Natulan Kaps 50 mg 50 pcs

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Qu’est-ce que le Natulan et quand doit-il être utilisé?

Natulan contient comme principe actif la procarbazine. Celle-ci intervient dans le cycle de la division cellulaire et empêche la croissance de diverses cellules dégénérées.

Natulan est utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux dans la maladie de Hodgkin et les lymphomes non hodgkiniens (tumeurs du tissu lymphatique).

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Natulan ne doit être utilisé que sur prescription médicale.

Quand Natulan ne doit-il pas être utilisé?

-  si vous êtes hypersensible (allergique) à la procarbazine ou à l'un des autres composants de Natulan,

-  lors d'une altération de la fonction de la moelle osseuse avec diminution  du taux de globules blancs et de plaquettes, qui n'est pas à mettre sur le compte de la tumeur,

-  pendant la grossesse et l'allaitement,

-  lors d'une altération sévère de la fonction rénale et/ou hépatique.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Natulan?

Natulan vous est généralement prescrit par un spécialiste en cancérologie et ses instructions doivent être strictement suivies. Il effectuera régulièrement des contrôles de la formule sanguine et de la fonction rénale et hépatique.

Si vous souffrez déjà de troubles du foie ou des reins, chez les patients présentant une tumeur de la corticosurrénale (phéochromocytome) ainsi que chez les patients souffrant d'épilepsie, de maladies cardiovasculaires ou de maladies vasculaires cérébrales, une prudence particulière est de mise.

Natulan possède un effet inhibiteur puissant sur la formation de sang dans la moelle osseuse et entraîne une diminution du taux de plaquettes et de globules blancs et rouges. De ce fait, des infections et des complications hémorragiques peuvent apparaître plus souvent. Vous devez consulter immédiatement votre médecin en cas d'apparition d'hémorragies et/ou d'hématomes sur votre corps ou de survenue d'une fièvre ou d'autres signes d'infection.

Informez votre médecin si vous présentez les symptômes ou troubles suivants pendant le traitement, car le traitement par Natulan devra alors être interrompu:

-hémorragies et/ou hématomes sur votre corps,

-fièvre ou autres signes d'infection,

-réactions d'hypersensibilité (p.ex. rougeur, éruption cutanée, démangeaisons),

-sensation de fourmillements, de chatouillements, de picotements ou de brûlure sur la peau (appelées paresthésies), maladies des nerfs (neuropathies) ou confusion,

-diarrhée, vomissements, inflammations de la bouche ou de la muqueuse buccale,

-modifications lors de la respiration.

Avant le traitement, votre médecin vous informera des effets de Natulan sur la fertilité masculine et féminine.

Les hommes traités par Natulan ne doivent pas procréer pendant le traitement et les 6 mois qui suivent son arrêt. En raison du risque de stérilité définitive associé au traitement par Natulan, le médecin attirera votre attention sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement.

Avant le début du traitement par Natulan, informez votre médecin si vous avez été vacciné par un vaccin vivant ou si une telle vaccination est prévue chez vous. Après un traitement par Natulan, il se peut que les vaccinations n'agissent pas correctement ou qu'il existe un risque d'infection par le vaccin vivant.

Interactions avec des stimulants, des aliments ou d'autres médicaments:

L'alcool peut provoquer une réaction comportant des bouffées de chaleur survenant par crises, des accès de transpiration, une rougeur de la peau, surtout au niveau du visage, des palpitations cardiaques, une chute de la pression artérielle, des maux de tête et une détresse respiratoire.

La consommation de boissons alcoolisées doit donc être évitée pendant le traitement par Natulan. La prise simultanée de Natulan et d'aliments à haute teneur en tyramine (produit de dégradation d'un acide aminé) peut provoquer des crises d'hypertension artérielle. Par conséquent, le fromage, le fromage à tartiner, le yaourt, la bière, le vin rouge, le vermout, le sherry, le porto, le saucisson sec (salami), le foie, la levure ou les extraits de levure, les haricots, les fruits trop mûrs, les avocats, les bananes, les figues, le hareng, la viande ou le poisson fumés ou marinés doivent être évités.

Natulan peut accentuer l'effet des médicaments suivants: certains médicaments contre l'asthme, les médicaments décongestionnant le nez sous forme de gouttes/de spray, les médicaments qui augmentent ou abaissent la pression artérielle, les médicaments contre la dépression et contre d'autres maladies psychiques, le phénobarbital utilisé dans le traitement de l'épilepsie, les médicaments contre les affections allergiques, les médicaments contre le diabète pris par voie orale, l'insuline.

L'effet de Natulan peut être prolongé par l'allopurinol utilisé dans le traitement de la goutte et d'un taux sanguin élevé d'acide urique.

Par conséquent, veuillez informer votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments. Il décidera quels sont ceux que vous pouvez continuer d'utiliser en même temps que Natulan.

Natulan pouvant provoquer des effets secondaires tels que somnolence, nausées ou vomissements, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Natulan peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Natulan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, car le traitement peut provoquer p.ex. des malformations chez le nouveau-né, des fausses-couches, des accouchements prématurés et des nouveau-nés de poids insuffisant. Pendant le traitement par Natulan, les femmes en âge de procréer ne doivent pas débuter une grossesse et doivent utiliser une méthode contraceptive efficace.

Si une grossesse survient malgré tout pendant le traitement, veuillez immédiatement informer le médecin afin de discuter la démarche à suivre.

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Natulan.

Comment utiliser Natulan?

Le médecin déterminera individuellement la dose pour chaque patient. Celle-ci dépend de la surface corporelle, de la formule sanguine et des autres médicaments anticancéreux utilisés. La dose prescrite doit être prise une fois par jour pendant 5 à 14 jours. Ensuite, une pause dont la durée sera déterminée par le médecin, sera respectée jusqu'au prochain cycle d'administration. En cas de mauvaise tolérance, le médecin interrompra éventuellement le traitement pendant un certain temps.

Prise au cours ou en dehors des repas.

Avalez les gélules entières avec de l'eau, sans les ne mâcher ni les sucer. Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Durant la manipulation des gélules, il est vivement recommandé de porter des gants jetables ou de se laver les mains immédiatement après le contact avec les gélules. Veiller à ne pas inhaler la poudre contenue dans les gélules (par ex. si une gélule est endommagée) et à éviter tout contact de celle-ci avec la peau ou les muqueuses (les yeux!). Si un contact avec la peau s'est néanmoins produit, lavez la zone touchée à l'eau et au savon; en cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau. Les gélules endommagées ne doivent pas être prises et doivent être rapportées au médecin ou au pharmacien pour leur élimination correcte. Si de la poudre s'est échappée d'une gélule, il faut l'essuyer avec un chiffon jetable humide, la mettre dans un récipient fermé et la rapporter au médecin ou au pharmacien qui se chargeront de son élimination correcte.

Natulan doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés et les patients présentant des troubles du foie ou des reins. Votre médecin vous surveillera particulièrement attentivement au cours du traitement.

Si vous souffrez d'une tumeur de la corticosurrénale (phéochromocytome), d'épilepsie, de maladies cardiovasculaires ou de maladies des vaisseaux du cerveau, votre médecin vous surveillera particulièrement attentivement.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Natulan peut-il provoquer?

Très fréquents: influence défavorable sur la formation des globules sanguins dans la moelle osseuse. p.ex. anémie, diminution des globules rouges et blancs et des plaquettes avec tendance aux saignements, chute de cheveux.

Fréquents: infections, diminution d'un certain type de globules blancs (granulopénie, neutropénie), maladies du sang et effets toxiques sur le sang, troubles respiratoires, détresse respiratoire, réactions d'hypersensibilité de la peau (éruption cutanée avec des papules et des taches), effets toxiques sur le système nerveux, somnolence, confusion mentale, fièvre, troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements), inflammations gastro-intestinales, inflammations des muqueuses, douleurs, aggravation de la maladie sous-jacente due à une infection.

Occasionnels: septicémie, zona, infections respiratoires, lésions des poumons, maladies des poumons, diminution de la formation de nouveaux globules rouges (dépression médullaire), manque de globules blancs avec fièvre et risque élevé d'infections (neutropénie fébrile), réactions d'hypersensibilité, lésion de la peau, éruption cutanée, diminution de l'appétit, troubles des nerfs au niveau des mains et des pieds qui peuvent s'étendre aux bras et aux jambes (neuropathie périphérique), fourmillements et insensibilité dans les membres, altération des sens, atteinte du cœur et des vaisseaux, maladie cardiaque, occlusion de vaisseaux par un caillot (thrombose), inflammation de la muqueuse buccale, constipation, manque d'appétit, effet toxique sur le foie, augmentation des enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, transaminases), douleurs dans la mâchoire, troubles des reins et des organes génitaux, fatigue.

Rares: forte diminution des globules blancs et rouges (pancytopénie), diminution d'un certain type de globules blancs (lymphopénie), augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète, accumulation de fer dans des organes (hémosidérose), maux de tête, dépression, maladie des nerfs qui contrôlent les fonctions corporelles involontaires, ceci peut influencer la pression artérielle, le contrôle de la température, la digestion, la fonction de la vessie et même la fonction sexuelle (neuropathie autonome), gonflement du visage et gonflement et infiltration de liquide dans la peau et les muqueuses, p.ex. au niveau de la gorge ou de la langue, d'apparition soudaine (angio-œdème), diarrhée, inflammation de la muqueuse de l'œsophage (œsophagite), inflammation du foie (hépatite), troubles de la fonction du foie (nécrose du foie, stéatose du foie), conjonctivite (yeux rouges ou rougeur de la face interne de la paupière), cystite, arrêt respiratoire, embolie pulmonaire, modification inflammatoire des poumons (pneumonite), état de choc lié à une infection (choc septique), effet toxique sur l'oreille (ototoxicité), insuffisance cardiaque liée à des maladies cardiovasculaires, infarctus du myocarde, pression artérielle basse, saignement, troubles circulatoires récidivants (spasme des vaisseaux sanguins) dans les doigts et les orteils qui surviennent généralement en réaction à un stress ou à une exposition au froid (syndrome de Raynaud), urticaire, éruption d'origine médicamenteuse, douleurs musculaires, modifications cellulaires dans le cartilage et l'os, défaillance rénale, atteinte des reins, augmentation du taux de créatinine dans le sang (indice d'un trouble de la fonction rénale).

Très rares: mycose de l'œsophage (candidose œsophagienne), syndrome d'immunodéficience acquise, infections des poumons dues à des micro-organismes inhabituels (pneumonie atypique), destruction des globules rouges (anémie hémolytique), trouble sanguin avec symptômes tels que fièvre, augmentation de volume du foie et/ou de la rate et modifications des globules (histiocytose hémophagocytaire), augmentation d'un certain type de globules blancs (éosinophilie), troubles du métabolisme après l'instauration du traitement anticancéreux (syndrome de lyse tumorale), choc allergique, acné, démangeaisons, réaction cutanée sévère, agitation, hallucinations, troubles psychotiques, troubles de la personnalité, modification de l'humeur et de l'énergie (trouble affectif), convulsions, hémorragie due à une occlusion ou à une rupture d'un vaisseau sanguin dans le cerveau (accident vasculaire cérébral), atteintes multiples progressives ou inflammations dans le cerveau dues à une infection virale (leucoencéphalophatie multifocale progressive LEMP), évanouissement, maladie, atteinte ou dysfonctionnement du cerveau (encéphalopathie), modifications du rythme cardiaque (arythmie sinusale), inflammation du péricarde (péricardite), inflammation d'une veine (phlébite), jaunisse, transformation du tissu conjonctif dans les poumons (fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle), détresse respiratoire, pneumonie par inhalation de bactéries ou de substances toxiques provenant des aliments ou du contenu de l'estomac (pneumonie d'aspiration), hémorragie gastrique, inflammation d'une ou de plusieurs vertèbres (spondylite), os affaiblis et fragiles (ostéoporose), arrêt cardiaque subit dû à des troubles électriques du cœur (mort subite d'origine cardiaque).

Fréquence inconnue: tumeurs malignes secondaires, leucémie myéloïde aigüe (LMA), maladies de la moelle osseuse s'accompagnant d'un trouble de la formation du sang (syndrome myélodysplasique, myélosclérose), maladies malignes du système lymphatique (lymphome non-hodgkinien), cancer du poumon 3 à 5 ans après la fin du traitement, absence de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie), arrêt de la fonction des ovaires, stérilité.

Cas isolés: leucémie, manque de liquide dans le corps, taux faible de potassium dans le sang (hypokaliémie), difficultés d'endormissement ou réveils nocturnes, vertiges, troubles du goût (dysgueusie), contractions involontaires des muscles (tremblements), difficultés respiratoires (dyspnée), douleurs abdominales hautes, réaction cutanée toxique sévère au médicament (nécrolyse épidermique toxique, éruption cutanée toxique), mal de dos, malaise, sensations anormales, progression de la maladie, manque d'efficacité, perte de poids.

Effets secondaires supplémentaires chez l'enfant:

Fréquents: troubles du système nerveux

Occasionnels: taux anormaux de calcium et de magnésium dans le sang, inflammations du côlon pouvant provoquer des saignements par l'anus, diarrhée, douleurs abdominales, crampes abdominales (colite), secousses musculaires (convulsion), cystite, urine rouge avec sensation de brûlure en urinant (cystite hémorragique), hypothyroïdie, varicelle, pneumonie, accumulation de pus douloureuse (abcès), infections du sang (bactériémie à pneumocoques), inflammations gastro-intestinales (gastro-entérite).

Rares: accumulation de pus dans la cavité abdominale (abcès sous-diaphragmatique), inflammation dans le cerveau (méningite tuberculeuse), septicémie (sepsis bactérien), hépatite B, comportement anormal, confusion mentale, faiblesse et manque de force physique et/ou mentale (asthénie), anémie (anémie hémolytique auto-immune), maladie auto-immune de la thyroïde (maladie de Basedow), difficultés respiratoires (dyspnée), arrêt respiratoire, éruption cutanée ou irritation cutanée (dermatite allergique), rougeur de la peau du visage et de la région du cou (bouffées vasomotrices), vomissements de sang (hématémèse), faiblesse d'un côté du corps (hémiparésie) ou dans un bras ou une jambe (monoparésie), fatigue ou absence d'énergie (léthargie), absence de réflexes (aréflexie), défaillance de la fonction du foie, augmentation du taux de sodium dans le sang (hypernatrémie), mouvements anormaux des yeux, nécessité d'une transfusion sanguine, troubles visuels.

Fréquence inconnue: multiplication des globules blancs (leucémie myéloïde aigüe**, leucémie**), maladies de la moelle osseuse associées à un trouble de la formation des cellules sanguines (syndrome myélodysplasique**), nouvelles tumeurs malignes**, diminution de la formation de spermatozoïdes (azoospermie**).

**La toxicité tardive englobe les affections malignes secondaires et certaines toxicités touchant des organes. Le nombre de patients souffrant de toxicité tardive peut augmenter au cours du temps.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Natulan doit être conservé dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité, à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Veuillez impérativement rapporter les gélules non utilisées ou endommagées à votre médecin ou à votre pharmacien qui se chargeront de leur élimination correcte.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Natulan?

1 gélule contient 50 mg de procarbazine sous forme de chlorhydrate de procarbazine, ainsi que des excipients.

Numéro d’autorisation

58'474 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Natulan? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages de 50 gélules à 50 mg sous blister.

Titulaire de l’autorisation

CD Pharma (Suisse) SA, Lugano

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos’è Natulan e quando si usa?

Natulan contiene il principio attivo procarbazina, che interviene nel ciclo della divisione cellulare e impedisce la crescita di diversi tipi di cellule tumorali.

Natulan viene impiegato in combinazione con altri medicamenti antitumorali nella terapia dei linfomi di tipo Hodgkin e non-Hodgkin (tumori del tessuto linfatico).

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Natulan deve essere assunto unicamente su prescrizione medica.

Quando non si può usare Natulan?

- In caso di allergia (ipersensibilità) alla procarbazina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Natulan.

- In presenza di riduzione della funzione del midollo osseo, con diminuzione del livello di globuli bianchi e trombociti, non riconducibile al tumore.

- Durante la gravidanza e l'allattamento.

- In caso di disfunzioni gravi della funzione renale e/o epatica.

Quando è richiesta prudenza nell’assunzione di Natulan?

Normalmente Natulan viene prescritto da uno specialista in oncologia e le sue raccomandazioni vanno seguite rigorosamente. Egli la sottoporrà regolarmente a controlli del sangue e della funzionalità renale ed epatica.

In caso di problemi epatici o renali preesistenti, in presenza di tumore della corteccia surrenalica (feocromocitoma) o in pazienti affetti da epilessia, malattie cardiocircolatorie o affezioni dei vasi sanguigni del cervello si deve procedere con particolare cautela.

Natulan esercita un forte effetto inibitore sulla formazione del sangue nel midollo osseo, e provoca una diminuzione del livello di trombociti, globuli bianchi e globuli rossi del sangue. Di conseguenza, possono manifestarsi con maggiore frequenza infezioni e complicazioni di tipo emorragico. Consulti immediatamente il suo medico se manifesta emorragie e/o ematomi, oppure se presenta febbre o altri segni di infezione.

Informi il suo medico se durante il trattamento si manifestano i sintomi o i disturbi indicati di seguito, perché in tal caso si deve interrompere il trattamento con Natulan:

-emorragie e/o ematomi sul corpo;

-febbre o altri segni di infezione;

-reazioni di ipersensibilità (per es. eritema, eruzioni cutanee, prurito);

-sensazione di formicolio, prurito, fitte o bruciore cutaneo (cosiddette parestesie), malattie dei nervi (neuropatie) o confusione mentale;

-diarrea, vomito, infiammazioni del cavo orale o della mucosa orale;

-alterazioni della respirazione.

Prima del trattamento, il suo medico la informerà degli effetti di Natulan sulla fertilità maschile e femminile.

Gli uomini che vengono trattati con Natulan non devono concepire un figlio durante il trattamento e nei 6 mesi seguenti. Dato che il trattamento con Natulan può comportare una infertilità definitiva, il medico le parlerà della possibilità di conservare lo sperma prima dell'inizio del trattamento.

Prima di iniziare il trattamento con Natulan informi il suo medico, se è stato vaccinato con un vaccino vivo o se deve essere sottoposto a una tale vaccinazione. Durante il trattamento con Natulan, le eventuali vaccinazioni potrebbero non essere efficaci oppure vi è la possibilità di contrarre un'infezione da vaccino vivo.

Interazioni con generi voluttuari, alimenti e altri medicamenti

L'alcol può provocare una reazione accompagnata da vampate di calore, sudorazione improvvisa, arrossamento cutaneo (in particolare del viso), palpitazioni, ipotensione arteriosa, mal di testa e affanno respiratorio.

Per questo motivo, durante la terapia con Natulan vanno evitate le bevande contenenti alcol. L'assunzione contemporanea di Natulan e alimenti contenenti un alto tasso di tiramina (prodotto di degradazione di un aminoacido) può provocare crisi di ipertensione arteriosa. Per questo motivo vanno evitati formaggio, formaggio da spalmare, yogurt, birra, vino rosso, vini liquorosi aromatizzati (vermouth), sherry, porto, salame, fegato, lievito ed estratti di lievito, fagioli, frutta troppo matura, avocado, banane, fichi, aringhe, nonché carne e pesce affumicati o marinati.

Natulan può aumentare l'effetto dei seguenti farmaci: alcuni medicamenti contro l'asma, i medicamenti per decongestionare il naso sotto forma di gocce o spray, i medicamenti che aumentano o diminuiscono la pressione sanguigna, i medicamenti contro la depressione e altre malattie psichiche, il fenobarbital per il trattamento dell'epilessia, i medicamenti contro le allergie, gli antidiabetici orali e l'insulina.

L'effetto di Natulan può essere prolungato dall'allopurinolo, che viene utilizzato nel trattamento della gotta e dei livelli elevati di acido urico nel sangue.

Informi il suo medico se utilizza altri medicamenti. Egli deciderà quali farmaci potrà continuare ad utilizzare assieme a Natulan.

Visto che Natulan può provocare effetti indesiderati quali sonnolenza, nausea e vomito, si raccomanda prudenza nella guida di veicoli e nell'utilizzo di macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Natulan durante la gravidanza o l'allattamento?

Natulan non deve essere assunto durante la gravidanza, perché il trattamento potrebbe causare difetti alla nascita (per es. malformazioni congenite, aborti, parti precoci e neonati sottopeso). Durante il trattamento con Natulan le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza e devono adottare misure contraccettive efficaci.

Se nel corso del trattamento dovesse comunque iniziare una gravidanza, informi immediatamente il medico, per parlare delle misure da attuare.

Durante il trattamento con Natulan non si deve allattare al seno.

Come usare Natulan?

Il medico definirà individualmente il dosaggio per ogni paziente, che dipenderà dalla superficie corporea, dall'esame emocromocitometrico e dagli altri medicamenti antitumorali impiegati.  La dose prescritta va assunta una volta al giorno per 5-14 giorni. Al termine di questo periodo va osservata una pausa, la cui durata verrà definita dal medico, fino al successivo ciclo di assunzione. Nel caso in cui il trattamento venisse mal tollerato, il medico lo sospenderà per un determinato periodo di tempo.

L'assunzione può avvenire sia durante i pasti che indipendentemente da essi.

Prenda le capsule con dell'acqua, deglutendole intere e senza masticarle o succhiarle. Le capsule non devono nemmeno essere aperte. Nel maneggiare le capsule si devono usare possibilmente guanti monouso oppure lavare le mani immediatamente dopo il contatto con le capsule. Faccia inoltre attenzione a non inspirare la polvere contenuta nelle capsule (per es. se una capsula è danneggiata) ed eviti che questa entri in contatto con la pelle o con le mucose (occhi!). Se dovesse tuttavia verificarsi un contatto cutaneo, lavi la zona interessata con acqua e sapone e, in caso di contatto con gli occhi, sciacqui accuratamente con acqua. Le capsule danneggiate non devono essere assunte, ma devono essere riconsegnate al medico o al farmacista, affinché vengano smaltite conformemente alle prescrizioni. Se la polvere è fuoriuscita da una capsula, la si deve raccogliere con un panno monouso umido che, successivamente, verrà messo in un contenitore chiuso e consegnato al medico o al farmacista, affinché venga smaltito conformemente alle prescrizioni.

Natulan deve essere usato con cautela in pazienti che soffrono di problemi epatici o renali. Durante il trattamento il suo medico la sottoporrà a controlli particolarmente stretti.

Se dovesse essere affetto da un tumore della corteccia surrenalica (feocromocitoma), epilessia, malattie cardiocircolatorie o malattie a carico dei vasi sanguigni del cervello, il suo medico la sottoporrà a controlli particolarmente stretti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Natulan?

Molto comuni: influenza negativa sulla produzione degli elementi corpuscolati del sangue nel midollo osseo, per es. anemia, riduzione dei globuli rossi e bianchi e delle piastrine, con tendenza alle emorragie e alla perdita dei capelli.

Comuni: infezioni, granulocitopenia o neutropenia (diminuzione di tipi specifici di globuli bianchi), malattie del sangue ed effetti dannosi sul sangue, disturbi respiratori, affanno respiratorio, reazioni di ipersensibilità della cute (eruzione cutanea nodulo-maculare), effetti dannosi sul sistema nervoso, sonnolenza, confusione mentale, febbre, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito), infiammazioni del tratto gastrointestinale, infiammazioni delle mucose, dolori, peggioramento della malattia primaria a causa di un'infezione.

Occasionali: setticemia, herpes zoster, infezioni delle vie respiratorie, danni polmonari, malattie polmonari, riduzione della produzione di elementi corpuscolati del sangue (depressione midollare), neutropenia febbrile (carenza di globuli bianchi del sangue con febbre e aumento del rischio di infezioni), reazioni di ipersensibilità, danni cutanei, eruzione cutanea, riduzione dell'appetito, neuropatia periferica (disturbi nervosi alle mani e ai piedi che possono estendersi alle braccia e alle gambe), formicolii e insensibilità agli arti, compromissione dei sensi, danni cardiovascolari, cardiopatie, trombosi (chiusura di vasi sanguigni a causa di coaguli sanguigni), infiammazione della mucosa orale, stipsi, inappetenza, effetti dannosi sul fegato, aumento degli enzimi epatici (gammaglutammiltransferasi, transaminasi), dolori mandibolari, disturbi renali e del sistema genitale, stanchezza.

Rari: pancitopenia (forte riduzione dei globuli bianchi e rossi del sangue), linfopenia (riduzione di un tipo specifico di globuli bianchi del sangue), iperglicemia, diabete, emosiderosi (accumulo di ferro negli organi), mal di testa, depressione, neuropatia autonomica (malattia dei nervi che controllano le funzioni corporee involontarie con possibili effetti su pressione arteriosa, termoregolazione, digestione, funzione vescicale e addirittura funzione sessuale), angioedema (tumefazione del volto con gonfiore e accumulo di liquidi a insorgenza acuta nella cute e nelle mucose, per es. di gola o lingua), diarrea, esofagite (infiammazione della mucosa dell'esofago), epatite (infiammazione del fegato), necrosi epatica e steatosi epatica (disturbi della funzionalità epatica), congiuntivite (arrossamento oculare o del lato interno delle palpebre), cistite, arresto respiratorio, embolia polmonare, polmonite (alterazione infiammatoria del polmone, shock settico (stato di shock a causa di un'infezione), ototossicità (effetti dannosi sull'orecchio), insufficienza cardiaca dovuta a malattie cardiocircolatorie, infarto cardiaco, ipotensione arteriosa, emorragie, sindrome di Raynaud (disturbi ricorrenti della circolazione sanguigna per contrazione dei vasi sanguigni a carico di dita delle mani e dei piedi che in genere si manifestano in risposta allo stress o all'esposizione al freddo), orticaria, eruzione cutanea da medicamenti, dolori muscolari, alterazioni cellulari nelle cartilagini e nelle ossa, insufficienza renale, danni renali, aumento dei valori di creatinina nel sangue (segno di un disturbi della funzionalità renale).

Molto rari: candidosi esofagea (infezione fungina dell'esofago), sindrome da immunodeficienza acquisita, polmoniti atipiche (infezioni polmonari da microrganismi insoliti), anemia emolitica (distruzione dei globuli rossi del sangue), istiocitosi emofagocitica (disturbo del sangue con sintomi quali febbre, aumento di volume del fegato e/o della milza, nonché alterazioni delle cellule del sangue), eosinofilia (aumento di un tipo specifico di globuli bianchi del sangue), sindrome da lisi tumorale (disturbi metabolici dopo inizio della terapia antitumorale), shock allergico, acne, prurito, reazioni cutanee gravi, agitazione, allucinazioni, disturbi psicotici, disturbo di personalità, disturbo affettivo (alterazione dell'umore e della motivazione), convulsioni, evento cerebrovascolare (emorragia a causa dell'occlusione o della rottura di un vaso sanguigno nel cervello), leucoencefalopatia multifocale progressiva o LMP (danni o infiammazioni multiple progressive del cervello a causa di un'infezione virale, sincope, encefalopatia (malattia, lesione o disfunzione del cervello), aritmia sinusale (alterazione del ritmo cardiaco), pericardite (infiammazione del foglietto di rivestimento del cuore), flebite (infiammazione delle vene), ittero, fibrosi polmonare e polmonite interstiziale (alterazioni con trasformazione del tessuto polmonare), affanno respiratorio, polmonite ab ingestis (infiammazione polmonare dovuta all'aspirazione di batteri o sostanze tossiche presenti negli alimenti o nel contenuto gastrico), emorragia gastrica, spondilite (infiammazione di uno o più corpi vertebrali), osteoporosi (indebolimento e fragilità delle ossa), morte cardiaca improvvisa (arresto cardiaco improvviso dovuto a disturbi della conduzione dello stimolo elettrico nel cuore).

Sconosciuti: tumori maligni secondari, leucemia mieloide acuta (LMA), sindrome mielodisplastica e mielosclerosi (malattie del midollo osseo associate a un disturbo della formazione delle cellule del sangue), tumori maligni del sistema linfatico (linfomi non-Hodgkin), tumore polmonare da 3 a 5 anni dopo il termine del trattamento, azoospermia (mancanza di sperma nell'eiaculato), scomparsa della funzionalità delle ovaie, sterilità.

Casi isolati: leucemia, disidratazione del corpo, ipokaliemia (bassi valori di potassio nel sangue), problemi di addormentamento o di sonno interrotto, capogiri, disgeusia (disturbi del gusto), contrazioni muscolari involontarie (tremori), dispnea (difficoltà respiratorie), dolori all'addome superiore, necrolisi epidermica tossica o eruzione cutanea tossica (reazione cutanea grave di natura tossica ai medicamenti), mal di schiena, malessere, alterazione della sensibilità, progressione della malattia, mancata efficacia, perdita di peso.

Effetti collaterali supplementari nei bambini

Comuni: disturbi del sistema nervoso.

Occasionali: alterazione dei valori di calcio e magnesio nel sangue, infiammazione dell'intestino crasso che può causare sanguinamenti anali, diarrea, dolori addominali, colite con crampi addominali, convulsioni (spasmi muscolari), cistite, cistite emorragica (urina rossastra con sensazione di bruciore all'urinazione), ipotiroidismo (ipofunzione della tiroide), varicella, polmonite, ascesso (raccolta di pus dolorosa), batteriemia pneumococcica (infezione del sangue da pneumococchi), gastroenterite (infiammazione del tratto gastrointestinale).

Rari: ascesso sottodiaframmatico (raccolta purulenta nella cavità addominale), meningite tubercolotica (infiammazione nel cervello), sepsi batteriemica (intossicazione del sangue), epatite B, comportamento anomalo, stati confusionali, astenia (debolezza e mancanza di forze fisiche e/o mentali), anemia emolitica autoimmune (anemia autoimmune con distruzione di globuli rossi), malattia di Basedow (malattia autoimmune della tiroide), dispnea (difficoltà respiratorie), arresto respiratorio, dermatite allergica (eruzione cutanea o irritazione cutanea), flush (rossore improvviso alla cute di volto e collo), ematemesi (vomito sanguinolento), emiparesi o monoparesi (difficoltà motoria a un lato del corpo o, rispettivamente, a un braccio o una gamba), letargia (stanchezza o mancanza di energie), areflessia (assenza dei riflessi), insufficienza epatica, ipernatriemia (aumento dei valori di sodio nel sangue), movimenti degli occhi anomali, necessità di trasfusioni di sangue, disturbi della vista.

Sconosciuti: leucemia** o leucemia mieloide acuta** (tipi di proliferazione dei globuli bianchi del sangue), sindromi mielodisplastiche** (malattie del midollo osseo che causano un disturbo della formazione delle cellule del sangue), nuovi tumori maligni**, azoospermia** (riduzione della formazione di spermatozoi).

**La tossicità tardiva comprende tumori maligni secondari e alcune tossicità d'organo. Il numero di pazienti che soffrono di tossicità tardiva può aumentare nel corso del tempo.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Natulan deve essere conservato nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall'umidità, a temperatura ambientale (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Riporti assolutamente le capsule inutilizzate o danneggiate al suo medico o al suo farmacista, affinché possano essere smaltite correttamente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Natulan?

1 capsula contiene 50 mg di procarbazina sotto forma di procarbazina cloridrato, nonché sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

58'474 (Swissmedic)

Dov’è ottenibile Natulan? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 50 capsule rigide da 50 mg in blister.

Titolare dell’omologazione

CD Pharma (Suisse) SA, Lugano

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Procarbazinum ut Procarbazini hydrochloridum

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 50 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Kombinationschemotherapie bei Morbus Hodgkin

Zur Kombinationschemotherapie bei Non-Hodgkin Lymphomen

Dosierung/Anwendung

Procarbazin soll unter Aufsicht von in der Chemotherapie erfahrenen Onkologen/Hämatologen angewendet werden.

Procarbazin wird in einer täglichen Dosis von 100 bis 150 mg / m² Körperoberfläche als Einmalgabe an 5 bis 14 Tagen eines monatlichen Behandlungszyklus in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht, wobei die Dosierung und Dauer der Behandlung:

a)dem verwendeten Chemotherapie-Protokoll

b)dem aktuellen Funktionszustand des Knochenmarks (Verlaufskontrolle von Granulozyten und Thrombozyten im peripheren Blut)

c)der Knochenmarkreserve (kumulative chemotherapeutische Vorbehandlung, vorangegangene Strahlentherapie) und

d)der zu erwartenden myelosuppressiven Wirkung im Rahmen der Kombinations-chemotherapie mit anderen Zytostatika anzupassen ist.

Einnahme mit/unabhängig von Mahlzeit.

Die Kapseln sind mit Wasser ganz zu schlucken ohne zu kauen oder zu lutschen. Sie sollten nicht geöffnet werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollten die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung der Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Beschädigte Kapseln dürfen nicht eingenommen werden, sondern sollten fachgerecht entsorgt werden. Wird Pulver aus der Kapsel verschüttet, soll dieses mit einem feuchten Wegwerf-Tuch aufgenommen und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen keine klinischen Studien vor. Bei schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz ist Natulan kontraindiziert. Bei leichter bis mässiggradiger Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte Natulan mit Vorsicht angewendet werden. Der hämatologische Status dieser Patienten sollte mindestens alle 3 oder 4 Tage erhoben und die Leber- bzw. Nierenfunktion sollte wöchentlich überprüft werden. Eine Anpassung der Dosierung sollte durch einen Arzt/eine Ärztin mit Erfahrung in der Verwendung von potenten antineoplastischen Arzneimitteln sorgfältig beurteilt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosis pro m², welche in den meisten publizierten Studien verwendet wurde, war gleich wie die für Erwachsene verwendete Dosis (100 mg/m²). Die Dosis sollte angepasst werden gemäss:

-dem verwendeten Chemotherapie-Protokoll,

-dem Funktionszustand des Knochenmarks

-den vorhergehenden Chemo- und Radiotherapiezyklen

-der myelosuppressiven Wirkung von weiteren verwendeten Zytostatika.

Die Behandlungs- und Erhaltungs-Dosierung von Procarbazin sollte nur durch einen Arzt/eine Ärztin mit Erfahrung in der Verwendung von potenten antineoplastischen Arzneimitteln bei Kindern festgelegt werden.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten bei älteren Patienten vor. Procarbazin sollte mit Vorsicht bei älteren Patienten angewendet werden. Patienten dieser Gruppe sollten engmaschig auf Anzeichen eines frühen Versagens oder einer Unverträglichkeit der Behandlung überwacht werden.

Besondere Patientengruppen

Vorsicht ist auch bei Patienten mit Phäochromozytom, Epilepsie, Herzkreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen geboten.

Kontraindikationen

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Procarbazin oder einem der Hilfsstoffe.

Myelosuppression mit Granulozytopenie und Thrombozytopenie, die nicht auf eine Knochenmarkinfiltration durch eine maligne Grunderkrankung zurückzuführen ist.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Schwere Niereninsuffizienz, schwere Leberinsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Procarbazin sollte nur unter Aufsicht eines Arztes oder einer Ärztin mit Erfahrung in der Anwendung von potenten antineoplastischen Arzneimitteln verabreicht werden.

Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von Procarbazin sind Blutbildkontrollen vor und 2mal pro Woche während jedem Behandlungszyklus mit dem Arzneimittel durchzuführen, einschliesslich der Bestimmung der Thrombozytenzahl sowie der Granulozytenzahl durch Untersuchung des Differentialblutbildes.

Aufgrund der vorwiegend renalen Elimination ist die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance) vor und mindestens 1mal pro Woche während der Verabreichung von Procarbazin laborchemisch zu bestimmen. Ebenfalls ist die Leberfunktion wegen der hepatischen Metabolisierung von Procarbazin mindestens 1mal pro Woche laborchemisch zu bestimmen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion wurde über übermässige Toxizität berichtet; die Einleitung der Therapie im Spital sollte für diese Patienten in Betracht gezogen werden. Procarbazin ist bei schwerer Insuffizienz kontraindiziert (siehe auch „Kontraindikationen).

In Tierstudien zeigt sich Procarbazin mutagen und karzinogen. Bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom, die Procarbazin in Kombination mit einer anderen Chemotherapie und / oder mit einer Strahlentherapie erhielten, sind sekundäre maligne Erkrankungen wie akute myeloische Leukämie und Lungenkrebs aufgetreten.

Ein Unterbruch der Behandlung mit einer Procarbazin enthaltenden Kombinationschemotherapie sollte erwogen werden bei:

-Leukopenie (Leukozyten <4'000/mm³)

-Thrombozytopenie (Thrombozyten <100'000 /mm³)

-Blutungen oder Blutungstendenz

-ZNS-Symptome wie Parästhesien, Neuropathien oder Verwirrtheitszustand

-Überempfindlichkeitsreaktionen

-Abdominellen Krämpfen oder Diarrhöe

-Symptomen einer Stomatitis

-Erbrechen

-pulmonalen Veränderungen im Sinne einer interstitiellen Pneumonie.

Vor Beginn der Behandlung müssen männliche und weibliche Patienten über das Risiko der Sterilität aufgeklärt werden. Fälle von permanenter Azoospermie und Sterilität wurden berichtet.

Aufgrund der immunosuppressiven Eigenschaften sollte eine Prophylaxe mit Lebendvakzinen (wie Gelbfieber) nicht während der Behandlung durchgeführt werden.

Interaktionen

Procarbazin kann die sedierende Eigenschaft von Arzneimitteln mit ZNS dämpfender Wirkung verstärken.

Die gleichzeitige Einnahme von Procarbazin und Alkohol kann infolge Hemmung der Aldehyddehydrogenase ein Antabus-Syndrom (wie Disulfiram) auslösen. Während der Behandlung mit Natulan sind deshalb alkoholische Getränke zu vermeiden.

Da Procarbazin ein schwacher Hemmer der Monoaminoxidase (MAO) ist, kann die gleichzeitige Einnahme von Procarbazin und Nahrungsmitteln mit einem hohen Gehalt an Tyramin zu Bluthochdruckkrisen führen. Daher müssen Käse, Streichkäse, Joghurt, Bier, Rotwein, Wermut, Sherry, Portwein, Hartwurst (Salami), Leber, Hefe oder Hefe-Extrakte, Bohnen, überreife Früchte, Avocado, Bananen, Feigen, Hering, geräuchertes oder mariniertes Fleisch oder Fisch, vermieden werden. Aufgrund der MAO-Hemmung sind auch Wechselwirkungen mit sympathomimetisch wirksamen Arzneimitteln (Antiasthmatika, abschwellende Nasentropfen/-sprays, Antihypotonika), Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung, einschliesslich trizyklischer Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin) und Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Sertralin) möglich.

Die Wirkung von Barbituraten, Antihistaminika, Phenothiazinen, Narkotika und hypotensiv wirkenden Arzneimitteln kann verstärkt werden, deshalb sollten diese Arzneimittel mit Vorsicht und reduzierter Dosierung angewendet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Procarbazin mit oralen Antidiabetika und Insulin kann deren blutzuckersenkenden Effekt verstärken.

Procarbazin ist ein Prodrug. An seinem Metabolismus sind CYP450 Isoenzyme, vorrangig CYP3A4, beteiligt. Interaktionsstudien mit CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol) oder CYP3A-Induktoren (wie Rifampicin) wurden nicht durchgeführt. Bei deren Anwendung in Kombination mit Natulan ist daher Vorsicht geboten.

Die Anwendung von Procarbazin zusammen mit enzyminduzierenden Antiepileptika ist mit einem erhöhten Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert, möglicherweise durch ein reaktives Zwischenprodukt, welches durch Induktion der Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A Subfamilie erzeugt wird. Für Patienten mit Epilepsie, die eine antikonvulsive Therapie brauchen und Procarbazin bekommen werden, könnten nicht-enzyminduzierende Antiepileptika besser geeignet sein.

Allopurinol kann zu einer Verlängerung der Procarbazin-Wirkung führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Procarbazin besitzt mutagene und genotoxische Eigenschaften. Im Tierversuch ist Procarbazin embryotoxisch und teratogen.

Es wurden Fälle von Missbildungen bei Neugeborenen von Frauen, die Procarbazin ausgesetzt waren, berichtet sowie von Fehlgeburten, Frühgeburten und untergewichtigen Neugeborene.

Procarbazin ist generell während der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin soll jedoch eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen nicht schwanger werden und während der Behandlung mit Procarbazin wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Fertilität

Vor Beginn der Behandlung mit Procarbazin müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten über das Sterilitätsrisiko informiert werden.

Männern, die mit Procarbazin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit Procarbazin über eine Sperma-Konservierung beraten zu lassen.

Stillzeit

Zum Übertritt von Procarbazin oder seiner Metaboliten in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Während der Behandlung ist das Stillen kontraindiziert. Ist aus therapeutischen Gründen eine Anwendung von Natulan in der Stillzeit notwendig, so muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Natulan Nausea und Erbrechen verursachen kann, kann Procarbazin einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Die sehr häufig auftretende dosisbegrenzende akute Toxizität von Procarbazin manifestiert sich als reversible Myelosuppression mit Granulozytopenie und Thrombozytopenie, die etwa eine Woche nach Therapiebeginn auftritt und bis zwei Wochen nach Therapieende persistieren kann.

Die bei Patienten unter Procarbazin aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend unter Verwendung der MedDRA-Systemorganklassen und der Preferred Terms aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden), Einzelfälle (aus Post-Marketing Surveillance.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektion.

Gelegentlich: Sepsis, Herpes zoster, Infektion der unteren Atemwege.

Selten: Konjunktivitis, Zystitis, Pneumocystis-jiroveci Infektion, Pneumocystis-jiroveci Pneumonie, Pneumonie, septischer Schock.

Sehr selten: Ösophagus-Candidiasis, erworbenes Immunschwäche-Syndrom, atypische Neumonie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Sehr häufig: Sekundäre Malignome, akute myeloische Leukämie (AML)(0,5-15,5%), myelodysplastisches Syndrom (0,9-23%),

Häufig:Non-Hodgkin-Lymphom

Myelosklerose, Lungenkarzinom nach einer Latenzzeit von 3-5 Jahren.

Einzelfälle*: Leukämie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie.

Häufig: Granulozytopenie, Neutropenie, Bluterkrankung, Hämatotoxizität. verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen, verminderte Anzahl Neutrophile.

Gelegentlich: febrile Neutropenie, Knochenmarkversagen.

Selten: Panzytopenie, Lymphopenie.

Sehr selten: Hämolytische Anämie, hämatophagische Histiocytose, Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Selten: Angioödem.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: verminderter Appetit.

Selten: Hyperglykämie, Diabetes Mellitus, Hämosiderose.

Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom.

Einzelfälle*: Dehydratation, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheit.

Selten: Depression.

Sehr selten: Halluzinationen, psychotische Störungen, Persönlichkeitsänderung, affektive Störungen.

Einzelfälle*: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Neurotoxizität, Schläfrigkeit.

Gelegentlich: periphere Neuropathie, Parästhesie, Hypoästhesie.

Selten: Kopfschmerzen, autonome Neuropathie.

Sehr selten: Krampfanfälle Ruhelosigkeit, cerebrovaskuläres Ereignis, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Synkope, Enzephalopathie.

Einzelfälle*: Schwindel, Dysgeusie, Tremor.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Ototoxizität.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Kardiovaskuläre Toxizität, Herzerkrankung.

Selten: Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Störung, kongestive Herzinsuffizienz.

Sehr selten: Sinusarrhythmie, Perikarditis.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Thrombose.

Selten: Hypotonie, Blutung, Raynaud-Syndrom.

Sehr selten: Phlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Atemwegserkrankung.

Gelegentlich: Infektion der Atemwege, pulmonale Toxizität, Lungenerkrankung.

Selten: Atemstillstand, Lungenembolie, Pneumonitis.

Sehr selten: Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung, Atemnot, Aspirationspneumonie

Einzelfälle*: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Erbrechen, gastrointestinale Toxizität.

Gelegentlich: Stomatitis, Obstipation.

Selten: abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Oesophagitis.

Sehr selten: Magenblutungen.

Einzelfälle*: Oberbauchschmerzen.

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatotoxizität, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Transaminasen.

Selten: Lebererkrankung, Hepatitis, Lebernekrose, Fettleber.

Sehr selten: Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie

Häufig: makulopapuläres Exanthem

Gelegentlich: Hauttoxizität, Ausschlag.

Selten: Urtikaria, arzneimittelbedingter Ausschlag.

Sehr selten: Akne, Pruritus, Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom).

Einzelfälle*: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell Syndrom), toxischer Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Kieferschmerzen.

Selten: Myalgien, Knochennekrosen.

Sehr selten: Spondylitis, Osteoporose.

Einzelfälle*: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Gelegentlich: Urogenitale Störungen.

Selten: Toxische Nephropathie, Nierenversagen, Niereninsuffizienz, abnormale Kreatininwerte im Blut.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse***

Sehr häufig: Azoospermie (90%), Sterilität (50%) (beides irreversibel).

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Schleimhautentzündungen, Schmerz, Fieber.

Gelegentlich: Müdigkeit.

Sehr selten: Plötzlicher Herztod.

Einzelfälle*: Malaise, abnormales Empfinden, Fortschreiten der Erkrankung, fehlende Wirkung.

*Diese Einzelfälle wurden während der Post-Marketing-Überwachung nur bei erwachsenen Patienten beobachtet.

**Späte Toxizität umfasst sekundäre maligne Erkrankungen und gewisse Organtoxizitäten. Die Zahl der Patienten, die an später Toxizität leiden, kann sich im Laufe der Zeit erhöhen.

***Bei Frauen, die nach Kombinationschemotherapie mit Procarbazin eine normale Ovarialfunktion wiedererlangten, wurde bislang keine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Zunahme der Zahl von Fehlgeburten oder Fehlbildungen beschrieben.

Pädiatrische Population

Das allgemeine Spektrum unerwünschter Wirkungen bei Kindern ist im Wesentlichen deckungsgleich mit jenem, welches bei Erwachsenen beobachtet und gemeldet wird.

Nachfolgend werden unerwünschte Wirkungen, die anders sind als die in der Erwachsenen Population angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Varicella, Bronchopneumonie, Abszess, Pneumokokken-Bakteriämie, Gastroenteritis.

Selten: Subdiaphragmaler Abszess, tuberkulöse Meningitis, bakterielle Sepsis, Hepatitis B.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Unbekannt**: akute myeloische Leukämie (AML), Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, sekundäre Primärmalignität.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Autoimmune hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Morbus Basedow.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hypothyreose.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: abnormale Kalzium- und Magnesiumwerte im Blut.

Selten: Hypernatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: abnormes Verhalten, Verwirrtheitszustand.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Störungen des Nervensystems.

Gelegentlich: Konvulsionen.

Selten: Hemiparesis, Monoparese, Lethargie, Areflexie.

Augenerkrankungen

Selten: Reduzierte Sehschärfe, Okulomotorische Störung.

Gefässerkrankungen

Selten: Flush.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe, Atemstillstand.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Kolitis.

Selten: Haematemesis.

Leber und Gallenerkrankungen

Selten: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Allergische Dermatitis.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Gelegentlich: Hämorrhagische Cystitis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Unbekannt: Azoospermie**.

Allgemeine Erkrankungen

Selten: Asthenie.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Selten: Transfusion von Erythrozytenkonzentrat.

**Späte Toxizität umfasst sekundäre maligne Erkrankungen und gewisse Organtoxizitäten. Die Zahl der Patienten, die an später Toxizität leiden, kann sich im Laufe der Zeit erhöhen.

Überdosierung

Die Überdosierung von Procarbazin kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve zu einer schweren Hypo- oder Aplasie des Knochenmarks führen. In diesem Fall können der Symptomatik entsprechende supportive Behandlungsmassnahmen auf einer internistisch-onkologischen Intensivstation notwendig sein, wie z.B. antibiotische Behandlung und Thrombozytenersatz. In jedem Fall sind bei Überdosierung regelmässige Blutbildkontrollen notwendig. Es gibt kein Antidot für Procarbazin.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Überdosierung mit Procarbazin berichtet:

•Übelkeit

•Erbrechen

•Enteritis

•Diarrhoe

•Hypotonie

•Tachykardie

•Tremor

•Krampfanfälle und Koma

•Schwindel

•Halluzinationen

•Depression

Die Behandlung sollte mit Emetika oder einer Magenspülung sowie allgemein unterstützenden Massnahmen, wie die intravenöse Flüssigkeitzufuhr erfolgen. Häufige Blutbildkontrollen und die Überwachung der Leberfunktionswerte sollten in der Erholungsphase sowie während mindestens 2 Wochen danach durchgeführt werden. Eine Prophylaxe gegen Infektionen sollte in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XB01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Procarbazin, ein Phenylhydrazinderivat, ist ein Prodrug. Zytostatisch wirken die durch Oxidation der Hydrazingruppe entstehenden Oxazogruppen über Alkylierung der DNS. Beschrieben ist weiterhin die Bildung von Methylradikalen, welche über Methylierung der t-RNS zur Hemmung der Proteinsynthese führen.

Zusätzlich ist Procarbazin ein schwacher Inhibitor der Monoaminooxidase (MAO).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Applikation von Procarbazin wird die maximale Konzentration im Plasma nach etwa 60 Min. erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist hoch. Zum Einfluss von Nahrung auf die Absorption liegen keine Daten vor.

Distribution

Zur Plasmaproteinbindung von Procarbazin und zum Verteilungsvolumen liegen keine Daten vor. Procarbazin passiert die Bluthirnschranke.

Metabolismus

Procarbazin wird extensiv metabolisiert. Der erste Schritt, die Bildung einer Azo-Verbindung durch Oxidation der Hydrazingruppe, erfolgt sowohl enzymatisch via Cytochrom P450 in der Leber und Niere als auch spontan in Gegenwart von molekularem Sauerstoff. Die weitere Metabolisierung, die hauptsächlich in Leber und Niere stattfindet, führt zu verschiedenen, teilweise aktiven Verbindungen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Elimination

Procarbazin wird in Form von Metaboliten eliminiert, zu 70% über die Nieren, zu 4-12% mit den Faeces und ein Teil wird in Form von CO₂ und Methan abgeatmet. Die Halbwertzeit von Procarbazin beträgt 10 Minuten (i.v.-Gabe), diejenige der Azo-Verbindung 3 Stunden.

Kinetik spezielle Patientengruppen

Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz, bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Tierexperimentelle Untersuchungen mit Procarbazin zur Fertilität, Embryotoxizität und Teratogenität ergaben bei verschiedenen Tierspezies Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potential sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität. Bei den Nachkommen behandelter weiblicher Ratten erwies sich Procarbazin als transplazentares neurotropes Kanzerogen.

Procarbazin erwies sich in verschiedenen Tests zur Mutagenität in vitro und in vivo als mutagener Wirkstoff.

Eine krebserzeugende Wirkung ist für Procarbazin tierexperimentell in verschiedenen Spezies nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Handhabung von Natulan und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

58'474 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

CD Pharma (Suisse) SA, Lugano

Stand der Information

Januar 2018

OEMéd

Composition

Principe actif: Procarbazinum ut Procarbazini hydrochloridum

Excipients: Excipiens pro capsula

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélules à 50 mg

Indications/Possibilités d’emploi

Chimiothérapie combinée dans la maladie de Hodgkin

Chimiothérapie combinée dans les lymphomes non hodgkiniens

Posologie/Mode d’emploi

La procarbazine doit être utilisée sous la surveillance d'oncologues/hématologues expérimentés dans l'utilisation de la chimiothérapie.

La procarbazine est administrée à la dose quotidienne de 100 à 150 mg / m² de surface corporelle en dose unique pendant 5 à 14 jours d'un cycle thérapeutique mensuel en association avec d'autres cytostatiques. La posologie et la durée du traitement doivent être ajustées en fonction:

a)du protocole de chimiothérapie utilisé,

b)de l'état fonctionnel actuel de la moelle osseuse (contrôle de suivi des granulocytes et des thrombocytes dans le sang périphérique),

c)des réserves médullaires (chimiothérapies précédentes cumulées, radiothérapie antérieure) et

d)de l'effet myélosuppresseur attendu dans le cadre de la chimiothérapie combinée avec d'autres cytostatiques.

Prise au cours ou en dehors des repas.

Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau, sans être mâchées ni sucées. Elles ne doivent pas être ouvertes. Durant la manipulation, il est vivement recommandé de porter des gants jetables ou de se laver les mains immédiatement après le contact avec les gélules. Il faut veiller à ne pas inhaler la poudre contenue dans les gélules (p.ex. si une gélule est endommagée) et à éviter tout contact de celle-ci avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone touchée à l'eau et au savon; en cas de contact avec les yeux, rincer à l'eau. Les gélules endommagées ne doivent pas être prises, mais éliminées selon la règlementation en vigueur. Si de la poudre s'est échappée de la gélule, il faut l'essuyer avec un chiffon jetable humide et l'éliminer dans un récipient fermé selon la règlementation en vigueur.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques

Aucune étude clinique n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Natulan est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. Natulan doit être administré avec prudence en cas d'insuffisance rénale ou hépatique légère ou modérée. Le statut hématologique de ces patients doit être déterminé au moins tous les 3 ou 4 jours et les fonctions hépatique et rénale doivent être contrôlées toutes les semaines. Tout ajustement de la posologie doit être soigneusement évalué par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antinéoplasiques puissants.

Enfants et adolescents

La dose par m², utilisée dans la plupart des études publiées, était identique à celle utilisée chez l'adulte (100 mg/m²). La dose doit être ajustée en fonction:

-du protocole de chimiothérapie utilisé,

-de l'état fonctionnel de la moelle osseuse,

-des précédents cycles de chimio-radiothérapie,

-de l'effet myélosuppresseur des autres cytostatiques utilisés.

Les posologies de traitement et de maintenance de la procarbazine ne doivent être déterminées que par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques puissants chez l'enfant.

Patients âgés

Aucune donnée n'est disponible chez les patients âgés. La procarbazine doit être utilisée avec prudence chez les patients âgés. Les patients de ce groupe doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'échec précoce ou d'intolérance du traitement.

Groupes de patients particuliers

La prudence est également recommandée chez les patients atteints de phéochromocytome, d'épilepsie et d'affections cardiovasculaires ou cérébrovasculaires.

Contre-indications

Patients présentant une hypersensibilité connue à la procarbazine ou à l'un des excipients.

Myélosuppression avec granulopénie et thrombopénie, non liée à une infiltration de la moelle osseuse par une affection maligne sous-jacente.

Grossesse et allaitement

Insuffisance rénale sévère, insuffisance hépatique sévère.

Mises en garde et précautions

La procarbazine ne doit être administrée que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antinéoplasiques puissants.

Etant donné les propriétés myélosuppressives de la procarbazine, des contrôles de l'hémogramme, y compris du nombre de thrombocytes et de granulocytes par la formule leucocytaire doivent être réalisés avant et deux fois par semaine pendant chaque cycle de traitement par le médicament.

L'élimination se faisant essentiellement par voie rénale, la fonction rénale (créatinine sérique, clairance de la créatinine) doit être évaluée par des analyses biologiques réalisées avant et au moins une fois par semaine pendant l'administration de la procarbazine. La procarbazine subissant un métabolisme hépatique, la fonction hépatique doit également être évaluée par des analyses biologiques réalisées au moins une fois par semaine.

Une toxicité accrue a été rapportée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique; l'instauration du traitement à l'hôpital doit être envisagée pour ces patients. La procarbazine est contre-indiquée en cas d'insuffisance sévère (voir «Contre-indications»).

Dans les expérimentations animales, la procarbazine s'est avérée mutagène et carcinogène. Des affections malignes secondaires telles qu'une leucémie myéloïde aigüe et un cancer du poumon sont survenues chez des patients atteints de lymphome hodgkinien et traités par la procarbazine en association avec une autre chimiothérapie et/ou une radiothérapie.

Il convient d'envisager l'interruption d'une chimiothérapie combinée contenant de la procarbazine en cas de:

-leucopénie (leucocytes <4000/mm³),

-thrombopénie (thrombocytes <100'000 /mm³),

-hémorragies ou tendance hémorragique,

-symptômes touchant le SNC, tels que paresthésies, neuropathies ou confusion mentale,

-réactions d'hypersensibilité,

-crampes abdominales ou diarrhée,

-symptômes d'une stomatite,

-vomissements,

-modifications pulmonaires évoquant une pneumonie interstitielle.

Avant l'instauration du traitement, les patients des deux sexes doivent être informés du risque de stérilité. Des cas d'azoospermie et de stérilité définitives ont été rapportés.

En raison des propriétés immunosuppressives de la procarbazine, il ne faut pas administrer de vaccins vivants (comme la fièvre jaune) pendant le traitement.

Interactions

La procarbazine peut augmenter les effets sédatifs des médicaments dépresseurs du SNC.

La prise concomitante de procarbazine et d'alcool peut, suite à une inhibition de l'aldéhyde déshydrogénase, provoquer un syndrome antabuse (comme le disulfiram). La consommation de boissons alcoolisées doit donc être évitée pendant le traitement par Natulan.

La procarbazine étant un inhibiteur faible de la monoamine oxydase (inhibiteur de la MAO), la prise concomitante de procarbazine et d'aliments à haute teneur en tyramine peut provoquer des crises hypertensives. Par conséquent, le fromage, le fromage à tartiner, le yaourt, la bière, le vin rouge, le vermout, le sherry, le porto, le saucisson sec (salami), le foie, la levure ou les extraits de levure, les haricots, les fruits trop mûrs, les avocats, les bananes, les figues, le hareng, la viande ou le poisson fumés ou marinés doivent être évités. En raison de l'inhibition de la MAO, des interactions sont également possibles avec les médicaments dotés de propriétés sympathomimétiques (antiasthmatiques, décongestionnants nasaux sous forme de gouttes ou de spray, antihypotenseurs), les médicaments anticholinergiques, y compris les antidépresseurs tricycliques (p.ex. amitriptyline, imipramine) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (p.ex. sertraline).

L'effet des barbituriques, des antihistaminiques, des phénothiazines, des narcotiques et des hypotenseurs pouvant être renforcé, ces médicaments doivent être utilisés avec prudence ou à posologie réduite.

L'administration concomitante de procarbazine et d'antidiabétiques oraux ou d'insuline peut renforcer l'effet hypoglycémiant de ceux-ci.

La procarbazine est une prodrogue. Des isoenzymes du CYP450, principalement le CYP3A4, participent à son métabolisme. Aucune étude d'interactions avec des inhibiteurs du CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou des inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine) n'a été effectuée. La prudence est donc recommandée lors de leur utilisation en association avec Natulan.

L'utilisation de la procarbazine avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques est associée à un risque accru de réactions d'hypersensibilité, éventuellement en raison d'un produit intermédiaire réactif, produit par l'induction de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Des antiépileptiques non inducteurs enzymatiques pourraient être plus appropriés pour les patients épileptiques qui nécessitent un traitement anticonvulsivant et doivent recevoir de la procarbazine.

L'allopurinol peut prolonger l'effet de la procarbazine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La procarbazine a des propriétés mutagènes et génotoxiques. Dans les expérimentations animales, la procarbazine s'est avérée embryotoxique et tératogène.

Des cas de malformations ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères avaient été exposées à la procarbazine; des fausses-couches, des accouchements prématurés et des nouveau-nés de poids insuffisant ont également été signalés.

De manière générale, la procarbazine est contre-indiquée pendant la grossesse. Toutefois, lorsqu'une indication vitale requiert le traitement d'une patiente enceinte, une consultation médicale doit avoir lieu pour l'informer du risque d'effets délétères pour l'enfant, associé au traitement.

Pendant le traitement par la procarbazine, les femmes en âge de procréer ne doivent pas débuter une grossesse et doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces.

Si néanmoins, une grossesse débute pendant le traitement, il convient de recourir à un conseil génétique.

Fertilité

Avant l'instauration du traitement par la procarbazine, les patients des deux sexes doivent être informés du risque de stérilité.

Il est conseillé aux hommes traités par la procarbazine de ne pas procréer durant le traitement ni au cours des 6 mois qui suivent son arrêt, et avant le traitement, de demander conseil quant à une éventuelle conservation de sperme, en raison du risque de stérilité irréversible consécutive au traitement par la procarbazine.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant le passage de la procarbazine ou de ses métabolites dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement. Si, pour des raisons thérapeutiques, l'utilisation de Natulan est nécessaire pendant l'allaitement, l'allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Natulan peut provoquer des nausées et des vomissements, la procarbazine peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La toxicité aigüe de la procarbazine est très fréquente et dose-limitante, et se manifeste sous forme de myélosuppression réversible avec granulopénie et thrombopénie. Elle apparaît environ une semaine après l'instauration du traitement et peut persister jusqu'à deux semaines après la fin du traitement.

Les effets indésirables survenus chez les patients traités par la procarbazine sont répertoriés ci-dessous en utilisant les classes de systèmes d'organes de MedDRA et les termes préférentiels. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), cas isolés (issus de la surveillance post-marketing).

Infections et infestations

Fréquents: infection.

Occasionnels: sepsis, zona, infection des voies respiratoires inférieures.

Rares: conjonctivite, cystite, infection à Pneumocystis-jiroveci, pneumonie à Pneumocystis-jiroveci, pneumonie, choc septique.

Très rares: candidose œsophagienne, syndrome d'immunodéficience acquise, pneumonie atypique.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et
polypes)

Très fréquents: tumeurs malignes secondaires, leucémie myéloïde aigüe (LMA)( 0,5-15,5%), syndrome myélodysplasique (0,9-23%),

Fréquents: lymphome non-hodgkinien

myélosclérose, carcinome pulmonaire après un temps de latence de 3 à 5 ans,

Cas isolés*: leucémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie, leucopénie, thrombopénie.

Fréquents: granulopénie, neutropénie, hématopathie, hématotoxicité. Diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de neutrophiles.

Occasionnels: neutropénie fébrile, défaillance médullaire.

Rares: pancytopénie, lymphopénie.

Très rares: anémie hémolytique, histiocytose hématophagique, éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Rares: angio-œdème.

Très rares: choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: diminution de l'appétit.

Rares: hyperglycémie, diabète, hémosidérose.

Très rares: syndrome de lyse tumorale.

Cas isolés*: déshydratation, hypokaliémie, perte de poids.

Affections psychiatriques

Fréquents: confusion mentale.

Rares: dépression.

Très rares: hallucinations, troubles psychotiques, troubles de la personnalité, troubles affectifs.

Cas isolés*: insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquents: neurotoxicité, somnolence.

Occasionnels: neuropathie périphérique, paresthésie, hypoesthésie.

Rares: céphalées, neuropathie autonome.

Très rares: convulsions, agitation, accident vasculaire cérébral, leucoencéphalopathie multifocale progressive, syncopes, encéphalopathie.

Cas isolés*: vertiges, dysgueusie, tremblements.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rares: ototoxicité.

Affections cardiaques

Occasionnels: toxicité cardiovasculaire, cardiopathie.

Rares: infarctus du myocarde, trouble cardiovasculaire, insuffisance cardiaque congestive.

Très rares: arythmie sinusale, péricardite.

Affections vasculaires

Occasionnels: thrombose.

Rares: hypotension, hémorragie, syndrome de Raynaud.

Très rares: phlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: affection des voies respiratoires.

Occasionnels: infection des voies respiratoires, toxicité pulmonaire, affection pulmonaire.

Rares: arrêt respiratoire, embolie pulmonaire, pneumonite.

Très rares: fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, détresse respiratoire, pneumonie d'aspiration.

Cas isolés*: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements, toxicité gastro-intestinale.

Occasionnels: stomatite, constipation.

Rares: douleurs abdominales, diarrhée, œsophagite.

Très rares: hémorragies gastriques.

Cas isolés*: douleurs abdominales hautes.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: hépatotoxicité, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des transaminases.

Rares: affection hépatique, hépatite, nécrose hépatique, stéatose hépatique.

Très rares: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie.

Fréquents: exanthème maculo-papuleux.

Occasionnels: toxicité cutanée, éruption.

Rares: urticaire, éruption d'origine médicamenteuse.

Très rares: acné, prurit, érythème exsudatif multiforme (syndrome de Stevens-Johnson).

Cas isolés*: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), éruption cutanée toxique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: douleurs à la mâchoire.

Rares: myalgies, ostéonécroses.

Très rares: spondylite, ostéoporose.

Cas isolés*: dorsalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: troubles urogénitaux.

Rares: néphropathie toxique, défaillance rénale, insuffisance rénale, anomalies du taux de créatinine dans le sang.

Affections des organes de reproduction et du sein***

Très fréquents: azoospermie (90%), stérilité (50%) (toutes les deux irréversibles).

Troubles généraux

Fréquents: mucites, douleurs, fièvre.

Occasionnels: fatigue.

Très rares: mort subite d'origine cardiaque.

Cas isolés*: malaise, sensations anormales, progression de la maladie, absence d'efficacité.

*Ces cas isolés n'ont été observés pendant la surveillance post-marketing que chez des patients adultes.

**La toxicité tardive englobe les affections malignes secondaires et certaines toxicités touchant des organes. Le nombre de patients souffrant de toxicité tardive peut augmenter au cours du temps.

***Chez les femmes ayant retrouvé une fonction ovarienne normale après une chimiothérapie combinée avec la procarbazine, aucune diminution de la fertilité ni aucune augmentation du nombre de fausses-couches ou de malformations n'ont été décrites à ce jour.

Population pédiatrique

Le profil général des effets indésirables chez l'enfant est pour l'essentiel identique à celui observé et rapporté chez l'adulte.

Les effets indésirables qui diffèrent de ceux observés dans la population adulte sont indiqués ci-dessous.

Infections et infestations

Occasionnels: varicelle, bronchopneumonie, abcès, bactériémie à pneumocoques, gastro-entérite.

Rares: abcès sous-diaphragmatique, méningite tuberculeuse, sepsis bactérien, hépatite B.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et
polypes)

Fréquence inconnue**: leucémie myéloïde aigüe (LMA), leucémie, syndrome myélodysplasique, cancers primitifs secondaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: anémie hémolytique auto-immune.

Affections du système immunitaire

Rares: maladie de Basedow.

Affections endocriniennes

Occasionnels: hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: taux anormaux de calcium et de magnésium dans le sang.

Rares: hypernatrémie.

Affections psychiatriques

Rares: comportement anormal, confusion mentale.

Affections du système nerveux

Fréquents: troubles du système nerveux.

Occasionnels: convulsions.

Rares: hémiparésie, monoparésie, léthargie, aréflexie.

Affections oculaires

Rares: diminution de l'acuité visuelle, trouble oculomoteur.

Affections vasculaires

Rares: bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: dyspnée, arrêt respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: colite.

Rares: hématémèse.

Affections hépatobiliaires

Rares: défaillance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rares: dermatite allergique.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: cystite hémorragique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence inconnue: azoospermie**.

Troubles généraux

Rares: asthénie.

Actes médicaux et chirurgicaux

Rares: transfusion de concentré érythrocytaire.

**La toxicité tardive englobe les affections malignes secondaires et certaines toxicités touchant des organes. Le nombre de patients souffrant de toxicité tardive peut augmenter au cours du temps.

Surdosage

Le surdosage en procarbazine peut provoquer une hypoplasie ou une aplasie sévère de la moelle osseuse, notamment chez les patients présentant une diminution des réserves médullaires. Dans ce cas, des mesures thérapeutiques de soutien, telles qu'un traitement antibiotique et une substitution de thrombocytes, peuvent être nécessaires en fonction des symptômes et seront données dans l'unité de soins intensifs d'un service de médecine interne-oncologie. Dans tous les cas, des contrôles réguliers de l'hémogramme sont nécessaires lors d'un surdosage. Il n'existe aucun antidote de la procarbazine.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d'un surdosage en procarbazine:

•Nausées

•Vomissements

•Entérite

•Diarrhée

•Hypotension

•Tachycardie

•Tremblements

•Convulsions et coma

•Vertiges

•Hallucinations

•Dépression

Le traitement doit comporter des émétiques ou un lavage gastrique ainsi que de mesures de soutien générales, telles qu'un apport liquidien intraveineux. Des contrôles fréquents de l'hémogramme et la surveillance des paramètres hépatiques doivent être réalisés pendant la phase de récupération et pendant au moins les 2 semaines suivantes. Une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XB01

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

La procarbazine, un dérivé de la phénylhydrazine, est une prodroque. Les groupes azoxy, qui se forment par oxydation du groupe hydrazine, exercent leur effet cytostatique par alkylation de l'ADN. La formation de radicaux méthylés provoquant une inhibition de la synthèse des protéines par méthylation de l'ARNt est également décrite.

De plus, la procarbazine est un inhibiteur faible de la monoamine oxydase (MAO).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de procarbazine, la concentration maximale plasmatique est atteinte après environ 60 min. La biodisponibilité est élevée. Aucune donnée n'existe concernant l'influence des aliments sur l'absorption.

Distribution

Aucune donnée n'est disponible sur la liaison de la procarbazine aux protéines plasmatiques ni sur le volume de distribution. La procarbazine traverse la barrière hématoencéphalique.

Métabolisme

La procarbazine est largement métabolisée. La première étape, la formation d'une liaison azo par oxydation du groupe hydrazine, a lieu dans le foie et les reins par la voie enzymatique du cytochrome P450 , mais également spontanément en présence d'oxygène moléculaire. Le métabolisme ultérieur qui a lieu principalement dans le foie et les reins, donne divers composés partiellement actifs (voir «Propriétés/Effets»).

Élimination

La procarbazine est éliminée sous forme de métabolites, à hauteur de 70% par les reins, de 4-12% par les fèces et une partie est expirée sous forme de CO₂ et de méthane. La demi-vie de la procarbazine est de 10 minutes (administration i.v.) et celle du composé azo de 3 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, ni chez les patients âgés, les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Les expérimentations animales menées avec la procarbazine sur différentes espèces animales concernant la fertilité, l'embryotoxicité et la tératogénicité ont mis en évidence un potentiel embryotoxique et tératogène, ainsi qu'une diminution de la fertilité. La procarbazine s'est avérée être un cancérogène transplacentaire et neurotrope dans la progéniture de rates traitées.

La procarbazine s'est avérée être un principe actif mutagène dans divers tests de mutagénicité in vitro et in vivo.

L'effet cancérogène de la procarbazine a été démontré lors d'expérimentations animales menées sur différentes espèces.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Lors de la manipulation de Natulan et de son élimination, il convient de respecter les directives relatives aux cytostatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

58'474 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

CD Pharma (Suisse) SA, Lugano

Mise à jour de l’information

Janvier 2018