);
  • Phenytoin und Phenobarbital (zur Behandlung von Epilepsie);
  • Oxcarbazepin und Carbamazepin (zur Behandlung von Epilepsie und bipolarer Störung);
  • Johanniskraut (Hypericum perforatum), ein pflanzliches Mittel zur Behandlung von Depressionen).

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin, wenn Sie eines der genannten Arzneimittel nehmen. Unter Umständen nimmt Ihr Arzt oder Ihre Ärztin eine Dosisanpassung vor oder hält es für erforderlich, einige zusätzliche Untersuchungen durchzuführen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen!

Wenn Sie schwanger sind, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie planen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme von Triumeq Ihren Arzt oder Ihre Ärztin um Rat. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wägt den Nutzen, den Ihnen die Einnahme von Triumeq in der Schwangerschaft bringt, gegen das Risiko für Ihr Baby ab.

Wenn Sie schwanger werden könnten, während Sie Triumeq erhalten, müssen Sie eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.

Die Einnahme von Triumeq zum Zeitpunkt Empfängnis oder während der ersten zwölf Schwangerschaftswochen kann das Risiko eines als Neuralrohrdefekt bezeichneten Geburtsfehlers wie z.B. Spina bifida (Fehlbildung am Rückenmark) erhöhen.

Bei Babies und Kleinkindern, die während der Schwangerschaft oder den Wehen mit nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) in Berührung gekommen sind, wurde vorübergehend ein erhöhter Milchsäuregehalt im Blut beobachtet. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Krankheiten vor, die das Nervensystem betreffen wie z.B. Verzögerung der Entwicklung oder Krampfanfälle.

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV mit der Muttermilch auf das Baby zu vermeiden. Eine geringe Menge der Inhaltsstoffe von Triumeq kann auch in die Muttermilch übergehen. Falls Sie stillen oder planen zu stillen, kontaktieren Sie dringend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nach Anweisung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin ein. Achten Sie sorgfältig darauf, dass Sie nach aller Möglichkeit keine Dosis überspringen. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker, bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie nicht ganz sicher sind.

Die übliche Dosis von Triumeq bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen, ist eine Tablette (Kombination von 50 mg Dolutegravir, 600 mg Abacavir, 300 mg Lamivudin) einmal täglich.

Wenn Sie weniger als 40 kg wiegen, können Sie Triumeq nicht verwenden, da es nicht möglich ist, die Dosis der einzelnen Wirkstoffkomponenten dieses Arzneimittels entsprechend Ihrem Gewicht anzupassen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann Ihnen in diesem Fall die einzelnen Wirkstoffe getrennt verschreiben.

Schlucken Sie die Tablette mit etwas Flüssigkeit.

Triumeq kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Arzneimittel aus der Gruppe der Antazida

Antazida zur Behandlung von Verdauungsstörungen und Sodbrennen können die Aufnahme von Triumeq in den Körper vermindern und so dessen Wirkung vermindern. Nehmen Sie keine Antazida in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Triumeq. Andere Magensäure-reduzierenden Arzneimittel wie Ranitidin und Omeprazol können gleichzeitig mit Triumeq eingenommen werden. Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin um Rat bei der Einnahme Magensäure-reduzierender Arzneimittel.

Kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel

Kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel können die Aufnahme von Triumeq in den Körper vermindern und so dessen Wirkung vermindern. Nehmen Sie keine kalzium- und eisenhaltigen Ergänzungsmittel in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Triumeq. Wenn Sie Triumeq mit Nahrungsmitteln einnehmen, können Sie kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel gleichzeitig mit Triumeq einnehmen.

Wenn Sie vergessen haben, Triumeq einzunehmen

Wenn Sie einmal eine Dosis von Triumeq vergessen haben, holen Sie die Einnahme nach, sobald Sie das Versäumnis bemerken; falls jedoch bis zur nächsten Dosis weniger als 4 Stunden verbleiben, überspringen Sie die versäumte Dosis und nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit ein. Anschliessend fahren Sie wie gewohnt mit Ihrer Behandlung fort.

Nehmen Sie keine doppelte Menge ein, um die versäumte Einnahme nachzuholen.

Wenn Sie nicht sicher sind, was zu tun ist, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin.

Wenn Sie mehr Triumeq Filmtabletten eingenommen haben, als vom Arzt bzw. der Ärztin verordnet

Wenn Sie zu viele Triumeq Tabletten eingenommen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. an Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin. Legen Sie diesen nach Möglichkeit die Triumeq Packung vor.

Brechen Sie die Behandlung mit Triumeq nicht selbst ab. Halten Sie sich bei der Behandlungsdauer mit Triumeq an die Empfehlungen Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin. Setzen Sie das Arzneimittel nur auf Anweisung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin ab.

Wenn Sie die Einnahme von Triumeq aus irgendwelchen Gründen – insbesondere jedoch wegen Nebenwirkungen oder anderen Erkrankungen – abgebrochen haben, ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren, bevor Sie mit der Einnahme wieder beginnen. In einigen Fällen wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie auffordern, mit der Einnahme von Triumeq wieder zu beginnen, vorausgesetzt, dass in Notfällen eine medizinische Betreuung möglich ist. Falls Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin der Meinung ist, dass die aufgetretenen Symptome möglicherweise mit einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen, werden Sie angewiesen, nie wieder Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) einzunehmen.

Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion haben, sollten Sie Triumeq ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin keinesfalls absetzen, da Sie einen Hepatitis-Rückfall erleiden könnten.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wie alle Arzneimittel kann Triumeq Nebenwirkungen verursachen, die jedoch nicht bei jedem auftreten.

Bei der Behandlung einer HIV-Infektion lässt sich unter Umständen nur schwer beurteilen, ob ein Symptom eine Nebenwirkung von Triumeq oder anderen Arzneimitteln, die Sie einnehmen, darstellt oder aber durch die HIV-Erkrankung selbst verursacht wird. Daher ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin über jegliche Veränderung Ihres Gesundheitszustands informieren.

Manche Nebenwirkungen sind unter Umständen nur an Ihren Blutwerten ersichtlich und treten auch nicht sofort nach Beginn der Einnahme von Triumeq auf. Wenn sich bei Ihnen diese Wirkungen einstellen und schwer ausgeprägt sind, kann Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen empfehlen, Triumeq nicht mehr einzunehmen.

Abacavir (ein Bestandteil von Triumeq) kann eine schwerwiegende allergische Reaktion (Überempfindlichkeitsreaktion) hervorrufen. Diese ist im Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme von Triumeq Vorsicht geboten?» beschrieben. Es ist wichtig, dass Sie die Information über die allergische Reaktion lesen und verstehen.

Patientinnen und Patienten, die Triumeq oder andere NRTIs (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer) einnehmen, können eine Erkrankung, die als Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut) bezeichnet wird, entwickeln zusammen mit einer Lebervergrösserung (siehe «Wann ist bei der Einnahme von Triumeq Vorsicht geboten?»). Diese seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung kann gelegentlich tödlich verlaufen. Eine Laktatazidose kommt häufiger bei Patienten mit Lebererkrankung, v.a. bei Frauen, vor.

Bitte beachten Sie auch den Abschnitt zu Anzeichen einer Infektion oder Entzündung unter «Wann ist bei der Einnahme von Triumeq Vorsicht geboten?».

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Kopfschmerzen
  • Durchfall
  • Übelkeit

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Abacavir (siehe weiter oben in diesem Abschnitt)
  • Appetitlosigkeit
  • Hautausschlag
  • Juckreiz (Pruritus)
  • Erbrechen
  • Magenschmerzen (Schmerzen im Bauch)
  • Beschwerden im Bauchraum (abdominale Beschwerden)
  • Schlafschwierigkeiten (Schlaflosigkeit)
  • Depression (Gefühle tiefer Traurigkeit und von Wertlosigkeit)
  • Albträume, anormale Träume
  • Angst
  • Schwindelgefühl
  • Müdigkeit, Energiemangel
  • Hohe Körpertemperatur (Fieber)
  • Blähungen
  • Husten
  • gereizte oder laufende Nase
  • Haarausfall
  • Muskelschmerzen und unangenehmes Gefühl in den Muskeln
  • Gelenkschmerzen
  • Allgemeines Unwohlsein

Häufige in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:

  • Erhöhung der Triglyceride (eine Blutfettart)
  • Erhöhung des Blutzuckers

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

  • Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Dolutegravir (siehe «Überempfindlichkeit gegen Dolutegravir» weiter oben in diesem Abschnitt)
  • Leberentzündung (Hepatitis)
  • Suizid Versuch*
  • suizidales Verhalten*
  • Gewichtszunahme

* (vorwiegend bei Patienten, welche zuvor eine Depression oder psychische Probleme gehabt haben)

Gelegentliche, in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:

  • Verringerte Anzahl an roten Blutkörperchen (Anämie, Blutarmut) oder an weissen Blutkörperchen (Neutropenie)
  • Verringerte Anzahl an Blutplättchen (Thrombozytopenie)
  • Erhöhung der Leberenzymspiegel

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

  • Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut)
  • Leberversagen (Zeichen können Gelbfärbung der Haut und des Weiss der Augen sein oder ungewöhnlich dunkler Urin)
  • Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis)
  • Abbau von Muskelgewebe

Seltene, in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:

  • Erhöhung des Enzyms Amylase

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

  • Taubheit oder Ameisenlaufen in den Händen und Füssen (Parästhesie)
  • Taubheit, Ameisenlaufen oder Schwächegefühl in den Armen oder Beinen (periphere Neuropathie)
  • Hautausschlag, der Blasen bilden kann und wie kleine Zielscheiben (zentrale dunkle Flecken umgeben von einer helleren Fläche mit einem dunkel eingesäumten Ring) aussieht (Erythema multiforme)
  • ausgedehnter Hautausschlag mit Bläschen und Hautablösung, besonders um den Mund, die Nase, die Augen und die Geschlechtsorgane herum (Stevens-Johnson-Syndrom), sowie eine schwerere Form mit Hautablösungen bei mehr als 30% der Körperoberfläche (toxische epidermale Nekrolyse).

Falls Sie eines dieser Symptome bemerken, kontaktieren Sie dringend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Sehr seltene, in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:

  • Fehlende Neubildung von roten Blutkörperchen im Knochenmark (Erythroblastopenie)

Bei manchen Personen sind weitere Nebenwirkungen aufgetreten, deren genaue Häufigkeit jedoch nicht bekannt ist:

  • Anstieg des Bilirubins (einer in der Leber produzierten Substanz) im Blut
  • Anstieg bestimmter Enzyme, die in den Muskelzellen gebildet werden (Creatinphosphokinase)
  • Erhöhte Werte in einem Bluttest zur Beurteilung der Nierenfunktion (Kreatininwert)

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen auftritt und/oder Sie erheblich beeinträchtigt.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Den Behälter fest verschlossen halten.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Das Trocknungsmittel nicht entfernen.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

1 Filmtablette Triumeq enthält 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium),  600 mg Abacavir (als Abacavir Sulfat) und 300 mg Lamivudin.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot.

63283 (Swissmedic).

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Triumeq ist erhältlich in Packungen zu 30 Filmtabletten.

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Diese Packungsbeilage wurde im Juli 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Les patients prenant l’abacavir (l’un des principes actifs de Triumeq) risquent de développer une réaction d’hypersensibilité (réaction allergique). Celle-ci peut mettre en jeu le pronostic vital si le traitement par Triumeq n’est pas arrêté.

CONTACTEZ IMMÉDIATEMENT VOTRE MÉDECIN. Celui-ci décidera si vous devez arrêter de prendre Triumeq:

1. si vous présentez une éruption cutanée

OU

2. si vous observez chez vous un ou plusieurs symptômes relevant d’au moins DEUX des groupes suivants:

  • fièvre;
  • troubles respiratoires ou maux de gorge ou toux;
  • nausées ou vomissements ou diarrhées ou maux de ventre;
  • fatigue extrême ou douleurs diffuses ou bien malaise général.

Ces symptômes sont répertoriés sur la carte de mise en garde (face intérieure de l’emballage). Amenez cette carte toujours avec vous.

Si vous avez dû arrêter le traitement par Triumeq en raison d’une réaction d’hypersensibilité, NE REPRENEZ PLUS JAMAIS Triumeq ni aucun autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Kivexa, Ziagen ou Trizivir). Si vous le faisiez tout de même, vous risqueriez de subir, EN QUELQUES HEURES, une chute de la tension artérielle pouvant mettre en jeu votre pronostic vital, voire même entraîner la mort.

Triumeq peut également provoquer d’autres effets secondaires; ceux-ci sont répertoriés dans le chapitre «Quels effets secondaires Triumeq peut-il provoquer?».

Sur prescription du médecin.

Triumeq est utilisé pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans. Triumeq contient trois agents actifs utilisés dans le traitement de l'infection à VIH: le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine. Le dolutégravir est un agent antiviral du groupe des inhibiteurs d'intégrase. L'abacavir et la lamivudine sont des agents antiviraux du groupe des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).

Triumeq ne guérit pas l'infection due au VIH; il réduit la quantité de virus présente dans votre corps et la maintient à un niveau bas. De plus, Triumeq induit une augmentation du nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs jouant un rôle important pour les mécanismes de défense de votre corps contre les infections.

La prise régulière de Triumeq est très importante. Pour maintenir votre infection par le VIH sous contrôle et éviter une aggravation de la maladie, vous devez toujours prendre tous vos médicaments jusqu'à prescription différente de votre médecin.

L'infection par le VIH est transmise par contact sexuel avec une personne infectée ou par contact avec le sang d'une personne infectée (par exemple en utilisant la même aiguille ou seringue d'injection). Vous pouvez également transmettre le VIH à d'autres personnes pendant que vous prenez ce médicament, même si le risque sous traitement antirétroviral efficace est moindre. Discutez avec votre médecin des mesures de précaution que vous devez prendre pour ne pas infecter d'autres personnes.

La survenue d'autres infections ou de complications de l'infection à VIH reste possible pendant le traitement par Triumeq ou par d'autres médicaments anti-VIH. Vous devez donc rester en contact avec votre médecin de façon régulière et respecter les dates prévues pour les examens de contrôle.

Ne prenez pas Triumeq

  • si vous êtes allergique (hypersensible) à l'abacavir ou à un autre médicament contenant de l'abacavir (Ziagen, Kivexa ou Trizivir), à la lamivudine, au dolutégravir ou à un autre composant de Triumeq.
  • si vous prenez actuellement du dofétilide ou du pilsicaïnide (médicaments utilisés contre certaines affections cardiaques) ou de la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine, utilisée dans la sclérose en plaques).
  • si vous souffrez de troubles de la fonction hépatique modérés à sévères.

Réaction d'hypersensibilité (réaction allergique sévère):

Triumeq contient de l'abacavir et du dolutégravir. Ces deux principes actifs peuvent provoquer une réaction allergique (réaction d'hypersensibilité) sérieuse. De telles réactions ont été observées plus souvent chez des personnes traitées par des médicaments contenant de l'abacavir.

Toute personne prenant Triumeq peut éventuellement développer une réaction d'hypersensibilité susceptible de mettre en jeu le pronostic vital si le traitement par Triumeq n'est pas arrêté. Des études ont montré que les personnes porteuses de l'allèle HLA-B (type 5701) ont un risque accru de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Toutefois, la survenue d'une réaction d'hypersensibilité reste possible même si vous n'êtes pas porteur de ce type de gène. On vous aura soumis si possible à un test de dépistage de ce gène avant de vous prescrire Triumeq.

Si vous savez que vous êtes porteur de ce type de gène, vous devez en informer votre médecin avant de prendre Triumeq.

Fièvre et éruptions cutanées sont les symptômes les plus fréquents de cette réaction. D'autres symptômes fréquemment observés se traduisent par nausées, vomissements, diarrhées, maux de ventre, fatigue extrême, souffle court, toux, maux de tête, douleurs musculaires. Autres symptômes moins fréquents sont douleurs articulaires, gonflement de la gorge, troubles respiratoires sévères, maux de gorge. Occasionnellement, on observe aussi une inflammation de l'œil (conjonctivite), des lésions de la muqueuse buccale, une chute de la tension artérielle, une sensation d'engourdissement et des fourmillements dans les mains et les pieds.

Les symptômes de cette réaction d'hypersensibilité peuvent survenir à tout moment au cours du traitement par Triumeq; toutefois, ils se manifestent en général au cours des six premières semaines de traitement et s'aggravent avec sa poursuite.

CONTACTEZ IMMÉDIATEMENT VOTRE MÉDECIN:

1. si vous présentez une éruption cutanée

OU

2. si vous observez chez vous un ou plusieurs symptômes relevant d'au moins DEUX des groupes suivants:

  • fièvre;
  • troubles respiratoires ou maux de gorge ou toux;
  • nausées ou vomissements ou diarrhées ou maux de ventre;
  • fatigue excessive ou douleurs diffuses ou bien malaise général;

Votre médecin décidera éventuellement d'arrêter votre traitement par Triumeq.

Si vous avez dû arrêter le traitement par Triumeq en raison d'une réaction d'hypersensibilité, NE REPRENEZ PLUS JAMAIS ce médicament ni aucun autre produit contenant de l'abacavir (par ex. Ziagen, Kivexa ou Trizivir). Si vous le faisiez tout de même, vous risqueriez de subir EN QUELQUES HEURES une chute de la tension artérielle pouvant mettre en jeu votre pronostic vital, voire même entraîner la mort. De même, vous ne devriez plus jamais prendre de médicaments contenant du dolutégravir.

Si vous avez arrêté la prise de Triumeq pour une quelconque raison et surtout si l'arrêt était dû à l'impression de subir des effets indésirables ou à la présence d'une autre maladie:

demandez l'avis de votre médecin avant de reprendre le traitement. Votre médecin vérifiera si vos symptômes pourraient être en rapport avec une réaction d'hypersensibilité. Si le médecin estime que tel est le cas, vous ne devrez plus jamais prendre Triumeq ou un autre médicament contenant de l'abacavir. Vous recevrez éventuellement aussi l'instruction de ne plus jamais prendre un autre médicament contenant du dolutégravir. Il est important que vous respectiez rigoureusement ces exigences.

Des réactions d'hypersensibilité se sont produites occasionnellement après la reprise du traitement par l'abacavir chez des patients qui n'avaient pourtant subi qu'un seul des symptômes indiqués sur la carte de mise en garde avant d'arrêter leur traitement précédent par l'abacavir.

Dans de très rares cas, des patients qui avaient pris par le passé des médicaments contenant de l'abacavir et n'avaient jamais eu de symptômes évoquant une réaction d'hypersensibilité ont néanmoins développé une réaction d'hypersensibilité après avoir recommencé à prendre ce médicament.

Si votre médecin vous a dit de recommencer à prendre Triumeq, il vous demandera éventuellement de prendre vos premières doses dans une institution pour assurer qu'une prise en charge médicale puisse intervenir immédiatement si nécessaire.

Si vous êtes hypersensible à Triumeq, rapportez tous vos comprimés restants de Triumeq pour qu'ils soient éliminés correctement. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

La boîte de Triumeq contient une carte de mise en garde pour vous avertir, ainsi que les professionnels de santé, de la possibilité d'une réaction d'hypersensibilité. Détachez cette carte et portez-la toujours sur vous.

Contactez immédiatement votre médecin dans les cas suivants:

  • si vous souffrez ou avez souffert d'une maladie du foie. Ceci inclut aussi l'hépatite chronique de type B ou C. Des troubles hépatiques, y compris une défaillance du foie, sont également survenus chez des patients sans antécédents de maladie du foie ou autres facteurs de risque (voir «Quels effets secondaires Triumeq peut-il provoquer?»). Votre médecin peut effectuer des analyses de sang pour vérifier la fonction de votre foie.
  • si vous remarquez des signes d'une infection ou d'une inflammation. Les personnes atteintes d'un stade avancé de l'infection par le VIH (SIDA) ont un système immunitaire affaibli. Elles ont donc une plus grande probabilité de développer des infections sévères (infections opportunistes). Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et le corps commence à combattre les infections.
    Des signes d'infection ou d'inflammation peuvent alors apparaître qui sont causés par
    • des infections préexistantes qui étaient masquées jusque-là et se manifestent quand l'organisme commence à combattre les infections
    • le système immunitaire qui attaque les tissus sains du corps (maladie auto-immune

Les symptômes d'une maladie auto-immune peuvent éventuellement n'apparaître qu'après plusieurs mois de prise de vos médicaments anti-VIH.

  • Ces symptômes englobent:
    • une faiblesse musculaire et/ou des douleurs musculaires
    • des douleurs articulaires ou gonflements
    • une faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc
    • palpitations cardiaques ou tremblements
    • une hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)

Si vous développez de quelconques symptômes d'infection ou si vous remarquez l'un des symptômes ci-dessus, vous devez en prévenir votre médecin sans attendre. Ne prenez pas d'autres médicaments contre l'infection sans demander l'avis de votre médecin.

Quelques études ont indiqué un risque accru d'infarctus du myocarde chez les patients prenant de l'abacavir. D'autres études n'ont par contre constaté aucune augmentation du risque d'infarctus sous abacavir. Si vous présentez des problèmes cardiaques, si vous fumez ou si vous souffrez de maladies augmentant le risque de maladies cardiaques, telles qu'une hypertension artérielle ou un diabète, informez-en votre médecin. N'arrêtez pas le traitement, sauf si votre médecin vous l'a ordonné.

Lorsque les symptômes suivants surviennent, informez immédiatement votre médecin: sensation de faiblesse/faiblesse musculaire, douleurs de ventre, nausées ou vomissements, respiration rapide et profonde, malaise, manque d'appétit et/ou perte de poids ou obnubilation. Ces symptômes sont peut-être des signes annonciateurs précoces d'un effet secondaire débutant – qui, s'il persiste, peut menacer le pronostic vital -, tel qu'une inflammation du pancréas (pancréatite), un trouble de la fonction hépatique (hépatite) ou une acidose lactique (teneur accrue du sang en acide lactique).

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué et une grossesse doit être exclue avant de commencer un traitement par Triumeq.

S'il est possible que vous tombiez enceinte pendant votre traitement par Triumeq, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pour prévenir une grossesse.

Certaines personnes traitées par une polythérapie antirétrovirale peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (destruction de substance osseuse en raison d'une irrigation sanguine insuffisante de l'os). Les facteurs de risque favorisant la survenue de cette maladie englobent entre autres une longue durée de la polythérapie antirétrovirale, un traitement aux corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une faiblesse prononcée du système immunitaire (immunosuppression) et un indice de masse corporelle élevé. Les signes évocateurs d'une ostéonécrose sont une rigidité articulaire, de fortes douleurs (notamment dans la hanche, les genoux et les épaules) ainsi que des difficultés à exécuter des mouvements. Veuillez informer votre médecin si vous remarquez chez vous l'un ou l'autre de ces symptômes.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Triumeq peut causer une sensation de vertige ainsi que d'autres effets secondaires susceptibles de réduire l'attention. Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine tant que vous n'avez pas la certitude que le médicament ne cause pas de telles altérations dans votre cas.

Triumeq ne doit pas être administré aux enfants de moins de 12 ans.

Si vous prenez actuellement, avez pris récemment ou envisagez de prendre un autre médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Triumeq peut aussi influencer les effets d'autres médicaments. Ceci s'applique aussi aux remèdes disponibles en vente libre.

Ne prenez pas Triumeq en association avec les médicaments suivants:

  • dofétilide ou pilsicaïnide (pour le traitement d'affections cardiaques).
  • fampridine, également connue sous le nom de dalfampridine (utilisée dans la sclérose en plaques).

Les médicaments suivants ne doivent pas être utilisés en même temps que Triumeq:

  • emtricitabine (médicaments anti-VIH)
  • médicaments contenant du sorbitol administrés sur une période prolongée (en général, sous forme liquide)

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous utilisez l'un des médicaments mentionnés ci-dessus.

Méthadone et Triumeq:

Si vous recevez de la méthadone, votre médecin devra éventuellement ajuster votre dose de méthadone parce que l'abacavir (un des agents actifs contenus dans Triumeq) peut causer une élimination accrue de la méthadone.

Veuillez informer votre médecin si vous prenez les médicaments suivants:

  • la metformine (pour le traitement du diabète);
  • les médicaments du groupe des antiacides (pour le traitement de troubles digestifs et de brûlures d'estomac). Ne prenez pas d'antiacide dans les 6 heures précédant ou les 2 heures suivant la prise de Triumeq;
  • suppléments en calcium, suppléments en fer. Ne prenez pas de suppléments contenant du calcium ou du fer dans les 6 heures précédant ou les 2 heures suivant la prise de Triumeq. Si vous prenez Triumeq avec un repas, vous pouvez prendre en même temps des suppléments contenant du calcium ou de fer;
  • l'étravirine, l'éfavirenz, le fosamprénavir/ritonavir, la névirapine ou le tipranavir/ritonavir (pour le traitement anti-VIH);
  • la rifampicine (pour le traitement de la tuberculose et d'autres infections bactériennes);
  • le cotrimoxazole (un antibiotique utilisé pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (souvent désignée par PCP ou PJP) et de la toxoplasmose);
  • la phénytoïne et le phénobarbital (pour le traitement de l'épilepsie);
  • l'oxcarbazépine et la carbamazépine (pour le traitement de l'épilepsie et du trouble bipolaire);
  • le millepertuis (Hypericum perforatum), une plante médicinale (pour le traitement de la dépression).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments mentionnés ci-dessus. Votre médecin décidera éventuellement une adaptation de la dose ou jugera nécessaire de faire quelques examens supplémentaires.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!)

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Triumeq si vous êtes enceinte, suspectez une grossesse ou envisagez une grossesse. Votre médecin soupèsera les avantages que vous apporte Triumeq pendant la grossesse et les risques encourus par votre futur enfant.

S'il est possible que vous tombiez enceinte pendant votre traitement par Triumeq, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pour prévenir une grossesse.

La prise de Triumeq au moment de la conception ou pendant les douze premières semaines de la grossesse peut augmenter le risque d'une malformation congénitale appelée défaut du tube neural, p.ex. une spina bifida (malformation de la moelle épinière).

Chez les nourrissons et les enfants en bas âge qui sont entrés en contact avec des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI) au cours de la grossesse ou du travail, une augmentation passagère de la teneur du sang en acide lactique a été observée. On dispose également de rapports rarissimes sur les maladies du système nerveux, telles que ralentissement de la croissance ou crises convulsives.

Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH. Une faible quantité des composants de Triumeq peut passer dans le lait maternel. Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, vous devez absolument en parler à votre médecin.

Prenez votre médicament conformément aux instructions de votre médecin. Veillez dans toute la mesure du possible à jamais sauter une dose. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez de quelconques incertitudes.

La dose usuelle de Triumeq chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 12 ans pesant au moins 40 kg est d'un comprimé (association de 50 mg de dolutégravir, 600 mg d'abacavir et 300 mg de lamivudine) une fois par jour.

Si vous pesez moins de 40 kg, vous ne devez pas utiliser Triumeq, étant donné qu'il est impossible d'ajuster des doses des différents composants actifs du médicament à votre poids. Votre médecin pourra dans ce cas vous prescrire les différents agents actifs séparément.

Avalez le comprimé avec un peu de liquide.

Triumeq peut être pris avec les repas ou en dehors de ceux-ci.

Médicaments du groupe des antiacides

Les antiacides, utilisés pour le traitement de troubles digestifs ou de brûlures d'estomac, peuvent réduire l'absorption de Triumeq par le corps et compromettre ainsi l'efficacité du traitement. Ne prenez pas d'antiacide dans les 6 heures précédant ou les 2 heures suivant la prise de Triumeq. D'autres médicaments pour réduire l'acidité gastrique, comme par exemple la ranitidine ou l'oméprazole, peuvent être pris en même temps que Triumeq. Demandez l'avis de votre médecin avant la prise de médicaments pour réduire l'acidité gastrique.

Suppléments en calcium, suppléments en fer

Les suppléments en calcium et les suppléments en fer peuvent réduire l'absorption de Triumeq par le corps et compromettre ainsi l'efficacité du traitement. Ne prenez pas de suppléments contenant du calcium ou du fer dans les 6 heures précédant ou les 2 heures suivant la prise de Triumeq. Si vous prenez Triumeq avec un repas, vous pouvez prendre en même temps des suppléments contenant du calcium ou de fer.

Si vous avez oublié la prise de Triumeq

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez la dose oubliée dès que possible. Mais si la dose suivante doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas prendre la dose oubliée; prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez des incertitudes sur la marche à suivre.

Si vous avez pris plus de comprimés pelliculés Triumeq que prescrit par le médecin

Si vous avez pris trop de comprimés de Triumeq, adressez-vous à votre médecin à ou votre pharmacien, si possible en lui présentant la boîte de Triumeq.

N'arrêtez pas de votre propre chef le traitement par Triumeq. Respectez la durée de traitement recommandée par votre médecin. N'arrêtez la prise du médicament que sur avis de votre médecin.

Si vous avez arrêté le traitement par Triumeq – pour quelque motif que ce soit, mais notamment en raison d'effets indésirables ou d'autres affections – il est très important de contacter votre médecin avant la reprise du traitement. Dans certains cas, votre médecin vous invitera à reprendre le traitement par Triumeq à condition qu'une prise en charge médicale soit possible en cas d'urgence. Si votre médecin ne peut écarter un rapport éventuel entre l'apparition des symptômes et une réaction d'hypersensibilité, il vous instruira de ne plus jamais reprendre Triumeq ni aucun autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa ou Trizivir).

Si vous présentez une infection par le virus de l'hépatite B, vous ne devez en aucun cas arrêter la prise de Triumeq sans l'avis de votre médecin, car cela pourrait entraîner une récidive d'hépatite.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Comme tous les médicaments, Triumeq peut causer des effets indésirables qui ne surviennent toutefois pas systématiquement chez tous les patients.

Dans le cadre du traitement anti-VIH, il est parfois difficile d'évaluer si un symptôme ou un effet indésirable est dû à Triumeq, à d'autres médicaments que vous prenez ou à la maladie elle-même (au VIH). Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé.

Certains effets indésirables peuvent n'apparaître qu'aux analyses de sang et ne se développer qu'après une certaine durée du traitement par Triumeq. Si de tels effets se développent chez vous et sont très prononcés, il est possible que votre médecin vous recommande de ne plus prendre Triumeq.

L'abacavir (un composant de Triumeq) peut entraîner une réaction allergique (réaction d'hypersensibilité) sérieuse. Ces réactions sont décrites dans le paragraphe «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Triumeq?». Il est essentiel que vous lisiez et compreniez les informations concernant les réactions allergiques.

Les patients prenant Triumeq ou d'autres INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) peuvent développer une maladie appelée acidose lactique (taux sanguin accru de lactate) en association avec une hépatomégalie (agrandissement du foie) (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Triumeq?»). Cet effet indésirable rare, mais sérieux, peut occasionnellement avoir une issue fatale. Une acidose lactique survient plus fréquemment chez les personnes atteintes d'une maladie du foie, surtout parmi les femmes.

Veuillez aussi considérer le passage sur les signes d'infection ou d'inflammation sous «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Triumeq?».

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • maux de tête
  • diarrhée
  • nausées

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • Réactions d'hypersensibilité à l'abacavir (voir ci-dessus dans cette section)
  • Perte d'appétit
  • Éruption cutanée
  • Démangeaisons (prurit)
  • Vomissements
  • Douleurs gastriques (maux de ventre)
  • Gêne abdominale (symptômes au niveau du ventre)
  • Troubles du sommeil (insomnie)
  • Dépression (sentiments de profonde tristesse et de dévalorisation)
  • Cauchemars, rêves anormaux
  • Anxiété
  • Sensation de vertige
  • Fatigue, manque d'énergie
  • Température accrue (fièvre)
  • Ballonnements
  • Toux
  • Nez irrité ou qui coule
  • Chute des cheveux
  • Douleurs musculaire ou gêne musculaire
  • Douleurs articulaires
  • Sensation générale de malaise

Effets secondaires fréquents apparaissant dans les analyses de sang:

  • Augmentation du taux sanguin de triglycérides (un type de lipides sanguins)
  • Augmentation du taux sanguin de sucre

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

  • Réactions d'hypersensibilité au dolutégravir (voir «Hypersensibilité au dolutégravir» ci-dessus dans cette section)
  • Inflammation du foie (hépatite)
  • Idées suicidaires et comportement suicidaire (surtout chez des patients qui souffraient déjà de dépression ou de problèmes psychiques avant le traitement)
  • Prise de poids

Effets indésirables occasionnels apparaissant dans les analyses de sang

  • Nombre réduit de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie)
  • Nombre réduit de plaquettes sanguines (thrombocytopénie)
  • Taux accru d'enzymes hépatiques

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

  • Acidose lactique (taux sanguin accru de lactate)
  • défaillance hépatique (les signes peuvent être une coloration jaune de la peau et du blanc des yeux ou des urines inhabituellement foncées)
  • Inflammation du pancréas (pancréatite)
  • Diminution de tissu musculaire

Effets indésirables rares apparaissant dans les analyses de sang:

  • Taux accru d'une enzyme appelée amylase

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

  • Engourdissement ou fourmillement dans les mains et les pieds (paresthésie)
  • Engourdissement, fourmillement ou sensation de faiblesse dans les bras ou les jambes (neuropathie périphérique)
  • Éruption cutanée avec formation éventuelle de vésicules, avec des lésions ayant l'apparence de petites cibles en cercles concentriques (centre foncé entouré d'une surface plus claire à bord foncé) (érythème polymorphe)
  • Éruption cutanée étendue avec vésicules et décollement de la peau, surtout dans les zones proches de la bouche, du nez, des yeux et des organes sexuels (syndrome de Stevens-Johnson), et forme plus sévère avec décollements épidermiques sur plus de 30% de la surface du corps (nécrolyse épidermique toxique).

Contactez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un de ces symptômes.

Effets indésirables très rares apparaissant dans les analyses du sang:

  • Production réduite de globules rouges dans la moelle osseuse (érythroblastopénie)

Chez certaines personnes, d'autres effets secondaires dont la fréquence est inconnue sont apparues:

  • Augmentation du taux sanguin de bilirubine (une substance produite dans le foie)
  • Augmentation de la quantité de certaines enzymes produites dans les cellules musculaires (créatine phosphokinase)
  • Valeurs accrues au cours d'un test sanguin visant à évaluer la fonction rénale (taux de créatinine)

Si vous remarquez l'un des effets secondaires mentionnés et/ou le ressentez comme très pénible, parlez-en à votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver le récipient fermé.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Ne pas retirer le dessiccant.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

1 comprimé pelliculé Triumeq contient 50 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique), 600 mg d'abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir) et 300 mg de lamivudine.

Excipients

Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge.

63283 (Swissmedic).

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Triumeq est disponible en emballages de 30 comprimés pelliculés.

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

I pazienti che assumono l’abacavir (uno dei principi attivi di Triumeq) possono sviluppare una reazione d’ipersensibilità (reazione allergica) che può mettere in pericolo la loro vita se non smettono di prendere Triumeq.

Qualora lei:

1. sia colpito/a da un’eruzione cutanea

OPPURE

2. osservi su di sé la comparsa di uno o più sintomi facenti parte di almeno DUE dei gruppi qui indicati:

  • febbre;
  • difficoltà respiratorie o mal di gola o tosse;
  • nausea o vomito o diarrea o dolori addominali;
  • forte stanchezza o dolori diffusi o senso di malessere generale

SI METTA IMMEDIATAMENTE IN CONTATTO COL SUO MEDICO che deciderà se Triumeq debba essere sospeso.

Troverà un elenco di questi sintomi sul foglio delle avvertenze (all’interno della confezione). Porti sempre con sé questo foglio.

Se ha sospeso Triumeq a causa di una reazione d’ipersensibilità, non dovrà MAI PIÙ ASSUMERE Triumeq o un altro medicamento a base di abacavir (ad es. Ziagen, Kivexa o Trizivir), perché una nuova assunzione del medicamento può provocare NEL GIRO DI ALCUNE ORE una caduta della pressione arteriosa tale da mettere in pericolo la sua vita o anche portarla alla morte.

Triumeq può provocare anche altri effetti collaterali indicati nel capitolo «Quali effetti collaterali può avere Triumeq?».

Su prescrizione medica.

Triumeq viene utilizzato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti e nei bambini di età superiore a 12 anni. Triumeq contiene tre principi attivi, che vengono utilizzati per il trattamento dell'infezione da HIV: dolutegravir, abacavir e lamivudina. Il dolutegravir è una sostanza del gruppo dei cosiddetti inibitori dell'integrasi, che bloccano il processo di replicazione virale. L'abacavir e la lamivudina sono inibitori dei virus e rientrano nel gruppo dei cosiddetti inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

Triumeq non guarisce l'infezione da HIV, ma riduce la quantità di virus presenti nell'organismo, mantenendola a un livello basso. Triumeq aumenta, inoltre, il numero delle cellule CD4 nel sangue. Le cellule CD4 sono un tipo di globuli bianchi che svolge un importante ruolo nella difesa dell'organismo contro le infezioni.

L'assunzione regolare di Triumeq è molto importante. Per mantenere sotto controllo l'infezione da HIV e impedire un aggravamento della malattia, è necessario assumere sempre tutti i medicamenti, fino a diversa prescrizione del medico.

L'infezione da HIV viene trasmessa tramite contatto sessuale con persone infette o con sangue infetto (ad esempio in seguito all'uso in comune di siringhe).

La trasmissione del virus dell'HIV ad altre persone è possibile anche durante l'assunzione di questo medicamento, anche se, con un'efficace terapia antiretrovirale, il rischio è minore. Parli con il suo medico circa le misure precauzionali da osservare per non infettare altre persone.

Durante il trattamento con Triumeq o con un altro medicamento contro la malattia da HIV, possono continuare a comparire anche altre infezioni o altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto si devono avere contatti regolari con il medico curante e rispettare gli appuntamenti per le visite di controllo.

Non prenda Triumeq,

  • se soffre di allergia (ipersensibilità) verso l'abacavir o altri medicamenti contenenti abacavir (Ziagen, Kivexa o Trizivir), oppure verso la lamivudina, il dolutegravir o una qualsiasi delle altre sostanze ausiliarie di Triumeq
  • se assume la dofetilide o la pilsicainide (medicamenti contro alcune malattie cardiache) o la fampridina (conosciuta anche come dalfampridina, impiegata nella sclerosi multipla)
  • se soffre di disturbi della funzione del fegato di entità da moderata a severa.

Reazione di ipersensibilità (grave reazione allergica):

Triumeq contiene abacavir e dolutegravir, che possono causare reazioni allergiche (reazioni di ipersensibilità) gravi. Queste reazioni si sono manifestate con maggiore frequenza in persone che assumono medicamenti contenenti abacavir.

Chiunque assuma Triumeq può sviluppare reazioni di ipersensibilità che possono essere pericolose per la vita, qualora si continui ad assumere Triumeq. Indagini hanno dimostrato che le persone con l'allele HLA-B (tipo 5701) hanno un'elevata probabilità di manifestare reazioni di ipersensibilità ad abacavir. Anche se lei non presenta questo genotipo è comunque sempre possibile una reazione di ipersensibilità.

Se possibile, lei è stato sottoposto a esami per il rilevamento di questo gene, prima che le venisse prescritto Triumeq.

Se sa di avere questo genotipo ne deve mettere al corrente il suo medico curante prima di assumere il Triumeq.

Di questa reazione allergica i sintomi più frequenti sono febbre ed esantema. Spesso si sono osservati altri fenomeni e sintomi, in particolare: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, forte stanchezza, respiro corto, tosse, cefalee, dolori muscolari. Altri sintomi meno frequenti sono dolori articolari, tumefazione del collo, disturbi respiratori severi, mal di gola. Occasionalmente si possono manifestare anche infiammazioni agli occhi (congiuntivite), lesioni della mucosa orale, calo della pressione arteriosa, nonché intorpidimento e formicolii alle mani e ai piedi.

I sintomi di questa reazione d'ipersensibilità possono comparire in qualsiasi momento della terapia con Triumeq. Di solito, però, i fenomeni allergici si manifestano entro le prime 6 settimane dall'inizio del trattamento e peggiorano continuando l'assunzione del medicamento.

Qualora lei:

1. sia colpito/a da un'eruzione cutanea

OPPURE

2. osservi su di sé la comparsa di uno o più sintomi facenti parte di almeno DUE dei gruppi qui indicati:

  • febbre
  • difficoltà respiratorie o mal di gola o tosse
  • nausea o vomito o diarrea o dolori addominali
  • forte stanchezza o dolori diffusi o senso di malessere generale

SI METTA IMMEDIATAMENTE IN CONTATTO COL SUO MEDICO che deciderà se Triumeq debba essere sospeso.

Se ha sospeso il trattamento a causa di una reazione d'ipersensibilità, non dovrà MAI PIÙ ASSUMERE Triumeq o un altro medicamento a base di abacavir (ad es. Ziagen, Kivexa o Trizivir). Se, nonostante ciò, dovesse assumerlo ancora, può manifestarsi NEL GIRO DI ORE una caduta della pressione arteriosa tale da mettere in pericolo la sua vita o anche portarla alla morte. Non dovrà nemmeno assumere più medicamenti che contengono dolutegravir.

Se per un motivo qualsiasi – ma soprattutto a causa di effetti collaterali o altre malattie – ha dovuto smettere di prendere Triumeq contatti il suo medico prima di ricominciare l'assunzione. Il medico accerterà se i suoi disturbi possono essere correlati a una reazione d'ipersensibilità. Se il suo medico ritiene che può esserci una correlazione, le raccomanderà di non assumere mai più Triumeq o altri medicamenti contenenti abacavir. È possibile che le venga anche prescritto di non assumere più altri medicamenti contenenti dolutegravir. È importante attenersi a questa raccomandazione.

Talvolta, dopo la ripresa della terapia con abacavir, sono state osservate reazioni d'ipersensibilità potenzialmente letali in pazienti che prima di sospendere l'assunzione di abacavir presentavano solo uno dei sintomi elencati sul foglio delle avvertenze.

In casi molto rari, pazienti che in passato avevano assunto medicamenti contenenti abacavir senza presentare alcun sintomo di ipersensibilità hanno manifestato reazioni di ipersensibilità dopo aver ripreso la terapia con questo medicamento.

Se il suo medico le ha prescritto di assumere di nuovo Triumeq, le potrà essere chiesto di prendere le sue prime dosi in una struttura in cui può essere garantito un aiuto medico rapido in caso di necessità.

Se è ipersensibile a Triumeq, riporti indietro tutte le compresse di Triumeq, affinché possano essere smaltite in modo sicuro. Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista.

Alla confezione di Triumeq è accluso un foglio delle avvertenze, che informa il paziente e il personale medico della possibilità che si manifestino reazioni di ipersensibilità. Separi questo foglio e lo porti sempre con sé.

Si rivolga immediatamente al suo medico se

  • soffre o ha sofferto di una malattia del fegato, tra cui l'epatite cronica B o C. I problemi epatici (inclusa insufficienza epatica) si sono manifestati anche in pazienti senza precedenti malattie epatiche o altri fattori di rischio (vedi «Quali effetti collaterali può avere Triumeq?»). Il suo medico può eseguire esami del sangue per controllare la sua funzionalità epatica;
  • compare un qualsiasi segno di un'infezione o di un'infiammazione. Le persone con infezione avanzata da HIV (AIDS) hanno un sistema immunitario debole e presentano, quindi, una probabilità più elevata di contrarre gravi infezioni (infezioni opportunistiche). Con il trattamento, il sistema immunitario si rinforza e l'organismo inizia a combattere le infezioni.
    Possono comparire i segni di un'infezione o di un'infiammazione causati
    • da vecchie infezioni sopite, che si «risvegliano» quando l'organismo combatte altre infezioni
    • dal sistema immunitario, che attacca i tessuti sani (malattia autoimmunitaria).

I sintomi di una malattia autoimmunitaria possono comparire anche molti mesi dopo l'inizio dell'assunzione dei medicamenti per il trattamento di un'infezione da HIV.

  • Tali sintomi sono:
    • debolezza muscolare e/o dolori muscolari
    • dolori articolari o gonfiori
    • una debolezza che inizia da mani e piedi e si estende in direzione del tronco
    • palpitazioni o tremore
    • iperattività (agitazione e movimento eccessivi).

Se compare un qualsiasi sintomo di infezione o uno dei sintomi sopra descritti, informi immediatamente il suo medico. Non prenda altri medicamenti contro l'infezione, senza aver prima consultato il medico.

Alcuni studi hanno dimostrato un rischio elevato di infarto cardiaco in pazienti che assumevano abacavir. Altri studi, al contrario, non hanno rilevato alcun aumento del rischio di infarto cardiaco correlato alla terapia con abacavir. Dovrà informare il suo medico se soffre di problemi cardiaci, se fuma o se soffre di altre malattie quali l'ipertensione e il diabete che aumentano il rischio di patologie cardiache. Non dovrà interrompere l'assunzione del farmaco senza istruzioni in tal senso da parte del suo medico curante.

Informi subito il medico se osserva uno dei sintomi seguenti: senso di astenia/debolezza muscolare, dolori addominali, nausea o vomito, respiro rapido e profondo, malessere, perdita di appetito e/o di peso o stordimento. È possibile che questi sintomi siano i primi segni premonitori di un effetto collaterale incipiente – il cui progredire in certe circostanze comporta pericolo di vita – come la pancreatite (infiammazione del pancreas), l'epatite (disfunzione epatica) o l'acidosi lattica (aumento del tasso di acido lattico nel sangue).

Prima di iniziare una terapia con Triumeq, nelle donne in età fertile bisogna effettuare un test di gravidanza per escludere un'eventuale gravidanza.

Se è in età fertile durante l'assunzione di Triumeq, deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per impedire una gravidanza.

In seguito al trattamento con una terapia combinata antiretrovirale, in alcuni pazienti può comparire una malattia ossea denominata osteonecrosi (morte di sostanza ossea dovuta alla mancanza di apporto di sangue all'osso). Alcuni dei fattori di rischio che possono portare alla comparsa di questa malattia sono: la durata della terapia combinata antiretrovirale, il trattamento con corticosteroidi, il consumo di alcool, una pronunciata debolezza del sistema immunitario (immunosoppressione) o un elevato indice di massa corporea. I segni che possono indicare un'osteonecrosi sono: rigidità articolare, forti dolori (soprattutto alle anche, alle ginocchia e alle spalle) e difficoltà nei movimenti. Informi il suo medico se compare uno di questi disturbi.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Triumeq può provocare capogiri e causare altri effetti collaterali che potrebbero portare a una riduzione dell'attenzione. Non guidi veicoli e non utilizzi macchine, finché non è sicuro che il medicamento non le provochi alcuno di questi disturbi.

Triumeq non deve essere somministrato nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Informi il suo medico o il suo farmacista se prende o ha preso da poco tempo altri medicamenti o se inizia a prendere un nuovo medicamento.

Triumeq può anche influenzare l'effetto di altri medicamenti. Questo vale anche per i medicamenti senza obbligo di prescrizione medica.

Non prenda Triumeq assieme ai seguenti medicamenti:

  • dofetilide o pilsicainide (per il trattamento di malattie cardiache)
  • fampridina, conosciuta anche come dalfampridina (impiegata nella sclerosi multipla)

In concomitanza con Triumeq non vanno assunti i medicamenti seguenti:

  • emtricitabina (per il trattamento dell'HIV)
  • medicamenti contenenti sorbitolo (di regola liquidi) somministrati a lungo termine

Informi il suo medico, se è in terapia con uno qualsiasi di questi medicamenti menzionati.

Metadone e Triumeq

Se assume metadone, il suo medico deve eventualmente adeguarne la dose, dal momento che l'abacavir (uno dei principi attivi di Triumeq) provoca un aumento del tasso di eliminazione del metadone.

Informi il suo medico, se prende i seguenti medicamenti:

  • metformina (per il trattamento del diabete);
  • medicamenti del gruppo degli antiacidi (per il trattamento di disturbi della digestione e del bruciore di stomaco). Non prenda antiacidi nelle sei ore precedenti o nelle due ore successive all'assunzione di Triumeq;
  • integratori di calcio, integratori di ferro. Non prenda integratori alimentari a base di calcio e di ferro nelle sei ore precedenti o nelle due ore successive all'assunzione di Triumeq. Se assume Triumeq con i pasti, può prendere contemporaneamente anche integratori contenenti calcio e ferro;
  • etravirina, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapina o tipranavir/ritonavir (per il trattamento dell'infezione da HIV);
  • rifampicina (per il trattamento della tubercolosi e di altre infezioni batteriche);
  • cotrimoxazolo (un antibiotico per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jiroveci [denominata spesso PCP o PJP] o della toxoplasmosi);
  • fenitoina e fenobarbital (per il trattamento dell'epilessia);
  • oxcarbazepina e carbamazepina (per il trattamento dell'epilessia e del disturbo bipolare);
  • erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), un rimedio vegetale per il trattamento delle depressioni.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se prende uno dei medicamenti menzionati. Eventualmente, il suo medico provvederà a un aggiustamento della dose o riterrà necessario effettuare altri esami.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)

Se è in gravidanza, se sospetta di essere in gravidanza o se desidera una gravidanza, chieda consiglio al suo medico prima di prendere Triumeq. Il suo medico valuterà i benefici dell'assunzione di Triumeq durante la gravidanza e i rischi per il suo bambino.

Se è in età fertile durante l'assunzione di Triumeq, deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per impedire una gravidanza.

L'assunzione di Triumeq al momento del concepimento o durante le prime dodici settimane di gestazione può aumentare il rischio di una malformazione neonatale definita come difetto del tubo neurale, ad es. spina bifida (malformazione del midollo spinale).

In lattanti e bambini piccoli, che durante la gravidanza o il parto sono venuti a contatto con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), si è osservato un incremento temporaneo del tasso di acido lattico nel sangue. Inoltre si hanno segnalazioni rarissime di malattie che interessano il sistema nervoso, quali ad esempio il rallentamento dello sviluppo o la comparsa di convulsioni.

Gli esperti della sanità raccomandano che, se possibile, le donne con infezione da HIV non allattino al seno, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato attraverso il latte materno. Una minima quantità delle sostanze contenute in Triumeq può passare anche nel latte materno. Se allatta al seno o prevede di farlo, contatti immediatamente il suo medico.

Assuma il medicamento seguendo esattamente le istruzioni del suo medico. Usi, per quanto possibile, grande attenzione a non omettere alcuna dose. In caso di dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

La dose abituale di Triumeq negli adulti e nei bambini di età superiore a 12 anni che pesano almeno 40 kg è pari a una compressa (combinazione di 50 mg di dolutegravir, 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina) una volta al giorno.

Se pesa meno di 40 kg, non può usare Triumeq, perché è impossibile adeguare al suo peso corporeo la dose dei singoli principi attivi di questo medicamento. In questo caso il suo medico può prescriverle separatamente i singoli principi attivi.

Ingerisca le compresse con un po' d'acqua.

Triumeq può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Medicamenti del gruppo degli antiacidi

Gli antiacidi per il trattamento dei disturbi della digestione e del bruciore di stomaco possono ridurre l'assorbimento di Triumeq nell'organismo e ridurne così l'effetto. Non prenda antiacidi nelle sei ore precedenti o nelle due ore successive all'assunzione di Triumeq. Altri medicamenti che riducono gli acidi gastrici, quali ranitidina e omeprazolo, possono essere assunti contemporaneamente a Triumeq. Chieda consiglio al suo medico prima dell'assunzione di medicamenti che riducono gli acidi gastrici.

Integratori di calcio, integratori di ferro

Gli integratori di calcio e gli integratori di ferro possono ridurre l'assorbimento di Triumeq nell'organismo e ridurne così l'effetto. Non prenda un integratore di calcio o ferro nelle sei ore precedenti o nelle due ore successive all'assunzione di Triumeq. Se assume Triumeq con i pasti, può prendere contemporaneamente anche integratori contenenti calcio e ferro.

Se ha dimenticato di assumere Triumeq

Se dimentica una dose, la prenda il più presto possibile quando si ricorda. Ma se la dose successiva da prendere è all'interno delle 4 ore, salti la dose che ha dimenticato e prenda la successiva dose alla solita ora. Poi continui il trattamento come prima.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se non è sicuro su cosa fare, chieda al suo medico o al suo farmacista.

Se ha assunto più compresse di Triumeq di quelle prescritte dal medico

Se ha preso troppe compresse di Triumeq, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Possibilmente mostri loro la confezione di Triumeq.

Non interrompa di sua iniziativa il trattamento con Triumeq. Segua le istruzioni del suo medico sulla durata del trattamento con Triumeq. Sospenda il medicamento solo secondo le istruzioni del suo medico.

Se per un motivo qualsiasi – ma soprattutto a causa di effetti collaterali o altre malattie – ha dovuto smettere di prendere Triumeq, è molto importante che prima di ricominciare l'assunzione lei si metta in contatto col suo medico. In certe circostanze il medico le ordinerà di ricominciare a prendere Triumeq a condizione che in una situazione d'emergenza lei possa contare su un'assistenza medica. Qualora il medico ritenga che i sintomi da lei presentati possano essere connessi con una reazione d'ipersensibilità, le dirà di non assumere mai più Triumeq o un altro medicamento contenente abacavir (ad es. Ziagen, Kivexa o Trizivir).

Se è affetto da epatite B, non deve interrompere in nessun caso l'assunzione di Triumeq senza prima aver consultato il suo medico, poiché potrebbe soffrire di una ricaduta dell'epatite.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Come tutti i medicamenti, anche Triumeq può avere effetti collaterali, che tuttavia non si manifestano in tutte le persone.

Nel trattamento di un'infezione da HIV, non è sempre possibile stabilire se un sintomo rappresenti un effetto collaterale di Triumeq o di altri medicamenti che si stanno assumendo, o sia causato dalla malattia da HIV stessa. Per questo motivo, è molto importante informare sempre il suo medico su qualsiasi eventuale cambiamento dello stato di salute.

Alcuni effetti collaterali sono eventualmente riconoscibili solo dai valori del sangue e non compaiono immediatamente dopo l'inizio dell'assunzione di Triumeq. Se questi effetti si presentano e sono molto pronunciati, il suo medico può consigliarle di non prendere più Triumeq.

L'abacavir (una componente di Triumeq) può causare una reazione allergica grave (reazione di ipersensibilità). Questa viene descritta nel paragrafo «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Triumeq?». È importante che lei legga e capisca le informazioni sulle reazioni allergiche.

I pazienti che assumono Triumeq o altri NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) possono sviluppare una malattia denominata acidosi lattica (aumento del livello di acido lattico nel sangue) in concomitanza con un ingrossamento del fegato (vedi «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Triumeq?»). Questo effetto collaterale raro ma grave può avere talvolta un decorso fatale. L'acidosi lattica si manifesta con maggiore frequenza in pazienti con malattia epatica, soprattutto nelle donne.

Legga anche il paragrafo riguardante i segni di infezione o infiammazione al capitolo «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Triumeq?».

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • mal di testa
  • diarrea
  • nausea

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • reazione di ipersensibilità verso l'abacavir (vedi sopra in questo paragrafo)
  • perdita dell'appetito
  • eruzioni cutanee
  • prurito
  • vomito
  • mal di stomaco (dolori all'addome)
  • disturbi nella cavità addominale (disturbi addominali)
  • disturbi del sonno (insonnia)
  • depressione (sensazione di profonda tristezza e di inutilità)
  • incubi, sogni anomali
  • ansia
  • capogiri
  • stanchezza, mancanza di energie
  • aumento della temperatura corporea (febbre)
  • flatulenza
  • tosse
  • irritazione nasale o naso che cola
  • perdita di capelli
  • dolori e disturbi muscolari
  • dolori articolari
  • malessere generale

Effetti collaterali comuni rilevabili negli esami del sangue:

  • aumento dei trigliceridi (grassi nel sangue)
  • aumento della glicemia

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

  • reazione di ipersensibilità verso il dolutegravir (vedi sopra in questo paragrafo «Ipersensibilità al dolutegravir»)
  • infiammazione del fegato (epatite)
  • pensieri suicidi e comportamento suicida (soprattutto in pazienti che hanno prima sofferto di depressione o problemi psichici)
  • aumento di peso

Effetti collaterali non comuni rilevabili negli esami del sangue:

  • basso numero di globuli rossi (anemia) o di globuli bianchi (neutropenia)
  • basso numero di piastrine (trombocitopenia)
  • aumento del livello di enzimi epatici nel sangue

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

  • acidosi lattica (aumento del livello di acido lattico nel sangue)
  • insufficienza epatica (i segni di questa condizione possono essere colorazione giallastra della pelle e del bianco degli occhi, oppure urine di colore insolitamente scuro)
  • infiammazione del pancreas (pancreatite)
  • degradazione del tessuto muscolare

Effetti collaterali rari rilevabili negli esami del sangue:

  • aumento del livello di un enzima denominato amilasi

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10 000)

  • intorpidimento o formicolii alle mani e ai piedi (parestesia)
  • intorpidimento, formicolii o sensazione di debolezza alle mani o alle gambe (neuropatia periferica)
  • eruzione cutanea con formazione di vescicole e aspetto a piccoli bersagli (macchie scure al centro circondate da un'area chiara con un anello nero attorno al bordo) (eritema multiforme)
  • eruzione cutanea diffusa con vescicole e desquamazione della pelle, soprattutto attorno alla bocca, al naso, agli occhi e ai genitali (sindrome di Stevens-Johnson), nonché una forma più grave che provoca la desquamazione della pelle in più del 30% della superficie del corpo (necrolisi epidermica tossica).

Se nota uno qualsiasi di questi sintomi, contatti urgentemente il suo medico.

Effetti collaterali molto rari rilevabili negli esami del sangue:

  • insufficienza del midollo osseo a produrre nuovi globuli rossi (eritroblastopenia)

In alcune persone sono stati osservati altri effetti collaterali la cui esatta frequenza, tuttavia, non è nota:

  • aumento della bilirubina nel sangue (una sostanza prodotta nel fegato)
  • aumento di certi enzimi che si formano nelle cellule muscolari (creatininfosfochinasi)
  • livelli elevati rilevati nell'analisi del sangue per la valutazione della funzionalità renale (valore della creatinina).

Informi il suo medico o il suo farmacista se uno degli effetti collaterali menzionati compare e/o la influenza pesantemente.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale.

Tenere ben chiuso il contenitore.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non rimuovere l'essiccante.

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

1 compressa rivestita di Triumeq contiene 50 mg di dolutegravir (come dolutegravir sodico), 600 mg di abacavir (come abacavir solfato) e 300 mg di lamivudina.

Eccipienti

Nucleo della compressa: D-mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone K29/32, sodio amido glicolato, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), biossido di titanio, macrogol/PEG, talco, ossido di ferro nero, ossido di ferro rosso.

63283 (Swissmedic).

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Triumeq è disponibile in confezioni da 30 compresse rivestite con film.

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium, entspricht 2.58 – 3.05 mg Natrium pro Tablette), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 3.92 – 5.88 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot.

Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 6.50 – 8.93 mg Natrium pro Tablette.

Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), 600 mg Abacavir (als Abacavir Sulfat) und 300 mg Lamivudin.

Triumeq ist indiziert zur Therapie der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, welche nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV keine dokumentierte oder klinisch vermutete Resistenz gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Triumeq aufweist.

Die Behandlung muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Triumeq bei Erwachsenen und Jugendlichen mit mindestens 40 kg Körpergewicht beträgt eine Tablette pro Tag.

Triumeq kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Triumeq sollte nicht an Erwachsene oder Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 40 kg verabreicht werden, da es sich um eine Fixdosistablette handelt und somit die Dosis nicht gesenkt werden kann.

Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) stehen zur Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.

Da bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die Verwendung von Triumeq bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A) notwendig sein. Eine Dosisreduktion ist mit Triumeq nicht möglich, daher sollten Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden, wenn eine Dosisanpassung für notwendig erachtet wird. Triumeq ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei reduzierter Clearance verringert werden. Daher wird Triumeq bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei der Behandlung von älteren Patienten sollte die grössere Häufigkeit von Einschränkungen der Leber-, Nieren- und Herzfunktion sowie von eventuellen Begleiterkrankungen und -therapien bedacht werden.

Kinder und Jugendliche

Triumeq wird derzeit nicht für die Behandlung von Kindern unter 12 Jahren empfohlen, da die nötige Dosisanpassung nicht möglich ist. Es sind aktuell keine klinischen Daten für diese Kombination verfügbar. Ärzte sollten die jeweiligen Fachinformationen für die Einzelsubstanzen Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir beachten.

Triumeq ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin oder einem der sonstigen Bestandteile.

Triumeq darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, wie z.B. Dofetilid, Pilsicainid oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin; siehe «Interaktionen»).

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Triumeq kontraindiziert.

In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen für Triumeq relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.

Hypersensitivitätsreaktion (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»)

Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion (Hypersensitivitätsreaktion, HSR) assoziiert (siehe klinische Beschreibung einer HSR unten und «Unerwünschte Wirkungen»), die für die beiden Wirkstoffe einige gemeinsame Merkmale wie z.B. Fieber und/oder Hautausschlag aufweist, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Es ist nicht möglich klinisch festzustellen, ob eine HSR auf Triumeq durch Abacavir oder Dolutegravir verursacht wird. Hypersensitivitätsreaktionen wurden häufiger mit Abacavir beobachtet, von denen manche lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich waren, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden. Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das Auftreten einer HSR gegen Abacavir. HSR gegen Abacavir wurden aber in seltenen Fällen auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.

Folgende Punkte sind zu beachten:

  • Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.
  • Triumeq ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
  • Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Triumeq durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.
  • Bei allen mit Triumeq behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.
  • Bei HSR-Verdacht muss Triumeq auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Triumeq nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.
  • Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Triumeq Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.
  • Nach Abbruch einer Triumeq Behandlung aufgrund einer vermuteten HSR darf Triumeq oder andere Arzneimittel, die Abacavir oder Dolutegravir enthalten, NIE WIEDER eingenommen werden.
  • Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.
  • Wenn eine Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Triumeq wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.

Klinische Beschreibung einer Dolutegravir HSR:

Überempfindlichkeitsreaktionen sind unter Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, berichtet worden, die durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschliesslich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet waren.

Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:

Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.

Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.

Laktatazidose

Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Serumlipide und Blutglucose

Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion

Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung bzw. Fortführung einer wirksamen Behandlung gegen Hepatitis B gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Triumeq begonnen wird.

Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin haben gezeigt, dass gewisse Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Erkrankung nach Ende der Behandlung mit Lamivudin klinische Zeichen und Laborbefunde eines Hepatitis-Rückfalls aufweisen, welcher ernsthaftere Konsequenzen haben kann bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung. Wenn Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger HIV- und HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion und der HBV-Replikation erfolgen.

Hepatotoxizität

Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq. Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Opportunistische Infektionen

Auch unter Triumeq besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.

HIV- Übertragung

Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Behandlung das sexuelle Übertragungsrisiko nachweislich deutlich vermindert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind Vorsichtsmassnahmen gemäss den nationalen Leitlinien zu ergreifen, um einer solchen Übertragung vorzubeugen.

Myokardinfarkt

In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von Abacavir mit einem erhöhten Myokardinfarkt Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen randomisierter kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir ergeben. Bislang gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche Risikoerhöhung erklären könnte.

Die aus Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien vorliegenden Ergebnisse fallen insgesamt uneinheitlich aus und bieten daher keine schlüssige Evidenz bezüglich eines Kausalzusammenhangs zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko eines Myokardinfarktes.

Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrundeliegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Triumeq einen Schwangerschaftstest durchzuführen.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen und bei denen während der Einnahme von Triumeq eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollen die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Triumeq gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Therapie mit der Patientin besprochen werden (siehe «Schwangerschaft»).

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Einfluss auf die Exposition von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Triumeq beeinflusst wird (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq mit Etravirin wird allgemein nicht empfohlen, da die resultierenden Konzentrationen von Dolutegravir nicht wirksam wären.

Triumeq darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).

Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalzium- oder Eisenergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit (siehe «Interaktionen»).

Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe «Interaktionen»).

Triumeq sollte mit keinem anderen Arzneimittel, das einen oder mehrere derselben Wirkstoffe enthält (Dolutegravir, Abacavir und/oder Lamivudin), verwendet werden.

Bei Patienten, die Etravirin (ohne geboostete Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut verwenden, wird die Verwendung von Triumeq nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Da Triumeq Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin enthält, können die für jeden dieser Wirkstoffe bekannten Interaktionen auch mit Triumeq vorkommen. Es wird keine relevante Interaktion zwischen Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erwartet, da diese Wirkstoffe jeweils andere Metabolisierungs- und Eliminationswege haben. In einem Vergleich zwischen zwei Studien waren die Abacavir- und Lamivudinexpositionen ähnlich bei Gabe der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC und bei Gabe der Fixdosiskombination ABC/3TC alleine.

Wirkung von Triumeq auf andere Arzneimittel

In vitro hat Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmwirkung (IC50>50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp (P-Glykoprotein), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1), OATP1B3, OCT1 (organic cation transporter 1), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) oder MRP4 gezeigt. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.

In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.

In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (z.B. Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] und Metformin), beeinflussen (siehe Tabelle 1).

In vitro hemmte Dolutegravir die basolateralen renalen Transporter: OAT1 (organic anion transporter 1) (IC50 = 2,12 µM) und OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Dolutegravir hatte jedoch in vivo keine wesentlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der OAT-Substrate Tenofovir und Paraaminohippurat. Daher sind Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Hemmung der OAT-Transporter wenig wahrscheinlich.

Abacavir und Lamivudin sind keine Inhibitoren oder Induktoren der CYP-Enzyme (z.B. CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) und zeigten keine oder lediglich eine schwache Hemmwirkung auf OATP1B3, BCRP und Pgp bzw. MATE2-K. Darüber hinaus zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter MATE1 oder OCT3; Abacavir zeigt eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 und OCT2. Abacavir und Lamivudin haben daher vermutlich keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen, die als Substrate dieser Enzyme oder Transportmoleküle dienen.

Obwohl sich in vitro Abacavir als Hemmer von MATE1 und Lamivudin als Hemmer von OCT1 und OCT2 erweisen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie bei therapeutischen Wirkstoffexpositionen (bis zu 600 mg bei Abacavir und 300 mg bei Lamivudin) einen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Substrate dieser Transporter ausüben, gering.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Triumeq

Dolutegravir wird hauptsächlich eliminiert durch Metabolisierung via UGT1A1. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).

In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben, aber ein Einfluss auf die anderen Komponenten von Triumeq ist theoretisch möglich.

Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Eine solche Anpassung ist jedoch mit Triumeq nicht möglich. Daher sollten in diesem Fall Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der in Einzelfällen vielleicht nötigen Kombination von 5 Anti-HIV Wirkstoffen, das heisst z.B. Triumeq und gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert.

Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen moderaten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich.

Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Interaktionen mit Abacavir und Lamivudin ist gering. Abacavir und Lamivudin unterliegen keiner wesentlichen Metabolisierung durch CYP-Enzyme. Die primären Stoffwechselwege von Abacavir beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Interaktionen mit Lamivudin ist aufgrund des begrenzten Metabolismus (5 bis 10%), der geringen Bindung an Plasmaproteine und der fast vollständigen renalen Clearance gering.

Abacavir ist in vitro kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 oder MRP4; daher ist bei Wirkstoffen mit modulierender Wirkung auf diese Transporter nicht mit Auswirkungen auf die Abacavir-Plasmakonzentrationen zu rechnen.

Abacavir und Lamivudin sind in vitro zwar Substrate von BCRP und Pgp, doch gehen aus klinischen Studien keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Abacavir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lopinavir/Ritonavir (Pgp- bzw. BCRP-Hemmer) hervor, und Hemmer dieser Efflux-Transporter dürften die Verfügbarkeit von Lamivudin aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit kaum beeinträchtigen. Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings war der resultierende Anstieg von einer Grössenordnung, die nicht als klinisch relevant eingestuft wird, so dass eine Dosisanpassung nicht empfohlen wird. Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.

Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht bei Patienten verschrieben werden, die Dosisanpassungen benötigen aufgrund der interagierenden Komedikation.

Wenn eine Dosisanpassung benötigt wird, sollten dazu separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) verwendet werden. In diesen Fällen sollte der Arzt die Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.

Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.

Tabelle 1: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Dolutegravir

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse:
Wirkstoff

Einfluss auf die Konzentration von Dolutegravir oder des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs

Klinischer Kommentar

Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1

NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease- Inhibitoren

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71%
Cmax ↓ 52%
Cτ ↓ 88%
ETR ↔

Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir, was zu einer ungenügenden Exposition gegenüber Dolutegravir führen kann. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren wird Triumeq nicht empfohlen.

PI: Lopinavir/Ritonavir + Etravirin
LPV/RTV + ETR

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
LPV ↔
RTV ↔

Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasma-konzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:
Darunavir/Ritonavir + Etravirin
DRV/RTV + ETR

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
DRV ↔
RTV ↔

Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

NNRTI:
Efavirenz (EFV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 57%
Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%
EFV ↔

Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von
Efavirenz die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Efavirenz und Triumeq nicht empfohlen.

NNRTI:
Nevirapin/Dolutegravir

Dolutegravir ↓
(nicht untersucht, eine ähnliche Reduktion der Dolutegravir Exposition durch Enzyminduktion wird erwartet wie bei der Anwendung von Efavirenz)

Die gleichzeitige Verabreichung mit Nevirapin kann aufgrund der Enzyminduktion zu einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Die gleichzeitige Verwendung von Nevirapin und Triumeq wird nicht empfohlen.

PI:
Atazanavir
(ATV)

Dolutegravir ↑
AUC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
ATV ↔

Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:
Atazanavir/Ritonavir
(ATV/RTV)

Dolutegravir ↑
AUC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
ATV ↔
RTV ↔

Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:
Tipranavir/Ritonavir
(TPV/RTV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
TPV ↔
RTV ↔

Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Tipranavir/Ritonavir die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Tipranavir/Ritonavir und Triumeq nicht empfohlen.

PI:
Fosamprenavir/Ritonavir
(FPV/RTV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
FPV ↔
RTV ↔

Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Integrase-Inhibitor-naiven Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

PI:
Nelfinavir

Dolutegravir ↔

Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl der Wirkstoff eine CYP3A4-Hemmung bewirkt, ist auf Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit einem Anstieg zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:
Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV)

Dolutegravir ↔
AUC ↓4%
Cmax ↔
Cτ ↓6%
LPV ↔
RTV ↔

Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:
Darunavir/Ritonavir

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
DRV ↔
RTV ↔

Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

NRTI:
Tenofovir

Dolutegravir ↔
AUC ↔
Cmax ↓3%
Cτ ↓ 8%
Tenofovir ↔
AUC ↑ 12%
Cmax ↑ 9%
Cτ ↑ 19%

Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Sonstige Wirkstoffe

Dofetilid
Pilsicainid

Dofetilid ↑
Pilsicainid ↑

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq und Dofetilid oder Pilsicainid ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid bzw. Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.

Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin)

Fampridin ↑

Die Koadministration von Dolutegravir hat das Potenzial, Krampfanfälle zu verursachen durch eine erhöhte Fampridin Plasma-Konzentration via Hemmung des OCT2-Transporters; die Koadministration ist nicht untersucht worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq und Fampridin ist kontraindiziert.

Carbamazepin

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%

Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Da bei Koadministration mit Carbamazepin die empfohlene Dosis von Dolutegravir 50 mg 2× täglich beträgt, wird Triumeq nicht empfohlen bei Patienten, die Carbamazepin einnehmen.

Oxcarbazepin
Phenytoin
Phenobarbital
Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Dolutegravir↓

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss dieser metabolischen Induktoren auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich sein wie der von Carbamazepin.
Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von manchen metabolischen Induktoren die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird Triumeq nicht empfohlen für Patienten, die diese metabolischen Induktoren einnehmen.

Antazida auf Basis polyvalenter Kationen (z.B. Mg, Al)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
C24 ↓ 74%

Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.

Kalzium-Supplemente

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%

Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalziumergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.

Eisen-Supplemente

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%

Es wird empfohlen, Triumeq entweder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Eisenergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.

Metformin

Metformin ↑
Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 1× täglich:
Metformin
AUC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 2× täglich:
Metformin
AUC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen.

Rifampicin

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%

Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von Rifampicin die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Rifampicin und Triumeq nicht empfohlen.

Orale Kontrazeptiva
(Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN])

Einfluss von Dolutegravir:
EE ↔
AUC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
Cτ ↑ 2%
Einfluss von Dolutegravir:
NGMN ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 7%

Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dolutegravir ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.

Methadon

Einfluss von Dolutegravir:
Methadon ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%

Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Triumeq ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.

Daclatasvir

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔

Daclatasvir hatte einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Dolutegravir veränderte die Daclatasvir Plasmakonzentrationen nicht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls

Tabelle 2: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Abacavir

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse:
Wirkstoff

Einfluss auf die Konzentration von Abacavir oder dem gleichzeitig verabreichten Wirkstoff

Klinischer Kommentar

Methadon (40-90 mg einmal täglich für 14 Tage/600 mg Einzeldosis, danach 600 mg zweimal täglich für 14 Tage)

Abacavir AUC ↔
Cmax ↓35%
Methadon CL/F ↑22%

Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Methadon werden bei der Mehrzahl der Patienten nicht als klinisch relevant betrachtet, können aber gelegentlich eine Neueinstellung der Methadon-Dosis erfordern.

Ethanol

Abacavir AUC ↑41%
Ethanol AUC ↔

Aufgrund des Sicherheitsprofils von Abacavir werden diese Beobachtungen nicht als klinisch relevant betrachtet.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax = maximal beobachtete Plasmakonzentration, CL/F = scheinbare Clearance

Tabelle 3: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Lamivudin

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse:
Wirkstoff

Einfluss auf die Konzentration von Lamivudin oder dem gleichzeitig verabreichten Wirkstoff

Klinischer Kommentar

Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage/300 mg Einzeldosis)

Lamivudin: AUC ↑40%
Trimethoprim: AUC ↔
Sulfamethoxazol: AUC ↔

Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <50 ml/min nicht empfohlen.

Emtricitabin

Wenn Lamivudin gleichzeitig mit Emtricitabin verwendet wird, kann das Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen. Dazu kommt, dass der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch gegen Emtricitabin durch Mutation desselben Reverse Transkriptase-Gens (M184V) vermittelt wird und somit die therapeutische Wirksamkeit dieser Medikamente in Kombination eingeschränkt sein kann. Eine Verwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.

Sorbitollösung (3,2; 10,2 g; 13,4 g)

Lamivudin Lösung zum Einnehmen, Einzeldosis von 300 mg

Lamivudin:

AUC ↓ 14%; 32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ Abnahme, ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax = höchste gemessene Konzentration

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Triumeq sollte eine Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten der Wechsel zu einer geeigneten alternativen Behandlungsoption in Betracht gezogen werden und die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Triumeq gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Behandlung mit der Patientin besprochen werden.

Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Triumeq eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollen die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Triumeq gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Therapie mit der Patientin besprochen werden. Zu den in Betracht zu ziehenden Faktoren sollten die Durchführbarkeit des Wechsels, die Verträglichkeit, die Fähigkeit, die Virusunterdrückung aufrechtzuerhalten, das tatsächliche Gestationsalter, das Risiko der Übertragung auf den Säugling und die verfügbaren Daten über das potenzielle Risiko von Neuralrohrdefekten und anderen Schwangerschaftsausgängen für Dolutegravir und alternative antiretrovirale Arzneimittel gehören.

Während der restlichen Schwangerschaft darf Triumeq nur dann verabreicht werden, wenn die Vorteile für die Mutter gegenüber den Risiken für den Fötus überwiegen.

Adäquate kontrollierte Studien zu Dolutegravir bei schwangeren Frauen fehlen.

In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt, jedoch war der Unterschied statistisch nicht signifikant. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten wurden bei 3'591 Geburten (Inzidenz 0.19%; 95%-CI: 0,09%; 0,40%) bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhielten, berichtet. Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0,07%; 0,17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95%-CI: - 0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.

In derselben Studie wurde bei Frauen, die eine Dolutegravir-Therapie während der Schwangerschaft starteten, kein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte festgestellt. Bei 2 von 4'448 Geburten (0.04%) von Müttern, die während der Schwangerschaft eine Dolutegravir-haltige Therapie starteten, lag ein Neuralrohrdefekt beim Neugeborenen vor. Bei Müttern, die während der Schwangerschaft eine Nicht-Dolutegravir-haltige Therapie starteten, trat dieser Defekt in 5 von 6'748 Geburten (0.07%) auf.

Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir ist nicht nachgewiesen.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da die meisten Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.

Aus Analysen anderer Datenquellen wie dem Antiretroviralen Schwangerschaftsregister (APR), klinischen Studien und Post-Marketing-Daten liegen bislang keine ausreichenden Datenmengen vor, um Aussagen zum Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir zu treffen.

In mehr als 1'000 Ergebnissen zur Exposition von Schwangeren im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel war kein erhöhtes Risiko unerwünschter Geburtsergebnisse festzustellen.

In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir bei Tieren wurden keine negativen Entwicklungsergebnisse, einschliesslich Neuralohrdefekte, identifiziert. Es wurde eine Plazentagängigkeit von Dolutegravir bei Tieren gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen nur vereinzelte Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Lamivudin und Abacavir wurden mit Befunden in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren in Verbindung gebracht (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.

Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien ist davon auszugehen, dass Dolutegravir in der Muttermilch ausgeschieden wird, obwohl dies für den Menschen nicht belegt ist.

In Studien nach wiederholter oraler Verabreichung von Lamivudin (allein oder in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin und Abacavir) wurde Lamivudin in ähnlichen oder höheren Konzentrationen (0,5 bis 8,2 µg/ml) in die menschliche Muttermilch ausgeschieden verglichen mit den im Serum nachgewiesenen Konzentrationen (Verhältnis der Konzentrationen in Muttermilch zu maternalem Plasma lag im Bereich von 0.6 bis 3.3) Die medianen Serumkonzentrationen von Lamivudin beim Kind bewegten sich im Bereich von 18 bis 28 ng/ml. In einer Studie lag nach wiederholter oraler Verabreichung von Abacavir (als Trizivir) das Verhältnis der Konzentration im maternalen Plasma zur Konzentration in der Muttermilch bei 0,9. Die meisten Kinder (8 von 9) hatten nicht nachweisbare Abacavir-Serumspiegel (<16 ng/ml). Intrazelluläre Carbovir- und Lamivudin-Triphosphat (aktive Metabolite von Abacavir und Lamivudin) Spiegel in gestillten Kindern wurden nicht gemessen, und daher ist die klinische Relevanz der gemessenen Serum-Konzentrationen nicht bekannt.

Studien zum Einfluss von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie dieser Wirkstoffe ist nicht mit einer ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten zu rechnen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Triumeq sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Triumeq enthält Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, daher kann es zu unerwünschten Wirkungen kommen, die auf diese Wirkstoffe zurückzuführen sind. Bei vielen dieser unerwünschten Wirkungen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit dem Wirkstoff des Arzneimittels oder mit dem breiten Spektrum an anderen bei einer HIV-Infektion verwendeten Arzneistoffen stehen oder ob sie dem zugrundeliegenden Krankheitsgeschehen zugeordnet werden können.

Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Sowohl unter Abacavir als auch unter Dolutegravir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), wobei derartige Reaktionen häufiger unter Abacavir beobachtet wurden. Die bei diesen Arzneimitteln jeweils aufgetretenen, nachstehend beschriebenen Überempfindlichkeitsreaktionen weisen gemeinsame Merkmale auf, z.B. Fieber und/oder Hautausschlag in Verbindung mit anderen Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die Zeit bis zum Einsetzen betrug sowohl für Abacavir- als auch für Dolutegravir-assoziierte Reaktionen gewöhnlich 10–14 Tage; Reaktionen gegen Abacavir können allerdings zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Dolutegravir:

Zu den Symptomen gehörten Hautausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen, einschliesslich schwerer hepatischer Reaktionen.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir:

Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.

Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.

Haut:Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
Magen-Darm-Trakt:Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
Respirationstrakt:Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
Sonstige:Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
Nervensystem/Psyche:Kopfschmerzen, Parästhesie
Hämatologische Parameter:Lymphopenie
Leber/Pankreas:Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz
Bewegungsapparat:Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte
Urogenitaltrakt:Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz

Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Hypersensitivitätsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten, in vereinzelten Fällen auch bei Patienten, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer HSR abgebrochen hatten (d. h., Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).

Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Triumeq aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Daten aus klinischen Studien

Die klinischen Sicherheitsdaten zu Triumeq sind begrenzt. Die unerwünschten Wirkungen, die in einer Analyse der gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen IIb bis IIIb erfasst wurden, waren allgemein im Einklang mit den Profilen der unerwünschten Wirkungen der Einzelkomponenten Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin.

Es wurden jedoch im Rahmen der Kombinationstherapie die folgenden behandlungsbedingten häufigen unerwünschten Wirkungen beobachtet, die für keine der Einzelkomponenten in der jeweiligen Fachinformation genannt werden:

Gastrointestinale Störungen: geblähter Bauch, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie.

Störungen des Nervensystems: Schläfrigkeit.

Psychiatrische Störungen: Albträume und Schlafstörungen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: Hypertriglyzeridämie und Hyperglykämie.

Ausserdem wurden Müdigkeit und Schlaflosigkeit häufiger mit DTG + ABC/3TC als mit den Einzelkomponenten beobachtet. Die Häufigkeitskategorie für Müdigkeit und Schlaflosigkeit war «sehr häufig» unter der Kombinationstherapie (gegenüber «häufig» für jede Einzelkomponente bzw. für Dolutegravir).

Für keine der beobachteten unerwünschten Wirkungen bestand bezüglich Schweregrad ein Unterschied zwischen der Kombination und den Einzelkomponenten.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen der Einzelkomponenten von Triumeq gemäss den Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung

Systemorganklasse

Dolutegravir

Abacavir

Lamivudin

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA)

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen»), Immun-Rekonstitutionssyndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen»)

Häufig: Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen»)

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, anormale Träume, Depression, Angst

Gelegentlich: Suizidgedanken oder Suizidversuch (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%)

Häufig: Schwindelgefühl

Häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit

Sehr selten: Fälle von peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) sind berichtet worden

Atmungsorgane

Häufig: Husten, nasale Symptome

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (17%), Durchfall (17%)

Häufig: Erbrechen, Flatulenz, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Bauch­beschwerden

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Selten: Pankreatitis, aber ohne sicheren kausalen Zusammenhang mit Abacavir

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch oder Krämpfe, Durchfall

Selten: Erhöhung der Serum-Amylase, Fälle von Pankreatitis sind beschrieben worden

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Hepatitis

Gelegentlich: Vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (AST, ALT)

Selten: Hepatitis

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus

Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome)

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Häufig: Hautausschlag, Alopezie

Funktionsstörungen des Bewegungs­apparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich: Arthralgie*, Myalgie*

Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelstörungen

Selten: Rhabdomyolyse

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Müdigkeit

Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit

Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme*

 

Post-Marketing-Ereignisse beobachtet unter Triumeq
Funktionsstörungen der Leber und der GalleSelten: akutes Leberversagen mit Lebertransplantation bis hin zu Todesfällen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

* Post-Marketing-Erfahrung

Laborwert-Veränderungen

In der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 96 unverändert blieben. In ING114467 wurde nach 96 Wochen Therapie eine mittlere Änderung von 12,6 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Änderungen werden für klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Pharmakokinetik – Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).

Ein geringfügiger Anstieg des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurde im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Auffälligkeiten werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).

Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Dolutegravir-Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.

Pädiatrische Population

Es gibt keine klinischen Studiendaten zu den Wirkungen von Triumeq bei Kindern und Jugendlichen. Die Einzelkomponenten wurden bei Jugendlichen von 12 bis 18 Jahren untersucht.

Den beschränkten verfügbaren Daten zu Dolutegravir als einzelne Substanz in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) zufolge, traten keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.

Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ART-naiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Überdosierung von Dolutegravir vor.

Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.

Abgesehen von den gelisteten unerwünschten Wirkungen wurden keine spezifischen Zeichen oder Symptome nach einer akuten Überdosierung von Abacavir oder Lamivudin festgestellt.

Behandlung

Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Im Falle einer Überdosierung soll der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.

Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte zur Behandlung einer Überdosierung eine kontinuierliche Hämodialyse angewendet werden; entsprechende Untersuchungen liegen jedoch nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch peritoneale Dialyse oder durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden kann. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels Dialyse entfernen.

ATC-Code

J05AR13

Wirkungsmechanismus

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen DNA hemmt.

Biochemische Strangtransfertests mit gereinigter HIV1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM und 12,6 nM in vitro. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).

Abacavir und Lamivudin sind NRTIs und potente selektive HIV-1- und HIV-2-Hemmer. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP) verstoffwechselt. Diese sind die aktiven Metaboliten mit grösserer intrazellulärer Halbwertszeit, die eine einmal tägliche Verabreichung ermöglichen (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Lamivudin-TP und Carbovir-TP (die aktive Triphosphatform von Lamivudin und Abacavir) sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase (RT). Ihre hauptsächliche antivirale Wirkung entsteht jedoch durch den Einbau der Monophosphatform in die virale DNA-Kette. Das bewirkt einen Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.

Pharmakodynamik

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.

Antivirale Aktivität in Zellkulturen

An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Assays mit HIV-1-Stamm IIIB ergaben sich IC50-Werte von 0,71 und 2,1 nM.

Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische HIV-2-Isolate betrug der IC50-Wert (geometrisches Mittel) für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielten sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien wurden durchgeführt im Checkerboard Format für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir). Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.

Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde durch die gleichzeitige Verwendung der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir nicht antagonisiert. Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).

Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen

Die proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) in PBMCs für Dolutegravir wurde auf 64 ng/ml geschätzt. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90. Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (~49%) an menschliche Plasmaproteine bindet. Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).

Resistenz in vitro (Dolutegravir)

Isolierung aus Wildtyp-HIV-1: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei maximal 4,1-fach veränderter Suszeptibilität (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F.

Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.

In-vivo-Resistenz (Dolutegravir): Integrase-Inhibitor-naive Patienten

In Studien mit therapienaiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO und ARIA) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Substitutionen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurde bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Inhibitor-resistente HIV beobachtet. Von diesen 4 Fällen wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus durch Übertragung infiziert worden war (siehe «Klinische Studien»).

Resistenz in vitro und in vivo (Abacavir und Lamivudin)

Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro und in vivo selektiert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der die Reverse Transkriptase (RT) codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Während der In-vitro-Selektion in Anwesenheit für Abacavir ereignete sich zuerst die M184V-Mutation und führte zu einem 2-fachen Anstieg der IC50, unter dem Abacavir klinischen Cut-off von 4,5 FC. Weitere Passagierung mit steigenden Wirkstoffkonzentrationen führten zur Selektion von Zweifach-RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V oder Dreifach-RT-Mutanten 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen verleihen eine 7- bis 8-fachen Änderung (FC) der Empfindlichkeit gegen Abacavir, dagegen sind Kombinationen aus drei Mutationen erforderlich, um einen mehr als 8-FC in der Empfindlichkeit zu verleihen.

Die Resistenzentwicklung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Aminosäurensequenz (M184I oder M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen RT. Diese Variante kommt sowohl in vitro als bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer antiretroviralen Therapie mit Lamivudin vor. M184V-Mutanten zeigen eine stark gesenkte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und eine reduzierte virale Replikationsfähigkeit in vitro. M184V ist verbunden mit einer niedriggradigen Erhöhung der Abacavir-Resistenz, die jedoch keine klinische Resistenz gegenüber Abacavir bewirkt.

Abacavir-resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin aufweisen. Viren mit den Substitutionen K65R mit oder ohne M184V/I-Substitution oder mit der L74V- plus M184V/I-Substitution zeigen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber der Kombination Abacavir/Lamivudin.

Einfluss auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).

Für Abacavir und für Lamivudin wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt.

Auswirkungen auf die Nierenfunktion

Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.

Klinische Wirksamkeit

Antiretroviral naive Patienten

Der Wirksamkeitsnachweis von Triumeq bei HIV-infizierten therapienaiven Patienten beruht auf Analysen anhand der Daten der Studien SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) und ARIA (ING117172).

In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixdosiskombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixdosiskombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 169 aus 411 Teilnehmer in der Dolutegravir Gruppe und 164 aus 411 Patienten in der Raltegravir Gruppe erhielten ABC/3TC als Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 5 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

SPRING-2

SINGLE

Tivicay 50 mg einmal täglich + 2 NRTI N = 411

RAL 400 mg zweimal täglich + 2 NRTI N = 411

Tivicay 50 mg + ABC/3TC einmal täglich N = 414

EFV/TDF/FTC einmal täglich N = 419

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml

88%

85%

88%

81%

Behandlungsunterschied*

2,5% (95%-CI: -2,2%; 7,1%)

7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)

Virologisches Nichtansprechen†

5%

8%

5%

6%

Keine virologischen Daten im 48 Wochen Untersuchungszeitfenster

7%

7%

7%

13%

Gründe

Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod‡

2%

1%

2%

10%

Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§

5%

6%

5%

3%

Fehlende Daten im Unter­suchungs­zeitfenster bei fortgesetzter Teilnahme

0

0

0

≤1%

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline Kovariablen

Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

≤100'000

267/297 (90%)

264/295 (89%)

253/280 (90%)

238/288 (83%)

>100'000

94/114 (82%)

87/116 (75%)

111/134 (83%)

100/131 (76%)

CD4-Ausgangswert (Zellen/mm3)

<200

43/55 (78%)

34/50 (68%)

45/57 (79%)

48/62 (77%)

200 bis <350

128/144 (89%)

118/139 (85%)

143/163 (88%)

126/159 (79%)

≥350

190/212 (90%)

199/222 (90%)

176/194 (91%)

164/198 (83%)

NRTI-Basistherapie

ABC/3TC

145/169 (86%)

142/164 (87%)

nicht zutreffend

nicht zutreffend

TDF/FTC

216/242 (89%)

209/247 (85%)

nicht zutreffend

nicht zutreffend

Geschlecht

Männlich

308/348 (89%)

305/355 (86%)

307/347 (88%)

291/356 (82%)

Weiblich

53/63 (84%)

46/56 (82%)

57/67 (85%)

47/63 (75%)

Ethnische Zugehörigkeit

Kaukasier

306/346 (88%)

301/352 (86%)

255/284 (90%)

238/285 (84%)

Afroamerikanische/Afrikanische Herkunft/Andere

55/65 (85%)

50/59 (85%)

109/130 (84%)

99/133 (74%)

Alter (Jahre)

<50

324/370 (88%)

312/365 (85%)

319/361 (88%)

302/375 (81%)

≥50

37/41 (90%)

39/46 (85%)

45/53 (85%)

36/44 (82%)

* adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

† Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.

‡ Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im Untersuchungszeitfenster war.

§ Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.

Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixdosiskombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom

EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast < oder  > 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,4; 84,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.

Nach 96 Wochen hatten 80% der Studienteilnehmer unter DTG + ABC/3TC eine virologische Suppression erreicht (<50 Kopien/ml), während es bei den Teilnehmern unter EFV/TDF/FTC 72% waren [Unterschied und 95% CI: 8,0% (+2,3% bis +13,8%); der Unterschied in Bezug auf den Endpunkt blieb statistisch signifikant, [p = 0,006].

Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG+ABC/3TC war auf weniger Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zum EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen, unabhängig von den Strata (hohe resp. tiefe Viruslast). In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Dolutegravir + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3% (2,0; 14,6).

In der SPRING-2-Studie war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (81%) nach 96 Wochen noch immer nicht unterlegen gegenüber der Raltegravirgruppe (76%). Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 4,5 (-1,1, 10,0). Die Ansprechraten nach 48 (und nach 96) Wochen lagen bei 86% (bzw. 74%) für Dolutegravir + ABC/3TC und 87% (bzw. 76%) für Raltegravir + ABC/3TC.

Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar.

Über 96 Wochen wurden in den Dolutegravir-Armen von SINGLE und SPRING-2 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.

In FLAMINGO, einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 485 HIV-1-infizierte therapienaive Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 33% der Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine ABC/3TC Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% nicht-kaukasischer Abstammung, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Insgesamt war nach 48 Wochen die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit DTG und 85 Tage im DRV/r-Arm (p <0,001). Die Ansprechraten nach 48 Wochen waren 90% unter Dolutegravir + ABC/3TC und 85% unter DRV/r + ABC/3TC und nach 96 Wochen 82% für Dolutegravir + ABC/3TC und 75% für DRV/r + ABC/3TC. Kein Studienteilnehmer entwickelte behandlungsbedingte primäre Resistenz-Mutationen.

Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.

Antiretroviral naive Patientinnen

In ARIA (ING117172) – einer randomisierten, offenen, verumkontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der Nichtunterlegenheit – erhielten 499 HIV-1-infizierte, ART-naive erwachsene Frauen per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeweils einmal täglich entweder die Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg oder Atazanavir 300 mg plus Ritonavir 100 mg plus Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC Fixdosiskombination). Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Merkmale vergleichbar. Die Patientinnen waren bei Behandlungsbeginn im Median 37 Jahre alt, zu 45% kaukasischer und zu 42% afroamerikanischer/afrikanischer Abstammung, 93% wurden negativ auf eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) getestet, und 84% gehörten der CDC-Klasse A an.

Nach 48 Wochen erwies sich die Gesamtvirussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der Gruppe mit der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC (82%) als statistisch überlegen gegenüber derjenigen in der Gruppe mit ATV+RTV+TDF/FTC (71%). Der korrigierte Unterschied der entsprechenden Anteile betrug 10,5 (95%-Konfidenzintervall: 3,1% bis 17,8%; p = 0,005).

Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG/ABC/3TC war auf weniger virologisches Versagen (Daten im Zeitfenster nicht unter 50 Kopien/ml: 2% vs 6%), teilweise aber auch auf weniger Studienabbrüche (Abbrüche aus anderen Gründen als fehlende Wirksamkeit, jedoch nicht unter 50 Kopien/ml: 3% vs 7%; Abbrüche aufgrund unerwünschter Wirkungen oder Tod: 4% vs 7%) im Vergleich zum ATV+RTV+TDF/FTC-Arm zurückzuführen.

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

In der SAILING Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte, Integrase- Inhibitor-naive Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% nicht-kaukasischer Abstammung, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.

Nach 48 Wochen wurde im Behandlungsarm mit Dolutegravir eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber dem Raltegravir-Arm mit 64% erreicht (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.

In CAL30001 und ESS30008 wurden ABC/3TC und ABC + 3TC erfolgreich in der Kombinationstherapie verwendet, um die virale Suppression bei vorbehandelten Patienten zu erhalten. Dabei waren die Raten behandlungsbedingter viraler Resistenzmutationen gering.

Pädiatrische Patienten

In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht.

Nach 24 Wochen erreichten 16 von 23 (69%) Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) unter der Behandlung mit Dolutegravir einmal täglich (35 mg n = 4, 50 mg n = 19) plus optimierte Basistherapie eine Viruslast unter 50 Kopien/ml.

Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test

In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.

Die Triumeq Tablette hat sich als bioäquivalent erwiesen zur Einzeltablette Dolutegravir in Kombination mit einer separat verabreichten Abacavir/Lamivudin-Fixdosiskombination. Dies wurde bei gesunden Probanden in einer Einmaldosis, 2-Weg-Crossover-Bioäquivalenzstudie nachgewiesen, wobei Triumeq (auf nüchternen Magen) im Vergleich zur Kombination aus einer Dolutegravir-Tablette zu 50 mg plus eine Tablette zu 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (auf nüchternen Magen) untersucht wurde (n=62). Nach der Einnahme von Triumeq zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit waren die Werte der Cmax und der AUC für Dolutegravir im Plasma um 37% bzw. 48% höher als nach der Einnahme von Triumeq im Nüchternzustand. Dies wird als klinisch nicht relevant erachtet. Der Einfluss der Mahlzeit auf die Plasmakonzentration von Abacavir und Lamivudin, den man nach Einnahme von Triumeq zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit beobachtet hat, war den zuvor bei der Fixkombination aus ABC/3TC beobachteten Effekten einer Mahlzeit sehr ähnlich. Die Ergebnisse zeigen, dass Triumeq mit und unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden kann.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir sind nachstehend beschrieben.

Absorption

Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Abacavir und Lamivudin beim Erwachsenen ist 83% bzw. 80–85%. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) ist ca. 2 bis 3 Stunden (nach der Verabreichung als Tablette) für Dolutegravir, 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunde für Lamivudin.

Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir 50 mg einmal täglich sind im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen Parameter (geometrisches Mittel) 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.

Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Abacavir beträgt die mittlere Cmax 4,26 µg/ml und die mittlere AUC∞ 11,95 µg.h/ml.

Nach Verabreichung mehrfacher oraler Dosen von Lamivudin 300 mg einmal täglich über sieben Tage bestand im Gleichgewicht eine mittlere Cmax von 2,04 µg/ml und eine mittlere AUC24 von 8,87 µg.h/ml.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dolutegravir (nach oraler Verabreichung der Suspension, Vd/F) beträgt 12,5 l.

Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt.

Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.

Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (zu ca. 49%) an humane Plasmaproteine bindet.

Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).

Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin (3TC) erhielten, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml in der Woche 2 und 12,6 ng/ml in der Woche 16, wobei die Werte im Bereich zwischen 3,7 und 23,2 ng/ml lagen (vergleichbar zur Plasmakonzentration der ungebundenen Substanz). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag zwischen 0,11 und 2,04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach zwei Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen (siehe «Pharmakodynamik»).

Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis CSF zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde.

2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.

Metabolismus

Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungs-metaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden wird. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (<10%) gering.

Elimination

Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 0,56 l/h auf.

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Im Steady-State beträgt das geometrische Mittel der Halbwertszeit für das intrazelluläre Carbovir-TP 20,6 Stunden.

Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin ist 13 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich 300 mg Lamivudin erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin ist ca. 0,32 l/h/kg, hauptsächlich durch renale Clearance (mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind erhoben worden. Aufgrund der für Abacavir vorliegenden Daten ist ein Einsatz von Triumeq bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89-fachen Anstieg der AUC und einen 1,58-fachen Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Die AUCs der Metaboliten wurden durch die Lebererkrankung nicht verändert. Die Bildungs- und Eliminationsraten der Metaboliten wurden jedoch reduziert. Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung notwendig sein. Es sollte daher zur Behandlung dieser Patienten ein separates Einzelpräparat mit Abacavir (Ziagen) verwendet werden. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Abacavir bei diesen Patienten variabel und deutlich erhöht sind. Triumeq ist daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Daten zu Lamivudin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und Daten zu Dolutegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich.

Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Daten sind für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erhoben worden.

Triumeq sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir- oder Abacavir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis nötig ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollte daher ein separates Lamivudin-Präparat (3TC) verwendet werden.

Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (ingesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.

Ältere Patienten

Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.

Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin vor.

Kinder und Jugendliche

In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Jugendlichen untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.

Es sind nur beschränkte Daten verfügbar zu Jugendlichen, die eine tägliche Dosis von 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.

Genetische Polymorphismen

Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen

Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.

Geschlecht

Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die Dolutegravir-Exposition bei Frauen gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Einfluss auf die Dolutegravir-Exposition.

Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von geschlechtsbedingten Einflüssen auf PK-Parameter.

Ethnische Zugehörigkeit

Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Dolutegravir-Exposition festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen.

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und westlichen Studienteilnehmern (USA) ähnlich.

Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von ethnisch bedingten Einflüssen auf PK-Parameter.

Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die Dolutegravir-Exposition. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für den Einsatz von Triumeq in Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion).

Mit Ausnahme eines negativen In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin, liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen.

In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyceride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.

Für Abacavir sind, stärker als für Lamivudin, hepatotoxische Effekte beim Tier beobachtet worden.

Die Gabe von Dolutegravir führte, stärker als bei 3TC, zu Veränderungen renaler Parameter (dilatierte Tubuli, Plasmaharnstoff, Creatinin).

Hämatologische Parameter wurden durch Lamivudin sowie Dolutegravir beeinflusst.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 32-fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition bei einer Dosis von 600 mg, wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.

Mutagenität und Karzinogenität

Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.

Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga überein. Die Ergebnisse eines In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.

Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner (hepatozelluläre Adenome sowie Adenome der Harderschen Drüse) Tumore oder Hyperplasien (urotheliales Epithel). Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat unter der höchsten Abacavir-Dosis von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Diese hohen Dosen entsprachen dem 21- bis 28-Fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen, wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die Exposition bei dieser Dosierung entspricht ca. der 5-fachen erwarteten systemischen Exposition beim Menschen.

Lamivudin zeigte in den Studien keine genotoxische Aktivität in vivo. Die Ergebnisse von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten zeigten bei Expositionen entsprechend dem 12- bis 72-Fachen der klinischen Plasmaspiegel kein karzinogenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität

Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität haben.

Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 44-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird), keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde die Plazentagängigkeit von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin belegt.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 50-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,74-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).

Abacavir erwies sich nur bei Ratten nicht aber Kaninchen als embryo- und fetotoxisch (fetale Ödeme, Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod, ein verringertes fetales Körpergewicht und Totgeburten), wenn maternal toxische Dosierungen von mindestens 500 mg/kg/Tag verabreicht wurden (entsprechend dem 28-Fachen der menschlichen Exposition bei Verwendung von therapeutischen Dosen von 600 mg in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin, bezogen auf AUC). Die Dosis ohne Einfluss auf die prä- oder postnatale Entwicklung betrug 160 mg/kg/Tag (entsprechend der 9-fachen Exposition beim Menschen).

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen. Bei Kaninchen (systemische Exposition entsprach der beim Menschen erzielten), nicht aber Ratten (bis zum 32-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen) gab es Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität.

In juvenile Toxizitätsstudien zeigten die systemischen Expositionen von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, dass juvenile Ratten gleich empfindlich gegenüber Dolutegravir, empfindlicher gegenüber Lamivudin und weniger empfindlich gegenüber Abacavir waren im Vergleich zu erwachsenen Ratten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Die Tabletten sind nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.

63283 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Juli 2020.

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Dolutegravir (come dolutegravir sodico, corrispondente a 2,58 - 3,05 mg di sodio per compressa), abacavir (come abacavir solfato), lamivudina.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: D-mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone K29/32, sodio amido glicolato (corrispondente a 3,92 - 5,88 mg di sodio per compressa), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), biossido di titanio, macrogol/PEG, talco, ossido di ferro nero, ossido di ferro rosso.

Il contenuto totale di sodio è di 6,50 - 8,93 mg di sodio per compressa.

Compressa rivestita con film da 50 mg di dolutegravir (come dolutegravir sodico), 600 mg di abacavir (come abacavir solfato) e 300 mg di lamivudina.

Triumeq è indicato nella terapia dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni non ancora trattati con antiretrovirali o nei quali non è stata dimostrata o clinicamente supposta una resistenza dell'HIV a uno dei tre principi attivi antiretrovirali contenuti in Triumeq.

Il trattamento va avviato da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Triumeq negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di almeno 40 kg è di una compressa al giorno.

Triumeq può essere assunto durante o lontano dai pasti.

Triumeq non deve essere somministrato negli adulti o negli adolescenti di peso corporeo inferiore a 40 kg, perché si tratta di una compressa a dose fissa e quindi la dose non può essere ridotta.

Triumeq è una compressa a dose fissa e non deve essere prescritto nei pazienti che necessitano di un aggiustamento della dose (ad es. se la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min). Sono disponibili singoli preparati separati con dolutegravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) o lamivudina (3TC), nei casi in cui sia indicata la sospensione o l'aggiustamento della dose di uno dei principi attivi. In questi casi, il medico deve osservare l'informazione professionale di questi medicamenti.

Siccome la dose raccomandata di dolutegravir nei pazienti con HIV resistente agli inibitori dell'integrasi è di 50 mg due volte al giorno, l'uso di Triumeq in tali pazienti non è raccomandato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Una riduzione della dose di abacavir può essere necessaria nei pazienti con disfunzione epatica lieve (Child-Pugh grado A). La riduzione della dose non è possibile con Triumeq, per cui devono essere utilizzati singoli preparati di dolutegravir, abacavir o lamivudina se si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Triumeq è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave (Child-Pugh grado B o C) (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Mentre nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose di dolutegravir o abacavir, la dose di lamivudina deve essere ridotta in caso di riduzione della clearance. Pertanto, Triumeq non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedere «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Sull'uso di dolutegravir, abacavir e lamivudina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, sono disponibili solo dati limitati. Tuttavia, non ci sono evidenze che indichino la necessità di un dosaggio diverso nei pazienti più anziani rispetto agli adulti più giovani (vedere «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Nel trattamento dei pazienti anziani, si deve tener conto della maggiore frequenza della riduzione della funzionalità epatica, renale e cardiaca e di possibili malattie e terapie concomitanti.

Bambini e adolescenti

Triumeq non è attualmente raccomandato per il trattamento dei bambini di età inferiore a 12 anni, perché non è possibile il necessario aggiustamento della dose. Attualmente non sono disponibili dati clinici per questa combinazione. I medici devono osservare l'informazione professionale delle singole sostanze dolutegravir, lamivudina e abacavir.

Triumeq è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a dolutegravir, abacavir o lamivudina o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Triumeq non può essere assunto contemporaneamente a medicamenti a spettro terapeutico ristretto che sono un substrato del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) come ad esempio dofetilide, pilsicainide e fampridina (conosciuta anche come dalfampridina; vedere la rubrica «Interazioni»).

Nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave, Triumeq è controindicato.

In questo paragrafo sono elencate le avvertenze e le misure precauzionali relative a dolutegravir, abacavir e lamivudina. Non ci sono altre avvertenze e misure precauzionali rilevanti per Triumeq.

Reazione di ipersensibilità (vedere anche «Effetti indesiderati»)

Sia l'abacavir che il dolutegravir sono associati al rischio di reazione di ipersensibilità (HSR, hypersensitivity reaction) (vedere la descrizione clinica di una HSR alla rubrica «Effetti indesiderati»), che presenta alcune caratteristiche comuni ai due principi attivi, quali febbre e/o eruzione cutanea, assieme ad altri sintomi che indicano l'interessamento di più organi. Clinicamente non è possibile determinare se una HSR a Triumeq sia causata dall'abacavir o dal dolutegravir. Le reazioni di ipersensibilità sono state osservate più comunemente con l'abacavir; alcune di queste reazioni sono state pericolose per la vita e in rari casi ad esito fatale, se non vengono adeguatamente trattate. Nei pazienti risultati positivi per l'allele HLA-B*5701, sussiste un elevato rischio di sviluppare una HSR all'abacavir. Tuttavia, HSR all'abacavir sono state segnalate in rari casi anche in pazienti che non sono portatori di questo allele.

Bisogna osservare i seguenti punti.

  • Si dovrebbe possibilmente determinare lo stato di HLA-B*5701 prima di iniziare il trattamento con abacavir, così come prima della ripresa del trattamento con abacavir nei pazienti con stato di HLA-B*5701 sconosciuto che in precedenza avevano tollerato l'abacavir.
  • Triumeq è controindicato nei portatori dell'allele HLA-B*5701 o nei pazienti che, in trattamento con un altro medicamento contenente abacavir (ad es. Ziagen, Kivexa, Trizivir), hanno presentato una sospetta HSR all'abacavir, indipendentemente dallo stato di HLA-B*5701.
  • Ciascun paziente va invitato a leggere attentamente il foglio illustrativo di Triumeq. I pazienti vanno istruiti a prelevare la scheda di avvertenze dalla confezione e a portarla sempre con sé.
  • In tutti i pazienti trattati con Triumeq, la diagnosi clinica di una sospetta reazione di ipersensibilità deve rimanere la base per il processo decisionale clinico.
  • In caso di sospetta HSR, Triumeq va sospeso immediatamente, anche nei pazienti non portatori dell'allele HLA-B*5701. Se il trattamento con Triumeq viene interrotto troppo tardi dopo la comparsa di una reazione di ipersensibilità, ciò può portare a una reazione pericolosa per la vita. Devono essere monitorate le condizioni cliniche, compresi i livelli delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina.
  • I pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità vanno avvertiti di smaltire le rimanenti compresse di Triumeq, per evitare di assumere di nuovo l'abacavir.
  • Dopo la sospensione di un trattamento con Triumeq a causa di una sospetta HSR, Triumeq o altri medicamenti contenenti abacavir o dolutegravir non devono MAI PIÙ essere assunti.
  • Alla ripresa del trattamento con preparati contenenti abacavir dopo un precedente sospetto di HSR all'abacavir, i sintomi possono ricomparire entro poche ore e portare a ipotensione arteriosa potenzialmente letale e a morte.
  • Una volta esclusa una reazione di ipersensibilità, è possibile riprendere il trattamento con Triumeq. In rari casi, anche nei pazienti che non avevano interrotto l'abacavir a causa di sintomi di HSR sono comparse reazioni potenzialmente letali (vedere la rubrica «Effetti indesiderati») entro poche ore dalla ripresa del trattamento con abacavir. I pazienti devono essere informati che dopo la ripresa del trattamento con Triumeq o con qualsiasi altro medicamento contenente abacavir (es. Ziagen, Kivexa, Trizivir) possono comparire delle HSR e che un nuovo trattamento con Triumeq o con un altro medicamento contenente abacavir (es. Ziagen, Kivexa, Trizivir) può avvenire solo quando sia garantita una rapida assistenza medica.

Descrizione clinica di una HSR al dolutegravir

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate con gli inibitori dell'integrasi, compreso il dolutegravir, ed erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e, talvolta, disfunzioni d'organo incluse gravi reazioni epatiche.

Descrizione clinica di una HSR all'abacavir

Le HSR all'abacavir sono state ampiamente descritte nel corso degli studi clinici e della farmacovigilanza. I sintomi sono generalmente comparsi entro le prime sei settimane dall'inizio dell'assunzione di abacavir (tempo mediano di comparsa dei sintomi: 11 giorni), anche se tali reazioni possono comparire in qualsiasi momento nel corso della terapia.

Quasi tutte le HSR all'abacavir sono accompagnate da febbre e/o eruzione cutanea, che fanno parte della sindrome. Altri segni e sintomi comparsi nell'ambito di una HSR all'abacavir sono stati tra l'altro di tipo respiratorio e gastrointestinale, il che può condurre ad una diagnosi errata, confondendo la HSR con una patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o una gastroenterite (vedere «Effetti indesiderati»). I sintomi correlati alle HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione della somministrazione di abacavir.

Acidosi lattica

In seguito al trattamento con analoghi nucleosidici, è stata riportata la comparsa di acidosi lattica, di regola associata a epatomegalia e steatosi epatica. I primi segni (iperlattatemia sintomatica) comprendono disturbi digestivi benigni (nausea, vomito e dolore addominale), malessere aspecifico, inappetenza, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa la debolezza motoria).

L'acidosi lattica è correlata a mortalità elevata e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L'acidosi lattica compare generalmente dopo pochi o più mesi di trattamento.

Il trattamento con analoghi nucleosidici va interrotto alla comparsa di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o aumento rapido dei livelli di transaminasi.

Esercitare cautela quando si somministrano analoghi nucleosidici nei pazienti (soprattutto nelle donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (compresi alcuni medicamenti e l'alcool). I pazienti con una coinfezione da virus dell'epatite C trattati con interferone alfa e ribavirina costituiscono un particolare gruppo a rischio.

I pazienti a rischio aumentato vanno attentamente monitorati.

Lipidi sierici e glicemia

Durante la terapia antiretrovirale può comparire un aumento dei lipidi sierici e della glicemia. Tali alterazioni possono essere correlate anche al controllo della malattia e allo stile di vita. Bisogna prendere in considerazione la determinazione della concentrazione dei lipidi sierici e della glicemia. I disturbi del metabolismo lipidico vanno trattati a seconda delle esigenze cliniche.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale combinata (ART), può comparire una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che causa condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate per lo più nelle prime settimane o nei primi mesi dall'inizio della ART. Esempi ne sono le retiniti da CMV, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso denominata PCP o PJP). Qualsiasi sintomo infiammatorio va subito accertato e, se necessario, va avviato il trattamento. Sono state riportate malattie autoimmuni (es. il morbo di Basedow, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo alla comparsa dei sintomi è variabile. Queste possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.

Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B

È necessaria la dovuta prudenza nell'avviare o nel continuare un trattamento efficace contro l'epatite B, nel caso in cui nei pazienti con una coinfezione da virus dell'epatite B venga iniziato un trattamento con Triumeq.

Gli studi clinici e l'esperienza post-marketing con la lamivudina hanno dimostrato che alla fine del trattamento con lamivudina determinati pazienti con epatite B cronica presentano segni clinici e risultati di laboratorio di una recidiva dell'epatite, che può avere conseguenze più gravi nei pazienti con malattia epatica scompensata. Se nei pazienti con concomitante infezione da HIV e HBV viene interrotta la somministrazione di lamivudina, va effettuato un monitoraggio regolare della funzione epatica e della replicazione dell'HBV.

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con una terapia contenente dolutegravir sono stati riportati effetti collaterali epatici (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti con epatite B o C sottostante o con aumenti pronunciati delle transaminasi prima del trattamento possono presentare un aumentato rischio di peggioramento o aumenti del livello delle transaminasi. Inoltre, in alcuni pazienti che avevano ricevuto terapie contenenti dolutegravir, l'aumento delle transaminasi era associato a una sindrome da ricostituzione immunitaria o alla riattivazione dell'epatite B, in particolare in una situazione in cui la terapia anti-epatite era stata interrotta. Casi di tossicità epatica, tra cui valori epatici elevati nel siero ed epatite, sono stati riportati anche nei pazienti che avevano ricevuto un regime a base di dolutegravir e non presentavano malattie epatiche preesistenti o altri fattori di rischio identificabili. Un danno epatico da medicamenti che porta a insufficienza epatica acuta è stato riportato con regimi a base di dolutegravir, fino al trapianto di fegato e all'esito fatale con Triumeq. Si raccomanda il monitoraggio dell'epatotossicità. Nei pazienti che sviluppano segni di scompenso epatico va presa in considerazione una terapia alternativa.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente «privo di sodio».

Infezioni opportunistiche

Come con qualsiasi altra terapia antiretrovirale, anche con Triumeq sussiste sempre il rischio di infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di queste patologie associate all'HIV.

Trasmissione dell'HIV

È dimostrato che un'efficace soppressione del virus con la terapia antiretrovirale riduce in maniera evidente il rischio di trasmissione sessuale, tuttavia non è possibile escludere del tutto il rischio residuo. Al fine di prevenire una tale trasmissione è, dunque, necessario prendere le misure precauzionali previste dalle direttive nazionali.

Infarto miocardico

Diversi studi epidemiologici osservazionali hanno messo in evidenza un'associazione tra impiego di abacavir e aumento del rischio di infarto miocardico. Le metanalisi di studi controllati randomizzati non hanno messo in evidenza un aumento del rischio di infarto miocardico con abacavir. Fino ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico accertato che potrebbe spiegare un possibile aumento del rischio.

I risultati degli studi osservazionali e degli studi clinici controllati non sono univoci e non offrono, quindi, alcuna evidenza definitiva di una relazione causale fra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico.

Come misura precauzionale, nella prescrizione di terapie antiretrovirali, compresa quella con abacavir, bisogna tener conto del rischio di base di coronaropatia e si devono adottare delle misure in grado di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (es. ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumo).

Gravidanza

Le donne in età fertile devono essere informate circa il rischio potenziale di difetti del tubo neurale correlati all'assunzione di dolutegravir ed essere consigliate sull'utilizzo di una contraccezione efficace. Un test di gravidanza deve essere eseguito prima di iniziare la terapia con Triumeq.

Alle donne che pianificano una gravidanza e a quelle nelle quali, durante l'assunzione di Triumeq, viene accertata una gravidanza entro il primo trimestre di gestazione, devono essere spiegati i rischi e i benefici della terapia con Triumeq rispetto a trattamenti alternativi antiretrovirali (vedere «Gravidanza»).

Interazioni farmacologiche

È necessaria prudenza nella somministrazione assieme ad altri medicamenti (soggetti a prescrizione medica o senza obbligo di ricetta) che potrebbero influire sull'esposizione a dolutegravir, abacavir e lamivudina, o assieme a medicamenti la cui esposizione può essere influenzata da Triumeq (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»).

In generale, la somministrazione concomitante di Triumeq ed etravirina non viene raccomandata, perché le concentrazioni risultanti di dolutegravir non sarebbero efficaci.

Triumeq non va somministrato in concomitanza con antiacidi contenenti cationi polivalenti. Si raccomanda di somministrare Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo questi medicamenti (vedere «Interazioni»).

Si raccomanda di assumere Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori di calcio o ferro, o in alternativa assieme a un pasto (vedere «Interazioni»).

Il dolutegravir ha causato un aumento delle concentrazioni di metformina. Quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di metformina, per mantenere il controllo della glicemia (vedere «Interazioni»).

Triumeq non va utilizzato assieme a qualsiasi altro medicamento contenente uno o più degli stessi principi attivi (dolutegravir, abacavir e/o lamivudina).

Nei pazienti che utilizzano etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital ed erba di S. Giovanni, non si raccomanda l'uso di Triumeq (vedere «Interazioni»).

Triumeq contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi anche con Triumeq. Non si prevede la comparsa di interazioni rilevanti tra dolutegravir, abacavir e lamivudina, perché ognuno di questi principi attivi presenta vie metaboliche e di eliminazione diverse. Nella comparazione di due studi, le esposizioni all'abacavir e alla lamivudina sono risultate simili nella somministrazione della combinazione a dose fissa DTG/ABC/3TC e in quella della sola combinazione a dose fissa ABC/3TC.

Effetto di Triumeq su altri medicamenti

In vitro, il dolutegravir non ha mostrato effetti inibitori diretti o questi sono stati deboli (IC50>50 μM) sugli enzimi del citocromo-P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, sull'uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 o sull'UGT2B7, nonché sui trasportatori Pgp (P-glicoproteina), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1), OATP1B3, OCT1 (organic cation transporter 1), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) o MRP4. In vitro, il dolutegravir non ha prodotto alcuna induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. In vivo, il dolutegravir non ha avuto alcun effetto sul midazolam, un substrato del CYP3A4. Quindi, non si prevede che il dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicamenti che sono substrati degli enzimi o dei trasportatori citati.

Negli studi di interazione, il dolutegravir non ha presentato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicamenti: tenofovir, ritonavir, metadone, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclatasvir e contraccettivi orali a base di norgestimato ed etinilestradiolo.

In vitro, il dolutegravir ha inibito il trasportatore renale OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), il trasportatore MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) e il trasportatore MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Data l'esposizione del dolutegravir in vivo, sussiste un basso potenziale di influenza sul trasporto di substrati per MATE2-K in vivo. In vivo, il dolutegravir può influenzare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti la cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE1 (ad es. dofetilide, pilsicainide, fampridina [conosciuta anche come dalfampridina] e metformina) (vedere Tabella 1).

In vitro, il dolutegravir ha inibito i trasportatori renali basolaterali OAT1 (organic anion transporter 1) (IC50 = 2,12 µM) e OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Tuttavia, il dolutegravir in vivo non ha avuto alcun impatto significativo sulla farmacocinetica dei substrati di OAT tenofovir e paraminoippurato. Pertanto, le interazioni farmacologiche a causa dell'inibizione dei trasportatori OAT sono meno probabili.

L'abacavir e la lamivudina non sono inibitori o induttori di enzimi CYP (es. CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) e non hanno mostrato effetti inibitori o questi sono stati deboli su OATP1B3, BCRP e Pgp o MATE2-K. Inoltre, la lamivudina non presenta effetti inibitori o questi sono stati deboli sui trasportatori di principi attivi MATE1 o OCT3; l'abacavir mostra un lieve effetto inibitorio su OCT1 e OCT2. Pertanto, l'abacavir e la lamivudina non hanno probabilmente alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di principi attivi che fungono da substrati di questi enzimi o molecole di trasporto.

Anche se l'abacavir in vitro si è dimostrato un inibitore di MATE1 e la lamivudina un inibitore di OCT1 e OCT2, la probabilità che a esposizioni terapeutiche (fino a 600 mg per l'abacavir e fino a 300 mg per la lamivudina) influiscano sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati di questi trasportatori rimane bassa.

Effetto di altri medicamenti su Triumeq

Il dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica dell'UGT1A1. Il dolutegravir è, inoltre, un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP, per cui gli induttori di questi enzimi possono teoricamente ridurre la concentrazione plasmatica e l'effetto terapeutico del dolutegravir.

La somministrazione concomitante di dolutegravir e altri medicamenti che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o Pgp può causare un aumento della concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 1).

In vitro, il dolutegravir non è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici umani (OATP)1B1, OATP1B3 o OCT1, pertanto i medicamenti che modulano solo queste molecole di trasporto non dovrebbero influenzare le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir, ma teoricamente è possibile un effetto sugli altri componenti di Triumeq.

Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir in associazione con ritonavir hanno causato una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir; in questi casi, è necessario quindi un aggiustamento della dose di dolutegravir a 50 mg due volte al giorno. Tale aggiustamento, tuttavia, non è possibile con Triumeq. In questo caso, vanno perciò impiegati i preparati singoli a base di dolutegravir, abacavir o lamivudina. L'effetto dell'etravirina è stato indebolito dalla somministrazione concomitante degli inibitori del CYP3A4 lopinavir/ritonavir e darunavir/ritonavir; questa interazione è possibile anche con la somministrazione concomitante di atazanavir/ritonavir. Per questo motivo, nei singoli casi in cui si deve usare una combinazione di 5 principi attivi anti-HIV, cioè ad esempio Triumeq in combinazione con etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir, non è necessario alcun aggiustamento della dose di dolutegravir. Un altro induttore – fosamprenavir in combinazione con ritonavir – ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir, ma non richiede alcun aggiustamento della dose di dolutegravir. Uno studio sulle interazioni con l'inibitore di UGT1A1 atazanavir ha messo in evidenza un aumento (+ 90% AUC) delle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir, che però probabilmente non richiede alcun aggiustamento della dose.

Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisone, rifabutina, daclatasvir e omeprazolo non hanno avuto effetti o questi sono stati solo moderati sulla farmacocinetica del dolutegravir; nella somministrazione concomitante con questi medicamenti non è necessario, quindi, alcun aggiustamento della dose di dolutegravir.

La probabilità di interazioni metaboliche con abacavir e lamivudina è bassa. L'abacavir e la lamivudina non vengono metabolizzati in maniera significativa dagli enzimi CYP. Le vie metaboliche principali dell'abacavir nell'uomo passano attraverso la alcool deidrogenasi e la glucuronidazione, con produzione dell'acido 5'-carbossilico e del 5'-glucuronide, che rappresentano circa il 66% della dose somministrata. Questi metaboliti vengono eliminati attraverso le urine.

La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa, a causa del limitato metabolismo (5 - 10%), del limitato legame alle proteine plasmatiche e della clearance renale quasi completa.

L'abacavir non è in vitro un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 o MRP4; quindi, è improbabile che i principi attivi a effetto modulante su questi trasportatori esercitino effetti sulle concentrazioni plasmatiche di abacavir.

Sebbene l'abacavir e la lamivudina siano substrati di BCRP e Pgp in vitro, dagli studi clinici non emergono alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica dell'abacavir nella somministrazione concomitante con lopinavir/ritonavir (inibitori rispettivamente di Pgp e BCRP) ed è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori di efflusso abbiano un impatto sulla biodisponibilità della lamivudina, data la sua elevata biodisponibilità. La lamivudina si dimostra in vitro un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. È stato dimostrato che il trimetoprim (un inibitore di queste molecole di trasporto) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina; tuttavia, l'entità di questo aumento è stata valutata clinicamente non significativa, per cui non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. La lamivudina è un substrato del trasportatore di assorbimento epatico OCT1. Siccome l'eliminazione epatica ha solo un ruolo minore nella clearance della lamivudina, è improbabile che le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 abbiano una rilevanza clinica.

Triumeq è una compressa a dose fissa e non deve essere prescritto a pazienti che necessitano di un aggiustamento della dose a causa di medicamenti concomitanti interagenti.

Se è necessario un aggiustamento della dose, bisogna impiegare i singoli monopreparati di dolutegravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) o lamivudina (3TC). In questi casi, il medico deve osservare l'informazione professionale di questi medicamenti.

Nelle tabelle 1, 2 e 3, sono riportate determinate interazioni con altri medicamenti. Le raccomandazioni si basano sugli studi di interazione o sulle previsioni di interazione in ragione dell'attesa entità dell'interazione e del potenziale di eventi indesiderati seri o di perdita di efficacia.

Tabella 1: Interazioni farmacologiche studiate con il dolutegravir

Classe di principi attivi co-somministrata:
Principio attivo

Effetto sulla concentrazione di dolutegravir o del principio attivo co-somministrato

Commento clinico

Principi attivi antivirali anti-HIV-1

NNRTI: etravirina (ETR) senza inibitori della proteasi potenziati

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71%
Cmax ↓ 52%
Cτ ↓ 88%
ETR ↔

L'etravirina senza inibitori della proteasi potenziati ha ridotto la concentrazione plasmatica di dolutegravir, il che può causare un'insufficiente esposizione al dolutegravir. Triumeq non è raccomandato nella somministrazione concomitante di etravirina senza inibitori della proteasi potenziati.

PI: lopinavir/ritonavir + etravirina
LPV/RTV + ETR

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
LPV ↔
RTV ↔

Lopinavir/ritonavir ed etravirina hanno avuto un influsso minimo sulla concentrazione plasmatica di dolutegravir, che probabilmente non causa effetti clinicamente rilevanti o questi sono solo limitati. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

PI:
darunavir/ritonavir + etravirina
DRV/RTV + ETR

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
DRV ↔
RTV ↔

Darunavir/ritonavir ed etravirina hanno avuto un effetto minimo sulla concentrazione plasmatica di dolutegravir, che probabilmente non causa effetti clinicamente rilevanti o questi sono solo limitati. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

NNRTI:
efavirenz (EFV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 57%

Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%
EFV ↔

L'efavirenz ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Siccome nella somministrazione concomitante di efavirenz la dose di dolutegravir è pari a 50 mg due volte al giorno, non si raccomanda l'uso concomitante di efavirenz e Triumeq.

NNRTI:
nevirapina/dolutegravir

Dolutegravir ↓
(non studiato, è probabile una riduzione dell'esposizione al dolutegravir da induzione enzimatica, simile a quella nell'uso di efavirenz)

La somministrazione concomitante di nevirapina può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir dovuta a induzione enzimatica; questa riduzione, tuttavia, non è stata studiata. L'effetto della nevirapina sull'esposizione al dolutegravir è probabilmente simile o inferiore a quello dell'efavirenz. L'uso concomitante di nevirapina e Triumeq non è raccomandato.

PI:
atazanavir
(ATV)

Dolutegravir ↑
AUC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
ATV ↔

L'atazanavir ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

PI:
atazanavir/ritonavir
(ATV/RTV)

Dolutegravir ↑
AUC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
ATV ↔
RTV ↔

Atazanavir/ritonavir ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

PI:
tipranavir/ritonavir
(TPV/RTV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
TPV ↔
RTV ↔

Tipranavir/ritonavir ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Siccome nella somministrazione concomitante di tipranavir/ritonavir la dose di dolutegravir è pari a 50 mg due volte al giorno, non si raccomanda l'uso concomitante di tipranavir/ritonavir e Triumeq.

PI:
fosamprenavir/ritonavir
(FPV/RTV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
FPV ↔
RTV ↔

Fosamprenavir/ritonavir ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir; ciò però non ha causato una riduzione dell'efficacia negli studi di fase III (dati limitati). Nei pazienti naive agli inibitori dell'integrasi, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

PI:
nelfinavir

Dolutegravir ↔

Questa interazione non è stata studiata. Anche se il principio attivo provoca un'inibizione del CYP3A4, sulla base dei dati riguardanti altri inibitori non si prevede alcun aumento. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

PI:
lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)

Dolutegravir ↔
AUC ↓4%
Cmax ↔
Cτ ↓6%
LPV ↔
RTV ↔

Lopinavir/ritonavir non ha avuto effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

PI:
darunavir/ritonavir

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
DRV ↔
RTV ↔

Darunavir/ritonavir ha avuto un influsso minimo sulla concentrazione plasmatica di dolutegravir, che probabilmente non causa effetti clinicamente rilevanti o questi sono solo limitati. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

NRTI:
tenofovir

Dolutegravir ↔
AUC ↔
Cmax ↓3%
Cτ ↓ 8%
Tenofovir ↔
AUC ↑ 12%
Cmax ↑ 9%
Cτ ↑ 19%

Il tenofovir non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Altri principi attivi

Dofetilide
Pilsicainide

Dofetilide ↑
Pilsicainide ↑

La somministrazione concomitante di dolutegravir potrebbe causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dofetilide o di pilsicainide a causa dell'inibizione del trasportatore OCT2; non è stato condotto uno studio corrispondente sulla co-somministrazione. La somministrazione concomitante di Triumeq e dofetilide o pilsicainide è controindicata, a causa della potenziale tossicità pericolosa per la vita di concentrazioni elevate di dofetilide o di pilsicainide.

Fampridina (conosciuta anche come dalfampridina)

Fampridina ↑

La somministrazione concomitante di dolutegravir potrebbe causare crisi convulsive dovute alla maggiore concentrazione plasmatica di fampridina in seguito all'inibizione del trasportatore OCT2. La somministrazione concomitante non è stata oggetto di studi specifici. La somministrazione concomitante di Triumeq e fampridina è controindicata.

Carbamazepina

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%

La carbamazepina ha ridotto la concentrazione plasmatica di dolutegravir. Siccome la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con la carbamazepina, Triumeq non è raccomandato nei pazienti che assumono carbamazepina.

Oxcarbazepina
Fenitoina
Fenobarbital
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)

Dolutegravir↓

La somministrazione concomitante di questi induttori metabolici può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir dovuta a induzione enzimatica; questa riduzione, tuttavia, non è stata studiata. L'effetto di questi induttori metabolici sull'esposizione al dolutegravir è probabilmente simile a quello della carbamazepina.
Siccome nell'uso concomitante di determinati induttori metabolici la dose di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, Triumeq non viene raccomandato nei pazienti che assumono tali induttori metabolici.

Antiacidi contenenti cationi polivalenti (es. Mg, Al)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
C24 ↓ 74%

La somministrazione concomitante di antiacidi contenenti cationi polivalenti ha prodotto una riduzione della concentrazione plasmatica di dolutegravir. Si raccomanda di somministrare Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo gli antiacidi contenenti cationi polivalenti.

Integratori di calcio

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%

Si raccomanda di assumere Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori di calcio o, in alternativa, assieme a un pasto.

Integratori di ferro

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%

Si raccomanda di assumere Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori di ferro o, in alternativa, assieme a un pasto.

Metformina

Metformina ↑
Nella somministrazione concomitante con 50 mg di dolutegravir 1 volta al giorno:
Metformina
AUC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
Nella somministrazione concomitante con 50 mg di dolutegravir 2 volte al giorno:
Metformina
AUC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%

La somministrazione concomitante di dolutegravir ha comportato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di metformina. Quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di metformina, per mantenere il controllo della glicemia.

Rifampicina

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%

La rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Siccome nell'uso concomitante di rifampicina la dose di dolutegravir è pari a 50 mg due volte al giorno, non si raccomanda di usare in concomitanza rifampicina e Triumeq.

Contraccettivi orali
(etinilestradiolo [EE] e norelgestromina [NGMN])

Effetto del dolutegravir:
EE ↔
AUC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
Cτ ↑ 2%
Effetto del dolutegravir:
NGMN ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 7%

Il dolutegravir non ha avuto effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e norelgestromina. Nella somministrazione concomitante di dolutegravir, non sono necessari aggiustamenti della dose dei contraccettivi orali.

Metadone

Effetto del dolutegravir:
Metadone ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%

Il dolutegravir non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni plasmatiche di metadone. Nella somministrazione concomitante con Triumeq, non sono necessari aggiustamenti della dose di metadone.

Daclatasvir

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔

Il daclatasvir ha avuto un influsso minimo sulla concentrazione plasmatica di dolutegravir, che probabilmente non causa effetti clinicamente rilevanti o questi sono solo limitati. Il dolutegravir non ha alterato le concentrazioni plasmatiche di daclatasvir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna modifica significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo; Cmax= massima concentrazione plasmatica osservata, Cτ = concentrazione alla fine dell'intervallo fra le dosi

Tabella 2: Interazioni farmacologiche studiate con l'abacavir

Classe di principi attivi co-somministrata:
Principio attivo

Effetto sulla concentrazione di abacavir o del principio attivo co-somministrato

Commento clinico

Metadone (40 - 90 mg una volta al giorno per 14 giorni/600 mg dose singola, poi 600 mg due volte al giorno per 14 giorni)

Abacavir AUC ↔
Cmax ↓35%
Metadone CL/F ↑22%

Le alterazioni della farmacocinetica dell'abacavir non vengono considerate clinicamente rilevanti. Le alterazioni della farmacocinetica del metadone non vengono considerate clinicamente rilevanti nella maggior parte dei pazienti, ma possono richiedere occasionalmente una nuova impostazione della dose di metadone.

Etanolo

Abacavir AUC ↑41%
Etanolo AUC ↔

A causa del profilo di sicurezza dell'abacavir, queste osservazioni non vengono considerate clinicamente rilevanti.

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna modifica significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo; Cmax= massima concentrazione plasmatica osservata, CL/F = clearance apparente

Tabella 3: Interazioni farmacologiche studiate con la lamivudina

Classe di principi attivi co-somministrata:
Principio attivo

Effetto sulla concentrazione di lamivudina o del principio attivo co-somministrato

Commento clinico

Trimetoprim/sulfametossazolo (cotrimossazolo) (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg dose singola)

Lamivudina: AUC ↑40%
Trimetoprim: AUC ↔
Sulfametossazolo: AUC ↔

Nei pazienti senza disfunzione renale, non è necessario alcun aggiustamento della dose di lamivudina (vedere «Posologia/impiego»). La lamivudina non ha effetti sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Non sono stati studiati gli effetti dell'uso concomitante di lamivudina ed elevate dosi di cotrimossazolo, quali quelle utilizzate nella polmonite da Pneumocystis jirovecii (P. carinii) e nella toxoplasmosi. Triumeq non è raccomandato nelle persone con CrCl <50 ml/min.

Emtricitabina

Se la lamivudina viene utilizzata assieme all'emtricitabina, essa può inibire la fosforilazione intracellulare dell'emtricitabina. Inoltre, il meccanismo della resistenza virale sia alla lamivudina che all'emtricitabina è mediato dalla mutazione dello stesso gene della trascrittasi inversa (M184V) e quindi l'efficacia terapeutica di questi medicamenti in combinazione può essere limitata. Non è raccomandato l'uso di lamivudina in combinazione con emtricitabina o con combinazioni a dose fissa contenenti emtricitabina.

Soluzione di sorbitolo (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)

Lamivudina soluzione orale, dose singola da 300 mg

Lamivudina:

AUC ↓ 14%; 32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

Se possibile, va evitata la somministrazione concomitante di medicamenti contenenti sorbitolo e lamivudina.

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna modifica significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo; Cmax= massima concentrazione misurata

Gravidanza

Le donne in età fertile devono essere informate circa il rischio potenziale di difetti del tubo neurale correlati all'assunzione di dolutegravir ed essere consigliate sull'utilizzo di una contraccezione efficace. Un test di gravidanza deve essere eseguito prima di iniziare la terapia con Triumeq.

Le donne che pianificano una gravidanza dovrebbero considerare l'eventualità di passare a un trattamento alternativo appropriato. Queste pazienti devono essere informate circa i rischi e i benefici del proseguimento della terapia con Triumeq rispetto a un altro trattamento antiretrovirale.

Alle donne in cui, durante l'assunzione di Triumeq, viene accertata una gravidanza entro il primo trimestre di gestazione, devono essere spiegati i rischi e i benefici del proseguimento della terapia con Triumeq rispetto a trattamenti alternativi antiretrovirali. Fra i fattori da discutere con la paziente si ricorda la possibilità di eseguire il passaggio ad altra terapia, la sua tollerabilità, la capacità di mantenere costante la soppressione del virus, l'effettiva età di gestazione, il rischio di trasmissione al lattante così come i dati disponibili sul rischio potenziale di difetti del tubo neurale e altri esiti della gravidanza dovuti al dolutegravir e medicamenti antiretrovirali alternativi.

Durante il resto della gravidanza, Triumeq può essere somministrato solo se i benefici per la madre superano i rischi per il feto.

Mancano adeguati studi controllati sul dolutegravir in gravidanza.

In uno studio condotto per osservare gli esiti della gravidanza in Botswana è stato registrato un tasso numericamente maggiore di difetti del tubo neurale con l'esposizione a dolutegravir al momento del concepimento rispetto a trattamenti antiretrovirali non contenenti dolutegravir, tuttavia la differenza non era statisticamente significativa: su 3591 parti sono stati registrati 7 casi di difetto del tubo neurale (incidenza 0,19%; IC al 95%: 0,09%; 0,40%) le cui madri al momento del concepimento avevano ricevuto una terapia antivirale contenente dolutegravir. La stessa malformazione è stata osservata in 21 casi su 19 361 (0,11%; IC al 95%: 0,07%; 0,17%) (differenza di prevalenza 0,09%; IC al 95%: -0,03%; 0,30%) le cui madri al momento del concepimento avevano ricevuto una terapia non contenente dolutegravir. Nelle madri non affette da HIV il difetto è stato registrato in 87 casi su 119 630 (0,07%).

Nello stesso studio non è stato osservato un rischio maggiore di difetto del tubo neurale per i neonati di madri che durante la gravidanza avevano iniziato un trattamento con dolutegravir: 2 neonati su 4448 di madri che durante la gravidanza avevano iniziato una terapia con dolutegravir presentavano un difetto del tubo neurale (0,04%). Questo difetto è stato osservato in 5 neonati su 6748 (0,07%) di madri che, durante la gravidanza, avevano iniziato una terapia senza dolutegravir.

Non è dimostrato alcun rapporto causale fra questi eventi e l'uso di dolutegravir.

L'incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale è pari allo 0,05 - 0,1% dei nati vivi. Siccome la maggior parte dei difetti del tubo neurale compaiono entro le prime 4 settimane di sviluppo fetale (circa 6 settimane dall'ultima mestruazione), questo rischio potenziale riguarderebbe le donne esposte al dolutegravir al momento del concepimento o all'inizio della gravidanza.

Dalle analisi di altre fonti di dati quali il registro delle gravidanze in corso di trattamento antiretrovirale (APR), da studi clinici e dati post-marketing non risultano, al momento, informazioni quantitativamente sufficienti che consentano di fare affermazioni sul rischio di difetti del tubo neurale dovute al dolutegravir.

In oltre 1000 casi di donne al secondo e terzo trimestre di gravidanza esposte al dolutegravir non è stato riscontrato un rischio maggiore di un esito avverso della gravidanza.

Negli studi di tossicità riproduttiva con dolutegravir negli animali, non sono stati rilevati risultati negativi per lo sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale. È stato dimostrato che negli animali il dolutegravir attraversa la placenta (vedere «Dati preclinici»).

Nei neonati e nei bambini esposti agli NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) in utero o durante il parto, sono stati segnalati livelli di lattato sierico lievemente e temporaneamente elevati, che potrebbero essere attribuiti a una disfunzione mitocondriale. La rilevanza clinica di questi valori temporaneamente aumentati di lattato sierico non è nota. Inoltre, sono stati riportati solo isolati casi di ritardi dello sviluppo, convulsioni e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun rapporto causale tra la comparsa di questi disturbi e la somministrazione degli NRTI. Questi dati non hanno alcun influsso sulle attuali raccomandazioni per l'uso della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione materno-fetale dell'HIV.

In studi sulla tossicità riproduttiva negli animali, la lamivudina e l'abacavir sono stati associati con rilievi anomali (vedere «Dati preclinici»).

Allattamento

Gli esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV possibilmente di non allattare i propri figli, per evitare una trasmissione dell'HIV.

Sulla base degli studi sperimentali sugli animali, bisogna presupporre che il dolutegravir venga eliminato nel latte materno, anche se ciò non è documentato nelle donne.

Negli studi con somministrazione orale ripetuta di lamivudina (da sola o in associazione con zidovudina o zidovudina e abacavir), la lamivudina è stata eliminata nel latte materno umano in concentrazioni simili o superiori (0,5 - 8,2 µg/ml) a quelle nel siero (il rapporto tra concentrazioni nel latte materno e nel plasma materno era compreso tra 0,6 e 3,3). Le concentrazioni sieriche mediane di lamivudina nel bambino variavano da 18 a 28 ng/ml. In uno studio con somministrazione orale ripetuta di abacavir (come Trizivir), il rapporto tra concentrazione nel plasma materno e concentrazione nel latte materno era di 0,9. La maggior parte dei bambini (8 su 9) non presentava livelli sierici rilevabili di abacavir (<16 ng/ml). I livelli intracellulari di carbovir-trifosfato e lamivudina-trifosfato (metaboliti attivi di abacavir e lamivudina) nei bambini allattati al seno non sono stati misurati e, quindi, la rilevanza clinica delle concentrazioni sieriche misurate non è nota.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tenuto conto della farmacologia di questi principi attivi, tali attività non dovrebbero essere influenzate negativamente. Quando si valuta la capacità del paziente di guidare un veicolo o utilizzare macchinari, devono essere presi in considerazione le condizioni cliniche del paziente e il profilo di effetti collaterali di Triumeq.

Triumeq contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina, per cui possono comparire gli effetti indesiderati riconducibili a questi principi attivi. Per molti di questi effetti indesiderati, non è chiaro se siano legati al principio attivo del medicamento o alla vasta gamma degli altri medicamenti utilizzati nell'infezione da HIV, oppure se possano essere attribuiti alla malattia sottostante.

Ipersensibilità (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

Sia con l'abacavir che con il dolutegravir vi è il rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR), osservate però più comunemente con l'abacavir. Le reazioni di ipersensibilità osservate con ciascuno di questi medicamenti (descritte di seguito) hanno in comune alcune caratteristiche, quali febbre e/o eruzione cutanea, assieme ad altri sintomi che indicano l'interessamento di più organi. Il tempo all'insorgenza è stato di regola di 10 - 14 giorni per le reazioni associate sia all'abacavir sia al dolutegravir, sebbene le reazioni all'abacavir possano comparire in qualsiasi momento della terapia.

Reazioni di ipersensibilità al dolutegravir

I sintomi hanno incluso eruzione cutanea, anomalie costituzionali e talvolta disfunzioni d'organo, incluse reazioni epatiche gravi.

Reazioni di ipersensibilità all'abacavir

I segni e i sintomi elencati di seguito di queste reazioni di ipersensibilità sono stati rilevati sia negli studi clinici sia nell'ambito della farmacovigilanza. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con reazione di ipersensibilità sono indicati in grassetto.

Quasi tutti i pazienti con reazioni di ipersensibilità hanno presentato febbre e/o eruzione cutanea (generalmente maculopapulare od orticarioide) come parte della sindrome, tuttavia sono comparse reazioni di ipersensibilità anche senza febbre o eruzione cutanea.

Altri sintomi principali sono ad esempio i disturbi gastrointestinali, respiratori o costituzionali quali letargia e malessere.

CuteEruzione cutanea (generalmente maculopapulare od orticarioide)
Tratto gastrointestinaleNausea, vomito, diarrea, dolori addominali, ulcerazioni della bocca
Tratto respiratorioDispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell'adulto (scompenso respiratorio acuto), insufficienza respiratoria
VariFebbre, esaurimento, malessere generale, edemi, linfoadenopatia, ipotensione arteriosa, congiuntivite, anafilassi
Sistema nervoso/psicheMal di testa, parestesia
Parametri ematologiciLinfopenia
Fegato/pancreasValori aumentati ai test di funzionalità epatica, insufficienza epatica
Apparato locomotoreMialgia, raramente miolisi, artralgia, creatinfosfochinasi elevata
Tratto urogenitaleCreatinina elevata, insufficienza renale

La ripresa del trattamento con abacavir dopo una HSR all'abacavir provoca la ricomparsa dei sintomi entro poche ore. La ricomparsa dei sintomi è generalmente più grave della prima manifestazione e può eventualmente condurre a ipotensione arteriosa pericolosa per la vita e a morte. Reazioni simili si sono verificate occasionalmente anche dopo la ripresa del trattamento con abacavir nei pazienti che avevano presentato solo uno dei sintomi principali di una reazione di ipersensibilità (vedere sopra) prima di interrompere l'abacavir; in casi isolati, sono state riportate reazioni di ipersensibilità anche nei pazienti che avevano sospeso il precedente trattamento senza che si fossero manifestati prima sintomi di una HSR (cioè pazienti che erano stati considerati tolleranti all'abacavir).

I dettagli sulla gestione clinica in caso di sospetta HSR all'abacavir sono descritti nel paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

 

Molti degli effetti indesiderati elencati nella tabella seguente sono comuni (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzione cutanea) nei pazienti con ipersensibilità all'abacavir. Pertanto, i pazienti in cui compaiono uno o più di questi sintomi devono essere attentamente controllati per rilevare l'eventuale presenza di una reazione di ipersensibilità. Se Triumeq è stato interrotto a causa del manifestarsi di tali sintomi nel paziente e si decide di utilizzare di nuovo un medicamento contenente abacavir, questo deve essere fatto in una struttura in cui è garantita una rapida assistenza medica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Molto raramente, sono stati segnalati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, in cui non si è potuto escludere un'ipersensibilità all'abacavir. In questi casi, i medicamenti contenenti abacavir devono essere interrotti per sempre.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse ai farmaci per dolutegravir, abacavir o lamivudina secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e la frequenza di comparsa. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000), inclusi i casi isolati.

Dati di studi clinici

I dati di sicurezza clinica su Triumeq sono limitati. Gli effetti indesiderati, raccolti in un'analisi dei dati raggruppati dagli studi clinici di fase IIb e IIIb, sono risultati in generale compatibili con i profili degli effetti indesiderati dei singoli componenti dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Tuttavia, nella terapia combinata sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati comuni legati al trattamento, che non sono menzionati per nessuno dei singoli componenti nella rispettiva informazione professionale.

Patologie gastrointestinali: gonfiore addominale, malattia da reflusso esofageo, dispepsia.

Patologie del sistema nervoso: sonnolenza.

Disturbi psichiatrici: incubi e disturbi del sonno.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia e iperglicemia.

Inoltre, stanchezza e insonnia sono state osservate con DTG + ABC/3TC più spesso che con i singoli componenti. La categoria di frequenza per la stanchezza e l'insonnia è stata «molto comune» nella terapia combinata (rispetto a «comune» per ciascuno degli altri componenti singoli e per il dolutegravir).

Per nessuno degli effetti indesiderati osservati sono state osservate differenze di gravità tra la combinazione e i singoli componenti.

Tabella 4: Effetti indesiderati dei singoli componenti di Triumeq in base alle esperienze degli studi clinici e dopo l'immissione in commercio

Classificazione per sistemi e organi

Dolutegravir

Abacavir

Lamivudina

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia, anemia, trombocitopenia

Molto raro: eritroblastopenia (pure red cell aplasia, PRCA)

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), sindrome da ricostituzione immunitaria (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Comune: ipersensibilità (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, sogni anomali, depressione, ansia

Non comune: ideazione suicidaria o tentativo di suicidio (in particolare nei pazienti con una depressione o malattie psichiatriche in anamnesi)

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14%)

Comune: capogiri

Comune: cefalea

Comune: cefalea, insonnia

Molto raro: sono stati riportati casi di neuropatia periferica (o parestesia)

Organi respiratori

Comune: tosse, sintomi nasali

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (17%), diarrea (17%)

Comune: vomito, flatulenza, dolori addominali, dolori epigastrici, disturbi addominali

Comune: nausea, vomito, diarrea

Raro: pancreatite, ma senza sicuro rapporto causale con l'abacavir

Comune: nausea, vomito, dolori epigastrici o crampi, diarrea

Raro: aumento dell'amilasi sierica, sono stati descritti casi di pancreatite

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite

Non comune: aumento transitorio degli enzimi epatici (AST, ALT)

Raro: epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito

Comune: eruzione cutanea (senza sintomi sistemici)

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

Comune: eruzione cutanea, alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune:

artralgia*, mialgia*

Comune: dolori articolari, disturbi muscolari

Raro: rabdomiolisi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza

Comune: febbre, letargia, stanchezza

Comune: stanchezza, malessere, febbre

Esami diagnostici

Non comune:

aumento di peso corporeo*

 

Eventi post-marketing osservati con Triumeq
Patologie epatobiliariRaro: scompenso epatico acuto con trapianto di fegato fino a casi di morte (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

* Esperienza post-marketing

Alterazioni dei valori di laboratorio

Nella prima settimana di trattamento con dolutegravir, sono stati osservati livelli sierici aumentati di creatinina che sono rimasti invariati fino alla settimana 96. Nello studio ING114467, dopo 96 settimane di terapia è stata osservata una variazione media di 12,6 µmol/l rispetto al basale. Queste variazioni sono considerate clinicamente non rilevanti, perché non riflettono una variazione del tasso di filtrazione glomerulare (vedere «Farmacocinetica – Effetti sulla funzione renale»).

Nel programma di studio è stato osservato un lieve aumento della bilirubina totale (senza manifestazioni cliniche di ittero) nei bracci di trattamento con dolutegravir e raltegravir (ma non nel braccio di trattamento con efavirenz). Queste anomalie sono classificate come clinicamente non rilevanti e sono probabilmente da ricondurre al fatto che il dolutegravir e la bilirubina non coniugata competono per la stessa via di degradazione (UGT1A1) (vedere «Farmacocinetica – Metabolismo»).

Durante il trattamento con dolutegravir sono stati riportati aumenti asintomatici dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), principalmente correlati a stress fisico.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di Triumeq nei bambini e negli adolescenti. I singoli componenti sono stati studiati negli adolescenti dai 12 ai 18 anni di età.

Sulla base dei limitati dati disponibili sul dolutegravir come sostanza singola in combinazione con altri principi attivi antiretrovirali utilizzati nel trattamento degli adolescenti (di età compresa tra i 12 e i 18 anni), non sono comparsi altri effetti indesiderati oltre a quelli osservati negli adulti.

I singoli preparati con ABC e 3TC sono stati esaminati separatamente e come backbone di NRTI nell'ambito di una terapia antiretrovirale combinata per il trattamento di pazienti pediatrici con infezione da HIV naive alla ART e già trattati con ART (i dati disponibili sull'uso di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a tre mesi sono limitati). Oltre agli effetti indesiderati noti nei pazienti adulti, non sono stati rilevati ulteriori tipi di effetti indesiderati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Attualmente, sono state fatte solo esperienze limitate sul sovradosaggio di dolutegravir.

Le esperienze con dosi singole più elevate (fino a 250 mg nei volontari sani) non hanno mostrato alcun sintomo specifico oltre a quelli indicati nel paragrafo «Effetti indesiderati».

A parte gli effetti indesiderati elencati, non sono stati rilevati segni o sintomi specifici dopo un sovradosaggio acuto di abacavir o lamivudina.

Trattamento

La procedura deve basarsi sulle necessità cliniche o le raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica, ove disponibile.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere il rispettivo trattamento di supporto appropriato ed essere monitorato in modo adeguato.

Siccome la lamivudina è dializzabile, per trattare il sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua; non sono tuttavia disponibili studi al riguardo. Non è noto se l'abacavir sia eliminabile dall'organismo con la dialisi peritoneale o con l'emodialisi. Siccome il dolutegravir presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche, probabilmente non è possibile rimuoverlo in misura rilevante per mezzo della dialisi.

ATC-Code

J05AR13

Meccanismo d'azione

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV attraverso il legame con il sito attivo dell'integrasi e bloccando la fase di strand transfer dell'integrazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale, che è essenziale per il ciclo di replicazione dell'HIV.

Nei test biochimici di strand transfer con integrasi dell'HIV1 purificata e DNA preparato in funzione di substrato sono stati misurati valori di IC50 di 2,7 nM e 12,6 nM in vitro. In vitro, il dolutegravir si dissocia lentamente dal sito attivo del complesso integrasi-DNA wild type (t½ = 71 ore).

L'abacavir e la lamivudina sono NRTI e inibitori selettivi potenti dell'HIV-1 e dell'HIV-2. Sia l'abacavir che la lamivudina sono metabolizzati in maniera sequenziale da chinasi intracellulari nei rispettivi 5'-trifosfati (TP), che sono i metaboliti attivi con più lunga emivita intracellulare, che consente la somministrazione una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica, eliminazione»). La lamivudina-TP e il carbovir-TP (le forme trifosfato attive rispettivamente della lamivudina e dell'abacavir) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa (TI) dell'HIV. Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena del DNA virale, portando all'interruzione della catena stessa. L'abacavir e la lamivudina trifosfato presentano un'affinità significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.

Farmacodinamica

In uno studio randomizzato per definire la dose, condotto in pazienti con infezione da HIV-1 trattati con dolutegravir in monoterapia (studio ING111521), è stata dimostrata un'efficacia antivirale rapida e dose dipendente, con una riduzione dei valori dell'HIV-1 RNA, dall'inizio dello studio al giorno 11, di 1,5, 2,0 e 2,5 log10 rispettivamente con 2 mg, 10 mg e 50 mg di dolutegravir una volta al giorno. Nel gruppo trattato con 50 mg, questa risposta antivirale si è mantenuta per 3 - 4 giorni dopo l'ultima dose.

Attività antivirale nelle colture cellulari

Nelle cellule mononucleate di sangue periferico (PBMC) infettate con i ceppi HIV-1 BaL o NL432, sono stati misurati valori di IC50 per il dolutegravir rispettivamente di 0,51 nM e 0,53 nM. Nei saggi MT-4 con il ceppo HIV-1 IIIB, sono risultati valori di IC50 di 0,71 e 2,1 nM.

Al test con saggio PBMC contro complessivamente 24 isolati clinici di HIV-1 (gruppo M [clades A, B, C, D, E, F e G] e gruppo O) e 3 isolati clinici di HIV-2, i valori di IC50 (media geometrica) erano di 0,20 nM (intervallo 0,02 - 2,14 nM) per gli isolati di HIV-1 e 0,18 nM (intervallo 0,09 - 0,61 nM) per gli isolati di HIV-2.

Attività antivirale in combinazione con altri principi attivi antivirali

Nessun medicamento con inerente efficacia anti-HIV si è comportato in maniera antagonista al dolutegravir (sono stati condotti studi in vitro (checkerboard format) per le combinazioni con stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir e raltegravir). Anche i principi attivi antivirali senza attività specifica contro l'HIV (ribavirina) non hanno avuto alcun effetto riconoscibile sull'efficacia del dolutegravir.

L'attività antivirale dell'abacavir nelle colture cellulari non è stata antagonizzata dall'uso concomitante degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, dell'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) nevirapina o dell'inibitore della proteasi (PI) amprenavir. Nessun effetto antagonista è stato osservato in vitro con la lamivudina e altre sostanze antiretrovirali (sostanze esaminate: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina, e zidovudina).

Effetto del siero umano e delle proteine sieriche

L'IC90 proteica aggiustata (PA-IC90) nelle PBMC per il dolutegravir è stata stimata a 64 ng/ml. La concentrazione di valle del dolutegravir per una dose singola da 50 mg nei partecipanti allo studio naive per gli inibitori dell'integrasi è stata di 1,20 µg/ml, ossia 19 volte la PA-IC90 stimata. Gli studi sul legame alle proteine plasmatiche in vitro mostrano che l'abacavir alle concentrazioni terapeutiche si lega solo debolmente o moderatamente (~49%) alle proteine plasmatiche umane. La lamivudina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio terapeutico e si lega poco alle proteine plasmatiche (per meno del 36%).

Resistenza in vitro (dolutegravir)

Isolamento dall'HIV-1 wild type: non sono stati osservati virus altamente resistenti al dolutegravir nel passaggio del ceppo IIIB per 112 giorni, con una suscettibilità modificata di massimo 4,1 volte (Fold Change, FC) delle popolazioni virali dopo il passaggio, con sostituzioni nelle posizioni IN conservate S153Y e S153F.

Nel passaggio del ceppo HIV-1 wild type NL432 con dolutegravir, il giorno 56 sono state osservate le sostituzioni E92Q (FC della popolazione virale passata: 3,1) e G193E (FC della popolazione virale passata: 3,2). Un ulteriore passaggio dei sottotipi virali wild type B, C e A/G in presenza di dolutegravir ha selezionato R263K, G118R e S153T.

Resistenza in vivo (dolutegravir): pazienti naive agli inibitori dell'integrasi

Negli studi con pazienti naive alla terapia (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO e ARIA) trattati con 50 mg di dolutegravir una volta al giorno non sono stati isolati ceppi con sostituzioni che comportano resistenza all'INI o con resistenze alla terapia di base con NRTI. Nello studio SAILING, condotto in pazienti (n = 354 nel braccio dolutegravir) trattati in precedenza (e naive agli inibitori dell'integrasi), sono state osservate resistenze dell'HIV agli inibitori dell'integrasi correlate al trattamento in 4 su 17 partecipanti che avevano presentato fallimento virologico con il dolutegravir. Di questi 4 casi, due presentavano la sostituzione specifica dell'integrasi R263K, con un FC massimo di 1,93. Un paziente presentava una sostituzione dell'integrasi polimorfa V151V/I, con un FC massimo di 0,92, mentre in un altro paziente preesisteva una mutazione dell'integrasi, per cui si suppone che fosse stato trattato precedentemente con un inibitore dell'integrasi o fosse stato infettato per trasmissione da un virus resistente agli inibitori dell'integrasi (vedere «Studi clinici»).

Resistenza in vitro e in vivo (abacavir e lamivudina)

In vitro e in vivo sono stati selezionati isolati di HIV-1 resistenti all'abacavir, associati a specifiche alterazioni genotipiche nella regione che codifica per la trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante la selezione in vitro in presenza di abacavir, è comparsa prima la mutazione M184V, che ha comportato un aumento di due volte dell'IC50, al di sotto del valore di cut-off dell'abacavir di 4,5 FC. Altri passaggi a concentrazioni crescenti di principio attivo hanno portato a una selezione di mutanti di TI con mutazione doppia (65R/184V e 74V/184V) oppure tripla (74V/115Y/184V). Due mutazioni hanno conferito un cambiamento di 7 - 8 volte (FC) della sensibilità all'abacavir, mentre sono necessarie combinazioni di tre mutazioni per conferire un cambiamento nella sensibilità maggiore di 8 FC.

Lo sviluppo della resistenza dell'HIV-1 alla lamivudina comprende una mutazione della sequenza aminoacidica (M184I o M184V) vicina al sito attivo della TI virale. Questa variante compare sia in vitro sia nei pazienti con HIV-1 trattati con terapia antiretrovirale con lamivudina. I mutanti M184V mostrano una sensibilità notevolmente ridotta alla lamivudina ed una capacità di replicazione virale diminuita in vitro. M184V è associata con un basso aumento della resistenza all'abacavir, che però non conferisce resistenza clinica all'abacavir.

Gli isolati resistenti all'abacavir possono anche presentare ridotta sensibilità alla lamivudina. I virus con sostituzioni K65R con o senza la sostituzione M184V/I o con la sostituzione L74V più la sostituzione M184V/I presentano una diminuita sensibilità alla combinazione abacavir/lamivudina.

Effetti sull'elettrocardiogramma

In uno studio cross-over randomizzato controllato con placebo, 42 volontari sani hanno ricevuto singole dosi orali di placebo, dolutegravir 250 mg sospensione (esposizioni di circa 3 volte la dose da 50 mg una volta al giorno allo steady-state) e moxifloxacina (400 mg, controllo attivo) in sequenza casuale. Il dolutegravir non ha prolungato l'intervallo QTc nel periodo di 24 ore dalla somministrazione. Dopo aggiustamento per il valore iniziale e per il placebo, la variazione media del QTc più elevata in base al metodo di correzione di Fridericia (QTcF) è stata di 1,99 ms (IC 95% unilaterale superiore: 4,53 ms).

Non sono stati condotti studi simili per abacavir e lamivudina.

Effetti sulla funzione renale

L'influenza del dolutegravir sulla clearance della creatinina sierica (CrCl), sul tasso di filtrazione glomerulare (GFR) (utilizzando ioexolo) e sul flusso plasmatico renale effettivo (ERPF) (utilizzando acido p-aminoippurico) è stata esaminata in un studio a gruppi paralleli a tre bracci, controllato con placebo, randomizzato e in aperto su 37 volontari sani che hanno ricevuto 50 mg di dolutegravir una volta al giorno (n = 12), 50 mg due volte al giorno (n = 13) o placebo una volta al giorno (n = 12) per 14 giorni. Con dolutegravir, è stata osservata una lieve riduzione della CrCl nella prima settimana di trattamento, osservata anche negli studi clinici. Nessuno dei due dosaggi di dolutegravir ha avuto un effetto significativo sul GFR o sull'ERPF. Questi dati supportano i risultati di studi in vitro che indicano che i minimi aumenti della creatinina osservati negli studi clinici sono dovuti a un'inibizione non patologica del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) nei tubuli prossimali, che è responsabile della secrezione tubulare di creatinina.

Efficacia clinica

Pazienti naive agli antiretrovirali

La dimostrazione dell'efficacia di Triumeq nei pazienti con HIV naive alla terapia si basa sulle analisi dei dati dei seguenti studi: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) e ARIA (ING117172).

Nello studio SINGLE, 833 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir da 50 mg una volta al giorno, insieme alla combinazione abacavir/lamivudina a dose fissa (DTG + ABC/3TC), o almeno una dose di una combinazione a dose fissa con efavirenz, tenofovir ed emtricitabina (EFV/TDF/FTC). All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 35 anni, il 16% era costituito da donne, il 32% da non-caucasici, il 7% presentava una coinfezione con il virus dell'epatite C e il 4% apparteneva alla classe CDC C. I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione a queste caratteristiche.

Nello studio SPRING-2, 822 adulti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir da 50 mg una volta al giorno o raltegravir alla dose di 400 mg due volte al giorno, ciascuno assieme a una combinazione duplice di NRTI a dose fissa (ABC/3TC o TDF/FTC). 169 dei 411 partecipanti del gruppo dolutegravir e 164 pazienti dei 411 del gruppo raltegravir hanno ricevuto ABC/3TC come terapia di base. All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 36 anni, il 14% era costituito da donne, il 15% da non-caucasici, il 12% presentava una coinfezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C e il 2% apparteneva alla classe CDC C. I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione a queste caratteristiche.

I risultati per l'endpoint primario e altri risultati per SPRING-2 e SINGLE sono riassunti nella Tabella 5 (anche ripartiti secondo le principali covariate di base).

Tabella 5: Risultati virologici del trattamento randomizzato in SPRING-2 e SINGLE dopo 48 settimane (algoritmo snapshot)

SPRING-2

SINGLE

Tivicay 50 mg una volta al giorno + 2 NRTI N = 411

RAL 400 mg due volte al giorno + 2 NRTI N = 411

Tivicay 50 mg + ABC/3TC una volta al giorno N = 414

EFV/TDF/FTC una volta al giorno N = 419

HIV-1 RNA <50 copie/ml

88%

85%

88%

81%

Differenza tra i trattamenti*

2,5% (IC 95%: -2,2%; 7,1%)

7,4% (IC 95%: 2,5%; 12,3%)

Mancata risposta virologica†

5%

8%

5%

6%

Assenza di dati virologici nella finestra temporale di analisi di 48 settimane

7%

7%

7%

13%

Motivi

Studio/trattamento dello studio sospeso per evento indesiderato o morte‡

2%

1%

2%

10%

Studio/trattamento dello studio sospeso per altre ragioni§

5%

6%

5%

3%

Dati mancanti nella finestra temporale di analisi ma partecipazione continua

0

0

0

≤1%

HIV-1 RNA <50 copie/ml dalle covariate al basale

Carica virale plasmatica al basale (copie/ml)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

≤100'000

267/297 (90%)

264/295 (89%)

253/280 (90%)

238/288 (83%)

>100'000

94/114 (82%)

87/116 (75%)

111/134 (83%)

100/131 (76%)

Basale CD4+ (cellule/mm3)

<200

43/55 (78%)

34/50 (68%)

45/57 (79%)

48/62 (77%)

da 200 a <350

128/144 (89%)

118/139 (85%)

143/163 (88%)

126/159 (79%)

≥350

190/212 (90%)

199/222 (90%)

176/194 (91%)

164/198 (83%)

Terapia di base con NRTI

ABC/3TC

145/169 (86%)

142/164 (87%)

non pertinente

non pertinente

TDF/FTC

216/242 (89%)

209/247 (85%)

non pertinente

non pertinente

Sesso

Maschile

308/348 (89%)

305/355 (86%)

307/347 (88%)

291/356 (82%)

Femminile

53/63 (84%)

46/56 (82%)

57/67 (85%)

47/63 (75%)

Etnia

Caucasica

306/346 (88%)

301/352 (86%)

255/284 (90%)

238/285 (84%)

Afro-americana/origine africana/altra

55/65 (85%)

50/59 (85%)

109/130 (84%)

99/133 (74%)

Età (anni)

<50

324/370 (88%)

312/365 (85%)

319/361 (88%)

302/375 (81%)

≥50

37/41 (90%)

39/46 (85%)

45/53 (85%)

36/44 (82%)

* Aggiustata per i fattori di stratificazione al basale.

† Sono compresi i partecipanti che avevano cambiato (nuova classe) il regime di base (BR) o che contro le disposizioni del piano di studio avevano cambiato il loro BR o avevano sospeso il trattamento prima della settimana 48 per mancanza di efficacia (solo in SPRING-2), i partecipanti che avevano sospeso lo studio per mancanza o carenza di efficacia prima della settimana 48, nonché i partecipanti con ≥50 copie nella finestra temporale alla settimana 48.

‡ Tutti i partecipanti usciti dallo studio a causa di un evento indesiderato o morte in qualsiasi momento dal giorno 1, per tutta la finestra temporale di analisi di 48 settimane, se ciò era il motivo della mancanza di dati virologici durante il trattamento nella finestra temporale di analisi.

§ Motivi: ritiro del consenso, perdita al follow-up, spostamento del partecipante, mancata osservanza dal protocollo.

Note: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudina 300 mg sotto forma della combinazione a dose fissa (fixed-dose combination, FDC) Kivexa/Epzicom

EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg sotto forma della FDC Atripla.

N = numero di pazienti in ciascun gruppo di trattamento.

Nell'analisi primaria dello studio SINGLE dopo 48 settimane, la percentuale dei pazienti con soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) nel gruppo con dolutegravir + ABC/3TC (88%) era superiore a quella del gruppo con EFV/TDF/FTC (81%), p = 0,003. La stessa differenza tra i trattamenti (a favore di DTG + ABC/3TC) è stata osservata in entrambi gli strati (carica virale < o > 100'000 copie/ml). Il tempo mediano alla soppressione dei virus è stato di 28 giorni nel gruppo con dolutegravir + ABC/3TC e di 84 giorni nel braccio EFV/TDF/FTC (p<0,0001). La variazione media corretta del numero di cellule T CD4+ dopo 48 settimane rispetto al basale è stata nello studio SINGLE di 267 cellule/mm3 nel gruppo con dolutegravir + ABC/3TC e di 208 cellule/mm3 nel braccio con EFV/TDF/FTC (differenza corretta tra i bracci di studio [con IC 95%]: 58,9 cellule (33,4; 84,4 cellule], p<0,001). Sia l'analisi del tempo alla soppressione virale che quella della variazione rispetto al basale erano analisi programmate aggiustate per la molteplicità.

Dopo 96 settimane, l'80% dei partecipanti allo studio trattati con DTG + ABC/3TC ha raggiunto la soppressione virologica (<50 copie/ml), mentre nei partecipanti trattati con EFV/TDF/FTC era il 72% (differenza e IC 95%: 8,0% [da +2,3% a 13,8%]; la differenza nell'endpoint è rimasta statisticamente significativa [p = 0,006].

La risposta statisticamente più elevata a DTG + ABC/3TC era da ricondurre a un minor numero di interruzioni dello studio dovute a effetti indesiderati rispetto al braccio EFV/TDF/FTC, indipendentemente dagli strati (carica virale alta o bassa). Nella fase in aperto, la soppressione virologica è stata conservata ed è risultata, alla settimana 144, superiore nel braccio dolutegravir + ABC/3TC (71%) rispetto al braccio EFV/TDF/FTC (63%), con una differenza tra i trattamenti dell'8,3% (2,0; 14,6).

Nello studio SPRING-2, dopo 96 settimane la soppressione virologica nel gruppo dolutegravir (81%) era ancora non inferiore a quella del gruppo raltegravir (76%). La differenza corretta rispetto alla percentuale e all'IC 95% era 4,5 (-1,1, 10,0). I tassi di risposta dopo 48 (e dopo 96) settimane sono stati dell'86% (e del 74%) per dolutegravir + ABC/3TC e dell'87% (e del 76%) per raltegravir + ABC/3TC.

Sia in SPRING-2 che in SINGLE, la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) era paragonabile per tutte le caratteristiche di base del paziente (sesso, etnia, età).

Per 96 settimane, nei bracci dolutegravir di SINGLE e di SPRING-2 non sono stati isolati ceppi con mutazioni associate alla resistenza all'INI o resistenze dovute al trattamento rispetto alla terapia di base. In SPRING-2, si sono avuti quattro pazienti nel braccio raltegravir con fallimento terapeutico con mutazioni principali contro l'NRTI e un paziente con HIV resistente al raltegravir. In SINGLE, in sei pazienti trattati con EFV/TDF/FTC si è avuto un fallimento terapeutico con mutazioni associate a resistenza all'NNRTI, un paziente ha sviluppato una mutazione principale NRTI.

In FLAMINGO, uno studio controllato con principio attivo in aperto, 485 adulti con HIV-1 naive alla terapia sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir da 50 mg una volta al giorno o darunavir/ritonavir (DRV/r) alla dose di 800 mg/100 mg una volta al giorno, ciascun gruppo assieme a una combinazione duplice a dose fissa di NRTI (ABC/3TC o TDF/FTC). Il 33% dei partecipanti in entrambi i gruppi ha ricevuto una terapia di base ABC/3TC. All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 34 anni, il 15% era costituito da donne, il 28% era di origine non caucasica, il 10% presentava una coinfezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C e il 3% apparteneva alla classe CDC C. I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione a queste caratteristiche. Complessivamente, dopo 48 settimane, la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) era superiore nel gruppo dolutegravir (90%) rispetto al gruppo DRV/r (83%). La differenza corretta rispetto alla percentuale e all'IC 95% era 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Alla settimana 96, la soppressione virologica era superiore nel gruppo dolutegravir (80%) rispetto al gruppo DRV/r (68%). Il tempo mediano alla soppressione dei virus è stato di 28 giorni nel gruppo con DTG e di 85 giorni nel braccio con DRV/r (p<0,001). I tassi di risposta dopo 48 settimane sono stati del 90% con dolutegravir + ABC/3TC e dell'85% con DRV/r + ABC/3TC e, dopo 96 settimane, dell'82% con dolutegravir + ABC/3TC e del 75% con DRV/r + ABC/3TC. Nessun partecipante allo studio ha sviluppato mutazioni primarie di resistenza correlate al trattamento.

Una risposta virologica sostenuta è stata dimostrata nello studio SPRING-1 (ING112276), in cui dopo 96 settimane l'88% dei pazienti trattati con dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno (n = 51) presentava valori di HIV-1 RNA <50 copie/ml, rispetto al 72% dei pazienti del gruppo con efavirenz (n = 50). Con dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno, fino alla settimana 96 non è stato isolato alcun ceppo con mutazioni associate a resistenza all'INI o con resistenze alla terapia di base dovuta al trattamento.

Pazienti naive agli antiretrovirali

Nello studio ARIA (ING117172), uno studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, multicentrico, controllato con principio attivo, per esaminare la non inferiorità, 499 donne adulte con infezione da HIV-1 e naive all'ART hanno ricevuto per randomizzazione in rapporto 1:1 una volta al giorno la combinazione a dose fissa DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg o atazanavir 300 mg più ritonavir 100 mg più tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina 300 mg/200 mg (ATV+RTV + TDF/FTC (associazione a dose fissa)). I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione alle caratteristiche demografiche. All'inizio del trattamento, le pazienti avevano un'età mediana di 37 anni, il 45% era di origine caucasica e il 42% afro-americana o africana, il 93% era negativo all'infezione da virus dell'epatite C (HCV) e l'84% apparteneva alla classe CDC A.

Dopo 48 settimane, la soppressione virale totale (HIV-1 RNA <50 copie/ml) si è dimostrata nel gruppo con la combinazione a dose fissa DTG/ABC/3TC (82%) statisticamente superiore a quella del gruppo con ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La differenza corretta delle rispettive percentuali è stata di 10,5 (intervallo di confidenza del 95%: da 3,1% a 17,8%; p = 0,005).

La risposta statisticamente più elevata a DTG/ABC/3TC era da ricondurre a meno fallimenti virologici (dati nella finestra temporale non inferiori a 50 copie/ml: 2% vs. 6%), ma in parte anche a meno interruzioni dello studio (interruzioni per motivi diversi dalla mancanza di efficacia, ma non meno di 50 copie/ml: 3% vs. 7%; interruzioni dovute a effetti indesiderati o morte: 4% vs. 7%) rispetto al braccio con ATV+RTV+TDF/FTC.

Pazienti trattati in precedenza con antiretrovirali

Nello studio SAILING (ING111762), 719 adulti con HIV-1, trattati in precedenza e naive agli inibitori dell'integrasi, sono stati randomizzati e hanno ricevuto dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno o raltegravir alla dose di 400 mg due volte al giorno, insieme a un regime di base scelto dallo sperimentatore comprendente fino a due principi attivi (di cui almeno una sostanza completamente efficace). All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 43 anni, il 32% era costituito da donne, il 50% era di origine non caucasica, il 16% presentava una coinfezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C e il 46% apparteneva alla classe CDC C. All'inizio dello studio, tutti i pazienti presentavano almeno una resistenza a due classi e il 49% presentava una resistenza a tre classi.

Dopo 48 settimane, nel braccio di trattamento con dolutegravir è stata raggiunta una soppressione virologica statisticamente superiore (HIV-1 RNA <50 copie/ml) del 71% rispetto al braccio con raltegravir del 64% (p = 0,030). Le differenze tra i trattamenti nella soppressione virale (HIV-1 RNA <50 copie/ml) erano del tutto comparabili per tutte le caratteristiche di base del paziente (sesso, etnia e sottotipo di HIV).

In CAL30001 e in ESS30008, ABC/3TC e ABC + 3TC sono stati utilizzati con successo nella terapia combinata, per ottenere la soppressione virale nei pazienti trattati in precedenza. I tassi delle mutazioni di resistenza virali correlate al trattamento erano bassi.

Pazienti pediatrici

In uno studio di fase I/II, in aperto, multicentrico, di 48 settimane (P1093/ING112578), sono stati esaminati parametri farmacocinetici, sicurezza, tollerabilità ed efficacia del dolutegravir in regimi combinati in lattanti, bambini e adolescenti con infezione da HIV-1.

Dopo 24 settimane, 16 su 23 (69%) adolescenti (da 12 a <18 anni di età) trattati con dolutegravir una volta al giorno (35 mg, n = 4; 50 mg, n = 19) più terapia di base ottimizzata, hanno raggiunto una carica virale inferiore a 50 copie/ml.

Risultati degli studi clinici con il test di screening dell'allele B*5701

Nello studio prospettico CNA106030 (PREDICT-1), uno screening dell'allele HLA-B*5701 prima dell'inizio della terapia, assieme alla rinuncia alla somministrazione di abacavir nei pazienti con questo allele, ha portato a una riduzione dell'incidenza di casi clinici sospetti di reazioni di ipersensibilità all'abacavir dal 7,8% (66 su 847) al 3,4% (27 su 803) (p<0,0001) e a una riduzione dell'incidenza di reazioni di ipersensibilità, confermate ai patch-test epicutanei, dal 2,7% (23 su 842) allo 0,0% (0 su 802) (p<0,0001). Sulla base di questo studio, si stima che nel 48 - 61% dei pazienti positivi a HLA-B*5701 si svilupperà una reazione di ipersensibilità durante il trattamento con abacavir, rispetto allo 0 - 4% nei pazienti che non presentano l'allele HLA-B*5701.

La compressa di Triumeq si è dimostrata bioequivalente alla compressa singola di dolutegravir assieme a una combinazione a dose fissa di abacavir/lamivudina somministrata separatamente. Ciò è stato dimostrato in uno studio di bioequivalenza crossover a due vie a dose singola, condotto su volontari sani, in cui Triumeq (a digiuno) è stato valutato rispetto a una combinazione di una compressa di dolutegravir da 50 mg più una compressa da 600 mg di abacavir/300 mg di lamivudina (a digiuno) in volontari sani (n=62). Dopo assunzione di Triumeq assieme a un pasto a contenuto molto elevato di grassi, i valori di Cmax e di AUC del dolutegravir nel plasma sono stati più elevati rispettivamente del 37% e del 48%, in confronto a quelli dopo somministrazione di Triumeq a digiuno. Ciò non è considerato clinicamente rilevante. L'effetto del cibo sulla concentrazione plasmatica di abacavir e lamivudina osservato dopo assunzione di Triumeq assieme a un pasto ad alto contenuto di grassi era molto simile ai precedenti effetti del cibo osservati con la combinazione fissa ABC/3TC. Questi risultati indicano che Triumeq può essere preso con o senza cibo.

Le proprietà farmacocinetiche di dolutegravir, lamivudina e abacavir sono descritte di seguito.

Assorbimento

Dolutegravir, abacavir e lamivudina sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata stabilita. La biodisponibilità assoluta dell'abacavir e della lamivudina dopo somministrazione orale negli adulti è rispettivamente dell'83% e dell'80 - 85%. Il tempo medio alla concentrazione massima nel siero (tmax) è di circa 2 - 3 ore (dopo somministrazione in compresse) per il dolutegravir, di 1,5 ore per l'abacavir e di 1,0 ore per la lamivudina.

Dopo ripetute dosi orali di dolutegravir da 50 mg una volta al giorno, i parametri farmacocinetici stimati (media geometrica) all'equilibrio (steady-state) sono 53,6 µg.h/ml per la AUC24, 3,67 µg/ml per la Cmax e 1,11 µg/ml per la C24.

A seguito di una dose singola di 600 mg di abacavir, la Cmax media è di 4,26 μg/ml e l'AUC∞ media è di 11,95 μg.h/ml.

A seguito della somministrazione orale di una dose multipla di lamivudina di 300 mg una volta al giorno per sette giorni, risultavano all'equilibrio una Cmax media di 2,04 μg/ml e una AUC24 media di 8,87 μg.h/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente del dolutegravir (dopo somministrazione orale della sospensione, Vd/F) è di 12,5 l.

Gli studi di somministrazione per via endovenosa di abacavir e lamivudina hanno mostrato che il volume di distribuzione apparente medio è rispettivamente pari a 0,8 e 1,3 l/kg.

Sulla base di dati di studi in vitro, il dolutegravir risulta altamente legato alle proteine plasmatiche (circa 99,3%). Il legame del dolutegravir alle proteine plasmatiche era indipendente dalla concentrazione. Il rapporto tra sangue totale e plasma della concentrazione della radioattività correlata al farmaco variavano in media tra 0,441 e 0,535, indicando un minimo legame della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione di dolutegravir non legata nel plasma è nelle persone sane di circa 0,2 - 1,1%, nelle persone con disfunzione epatica moderata di circa 0,4 - 0,5%, nelle persone con disfunzione renale grave di 0,8 - 1,0% e nei pazienti con infezione da HIV-1 di 0,5%.

Gli studi sul legame alle proteine plasmatiche in vitro mostrano che l'abacavir alle concentrazioni terapeutiche si lega solo debolmente o moderatamente (circa 49%) alle proteine plasmatiche umane.

La lamivudina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio terapeutico e si lega poco alle proteine plasmatiche (per meno del 36%).

Dolutegravir, abacavir e lamivudina sono rilevabili nel liquido cerebrospinale (CSF). In 12 persone sane naive alla terapia, che avevano ricevuto per 16 settimane un regime con dolutegravir più abacavir/lamivudina (3TC), la concentrazione di dolutegravir nel CSF era in media di 15,4 ng/ml alla settimana 2 e di 12,6 ng/ml alla settimana 16; i valori si trovavano nell'intervallo tra 3,7 e 23,2 ng/ml (simile alla concentrazione plasmatica della sostanza non legata). Il rapporto tra la concentrazione di dolutegravir nel liquor e nel siero variava dallo 0,11% al 2,04%. Le concentrazioni di dolutegravir nel CSF hanno superato il valore di IC50 e spiegano così la regressione mediana di HIV-1 RNA nel CSF di 2,2 log dopo due settimane di trattamento e di 3,4 log dopo 16 settimane (vedere «Farmacodinamica»).

Gli studi con abacavir dimostrano un rapporto AUC liquor/AUC plasma compreso fra il 30% e il 44%. Le concentrazioni di picco osservate erano 9 volte più elevate della IC50 dell'abacavir (0,08 μg/ml o 0,26 μM) quando abacavir veniva somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno.

Il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel liquor e quella nel siero dopo 2 - 4 ore dalla somministrazione orale era di circa il 12%. Non è nota la reale entità del passaggio della lamivudina nel SNC né la sua correlazione con un'eventuale efficacia clinica.

Il dolutegravir è rilevabile nel tratto genitale femminile e maschile. La AUC nel liquido cervico-vaginale e nei tessuti cervicali e vaginali erano pari al 6 - 10% del valore plasmatico allo steady-state. L'AUC nello sperma era pari al 7% e nei tessuti del retto al 17% dei valori plasmatici allo steady- state.

Metabolismo

Il dolutegravir è metabolizzato principalmente attraverso l'UGT1A1, e in piccola parte attraverso il CYP3A (9,7% della dose complessiva somministrata in uno studio mass balance nell'uomo). Il dolutegravir è il principale composto circolante nel plasma; l'eliminazione renale del principio attivo immodificato è minima (<1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene eliminato immodificata nelle feci. Non è noto in che misura si tratti di un principio attivo non assorbito o di un glucuronide-coniugato eliminato per via biliare che può essere ulteriormente degradato nel composto principale nel lume intestinale. Il 31% della dose orale totale viene eliminato nelle urine e si compone dell'etere glucuronidato del dolutegravir (18,9% della dose totale), del metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e di un metabolita derivante dall'ossidazione del carbonio benzilico (3,0% della dose totale).

L'abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e circa il 2% della dose somministrata viene escreto per via renale in forma immodificata. Le vie metaboliche principali nell'uomo sono rappresentate dall'alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione, con produzione di acido 5'-carbossilico e del 5'-glucuronide, che rappresentano circa il 66% della dose somministrata. Questi metaboliti vengono eliminati attraverso le urine.

La metabolizzazione rappresenta una via di eliminazione minore per la lamivudina, che viene eliminata principalmente per via renale in forma immodificata. A causa del limitato metabolismo epatico (<10%), la probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicamenti è bassa.

Eliminazione

Il dolutegravir presenta un'emivita terminale di ~14 ore e una clearance orale apparente (CL/F) di 0,56 l/h.

L'emivita media dell'abacavir è di circa 1,5 ore. Allo steady-state, la media geometrica dell'emivita del carbovir-TP intracellulare è di 20,6 ore.

Dopo somministrazione di dosi orali multiple di 300 mg di abacavir due volte al giorno, non si riscontra un significativo accumulo di abacavir. L'eliminazione dell'abacavir avviene attraverso il metabolismo epatico, con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. Circa l'83% della dose di abacavir somministrata viene eliminato nelle urine, sotto forma di metaboliti e di abacavir immodificato. La restante quota viene eliminata nelle feci.

L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 13-19 ore. Nei pazienti trattati con 300 mg di lamivudina una volta al giorno, l'emivita terminale intracellulare della lamivudina-TP è stata prolungata a 16 - 19 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è pari a circa 0,32 l/h/kg, per la maggior parte per clearance renale (oltre il 70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti dai singoli componenti dolutegravir, abacavir e lamivudina. Sulla base dei dati disponibili per l'abacavir, Triumeq è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave.

L'abacavir viene metabolizzato principalmente nel fegato. La farmacocinetica dell'abacavir è stata studiata nei pazienti con disfunzione epatica lieve (Child-Pugh grado 5 - 6). I risultati hanno messo in evidenza un aumento medio di 1,89 volte dell'AUC e di 1,58 volte dell'emivita di eliminazione dell'abacavir. Le AUC dei metaboliti non sono state modificate dalla malattia epatica, ma i loro tassi di formazione e di eliminazione erano ridotti. Una riduzione della dose di abacavir può essere necessaria nei pazienti con disfunzione epatica lieve. Per il trattamento di questi pazienti va quindi utilizzato un monopreparato separato a base di abacavir (Ziagen). La farmacocinetica dell'abacavir non è stata esaminata nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di abacavir siano variabili e significativamente aumentate in questi pazienti. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave, Triumeq è quindi controindicato.

I dati sulla lamivudina nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave e i dati sul dolutegravir nei pazienti con disfunzione epatica moderata mostrano che la farmacocinetica non viene alterata in maniera significativa dalla disfunzione epatica.

Il dolutegravir viene metabolizzato ed eliminato principalmente per via epatica. In uno studio, 8 pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh stadio B) sono stati confrontati con 8 corrispondenti persone di controllo con funzione epatica integra. L'esposizione al dolutegravir dopo somministrazione di una singola dose di 50 mg era simile nei due gruppi.

L'effetto di una disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

Disturbi della funzionalità renale

I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti dai singoli componenti dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Triumeq non va utilizzato nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min, perché in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose di dolutegravir o di abacavir, ma è necessario un aggiustamento della dose di lamivudina. Per il trattamento di questi pazienti deve quindi essere utilizzato un preparato separato a base di lamivudina (3TC).

Gli studi sulla lamivudina mostrano che nei pazienti con disfunzione renale le concentrazioni plasmatiche (AUC) sono aumentate a causa della clearance ridotta.

L'abacavir viene metabolizzato principalmente nel fegato; circa il 2% viene eliminato immodificato nelle urine. La farmacocinetica dell'abacavir nei pazienti con malattia renale allo stadio finale è simile a quella nei pazienti con funzionalità renale normale.

L'eliminazione del principio attivo immodificato attraverso i reni è di poca importanza come via di eliminazione del dolutegravir. È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica del dolutegravir nei pazienti con disfunzione renale grave (ClCr <30 ml/min). Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pazienti con disfunzione renale grave (ClCr <30 ml/min) e corrispondenti persone con funzione renale integra. Per i pazienti in dialisi si dispone solo di dati limitati (6 pazienti in tutto); tuttavia, non si prevedono differenze nell'esposizione.

Pazienti anziani

L'analisi della farmacocinetica di popolazione per il dolutegravir, utilizzando i dati negli adulti con infezione da HIV-1, non ha messo in evidenza effetti clinicamente rilevanti dell'età sull'esposizione al dolutegravir.

Nelle persone di età superiore ai 65 anni, sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati per dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Bambini e adolescenti

In uno studio pediatrico condotto su 23 adolescenti (di età compresa tra i 12 e i 18 anni) con infezione da HIV-1, precedentemente trattati con antiretrovirali, è stata esaminata la farmacocinetica del dolutegravir in dieci adolescenti. Lo studio ha mostrato che il dolutegravir a dosi di 50 mg una volta al giorno porta a un'esposizione al dolutegravir nei pazienti pediatrici comparabile a quella negli adulti trattati con 50 mg una volta al giorno.

Sono disponibili solo dati limitati sugli adolescenti trattati con una dose giornaliera di 600 mg di abacavir e di 300 mg di lamivudina. I parametri farmacocinetici sono paragonabili a quelli riportati per gli adulti.

Polimorfismi genetici

Polimorfismi degli enzimi metabolizzanti i farmaci

Non vi è evidenza che i comuni polimorfismi degli enzimi che metabolizzano i farmaci alterino la farmacocinetica del dolutegravir in misura clinicamente rilevante. In una metanalisi di dati di farmacogenomica (da studi clinici), i volontari sani con genotipi UGT1A1 (n=7) che comportano un lento metabolismo del dolutegravir hanno presentato una clearance del dolutegravir inferiore del 32% e una AUC maggiore del 46% rispetto alle persone con genotipi associati al normale metabolismo attraverso UGT1A1 (n = 41). I polimorfismi di CYP3A4, CYP3A5 e NR1I2 non erano associati a differenze nella farmacocinetica del dolutegravir.

Sesso

Sulla base dei risultati di uno studio su volontari sani (uomini n = 17, donne n = 24), l'esposizione al dolutegravir nelle donne è lievemente aumentata rispetto a quella negli uomini (~20%). Le analisi di farmacocinetica di popolazione, utilizzando i dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi di fase IIb e di fase III negli adulti, non hanno messo in evidenza alcun effetto dovuto al sesso clinicamente rilevante sull'esposizione al dolutegravir.

Non vi sono evidenze della necessità di un aggiustamento della dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina a causa di effetti del sesso sui parametri farmacocinetici.

Etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione, utilizzando i dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi di fase IIb e di fase III negli adulti, non hanno messo in evidenza alcun effetto clinicamente rilevante dovuto all'etnia sull'esposizione al dolutegravir.

La farmacocinetica del dolutegravir dopo somministrazione di una singola dose orale in partecipanti giapponesi era simile a quella osservata nei soggetti occidentali (USA).

Non vi sono evidenze della necessità di un aggiustamento della dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina a causa di effetti dell'etnia sui parametri farmacocinetici.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che l'infezione concomitante con virus dell'epatite C non ha alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione al dolutegravir. Esistono solo dati limitati per le persone con infezione concomitante da virus dell'epatite B (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» per l'impiego di Triumeq nei pazienti con coinfezione da epatite B).

Non sono disponibili dati sugli effetti della combinazione di dolutegravir, abacavir e lamivudina negli animali, ad eccezione di un test del micronucleo in vivo con esito negativo nel ratto, per la valutazione degli effetti dell'associazione di abacavir e lamivudina.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

L'effetto del trattamento prolungato con alte dosi di dolutegravir è stato valutato negli studi di tossicità cronica con somministrazione orale nel ratto (fino a 26 settimane) e nella scimmia (fino a 38 settimane). L'effetto principale del dolutegravir era costituito da un'intolleranza o un'irritazione gastrointestinale nel ratto e nella scimmia.

In uno studio sulla tossicità di 14 giorni nella scimmia, sono state osservate necrosi epatiche di singole cellule, diffuse ipertrofie epatocellulari e vacuolizzazione nei maschi trattati con 1000 mg/kg/giorno (l'esposizione sistemica, AUC, era di circa 5 volte superiore all'esposizione attesa nell'uomo a una dose di 50 mg BID). Altre alterazioni sono state un aumento dell'AST, della bilirubina, della γGTP e dei trigliceridi, nonché una riduzione del colesterolo totale. Aumenti transitori dell'ALT sono stati rilevati a una dose ≥300 mg/kg/giorno. Gli effetti epatici osservati negli studi sul ratto dalla durata fino a 26 settimane sono stati classificati come non rilevanti dal punto di vista tossicologico.

Per l'abacavir sono stati osservati effetti epatotossici negli animali più intensi che per la lamivudina.

La somministrazione di dolutegravir ha portato ad alterazioni dei parametri renali (tubuli dilatati, urea plasmatica, creatinina) più intense che con 3TC.

I parametri ematologici sono stati influenzati sia dalla lamivudina che dal dolutegravir.

Sul cuore di topo e di ratto, è stata osservata una debole degenerazione miocardica dopo 2 anni di somministrazione di abacavir. Le esposizioni sistemiche corrispondevano a un'esposizione da 7 a 32 volte superiore a quella prevista nell'uomo a una dose di 600 mg, quando l'abacavir viene somministrato in combinazione con dolutegravir e lamivudina. La rilevanza clinica di questo dato non è stata determinata.

Mutagenicità e cancerogenicità

Il dolutegravir si è dimostrato non mutageno né clastogeno in vitro, in batteri e colture di cellule di mammifero, e in vivo, nel test del micronucleo nei roditori. Negli studi a lungo termine sul topo e sul ratto, il dolutegravir si è dimostrato non cancerogeno.

Né l'abacavir né la lamivudina hanno effetti mutageni nei test batterici, ma come molti altri analoghi nucleosidici, presentano un'attività negli studi in vitro sulle cellule di mammifero, come nel test del linfoma nel topo. Questi risultati corrispondono alla nota attività di altri analoghi nucleosidici. I risultati di un test del micronucleo in vivo nel ratto con abacavir e lamivudina in associazione sono stati negativi.

Gli studi sulla cancerogenicità con abacavir somministrato per via orale nel topo e nel ratto hanno mostrato un aumento dell'incidenza dei tumori maligni e non maligni (adenoma epatocellulare e adenoma della ghiandola di Harder) o delle iperplasie (epitelio uroteliale). Tumori maligni sono comparsi nel tessuto ghiandolare del prepuzio degli animali maschi e nel tessuto ghiandolare del clitoride degli animali femmine di entrambe le specie, nella tiroide del maschio e nel fegato, nella vescica, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo dei ratti femmine.

La maggior parte di questi tumori è comparsa alla dose più elevata di abacavir di 330 mg/kg/giorno nel topo e di 600 mg/kg/giorno nel ratto. Queste dosi elevate erano da 21 a 28 volte l'esposizione sistemica prevista nell'uomo quando l'abacavir viene somministrato in combinazione con dolutegravir e lamivudina. Un'eccezione era costituita dai tumori del tessuto ghiandolare del prepuzio, che sono comparsi nel topo alla dose di 110 mg/kg. L'esposizione a questo dosaggio è circa 5 volte l'esposizione sistemica prevista nell'uomo.

La lamivudina non ha presentato attività genotossica in vivo negli studi. I risultati degli studi di cancerogenicità a lungo termine sul topo e sul ratto non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno a esposizioni equivalenti a 12 - 72 volte i livelli plasmatici clinici.

Tossicità per la riproduzione

Non vi sono dati sull'effetto del dolutegravir sulla fertilità nell'uomo o nella donna. Gli studi sulla fertilità nel ratto hanno mostrato che dolutegravir, abacavir e lamivudina non presentano alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Il dolutegravir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno, la dose più alta studiata (corrisponde, riferita alla AUC, a 44 volte l'esposizione clinica umana a una dose di 50 mg, quando il dolutegravir viene somministrato in combinazione con abacavir e lamivudina).

Negli studi di tossicità per la riproduzione negli animali, dolutegravir, abacavir e lamivudina hanno dimostrato di attraversare la placenta.

La somministrazione orale di dolutegravir in ratte gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno, dal giorno 6 al giorno 17 di gestazione (corrisponde, riferita alla AUC, a 50 volte l'esposizione clinica umana a una dose di 50 mg, quando il dolutegravir viene somministrato in combinazione con abacavir e lamivudina), non ha provocato tossicità materna, tossicità sullo sviluppo o teratogenicità.

La somministrazione orale di dolutegravir in coniglie gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno, dal giorno 6 al giorno 18 di gestazione (corrisponde, riferita alla AUC, a 0,74 volte l'esposizione clinica umana a una dose di 50 mg, quando il dolutegravir viene somministrato in combinazione con abacavir e lamivudina), non ha provocato tossicità sullo sviluppo o teratogenicità. Questa dose era associata a tossicità materna (ridotta assunzione alimentare, ridotta/assente eliminazione di feci/urina, ridotto aumento di peso).

L'abacavir si è dimostrato embriotossico e fetotossico (edema fetale, alterazioni o malformazioni scheletriche, morte intrauterina precoce, ridotto peso corporeo fetale e nati morti) solo nel ratto, ma non nel coniglio, quando sono stati somministrati dosaggi tossici per la madre di almeno 500 mg/kg/giorno (corrispondenti a 28 volte l'esposizione umana quando si utilizzano dosi terapeutiche di 600 mg in combinazione con dolutegravir e lamivudina, riferito all'AUC). La dose senza alcun effetto sullo sviluppo prenatale o post-natale era di 160 mg/kg/giorno (corrispondenti a un'esposizione 9 volte superiore a quella dell'uomo).

Negli studi sugli animali, la lamivudina non ha presentato effetti teratogeni. Nel coniglio (l'esposizione sistemica era equivalente a quella raggiunta nell'uomo), ma non nel ratto (fino a 32 volte l'esposizione sistemica nell'uomo) erano presenti segni di un aumento della letalità embrionale precoce.

Negli studi di tossicità giovanile, le esposizioni sistemiche a dolutegravir, abacavir e lamivudina hanno mostrato che i ratti giovani erano ugualmente sensibili al dolutegravir, più sensibili alla lamivudina e meno sensibili all'abacavir rispetto ai ratti adulti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare le compresse a temperature superiori a 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non eliminare l'agente essiccante.

63283 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Luglio 2020.

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique, correspond à 2,58 - 3,05 mg de sodium par comprimé), abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir), lamivudine.

Excipients

Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (correspond à 3,92 – 5,88 mg de sodium par comprimé), stéarate de magnésium.

Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge.

La teneur totale en sodium est de 6,50 à 8,93 mg de sodium par comprimé.

Comprimés pelliculés contenant 50 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique), 600 mg d'abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir) et 300 mg de lamivudine.

Triumeq est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui sont naïfs de tout traitement antirétroviral ou ne présentent aucune résistance documentée ou cliniquement suspectée à l'un des trois agents antirétroviraux actifs contenus dans Triumeq.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection à VIH.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Triumeq chez l'adulte et l'adolescent pesant au moins 40 kg est d'un comprimé par jour.

Triumeq peut être pris avec ou en dehors des repas.

Triumeq ne doit pas être utilisé chez les adultes et adolescents pesant moins de 40 kg, étant donné qu'il s'agit d'un comprimé à dose fixe, ne permettant pas de réduction de la dose.

Triumeq étant un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique (p.ex. présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min). Des préparations des monosubstances – dolutégravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) et lamivudine (3TC) – sont disponibles pour les patients ayant besoin d'un arrêt ou d'un ajustement de la dose d'un des principes actifs. Dans de tels cas, le médecin doit se référer aux informations professionnelles de ces médicaments.

Étant donné que la dose recommandée de dolutégravir chez les patients dont le VIH est résistant aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour, l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez ce type de patients.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A). Comme une réduction de la dose est impossible avec Triumeq, il faut utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine lorsqu'un ajustement posologique est jugé nécessaire. Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh grade B ou C) (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique du dolutégravir et de l'abacavir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée lorsque la clairance de la créatinine est réduite. Triumeq n'est donc pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Les données disponibles sur l'utilisation du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine chez les patients de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique toutefois que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»). Lors du traitement de patients âgés, il faut prendre en compte la fréquence accrue de restrictions fonctionnelles hépatiques, rénales et cardiaques, aux comorbidités éventuelles et aux traitements concomitants.

Enfants et adolescents

Triumeq n'est actuellement pas recommandé pour le traitement des enfants de moins de 12 ans parce que l'adaptation nécessaire de la dose est impossible. On ne dispose actuellement pas de données cliniques sur cette association. Les médecins doivent se conformer aux informations professionnelles des monosubstances dolutégravir, lamivudine et abacavir.

Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au dolutégravir, à l'abacavir, à la lamivudine ou à l'un des excipients.

Triumeq ne doit pas être administré en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du transporteur de cations organiques 2 (OTC2) comme le dofétilide, la pilsicaïnide ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; « voir Interactions »).

Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Les mises en garde et précautions d'emploi concernant le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont décrites ci-dessous. Il n'existe pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l'association Triumeq.

Réaction d'hypersensibilité (voir aussi «Effets indésirables»).

L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS, voir la description clinique des RHS sous «Effets indésirables») ayant certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Il est impossible de déterminer cliniquement si une RHS à Triumeq est due à l'abacavir ou au dolutégravir. Des réactions d'hypersensibilité – pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital du patient et même avoir une issue fatale dans de rares cas en l'absence d'un traitement approprié – ont été observées plus fréquemment sous abacavir. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Avec une fréquence faible, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.

Les points suivants doivent être respectés:

  • Le statut HLA-B*5701 du patient devrait si possible être vérifié avant de commencer un traitement par l'abacavir, de même qu'avant une reprise du traitement par l'abacavir chez les patients ayant bien toléré l'abacavir par le passé, mais dont le statut HLA-B*5701 est inconnu.
  • Triumeq est contre-indiqué chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 ou, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant fait une RHS à l'abacavir suspectée lors d'un traitement par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Trizivir).
  • Chaque patient doit être incité à lire entièrement la notice d'emballage de Triumeq. Il faut instruire les patients qu'ils doivent prendre la carte des mises en garde dans l'emballage et toujours la porter sur eux.
  • Chez tout patient traité par Triumeq, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique.
  • Lors d'une suspicion de RHS, l'administration de Triumeq doit immédiatement être arrêtée même si le patient ne porte pas l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Triumeq après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital. L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés.
  • Les patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité doivent être instruits d'éliminer leurs comprimés restants de Triumeq pour éviter toute reprise d'abacavir.
  • Après l'arrêt d'un traitement par Triumeq suite à une RHS suspectée, il ne faut JAMAIS PLUS administrer Triumeq ou un autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir.
  • La reprise d'un traitement par des médicaments contenant de l'abacavir après une suspicion de RHS à l'abacavir peut entraîner une réapparition des symptômes déjà en l'espace de quelques heures. Cette situation peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès du patient.
  • Si la survenue d'une réaction d'hypersensibilité par le passé peut être exclue, le traitement par Triumeq peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l'abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables». Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d'un traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Trizivir) et qu'un nouveau traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (Ziagen, Kivexa, Trizivir) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.

Description clinique d'une RHS au dolutégravir:

Des réactions d'hypersensibilité sous inhibiteurs de l'intégrase, y compris sous dolutégravir, ont été rapportées. Elles étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généralisés et parfois des dysfonctions organiques incluant entre autres des réactions hépatiques sévères.

Description clinique d'une RHS à l'abacavir:

Les RHS à l'abacavir ont été bien caractérisées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Les symptômes apparaissent généralement dans les six premières semaines de prise d'abacavir (le délai médian de survenue des symptômes est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.

La quasi-totalité des RHS à l'abacavir s'accompagnent de fièvre et/ou d'une éruption cutanée qui font partie du syndrome. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de RHS à l'abacavir ont inclus entre autres des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux qui peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite (voir «Effets indésirables»). Les symptômes liés à une RHS s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.

Acidose lactique

Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés au cours du traitement par analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise non spécifique, une inappétence, une perte pondérale, des troubles respiratoires (respiration rapide ou/et profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris un déficit moteur).

L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, ou à une insuffisance hépatique ou rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement ou plus.

Le traitement par analogues nucléosidiques doit être arrêté à l'apparition d'une hyperlactatémie (symptomatique) et d'une acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.

Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'une affection et d'une stéatose hépatique (certains médicaments et alcool compris). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont exposés à un risque particulier.

Les patients à haut risque doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Lipides sériques et glycémie

Un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (pneumonies souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être immédiatement évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.

Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B

Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B qui commencent un traitement par Triumeq, une attention particulière est requise lors de l'instauration et de la poursuite d'un traitement efficace contre l'hépatite B.

Les études cliniques et les données postcommercialisation concernant la lamivudine ont montré que certains patients atteints d'hépatite B chronique présentaient après la fin du traitement par la lamivudine des signes cliniques et des résultats de laboratoire indiquant une récidive de l'hépatite, pouvant avoir des conséquences sérieuses chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Si le traitement par la lamivudine est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des paramètres hépatiques et des marqueurs de la réplication du VHB.

Hépatotoxicité

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement à base de dolutégravir (voir «Effets indésirables»). Le risque d'aggravation ou d'apparition d'augmentations des transaminases peut être augmenté chez les patients atteints d'une hépatite B ou C sous-jacente ou présentant des augmentations importantes des transaminases avant le traitement. Chez certains patients ayant reçu des traitements à base de dolutégravir, les augmentations des transaminases ont en outre été associées à un syndrome de restauration immunitaire ou à une réactivation de l'hépatite B, notamment dans les situations où le traitement contre l'hépatite avait été arrêté. Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'augmentation des enzymes hépatiques sériques et d'hépatite, ont aussi été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement à base de dolutégravir et qui ne présentaient pas d'affection hépatique au préalable ou d'autres facteurs de risque identifiés. Une atteinte hépatique médicamenteuse provoquant une défaillance hépatique aiguë a été rapportée avec des traitements contenant du dolutégravir, cette atteinte pouvant aller jusqu'à une transplantation hépatique ou à une issue fatale avec Triumeq. Une surveillance des patients est recommandée afin de déceler une hépatotoxicité. Chez les patients développant des signes de décompensation hépatique, il convient d'envisager un autre traitement.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Infections opportunistes

Également sous Triumeq, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Transmission du VIH

Bien qu'il soit prouvé qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Par conséquent, des mesures de précaution conformes aux directives nationales doivent être prises pour prévenir une telle transmission.

Infarctus du myocarde

Dans plusieurs études épidémiologiques d'observation, l'utilisation de l'abacavir a été associée à un risque accru d'infarctus du myocarde. Des méta-analyses d'études contrôlées randomisées n'ont révélé aucun risque accru d'infarctus du myocarde sous abacavir. Jusqu'à présent, il n'a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d'expliquer l'éventuelle augmentation du risque d'infarctus du myocarde.

Dans l'ensemble, les données disponibles provenant des études d'observation et des études cliniques contrôlées sont hétérogènes et ne fournissent donc pas de preuve concluante d'un lien de causalité entre le traitement par l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde.

Par mesure de précaution, il convient de tenir compte du risque sous-jacent de cardiopathies coronariennes lors de la prescription de traitements antirétroviraux, y compris de l'abacavir, et il faut prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque contrôlables (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète et tabagisme).

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Triumeq.

Chez les femmes qui envisagent une grossesse et chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente (voir «Grossesse»).

Interactions avec d'autres médicaments

La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir, à l'abacavir ou à la lamivudine, ou dont la concentration peut être influencée par Triumeq (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

L'utilisation concomitante de Triumeq et d'étravirine n'est généralement pas recommandée parce que les concentrations de dolutégravir atteintes dans ces conditions ne seraient pas efficaces.

Triumeq ne doit pas être administré en même temps que des antiacides à base de cations polyvalents. Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir «Interactions»).

Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments en calcium ou en fer, ou sinon de prendre Triumeq avec un repas (voir «Interactions»).

Le dolutégravir a causé une augmentation des taux de metformine. Pour maintenir le contrôle de la glycémie, on envisagera un ajustement de la dose de metformine au début et à la fin d'une co-administration de dolutégravir (voir «Interactions»).

Triumeq ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments contenant un ou plusieurs des mêmes principes actifs (dolutégravir, abacavir et/ou lamivudine).

L'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez les patients utilisant de l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), de l'éfavirenz, de la névirapine, de la rifampicine, du tipranavir/ritonavir, de la carbamazépine, de l'oxcarbazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital ou du millepertuis (voir «Interactions»).

Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. On ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives entre le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine, étant donné que les voies de métabolisation et d'élimination de ces agents actifs sont différentes. Dans une comparaison entre deux études, l'administration d'abacavir et de lamivudine sous forme d'association fixe DTG/ABC/3TC et sous forme d'association ABC/3TC a conduit à des expositions similaires à l'abacavir et à la lamivudine.

Effet de Triumeq sur d'autres médicaments

In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50>50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp (glycoprotéine P), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1), OATP1B3, OCT1 (organic cation transporter 1), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ni le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'avait pas d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.

Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.

In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), le transporteur MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et le transporteur MATE-2K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE-2K in vivo est faible. In vivo, le dolutégravir peut influencer les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] et metformine) (voir le Tableau 1).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux OAT1 (organic anion transporter 1) (CI50 = 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence importante in vivo sur la pharmacocinétique de substrats de l'OAT tels que le ténofovir ou le para-aminohippurate. Les interactions médicamenteuses dues à une inhibition de transporteurs OAT sont donc peu probables.

L'abacavir et la lamivudine ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs d'enzymes du CYP (p.ex. CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et ne présentent aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur OATP1B3, BCRP et Pgp ou MATE2-K. Par ailleurs, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs MATE1 ou OCT3; l'abacavir a un faible effet inhibiteur sur OCT1 et OCT2. L'abacavir et la lamivudine n'ont donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.

Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un inhibiteur de MATE1 et la lamivudine un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, la probabilité que ces principes actifs influent sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg pour l'abacavir et 300 mg pour la lamivudine), est faible.

Effet d'autres médicaments sur Triumeq

L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent théoriquement entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.

L'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le Tableau 1).

In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir, mais peuvent théoriquement influencer d'autres composants de Triumeq.

L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Un tel ajustement est cependant impossible avec Triumeq. Il faut donc utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine dans un tel cas. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation simultanée de 5 agents anti-VIH (Triumeq + étravirine + une des trois associations lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir), qui peut éventuellement être nécessaire dans des cas isolés, n'exige aucun ajustement de la dose de dolutégravir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir. Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique.

Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune influence ou seulement une influence modérée sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par le dolutégravir n'exige donc aucun ajustement de la dose de dolutégravir.

La probabilité d'interactions métaboliques avec l'abacavir et la lamivudine est faible. L'abacavir et la lamivudine ne sont pas soumis à une métabolisation importante par les enzymes du CYP. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et par glucoroconjugaison, ce qui conduit à la formation d'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.

Le risque d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison du métabolisme limité (5 à 10%), de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de la clairance rénale presque complète.

In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.

In vitro, l'abacavir et la lamivudine sont certes des substrats du BCRP et de la Pgp, mais aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir (respectivement inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP), et les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux ne devraient pas avoir d'incidence significative sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cet effet n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, par conséquent aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.

Triumeq étant un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique à cause d'une comédication susceptible d'interagir.

Lorsqu'un ajustement posologique est nécessaire, il faut utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) et lamivudine (3TC). Dans de tels cas, le médecin doit consulter les informations professionnelles de ces médicaments.

Les Tableaux 1, 2 et 3 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables sérieux/de pertes d'efficacité.

Tableau 1: Interactions étudiées avec le dolutégravir

Classe de médicaments co-administrée:
Agent actif

Influence sur la concentration de dolutégravir ou de l'agent actif co-administré

Commentaire clinique

Médicaments antiviraux contre le VIH-1

INNTI:
Étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 71%
Cmax ↓ 52%
Cτ ↓ 88%
ETR ↔

L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a fait diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir, ce qui peut entraîner une exposition insuffisante au dolutégravir. L'utilisation de Triumeq avec l'étravirine sans co-administration d'inhibiteurs de protéase boostés n'est pas recommandée.

IP:
Lopinavir/ritonavir + étravirine
LPV/RTV + ETR

Dolutégravir ↔
ASC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
LPV ↔
RTV ↔

L'influence exercée par le lopinavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

IP:
Darunavir/ritonavir + étravirine
DRV/RTV + ETR

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
DRV ↔
RTV ↔

L'influence exercée par le darunavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

INNTI:
Éfavirenz (EFV)

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 57%
Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%
EFV ↔

L'éfavirenz diminue la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz est de 50 mg deux fois par jour. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'éfavirenz et de Triumeq n'est pas recommandée.

INNTI:
Névirapine/dolutégravir

Dolutégravir ↓
(Les interactions ne sont pas étudiées; la réduction de l'exposition au dolutégravir suite à l'induction enzymatique est probablement similaire à celle observée avec l'éfavirenz)

Une co-administration de névirapine peut causer une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. L'utilisation concomitante de névirapine et de Triumeq n'est pas recommandée.

IP:
Atazanavir (ATV)

Dolutégravir ↑
ASC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
ATV ↔

L'atazanavir a conduit à des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

IP:
Atazanavir/ritonavir (ATV/RTV)

Dolutégravir ↑
ASC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
ATV ↔
RTV ↔

L'atazanavir/ritonavir a conduit à des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

IP:
Tipranavir/ritonavir (TPV/RTV)

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
TPV ↔
RTV ↔

Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec le tipranavir/ritonavir est de 50 mg deux fois par jour. Par conséquent, l'utilisation concomitante de tipranavir/ritonavir et de Triumeq n'est pas recommandée

IP:
Fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV)

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
FPV ↔
RTV ↔

Le fosamprénavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir, mais cet effet n'a pas causé de réduction de l'efficacité dans les études de phase III (données limitées). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteurs de l'intégrase.

IP:
Nelfinavir

Dolutégravir ↔

Cette interaction n'a pas été étudiée. Bien que le nelfinavir inhibe le CYP3A4, les données disponibles sur d'autres inhibiteurs ne font pas supposer d'augmentation de la concentration. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

IP:
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)

Dolutégravir ↔
ASC ↓4%
Cmax ↔
Cτ ↓6%
LPV ↔
RTV ↔

La co-administration de lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

IP:
Darunavir/ritonavir

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
DRV ↔
RTV ↔

L'influence exercée par le darunavir/ritonavir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

INTI:
Ténofovir

Dolutégravir ↔
ASC ↔
Cmax ↓3%
Cτ ↓ 8%

Ténofovir ↔
ASC ↑ 12%
Cmax ↑ 9%
Cτ ↑ 19%

Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Autres médicaments

Dofétilide
Pilsicaïnide

Dofétilide ↑
Pilsicaïnide ↑

L'utilisation de dofétilide en association avec le dolutégravir pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide ou de pilsicaïnide à cause de l'inhibition du transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette co-administration. L'administration concomitante de Triumeq et de dofétilide ou de pilsicaïnide est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale liée à la concentration élevée de dofétilide ou de pilsicaïnide.

Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine)

Fampridine ↑

La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Triumeq et de fampridine est contre-indiquée.

Carbamazépine

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%

La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir étant de 50 mg 2× par jour lors d'une co-administration de carbamazépine, Triumeq n'est pas recommandé chez les patients prenant de la carbamazépine.

Oxcarbazépine
Phénytoïne
Phénobarbital
Millepertuis (Hypericum perforatum)

Dolutégravir ↓

Lors d'une utilisation en association avec ces inducteurs métaboliques, il faut s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir à cause de l'induction enzymatique, bien qu'il n'existe aucune étude à ce sujet. L'influence de ces inducteurs métaboliques sur l'exposition au dolutégravir est probablement similaire à celle de la carbamazépine.
La dose recommandée de dolutégravir étant de 50 mg 2× par jour lors d'une co-administration de certains inducteurs métaboliques, Triumeq n'est pas recommandé chez les patients prenant de tels inducteurs métaboliques.

Antiacides à base de cations polyvalents (p.ex. Mg, Al)

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
C24 ↓ 74%

L'administration simultanée de dolutégravir et d'antiacides contenant des cations polyvalents a entraîné une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après les antiacides contenant des cations polyvalents.

Suppléments en calcium

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%

Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après les suppléments en calcium, ou sinon de prendre Triumeq avec un repas.

Suppléments en fer

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%

Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après les suppléments en fer, ou sinon de prendre Triumeq avec un repas.

Metformine

Metformine ↑
En co-administration avec 50 mg de dolutégravir 1× par jour:
Metformine
ASC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
En co-administration avec 50 mg de dolutégravir 2× par jour:
Metformine
ASC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%

L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. Un ajustement de la dose de metformine afin de maintenir le contrôle de la glycémie sera envisagé au début et à la fin de la co-administration de dolutégravir.

Rifampicine

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%

La rifampicine a baissé les concentrations plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec la rifampicine est de 50 mg deux fois par jour. Par conséquent, l'utilisation concomitante de rifampicine et de Triumeq n'est pas recommandée

Contraceptifs oraux
(Éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN])

Effets du dolutégravir:
EE ↔
ASC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
Cτ ↑ 2%
Effets du dolutégravir:
NGMN ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 7%

Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol ou de norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les contraceptifs oraux lors d'une utilisation au cours du traitement par Triumeq.

Méthadone

Effets du dolutégravir:
Méthadone ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%

Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la méthadone lors d'une utilisation au cours du traitement par Triumeq.

Daclatasvir

Dolutégravir ↔
ASC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔

L'influence exercée par le daclatasvir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Le dolutégravir n'a pas influencé les concentrations de daclatasvir. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration.

Tableau 2: Interactions étudiées avec l'abacavir

Classe de médicaments co-administrée:
Agent actif

Influence sur la concentration d'abacavir ou de l'agent actif co-administré

Commentaire clinique

Méthadone (40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours/600 mg en dose unique, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours)

Abacavir ASC ↔
Cmax ↓35%
Méthadone CL/F ↑ 22%

L'influence sur la pharmacocinétique de l'abacavir est considérée comme cliniquement non significative. L'influence sur la pharmacocinétique de la méthadone est considérée comme cliniquement non significative chez la majorité des patients, mais peut exiger occasionnellement un ajustement de la dose de méthadone.

Éthanol

Abacavir ASC ↑ 41%
Éthanol ASC ↔

En raison du profil de sécurité de l'abacavir, ces observations sont considérées comme cliniquement non significatives.

Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée, CL/F = clairance apparente.

Tableau 3: Interactions étudiées avec la lamivudine

Classe de médicaments co-administrée:
Agent actif

Influence sur la concentration de lamivudine ou de l'agent actif co-administré

Commentaire clinique

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg en dose unique)

Lamivudine: ASC ↑ 40%
Triméthoprime: ASC ↔
Sulfaméthoxazole: ASC ↔

Aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire chez les patients sans insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les effets d'une utilisation de lamivudine en association avec de fortes doses de cotrimoxazole – telles qu'utilisées dans le traitement des pneumonies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) et de la toxoplasmose – n'ont pas été étudiés. Triumeq n'est pas recommandé chez les personnes présentant une ClCr <50 ml/min.

Emtricitabine

Lors d'une utilisation concomitante de lamivudine et d'emtricitabine, la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase inverse virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation de lamivudine en association avec l'emtricitabine ou avec des associations fixes contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.

Solution de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)

Solution buvable de lamivudine, dose unique de 300 mg

Lamivudine:

ASC ↓ 14%; 32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

La co-administration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.

Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ diminution; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax = concentration maximale mesurée.

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Triumeq.

Un changement en faveur d'une autre option thérapeutique adaptée doit être envisagé chez les femmes qui prévoient une grossesse et les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente.

Chez les femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente. Les facteurs à prendre en compte sont la faisabilité du changement, la tolérance, la capacité à maintenir la suppression virale, l'âge gestationnel réel, le risque de transmission au fœtus et les données disponibles sur le risque potentiel d'anomalies du tube neural et d'autres issues de grossesse sous dolutégravir et d'autres médicaments antirétroviraux.

Triumeq ne doit être administré pendant le reste de la grossesse que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus.

Aucune étude adéquate contrôlée portant sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte n'a été réalisée.

Une étude portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré un taux supérieur d'anomalies du tube neural en cas d'exposition au dolutégravir par rapport aux traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception. La différence n'était toutefois pas statistiquement significative. 7 cas d'anomalies du tube neural sur 3591 nourrissons (incidence: 0,19%; IC à 95%: 0,09%; 0,40%) nés de mères ayant reçu un traitement antirétroviral à base de dolutégravir au moment de la conception ont été rapportés. Chez 19 361 nourrissons nés de mères ayant reçu un traitement ne contenant pas dolutégravir au moment de la conception, cette anomalie a été observée dans 21 cas (0,11%; IC à 95%: 0,07%; 0,17%) (différence de prévalence de 0,09%, IC à 95%: -0,03%; 0,30%). Chez les mères non infectées par le VIH, l'anomalie est survenue chez 87 nourrissons sur 119 630 naissances (0,07%).

Dans la même étude, aucun risque accru d'anomalies du tube neural n'a été constaté chez les femmes ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant leur grossesse. 2 nourrissons sur 4448 naissances (0,04%), nés de mères ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant la grossesse, présentaient une anomalie du tube neural. Chez les mères ayant commencé un traitement ne contenant pas de dolutégravir pendant leur grossesse, cette anomalie a été constatée dans 5 cas sur 6748 naissances (0,07%).

Aucun lien de causalité entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir n'a été prouvé.

L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes. Étant donné que la plupart des anomalies du tube neural surviennent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (environ 6 semaines après les dernières règles), ce risque potentiel concernerait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou en début de grossesse.

Les analyses d'autres sources de données comme le registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR), des études cliniques et des données post-commercialisation n'ont pas fourni suffisamment de données pour tirer des conclusions sur le risque d'anomalies du tube neural sous dolutégravir.

Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté. Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié. Des essais chez l'animal ont montré que le dolutégravir traverse la barrière placentaire (voir «Données précliniques»).

Chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l'accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire des valeurs sériques de lactate a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de cette augmentation transitoire des valeurs sériques de lactate est inconnue. De plus, des cas isolés de retard dans le développement, de crises convulsives et d'autres affections neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, aucun lien de causalité entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'a été démontré. Ces constats ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d'une prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant.

La lamivudine et l'abacavir ont été associés à des résultats positifs dans le cadre d'études sur la toxicité pour la reproduction chez les animaux (voir «Données précliniques»).

Allaitement

Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.

Bien que cela ne soit pas démontré chez l'homme, on doit supposer sur la base des expérimentations animales que le dolutégravir passe dans le lait maternel.

Dans des études avec des administrations répétées de doses orales de lamivudine (lamivudine seule, lamivudine + zidovudine ou lamivudine + zidovudine + abacavir), la lamivudine était excrétée dans le lait maternel en concentration similaire ou supérieure (0,5 à 8,2 µg/ml) à celle trouvée dans le sérum (rapport des concentrations entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,6 à 3,3). Les concentrations sériques médianes de lamivudine chez l'enfant étaient de 18 à 28 ng/ml. Dans une étude, le rapport des concentrations entre le plasma maternel et le lait maternel était de 0,9 après l'administration répétée de doses orales d'abacavir (dans l'association fixe Trizivir). Chez la plupart des enfants (8 sur 9), le taux sérique d'abacavir était indétectable (inférieur au seuil de 16 ng/ml). Les concentrations intracellulaires de triphosphates de carbovir et de lamivudine (métabolites actifs de l'abacavir et de la lamivudine) n'ayant pas été déterminées chez les enfants allaités, on ignore quelle est la signification clinique des concentrations sériques mesurées.

Aucune étude n'a été effectuée pour examiner l'influence du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine sur l'aptitude à conduire ou à manipuler des machines. La pharmacologie de ces agents actifs ne fait pas supposer une influence défavorable sur ce type d'activités. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Triumeq doivent être pris en considération lorsque l'on évalue l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. À ce titre, les effets indésirables survenant avec chacun des composants pourraient apparaître avec Triumeq. Pour plusieurs de ces effets indésirables, on ignore s'ils sont en rapport avec la substance active du médicament ou avec d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'infection à VIH ou bien s'ils peuvent être attribués au processus pathologique sous-jacent.

Hypersensibilité (cf. aussi «Mises en garde et précautions»)

L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS), plus fréquentes sous abacavir. Les réactions d'hypersensibilité à ces médicaments, décrites ci-dessous, présentent certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Le temps écoulé avant la manifestation des réactions était généralement de 10 à 14 jours aussi bien pour l'abacavir que pour le dolutégravir, mais les réactions à l'abacavir peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement.

Réactions d'hypersensibilité au dolutégravir:

Les symptômes comprennent une éruption cutanée, des manifestations générales et parfois des dysfonctions organiques, y compris réactions hépatiques sévères.

Réactions d'hypersensibilité à l'abacavir:

La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d'hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée.

Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.

Affections de la peau:

éruptions cutanées (habituellement maculopapuleuses ou urticariennes).

Affections gastro-intestinales:

nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, ulcérations buccales.

Affections respiratoires:

dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte (insuffisance pulmonaire aiguë), insuffisance respiratoire.

Autres:

fièvre, léthargie, sensation de malaise général, œdèmes, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.

Affections du système nerveux:

céphalées, paresthésies.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

lymphopénie.

Affections hépatobiliaires/pancréatiques:

valeurs accrues aux tests fonctionnels hépatiques, insuffisance hépatique.

Affections musculo-squelettiques:

myalgies, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatine phosphokinase

Affections du rein et des voies urinaires:

élévation de la créatinine, insuffisance rénale

La reprise du traitement par l'abacavir après une RHS à l'abacavir entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial; elle peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Des réactions similaires sont également apparues occasionnellement chez des patients après reprise du traitement par l'abacavir, alors qu'ils n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) avant d'arrêter la prise d'abacavir. Dans des cas isolés, de telles réactions ont également été observées chez des patients ayant repris le traitement par l'abacavir après l'avoir arrêté sans avoir eu de symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire chez des patients précédemment considérés comme tolérants l'abacavir).

Voir la section «Mises en garde et précautions» pour les détails de la prise en charge clinique lors d'une suspicion de RHS à l'abacavir.

Beaucoup d'effets indésirables, listés dans le tableau ci-dessous (nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, léthargie, éruptions cutanées) apparaissent fréquemment chez les patients présentant une hypersensibilité à l'abacavir. De ce fait, les patients chez lesquels un ou plusieurs de ces symptômes ont été identifiés, doivent être soumis à un examen approfondi pour déceler une réaction d'hypersensibilité. Si Triumeq a été arrêté en raison de ces symptômes et qu'il est décidé de reprendre le traitement par un médicament contenant de l'abacavir, cette reprise doit intervenir dans un établissement où une assistance médicale rapide est assurée (voir «Mises en garde et précautions»). Très rarement, on a signalé des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell dans lesquels une hypersensibilité à l'abacavir ne pouvait être exclue. Dans de tels cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être arrêtés définitivement.

Les effets indésirables médicamenteux du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1000) et très rare, y compris cas isolés (<1/10'000).

Données issues d'études cliniques

Les données cliniques de sécurité concernant Triumeq sont limitées. Les effets indésirables saisis dans une analyse portant sur les données cumulées des études cliniques de phases IIb à IIIb étaient globalement en accord avec les profils d'effets indésirables des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine.

Les effets indésirables suivants, dus au traitement et ne figurant pas parmi les effets indésirables mentionnés dans les informations professionnelles des monosubstances, ont toutefois été observés fréquemment sous l'association des trois substances:

Affections gastro-intestinales: distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie.

Affections du système nerveux: somnolence.

Affections psychiatriques: cauchemars et troubles du sommeil.

Troubles métaboliques et de la nutrition: hypertriglycéridémie et hyperglycémie.

De la fatigue et des insomnies ont également été observées plus fréquemment sous DTG + ABC/3TC que sous les monosubstances. Les insomnies appartiennent à la catégorie de fréquence «très fréquents» sous l'association des trois substances (versus «fréquents» sous chaque monosubstance, dont le dolutégravir seul).

Aucun des effets indésirables observés n'a présenté une intensité plus sévère avec l'association qu'avec les monosubstances.

Tableau 4: Effets indésirables des monosubstances conformément à l'expérience acquise dans les études cliniques et après la commercialisation

Classe de système d'organes

Dolutégravir

Abacavir

Lamivudine

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: anémie, neutropénie, thrombopénie

Très rare: érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA)

Affections du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»), syndrome de restauration immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»)

Fréquent: hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie

Affections psychiatriques

Fréquent: insomnie, rêves anormaux, dépression, anxiété

Occasionnel: idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (14%).

Fréquent: sensation de vertige

Fréquent: céphalées

Fréquent: céphalées, insomnie

Très rare: des cas de neuropathie périphérique (ou de paresthésie) ont été rapportés

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux, symptômes nasaux

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (17%), diarrhées (17%)

Fréquent: vomissements, flatulences, douleurs abdominales, douleurs dans l'abdomen supérieur, gêne abdominale

Fréquent: nausées, vomissements, diarrhées

Rare: pancréatite, mais la relation de causalité au traitement par l'abacavir est incertaine

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes dans l'abdomen supérieur, diarrhées

Rare: élévation de l'amylase sérique, des cas de pancréatite ont été décrits

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: hépatite

Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)

Rare: hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée, prurit

Fréquent: éruption cutanée (sans symptômes systémiques)

Très rares: érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)

Fréquent: éruption cutanée, alopécie

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: arthralgie*, myalgie*

Fréquent: douleurs articulaires, troubles musculaires

Rares: rhabdomyolyse

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue

Fréquent: fièvre, léthargie, fatigue

Fréquent: fatigue, malaise, fièvre

Investigations

Occasionnel: prise de poids*

 

Événements post-commercialisation observés sous Triumeq
Affections hépatobiliairesRare: défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès (voir «Mises en garde et précautions»)

* expérience post-commercialisation

Changements de valeurs de laboratoire

Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement par le dolutégravir, après quoi les taux sont restés inchangés jusqu'à la semaine 96. Dans l'étude ING114467, on a observé au bout de 96 semaines de traitement une variation moyenne de 12,6 μmol/l versus valeur initiale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire (voir «Pharmacocinétique – Effets sur la fonction rénale»).

De légères augmentations du taux de bilirubine total (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées dans le cadre du programme d'études dans les groupes sous dolutégravir et sous raltégravir (mais non dans le groupe sous éfavirenz). Ces anomalies sont considérées comme cliniquement non significatives et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»).

Des augmentations asymptomatiques des taux de créatine phosphokinase (CPK) sous dolutégravir ont été rapportées, essentiellement en rapport avec des efforts physiques.

Population pédiatrique

On ne dispose pas de données d'études cliniques sur les effets de Triumeq chez les enfants et adolescents. Les monosubstances ont été étudiées auprès d'adolescents de 12 à 18 ans.

D'après les données limitées disponibles sur le dolutégravir en tant que monosubstance utilisée en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement d'adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans), il n'y a pas eu d'autres types d'effets indésirables que ceux rapportés dans la population adulte.

Les monosubstances ABC et 3TC ont été étudiées séparément et en tant que traitement de fond aux INTI dans le cadre d'une polythérapie antirétrovirale chez des patients pédiatriques naïfs de tout traitement par ART et des patients pédiatriques préalablement traités par ART, tous infectés par le VIH (les données disponibles sur l'utilisation d'abacavir et de lamivudine chez les enfants de moins de trois mois sont limitées). Aucun autre type d'effets indésirables que ceux connus dans la population adulte n'a été observé.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Signes et symptômes

Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.

L'expérience concernant l'utilisation de doses uniques relativement élevées (jusqu'à 250 mg chez des sujets sains) n'a révélé aucun symptôme spécifique autre que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.

À l'exception des effets mentionnés sous «Effets indésirables», aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu d'abacavir ou de lamivudine.

Traitement

La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent.

En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire.

La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié de manière ciblée. On ignore si l'abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou hémodialyse. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.

Code ATC

J05AR13

Mécanisme d'action

Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.

Dans des tests biochimiques de transfert de brin in vitro avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).

L'abacavir et la lamivudine sont des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et des inhibiteurs sélectifs puissants des virus VIH-1 et VIH-2. Au niveau intracellulaire, tant l'abacavir que la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires, en leurs composés 5'-triphosphatés (TP). Ceux-ci sont des métabolites actifs présentant une plus longue demi-vie intracellulaire et permettant ainsi une administration une seule fois par jour (voir «Pharmacocinétique – Élimination»). La lamivudine-TP et le carbovir-TP (forme active, triphosphatée de la lamivudine et de l'abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation du monophosphate à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de cette chaîne. Le triphosphate de l'abacavir et le triphosphate de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.

Pharmacodynamique

Dans une étude randomisée de détermination de la dose optimale (ING111521), une efficacité antivirale rapide et dose-dépendante du dolutégravir en monothérapie a été constatée chez les patients infectés par le VIH-1. Entre le début de l'étude et le jour 11 de cette étude, les doses de dolutégravir de 2 mg, de 10 mg et de 50 mg administrées une fois par jour ont été associées à des réductions de l'ARN du VIH-1 en mesure de 1,5, de 2,0 et de 2,5 log10 respectivement. Cette réponse antivirale s'est maintenue 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe ayant reçu la dose de 50 mg.

Activité antivirale sur des cellules en culture

Sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) infectées par les souches de VIH-1 BaL ou NL432, les valeurs de CI50 déterminées pour le dolutégravir étaient de 0,51 nM et de 0,53 nM respectivement. Sur des cellules MT-4 infectées par la souche de VIH-1 IIIB, les valeurs de CI50 étaient de 0,7 et 2,1 nM.

Dans un test sur des cellules PBMC avec un nombre total de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O) et 3 isolats cliniques de VIH-2, la CI50 (moyenne géométrique) était respectivement de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM) et de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM).

Activité antivirale en association avec d'autres agents antiviraux

Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le dolutégravir. Des études in vitro ont été faites à l'aide de la technique de l'échiquier sur les associations avec les agents actifs stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Les agents actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.

L'activité antivirale de l'abacavir sur des cellules en culture n'a pas été antagonisée par une utilisation simultanée des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, de l'inhibiteur non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni de l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine):

Effet du sérum humain et des protéines sériques

La CI90 ajustée pour les protéines sériques (CI90-AP) sur cellules PBMC a été estimée à 64 ng/ml pour le dolutégravir. La concentration minimale de dolutégravir après administration d'une dose unique de 50 mg chez des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de l'intégrase était de 1,20 μg/ml, soit 19 fois supérieure à la CI90-AP estimée. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro révèlent une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (~49%) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36%).

Résistance in vitro (dolutégravir)

Isolement à partir de VIH-1 de type sauvage: on n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB en milieu de culture pendant 112 jours. La variation maximale de la susceptibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions en positions conservées S153Y et S153F.

Dans le cas d'un passage de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.

Résistance in vivo (dolutégravir) chez les patients naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase

Aucune souche présentant une substitution associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'ont été isolées sous dolutégravir 50 mg une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO et ARIA). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), une résistance du VIH aux inhibiteurs de l'intégrase due au traitement a été observée chez 4 sur 17 participants ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 cas, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93. Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, imputable à un traitement précédent par un inhibiteur de l'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs de l'intégrase (voir «Études cliniques»).

Résistance in vitro et in vivo (abacavir et lamivudine)

Des souches VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été identifiées in vitro et in vivo; elles sont associées à des modifications génotypiques spécifiques sur le codon de la transcriptase inverse: TI (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Dans le cadre de la sélection in vitro en présence d'abacavir, on a observé d'abord la mutation M184V qui a fait doubler la CI50, sous la valeur seuil clinique de 4,5 FC pour l'abacavir. D'autres passages avec des concentrations croissantes de l'agent actif ont conduit à la sélection de doubles mutations de la TI (65R/184V et 74V/184V) ou d'une triple mutation de la TI (74V/115Y/184V). Deux mutations causent une modification de facteur 7 à 8 de la sensibilité à l'abacavir (FC), tandis que des combinaisons de trois mutations sont nécessaires pour atteindre plus de 8 FC pour la sensibilité.

Le développement d'une résistance du VIH-1 contre la lamivudine inclut une mutation de la séquence d'acides aminés (M184I ou M184V) proche du centre actif de la TI virale. Cette variante est observée aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 qui sont sous un traitement antirétroviral comprenant la lamivudine. La mutation M184V entraîne une sensibilité considérablement réduite à la lamivudine ainsi qu'une capacité réduite de réplication virale in vitro. La mutation M184V est associée à une légère augmentation de la résistance à l'abacavir, sans que cela cause une résistance clinique à l'abacavir.

Les isolats résistants à l'abacavir peuvent aussi présenter une sensibilité réduite à la lamivudine. Les virus porteurs d'une substitution K65R avec ou sans substitution M184V/I ou avec une substitution L74V plus une substitution M184V/I présentent une sensibilité réduite à l'association abacavir/lamivudine.

Influence sur l'électrocardiogramme

Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses orales uniques de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).

Aucune étude similaire n'a été effectuée sur l'abacavir ni la lamivudine.

Effets sur la fonction rénale

L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow), déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour (n = 12), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur le ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).

Efficacité clinique

Patients naïfs de traitement antirétroviral

L'efficacité de Triumeq chez les sujets infectés par le VIH, repose sur les analyses de données des études suivantes: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) et ARIA (ING117172).

Dans l'étude SINGLE, 833 patients ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou au moins une dose d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.

Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour ou 400 mg de raltégravir deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 169 sur 411 participants du groupe recevant du dolutégravir et 164 sur 411 patients du groupe recevant du raltégravir ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.

Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)

SPRING-2

SINGLE

Tivicay, 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI
N = 411

RAL, 400 mg 2 fois/jour + 2 INTI
N = 411

Tivicay, 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour
N = 414

EFV/TDF/FTC 1 fois/jour
N = 419

ARN du VIH-1<50 copies/ml

88%

85%

88%

81%

Différence entre les traitements*

2,5% (95%-CI: -2,2%; 7,1%)

7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)

Absence de réponse virologique†

5%

8%

5%

6%

Absence de données virologiques à 48 semaines pour la période d'observation

7%

7%

7%

13%

Raisons

Abandon de l'étude/du médicament à l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès‡

2%

1%

2%

10%

Abandon de l'étude/du médicament à l'étude pour d'autres raisons§

5%

6%

5%

3%

Données manquantes pour la période d'observation, mais participation poursuivie à l'étude

0

0

0

≤1%

ARN du VIH-1<50 copies/ml, par caractéristiques initiales

Charge virale plasmatique initiale (copies/ml)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

≤100'000

267/297 (90%)

264/295 (89%)

253/280 (90%)

238/288 (83%)

>100'000

94/114 (82%)

87/116 (75%)

111/134 (83%)

100/131 (76%)

Nombre initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3)

<200

43/55 (78%)

34/50 (68%)

45/57 (79%)

48/62 (77%)

200 bis <350

128/144 (89%)

118/139 (85%)

143/163 (88%)

126/159 (79%)

≥350

190/212 (90%)

199/222 (90%)

176/194 (91%)

164/198 (83%)

INTI de fond

ABC/3TC

145/169 (86%)

142/164 (87%)

ne s'applique pas

ne s'applique pas

TDF/FTC

216/242 (89%)

209/247 (85%)

ne s'applique pas

ne s'applique pas

Sexe

Masculin

308/348 (89%)

305/355 (86%)

307/347 (88%)

291/356 (82%)

Féminin

53/63 (84%)

46/56 (82%)

57/67 (85%)

47/63 (75%)

Appartenance ethnique

Caucasiens

306/346 (88%)

301/352 (86%)

255/284 (90%)

238/285 (84%)

Afro-Américains/origine africaine/autres

55/65 (85%)

50/59 (85%)

109/130 (84%)

99/133 (74%)

Âge (ans)

<50

324/370 (88%)

312/365 (85%)

319/361 (88%)

302/375 (81%)

≥50

37/41 (90%)

39/46 (85%)

45/53 (85%)

36/44 (82%)

* Ajustement en fonction des facteurs initiaux de stratification.

† Englobe les participants ayant changé leur traitement de fond (nouvelle classe), étant passés à un traitement de fond non autorisé par le protocole, ayant arrêté le traitement prématurément pour cause d'inefficacité avant la semaine 48 (uniquement SPRING-2), ayant quitté l'étude avant la semaine 48 à cause d'une absence d'efficacité ou d'une efficacité insuffisante ou chez lesquels un taux ≥50 copies pendant la période d'observation a été constaté à 48 semaines.

‡ Englobe les participants ayant quitté l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès à un quelconque moment à partir du jour 1 de la période d'observation de 48 semaines si c'était la raison d'une absence de données virologiques sous traitement dans la période d'observation.

§ Raisons: retrait du consentement, perte de vue au cours du suivi, déménagement, non-respect du protocole.

Remarques: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudine 300 mg sous la forme de l'association à dose fixe (fixed-dose combination, FDC) Kivexa-Epzicom.

EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir 300 mg, emtricitabine 200 mg sous la forme de la FDC Atripla.

N = nombre de patients du groupe de traitement en question.

Dans l'étude SINGLE, l'analyse primaire à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte par 88% des participants sous dolutégravir + ABC/3TC, et donc supérieure à celle sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La même différence entre les traitements (en faveur de l'association DTG + ABC/3TC) a été observée dans les deux strates (charge virale < ou > à 100'000 copies/ml). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous dolutégravir + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). La variation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4+ à 48 semaines versus valeur initiale était de 267 cellules/mm3 sous dolutégravir + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC [la différence ajustée entre les bras d'étude (avec IC à 95%) était de 58,9 cellules (33,4 à 84,4 cellules), p <0,001]. Aussi bien l'analyse du temps jusqu'à la suppression virale que l'analyse de la variation versus valeur initiale étaient des analyses prédéterminées, ajustées en fonction de la multiplicité.

À 96 semaines, 80% des participants sous DTG + ABC/3TC avaient atteint une suppression virologique (<50 copies/ml), par rapport à 72% des participants sous EFV/TDF/FTC [différence et IC à 95%: 8,0% (+2,3% à +13,8%); la différence concernant ce critère est restée statistiquement significative [p = 0,006]].

La réponse statistiquement supérieure au traitement par DTG+ABC/3TC était due à un plus faible nombre d'arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables que sous EFV/TDF/FTC, indépendamment des strates (charge virale élevée/faible).

A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%), la différence entre les traitements était de 8,3% (2,0; 14,6).

Dans l'étude SPRING-2, à 96 semaines, la suppression virologique sous dolutégravir (81%) n'était toujours pas inférieure à celle sous raltégravir (76%). La différence ajustée concernant le pourcentage et le CI à 95% était de 4,5 (-1,1 à 10,0). Les taux de réponse à 48 (et à 96) semaines étaient de 86% (et de 74%) sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 87% (et de 76%) sous raltégravir + ABC/3TC.

Aussi bien dans l'étude SPRING-2 que dans l'étude SINGLE, la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge).

Sur 96 semaines, aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux agents de fond due au traitement n'ont été isolées dans les groupes sous dolutégravir des études SINGLE et SPRING-2. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe sous raltégravir étaient en échec avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet a développé une résistance du VIH au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.

Dans l'étude FLAMINGO, une étude ouverte avec contrôle versus agent actif, 485 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 33% des participants des deux groupes ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte au total par une proportion plus élevée des participants sous dolutégravir que de participants sous DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée concernant le pourcentage et le CI à 95% était de 7,1 (+0,9 à +13,2) [p = 0,025].

A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous DTG et de 85 jours sous DRV/r (p <0,001). Les taux de réponse à 48 semaines étaient de 90% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 85% sous DRV/r + ABC/3TC. Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 75% sous DRV/r + ABC/3TC. Aucun participant à l'étude n'a développé de mutation associée à une résistance primaire due au traitement.

Dans l'étude SPRING-1 (ING112276), une réponse virologique durable avec un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml a été observée à 96 semaines chez 88% des patients recevant du dolutégravir 50 mg (n = 51) 1 fois par jour, comparé à 72% des patients du groupe sous éfavirenz (n = 50). Chez les patients qui recevaient du dolutégravir 50 mg 1 fois par jour, aucune souche présentant une mutation due au traitement et associée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase ou aux INTI du traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.

Patients naïfs de traitement antirétroviral

Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-inferiorité randomisée, ouverte, multicentrique, en groupes parallèles, contrôlée contre comparateur actif, 499 femmes adultes infectées par le VIH-1, naïves de traitement antirétroviral, ont été randomisées selon un ratio 1:1 afin de recevoir une fois par jour soit l'association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg soit atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus l'association à dose fixe fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC). Les caractéristiques démographiques étaient comparables dans les deux groupes de traitement. Au début du traitement, l'âge médian des patientes était de 37 ans, 45% d'entre elles étaient caucasiennes. 42% étaient d'origine afro-américaine/africaine, 93% ont obtenu des résultats négatifs au test de dépistage du virus de l'hépatite C (VHC) et 84% appartenaient à la classe A du CDC.

À 48 semaines, le taux de suppression virologique global (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) était statistiquement supérieur dans le groupe recevant l'association fixe DTG/ABC/3TC (82%) par rapport au groupe recevant ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La différence ajustée concernant les pourcentages respectifs était de 10,5 (intervalle de confiance à 95%: de 3,1% à 17,8%; p = 0,005).

La réponse statistiquement supérieure à l'association DTG/ABC/3TC était due à un nombre inférieur d'échecs virologiques (taux non inférieurs à 50 copies/ml pendant la période considérée: 2% vs 6%), mais aussi en partie à un nombre inférieur d'abandons d'étude (abandons pour d'autres raisons que le manque d'efficacité, taux toutefois non inférieurs à 50 copies/ml: 3% vs 7%; abandons en raison d'effets indésirables ou du décès: 4% vs 7%) par rapport au groupe ATV+RTV+TDF/FTC.

Patients prétraités

L'étude SAILING (ING111762) a randomisé 719 patients adultes infectés par le VIH-1 qui avaient reçu préalablement un traitement antirétroviral, mais étaient naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase. Ces patients ont reçu soit 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois par jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 50% étaient non caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.

À 48 semaines, une suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH par ml) statistiquement supérieure a été constatée sous dolutégravir versus raltégravir (71% versus 64%; p = 0,030). Les différences entre les traitements concernant la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) étaient comparables entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique et sous-type de VIH).

Les études CAL30001 et ESS30008 ont utilisé l'ABC/3TC et l'ABC + 3TC avec succès dans le cadre de la polythérapie pour maintenir la suppression virale chez les patients prétraités. Le nombre de résistances virales associées à des mutations liés au traitement était faible.

Population pédiatrique

Dans une étude multicentrique de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du dolutégravir en association avec d'autres traitements ont été évalués chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1.

À 24 semaines, 16 adolescents sur 23 (69%) (âgés de 12 à 18 ans) recevant du dolutégravir une fois par jour (35 mg: n = 4; 50 mg: n = 19) + un traitement de fond optimisé avaient une charge virale <50 copies/ml.

Résultats des études cliniques avec dépistage de l'allèle B*5701

Dans l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l'administration d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l'incidence des cas de suspicion clinique de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d'hypersensibilité au cours du traitement par l'abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.

Le comprimé de Triumeq s'est révélé bioéquivalent à l'administration d'un comprimé de dolutégravir seul et d'un comprimé de l'association fixe abacavir/lamivudine (ABC/3TC FDC). Ce résultat est supporté par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over, comparant chez des volontaires sains (n = 62) l'administration d'une dose unique de Triumeq (sujets à jeun) versus l'administration d'un comprimé de dolutégravir 50 mg associée à un comprimé de l'association fixe abacavir 600 mg/lamivudine 300 mg (sujets à jeun). Dans cette étude, l'effet d'un repas riche en graisses sur le comprimé de Triumeq a été évalué dans un sous-groupe de sujets (n=12). La concentration plasmatique Cmax et l'ASC du dolutégravir après administration de Triumeq avec un repas riche en graisses ont été respectivement augmentées de 37% et 48% par rapport aux valeurs après administration de Triumeq à jeun. Ce résultat n'est pas considéré comme étant cliniquement significatif. L'effet de la nourriture sur l'exposition plasmatique à l'abacavir et à la lamivudine après administration de Triumeq avec un repas riche en graisses a été très semblable à celui précédemment observé avec l'association fixe ABC/3TC. Ces résultats indiquent que Triumeq peut être administré avec ou sans nourriture.

Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir, de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-dessous.

Absorption

Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont rapidement absorbés après une administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir et de lamivudine est respectivement de 83% et de 80 à 85%. Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale tmax est d'environ 2 à 3 heures pour le dolutégravir (administré sous forme de comprimé), de 1,5 heure pour l'abacavir et de 1,0 heure pour la lamivudine.

Après administration de doses orales multiples de 50 mg de dolutégravir une fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques estimés (moyenne géométrique) ont les valeurs suivantes à l'état d'équilibre: ASC24 = 53,6 µg.h/ml, Cmax = 3,67 µg/ml et C24 = 1,11 µg/ml.

Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC∞ de 11,95 µg.h/ml.

Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml.

Distribution

Le volume apparent de distribution (Vd/F) du dolutégravir (après administration orale de la suspension) est de 12,5 l.

Les études avec administration intraveineuse ont montré que le volume de distribution apparent moyen de l'abacavir est de 0,8 l/kg et celui de la lamivudine de 1,3 l/kg.

Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro révèlent un taux élevé (d'environ 99,3%) de liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.

Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro révèlent une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (env. 49%) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir.

Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36%).

Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 volontaires naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine (3TC), la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml la semaine 2 et de 12,6 ng/ml à la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma allait de 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir «Pharmacodynamie»).

Les études sur l'abacavir montrent que le ratio LCR:ASC plasmatique est compris entre 30 et 44%. Les pics de concentration observés étaient 9 fois supérieurs aux valeurs de CI50 de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

Deux à quatre heures après l'administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR:sérum de la lamivudine est d'environ 12%. L'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa corrélation avec une efficacité clinique ne sont pas connues.

Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC à l'état d'équilibre dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique. Les ASC à l'état d'équilibre dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique.

Métabolisme

Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53% de la dose orale totale sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. On ignore si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31% de la dose orale totale sont éliminés dans les urines sous forme de dérivé glucuronoconjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).

L'abacavir est en majeure partie métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyltransférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.

Dans l'élimination de la lamivudine, le métabolisme joue un rôle secondaire. La lamivudine est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Le risque d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (<10%).

Élimination

Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance orale apparente (CL/F) de 0,56 l/h.

La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. À l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de la demi-vie du carbovir-TP intracellulaire est de 20,6 heures.

Après administration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg 2 fois par jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique, suivi d'une excrétion des métabolites, principalement dans les urines. Environ 83% de la dose d'abacavir administrée sont éliminés sous forme de différents métabolites ou d'abacavir inchangé dans les urines, le reste étant éliminé dans les fèces.

La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 13 et 19 heures. Pour les patients traités par la lamivudine à raison de 300 mg une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70%) via le système de transport des cations organiques.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

On dispose de données pharmacocinétiques sur les monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine. Sur la base des données disponibles sur l'abacavir, l'utilisation de Triumeq est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (grades Child-Pugh 5 à 6). Les résultats ont révélé une augmentation moyenne de l'ASC et de la demi-vie d'élimination de l'abacavir respectivement de facteurs 1,89 et 1,58. Les ASC des métabolites ne sont pas influencées par la maladie hépatique. Les taux de production et d'élimination des métabolites étaient toutefois réduits. Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Il faut donc administrer séparément une préparation d'abacavir seul (Ziagen). La pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère. On suppose que les concentrations plasmatiques d'abacavir sont variables et nettement accrues chez ces patients. Triumeq est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Les données concernant la lamivudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et les données concernant le dolutégravir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée montrent que la pharmacocinétique de ces substances n'est pas significativement influencée par l'insuffisance hépatique.

Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.

L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudiée.

Troubles de la fonction rénale

On dispose de données pharmacocinétiques sur les monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine.

Triumeq ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, étant donné que ces patients ont besoin d'un ajustement de la dose de lamivudine, tandis que la posologie du dolutégravir et de l'abacavir peut rester inchangée. Il faut donc utiliser une préparation séparée de lamivudine (3TC) pour le traitement de ces patients.

Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance.

L'abacavir est essentiellement métabolisé par le foie, environ 2% de la dose administrée étant éliminés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale.

La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et les personnes de contrôle correspondantes sans insuffisance rénale. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence cliniquement significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.

Les données pharmacocinétiques concernant le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.

Enfants et adolescents

Dans le cadre d'une étude pédiatrique auprès de 23 adolescents séropositifs de 12 à 18 ans qui avaient déjà reçu un traitement antirétroviral, la pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 10 adolescents. L'étude a montré que l'exposition des patients pédiatriques au dolutégravir administré à la dose de 50 mg une fois par jour était similaire à celle observée chez les adultes prenant 50 mg une fois par jour.

On ne dispose que de données limitées concernant les adolescents ayant reçu une dose quotidienne de 600 mg d'abacavir et de 300 mg de lamivudine. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés pour les adultes.

Polymorphismes génétiques

Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament

Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées, des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme lent du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via l'UGT1A1 (n = 41). Les polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5 et NR1I2 n'étaient pas associés à des différences de la pharmacocinétique du dolutégravir.

Sexe

D'après les résultats d'une étude auprès de volontaires sains (hommes n = 17, femmes n = 24), l'exposition au dolutégravir est légèrement plus élevée chez la femme que chez l'homme (~20%). Les analyses pharmacocinétiques de population utilisant des données pharmacocinétiques cumulées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement significatif du sexe sur l'exposition au dolutégravir.

Il n'existe aucun indice d'une nécessité d'ajuster les doses de dolutégravir, d'abacavir ou de lamivudine en fonction d'influences du sexe sur les paramètres pharmacocinétiques.

Appartenance ethnique

Les analyses pharmacocinétiques de population utilisant des données pharmacocinétiques cumulées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucune influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir.

La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose orale unique à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).

Il n'existe aucun indice d'une nécessité d'ajuster les doses de dolutégravir, d'abacavir ou de lamivudine en fonction d'influences de l'origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques.

Infection concomitante avec le virus de l'hépatite B ou C

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées (voir «Mises en garde et précautions» pour l'utilisation de Triumeq chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B).

À l'exception des résultats négatifs d'un test du micronoyau réalisé in vivo avec l'association d'abacavir et de lamivudine chez le rat, on ne dispose pas de données sur les effets de l'association de dolutégravir, d'abacavir et de lamivudine chez l'animal.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec administration orale chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.

Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses d'hépatocytes individuels, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, d'γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.

Des effets hépatotoxiques chez l'animal ont été observés en plus large mesure sous abacavir que sous lamivudine.

L'administration de dolutégravir était associée à plus de modifications des paramètres rénaux (tubules dilatés, urée plasmatique, créatinine) que l'administration de 3TC.

Les paramètres hématologiques ont été influencés par la lamivudine et par le dolutégravir.

Une légère dégénérescence myocardique a été observée chez les souris et les rats au bout de 2 ans d'administration d'abacavir. Les expositions systémiques étaient 7 à 32 fois supérieures à l'exposition humaine attendue pour une dose d'abacavir de 600 mg administrée en association avec le dolutégravir et la lamivudine. La signification clinique de ces constats reste inconnue.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs.

Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.

L'abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec nombre d'autres analogues nucléosidiques, une activité in vitro a été observée sur des cellules de mammifères, par exemple dans le test du lymphome de souris. Ces résultats correspondent à l'activité connue pour d'autres analogues nucléosidiques. Les résultats d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir/lamivudine se sont avérés négatifs.

Les études de carcinogénicité avec administration orale d'abacavir à des souris et des rats ont révélé une incidence accrue de tumeurs malignes et bénignes (adénomes hépatocellulaires et adénomes des glandes de Harder) ainsi que des hyperplasies (épithélium urothélial). Des tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs est apparue aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat). Ces fortes doses correspondaient à une exposition systémique 21 à 28 fois plus élevée que celle attendue chez l'homme traité par une association d'abacavir, de dolutégravir et de lamivudine. Les tumeurs de la glande préputiale étaient une exception; elles sont survenues à la dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique à cette dose correspond environ à 5 fois celle attendue chez l'homme.

La lamivudine n'a pas eu d'activité génotoxique in vivo dans les études. Les résultats d'études de carcinogénicité à long terme sur des souris et des rats ne révèlent aucun potentiel carcinogène à des expositions 12 à 72 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques.

Toxicité sur la reproduction

Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Des études de fertilité sur des rats ont montré que le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine n'affectaient pas la fertilité de rats mâles ou femelles.

L'administration de dolutégravir à des rats, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (la plus haute dose étudiée, correspondant à 44 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg utilisée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas influencé la fertilité des rats mâles ni femelles.

Des expérimentations animales sur la toxicité de reproduction ont démontré que le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine passent la barrière placentaire.

L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides, du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (50 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg administrée en association avec le l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ni de tératogénicité.

L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides, du 6e au 18e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (0,74 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité sur le développement ni de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).

Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal (œdèmes fœtaux, modifications/malformations squelettiques, augmentation des morts précoces in utero, diminution du poids des fœtus, mort-nés) a été observée chez le rat – mais pas chez le lapin – à des doses d'au moins 500 mg/kg/jour (28 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques de 600 mg administrées en association avec le dolutégravir et la lamivudine, sur la base de l'ASC). La dose sans influence sur le développement prénatal et postnatal était de 160 mg/kg/jour (correspondant à 9 fois l'exposition humaine).

La lamivudine n'était pas tératogène dans les études réalisées chez l'animal. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine (exposition systémique comparable à celle obtenue chez l'homme), mais pas chez le rat (jusqu'à 32 fois l'exposition systémique humaine).

Dans des études sur la toxicité juvénile, les expositions systémiques au dolutégravir, à l'abacavir et à la lamivudine ont révélé que les rats juvéniles présentaient, comparés aux rats adultes, une sensibilité identique au dolutégravir, une plus grande sensibilité à la lamivudine et une plus faible sensibilité à l'abacavir.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

63283 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Juillet 2020.

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