Vokanamet Filmtabl 50/850 mg Fl 60 pcs

Qu’est-ce que Vokanamet et quand doit-il être utilisé?

Vokanamet contient deux principes actifs différents, la canagliflozine et la metformine, qui font partie d'un groupe de médicaments appelés «antidiabétiques oraux». Les antidiabétiques oraux sont des médicaments destinés à réduire le taux de sucre dans le sang chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Votre médecin vous a prescrit Vokanamet, car le régime et l'exercice physique ne permettent pas à eux seuls de réduire suffisamment votre taux de sucre dans le sang. Ce médicament peut être utilisé seul ou en association avec certains autres médicaments qui réduisent le taux de sucre dans le sang, en complément d'un régime et d'un exercice physique suffisant.

De plus, Vokanamet peut remplacer la prise de canagliflozine et de metformine sous forme de comprimés séparés.

Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire, Vokanamet peut également être prescrit pour la prévention de maladies cardiovasculaires graves.

Selon prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Qu'est-ce que le diabète de type 2?

Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle votre organisme ne produit pas suffisamment d'insuline. De plus, l'insuline produite par le corps n'est pas suffisamment active. Il est également possible que votre organisme produise trop de sucre. Dans ces cas, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang, ce qui peut provoquer de graves problèmes de santé tels que des maladies du cœur et des reins, une cécité et des amputations.

Il est important que vous continuiez de suivre les recommandations de votre médecin en ce qui concerne le régime et l'exercice physique.

Sucre dans l'urine

En raison du mode d'action de la canagliflozine, du sucre est décelable dans votre urine tant que vous prenez ce médicament.

Quand Vokanamet ne doit-il pas être utilisé?

Vokanamet ne doit pas être pris

• si vous êtes allergique à la canagliflozine, à la metformine ou à l'un des autres composants de ce médicament.
• si vous souffrez d'une maladie des reins ou du foie.
• si vous êtes atteint d'une infection grave ou si vous avez souffert d'une perte de liquide importante.
• si vous avez déjà eu un coma diabétique.
• si vous avez une acidocétose diabétique (une complication du diabète se manifestant par un taux élevé de sucre dans le sang, une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements).
• si vous avez eu récemment une crise cardiaque, si vous avez des problèmes cardiaques, des problèmes circulatoires graves tels qu'une défaillance circulatoire ou des troubles respiratoires.
• si vous consommez des quantités excessives d'alcool (tous les jours ou seulement de temps en temps).
• si vous êtes enceinte ou désirez le devenir.
• si vous allaitez.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Vokanamet?

Avant de prendre Vokanamet, veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous avez un diabète de type 1 (c.-à-d. que votre organisme ne produit pas d'insuline).
• vous avez des ulcères au pied en raison du diabète, une infection ou des plaies au niveau des membres inférieurs ou si vous avez subi une amputation des membres inférieurs.
• vous prenez d'autres médicaments contre votre diabète.
• vous prenez des médicaments pour baisser votre pression artérielle ou vous avez ou avez eu une pression artérielle basse (hypotension).
• vous souffrez de crises convulsives.
• vous prenez des médicaments contre des infections à VIH ou contre la tuberculose.

Si l'une de ces situations vous concerne (ou en cas de doute), parlez-en avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Vokanamet.

Informez votre médecin ou le personnel soignant si l'un des événements suivants survient pendant que vous prenez Vokanamet:

• survenue d'un ou de plusieurs symptômes suivants: sensation de froid, malaise, fortes nausées ou vomissements, douleurs abdominales, fatigue intense, perte de poids inexpliquée, crampes musculaires ou respiration rapide. La metformine, l'un des composants de Vokanamet, peut provoquer un effet secondaire rare mais grave, appelé acidose lactique (une accumulation d'acide lactique dans le sang), qui peut être mortel. L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Si vous présentez certains des symptômes d'une acidose lactique, ne prenez plus Vokanamet et contactez immédiatement un médecin. Une acidose lactique peut aussi être causée par une consommation excessive d'alcool ou un jeûne prolongé.

Demandez impérativement conseil à votre médecin si pendant la prise de Vokanamet

• vous devez subir une opération sous anesthésie générale, spinale ou péridurale.
• vous devez vous soumettre à un examen radiologique avec administration de produit de contraste.

Dans ces cas, vous devez arrêter de prendre Vokanamet pendant quelques jours avant et après l'intervention. Demandez à votre médecin quand vous devez arrêter de prendre Vokanamet et quand vous pouvez le reprendre.

Une acidocétose (hyperacidification de l'organisme par accumulation de corps cétoniques) peut survenir dans de très rares cas; ce dérèglement métabolique grave peut également être fatal. Contactez sans délai un médecin ou l'hôpital le plus proche et arrêtez de prendre Vokanamet en cas de survenue de symptômes tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés respiratoires, confusion, épuisement ou fatigue inhabituels.

La prise de Vokanamet en même temps que certains autres médicaments contre le diabète, appelés sulfonylurées (comme le glimépiride ou le glipizide), ou en même temps que de l'insuline peut augmenter le risque d'hypoglycémie (taux de sucre trop faible dans le sang). Les signes d'une hypoglycémie comprennent une vision floue, des picotements dans les lèvres, des tremblements, des sueurs, une pâleur, une modification de l'humeur, une anxiété ou une sensation de confusion. Ceci peut affecter votre aptitude à conduire une voiture, à rouler à bicyclette et à utiliser des outils ou des machines.

Vokanamet contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Si, pendant la prise de Vokanamet, vous développez des symptômes tels que des douleurs ou une sensibilité à la pression, une rougeur de la peau, des gonflements au niveau des organes génitaux ou du périnée, de la fièvre ou une sensation de malaise, interrompez la prise de Vokanamet et contactez immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus proche. Ces symptômes peuvent être les signes d'une infection bactérienne rare, mais susceptible de mettre votre vie en danger, qui détruit les tissus situés sous la peau (également appelée gangrène de Fournier) et doit faire l'objet d'un traitement immédiat.

Aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines

Des vertiges ou des étourdissements peuvent survenir après l'utilisation de Vokanamet, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Enfants et adolescents

Vokanamet ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!)!

Vokanamet peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous ne devez pas prendre Vokanamet pendant la grossesse ou l'allaitement. Consultez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous désirez le devenir ou si vous allaitez votre enfant.

Comment utiliser Vokanamet?

En règle générale, la posologie est de 1 comprimé pelliculé 2 fois par jour.

Prenez de préférence Vokanamet au cours d'un repas. Cela aide à éviter les troubles gastriques. Avalez les comprimés pelliculés entiers avec un demi-verre d'eau.

Si vous avez pris une plus grande quantité de Vokanamet que vous n'auriez dû

Si vous avez pris trop de Vokanamet, contactez immédiatement un médecin.

Si vous avez oublié de prendre Vokanamet

Ne prenez pas de dose double si vous avez oublié la prise précédente. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle.

Si vous arrêtez de prendre Vokanamet

Si vous arrêtez de prendre ce médicament, votre taux de sucre dans le sang peut augmenter. N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans avoir préalablement consulté votre médecin.

Vokanamet ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Vokanamet peut-il provoquer?

Arrêtez de prendre Vokanamet et consultez dès que possible un médecin si vous remarquez l'un des effets secondaires graves suivants:

• évanouissements, sensation de vertiges ou étourdissements lors du passage à la position debout
• bouche très sèche ou pâteuse, forte soif
• sensation de faiblesse ou de fatigue très intense
• forte diminution de la quantité d'urine ou arrêt de la production d'urine
• battements cardiaques rapides

Cela pourrait être des signes d'une trop grande perte de liquide. Demandez à votre médecin ce que vous pouvez faire pour prévenir une déshydratation.

Une acidose lactique peut se produire dans de très rares cas. Ne prenez plus Vokanamet et consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants: nausées ou vomissements, douleurs abdominales, très grande faiblesse, crampes musculaires, perte de poids inexpliquée, accélération de la respiration ainsi que sensation de froid ou malaise.

Adressez-vous le plus rapidement possible à votre médecin si vous présentez l'un des effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie). Les signes d'un faible taux de sucre dans le sang sont:

• vision floue
• picotements dans les lèvres
• tremblements, sueurs, pâleur
• modification de l'humeur ou anxiété

Votre médecin vous expliquera comment traiter un faible taux de sucre dans le sang et ce que vous devez faire si vous présentez l'un des signes susmentionnés.

Autres effets secondaires pouvant survenir lors de la prise de Vokanamet:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• mycose vaginale (odeur vaginale, pertes vaginales blanches ou jaunes et/ou démangeaisons vaginales)
• douleurs abdominales

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• mycose chez l'homme: du pénis ou du prépuce (éruption ou rougeur)
• infections des voies urinaires (sensation de brûlure en urinant, urine trouble et/ou émission fréquente de petites quantités d'urine, forte odeur)
• troubles urinaires (y compris mictions fréquentes, plus grande quantité d'urine, besoin impérieux d'uriner, besoin impérieux d'uriner la nuit)
• constipation
• sensation de soif
• nausées
• modifications des taux de graisses dans le sang (cholestérol) et augmentation du nombre de globules rouges (hématocrite) dans le sang
• goût métallique (trouble du goût)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• éruption cutanée
• urticaire
• modifications des taux de créatinine, d'urée (lors d'une altération de la fonction rénale), de phosphate et de potassium dans le sang
• fractures osseuses
• amputations des membres inférieurs (principalement des orteils et au niveau du milieu du pied (métatarse)), en particulier si vous présentez un risque élevé de maladies cardiaques. Des soins des pieds minutieux sont recommandés et vous devez veiller à boire suffisamment.
• sensibilité à la lumière
• pression artérielle basse

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

• acidocétose diabétique (une situation rare mais grave, pouvant même être mortelle, chez les patients présentant un diabète) qui se manifeste par des symptômes tels que des difficultés respiratoires, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, une confusion, une haleine fruitée et une forte fatigue ou somnolence.

Tandis que la plupart des patients chez qui une acidocétose diabétique est diagnostiquée présentent un taux de sucre dans le sang supérieur ou égal à 13,9 mmol/l [250 mg/dl], certains patients peuvent également en être atteints avec un taux de sucre dans le sang inférieur à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]. Consultez votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes, même si votre taux de sucre dans le sang n'est pas élevé.

• forte réaction allergique (avec éventuellement un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge entraînant des troubles respiratoires ou des troubles de la déglutition).
• défaillance rénale (suite à une perte excessive de liquide corporel), inflammation du bassinet du rein, infection grave (sepsis) qui se propage des voies urinaires au corps entier.
• fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier): les signes et symptômes de cette infection sont des douleurs ou une sensibilité à la pression, une rougeur de la peau ou des gonflements au niveau des organes génitaux ou du périnée, accompagnés de fièvre ou d'une sensation de faiblesse marquée, d'une fatigue importante et d'une sensation de malaise. Consultez immédiatement un médecin si vous développez ces signes et symptômes (voir également «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Vokanamet?»).

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

Déficit en vitamine B₁₂, altération de la fonction hépatique, hépatite (une maladie du foie), réactions cutanées telles que rougeur de la peau (érythème) ou éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Vous ne devez pas utiliser Vokanamet si l'emballage est endommagé ou présente des signes de manipulation.

Délai d'utilisation après ouverture

Délai d'utilisation après ouverture du flacon: 3 mois.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Vokanamet?

Principes actifs

Les comprimés pelliculés de Vokanamet à 50 mg/850 mg contiennent 50 mg de canagliflozine (sous forme d'hémihydrate de canagliflozine) et 850 mg de chlorhydrate de metformine (comprimés pelliculés roses, en forme de gélules, à libération rapide, et portant l'inscription «CM» sur une face et «358» sur l'autre, de 20 mm de long).

Les comprimés pelliculés de Vokanamet à 50 mg/1000 mg contiennent 50 mg de canagliflozine (sous forme d'hémihydrate de canagliflozine) et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (comprimés pelliculés beiges, en forme de gélules, à libération rapide, et portant l'inscription «CM» sur une face et «551» sur l'autre, de 21 mm de long).

Les comprimés pelliculés de Vokanamet à 150 mg/850 mg contiennent 150 mg de canagliflozine (sous forme d'hémihydrate de canagliflozine) et 850 mg de chlorhydrate de metformine (comprimés pelliculés jaunes, en forme de gélules, à libération rapide, et portant l'inscription «CM» sur une face et «418» sur l'autre, de 20 mm de long).

Les comprimés pelliculés de Vokanamet à 150 mg/1000 mg contiennent 150 mg de canagliflozine (sous forme d'hémihydrate de canagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (comprimés pelliculés mauves, en forme de gélules, à libération rapide, et portant l'inscription «CM» sur une face et «611» sur l'autre, de 21 mm de long).

Excipients

Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés: cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium, macrogol 3350, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer noir (E172).

Vokanamet 50 mg/1000 mg comprimés pelliculés: cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium, macrogol 3350, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés: cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium, macrogol 3350, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172).

Vokanamet 150 mg/1000 mg comprimés pelliculés: cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium, macrogol 3350, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer noir (E172).

Numéro d’autorisation

63239 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Vokanamet? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Vokanamet est disponible dans des flacons PEHD avec un bouchon de sécurité enfant, dans des emballages de 60 ou 3× 60 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Vokanamet e quando si usa?

Vokanamet contiene due differenti principi attivi, il canagliflozin e la metformina, che appartengono a una classe di farmaci chiamati «antidiabetici orali». Gli antidiabetici orali sono medicamenti impiegati per abbassare la glicemia (livello di zucchero nel sangue) negli adulti affetti da diabete mellito di tipo 2.

Vokanamet le è stato prescritto perché, nonostante la dieta e l'attività fisica, non è stato possibile abbassare la sua glicemia in modo soddisfacente. Vokanamet può essere assunto da solo oppure insieme a determinati altri farmaci che abbassano la glicemia, a integrazione di una dieta e di un'attività fisica adeguata.

Vokanamet può inoltre sostituire l'assunzione in compresse separate di canagliflozin e metformina.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e una malattia cardiovascolare, Vokanamet può essere prescritto anche per la prevenzione di malattie cardiovascolari gravi.

Su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Che cos'è il diabete di tipo 2?

Il diabete di tipo 2 è una malattia caratterizzata da una produzione di insulina insufficiente oppure da un'efficacia ridotta dell'insulina prodotta dall'organismo. Eventualmente potrebbe esserci anche un'eccessiva produzione di zucchero da parte dell'organismo. In questi casi, lo zucchero (glucosio) si accumula nel sangue. Questo fenomeno può portare a gravi problemi di salute, quali p.es. malattie del cuore e dei reni, cecità e amputazioni.

È importante che lei continui a seguire le istruzioni del suo medico in riferimento alla sua dieta e alla sua attività fisica.

Glicosuria (zucchero nelle urine)

A causa del meccanismo d'azione del canagliflozin, nelle sue urine si potrà ritrovare glucosio per tutto il tempo in cui lei assumerà questo medicamento.

Quando non si può assumere Vokanamet?

Non può assumere Vokanamet

• se è allergico al canagliflozin o alla metformina o a un altro componente di questo medicamento.
• se è affetto da una malattia del fegato o dei reni.
• se è affetto da una grave infezione o se ha subito una grave perdita di liquidi.
• se in passato ha già avuto un coma diabetico.
• se presenta una chetoacidosi diabetica (una complicazione del diabete caratterizzata da glicemia alta, rapida perdita di peso, nausea o vomito).
• se recentemente ha avuto un attacco cardiaco, se ha problemi cardiaci, gravi problemi circolatori quali insufficienza circolatoria o disturbi respiratori.
• se assume alcool in quantità eccessive (ogni giorno o solo occasionalmente).
• se è incinta o desidera una gravidanza.
• se sta allattando.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Vokanamet?

Prima di assumere Vokanamet, informi il medico o il farmacista se

• è affetto da diabete di tipo 1 (cioè se il suo organismo non produce insulina).
• presenta ulcere diabetiche al piede, una infezione o piaghe agli arti inferiori, o se ha subito una amputazione agli arti inferiori.
• assume altri medicamenti per curare il suo diabete.
• assume medicamenti intesi ad abbassare la sua pressione arteriosa o se ha attualmente o ha avuto in passato una pressione bassa (ipotensione).
• soffre di attacchi convulsivi.
• assume medicamenti per curare un'infezione da HIV o la tubercolosi.

Se una di queste eventualità la riguardasse (o se non ne fosse sicuro), prima di assumere Vokanamet dovrà chiedere consiglio al suo medico o al suo farmacista.

Informi il suo medico o il personale assistenziale se mentre sta assumendo Vokanamet si dovesse verificare uno degli eventi seguenti:

• comparsa di uno o più dei sintomi seguenti: sensazione di freddo, malessere generale, forte nausea o vomito, dolori addominali, intensa stanchezza, perdita di peso inspiegabile, crampi muscolari o respirazione rapida. La metformina, una delle componenti di Vokanamet, può causare un effetto collaterale raro ma grave, la cosiddetta acidosi lattica (un accumulo di acido lattico nel sangue), che può portare alla morte. L'acidosi lattica rappresenta un'emergenza medica e deve essere trattata in ambiente ospedaliero. Qualora lei accusasse alcuni dei sintomi riconducibili ad acidosi lattica, non prenda più Vokanamet e consulti immediatamente un medico. L'acidosi lattica può essere causata anche da un eccessivo consumo di alcolici o da un digiuno prolungato.

Durante l'assunzione di Vokanamet, consulti assolutamente il suo medico nel caso in cui

• deve affrontare un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale.
• deve sottoporsi a un esame radiologico con uso di un mezzo di contrasto.

In questi casi dovrà interrompere l'assunzione di Vokanamet per alcuni giorni prima e dopo l'intervento. Chieda consiglio al suo medico su quando dovrà interrompere l'assunzione di Vokanamet e quando potrà riprenderla.

In casi molto rari può insorgere una chetoacidosi (iperacidificazione mediata da corpi chetonici), un grave scompenso metabolico che può anche essere fatale. Se manifesta sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolori addominali, sete eccessiva, difficoltà respiratorie, confusione, spossatezza o stanchezza insolite, contatti immediatamente un medico o l'ospedale più vicino e interrompa l'assunzione di Vokanamet.

L'assunzione di Vokanamet in concomitanza con determinati altri medicamenti per la cura del diabete, le cosiddette sulfoniluree (quali p. es. la glimepiride o la glipizide) o l'insulina, può aumentare il rischio di un'eventuale ipoglicemia (livello basso di zucchero nel sangue). I segni di ipoglicemia comprendono visione sfocata, formicolio alle labbra, tremore, sudorazione, pallore, cambiamento dell'umore e sensazione di ansia o di confusione. Questi potrebbero ridurre la sua capacità di guidare l'automobile o la bicicletta nonché di utilizzare attrezzi o macchine.

Vokanamet contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Se durante l'assunzione di Vokanamet manifesta sintomi quali dolore o dolorabilità, arrossamento cutaneo, gonfiore nell'area dei genitali e del perineo, febbre o malessere, interrompa l'assunzione di Vokanamet e si metta subito in contatto con un medico o con l'ospedale più vicino. Questi sintomi possono essere i segni di un'infezione batterica rara ma potenzialmente fatale (chiamata anche gangrena di Fournier), che distrugge i tessuti sotto la pelle e richiede un trattamento immediato.

Capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine

Dopo l'impiego di Vokanamet potrebbero manifestarsi vertigini o stordimento, per cui le sue capacità di condurre un veicolo o di utilizzare attrezzi o macchine potrebbero essere compromesse.

Bambini e adolescenti

Vokanamet non deve essere impiegato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)!

Si può somministrare Vokanamet durante la gravidanza o l'allattamento?

Durante la gravidanza e l'allattamento non deve assumere Vokanamet. Consulti il suo medico se è incinta, se desidera una gravidanza o se sta allattando.

Come usare Vokanamet?

Solitamente la dose è di 1 compressa rivestita con film 2 volte al giorno.

Il momento più adatto per l'assunzione è durante i pasti. In questo modo si possono evitare disturbi di stomaco. Ingerisca la compressa rivestita con film senza romperla o masticarla, con mezzo bicchiere d'acqua.

Se avesse assunto una quantità maggiore del dovuto di Vokanamet

Se avesse assunto una quantità maggiore del dovuto di Vokanamet, si rivolga immediatamente a un medico.

Se avesse dimenticato di assumere Vokanamet

Non assuma la dose doppia qualora avesse dimenticato la precedente assunzione. Prenda la dose successiva all'ora abituale.

Se interrompe l'assunzione di Vokanamet

Se interrompe l'assunzione di questo medicamento, la sua glicemia può aumentare. Non interrompa l'assunzione di questo medicamento senza averne prima parlato con il suo medico.

Vokanamet non deve essere impiegato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Vokanamet?

Interrompa l'assunzione di Vokanamet e consulti quanto prima un medico se dovesse notare uno degli effetti collaterali gravi seguenti:

• svenimenti, senso di vertigine o stordimento al momento di alzarsi in piedi
• bocca molto secca o appiccicosa, sete intensa
• intensa sensazione di debolezza o di stanchezza
• grave riduzione della quantità delle urine o cessazione della produzione di urina.
• battito cardiaco rapido

Questi segni potrebbero essere indicativi di una perdita eccessiva di liquidi. Consulti il suo medico per sapere cosa può fare per evitare la disidratazione.

Molto raramente si può verificare un'acidosi lattica. Non prenda più Vokanamet e consulti immediatamente un medico se dovesse notare uno dei sintomi seguenti: nausea o vomito, dolori addominali, intensa debolezza, crampi muscolari, perdita di peso inspiegabile, respiro accelerato, sensazione di freddo o malessere generale.

Si rivolga quanto prima al suo medico se nota la comparsa di uno degli effetti collaterali seguenti:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Ipoglicemia (livello basso di zucchero nel sangue). I segni di un basso livello di glucosio nel sangue sono:

• visione sfocata
• formicolio alle labbra
• tremore, sudorazione, pallore
• modificazioni dell'umore o sensazione d'ansia

Il suo medico le spiegherà come trattare un'ipoglicemia e che cosa fare se dovesse notare uno dei sintomi sopra elencati.

Altri effetti indesiderati che possono manifestarsi con l'assunzione di Vokanamet:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• micosi vaginale (odore vaginale, secrezioni vaginali bianche o giallastre e/o prurito vaginale)
• dolori addominali

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• micosi nell'uomo: del pene o del prepuzio (eruzione o arrossamento)
• infezione delle vie urinarie (bruciore durante la minzione, urine torbide e/o eliminazione frequente di scarse quantità di urina, odore forte)
• alterazioni durante la minzione (compresa minzione frequente, quantità delle urine aumentata, urgenza minzionale, urgenza minzionale notturna)
• stitichezza
• sete
• nausea
• alterazioni dei valori dei grassi nel sangue (colesterolo) e aumento di numero dei globuli rossi (ematocrito) nel sangue
• gusto metallico (alterazione del senso del gusto)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• eruzione cutanea
• orticaria
• alterazione dei valori della creatinina, dell'urea (in caso di funzione renale alterata), del fosfato e del potassio nel sangue
• fratture ossee
• amputazioni a livello degli arti inferiori (soprattutto delle dita dei piedi e del metatarso), in particolare nel caso in cui lei abbia un alto rischio di patologie cardiache. Si raccomanda un'attenta cura dei piedi. Beva una quantità sufficiente di liquidi.
• fotosensibilità
• riduzione della pressione arteriosa

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

• chetoacidosi diabetica (una rara ma grave condizione medica nei pazienti con diabete che può portare al decesso) che si manifesta con sintomi quali disturbi della respirazione, nausea, vomito, dolori all'addome inferiore, confusione, alito fruttato e grave stanchezza o sonnolenza.

Sebbene la maggior parte dei pazienti ai quali viene diagnosticata una chetoacidosi diabetica presentino una glicemia pari o superiore a 13,9 mmol/l [250 mg/dl], anche i pazienti con una glicemia inferiore a 13,9 mmol/l [250 mg/dl] possono essere colpiti. Consulti il suo medico se manifesta uno di questi sintomi, anche se la sua glicemia non è alta.

• grave reazione allergica (con possibile gonfiore del viso, delle labbra, della bocca, della lingua o della gola in grado di causare disturbi della respirazione o della deglutizione).
• insufficienza renale (in seguito a un'eccessiva perdita di liquidi corporei), infiammazione della pelvi renale (pielonefrite), infezione grave (sepsi) che si diffonde dalle vie urinarie all'intero organismo.
• fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier): i segni e sintomi di questa infezione sono dolore o dolorabilità, arrossamento della pelle o gonfiore nell'area dei genitali o del perineo, accompagnati da febbre o marcata sensazione di debolezza, forte stanchezza e malessere. Se sviluppa questi segni e sintomi si rivolga immediatamente a un medico (vedere anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Vokanamet?»).

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Deficit di vitamina B₁₂, disfunzione epatica, epatite (una malattia del fegato), reazioni cutanee quali arrossamento della pelle (eritema) o eruzione pruriginosa (orticaria).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese in questione.

Non utilizzi Vokanamet se la confezione è danneggiata oppure se sono visibili segni di una manipolazione.

Termine di consumo dopo l'apertura

Periodo d'utilizzo dopo l'apertura del flacone: 3 mesi.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Vokanamet?

Principi attivi

Le compresse rivestite con film Vokanamet da 50 mg/850 mg contengono 50 mg di canagliflozin (sotto forma di canagliflozin emiidrato) e 850 mg di metformina cloridrato (compresse rivestite con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore rosa e a forma di capsula, con la scritta «CM» su un lato e «358» sull'altro, lunghe 20 mm).

Le compresse rivestite con film Vokanamet da 50 mg/1000 mg contengono 50 mg di canagliflozin (sotto forma di canagliflozin emiidrato) e 1000 mg di metformina cloridrato (compresse rivestite con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore beige e a forma di capsula, con la scritta «CM» su un lato e «551» sull'altro, lunghe 21 mm).

Le compresse rivestite con film Vokanamet da 150 mg/850 mg contengono 150 mg di canagliflozin (sotto forma di canagliflozin emiidrato) e 850 mg di metformina cloridrato (compresse rivestite con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore giallo e a forma di capsula, con la scritta «CM» su un lato e «418» sull'altro, lunghe 20 mm).

Le compresse rivestite con film Vokanamet da 150 mg/1000 mg contengono 150 mg di canagliflozin (sotto forma di canagliflozin emiidrato) e 1000 mg di metformina cloridrato (compresse rivestite con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore viola e a forma di capsula, con la scritta «CM» su un lato e «611» sull'altro, lunghe 21 mm).

Sostanze ausiliare

Vokanamet compresse da 50 mg/850 mg: cellulosa microcristallina, ipromellosa, croscarmellosa sodica (che potrebbe essere ottenuta da capsule di semi di cotone modificato con tecnologia genetica), magnesio stearato, macrogol 3350, alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172) e ossido di ferro nero (E172).

Vokanamet compresse da 50 mg/1000 mg: cellulosa microcristallina, ipromellosa, croscarmellosa sodica (che potrebbe essere ottenuta da capsule di semi di cotone modificato con tecnologia genetica), magnesio stearato, macrogol 3350, alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172).

Vokanamet compresse da 150 mg/850 mg: cellulosa microcristallina, ipromellosa, croscarmellosa sodica (che potrebbe essere ottenuta da capsule di semi di cotone modificato con tecnologia genetica), magnesio stearato, macrogol 3350, alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), e ossido di ferro giallo (E172).

Vokanamet compresse da 150 mg/1000 mg: cellulosa microcristallina, ipromellosa, croscarmellosa sodica (che potrebbe essere ottenuta da capsule di semi di cotone modificato con tecnologia genetica), magnesio stearato, macrogol 3350, alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172) e ossido di ferro nero (E172).

Numero dell'omologazione

63239 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Vokanamet? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Vokanamet è in vendita in flaconi HDPE a prova di bambino in confezioni da 60 o 3× 60 compresse.

Titolare dell'omologazione

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Canagliflozin (als Canagliflozin-Hemihydrat), Metforminhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein); 50mg/850mg: 2,6649 mg Natrium pro Filmtablette; 50mg/1000 mg: 3,1066 mg Natrium pro Filmtablette; 150mg/850 mg: 3,745 mg Natrium pro Filmtablette; 150mg/1000 mg: 3,4314 mg Natrium pro Filmtablette), Magnesiumstearat.

Filmüberzug:

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), rotes Eisen(III)-oxid (E172), schwarzes Eisen(II,III)-oxid (E172).

Vokanamet 50 mg/1000 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), gelbes Eisen(III)-hydroxidioxid (E172), rotes Eisen(III)-oxid (E172).

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), gelbes Eisen(III)-hydroxidioxid (E172).

Vokanamet 150 mg/1000 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), rotes Eisen(III)-oxid (E172), schwarzes Eisen(II,III)-oxid (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette zu 50 mg/850 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 50 mg Canagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid (rosafarbene, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «358» auf der anderen Seite, Länge 20 mm).

1 Filmtablette zu 50 mg/1000 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 50 mg Canagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (beigefarbene, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «551» auf der anderen Seite, Länge 21 mm).

1 Filmtablette zu 150 mg/850 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 150 mg Canagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid (hellgelbe, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «418» auf der anderen Seite, Länge 20 mm).

1 Filmtablette zu 150 mg/1000 mg enthält Canagliflozin-Hemihydrat entsprechend 150 mg Canagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (lilafarbene, kapselförmige Filmtablette mit schneller Wirkstofffreisetzung, Filmüberzug und der Prägung «CM» auf der einen und «611» auf der anderen Seite, Länge 21 mm).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vokanamet ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:

• Anstelle von Metformin
• Als Ersatz für die bereits separat verabreichten Wirkstoffe Canagliflozin und Metformin
• Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
• Als initiale Kombinationstherapie

Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.

Vokanamet ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Dosierung einer antihyperglykämischen Therapie mit Vokanamet sollte individuell auf Basis des bisherigen Therapieregimes des Patienten entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit festgelegt werden. Die empfohlene Höchstdosis von 150 mg Canagliflozin und 1000 mg Metformin zweimal täglich darf nicht überschritten werden. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.

Patienten, die mit der maximal tolerierten Dosis von Metformin unzureichend eingestellt sind

Bei Patienten, die mit Metformin allein unzureichend eingestellt sind, beträgt die empfohlene Dosis von Vokanamet 50 mg Canagliflozin zweimal täglich zusammen mit der bisher eingenommenen Dosis Metformin oder die nächste therapeutisch angemessene Dosis von Metformin. Bei Patienten, die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dosis auf 150 mg Canagliflozin zweimal täglich erhöht werden, sofern sie 50 mg Canagliflozin zweimal täglich tolerieren und ein niedriges Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens unter der Behandlung mit Canagliflozin aufweisen und eine eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² haben (siehe unten und unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Anzeichen für eine Volumendepletion wird vor Beginn der Behandlung mit Vokanamet eine Korrektur dieses Zustandes empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, die von einer Verabreichung separater Tabletten von Canagliflozin und Metformin umgestellt werden

Bei Patienten, die von einer Verabreichung separater Tabletten von Canagliflozin und Metformin umgestellt werden, sollte die Behandlung mit Vokanamet mit derselben bisher bereits eingenommenen Tagesgesamtdosis von Canagliflozin und Metformin oder der nächsten therapeutisch angemessenen Metformindosis begonnen werden.

Bei Anwendung von Vokanamet als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. Sulfonylharnstoff) muss möglicherweise eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, bei denen eine initiale Kombinationstherapie mit Canagliflozin und Metformin angezeigt ist, ist die Therapie mit Vokanamet Filmtabletten 50 mg/850 mg (50 mg Canagliflozin und 850 mg Metformin) mit einer Einnahme zweimal täglich zu den Mahlzeiten zu beginnen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer eGFR von 60 bis <90 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl von 60 bis <90 ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig.

Vokanamet darf bei Patienten mit einer mässig oder schwer eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder CrCl <60 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Aufgrund der Möglichkeit einer Einschränkung der Nierenfunktion bei älteren Patienten und der im Alter erhöhten Anfälligkeit für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion ist bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Eine regelmässige Untersuchung der Nierenfunktion ist erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Nierenfunktion und das Risiko für eine Volumendepletion müssen berücksichtigt werden, insbesondere bei einer allfälligen Dosiserhöhung auf 2× 150 mg Canagliflozin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vokanamet bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.

Verspätete Dosisgabe

Falls die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte diese nachgeholt werden, sobald der Patient das Versäumen bemerkt, sofern der Zeitpunkt nicht bereits nahe am nächsten Einnahmezeitpunkt liegt. In letzterem Fall sollte der Patient die versäumte Dosis auslassen und das Arzneimittel zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.

Art der Anwendung

Vokanamet sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten oral eingenommen werden, um das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen von Metformin zu verringern. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.

Kontraindikationen

Vokanamet ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegenüber Canagliflozin, Metformin oder einem der Hilfsstoffe;
• diabetischer Ketoazidose (DKA), diabetischem Präkoma;
• Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder Kreatinin-Clearance [CrCl] <60 ml/min);
• akuten Erkrankungen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, wie Dehydratation, schwere Infektionen, Schock (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie Herz- oder Lungeninsuffizienz, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, Schock;
• Leberinsuffizienz, akuter Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Vokanamet sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angewendet werden, da keine Daten aus klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population vorliegen.

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine seltene, jedoch schwerwiegende (ohne sofortige Behandlung hohe Mortalität) metabolische Komplikation, die infolge einer Akkumulation von Metformin entstehen kann. Die berichteten Fälle von Laktatazidose bei Patienten unter Metformin sind vorwiegend bei diabetischen Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz aufgetreten. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte verringert werden, indem auch weitere mit ihr assoziierte Risikofaktoren beachtet werden, z.B. schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Ketose, langes Fasten, übermässiger Alkoholgenuss, eingeschränkte Leberfunktion und alle mit einer Hypoxie verbundenen Erkrankungen.

Das Risiko für eine Laktatazidose muss im Fall von unspezifischen Anzeichen wie Muskelkrämpfen in Verbindung mit Störungen des Verdauungstraktes wie Bauchschmerzen und schwerer Asthenie berücksichtigt werden.

Daran können sich eine azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen, Hypothermie und Koma anschliessen. Diagnostische Laborwerte umfassen einen erniedrigten pH-Wert des Blutes, Plasma-Laktat-Spiegel über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Besteht ein Verdacht auf eine metabolische Azidose, sollte die Therapie mit Metformin abgebrochen und der Patient umgehend hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).

Diabetische Ketoazidose

Vokanamet sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden, da es unter diesen Bedingungen nicht wirksam ist.

In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der Canagliflozin-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SLGT2-Inhibitoren einschliesslich Canagliflozin berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel in atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Deshalb muss bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin eine DKA auch bei Fehlen einer ausgeprägten Hyperglykämie in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst Atembeschwerden, Verwirrtheit, fruchtig riechender Atem, ungewöhnliche Erschöpfung oder Müdigkeit aufweisen. Bei Canagliflozin-behandelten Patienten mit dieser Symptomatik sollte unabhängig vom Blutzuckerwert umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden.

Bei Vorliegen einer DKA sollte die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin sofort beendet werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, sollte die Behandlung mit Canagliflozin vorübergehend abgesetzt werden. Es wird empfohlen, diese Patienten im Hinblick auf das Vorliegen einer DKA zu überwachen. Die Behandlung mit Canagliflozin kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat.

Ein höheres Risiko für das Auftreten einer DKA unter der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor (z.B. Canagliflozin) könnte für Patienten bestehen, die sich gleichzeitig sehr kohlenhydratarm ernähren (zusätzliche Begünstigung von Stoffwechselaktivität unter Bildung von Ketonkörpern), für stark dehydrierte Patienten, für Patienten mit einer DKA in der Anamnese und für Patienten mit signifikant verringerter Beta-Zell-Funktion. Canagliflozin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei der Reduzierung der Insulindosis von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Canagliflozin zusätzlich zu Insulin erhalten.

Amputation an den unteren Gliedmassen

In klinischen Langzeitstudien mit Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD wurde unter Behandlung mit Canagliflozin ein ungefähr um das 2-Fache erhöhtes Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen (in erster Linie der Zehen und am Mittelfuss) festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt. Vor der Einleitung der Behandlung mit Vokanamet sind Faktoren in der Krankengeschichte des Patienten zu berücksichtigen, die das Amputationsrisiko unter Umständen erhöhen. Vorsichtshalber sollte erwogen werden, Patienten mit erhöhtem Amputationsrisiko aufmerksam zu überwachen und hinsichtlich der Bedeutung einer regelmässigen vorbeugenden Fusspflege und der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr zu beraten. Wenn bei Patienten eine Problematik eintritt, die eine Amputation nach sich ziehen könnte, beispielsweise eine Hautulzeration, Infektion, Osteomyelitis oder Gangrän an einer unteren Extremität, sollte auch erwogen werden, die Behandlung mit Vokanamet zu beenden.

Nierenfunktion

Da Metformin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn und regelmässig während der Behandlung die eGFR oder die Kreatinin-Clearance bestimmt werden:

• mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
• mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten mit einer eGFR (Kreatinin-Clearance) an der Untergrenze des Normbereichs sowie bei älteren Patienten.

Eine Einschränkung der Nierenfunktion kommt bei älteren Patienten häufig vor und ist asymptomatisch. In Situationen, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, ist daher besondere Vorsicht geboten, z.B. wenn eine blutdrucksenkende oder eine diuretische Therapie eingeleitet oder eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAR) begonnen wird.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel im Rahmen von radiologischen Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen. Diese kann eine Akkumulation von Metformin verursachen und eine Laktatazidose zur Folge haben. Daher muss die Behandlung mit Vokanamet vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung unterbrochen werden und darf erst 48 Stunden danach und nur nach einer Untersuchung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder aufgenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Chirurgische Eingriffe

Da Vokanamet Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit einer Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie unterbrochen werden. Die Therapie darf erst 48 Stunden nach dem Eingriff bzw. der Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur nach einer Untersuchung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder aufgenommen werden.

Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Canagliflozin über eine Steigerung der Exkretion von Glukose im Urin eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu den Patienten, die am anfälligsten für unerwünschte Wirkungen waren, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie), zählen Patienten unter Schleifendiuretika, unter ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB), Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sowie ältere Patienten, z.B. ≥75 Jahre (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Canagliflozin wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten.

Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Canagliflozin im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin erforderten. Aus diesem Grund wird bei solchen Patienten (z.B. Patienten unter Schleifendiuretika oder Patienten ≥75 Jahre) nach Beginn einer Behandlung mit Vokanamet aufgrund des mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion steigenden Risikos für eine Akkumulation von Metformin und eine Laktatazidose die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten sollten angewiesen werden, Symptome eines reduzierten intravaskulären Volumens zu melden. Diese unerwünschten Wirkungen führten in seltenen Fällen zum Abbruch der Therapie mit Canagliflozin und wurden oft unter fortgesetzter Therapie mit Canagliflozin durch eine Anpassung der antihypertensiven Therapie (inklusive Diuretika) behandelt. Bei Patienten mit Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Vokanamet eine Korrektur dieses Zustandes empfohlen.

Bei Patienten unter Vokanamet wird im Fall von interkurrenten Erkrankungen, die eine Volumendepletion verursachen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen), eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus einschliesslich Nierenfunktion und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Vokanamet eine Volumendepletion entwickeln, kann eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Vokanamet bis zur Korrektur des Zustandes in Erwägung gezogen werden. Wenn die Behandlung unterbrochen wird, sollte ein intensiveres Glukose-Monitoring in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung, für die eine zusätzliche Blutdrucksenkung ein erhöhtes Risiko darstellen kann, sollte vor Beginn der Behandlung mit Vokanamet eine Anpassung der begleitenden diätetischen Massnahmen (z.B. Salzaufnahme) und/oder der antihypertensiven Behandlung in Betracht gezogen werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Volumendepletion aufweisen, werden häufiger mit Diuretika behandelt und weisen oft eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde unter der Therapie mit Canagliflozin eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten stärkere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Hyperkaliämie

Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz, die Arzneimittel mit Einfluss auf die Kaliumausscheidung, beispielsweise Kalium-sparende Diuretika, oder Arzneimittel mit Einfluss auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem einnehmen, ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Hyperkaliämie unter einer Behandlung mit Canagliflozin erhöht.

Die Kaliumspiegel sind nach dem Beginn einer Vokanamet-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die aufgrund ihrer Medikation oder anderer Erkrankungen für Hyperkaliämie prädisponiert sind, regelmässig zu überprüfen.

Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämischen Wirkstoffen

Insulin und Insulin-Sekretagoga (z.B. Sulfonylharnstoffe) können zu Hypoglykämien führen. Wenn Canagliflozin als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. einem Sulfonylharnstoff) verwendet wird, liegt eine höhere Inzidenz von Hypoglykämien vor als unter Placebo plus Insulin oder Insulinsekretagogum.

Aus diesem Grund sollte zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion von Insulin oder des Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Beim Wechsel von einer 1× täglichen auf eine 2× tägliche Verabreichung von Vokanamet kann bei Patienten, die gleichzeitig mit Insulin oder mit einem Sulfonylharnstoff behandelt werden, eine leichte Erhöhung des Hypoglykämierisikos in der ersten Hälfte der Nacht nicht ausgeschlossen werden.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Vokanamet, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.

Patienten, die mit Vokanamet behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Vokanamet sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

Genitale Pilzinfektionen

Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Canagliflozin das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurde mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Canagliflozin behandelt.

Bei Patienten und Patientinnen mit rezidivierenden genitalen Pilzinfektionen muss im Rahmen einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden, ob eine Fortsetzung der Behandlung mit Vokanamet angemessen ist.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Teilweise als schwerwiegend taxierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. generalisierte Urtikaria) wurden unter Canagliflozin beobachtet. Diese Reaktionen traten in der Regel innerhalb von wenigen Stunden oder Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Canagliflozin abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzinsuffizienz

Die Erfahrungen bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III sind begrenzt, und es bestehen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Canagliflozin bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV.

Natrium

Vokanamet enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. sie ist nahezu natriumfrei.

Interaktionen

Es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Vokanamet durchgeführt; mit den Einzelwirkstoffen (Canagliflozin und Metformin) von Vokanamet sind jedoch entsprechende Studien durchgeführt worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin (300 mg einmal täglich) und Metformin (2000 mg einmal täglich) hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin bzw. Metformin.

Canagliflozin

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vitro-Studien

Canagliflozin wird vorrangig über eine durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation metabolisiert.

In In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurden die CYP450 Isoenzyme 3A4, 2B6, 2C8 und 2C9 durch Canagliflozin leicht gehemmt. In einer klinischen Studie wurde jedoch keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Andere CYP450-Isoenzyme wurden durch Canagliflozin nicht induziert oder gehemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Canagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert.

Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor des P-gp.

Canagliflozin unterliegt einem minimalen oxidativen Metabolismus (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sind klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin mittels des Cytochrom-P450-Systems unwahrscheinlich.

In-vivo-Daten

Wirkung anderer Arzneimittel auf Canagliflozin

In klinischen Studien wurden die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin beurteilt. Ciclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Metformin und Probenecid hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Canagliflozin verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die eine Vokanamet Dosis mit 50 mg Canagliflozin zweimal täglich erhalten, überwacht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin zweimal täglich kann in Erwägung gezogen werden, wenn die Patienten momentan Canagliflozin 50 mg zweimal täglich tolerieren und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen.

Tabelle 1: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin

¹ Einzeldosis, wenn nicht anders angegeben.

² AUC_inf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC_24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.

Wirkung von Canagliflozin auf andere Arzneimittel

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden hatte Canagliflozin im Steady-State keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol, Hydrochlorothiazid.

Digoxin: Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich während 7 Tagen mit einer Einzeldosis Digoxin 0,5 mg gefolgt von 0,25 mg täglich während 6 Tagen resultierte in einem Anstieg der AUC von Digoxin um 20% und der C_max von Digoxin um 36%, möglicherweise aufgrund einer Interaktion auf der Ebene von P‑gp. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z.B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.

Tabelle 2: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

¹ Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.

² AUC_inf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC_24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.

³ AUC_0-12h.

Metformin

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Metformin

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β₂-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die C_max von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β₁-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H₂-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose. Die Einnahme von Alkohol und Alkohol enthaltenden Arzneimitteln sollte vermieden werden.

Wirkung von Metformin auf andere Arzneimittel

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (C_max um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Andere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vokanamet bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein sowie mit Metformin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität bei maternal toxischen Dosierungen (siehe «Präklinische Daten»).

Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Föten zu reduzieren. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Vokanamet abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden, jedoch wird Metformin in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die Entscheidung, Vokanamet abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Medikaments für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Vokanamet als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulären Volumen, wie z.B. lageabhängiger Schwindel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Vokanamet Filmtabletten durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Vokanamet mit gleichzeitig gegebenem Canagliflozin und Metformin wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).

Unerwünschte Wirkungen, die unter Behandlung mit den Einzelwirkstoffen Canagliflozin und Metformin beobachtet worden sind, können auch unter Vokanamet auftreten, selbst wenn diese in den klinischen Studien zur kombinierten Gabe von Canagliflozin und Metformin nicht beobachtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die eine Monotherapie mit Canagliflozin erhielten, werden für Vokanamet ebenfalls aufgelistet und sind im Folgenden genauer beschrieben.

Canagliflozin

Die Sicherheit von Canagliflozin wurde anhand von Daten von 18'248 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, darunter 13'791 Patienten, die mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden. Ausserdem wurde mit 279 Patienten eine 18-wöchige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie mit zweimal täglicher Dosierung (50 mg oder 150 mg Canagliflozin als Add-on-Therapie zu 500 mg Metformin) durchgeführt, von welchen 186 Patienten mit Canagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin behandelt wurden.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die im Folgenden aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der gepoolten Analyse der Daten von Placebo- und aktiv-kontrollierten Studien. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulphonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanophosthitis (0,5% aller Männer). Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen der erwähnten vier Studien sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) geordnet. Die Häufigkeitsklassen sind gemäss folgender Konvention definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).

Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in Placebo- und aktiv-kontrollierten Studien^a und aus Erfahrung nach Markteinführung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Vulvovaginale Candidiasis**^,f.

Häufig: Balanitis oder Balanoposthitis**^,g, Harnwegsinfektion^e (Pyelonephritis und Urosepsis wurden nach Markteinführung berichtet).

Selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).ⁱ

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Erhöhte Hämatokritwerte.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktionⁱ.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoff.

Häufig: Dyslipidämie.

Gelegentlich: Dehydrierung*, erhöhte Kaliumwerte im Blut, erhöhte Phosphatwerte im Blut.

Selten: Diabetische Ketoazidose^h.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Lageabhängiger Schwindel*, Synkope*.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Arterielle Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation, Durst^b, Nausea.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag^c, Photosensibilität, Urtikaria.

Selten: Angioödemⁱ.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Knochenfrakturen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Polyurie oder Pollakisurie^d.

Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut, erhöhte Harnstoffwerte im Blut, Nierenversagen (vorwiegend im Zusammenhang mit einem Volumenverlust).

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Gelegentlich: Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehen und des Mittelfusses), insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko.

* Im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

** Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

^a Die Sicherheitsdatenprofile aus einzelnen Pivotalstudien (einschliesslich Studien bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten, Patienten mit erhöhtem CV-Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den in dieser Auflistung angegebenen unerwünschten Wirkungen überein.

^b Durst beinhaltet die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie.

^c Ausschlag beinhaltet die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag.

^d Polyurie oder Pollakisurie beinhaltet die Termini Polyurie, Pollakisurie, Harndrang, Nykturie und erhöhte Harnmenge.

^e Harnwegsinfektion beinhaltet die Termini Harnwegsinfektion, Zystitis, Infektion der Niere und Urosepsis. Hinsichtlich Niereninfektionen oder Urosepsis bestand zwischen 100 mg Canagliflozin, 300 mg Canagliflozin und Placebo kein Ungleichgewicht.

^f Vulvovaginale Candidiasis beinhaltet die Termini vulvovaginale Candidiasis, Vulvovaginalmykose, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion.

^g Balanitis oder Balanoposthitis beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale Pilzinfektion.

^h Phase 3 und Phase 4 klinische Studien, inklusive Nicht-CANVAS und CANVAS Programm und Spontanmeldungen.

ⁱ Klinische Studien der Phasen 3 und 4, einschliesslich CANVAS--Programm

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen von Canagliflozin

Diabetische Ketoazidose

Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle von diabetischer Ketoazidose bei Patienten beobachtet, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Canagliflozin behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Amputation an den unteren Gliedmassen

Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Canagliflozin waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41 – 2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In anderen Studien mit Canagliflozin bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen

In der Analyse der gepoolten Daten von vier Placebo-kontrollierten Studien, in denen Canagliflozin 1× täglich alleine oder mit anderen oralen Antidiabetika, darunter auch Metformin, während 26 Wochen eingesetzt wurde, betrug die Inzidenz aller unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Canagliflozin 100 mg, 1,3% für Canagliflozin 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in zwei aktiv kontrollierten Studien unter Canagliflozin ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.

In einer gezielten Herz-Kreislauf-Langzeitstudie (CANVAS), in welcher Patienten in der Regel älter waren mit einer höheren Prävalenz von Komorbiditäten, betrug die Inzidenzrate (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 23,4 unter Canagliflozin 100 mg, 28,7 unter Canagliflozin 300 mg und 18,5 unter Placebo.

Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine Analyse von gepoolten Daten von n=12'441 Patienten aus 13 kontrollierten Phase-3 und Phase-4 Studien unter Einbezug beider Dosen von Canagliflozin durchgeführt. In dieser Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m² sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 49,8 unter Canagliflozin 100 mg und 56,7 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 41,5 in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von <60 ml/min/1.73 m² betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 52,4 unter Canagliflozin 100 mg und 53,5 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 31,1 in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 52,7 unter Canagliflozin 100 mg und 60,8 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 24,1 in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypoglykämie

Bei der Anwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder als zusätzliche Therapie zu Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen mit ungefähr 4% eher niedrig versus ca. 2% unter Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Canagliflozin mit Insulin wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, unter Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo berichtet. Zu schweren Hypoglykämien kam es bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Canagliflozin mit Sulfonylharnstoffen wurden hypoglykämische Episoden bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Auf der Grundlage spontan gemeldeter unerwünschter Ereignisse wurde Fournier-Gangrän als klassenspezifische unerwünschte Wirkung von SGLT2-Inhibitoren identifiziert. Alle vier Fälle von Fournier-Gangrän (zwei Probanden, die mit Canagliflozin behandelt wurden, und zwei Probanden der Vergleichsgruppe), die im Rahmen des klinischen Canagliflozin-Entwicklungsprogramms der Phasen 3 und 4 auftraten, wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bewertet.

Aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Häufigkeit wird diese unerwünschte Wirkung als «selten» eingestuft (≥1/10'000 bis < 1/1'000) [≥0,01% und <0,1%]) (siehe Auflistung der unerwünschten Wirkungen weiter oben).

Genitale Pilzinfektionen

Eine vulvovaginale Pilzinfektion (z.B. Vulvovaginitis, vulvovaginale Candidiasis) wurde bei 10,4% bzw. 11,4% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten Patientinnen berichtet, verglichen mit 3,2% unter der Gabe von Placebo. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis stammten aus den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den mit Canagliflozin behandelten Patientinnen berichteten 2,3% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer vulvovaginalen Candidiasis ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Canagliflozin behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. Die Phimose-Inzidenzrate betrug in einer gepoolten Analyse von 10 kontrollierten Studien 5,6 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei nicht beschnittenen Männern. In dieser gepoolten Analyse betrug die Beschneidungsinzidenzrate 3,8 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei männlichen Patienten unter Behandlung mit Canagliflozin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Harnwegsinfektionen

Unter der Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg traten Harnwegsinfektionen häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.

Knochenfrakturen

In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4'327 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung, betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Canagliflozin 100 mg, bei Canagliflozin 300 mg 17.9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard Ratio_{Canagliflozin 100 mg/Placebo} betrug 1,45 [1,10; 1,92] 95% KI resp HR_{Canagliflozin 300 mg/Placebo} 1,64 [1,25; 2,15] 95% KI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Canagliflozin-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. In anderen Studien, welche eine allgemeine Diabetespopulation von 7'729 Patienten umfassten und in denen

Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Canagliflozin gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen betrugen bei Canagliflozin-Gabe 11,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und in der Kontrollgruppe 10,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.

Photosensibilität

Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichtdermatose und Sonnenbrand) traten bei Anwendung des Vergleichspräparats und bei Anwendung von Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Canagliflozin ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des Serumkreatinins und einem begleitenden Abfall der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 3). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) waren die mittleren Veränderungen ausgeprägter.

Tabelle 3: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Canagliflozin in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion

* Woche 26 beim mITT LOCF-Kollektiv.

In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als eGFR unter 80 ml/min/1,73 m² und 30% niedriger als der Baseline-Wert) in der Placebogruppe 2,1%, unter Canagliflozin 100 mg 2,0% und unter Canagliflozin 300 mg 4,1%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 0,5%, unter Canagliflozin 100 mg 0,7% und unter Canagliflozin 300 mg 1,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.

In einer Studie mit Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m² (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m²) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Canagliflozin 100 mg 18% und unter Canagliflozin 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Canagliflozin 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.

In einem gepoolten Kollektiv von Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1085) mit einer Baseline eGFR von 30 bis unter 60 ml/min/1,73 m² (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1.73 m²), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde aber ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.

Die Anwendung von Canagliflozin war mit einer erhöhten Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse (z.B. erhöhter Serum-Kreatininwert, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen) verbunden, insbesondere bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

In der Analyse der gepoolten Daten von Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion betrug die Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse in der Placebogruppe 3,7%, unter Canagliflozin 100 mg 8,9% und unter Canagliflozin 300 mg 9,3%. Ein Behandlungsabbruch aufgrund renal bedingter unerwünschter Ereignisse erfolgte bei 1,0% der Patienten in der Placebogruppe, bei 1,2% der mit Canagliflozin 100 mg und bei 1,6% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laboruntersuchungen

Die unten aufgeführten Laborergebnisse stammen aus der Analyse der gepoolten Daten der 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (sofern nicht anders angegeben).

Erhöhte Kaliumwerte im Serum

Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 1,0% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Canagliflozin 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6.5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.

In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1.73 m²) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Canagliflozin 100 mg und bei 27,0% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/l und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/l). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auswirkungen auf die Lipide

Die mittleren Veränderungen (Veränderungen in Prozent) gegenüber den Ausgangswerten für LDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo +0,11 mmol/l (4,5%) unter Canagliflozin 100 mg bzw. +0,21 mmol/l (8,0%) unter Canagliflozin 300 mg. In Bezug auf das Gesamtcholesterin wurden relativ zu Placebo geringere Zunahmen von 2,5% bzw. 4,3% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg beobachtet. In Anbetracht der Zunahme des HDL-Cholesterins (HDL-C) relativ zu Placebo um 5,4% bzw. 6,3% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg änderten sich die Verhältnisse von LDL‑C/HDL‑C unter beiden Dosen von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo nur geringfügig. Die Konzentrationen der Non‑HDL‑C-, ApoB- und LDL‑C-Partikelzahlen (in zwei Studien gemessen) stiegen im Vergleich zu den LDL-C-Veränderungen in einem geringeren Ausmass (z.B.: non HDL-C: +1) an.

Erhöhte Hämoglobinwerte

Unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten geringfügige Erhöhungen der Hämoglobinkonzentrationen beobachtet (+3,5% oder +4,7 g/l bzw. +3,8% oder 5,1 g/l), verglichen mit einer leichten Abnahme unter Placebo (‑1,1% oder -1,8 g/l). Entsprechend wurden bei der Anzahl der Erythrozyten und dem Hämatokrit minimale Erhöhungen der mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.

Am Ende der Behandlung wiesen 4,0% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg, 2,7% der Patienten unter Canagliflozin 300 mg bzw. 0,8% der Patienten unter Placebo Hämoglobinwerte oberhalb des Normbereichs auf.

Erhöhungen des Serummagnesiums

Kurz (innerhalb von 6 Wochen) nach Einleitung einer Behandlung mit Canagliflozin wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serummagnesiums festgestellt, die während der Behandlung fortbestanden. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere Veränderung des Serummagnesiumspiegels unter Canagliflozin 100 mg 8,1% und unter Canagliflozin 300 mg 9,3%, verglichen mit -0,6% in der Placebogruppe. In einer Studie bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Magnesium-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 0,2%, unter Canagliflozin 100 mg um 9,2% und unter Canagliflozin 300 mg um 14,8%.

Erhöhungen des Serumphosphats

Unter Canagliflozin wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumphosphatspiegels festgestellt. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Erhöhung des Serumphosphatspiegels unter Canagliflozin 100 mg 3,6% und unter Canagliflozin 300 mg 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebogruppe. In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Phosphat-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 1,2%, unter Canagliflozin 100 mg um 5,0% und unter Canagliflozin 300 mg um 9,3%.

Reduzierte glomeruläre Filtrationsrate

Zu Beginn der Behandlung mit Canagliflozin in Langzeitstudien zum kardiovaskulären Ergebnis kam es zu einem Abfall der eGFR. Diese war nach Absetzen der Canagliflozin-Behandlung reversibel. Bei fortgesetzter Canagliflozin-Behandlung stieg die eGFR im weiteren Studienverlauf (bis zu 6,5 Jahre) allmählich wieder an und erreichte einen mittleren eGFR-Wert von >70 ml/min/1.73 m² am Ende der Studie. Demgegenüber wurde bei Patienten der Placebo-Kontrolle eine progrediente Abnahme der eGFR beobachtet.

Ausserdem zeigte sich unter Canagliflozin-Behandlung ein geringeres Risiko des Fortschreitens zur Albuminurie, einem Marker für Nierenschädigung, als in der Placebo-Kontrolle (Hazard Ratio 0.73 [95% KI: 0.67, 0.79]).

Unerwünschte Wirkungen bei spezifischen Populationen

Ältere Patienten

Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 52,7 bzw. 60,8 bzw. 24,1 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Canagliflozin 100 mg um -3,41 ml/min/1,73 m², unter Canagliflozin 300 mg um -4,67 ml/min/1,73 m² und unter Placebo um -4,15 ml/min/1,73 m² festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit verminderter Nierenfunktion

Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 53 bzw. 51 bzw. 31 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Gesamtinzidenzraten von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 49 bzw. 61 bzw. 54 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurden unter beiden Dosen von Canagliflozin Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 9,2 µmol/l und von Blut-Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 1,0 mmol/l beobachtet. Die Inzidenzraten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 73 unter Canagliflozin 100 mg und 81 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 65 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo. Bei der letzten Messung nach Beginn der Studie betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 33 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 27 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 37 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metformin

Die folgenden Angaben stammen aus der Schweizer Fachinformation zu Glucophage (Stand Oktober 2013).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (s. unten). Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0,1%, <1%; selten: ≥0,01%, <0,1%; sehr selten und Einzelfälle: <0,01%.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Sehr selten: erniedrigter Vitamin B₁₂ Blutspiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Metallgeschmack (3%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig bis sehr häufig: gastrointestinale Störungen (5–15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Affektionen der Leber und Gallenblase

In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Canagliflozin

Die Gabe von Einzeldosen von bis zu 1600 mg Canagliflozin an gesunde Probanden sowie von 300 mg Canagliflozin zweimal täglich während 12 Wochen an Patienten mit Typ‑2-Diabetes wurde im Allgemeinen gut vertragen.

Metformin

Unter Dosen von bis zu 85 Gramm Metforminhydrochlorid wurde keine Hypoglykämie beobachtet; jedoch traten unter diesen Bedingungen Laktatazidosen auf. Hohe Überdosierungen von Metformin oder begleitende Risiken können eine Laktatazidose hervorrufen. Eine Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss stationär behandelt werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung von Vokanamet sind die üblichen unterstützenden Massnahmen angemessen, z.B. Entfernung der nicht absorbierten Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Einleitung klinischer Massnahmen entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse. Canagliflozin wurde während einer vierstündigen Hämodialyse in vernachlässigbarem Ausmass entfernt. Es ist nicht zu erwarten, dass Canagliflozin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD16

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Kombinationen von oralen Antidiabetika ohne Insuline.

Wirkungsmechanismus

Vokanamet ist eine Kombination aus zwei antihyperglykämischen Wirkstoffen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes: Canagliflozin, ein Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), und Metforminhydrochlorid, einem Wirkstoff aus der Klasse der Biguanide.

Canagliflozin

Der Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2), in den proximalen renalen Tubuli exprimiert, ist für einen Grossteil der Resorption der filtrierten Glukose aus dem Tubuluslumen verantwortlich. Canagliflozin ist ein oral aktiver Inhibitor von SGLT2. Durch die Inhibition von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Reabsorption der filtrierten Glukose und senkt die renale Schwelle für Glukose (RT_G), was zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin (UGE, urinary glucose excretion) führt. Hierdurch wird bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 der Glukosespiegel im Plasma gesenkt. Dieser Mechanismus ist nicht abhängig von Insulin. Die erhöhte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) durch die Inhibition von SGLT2 führt darüber hinaus zu einer osmotischen Diurese, und über einen diuretischen Effekt zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks. Die vermehrte Glukoseausscheidung im Urin (UGE) verursacht einen Kalorienverlust. Die UGE erhöht jedoch das Risiko für Harnwegsinfektionen und für genitale mykotische Infektionen.

In den Studien konnte unter Canagliflozin keine Glukose-Malabsorption beobachtet werden.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen. Es senkt sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegel. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu einer Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf drei Mechanismen:

• auf einer Senkung der hepatischen Glukoseproduktion über eine Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse,
• auf einer moderaten Steigerung der Insulinsensitivität der Muskulatur und der damit verbundenen Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung,
• auf einer Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4). In klinischen Studien war Metformin mit einem stabilen Körpergewicht oder einer leichten Gewichtsabnahme verbunden.

Beim Menschen zeigt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel. Dies wurde in kontrollierten mittel- und langfristigen klinischen Studien mit therapeutischen Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyzeridspiegel.

Pharmakodynamik

Pharmakodynamische Wirkungen von Canagliflozin

Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RT_G und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RT_G von ungefähr 13 mmol/l wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RT_G über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/l beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RT_G führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RT_G und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 ml) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13).

In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit vierfachem Crossover erhielten 60 gesunde Probanden eine orale Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 1200 mg (das Vierfache der empfohlenen Maximaldosis), Moxifloxacin und Placebo. Es wurden weder unter der empfohlenen Dosis von 300 mg noch unter der Dosis von 1200 mg bedeutsame Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet. Unter der Dosis von 1200 mg betrugen die Spitzenplasmakonzentrationen von Canagliflozin im Plasma ungefähr das 1,4‑fache der Steady-State-Spitzenkonzentrationen unter einer einmal täglichen Dosis von 300 mg.

Klinische Wirksamkeit

Mit Vokanamet wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit durchgeführt; jedoch wurde bei gesunden Probanden die Bioäquivalenz von Vokanamet und der gleichzeitigen Verabreichung von Canagliflozin und Metformin als Einzeltabletten gezeigt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes untersucht, die mit Metformin allein oder in Kombination mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln unzureichend eingestellt waren.

Canagliflozin

In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien wurden 5151 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt.

Placebo-kontrollierte Studien

Tabelle 4: Wirksamkeitsresultate aus Placebo-kontrollierten klinischen Studien^a

^a Intent-to-treat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.

^b p<0,001 im Vergleich zu Placebo.

^c Nicht anwendbar.

^d Canagliflozin als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne weitere antihyperglykämische Arzneimittel).

Zusatztherapie: Canagliflozin in Kombination mit Metformin und einem Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor

Canagliflozin wurde als Add-on bei Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glyämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Vertäglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.

Bei diesen Patienten verbesserte sich die glykämische Kontrolle (siehe Tabelle 5) nach Gabe von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich reduzierte Canagliflozin gegenüber Placebo das Körpergewicht und den systolischen Blutdruck.

Tabelle 5: Ergebnisse aus der 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*

* Intent-to-treat-Population

^† Der angepasste Mittelwert und das KI wurden mit einem Mischmodell für Messwiederholungen berechnet

^‡ p<0,001

^§ p<0,01

Aktiv kontrollierte Studien

Canagliflozin wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als Triple-Therapie (zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten klinischen Studien^a

^a Intent‑to‑treat-Population unter Anwendung der letzten Beobachtung in der Studie vor Einsatz einer glykämischen Rettungstherapie.

^b Canagliflozin + Metformin wird gegenüber Glimepirid+Metformin als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.

^c Nicht anwendbar.

^d p<0.01.

^e Canagliflozin+Metformin+Sulfonylharnstoff wird gegenüber Sitagliptin+Metformin+Sulfonylharnstoff als nicht unterlegen angesehen, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls kleiner ist als die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von <0,3%.

Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie

Die Kombination von Canagliflozin und Meformin XR wurde bei nicht vorbehandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg/Metformin XR oder Canagliflozin 300 mg/Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapie mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA_1c überlegen (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisse aus der 26-wöchigen aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie*

^* Intent-to-treat-Population

^† Least squares mean (LS-Mittelwert), angepasst bzgl. Covariaten einschliesslich Ausgangswert und Stratifizierungsfaktor

^‡ Angepasst p=0,001

^§ Angepasst p<0,01

^§§ Angepasst p<0,05

Besondere Patientengruppen

In zwei Studien bei besonderen Patientengruppen (ältere Patienten sowie Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen) wurde Canagliflozin den bisherigen Diabetestherapien der Patienten (diätetische Massnahmen, Monotherapie oder Kombinationstherapie) hinzugefügt.

Ältere Patienten

An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämischen Wirkstoffen) teil. Unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen des HbA_1c gegenüber dem Ausgangswert von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte einen HbA_1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Blutdruck

In Placebo-kontrollierten Studien (N=2'313 Patienten) wurde nach 26 Wochen Behandlung mit Canagliflozin eine mittlere Senkung des systolischen Blutdrucks um 3,9 mmHg (100 mg Canagliflozin einmal täglich) bzw. 5,3 mmHg (300 mg Canagliflozin einmal täglich) festgestellt, verglichen mit einer mittleren Senkung von 0,1 mmHg unter Placebo, und eine geringere Wirkung auf den diastolischen Blutdruck mit einer mittleren Senkung von 2,1 mmHg unter 100 mg Canagliflozin einmal täglich bzw. 2,5 mmHg unter 300 mg Canagliflozin einmal täglich, verglichen mit einer mittleren Senkung von 0,3 mmHg unter Placebo. Es wurde keine nennenswerte Veränderung der Herzfrequenz festgestellt.

Kardiovaskuläre Ergebnisse

Die Auswirkung von Canagliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und manifestierter kardiovaskulärer (KV) Erkrankung oder mit KV-Risiko (zwei oder mehr KV-Risikofaktoren) wurde im CANVAS-Programm (Studie CANVAS und Studie CANVAS-R) untersucht. Dabei handelte es sich um multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde Studien mit Parallelgruppen und ähnlichen Ein- und Ausschlusskriterien und Patientenkollektiven. In den Studien wurde das Risiko des Auftretens eines gravierenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE; definiert als Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) zwischen Canagliflozin und einem Placebo vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung gegen Diabetes und atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung verglichen.

In der CANVAS-Studie wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. In der Studie CANVAS-R wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. Nach Ermessen des Prüfarztes war nach Woche 13 je nach Verträglichkeit und glykämischem Bedarf eine Dosiserhöhung auf 300 mg zulässig. Zur Sicherstellung, dass die Teilnehmer dem Versorgungsstandard entsprechend eine Behandlung gegen Diabetes und Atherosklerose erhielten, war eine Anpassung der entsprechenden Begleittherapien nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.

Es wurden insgesamt 10'134 Patienten (4'327 in der CANVAS-Studie und 5'807 in der Studie CANVAS-R; insgesamt wurden 4'344 im Zufallsverfahren dem Placebo zugewiesen und 5'790 der Behandlung mit Canagliflozin) über 149 Wochen behandelt (Mittelwert; in der CANVAS-Studie betrug die Behandlungsdauer 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erfasst. Ungefähr 78% der Studienteilnehmer waren Kaukasier, 13% waren Asiaten und 3% waren Schwarze. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre und ungefähr 64% waren männlich.

Alle Patienten in der Studie hatten zum Screening-Zeitpunkt einen unzureichend kontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus (HbA_1c ≥7,0% bis ≤10,5%). Der mittlere HbA_1c zum Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere Diabetesdauer betrug 13,5 Jahre. Bei ungefähr 31%, 21% und 18% lag eine Vorgeschichte mit Neuropathie, Retinopathie bzw. Nephropathie vor. Die Nierenfunktion zum Studienbeginn war bei 80% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 20% der Patienten moderat beeinträchtigt (mittlere eGFR: 77 ml/min/1,73 m²). Zum Studienbeginn standen die Patienten unter Behandlung mit mindestens einer Antidiabetesmedikation, einschliesslich Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%).

66% der Teilnehmer hatten eine manifestierte kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte, davon hatten 56% eine Koronarerkrankung, 19% eine zerebrovaskuläre Erkrankung und 21% eine periphere Gefässerkrankung; 14% hatten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Zum Studienbeginn betrug der mittlere systolische Blutdruck 137 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck 78 mmHg, der mittlere LDL-Wert betrug 89 mg/dl, der mittlere HDL-Wert 46 mg/dl und die mittlere Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) 115 mg/g. Ungefähr 80% der Patienten standen zum Studienbeginn unter Behandlung mit Renin-Angiotensin-System-Hemmern, 54% unter Behandlung mit Betablockern, 13% unter Behandlung mit Schleifendiuretika, 36% unter Behandlung mit anderen Diuretika, 75% unter Behandlung mit Statinen und 74% unter Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (überwiegend Acetylsalicylsäure).

Der primäre Endpunkt im CANVAS-Programm war die Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten eines MACE. Die MACE-HR bei Patienten unter Behandlung mit Canagliflozin im Vergleich zu denen in der Placebogruppe und das dazugehörige 95%-KI wurden mit einem stetigen Cox-Regressionsmodell mit Stratifizierung nach Studie und manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung geschätzt.

Canagliflozin bewirkte eine signifikante Reduktion des Risikos des Erstauftretens des primären kombinierten Endpunktes MACE (HR: 0,86; 95%-KI 0,75, 0,97), zu welcher jede einzelne MACE-Komponente beitrug. Die Ergebnisse für die Canagliflozindosen 100 mg und 300 mg korrelierten mit den Ergebnissen in den kombinierten Dosisgruppen. Die Wirksamkeit von Canagliflozin in Bezug auf MACE unterschied sich abhängig davon, ob Patienten zu Studienbeginn bereits eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung (HR: 0,82; 95%-KI 0,72, 0,95) oder nur kardiovaskuläre Risikofaktoren (HR: 0,98; 95%-KI 0,74, 1,30) aufwiesen. Es gab 2'011 Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m². Die MACE-Ergebnisse in dieser Teilgruppe korrelierten mit den Gesamtbefunden.

Tabelle 8: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten

¹ P Wert für die Überlegenheit (zweiseitig) = 0,0158

Ergebnisse nach Subgruppen Vorliegen oder Abwesenheit einer manifestierten kardiovaskulären Erkrankung:

Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der Gesamtpopulation. Eine vordefinierte Subgruppenanalyse für Patienten mit bzw. ohne manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankung erbrachte zwar keinen eindeutigen Hinweis auf eine Heterogenität der Wirksamkeit in diesen beiden Gruppen (Interaktion p-Wert = 0,1803); allerdings war nur bei Patienten mit manifester Vorerkrankung eine klinisch relevante Reduktion des kardiovaskulären Risikos (HR: 0,82; 95% KI 0,72, 0,95) zu beobachten, nicht bei Patienten ohne manifeste Vorerkrankung (HR: 0,98; 95% KI: 0,74, 1,30). Ausgehend von dem Kaplan-Meier-Plot des ersten Auftretens eines MACE war eine Reduzierung des MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 festzustellen und blieb für den Rest der Studie erhalten.

Gesamtmortalität:

In der kombinierten Canagliflozin-Gruppe betrug die HR für die Gesamtmortalität gegenüber Placebo 0,87 (0,74; 1,01).

Stationär behandelte Herzinsuffizienz

Canagliflozin reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte (HR: 0,67; 95% KI [0,52; 0,87]).

Metformin

In der prospektiven, randomisierten Studie UKPDS wurde der langfristige Nutzen einer intensiven glykämischen Kontrolle bei Typ‑2-Diabetes nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse von übergewichtigen Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Massnahmen allein mit Metforminhydrochlorid behandelt wurden, zeigte:

• eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1'000 Patientenjahre) im Vergleich zu diätetischen Massnahmen allein (43,3 Ereignisse/1'000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie im Vergleich zu den Gruppen mit einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. mit Insulin (40,1 Ereignisse/1'000 Patientenjahre), p=0,0034,
• eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für jegliche diabetesbedingte Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, diätetische Massnahmen allein 12,7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, p=0,017,
• eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre im Vergleich zu diätetischen Massnahmen allein 20,6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,011) sowie im Vergleich zu den Gruppen mit einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. mit Insulin 18,9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,021),
• eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin 11 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, diätetische Massnahmen allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0,01).

Pharmakokinetik

Vokanamet

Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden haben die Bioäquivalenz von Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg und 150 mg/1000 mg Kombinationstabletten mit den entsprechenden Dosen von Canagliflozin und Metformin bei gleichzeitiger Gabe als Einzeltabletten gezeigt.

Die Gabe von Vokanamet 150 mg/1000 mg zusammen mit einer Mahlzeit verursachte eine um 10% erhöhte Exposition gegenüber Canagliflozin. Die AUC von Metformin blieb unverändert; die mittlere Plasmaspitzenkonzentration von Metformin sank bei Verabreichung zusammen mit einer Mahlzeit jedoch um 16%. Unter postprandialen Bedingungen wurde eine Verzögerung der Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentrationen beider Komponenten (Canagliflozin: 2 Stunden; Metformin: 1 Stunde) beobachtet. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Metformin wird zur Verringerung der Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen. Es wird empfohlen, auch Vokanamet zu den Mahlzeiten einzunehmen, um die mit Metformin verbundene gastrointestinale Unverträglichkeit zu vermindern.

Canagliflozin

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Wesentlichen vergleichbar.

Absorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ungefähr 65%. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (mediane T_max) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (C_max) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die C_max im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83.5 l, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.

Metabolismus

Die O‑Glukuronidierung ist der wichtigste metabolische Pfad für die Elimination von Canagliflozin, welches hauptsächlich von UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O‑Glukuronid-Metaboliten glukuronidiert wird. Bei Trägern des UGT1A9*3-Allels bzw. des UGT2B4*2-Allels wurden Anstiege der AUC von Canagliflozin (um 26% bzw. 18%) beobachtet. Diese Steigerungen der Exposition gegenüber Canagliflozin werden nicht als klinisch relevant angesehen. Der CYP3A4‑vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ungefähr 7%).

Elimination

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [¹⁴C]Canagliflozin an gesunde Probanden wurden insgesamt ungefähr 61% der radioaktiven Dosis in den Faezes ausgeschieden, 41,5%, 7,0% bzw. 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit bzw. ein O‑Glukuronid-Metabolit.

Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurde im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O‑Glukuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance für die Dosen zu 100 mg- und 300 mg reichte von 1,30 bis 1,55 ml/min.

Canagliflozin ist ein Arzneimittel mit niedriger Clearance, d.h. mit einer mittleren systemischen Clearance von ungefähr 192 ml/min nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden.

Die apparente terminale Halbwertszeit (t_½) betrug für die Dosis von 100 mg 10,6 Stunden und für die Dosis von 300 mg 13,1 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der C_max und der AUC_∞ von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m²), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m²) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m²) sowie 8 Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse teil.

Die C_max von Canagliflozin war bei Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 13%, bei Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um 29% und bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 29% erhöht, jedoch nicht bei Probanden unter Hämodialyse. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die AUC von Canagliflozin im Plasma bei Probanden mit leicht, mässig bzw. schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 17%, 63% bzw. 50% erhöht, jedoch bei Probanden mit ESRD und gesunden Probanden ähnlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Canagliflozin wurde durch Hämodialyse in vernachlässigbarem Ausmass entfernt.

Ältere Patienten

Das Alter hatte, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem Erwachsener überein.

Andere Populationen

Es ist keine Dosisanpassung basierend auf Geschlecht, Ethnizität oder Body Mass Index nötig. Diese Charakteristika hatten, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Metformin

Absorption

Nach einer oralen Dosis in Form einer Metforminhydrochlorid-Tablette wird die maximale Plasmakonzentration (C_max) nach ungefähr 2,5 Stunden (T_max) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid-Tablette beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 50‑60%. Der nicht absorbierte und in den Fäzes wiedergefundene Anteil einer oralen Dosis beträgt 20‑30%.

Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der C_max beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht.

Unter den empfohlenen Dosen und Dosierungsintervallen werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24‑48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung 5 μg/ml nicht.

Durch Nahrung wird die Absorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach oraler Gabe einer 850 mg Tablette wurde eine um 40% geringere Plasmaspitzenkonzentration, eine Senkung der AUC um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration (T_max) um 35 Minuten beobachtet.

Distribution

Die Bindung an Plasmaproteine ist vernachlässigbar. Metformin verteilt sich teilweise in Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen höchstwahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) lag zwischen 63 und 276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Metaboliten identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance von Metformin beträgt >400 ml/min, was darauf hindeutet, dass Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, wodurch die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Metformin-Konzentration im Plasma ansteigt.

Präklinische Daten

Gleichzeitige Gabe von Canagliflozin und Metformin

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Metformin wurde Canagliflozin in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag in einer 1-monatigen und 3-monatigen Studie an Ratten gut vertragen. Zwischen Canagliflozin allein oder in Kombination mit Metformin bestanden keine relevanten Unterschiede. Dies entsprach den AUC-Werten von Canagliflozin bis zum 17-fachen und den AUC-Werten von Metformin bis zum 8,6-fachen der AUC-Werte für 300 mg Canagliflozin mit 2000 mg Metformin bei gesunden Probanden.

Die gleichzeitige Anwendung von Canagliflozin und Metformin war bei Ratten weder teratogen noch embryotoxisch, wenn diese systemischen Dosen (AUC) ausgesetzt waren, die bis zum 11-fachen der menschlichen Exposition von einer klinischen Dosis von 300 mg Canagliflozin und bis zum 13-fachen einer Metformin-Exposition von 2000 mg Metformin beim Menschen betrugen.

Canagliflozin

Präklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität von wiederholten Dosen, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität. In Studien zur Entwicklungstoxizität konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten (Knochenbildung) nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie bei juvenilen Ratten, an welche Canagliflozin von Tag 21 postnatal bis Tag 90 verabreicht wurde, ergab keine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu den Wirkungen, die bei adulten Ratten beobachtet wurden.

Karzinogenität

Canagliflozin führte in einer Zweijahresstudie unter Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu keiner Zunahme der Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen CDI-Mäusen. Die höchste Dosis von 100 mg/kg entsprach dem bis zu 14-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Unter Canagliflozin kam es bei allen getesteten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu einer erhöhten Inzidenz von testikulären Leydigzelltumoren bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten; die niedrigste Dosis von 10 mg/kg entsprach ungefähr dem 1,5-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Dosen von Canagliflozin (100 mg/kg) führten bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten zu einer Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomen und renalen tubulären Tumoren; auf der Basis der Exposition gemäss AUC entspricht der No-Observable-Effect-Level (NOEL) von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und renale tubuläre Tumoren etwa dem 4,5‑Fachen der Exposition unter der klinischen Tagesdosis von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen mechanistischen Studien sind die Leydigzell-Tumoren, die renalen tubulären Tumoren und Phäochromozytome spezifisch für Ratten. Die Ursache für Canagliflozin-induzierte renale tubuläre Tumoren und Phäochromozytome bei Ratten scheint in einer Kohlehydrat-Malabsorption als Folge der inhibitorischen Wirkung von Canagliflozin auf intestinales SGLT1 im Darm der Ratte zu liegen; mechanistische klinische Studien haben beim Menschen unter Dosen von Canagliflozin von bis zum Doppelten der maximalen empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlehydrat-Malabsorption nachgewiesen. Die Leydigzell-Tumoren sind mit einer Zunahme des luteinisierenden Hormons (LH) verbunden, einem bekannten Entstehungsmechanismus von Leydigzell-Tumoren bei Ratten. In einer 12-wöchigen klinischen Studie kam es zu keiner Erhöhung des basalen LH bei mit Canagliflozin behandelten Männern.

Mutagenität

Canagliflozin war im Ames-Assay mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Canagliflozin war im in vitro Maus-Lyphom-Assay mutagen, jedoch nur nach metabolische Aktivierung. Canagliflozin war in einem oralen in vivo Mikronukleus-Assay sowie einem oralen in vivo Comet-Assay bei Ratten weder mutagen noch klastogen.

Reproduktionstoxizität

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie führte Canagliflozin, welches von Tag 6 der Gestation bis Tag 20 der Laktation an weibliche Ratten verabreicht wurde, in maternal toxischen Dosen >30 mg/kg/Tag (entsprechend dem ≥5,9‑Fachen der menschlichen Exposition gegenüber Canagliflozin unter der maximalen empfohlenen Humandosis [MRHD]) zu vermindertem Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die maternale Toxizität war auf verminderte Körpergewichtszunahme beschränkt.

In Studien mit Ratten hatte Canagliflozin bis zu den höchsten Dosen von 100 mg/kg (dem bis zu 19-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg) keine nachteilige Wirkung auf die frühe embryonale Entwicklung, das Paarungsverhalten und die Fertilität.

Die vorliegenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten eine Exkretion von Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch und pharmakologisch vermittelte Wirkungen in gestillten Jungtieren und juvenilen Ratten, denen Canagliflozin verabreicht wurde.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Interferenzen des Arzneimittels mit Laboruntersuchungen

1,5-AG-Assay

Die Steigerung der Glukoseausscheidung im Urin durch Canagliflozin kann die renale 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Rückresorption vermindern und zu einer Unzuverlässigkeit der 1,5-AG-Messungen bei der Beurteilung der glykämischen Kontrolle führen. Daher sollten 1,5-AG-Assays bei Patienten unter Vokanamet nicht zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle verwendet werden. Es kann ratsam sein, sich für genauere Informationen an den Hersteller des 1,5-AG-Assays zu wenden.

Harnglukosetest

Aufgrund des Wirkungsmechanismus fällt bei Patienten, die Vokanamet einnehmen, der Harnglukosetest positiv aus.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aufbrauchfrist nach Anbruch der Kunststoffflasche: 3 Monate.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

63239 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

September 2020.

Composizione

Principi attivi

Canagliflozin (sotto forma di canagliflozin emiidrato), metformina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina, ipromellosa, croscarmellosa sodica (può essere prodotta da capsule di semi di cotone geneticamente modificato, 50 mg/850 mg: 2,6649 mg di sodio per compressa rivestita con film; 50 mg/1000 mg: 3,1066 mg di sodio per compressa rivestita con film; 150 mg/850 mg: 3,745 mg di sodio per compressa rivestita con film; 150 mg/1000 mg: 3,4314 mg di sodio per compressa rivestita con film), magnesio stearato.

Pellicola di rivestimento:

Vokanamet 50 mg/850 mg compresse rivestite con film: macrogol (3350), alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro (III) rosso (E172), ossido di ferro (II, III) nero (E172).

Vokanamet 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film: macrogol (3350), alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro (III) giallo (E172), ossido di ferro (III) rosso (E172).

Vokanamet 150 mg/850 mg compresse rivestite con film: macrogol (3350), alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro (III) giallo (E172).

Vokanamet 150 mg/1000 mg compresse rivestite con film: macrogol (3350), alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro (III) rosso (E172), ossido di ferro (II, III) nero (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestita con film da 50 mg/850 mg contiene canagliflozin emiidrato in quantità pari a 50 mg di canagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato (compressa rivestita con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore rosa e a forma di capsula, con la stampigliatura «CM» su un lato e «358» sull'altro, lunga 20 mm).

1 compressa rivestita con film da 50 mg/1000 mg contiene canagliflozin emiidrato in quantità pari a 50 mg di canagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato (compressa rivestita con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore beige e a forma di capsula, con la stampigliatura «CM» su un lato e «551» sull'altro, lunga 21 mm).

1 compressa rivestita con film da 150 mg/850 mg contiene canagliflozin emiidrato in quantità pari a 150 mg di canagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato (compressa rivestita con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore giallo chiaro e a forma di capsula, con la stampigliatura «CM» su un lato e «418» sull'altro, lunga 20 mm).

1 compressa rivestita con film da 150 mg/1000 mg contiene canagliflozin emiidrato in quantità pari a 150 mg di canagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato (compressa rivestita con film a rilascio rapido del principio attivo, di colore viola e a forma di capsula, con la stampigliatura «CM» su un lato e «611» sull'altro, lunga 21 mm).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Vokanamet è indicato come complemento della dieta e dell'esercizio fisico negli adulti (a partire dai 18 anni) con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato:

• al posto della metformina;
• in sostituzione dei principi attivi canagliflozin e metformina già somministrati separatamente;
• come terapia di associazione aggiuntiva insieme ad altri medicamenti ipoglicemizzanti;
• come terapia di associazione iniziale.

Vedere rubrica «Efficacia clinica» per i risultati relativi alle combinazioni esaminate nell'ambito di studi clinici.

Vokanamet è indicato per la prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare già manifesta (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Il dosaggio della terapia ipoglicemizzante con Vokanamet va determinato in modo personalizzato in base al regime terapeutico con cui il paziente è in cura e in funzione dell'efficacia e della tollerabilità. Non deve essere superata la dose massima raccomandata di 150 mg di canagliflozin e di 1000 mg di metformina due volte al giorno. Le compresse rivestite con film vanno ingerite intere.

Pazienti con controllo insoddisfacente alla dose massima tollerata di metformina

Nei pazienti che non sono sufficientemente sotto controllo con metformina da sola, la dose raccomandata di Vokanamet è di 50 mg di canagliflozin due volte al giorno in aggiunta alla dose di metformina assunta sino a quel punto o alla più vicina dose di metformina terapeuticamente appropriata. Nei pazienti per cui è necessario un controllo più stretto della glicemia, la dose può essere aumentata a 150 mg di canagliflozin due volte al giorno, a condizione che venga tollerata la dose di 50 mg di canagliflozin due volte al giorno, che il rischio di effetti indesiderati connessi alla riduzione del volume intravascolare sotto trattamento con canagliflozin sia basso e che la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) sia ≥60 ml/min/1,73 m² (cfr. più sotto e rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con segni di deplezione volemica si raccomanda fondamentalmente di effettuare una correzione di questa condizione prima di iniziare il trattamento con Vokanamet (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti in cui viene effettuato il passaggio dalla somministrazione di compresse separate di canagliflozin e metformina

Nei pazienti in cui viene effettuato un passaggio dalla somministrazione di compresse separate di canagliflozin e metformina, il trattamento con Vokanamet va iniziato alla medesima dose complessiva giornaliera di canagliflozin e metformina o alla dose più vicina di metformina terapeuticamente appropriata.

Se Vokanamet viene usato come terapia aggiuntiva all'insulina o ad un secretagogo di insulina (ad es. sulfonilurea) si può valutare una riduzione della dose di insulina o del secretagogo di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti in cui è indicata una terapia combinata iniziale con canagliflozin e metformina, la terapia deve essere avviata con la somministrazione di Vokanamet compresse rivestite con film 50 mg/850 mg (50 mg di canagliflozin e 850 mg di metformina) due volte al giorno con i pasti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con eGFR da 60 a < 90 ml/min/1,73 m² o clearance della creatinina (CrCl) da 60 a < 90 ml/min.

Vokanamet non deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave (eGFR < 60 ml/min/1,73 m² o CrCl < 60 ml/min) (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

A causa della possibilità di compromissione della funzionalità renale nei pazienti anziani e della maggiore sensibilità con l'avanzare degli anni agli effetti indesiderati connessi a deplezione volemica, è richiesta prudenza nel trattamento di pazienti anziani. È necessario un controllo regolare della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Bisogna prendere in considerazione la funzionalità renale e il rischio di deplezione volemica, specialmente in caso di aumento della dose a 2 × 150 mg di canagliflozin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Non sono state dimostrate la sicurezza e l'efficacia di Vokanamet nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Nessun dato disponibile.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene saltata l'assunzione di una dose, questa deve essere recuperata appena il paziente si accorge della dimenticanza, a condizione che il momento dell'assunzione non sia più prossimo al momento dell'assunzione successiva. In quest'ultimo caso, il paziente deve tralasciare la dose dimenticata e assumere il medicamento al momento previsto per la dose successiva.

Modo di somministrazione

Vokanamet va assunto per via orale due volte al giorno in concomitanza dei pasti, per ridurre il rischio di effetti indesiderati di tipo gastrointestinale della metformina. Le compresse rivestite con film vanno ingerite intere.

Controindicazioni

Vokanamet è controindicato nei pazienti con:

• ipersensibilità a canagliflozin, metformina o ad una delle sostanze ausiliarie;
• chetoacidosi diabetica (DKA), precoma diabetico;
• insufficienza renale o disturbi della funzionalità renale (eGFR < 60 ml/min/1,73 m² o CrCl < 60 ml/min);
• malattie acute che possono impattare sulla funzionalità renale, come disidratazione, infezioni gravi, shock (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»);
• malattie acute o croniche che possono provocare ipossia tissutale, come insufficienza polmonare o cardiaca, recente infarto del miocardio, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione da alcol acuta, alcolismo.

Avvertenze e misure precauzionali

In generale

Non si deve usare Vokanamet in pazienti con diabete mellito di tipo 1 poiché non vi sono dati da studi clinici riguardo alla sicurezza e all'efficacia in questa popolazione di pazienti.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (alta mortalità in assenza di trattamento immediato), che può insorgere in seguito ad accumulo di metformina. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti sotto metformina sono subentrati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale importante. L'incidenza dell'acidosi lattica può e deve essere ridotta prestando attenzione agli altri fattori di rischio associati ad essa, ad esempio diabete mellito non ben sotto controllo, chetosi, digiuno prolungato, eccessivo consumo di alcol, compromissione della funzionalità epatica e tutte le patologie correlate all'ipossia.

Occorre prestare attenzione al rischio di acidosi lattica in caso di segni non specifici quali crampi muscolari correlati a disturbi del tratto gastrointestinale come dolori addominali e astenia grave.

Possono seguire dispnea acidotica, dolori addominali, ipotermia e coma. I risultati di laboratorio con valore diagnostico sono pH ematico ridotto, livelli plasmatici di lattato superiori a 5 mmol/l e aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. Se esiste il sospetto di acidosi metabolica, si deve interrompere la terapia con metformina e il paziente deve essere ricoverato in ospedale (cfr. «Posologia eccessiva»).

Chetoacidosi diabetica (DKA)

Vokanamet non deve essere usato per trattare DKA poiché non è efficace in queste condizioni.

Nell'ambito di studi clinici su pazienti con diabete mellito di tipo 2, per lo 0,2% (17/11'078) dei partecipanti agli studi trattati con canagliflozin sono stati segnalati casi di DKA tra gli eventi con ospedalizzazione. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di DKA gravi, in parte potenzialmente letali o con esito letale in pazienti con diabete mellito di tipo 2 sotto trattamento con inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), tra cui canagliflozin. Si è notato in particolare un numero atipicamente alto di casi in cui i livelli della glicemia erano solo moderatamente elevati (DKA euglicemico con glicemia al di sotto di 13,9 mmol/l [250 mg/dl]) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Perciò, quando vengono trattati con canagliflozin pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 deve essere presa in considerazione una DKA anche in assenza di forte iperglicemia, se i pazienti presentano sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolori addominali, sete eccessiva, disturbi della respirazione, confusione, alito dall'odore di frutta, spossatezza insolita o stanchezza. Nei pazienti trattati con canagliflozin che presentano questa sintomatologia bisogna eseguire immediatamente un test dei corpi chetonici, indipendentemente dai livelli della glicemia.

In caso di DKA bisogna subito sospendere il trattamento con canagliflozin nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ospedalizzati a causa di un intervento chirurgico importante o di una grave patologia acuta, bisogna sospendere temporaneamente il trattamento con canagliflozin. Si raccomanda di monitorare questi pazienti relativamente alla presenza di DKA. Il trattamento con canagliflozin può essere ripreso una volta che le condizioni del paziente colpito si siano stabilizzate.

Può sussistere un rischio più elevato di insorgenza di DKA sotto trattamento con un inibitore SGLT2 (ad es. canagliflozin) in quei pazienti che seguono al tempo stesso una dieta povera di carboidrati (ulteriore favoreggiamento di un'attività metabolica che comporta produzione di corpi chetonici), nei pazienti fortemente disidratati, nei pazienti con anamnesi di DKA e nei pazienti con funzionalità delle cellule beta significativamente ridotta. Vokanamet va usato con prudenza in questi pazienti. È opportuno essere prudenti anche quando si riduce la dose di insulina ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 che ricevono Vokanamet in aggiunta all'insulina.

Amputazione degli arti inferiori

Canagliflozin è risultato associato a un rischio raddoppiato di amputazione degli arti inferiori (in primo luogo delle dita dei piedi e della parte centrale del piede; cfr. «Effetti indesiderati») in studi clinici a lungo termine in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare (CVD) in atto o almeno due fattori di rischio di CVD. Siccome non è stato identificato il meccanismo che ne sta alla base, i fattori di rischio di amputazione al di là dei fattori di rischio in generale non sono noti. Prima dell'avvio del trattamento con Vokanamet bisogna prendere in considerazioni i fattori presenti nell'anamnesi del paziente che potrebbero risultare in un rischio più alto di amputazione. Per precauzione occorre sorvegliare attentamente i pazienti ad alto rischio di amputazione e renderli consapevoli dell'importanza della cura preventiva regolare dei piedi e del mantenimento di un apporto sufficiente di liquidi. Se nei pazienti subentra una condizione problematica che potrebbe comportare un'amputazione, come ad esempio ulcerazione della cute, infezioni, osteomielite o cancrena di un arto inferiore bisogna anche considerare l'interruzione del trattamento con Vokanamet.

Funzionalità renale

Dal momento che la metformina viene eliminata principalmente attraverso i reni, si devono determinare la eGFR e la CrCl prima dell'inizio del trattamento e poi regolarmente durante il trattamento:

• almeno una volta l'anno nei pazienti con funzionalità renale normale;
• almeno da due a quattro volte l'anno nei pazienti con eGFR (CrCl) al limite inferiore della norma e nei pazienti anziani.

Una compromissione della funzionalità renale è frequente nei pazienti anziani ed è asintomatica. Nelle situazioni che possono portare a deterioramento della funzionalità renale occorre quindi usare prudenza, ad esempio se viene introdotta una terapia con un medicamento per ridurre la pressione arteriosa o un diuretico o se si inizia un trattamento con un antinfiammatorio non steroideo (FANS).

Utilizzo di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati nell'ambito di esami radiologici può portare a insufficienza renale. Questo può provocare un accumulo di metformina e di conseguenza lo sviluppo di acidosi lattica. Il trattamento con Vokanamet va quindi interrotto prima o nel momento dell'esame e può essere ripreso solo dopo 48 ore e dopo che un esame della funzionalità renale abbia dato un risultato normale (cfr. «Interazioni»).

Interventi chirurgici

Poiché Vokanamet contiene metformina, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all'intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, e solo dopo che un esame della funzionalità renale abbia dato un risultato normale.

Impiego nei pazienti con rischio di effetti indesiderati connessi a deplezione volemica

In ragione del suo meccanismo d'azione, canagliflozin induce diuresi osmotica attraverso l'aumento dell'escrezione urinaria di glucosio (urinary glucose excretion, UGE), che può ridurre il volume intravascolare e la pressione arteriosa (cfr. «Proprietà/effetti»). Tra i pazienti maggiormente esposti agli effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica o ipotensione in generale) si annoverano i pazienti che assumono diuretici dell'ansa, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB), i pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa e i pazienti anziani, ad esempio ≥75 anni (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

In 8 studi clinici controllati in cui è stato impiegato canagliflozin sono stati osservati effetti indesiderati dipendenti dalla dose (100 mg: 2,3%; 300 mg: 3,4%; trattamenti di controllo: 1,5%) connessi a riduzione del volume intravascolare, che si sono per lo più manifestati durante i primi 3 mesi di trattamento.

In ragione del volume intravascolare ridotto, gli aumenti medi dipendenti dalla dose della creatinina sierica e le riduzioni concomitanti della eGFR osservati entro le prime 6 settimane di trattamento con canagliflozin sono stati generalmente di entità limitata. Nei pazienti che, come descritto sopra, sono inclini a riduzioni più importanti del volume intravascolare sono state osservate occasionalmente riduzioni più drastiche della eGFR (> 30%), che generalmente sono andate poi di nuovo migliorando e solo raramente hanno reso necessaria un'interruzione del trattamento con canagliflozin. Per questo motivo è raccomandato il monitoraggio della funzionalità renale in tali pazienti (ad es. pazienti trattati con diuretici dell'ansa o pazienti di età ≥75 anni) dopo che è stato avviato un trattamento con Vokanamet, a causa dell'aumentare del rischio di accumulo di metformina e di acidosi lattica con l'aumentare della compromissione della funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Bisogna avvertire i pazienti che devono comunicare i sintomi di volume vascolare ridotto. In rari casi, questi effetti indesiderati hanno portato all'interruzione della terapia con canagliflozin e spesso sono stati trattati mediante aggiustamento della terapia antipertensiva (diuretici compresi) pur proseguendo la terapia con canagliflozin. Nei pazienti con deplezione volemica si raccomanda di effettuare una correzione di questa condizione prima di iniziare il trattamento con Vokanamet.

Si raccomanda di monitorare accuratamente lo status volemico, compresi funzionalità renale ed elettroliti sierici nei pazienti sotto Vokanamet, se si instaurano patologie intercorrenti che potrebbero causare deplezione volemica (ad es. malattie gastrointestinali). Si può valutare la transitoria interruzione del trattamento fino alla correzione del disturbo nei pazienti che sviluppano deplezione volemica durante la terapia con Vokanamet. Se il trattamento viene interrotto, si deve prendere in considerazione un monitoraggio più stretto della glicemia.

Nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare note, per i quali una riduzione supplementare della pressione arteriosa potrebbe comportare un rischio più elevato, bisogna considerare un aggiustamento del regime dietetico concomitante (ad es. assunzione di sale) e/o del trattamento antipertensivo prima dell'inizio del trattamento con Vokanamet.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono presentare un rischio più alto di deplezione volemica, vengono trattati più spesso con diuretici e la loro funzionalità renale è sovente compromessa. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni è stata segnalata un'incidenza più elevata di effetti indesiderati connessi a riduzione del volume intravascolare (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica, ipotensione in generale) durante la terapia con canagliflozin. Inoltre, in questi pazienti sono state riferite diminuzioni più drastiche della eGFR (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Iperpotassiemia

Nei pazienti con insufficienza renale moderata che assumono medicamenti che impattano sull'eliminazione del potassio, ad esempio diuretici risparmiatori di potassio o medicamenti che impattano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, la probabilità di sviluppare iperpotassiemia sotto trattamento con canagliflozin è più alta.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti che in ragione dei medicamenti che assumono o di altre patologie sono predisposti all'iperpotassiemia, i livelli di potassio sono da controllare regolarmente dopo aver iniziato una terapia con Vokanamet.

Ipoglicemia in caso di trattamento combinato con altri principi attivi ipoglicemizzanti

L'insulina e i secretagoghi di insulina (ad es. sulfoniluree) possono portare a ipoglicemia. Se canagliflozin viene impiegato come terapia aggiuntiva all'insulina o ad un secretagogo di insulina (ad es. sulfonilurea) vi è un'incidenza maggiore di eventi di ipoglicemia che con il placebo combinato con l'insulina o un secretagogo di insulina.

Per questa ragione si deve considerare l'eventualità di effettuare una riduzione della dose di insulina o del secretagogo di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Nel passaggio da un'unica somministrazione quotidiana a una somministrazione due volte al giorno di Vokanamet non si può escludere un leggero aumento del rischio di ipoglicemia nella prima metà della notte nei pazienti che sono trattati contemporaneamente con insulina o una sulfonilurea.

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Durante la fase di sorveglianza dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati in pazienti con diabete mellito che hanno ricevuto inibitori SGLT2, tra cui Vokanamet, dei casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), un tipo molto raro ma grave e potenzialmente letale di infezione necrotizzante che necessita di un intervento chirurgico tempestivo. Ne sono stati colpiti sia uomini che donne. Tra gli esiti gravi vi sono stati ricoveri in ospedale, numerose operazioni e decessi.

Nei pazienti che vengono trattati con Vokanamet e che presentano dolori o sensibilità alla pressione, eritema o tumefazioni nella regione genitale o perineale nonché febbre o malessere, bisogna eseguire dei controlli per verificare se è presente fascite necrotizzante. Qualora sussista tale sospetto, si deve avviare immediatamente un trattamento con antibiotici a largo spettro ed eventualmente intraprendere uno sbrigliamento chirurgico. Vokanamet va interrotto e sostituito con un'alternativa terapeutica appropriata, mantenendo la glicemia sotto stretta sorveglianza.

Infezioni micotiche genitali

A causa del meccanismo d'azione che prevede glicosuria dipendente dal medicamento, canagliflozin provoca un aumento del rischio di infezioni micotiche genitali. Nell'ambito di studi clinici, è stata segnalata candidosi vulvovaginale in pazienti di sesso femminile e balanite o balanopostite in pazienti di sesso maschile (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti di sesso maschile e femminile con anamnesi di infezioni micotiche genitali la probabilità di sviluppare una tale infezione è risultata più alta. Balanite e balanopostite sono subentrate principalmente in pazienti di sesso maschile non circoncisi. Sono stati riferiti rari casi di fimosi e occasionalmente è stata effettuata la circoncisione. La maggior parte delle infezioni micotiche genitali sono state trattate con medicamenti antimicotici topici prescritti dal medico o acquistati dai pazienti di loro iniziativa, senza interrompere la terapia con canagliflozin.

Nei pazienti con infezioni micotiche genitali recidivanti si deve soppesare la pertinenza della continuazione del trattamento con Vokanamet nell'ambito di una valutazione del rapporto rischio‑beneficio.

Reazioni di ipersensibilità

Sotto trattamento con canagliflozin sono state osservate reazioni di ipersensibilità, in parte classificate come gravi (ad es. orticaria generalizzata). Queste reazioni si sono manifestate in genere nel giro di poche ore o pochi giorni dall'inizio del trattamento. Se subentrano tali reazioni, si deve interrompere il trattamento con canagliflozin (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Insufficienza cardiaca

Le esperienze in casi di insufficienza cardiaca della classe NYHA III sono limitate e non vi sono esperienze di studi clinici con canagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca della classe NYHA IV.

Sodio

Vokanamet contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica tra medicamenti con Vokanamet; tuttavia sono stati condotti studi con corrispondenti effettuati con i singoli principi attivi di Vokanamet (canagliflozin e metformina). La somministrazione concomitante di canagliflozin (300 mg una volta al giorno) e metformina (2000 mg una volta al giorno) non ha avuto alcuna ripercussione clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin e metformina.

Canagliflozin

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro

Canagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalle UDP-glucuroniltransferasi 1A9 (UGT1A9) e 2B4 (UGT2B4).

In studi in vitro su microsomi epatici umani canagliflozin ha avuto un lieve effetto inibitorio sugli isoenzimi del CYP450 3A4, 2B6, 2C8 e 2C9. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante in uno studio clinico. Altri isoenzimi del CYP450 non sono stati né indotti né inibiti da canagliflozin. Perciò è improbabile che canagliflozin alteri la clearance metabolica di medicamenti somministrati contemporaneamente che vengono metabolizzati da questi enzimi.

Canagliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e un debole inibitore della P-gp.

Canagliflozin è sottoposto a un metabolismo ossidativo minimo (cfr. «Farmacocinetica»). Perciò sono improbabili degli effetti clinicamente rilevanti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di canagliflozin mediati dal sistema del citocromo P450.

Dati in vivo

Effetto di altri medicamenti su canagliflozin

Nell'ambito di studi clinici sono stati valutati gli effetti di altri medicamenti su canagliflozin. La ciclosporina, l'idroclorotiazide, i contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), la metformina e il probenecid non hanno avuto alcun effetto rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore non selettivo di numerosi enzimi UGT, e trasportatori di medicamenti tra cui UGT1A9, UGT2B4, P-gp ed MRP2 ha ridotto l'esposizione a canagliflozin. Questa esposizione ridotta a canagliflozin può diminuirne l'efficacia. Se un induttore di questi enzimi UGT e sistemi di trasporto dei medicamenti (ad es. rifampicina, fenitoina, barbiturici, fenobarbital, ritonavir, carbamazepina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) deve essere somministrato contemporaneamente a canagliflozin, occorre sorvegliare il valore dell'HbA_1c nei pazienti che vengono trattati con una dose di Vokanamet con 50 mg di canagliflozin due volte al giorno. Si può valutare l'aumento della dose di Vokanamet a 150 mg di canagliflozin due volte al giorno se i pazienti tollerano bene il trattamento attuale con 50 mg di canagliflozin due volte al giorno e hanno bisogno di un ulteriore controllo della glicemia.

Tabella 1: Effetti di medicamenti somministrati in concomitanza con canagliflozin sulla sua disponibilità sistemica

¹ Dose singola, se non indicato diversamente.

² AUC_inf per i medicamenti che vengono somministrati in una dose singola e AUC_24 h per i medicamenti che vengono somministrati in più dosi.

Effetto di canagliflozin su altri medicamenti

In studi di interazione su volontari sani, canagliflozin allo stato stazionario non ha avuto alcun effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glibenclamide, simvastatina, paracetamolo e idroclorotiazide.

Digossina: la combinazione di 300 mg di canagliflozin una volta al giorno per 7 giorni con una dose singola da 0,5 mg di digossina seguita da 0,25 mg giornalieri per 6 giorni è risultata in un aumento dell'AUC della digossina del 20% e della C_max della digossina del 36%, probabilmente a causa di un'interazione a livello della P‑gp. I pazienti che assumono digossina o altri glicosidi cardioattivi (ad es. digitossina) vanno monitorati accuratamente.

Tabella 2: Effetto di canagliflozin sulla disponibilità sistemica di medicamenti somministrati in concomitanza

¹ Dose singola, se non indicato diversamente.

² AUC_inf per i medicamenti che vengono somministrati in una dose singola e AUC_24 h per i medicamenti che vengono somministrati in più dosi.

³ AUC_0-12 h.

Metformina

Occorre monitorare accuratamente la glicemia quando in concomitanza della terapia con metformina vengono somministrati o interrotti i medicamenti elencati qui di seguito. I pazienti devono essere informati di conseguenza. Se necessario, la dose della terapia antidiabetica deve essere aggiustata per tutta la durata della terapia concomitante.

Effetto di altri medicamenti sulla metformina

Riduzione dell'effetto ipoglicemizzante

I glucocorticoidi (sistemici e locali), i β₂-simpaticomimetici, i diuretici, le fenotiazine (ad es. clorpromazina), gli ormoni tiroidei, gli estrogeni, i contraccettivi orali, i preparati per la sostituzione ormonale, la fenitoina, l'acido nicotinico, i bloccanti dei canali del calcio, l'isoniazide e il tetracosactide possono aumentare la glicemia.

Potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante

La furosemide aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (la C_max del 22%, l'AUC del 15%) senza modificare in modo significativo la clearance renale.

La nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (la C_max del 20%, l'AUC del 9‑20%) aumentando l'assorbimento della metformina.

La cimetidina aumenta la C_max della metformina del 60% e l'AUC del 40%. Non vi è alcuna ripercussione sull'emivita di eliminazione della metformina. Altri principi attivi (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinino, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina), che vengono eliminati mediante escrezione attiva a livello dei tubuli renali, possono potenzialmente avere un'interazione con la metformina. I pazienti che ricevono tali medicamenti devono quindi essere monitorati accuratamente durante il trattamento con la metformina.

Gli ACE inibitori possono ridurre la glicemia.

La glicemia può essere ridotta anche dai bloccanti dei recettori beta, nel cui caso la portata di tali interazioni è molto più elevata per i beta-bloccanti cardioselettivi (selettivi per β₁) che per quelli non cardioselettivi.

L'utilizzo concomitante di MAO inibitori e antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e potenziare l'effetto ipoglicemizzante.

In caso di uso concomitante con alcol, l'effetto ipoglicemizzante della metformina può essere potenziato, fino a determinare coma ipoglicemico.

Potenziamento o riduzione dell'effetto ipoglicemizzante della metformina

Gli H₂ antagonisti, la clonidina e la reserpina possono amplificare o attenuare l'effetto della metformina.

Sono stati osservati dei disturbi del controllo della glicemia (tra cui iperglicemia e ipoglicemia) con la somministrazione concomitante di chinoloni e metformina.

Interazioni che intensificano gli effetti collaterali della metformina

Diuretici: si può sviluppare acidosi lattica come conseguenza di disturbi della funzionalità renale causati da diuretici (specialmente diuretici dell'ansa). I diuretici possiedono inoltre un effetto iperglicemizzante.

Mezzi di contrasto iodati: vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per quanto riguarda le interazioni con i mezzi di contrasto iodati e il pericolo che questi provochino acidosi lattica.

Alcol: sotto metformina vi è un rischio più alto di acidosi lattica in caso di intossicazione acuta da alcol, soprattutto a stomaco vuoto o in presenza di denutrizione o insufficienza epatica. Deve essere evitata l'assunzione di alcol e di medicamenti che contengono alcol.

Effetto della metformina su altri medicamenti

La metformina riduce la concentrazione plasmatica della furosemide (la C_max del 33%, l'AUC del 12%), l'emivita terminale viene ridotta del 32%, mentre non vi è cambiamento nella clearance renale della furosemide.

L'effetto del fenprocumone può risultare attenuato poiché la metformina ne accelera l'eliminazione.

Studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propranololo non hanno evidenziato effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.

Altre interazioni

Sotto l'effetto di sostanze ad azione simpaticolitica (ad es. beta-bloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina) può risultare compromessa la percezione dei segnali d'allarme dell'ipoglicemia.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Il diabete non controllato durante la gravidanza (provocato dalla gravidanza o preesistente) è legato a un rischio più elevato di malformazioni congenite e mortalità perinatale.

Sono disponibili solo esperienze limitate sull'uso di Vokanamet nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali con canagliflozin in monoterapia o insieme a metformina hanno fornito indizi di tossicità per la riproduzione a dosi tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»).

Vokanamet non deve essere impiegato durante la gravidanza. La glicemia deve essere riportata a valori quanto possibile normali usando insulina, per ridurre il rischio di malformazioni nel feto. La somministrazione di Vokanamet va interrotta se si instaura una gravidanza.

Allattamento

Non è noto se canagliflozin e/o i suoi metaboliti passino nel latte materno, la metformina tuttavia è secreta in piccole quantità nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato che canagliflozin/metaboliti passano nel latte dell'animale che allatta (cfr. «Dati preclinici»). I limitati dati a disposizione nell'uomo non escludono il rischio teorico di ipoglicemia nel lattante. La decisione se interrompere Vokanamet o l'allattamento deve essere presa soppesando il beneficio del medicamento per la madre e i potenziali rischi per il bambino.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

I pazienti vanno avvertiti tuttavia del rischio di ipoglicemia che esiste se Vokanamet viene somministrato come terapia aggiuntiva all'insulina o ad un secretagogo di insulina. Inoltre, devono essere resi attenti riguardo all'aumento del rischio di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto, come ad esempio capogiro ortostatico (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Non sono stati condotti studi clinici con le compresse rivestite con film Vokanamet. È stata tuttavia provata la bioequivalenza di Vokanamet con canagliflozin e metformina somministrati contemporaneamente (cfr. «Farmacocinetica»).

Gli effetti indesiderati che sono stati osservati sotto trattamento con i singoli principi attivi canagliflozin e metformina possono presentarsi anche sotto Vokanamet, anche se non sono stati osservati negli studi clinici in cui è stata somministrata la combinazione di canagliflozin e metformina. Gli effetti indesiderati che sono stati osservati nei pazienti che hanno ricevuto canagliflozin in monoterapia sono inclusi nell'elenco di Vokanamet e sono descritti più in dettaglio qui di seguito.

Canagliflozin

La sicurezza di canagliflozin è stata esaminata mediante i dati di 18'248 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, tra cui 13'791 pazienti che sono stati trattati con la combinazione di canagliflozin e metformina. Inoltre, è stato condotto uno studio di fase II di 18 settimane, in doppio cieco e controllato con placebo, su 279 pazienti che hanno ricevuto una dose due volte al giorno (50 mg o 150 mg di canagliflozin in aggiunta alla terapia con 500 mg di metformina); 186 di questi pazienti sono stati trattati con canagliflozin come terapia aggiuntiva alla metformina.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati qui di seguito si basano sull'analisi aggregata dei dati di studi controllati con placebo e terapia attiva. Gli effetti indesiderati che sono stati segnalati con maggiore frequenza durante il trattamento sono stati ipoglicemia in combinazione con insulina e sulfoniluree, candidosi vulvovaginale, infezioni delle vie urinarie e poliuria o pollachiuria. Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento in una percentuale di pazienti pari o superiore allo 0,5% di tutti i pazienti trattati con canagliflozin in questi studi sono stati candidosi vulvovaginale (0,7% di tutte le donne) e balanite o balanopostite (0,5% di tutti gli uomini). Gli effetti indesiderati riportati sotto, tratti dai 4 studi clinici menzionati, sono elencati in base alla frequenza e alla classificazione sistemica organica (SOC). Le categorie di frequenza sono state definite in accordo con la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000), «raro» (< 1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (< 1/10'000), «frequenza non nota» (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Frequenza degli effetti indesiderati (MedDRA) da studi clinici controllati con placebo o medicamento attivo e dall'esperienza dopo l'introduzione sul mercato

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: candidosi vulvovaginale**^{, f}.

Comune: balanite o balanopostite**^{, g}, infezione delle vie urinarie^e (dopo l'introduzione sul mercato sono state segnalate pielonefrite e urosepsi).

Raro: gangrena di Fournier (fascite necrotizzante del perineo)ⁱ.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: valori di ematocrito elevati.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilatticaⁱ.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia in combinazione con insulina o sulfoniluree.

Comune: dislipidemia.

Non comune: disidratazione*, livelli di potassio nel sangue elevati, livelli di fosfato nel sangue elevati.

Raro: DKA^h.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: capogiro ortostatico*, sincope*.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione arteriosa*, ipotensione ortostatica*.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, sete^b, nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: rash^c, fotosensibilità, orticaria.

Raro: angioedemaⁱ.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: fratture ossee.

Patologie renali e urinarie

Comune: poliuria o pollachiuria^d.

Non comune: livelli ematici di creatinina elevati, livelli ematici di urea elevati, insufficienza renale (soprattutto connessa a riduzione della volemia).

Procedure mediche e chirurgiche

Non comune: amputazioni degli arti inferiori (soprattutto dita dei piedi e parte centrale del piede), specialmente in pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

* In relazione a volume intravascolare ridotto; vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

** Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

^a I profili di sicurezza ricavati dai singoli studi registrativi (inclusi studi su pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa, pazienti anziani e pazienti ad alto rischio cardiovascolare) sono coincisi in generale con gli effetti indesiderati elencati in questa lista.

^b «Sete» comprende i concetti: sete, secchezza delle fauci e polidipsia.

^c «Rash» comprende i concetti: eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare, eruzione pruriginosa, eruzione pustolosa ed eruzione vescicolare.

^d «Poliuria o pollachiuria» comprende i concetti: poliuria, pollachiuria, urgenza minzionale, nicturia e aumento della quantità di urina.

^e «Infezione delle vie urinarie» comprende i concetti: infezione delle vie urinarie, cistite, infezione ai reni e urosepsi. Non vi è stato disequilibrio tra 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin e il placebo per quanto riguarda le infezioni ai reni o l'urosepsi.

^f «Candidosi vulvovaginale» comprende i concetti: candidosi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginale, vulvovaginite, infezione vaginale, vulvite e infezione micotica genitale.

^g «Balanite o balanopostite» comprende i concetti: balanite, balanopostite, balanite da candida e infezione micotica genitale.

^h Studi clinici di fase III e IV, inclusi i programmi non-CANVAS e CANVAS e segnalazioni spontanee.

ⁱ Studi clinici di fase III e IV, incluso il programma CANVAS.

Descrizione di alcuni effetti collaterali di canagliflozin

Chetoacidosi diabetica (DKA)

Nell'ambito della sorveglianza dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati casi di DKA in pazienti che sono stati trattati con inibitori SGLT2 come canagliflozin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Amputazione degli arti inferiori

Come constatato nel programma integrato CANVAS, consistente nei due studi a lungo termine randomizzati e controllati con placebo CANVAS e CANVAS-R, condotti su 10'134 pazienti in totale, l'impiego di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e presenza di CVD o almeno due fattori di rischio di CVD è risultato associato con un rischio all'incirca doppio di amputazione degli arti inferiori. Ne sono stati colpiti il 2,4% dei pazienti sotto canagliflozin contro l'1,1% dei pazienti sotto placebo; i tassi di incidenza per 100 anni paziente sono stati rispettivamente di 0,63 e 0,34 (hazard ratio [HR]:1,97; IC al 95% 1,41-2,75). La differenza ha iniziato a configurarsi già nelle prime 26 settimane di terapia. I pazienti negli studi CANVAS e CANVAS-R sono stati seguiti per un periodo di osservazione di rispettivamente 5,7 e 2,1 anni in media. Indipendentemente dal trattamento con canagliflozin o placebo, correvano il più alto rischio di amputazione quei pazienti che già avevano subito un'amputazione in precedenza e quelli con anamnesi di patologie vascolari periferiche e neuropatia all'inizio dello studio. Il rischio di amputazione degli arti inferiori non è risultato dipendente dalla dose. In altri studi con canagliflozin nel diabete mellito di tipo 2, in cui è stata reclutata una popolazione generica di 8114 pazienti diabetici in totale, non è stata registrata alcuna differenza rispetto al gruppo di controllo per quanto riguarda il rischio di amputazione degli arti inferiori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto

Nell'analisi aggregata di 4 studi controllati con placebo, in cui canagliflozin è stato somministrato una volta al giorno per 26 settimane da solo o con altri antidiabetici orali tra cui la metformina, l'incidenza di tutti gli effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica, disidratazione e sincope) è stata dell'1,2% con 100 mg di canagliflozin, dell'1,3% con 300 mg di canagliflozin e dell'1,1% con il placebo. Le incidenze in 2 studi con controllo attivo sono risultate simili per canagliflozin e le sostanze di controllo.

In uno studio a lungo termine rivolto al sistema cardiocircolatorio (CANVAS) in cui i pazienti erano generalmente più anziani e con una prevalenza superiore di comorbidità, il tasso di incidenza (per 1000 anni paziente di esposizione) degli effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto è stato di 23,4 con 100 mg di canagliflozin, di 28,7 con 300 mg di canagliflozin e di 18,5 con il placebo.

Per valutare i fattori di rischio di questi effetti indesiderati è stata effettuata un'analisi dei dati aggregati di 12'441 pazienti da 13 studi controllati di fase III e IV che ha incluso entrambi i dosaggi di canagliflozin. In quest'analisi i pazienti che assumevano diuretici dell'ansa, quelli con eGFR basale compresa tra 30 e < 60 ml/min/1,73 m² e quelli di età pari o superiore ai 75 anni hanno generalmente presentato un'incidenza più elevata di questi effetti indesiderati. Nei pazienti che assumevano diuretici dell'ansa i tassi di incidenza (per 1000 anni paziente di esposizione) sono stati di 49,8 eventi con 100 mg di canagliflozin e di 56,7 con 300 mg di canagliflozin, contro i 41,5 eventi nel gruppo di controllo. Nei pazienti con un valore basale di eGFR < 60 ml/min/1,73 m² i tassi di incidenza (per 1000 anni paziente di esposizione) sono stati di 52,4 eventi con 100 mg di canagliflozin e di 53,5 con 300 mg di canagliflozin, contro i 31,1 eventi nel gruppo di controllo. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni i tassi di incidenza (per 1000 anni paziente di esposizione) sono stati di 52,7 eventi con 100 mg di canagliflozin e di 60,8 con 300 mg di canagliflozin, contro i 24,1 eventi nel gruppo di controllo (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipoglicemia

Impiegando canagliflozin in monoterapia o come terapia aggiuntiva insieme a metformina, la frequenza del 4% circa per l'ipoglicemia nei gruppi di trattamento è stata relativamente bassa se confrontata con il 2% circa del placebo. Con la somministrazione di canagliflozin in aggiunta all'insulina è stata segnalata ipoglicemia rispettivamente nel 49,3%, nel 48,2% ovvero nel 36,8% dei pazienti sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin ovvero placebo. Si è sviluppata ipoglicemia grave rispettivamente nell'1,8%, nel 2,7% ovvero nel 2,5% dei pazienti sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin ovvero placebo. Con la somministrazione di canagliflozin in aggiunta a sulfoniluree sono stati segnalati episodi di ipoglicemia rispettivamente nel 4,1%, nel 12,5% ovvero nel 5,8% dei pazienti sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin ovvero placebo (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Sulla base di segnalazioni spontanee di effetti indesiderati la gangrena di Fournier è stata identificata come effetto indesiderato specifico per la classe degli inibitori SGLT2. Tutti questi 4 casi di gangrena di Fournier sviluppatisi nell'ambito delle fasi III e IV del programma clinico di sviluppo di canagliflozin (2 soggetti tra quelli trattati con canagliflozin e 2 soggetti nel gruppo di controllo) sono stati valutati come effetti indesiderati gravi.

In base alla frequenza osservata nell'ambito di studi clinici questo effetto indesiderato è classificato come «raro» (≥1/10'000, < 1/1000 [≥0,01% e < 0,1%]) (cfr. elenco degli effetti indesiderati più sopra).

Infezioni micotiche genitali

È stata segnalata un'infezione micotica vulvovaginale (ad es. vulvovaginite, candidosi vulvovaginale) rispettivamente dal 10,4% ovvero dall'11,4% delle pazienti trattate con 100 mg di canagliflozin ovvero 300 mg di canagliflozin, in confronto al 3,2% segnalato con la somministrazione del placebo. La maggior parte dei casi di candidosi vulvovaginale è stata segnalata durante i primi 4 mesi di trattamento con canagliflozin. Tra le pazienti di sesso femminile trattate con canagliflozin, il 2,3% ha segnalato più di un'infezione. Complessivamente lo 0,7% delle pazienti ha interrotto il trattamento con canagliflozin a causa di candidosi vulvovaginale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stata segnalata balanite o balanopostite da candida rispettivamente dal 4,2% ovvero dal 3,7% dei pazienti di sesso maschile trattati con 100 mg di canagliflozin ovvero 300 mg di canagliflozin, in confronto allo 0,6% segnalato con la somministrazione del placebo. Tra i pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin, lo 0,9% ha segnalato più di un'infezione. Complessivamente lo 0,5% di tutti i pazienti di sesso maschile ha interrotto il trattamento con canagliflozin a causa di balanite o balanopostite da candida. Il tasso di incidenza della fimosi in un'analisi aggregata di 10 studi controllati è stato di 5,6 eventi per 1000 anni paziente di esposizione negli uomini non circoncisi. In quest'analisi aggregata il tasso di incidenza della circoncisione è stato di 3,8 eventi per 1000 anni paziente di esposizione nei pazienti di sesso maschile sotto trattamento con canagliflozin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni delle vie urinarie

Con la somministrazione di 100 mg e 300 mg di canagliflozin si sono sviluppate infezioni delle vie urinarie più frequentemente che con il placebo (rispettivamente 5,9% ovvero 4,3%, rispetto al 4,0%). La maggior parte delle infezioni è stata di grado da lieve a moderato; non si è verificato alcun aumento della frequenza degli effetti indesiderati gravi. I pazienti hanno risposto al trattamento abituale mentre hanno proseguito il trattamento con canagliflozin. La terapia con canagliflozin è stata interrotta solo in rari casi. L'incidenza di infezioni ripetute non è risultata più alta sotto canagliflozin.

Fratture ossee

In uno studio in ambito cardiovascolare (CANVAS) su 4327 pazienti trattati affetti da CVD manifeste o almeno due fattori di rischio per una CVD i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee confermate sono stati di 15,9 per 1000 anni paziente di follow-up con 100 mg di canagliflozin, di 17,9 per 1000 anni paziente di follow-up con 300 mg di canagliflozin e di 10,9 per 1000 anni paziente di follow‑up con il placebo. La corrispondente HR_{canagliflozin 100 mg/placebo} è stata di 1,45 (1,10; 1,92) IC al 95% e l'HR_{canagliflozin 300 mg/placebo} di 1,64 (1,25; 2,15) IC al 95%. La sproporzione per quel che riguarda le fratture si è configurata già nel corso delle prime 26 settimane di trattamento. Non è stato possibile stabilire con certezza un nesso con un aumento del numero di cadute. In un secondo studio in ambito cardiovascolare (CANVAS-R) con 5807 pazienti trattati affetti da CVD manifesta o almeno due fattori di rischio per CVD, i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee confermate sono stati di 11,4 eventi per 1000 anni paziente di follow-up con la somministrazione di canagliflozin e di 13,2 eventi per 1000 anni paziente di follow-up con la somministrazione del placebo. In altri studi che hanno incluso una popolazione generica di 7729 pazienti diabetici e in cui sono state confermate fratture ossee non è stata osservata alcuna differenza nel rischio di fratture ossee sotto canagliflozin rispetto al gruppo di controllo.

I tassi di incidenza di tutte le fratture ossee confermate sono stati di 11,8 eventi per 1000 anni paziente di follow-up con la somministrazione di canagliflozin e di 10,8 eventi per 1000 anni paziente di follow-up nel gruppo di controllo. Dopo 104 settimane di trattamento, canagliflozin non ha prodotto alcun effetto indesiderato sulla densità minerale ossea.

Fotosensibilità

Sono subentrate reazioni indesiderate correlate a fotosensibilità (incluse reazioni di fotosensibilità, fotodermatosi polimorfa ed eritema solare) rispettivamente nello 0,1% dei pazienti che hanno utilizzato il preparato di confronto e nello 0,2% dei pazienti che hanno utilizzato 100 mg e 300 mg di canagliflozin.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Canagliflozin è connesso a un aumento dipendente dalla dose della creatinina sierica e ad un calo concomitante della eGFR (tabella 3). Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale all'inizio dello studio (basale) le variazioni medie sono state più pronunciate.

Tabella 3: Variazioni della creatinina sierica e del valore della eGFR connesse a canagliflozin in un totale di 4 studi controllati con placebo e 1 studio su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale

* Settimana 26 nella popolazione mITT LOCF.

Nel pool dei 4 studi controllati con placebo in pazienti con funzionalità renale normale o leggermente compromessa all'inizio dello studio (basale), la percentuale di pazienti con almeno un evento di calo significativo della funzionalità renale (definito come eGFR al di sotto di 80 ml/min/1,73 m² e del 30% più bassa rispetto al valore al basale) è stata del 2,1% nel gruppo placebo, del 2,0% sotto 100 mg di canagliflozin e del 4,1% sotto 300 mg di canagliflozin. Alla fine del trattamento lo 0,5% dei pazienti nel gruppo con placebo, lo 0,7% di quelli sotto 100 mg di canagliflozin e l'1,4% di quelli sotto 300 mg di canagliflozin hanno presentato una funzionalità renale significativamente ridotta.

In uno studio su pazienti con insufficienza renale moderata e un valore di eGFR basale da 30 a < 50 ml/min/1,73 m² (media del valore basale della eGFR: 39 ml/min/1,73 m²) (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti»), la percentuale di pazienti con almeno un evento di calo significativo della funzionalità renale (definito come eGFR del 30% più bassa rispetto al valore al basale) è stata del 6,9% nel gruppo placebo, del 18% nel gruppo sotto 100 mg di canagliflozin e del 22,5% nel gruppo sotto 300 mg di canagliflozin. Alla fine del trattamento, il 4,6% dei pazienti nel gruppo placebo e il 3,4% dei pazienti in ciascuno dei gruppi sotto canagliflozin (100 mg o 300 mg) ha presentato funzionalità renale significativamente ridotta.

In una popolazione aggregata di pazienti con insufficienza renale moderata (n^o = 1085) con una eGFR basale da 30 a < 60 ml/min/1,73 m² (eGFR basale media 48 ml/min/1,73 m²) la frequenza complessiva di questi eventi è risultata più bassa che nello studio dedicato. Tuttavia, è stato rilevato un aumento dipendente dalla dose degli episodi registrati accompagnato da un calo significativo della funzionalità renale in confronto al placebo.

L'utilizzo di canagliflozin è risultato correlato a un aumento della frequenza di effetti indesiderati legati ai reni (ad es. aumento dei livelli di creatinina sierica, riduzione della velocità di filtrazione glomerulare, insufficienza renale e insufficienza renale acuta), specialmente nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale.

Nell'analisi dei dati aggregati di pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale la frequenza di effetti indesiderati legati ai reni è stata del 3,7% nel gruppo con placebo, dell'8,9% sotto 100 mg di canagliflozin e del 9,3% sotto 300 mg di canagliflozin. È stato interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati legati ai reni nell'1,0% dei pazienti del gruppo placebo, nell'1,2% dei pazienti trattati con 100 mg di canagliflozin e nell'1,6% di quelli trattati con 300 mg di canagliflozin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esami di laboratorio

I risultati di laboratorio descritti sotto provengono dall'analisi dei dati aggregati degli studi clinici controllati con placebo di 26 settimane (salvo indicazione diversa).

Livelli elevati di potassio nel siero

Le variazioni medie percentuali dei livelli di potassio nel siero rispetto al basale sono state dello 0,5% sotto 100 mg di canagliflozin e dell'1,0% sotto 300 mg di canagliflozin, contro lo 0,6% del placebo. Episodi con livelli di potassio elevati nel siero (> 5,4 mmol/l e del 15% al di sopra del basale) sono stati osservati nel 4,4% dei pazienti sotto 100 mg di canagliflozin, nel 7,0% dei pazienti sotto 300 mg di canagliflozin e nel 4,8% dei pazienti sotto placebo. In generale gli aumenti sono stati di lieve entità (< 6,5 mmol/l) e transitori e non hanno richiesto alcuna terapia specifica.

In uno studio su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (eGFR da 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) sono stati registrati già nel periodo immediatamente successivo all'inizio del trattamento (cioè entro 3 settimane) degli aumenti dipendenti dalla dose e transitori dei livelli di potassio sierico (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti»). In questo studio si sono sviluppati aumenti dei livelli di potassio sierico oltre i 5,4 mEq/l e del 15% al di sopra del valore basale nel 16,1% dei pazienti nel gruppo con placebo, nel 12,4% dei pazienti trattati con 100 mg di canagliflozin e nel 27,0% di quelli trattati con 300 mg di canagliflozin. Gli aumenti sono risultati più pronunciati (cioè di almeno 6,5 mEq/l) nell'1,1% dei pazienti del gruppo placebo e nel 2,2% di ciascun gruppo di pazienti trattati con canagliflozin (100 mg o 300 mg). Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale gli aumenti di potassio sierico sono stati più frequenti quando il livello di potassio al basale era già elevato, nonché con l'utilizzo concomitante di medicamenti che riducono l'eliminazione di potassio, ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori e ARB (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sui lipidi

Le variazioni medie (variazioni percentuali) rispetto al valore al basale per colesterolo associato a low density lipoprotein (LDL-C) in confronto al placebo sono state di +0,11 mmol/l (4,5%) sotto 100 mg di canagliflozin e di +0,21 mmol/l (8,0%) sotto 300 mg di canagliflozin. Per quanto concerne il colesterolo totale sono stati osservati aumenti di minore entità in confronto al placebo, rispettivamente del 2,5% e del 4,3% con 100 mg di canagliflozin e 300 mg di canagliflozin. Considerando gli aumenti del colesterolo associato ad high density lipoprotein (HDL-C) in confronto al placebo, rispettivamente del 5,4% e del 6,3% sotto 100 mg e 300 mg di canagliflozin, il rapporto di LDL‑C/HDL‑C a entrambe le dosi di canagliflozin in confronto al placebo ha subito una variazione solo minima. Le concentrazioni delle particelle non‑HDL‑C, ApoB e LDL‑C (misurate in 2 studi) hanno subito aumenti di minore entità rispetto alle variazioni di LDL-C (ad es.: non HDL-C: +1).

Livelli di emoglobina elevati

Sotto 100 mg e 300 mg di canagliflozin sono stati osservati degli aumenti di minima entità rispetto ai valori al basale delle concentrazioni di emoglobina (rispettivamente +3,5% o +4,7 g/l ovvero +3,8% o 5,1 g/l), mentre sotto placebo si è osservato un lieve calo (‑1,1% o -1,8 g/l). Conformemente a ciò, sono state osservate variazioni percentuali medie minime nel numero di eritrociti e nell'ematocrito rispetto al basale.

Alla fine del trattamento, il 4,0% dei pazienti sotto 100 mg di canagliflozin, il 2,7% dei pazienti sotto 300 mg di canagliflozin e lo 0,8% dei pazienti sotto placebo presentava livelli di emoglobina al di sopra dei valori normali.

Aumento dei livelli di magnesio sierico

Poco dopo l'inizio (entro 6 settimane) di un trattamento con canagliflozin sono stati registrati aumenti dipendenti dalla dose dei livelli di magnesio sierico, che si sono mantenuti durante il trattamento. Nel pool dei 4 studi controllati con placebo la variazione media dei livelli di magnesio sierico sotto 100 mg di canagliflozin è stata di +8,1% e sotto 300 mg di canagliflozin di +9,3%, contro il -0,6% del gruppo con placebo. In uno studio su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti») le concentrazioni di magnesio sierico sono aumentate dello 0,2% nel gruppo con placebo, del 9,2% sotto 100 mg di canagliflozin e del 14,8% sotto 300 mg di canagliflozin.

Aumento dei livelli di fosfato sierico

Sotto canagliflozin sono stati registrati aumenti dipendenti dalla dose dei livelli di fosfato nel siero. Nel pool dei 4 studi controllati con placebo l'aumento percentuale medio dei livelli di fosfato sierico sotto 100 mg di canagliflozin è stato del 3,6% e sotto 300 mg di canagliflozin del 5,1%, contro l'1,5% del gruppo con placebo. In uno studio su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (cfr. la sezione «Popolazioni specifiche», nella rubrica «Proprietà/effetti») le concentrazioni di fosfato sierico sono aumentate dell'1,2% nel gruppo con placebo, del 5,0% sotto 100 mg di canagliflozin e del 9,3% sotto 300 mg di canagliflozin.

Velocità di filtrazione glomerulare ridotta

All'inizio del trattamento con canagliflozin in studi a lungo termine dedicati agli eventi cardiovascolari si è prodotto un calo della eGFR. Questo è risultato reversibile interrompendo il trattamento con canagliflozin. In caso di prosecuzione del trattamento con canagliflozin, la eGFR è progressivamente risalita nel corso dello studio (fino a 6,5 anni) e ha raggiunto un valore medio di > 70 ml/min/1,73 m² alla fine dello studio. Al contrario, nei pazienti del gruppo di controllo con placebo si è assistito a un progressivo calo della eGFR.

Inoltre, sotto il trattamento con canagliflozin si è presentata una riduzione rispetto al controllo con placebo del rischio di progressione verso albuminuria, un marcatore di danno renale (HR: 0,73; IC al 95% 0,67, 0,79).

Effetti indesiderati in popolazioni specifiche

Pazienti anziani

Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani rispecchia fondamentalmente quello osservato nei pazienti più giovani. I pazienti di età pari o superiore ai 75 anni hanno tuttavia registrato un'incidenza più alta di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (come ad es. capogiro ortostatico, ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica). Il tasso di incidenza di questi eventi è stato rispettivamente di 52,7, di 60,8 ovvero di 24,1 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin e placebo. È stato registrato un calo della eGFR di ‑3,41 ml/min/1,73 m² sotto 100 mg di canagliflozin, di -4,67 ml/min/1,73 m² sotto 300 mg di canagliflozin e di -4,15 ml/min/1,73 m² sotto placebo (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con funzionalità renale ridotta

Nei pazienti con eGFR < 60 ml/min/1,73 m² o CrCl < 60 ml/min al basale è stata registrata un'incidenza più elevata di effetti indesiderati connessi a volume intravascolare ridotto (ad es. capogiro ortostatico, ipotensione ortostatica, ipotensione). Il tasso di incidenza di questi eventi è stato rispettivamente di 53, di 51 ovvero di 31 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin ovvero placebo (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il tasso di incidenza complessivo di livelli di potassio elevati nel siero è stato più alto nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale. Il tasso di incidenza di questi eventi è stato rispettivamente di 49, di 61 ovvero di 54 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin ovvero placebo. Gli aumenti sono stati per lo più temporanei e non hanno richiesto alcun trattamento specifico.

Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale sono stati osservati a entrambe le dosi di canagliflozin aumenti di 9,2 µmol/l dei livelli di creatinina nel siero e di 1,0 mmol/l del tasso ematico di azoto ureico. Il tasso di incidenza di un calo più pronunciato della eGFR (> 30%) in un momento qualsiasi del trattamento è stato di 73 sotto 100 mg di canagliflozin e di 81 sotto 300 mg di canagliflozin, contro 65 eventi per 1000 anni pazienti di esposizione sotto placebo. All'ultima misurazione dopo l'inizio dello studio i tassi di incidenza di tali diminuzioni sono stati pari a 33 eventi per 1000 anni paziente di esposizione sotto 100 mg di canagliflozin, 27 eventi sotto 300 mg di canagliflozin e 37 eventi sotto placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Metformina

I dati seguenti provengono dall'informazione professionale svizzera di Glucophage (stato ottobre 2013).

Gli effetti indesiderati più frequenti sono disturbi gastrointestinali (cfr. sotto). Le frequenze sono definite come segue: molto comune: ≥10%; comune: ≥1%, < 10%; non comune: ≥0,1%, < 1%; raro: ≥0,01%, < 0,1%; molto raro e in singoli casi»: < 0,01%.

Patologie del sistema emolinfopoietico

In singoli casi: leucocitopenia, trombocitopenia e anemia emolitica.

Molto raro: livelli ematici di vitamina B₁₂ ridotti.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: acidosi lattica (incidenza: 3 casi/100'000 anni paziente; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: sapore metallico (3%).

Patologie gastrointestinali

Da comune a molto comune: disturbi gastrointestinali (5-15%) come ad esempio nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, perdita dell'appetito.

Questi sintomi compaiono per lo più all'inizio della terapia e generalmente spariscono spontaneamente.

Patologie epatobiliari

In singoli casi: indici di laboratorio anomali per la funzionalità epatica, ad esempio livelli di transaminasi elevati oppure epatite (reversibile con l'interruzione della metformina).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Canagliflozin

La somministrazione di dosi singole fino a 1600 mg di canagliflozin a volontari sani come pure di 300 mg di canagliflozin due volte al giorno per 12 settimane a pazienti con diabete mellito di tipo 2 è stata in generale ben tollerata.

Metformina

Non è stata osservata ipoglicemia a dosi di metformina cloridrato fino a 85 g; tuttavia in queste condizioni si è sviluppata acidosi lattica. Sovradosaggi elevati di metformina o i rischi associati possono provocare acidosi lattica. L'acidosi lattica è un'emergenza medica e deve essere trattata con il ricovero in ospedale. L'emodialisi è il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina.

Trattamento

In caso di sovradosaggio di Vokanamet è opportuno applicare le misure di supporto consuete, ad esempio la rimozione della sostanza non assorbita dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico e la messa in atto delle misure cliniche adeguate allo stato clinico del paziente. L'emodialisi è il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina. Un'emodialisi della durata di 4 ore ha provocato l'eliminazione dal corpo di quantità trascurabili di canagliflozin. Si presume che canagliflozin non possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BD16

Gruppo farmacoterapeutico: antidiabetici. Combinazione di antidiabetici orali senza insulina.

Meccanismo d'azione

Vokanamet è una combinazione di 2 principi attivi ipoglicemizzanti con meccanismi d'azione differenti per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2: canagliflozin, un inibitore SGLT2, e metformina cloridrato, un principio attivo appartenente alla classe delle biguanidi.

Canagliflozin

L'SGLT2, espresso nei tubuli prossimali del rene, è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. Canagliflozin è un inibitore attivo per via orale di SGLT2. Inibendo SGLT2, canagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio (RT_G), aumentando così l'UGE. In questo modo si abbassa la concentrazione plasmatica di glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Questo meccanismo non è dipendente dall'insulina. L'aumento dell'UGE mediante l'inibizione di SGLT2 porta inoltre a diuresi osmotica e, mediante l'effetto diuretico, alla riduzione della pressione arteriosa sistolica. L'aumento dell'UGE provoca una perdita di calorie. D'altro canto, l'aumento dell'UGE comporta un rischio più alto di infezioni delle vie urinarie e di infezioni micotiche genitali.

Non è stato possibile osservare malassorbimento del glucosio sotto canagliflozin.

Metformina

La metformina è una biguanide dall'effetto ipoglicemizzante. Riduce sia i livelli di glucosio plasmatici basali che quelli postprandiali. Non stimola la secrezione di insulina e non induce quindi ipoglicemia.

L'azione della metformina è riconducibile probabilmente a 3 meccanismi:

• una diminuzione della produzione di glucosio a livello epatico mediante l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
• un aumento moderato della sensibilità all'insulina della muscolatura e il miglioramento ad esso associato dell'assorbimento e dello sfruttamento del glucosio periferico;
• l'assorbimento ritardato del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto dei trasportatori di glucosio specifici localizzati nelle membrane (GLUT-1 e GLUT-4). Nell'ambito di studi clinici la metformina è risultata correlata a un peso corporeo stabile o ad una leggera perdita di peso.

Nell'uomo la metformina ha effetti positivi sul metabolismo dei lipidi, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia. Questo è stato dimostrato in studi clinici a medio e lungo termine alle dosi terapeutiche. La metformina riduce il livello del colesterolo totale, dell'LDL-C e dei trigliceridi.

Farmacodinamica

Effetti farmacodinamici di canagliflozin

Dopo dosi orali singole e ripetute di canagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono state osservate riduzioni dipendenti dalla dose di RT_G e aumento dell'UGE. Partendo da un valore iniziale di RT_G di circa 13 mmol/l, con la dose di 300 mg al giorno è stata osservata una soppressione massima della RT_G media in 24 ore a circa 4-5 mmol/l in pazienti con diabete mellito di tipo 2 negli studi di fase I, il che indica un basso rischio di ipoglicemia indotta dal trattamento. In pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con 100 mg o con 300 mg di canagliflozin, la riduzione di RT_G ha portato ad aumenti dell'UGE che andavano da 77 g a 119 g al giorno in tutti gli studi di fase I. L'escrezione di glucosio osservata si traduce in una perdita di 308-476 kcal al giorno. Le riduzioni di RT_G e gli aumenti dell'UGE si sono mantenuti per un periodo di trattamento di 26 settimane nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Dopo un lieve aumento (generalmente < 400-500 ml) del volume giornaliero di urina, questo è ridiminuito nel corso dei primi giorni dopo l'inizio del trattamento. Canagliflozin ha comportato un aumento transitorio dell'escrezione urinaria di acido urico (del 19% rispetto al basale il giorno 1, poi attenuatosi, arrivando al 6% il giorno 2, e all'1% il giorno 13).

In questo contesto si è prodotta una diminuzione persistente dei livelli di acido urico nel siero del 20% circa.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con controllo attivo con cross‑over quadruplo, 60 volontari sani hanno ricevuto una singola dose orale da 300 mg di canagliflozin, 1200 mg di canagliflozin (il quadruplo della dose massima raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non sono stati osservati cambiamenti rilevanti dell'intervallo QTc né con la dose raccomandata da 300 mg, né con quella da 1200 mg. Alla dose di 1200 mg le concentrazioni di picco di canagliflozin nel plasma corrispondevano a circa 1,4 volte la concentrazione di picco allo stato stazionario sotto una dose da 300 mg una volta al giorno.

Efficacia clinica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia clinica e sulla sicurezza di Vokanamet; è stata tuttavia dimostrata in volontari sani la bioequivalenza di Vokanamet e della somministrazione concomitante di metformina e canagliflozin in compresse separate.

La somministrazione concomitante di canagliflozin e metformina è stata studiata in pazienti con diabete mellito di tipo 2 che ricevevano metformina in monoterapia o in combinazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti.

Canagliflozin

Nell'ambito di studi clinici controllati, in doppio cieco, 5151 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati trattati con canagliflozin in combinazione con metformina.

Studi controllati con placebo

Tabella 4: Risultati relativi all'efficacia da studi clinici controllati con placebo^a

^a Popolazione intent to treat (ITT) utilizzando l'ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

^b p < 0,001 rispetto al placebo.

^c Non pertinente.

^d Canagliflozin in aggiunta all'insulina (con o senza altri medicamenti ipoglicemizzanti).

Terapia aggiuntiva: canagliflozin in combinazione con metformina e un inibitore della dipeptidil‑peptidasi 4

Canagliflozin è stato studiato come terapia aggiuntiva nei pazienti che non hanno raggiunto un controllo soddisfacente della glicemia con un trattamento precedente con metformina e sitagliptin ed è stato dosato secondo uno schema di titolazione (dose iniziale da 100 mg; incremento a 300 mg dopo 6 settimane nei pazienti con controllo glicemico insoddisfacente, eGFR appropriata e buona tollerabilità verso 100 mg di canagliflozin).

In questi pazienti il controllo glicemico è migliorato con la somministrazione di canagliflozin rispetto al placebo (cfr. tabella5). Inoltre, canagliflozin ha ridotto il peso corporeo e la pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo.

Tabella 5: Risultati dello studio clinico controllato con placebo di 26 settimane con canagliflozin in combinazione con metformina e sitagliptin*

* Popolazione ITT.

^† La media aggiustata e l'IC sono stati calcolati con un modello misto per misure ripetute.

^‡ p < 0,001.

^§ p < 0,01.

Studi con controllo attivo

Canagliflozin è stato confrontato in duplice terapia (insieme a metformina) con glimepiride nonché in triplice terapia (insieme a metformina e sulfonilurea) con sitagliptin (cfr. tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia dagli studi clinici con controllo attivo^a

^a Popolazione ITT utilizzando l'ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

^b Canagliflozin + metformina è considerato non inferiore a glimepiride + metformina poiché il limite superiore dell'IC è al di sotto della soglia di non-inferiorità di < 0,3% preventivamente definita.

^c Non pertinente.

^d p < 0,01.

^b Canagliflozin + metformina + sulfonilurea è considerato non inferiore a sitagliptin + metformina + sulfonilurea poiché il limite superiore dell'IC è al di sotto della soglia di non‑inferiorità di < 0,3% preventivamente definita.

Canagliflozin in combinazione con metformina come terapia iniziale

La combinazione di canagliflozin e metformina XR è stata studiata in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non precedentemente trattati che non sono stati in grado di ottenere un controllo glicemico adeguato con le misure dietetiche e l'esercizio fisico da soli. La terapia combinata iniziale (100 mg di canagliflozin ovvero 300 mg di canagliflozin con metformina XR) è risultata superiore a ciascuna delle due monoterapie con canagliflozin (100 mg e 300 mg) e alla monoterapia con metformina (cfr. tabella 7) per quanto riguarda il miglioramento della HbA_1c.

Tabella 7: Risultati dello studio clinico con controllo attivo di 26 settimane con canagliflozin in combinazione con metformina come terapia iniziale

^* Popolazione ITT.

^† Least squares mean (media LS), aggiustata rispetto alle covarianti incluso valore al basale e fattore di stratificazione

^‡ Aggiustato p = 0,001.

^§ Aggiustato p < 0,01.

^§§ Aggiustato p < 0,05

Popolazioni specifiche

In 2 studi condotti su popolazioni specifiche (pazienti anziani e pazienti affetti da CVD o ad alto rischio di CVD), canagliflozin è stato aggiunto ai trattamenti per il diabete già in corso (dieta, monoterapia, terapia combinata).

Pazienti anziani

Un totale di 714 pazienti di età compresa tra i 55 e gli 80 anni compresi (tra cui 227 pazienti tra i 65 e < 75 anni e 46 pazienti tra i 75 e < 85 anni) con controllo glicemico insoddisfacente da parte del trattamento antidiabetico in corso (dieta ed esercizio fisico da soli o in combinazione con medicamenti ipoglicemizzanti per via orale o parenterale) ha partecipato a uno studio in doppio cieco, controllato con placebo di 26 settimane. Sono state osservate variazioni dal basale statisticamente significative (p < 0,001) dell'HbA_1c rispetto al placebo, rispettivamente di -0,57% e di -0,70% per 100 mg e 300 mg di canagliflozin. Inoltre, si è prodotta una diminuzione statisticamente significativa della FPG e una percentuale più alta di pazienti in confronto al placebo ha raggiunto una HbA_1c di < 7,0% (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Pressione arteriosa

Nell'ambito di studi controllati con placebo (n^o = 2313 pazienti) sono state osservate riduzioni medie della pressione arteriosa sistolica a 26 settimane di trattamento con canagliflozin di -3,9 mmHg (100 mg di canagliflozin una volta al giorno) e di -5,3 mmHg (300 mg di canagliflozin una volta al giorno) in confronto a una riduzione media di -0,1 mmHg con il placebo. L'effetto sulla pressione arteriosa diastolica è stato meno pronunciato con una diminuzione media di -2,1 mmHg sotto 100 mg di canagliflozin una volta al giorno e di -2,5 mmHg sotto 300 mg di canagliflozin una volta al giorno, rispetto alla riduzione media di -0,3 mmHg sotto placebo. Non è stato registrato alcun cambiamento degno di nota della frequenza del battito cardiaco.

Risultati a livello cardiovascolare

L'effetto di canagliflozin sul rischio cardiovascolare negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e CVD già manifestatasi, o a rischio di CVD (due o più fattori di rischio), è stato preso in esame nel programma CANVAS (studio CANVAS e studio CANVAS-R). In entrambi i casi si è trattato di studi in gruppi paralleli, multicentrici, internazionali, randomizzati e in doppio cieco con popolazioni di pazienti e criteri di inclusione ed esclusione simili. Negli studi è stato paragonato il rischio di insorgenza di un evento cardiovascolare grave (MACE; definito come morte a causa di un evento cardiovascolare, infarto del miocardio non letale o ictus non letale) tra canagliflozin e placebo nel contesto di un trattamento standard contro il diabete e le CVD di tipo arteriosclerotico.

Nello studio CANVAS i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1: 1: 1 a ricevere uno a caso dei tre trattamenti seguenti: 100 mg di canagliflozin, 300 mg di canagliflozin o un placebo adeguato. Nello studio CANVAS-R i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1: 1 a ricevere uno a caso dei trattamenti seguenti: 100 mg di canagliflozin o un placebo adeguato. Dopo la settimana 13 era concesso, a discrezione del medico investigatore, aumentare la dose a 300 mg, secondo la tollerabilità e il bisogno glicemico. Era concesso pure un aggiustamento della dose della terapia concomitante a discrezione del medico investigatore per garantire che i partecipanti ricevessero un trattamento contro diabete e arteriosclerosi in linea con lo standard terapeutico.

Sono stati trattati complessivamente 10'134 pazienti (4327 nello studio CANVAS e 5807 nello studio CANVAS-R; 4344 in totale sono stati attribuiti a caso al placebo e 5790 al trattamento con canagliflozin) per 149 settimane (in media; nello studio CANVAS il trattamento è durato in media 223 settimane e nello studio CANVAS-R 94 settimane). Nel 99,6% dei partecipanti di entrambi gli studi sono stati registrati i segni vitali. Il 78% circa dei partecipanti allo studio era di origine caucasica, il 13% era di origine asiatica e il 3% era nero. L'età media era di 63 anni e il 64% circa era di sesso maschile.

Tutti i pazienti nello studio erano affetti da diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato (HbA_1c da ≥7,0% a ≤10,5%) al momento dello screening. L'HbA_1c media all'inizio dello studio è stata 8,2% e il diabete era presente da 13,5 anni in media. Il 31%, il 21% e il 18% circa dei pazienti presentavano all'anamnesi rispettivamente neuropatia, retinopatia ovvero nefropatia. La funzionalità renale all'inizio dello studio nell'80% dei pazienti era normale o leggermente compromessa e nel 20% dei pazienti era moderatamente compromessa (eGFR media: 77 ml/min/1,73 m²). All'inizio dello studio i pazienti erano sotto trattamento con almeno un medicamento antidiabetico, tra cui metformina (77%), insulina (50%) e sulfonilurea (43%).

Il 66% dei partecipanti presentava una CVD manifesta all'anamnesi; il 56% di questi aveva una cardiopatia, il 19% una patologia cerebrovascolare e il 21% una malattia vascolare periferica; il 14% aveva anamnesi di insufficienza cardiaca. All'inizio dello studio la pressione arteriosa sistolica media è risultata pari a 137 mmHg e la pressione diastolica media 78 mmHg, il livello medio di LDL è stato di 89 mg/dl, il livello medio di HDL di 46 mg/dl e la media del rapporto albumina/creatinina urinarie (UACR) di 115 mg/g. All'inizio dello studio, l'80% circa dei pazienti era sotto trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina, il 54% era sotto trattamento con beta-bloccanti, il 13% era sotto trattamento con diuretici dell'ansa, il 36% era sotto trattamento con altri diuretici, il 75% era sotto trattamento con statine e il 74% era sotto trattamento con inibitori dell'aggregazione piastrinica (prevalentemente acido acetilsalicilico).

L'endpoint primario nel programma CANVAS è stata la durata dell'intervallo fino alla prima comparsa di un MACE. L'HR dei MACE nei pazienti sotto trattamento con canagliflozin in confronto a quelli del gruppo placebo e l'IC al 95% corrispondente sono stati stimati con un modello di regressione di Cox continuo con stratificazione in base allo studio e alla presenza di CVD manifesta.

Canagliflozin ha determinato una riduzione significativa del rischio della prima comparsa dell'endpoint primario composito relativo ai MACE (HR: 0,86; IC al 95% 0,75, 0,97), cui contribuiva ogni singola componente dei MACE. I risultati per entrambi i dosaggi raccomandati di canagliflozin (100 mg e 300 mg) sono stati coerenti con quelli dei gruppi di dosaggio combinati. L'efficacia di canagliflozin relativa ai MACE ha presentato differenze dipendenti dalla presenza nei pazienti già all'inizio dello studio di CVD manifesta (HR: 0,82; IC al 95% 0,72, 0,95) o solo di fattori di rischio di CVD (HR: 0,98; IC al 95% 0,74, 1,30). Vi sono stati 2011 pazienti con eGFR da 30 a < 60 ml/min/1,73 m². I risultati relativi ai MACE in questo sottogruppo correlavano con i risultati globali.

Tabella 8: Effetto del trattamento sull'endpoint primario combinato e le sue componenti

¹ Valore p per la superiorità (bilaterale) = 0,0158.

Risultati in base ai sottogruppi con presenza/assenza di CVD manifestatasi:

L'analisi primaria di efficacia si è basata sulla popolazione complessiva. Un'analisi dei sottogruppi predefinita per i pazienti con ovvero senza precedente CVD manifesta non ha fornito alcun indizio chiaro quanto a un'eventuale eterogeneità nell'efficacia tra questi due sottogruppi (valore p per l'interazione = 0,1803), tuttavia si è potuta osservare una riduzione clinicamente significativa del rischio cardiovascolare (HR: 0,82; IC al 95% 0,72, 0,95) solo nei pazienti con precedente manifestazione di una CVD e non nei pazienti senza precedente manifestazione di tale malattia (HR: 0,98; IC al 95% 0,74, 1,30). Partendo dal plot di Kaplan-Meier della prima comparsa di un MACE si è potuto constatare già alla settimana 26 nel gruppo con canagliflozin una riduzione dei MACE che si è poi preservata per il resto dello studio.

Mortalità complessiva:

Nel gruppo combinato con canagliflozin l'HR della mortalità complessiva rispetto al placebo è stata di 0,87 (0,74; 1,01).

Insufficienza cardiaca trattata con ospedalizzazione

Canagliflozin ha ridotto il rischio di insufficienza cardiaca con necessità di ospedalizzazione rispetto al placebo (HR: 0,67; IC al 95% 0,52; 0,87).

Metformina

Nello studio prospettico, randomizzato UKPDS è stato dimostrato il beneficio dell'uso a lungo termine di un controllo glicemico stretto nel diabete mellito di tipo 2. L'analisi dei risultati di pazienti in sovrappeso, che sono stati trattati con metformina cloridrato in seguito all'insuccesso delle misure dietetiche da sole, ha mostrato:

• una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo con metformina (29,8 eventi/1000 anni paziente) in confronto alle misure dietetiche da sole (43,3 eventi/1000 anni paziente), p = 0,0023, come pure in confronto ai gruppi con una sulfonilurea o insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 anni paziente), p = 0,0034;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi causa di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1000 anni paziente, misure dietetiche da sole 12,7 eventi/1000 anni paziente, p = 0,017;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 anni paziente, in confronto alle misure dietetiche da sole 20,6 eventi/1000 anni paziente (p = 0,011), come pure in confronto ai gruppi con una sulfonilurea o insulina in monoterapia 18,9 eventi/1000 anni paziente (p = 0,021);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1000 anni paziente, misure dietetiche da sole 18 eventi/1000 anni paziente (p = 0,01).

Farmacocinetica

Vokanamet

Studi di bioequivalenza su volontari sani hanno dimostrato la bioequivalenza delle compresse di Vokanamet da 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg e 150 mg/1000 mg con le corrispondenti dosi di canagliflozin e metformina somministrate in concomitanza sotto forma di compresse separate.

La somministrazione di Vokanamet 150 mg/1000 mg insieme a un pasto ha provocato un aumento del 10% dell'esposizione a canagliflozin. L'AUC della metformina è rimasta invariata; la concentrazione plasmatica di picco media della metformina è però diminuita del 16% con la somministrazione insieme a un pasto. Nel periodo dopo il pasto è stato registrato un ritardo nel tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco di entrambe le componenti (canagliflozin: 2 ore; metformina: 1 ora). Queste variazioni probabilmente non sono clinicamente rilevanti. La metformina viene assunta insieme ai pasti per ridurre l'incidenza di effetti collaterali di tipo gastrointestinale. Si raccomanda di assumere anche Vokanamet insieme ai pasti per arginare l'intolleranza a livello gastrointestinale legata alla metformina.

Canagliflozin

La farmacocinetica di canagliflozin è essenzialmente simile nei volontari sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità orale assoluta di canagliflozin è in media pari a circa il 65%. La somministrazione concomitante di canagliflozin con un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di canagliflozin.

Dopo la somministrazione orale di una dose singola da 100 mg o da 300 mg a volontari sani, canagliflozin è stato assorbito rapidamente, e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state misurate 1-2 ore (T_max mediana) dopo l'assunzione. L'AUC media è stata di 6,8 µg.h/ml e 22,9 µg.h/ml e la concentrazione massima (C_max) di 1,1 µg.h/ml e 2,8 µg.h/ml in seguito a dosi di canagliflozin di rispettivamente 100 mg e 300 mg. La C_max plasmatica e l'AUC di canagliflozin sono aumentate in modo proporzionale alla dose tra 50 mg e 300 mg. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 4‑5 giorni con la somministrazione di 100 mg e 300 mg di canagliflozin una volta al giorno. Canagliflozin non mostra una farmacocinetica tempo-dipendente e l'accumulo plasmatico arriva al 36% dopo dosi multiple da 100 mg e 300 mg.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di canagliflozin allo stato stazionario dopo una singola infusione endovenosa in volontari sani è stato di 83,5 l, valore indicativo di una distribuzione estensiva nei tessuti. Canagliflozin si lega in modo importante alle proteine plasmatiche (99%), principalmente all'albumina. Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di canagliflozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in modo significativo nei pazienti con compromissione renale o epatica. Il circolo enteropatico di canagliflozin è risultato poco importante.

Metabolismo

La O‑glucuronidazione è la principale via metabolica di eliminazione di canagliflozin, operata principalmente da UGT1A9 e UGT2B4 che producono due metaboliti inattivi O‑glucuronidati. Nei portatori dell'allele UGT1A9*3 e dell'allele UGT2B4*2 sono stati osservati aumenti dell'AUC di canagliflozin (rispettivamente del 26% e del 18%). Questi aumenti dell'esposizione a canagliflozin non sono considerati clinicamente rilevanti. Nell'uomo il metabolismo (ossidativo) di canagliflozin mediato dal CYP3A4 è minimo (circa il 7%).

Eliminazione

Dopo la somministrazione a volontari sani di una singola dose orale di canagliflozin [¹⁴C], complessivamente il 61% della dose radioattiva è stato eliminato con le feci, il 41,5%, il 7,0% ovvero il 3,2% rispettivamente come canagliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O‑glucuronidato.

Il 33% circa della dose radioattiva somministrata è stato eliminato con le urine, principalmente sotto forma del metabolita O‑glucuronidato (30,5%). Meno dell'1% della dose è stato eliminato con le urine sotto forma di canagliflozin non modificato. La clearance renale per le dosi da 100 mg e 300 mg era compresa tra 1,30 e 1,55 ml/min.

Canagliflozin è un medicamento con una bassa clearance, cioè con una clearance sistemica media di circa 192 ml/min dopo somministrazione endovenosa a volontari sani.

L'emivita terminale apparente (t_½) per la dose da 100 mg è stata di 10,6 ore e per la dose da 300 mg di 13,1 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione di una singola dose da 300 mg di canagliflozin, il rapporto delle medie geometriche per C_max e AUC_∞ di canagliflozin nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (classe Child‑Pugh A) in confronto ai pazienti con funzionalità epatica normale è stato del 107% ovvero del 110% e nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (classe Child‑Pugh B) del 96% ovvero del 111%.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di 200 mg di canagliflozin è stata esaminata in uno studio con dose singola in aperto su soggetti con compromissione della funzionalità renale con diversi livelli di gravità (classificati secondo la formula della Modification-of-Diet-in-Renal-Disease [MDRD]-eGFR) confrontati a volontari sani. Hanno preso parte allo studio 3 soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), 10 soggetti con lieve compromissione della funzionalità renale (eGFR da 60 a < 90 ml/min/1,73 m²), 9 soggetti con moderata compromissione della funzionalità renale (eGFR da 30 a < 60 ml/min/1,73 m²) e 10 soggetti con grave compromissione della funzionalità renale (eGFR da 15 a < 30 ml/min/1,73 m²) nonché 8 soggetti con insufficienza renale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sotto emodialisi.

La C_max di canagliflozin è risultata aumentata del 13% nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità renale, del 29% nei soggetti con compromissione moderata della funzionalità renale, del 29% nei soggetti con compromissione grave della funzionalità renale, ma non nei soggetti sotto dialisi. In confronto ai soggetti sani, l'AUC di canagliflozin nel plasma dei soggetti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata e grave è risultata aumentata rispettivamente del 17%, del 63% e del 50%, era tuttavia simile nei soggetti con ESRD e in quelli sani (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Canagliflozin è stato eliminato in quantità trascurabili con l'emodialisi.

Pazienti anziani

In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione, l'età non ha avuto alcuna ripercussione clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Bambini e adolescenti

Uno studio di fase I ha preso in esame la farmacocinetica e la farmacodinamica di canagliflozin in bambini e adolescenti di età pari o superiore ai 10 anni e inferiore ai 18 anni affetti da diabete mellito di tipo 2. Le risposte farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate sono risultate in linea con quelle degli adulti.

Altre popolazioni

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base a sesso, etnia o all'indice di massa corporea. Stando a un'analisi di farmacocinetica di popolazione, queste caratteristiche non hanno avuto alcun influsso sulla farmacocinetica di canagliflozin.

Metformina

Assorbimento

In seguito alla somministrazione di una dose orale consistente in una compressa di metformina cloridrato, la concentrazione plasmatica massima (C_max) viene raggiunta dopo circa 2,5 ore (T_max). La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg o 850 mg in volontari sani è di circa 50‑60%. La percentuale non assorbita di una dose orale, che è rilevabile nelle feci, è del 20‑30%.

Dopo l'assunzione orale di una dose singola da 500-2500 mg è stato osservato un aumento meno che proporzionale della C_max, cosa probabilmente riconducibile a un meccanismo di saturazione.

Alle dosi e agli intervalli di dosaggio raccomandati le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della metformina vengono raggiunte nel giro di 24‑48 ore e sono generalmente inferiori a 1 μg/ml. In studi clinici controllati le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) della metformina non sono state superiori a 5 μg/ml nemmeno alle dosi massime.

Il cibo riduce e ritarda leggermente l'assorbimento della metformina. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg sono stati osservati una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica di picco, una riduzione dell'AUC del 25% e un ritardo di 35 minuti nel tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco (T_max).

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce in parte negli eritrociti. La concentrazione massima nel sangue intero è più bassa che nel plasma e si imposta circa nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume di distribuzione medio (V_d) era compreso tra i 63 e i 276 l.

Non è noto se la metformina passi la barriera placentare e se venga secreta nel latte materno. Nei ratti piccole quantità passano nel latte materno.

Metabolismo

La metformina viene eliminata in forma non modificata con le urine. Nell'uomo non sono finora stati identificati metaboliti.

Eliminazione

La clearance renale della metformina è di > 400 ml/min, il che indica che la metformina cloridrato viene eliminata mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito alla somministrazione orale di una dose, l'emivita di eliminazione apparente terminale è di circa 6,5 ore.

In caso di funzionalità renale ridotta, la clearance renale diminuisce in modo proporzionale alla CrCl, per cui l'emivita di eliminazione si allunga e la concentrazione plasmatica della metformina aumenta.

Dati preclinici

Somministrazione concomitante di canagliflozin e metformina

In caso di utilizzo concomitante con metformina, canagliflozin è stato ben tollerato a dosi fino a 100 mg/kg/giorno in studi della durata di 1 mese e 3 mesi sui ratti. Non vi sono state differenze rilevanti tra canagliflozin in monoterapia e in combinazione con metformina. Questo è stato fino a 17 volte il valore dell'AUC di canagliflozin e fino a 8,6 volte il valore dell'AUC della metformina rispetto ai valori di AUC per 300 mg di canagliflozin e 2000 mg di metformina nei volontari sani.

L'impiego concomitante di canagliflozin e metformina non è risultato né teratogeno né embriotossico nei ratti, quando questi sono stati esposti a dosi sistemiche (AUC) che corrispondevano a valori fino a 11 volte l'esposizione nell'uomo di una dose clinica da 300 mg di canagliflozin e a valori fino a 13 volte l'esposizione a metformina nell'uomo con una dose da 2000 mg.

Canagliflozin

Dati preclinici non hanno evidenziato alcun pericolo particolare per l'uomo in base a studi standard di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità per la riproduzione. In base a studi sulla tossicità per lo sviluppo non si sono potuti escludere disturbi minimi nello sviluppo dei reni e nella maturazione dei feti (formazione delle ossa). Uno studio su ratti giovani, ai quali è stato somministrato canagliflozin dal giorno 21 al giorno 90 postnatale, non ha mostrato alcun aumento della sensibilità rispetto agli effetti osservati nei ratti adulti.

Cancerogenicità

In uno studio di 2 anni, canagliflozin non ha aumentato l'incidenza di tumori in topi CDI di sesso maschile e femminile alle dosi di 10, 30 e 100 mg/kg. La dose più alta, pari a 100 mg/kg, corrispondeva a un'esposizione di fino a 14 volte (secondo l'AUC) alla dose clinica da 300 mg. Canagliflozin ha aumentato l'incidenza di tumori nelle cellule di Leydig testicolari nei ratti Sprague‑Dawley di sesso maschile a tutte le dosi testate (10, 30 e 100 mg/kg); la dose più bassa, pari a 10 mg/kg, corrispondeva a un'esposizione di circa 1,5 volte (secondo l'AUC) alla dose clinica da 300 mg. Le dosi più alte di canagliflozin (100 mg/kg) in ratti Sprague-Dawley di sesso maschile e femminile hanno portato a un aumento dell'incidenza di feocromocitomi e tumori renali tubulari; in base all'esposizione secondo l'AUC, il No-Observable-Effect-Level (NOEL) di 30 mg/kg/giorno per i feocromocitomi e i tumori renali tubulari corrisponde a circa 4,5 volte l'esposizione alla dose clinica da 300 mg. Sulla base di studi preclinici e clinici del meccanismo, i tumori delle cellule di Leydig, i feocromocitomi e i tumori renali tubulari sono specifici dei ratti. La causa dei feocromocitomi e dei tumori renali tubulari indotti da canagliflozin nei ratti sembra risiedere nel malassorbimento dei carboidrati conseguente all'effetto inibitorio di canagliflozin sull'SGLT1 nell'intestino dei ratti; studi clinici del meccanismo non hanno evidenziato malassorbimento dei carboidrati nell'uomo a dosi di canagliflozin pari a fino al doppio della dose clinica massima raccomandata. I tumori nelle cellule di Leydig sono correlati a una diminuzione dell'ormone luteinizzante (LH), un noto meccanismo di formazione di tumori nelle cellule di Leydig nei ratti. In uno studio clinico di 12 settimane non è stato riscontrato alcun aumento dell'LH basale in uomini trattati con canagliflozin.

Mutagenicità

Canagliflozin non si è rivelato mutageno al test di Ames con o senza attivazione metabolica. Canagliflozin è risultato mutageno nel test in vitro del Mouse Lymphoma, ma solo in seguito ad attivazione metabolica. Canagliflozin non ha avuto effetto mutageno né clastogenico né in un test del micronucleo su tessuto orale in vivo né nel test della cometa nei ratti.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale, canagliflozin somministrato in ratti di sesso femminile dal giorno 6 di gestazione al giorno 20 di allattamento ha provocato riduzione del peso corporeo nella prole maschile e femminile a dosi tossiche per le madri di > 30 mg/kg/giorno (pari a ≥5,9 volte l'esposizione a canagliflozin nell'uomo alla dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD]). La tossicità materna era limitata a una crescita ridotta del peso corporeo.

In studi sui ratti canagliflozin fino alle dosi massime di 100 mg/kg (pari a un'esposizione di fino a 19 volte [secondo l'AUC] alla dose clinica da 300 mg) non ha avuto alcun effetto negativo sui primi stadi dello sviluppo embrionale, l'accoppiamento e la fertilità.

I dati di farmacodinamica e tossicologia disponibili da studi sugli animali hanno evidenziato una secrezione di canagliflozin/metaboliti nel latte materno ed effetti determinati farmacologicamente nei cuccioli allattati e nei ratti giovani cui è stato somministrato canagliflozin.

Metformina

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, tossicità per la riproduzione e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Altre indicazioni

Influenza sui metodi diagnostici

Interferenza del medicamento sugli esami di laboratorio

Test dell'1,5-anidroglucitolo (1,5-AG)

L'aumento dell'UGE mediata da canagliflozin può ridurre l'assorbimento renale dell'1,5-anidroglucitolo (1,5-AG) e portare a misure inaffidabili dell'1,5-AG nella valutazione del controllo della glicemia. Perciò il test dell'1,5-AG non deve essere usato per valutare il controllo della glicemia nei pazienti sotto Vokanamet. Può essere utile rivolgersi al produttore del test dell'1,5-AG per delle informazioni più precise.

Test del glucosio urinario

In ragione del meccanismo d'azione, il test del glucosio urinario nei pazienti che assumono Vokanamet risulta positivo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Termine di consumo dopo l'apertura del flacone di plastica: 3 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

63239 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG.

Stato dell'informazione

Settembre 2020.

Composition

Principes actifs: canagliflozine (sous forme d'hémihydrate de canagliflozine), chlorhydrate de metformine.

Excipients:

Noyau du comprimé:

cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées); 50 mg/850 mg: 2,6649 mg de sodium par comprimé pelliculé; 50 mg/1000 mg: 3,1066 mg de sodium par comprimé pelliculé; 150 mg/850 mg: 3,745 mg de sodium par comprimé pelliculé; 150 mg/1000 mg: 3,4314 mg de sodium par comprimé pelliculé), stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (III) (E172), oxyde de fer noir (II,III) (E172).

Vokanamet 50 mg/1000 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyhydroxyde de fer jaune (III) (E172), oxyde de fer rouge (III) (E172).

Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyhydroxyde de fer jaune (III) (E172).

Vokanamet 150 mg/1000 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (III) (E172), oxyde de fer noir (II,III) (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé à 50 mg/850 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine correspondant à 50 mg de canagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine (comprimé pelliculé rose, en forme de gélule, à libération rapide, avec enrobage, gravé «CM» sur une face et «358» sur l'autre, de 20 mm de long).

1 comprimé pelliculé à 50 mg/1000 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine correspondant à 50 mg de canagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (comprimé pelliculé beige, en forme de gélule, à libération rapide, avec enrobage, gravé «CM» sur une face et «551» sur l'autre, de 21 mm de long).

1 comprimé pelliculé à 150 mg/850 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine correspondant à 150 mg de canagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine (comprimé pelliculé jaune clair, en forme de gélule, à libération rapide, avec enrobage, gravé «CM» sur une face et «418» sur l'autre, de 20 mm de long).

1 comprimé pelliculé à 150 mg/1000 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine correspondant à 150 mg de canagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (comprimé pelliculé mauve, en forme de gélule, à libération rapide, avec enrobage, gravé «CM» sur une face et «611» sur l'autre, de 21 mm de long).

Indications/Possibilités d’emploi

Vokanamet est indiqué chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique:

• à la place de la metformine;
• en remplacement des principes actifs canagliflozine et metformine déjà administrés séparément;
• en association thérapeutique adjuvante (Add-on) avec d'autres médicaments hypoglycémiants;
• en association thérapeutique initiale.

Voir paragraphe «Efficacité clinique» pour les résultats relatifs aux associations examinées dans le cadre d'études cliniques.

Vokanamet est indiqué pour la prévention d'événements cardiovasculaires chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et d'une affection cardiovasculaire déjà manifeste (voir paragraphe «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La posologie du traitement antihyperglycémiant par Vokanamet doit être déterminée individuellement sur la base du schéma thérapeutique utilisé jusqu'ici par le patient, en fonction de l'efficacité et de la tolérance. La dose maximale recommandée de 150 mg de canagliflozine et de 1000 mg de metformine deux fois par jour ne doit pas être dépassée. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers.

Patients insuffisamment contrôlés par la metformine à la dose maximale tolérée

Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule, la dose recommandée de Vokanamet est de 50 mg de canagliflozine deux fois par jour en association avec la dose de metformine prise jusqu'ici ou avec la dose thérapeutique appropriée de metformine la plus proche. Chez les patients qui nécessitent un contrôle glycémique plus étroit, la dose peut être augmentée à 150 mg de canagliflozine deux fois par jour, s'ils tolèrent la dose de 50 mg de canagliflozine deux fois par jour, s'ils présentent un faible risque d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire au cours du traitement par la canagliflozine et s'ils ont un TFGe ≥60 ml/min/1,73 m² (voir ci-dessous et sous «Mises en garde et précautions»).

Chez les patients présentant des signes de déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant d'instaurer le traitement par Vokanamet (voir «Mises en garde et précautions»).

Chez les patients ayant pris auparavant des comprimés séparés de canagliflozine et de metformine

Chez les patients ayant pris auparavant des comprimés séparés de canagliflozine et de metformine, le traitement par Vokanamet doit être instauré avec les mêmes doses quotidiennes totales de canagliflozine et de metformine que celles prises jusque-là ou avec la dose thérapeutique appropriée la plus proche de metformine.

Lorsque Vokanamet est utilisé en ajout à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline (p.ex. sulfonylurée), une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue de l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Chez les patients chez qui une association thérapeutique initiale avec la canagliflozine et la metformine est indiquée, le traitement par Vokanamet doit être instauré par une prise deux fois par jour de comprimés pelliculés à 50 mg/850 mg (50 mg de canagliflozine et 850 mg de metformine) au cours des repas.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients ayant un TFGe compris entre 60 et <90 ml/min/1,73 m² ou une ClCr comprise entre 60 et <90 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Vokanamet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (TFGe <60 ml/min/1,73 m² ou ClCr <60 ml/min) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Du fait de la possibilité d'altération de la fonction rénale chez les patients âgés et de la plus grande susceptibilité aux effets indésirables liés à une déplétion volumique à un âge avancé, la prudence est de mise chez les patients âgés. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»). La fonction rénale et le risque de déplétion volumique doivent être pris en considération, notamment en cas d'augmentation éventuelle de la dose à 2× 150 mg de canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Vokanamet n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Prise retardée

Si le patient a oublié de prendre une dose, il doit prendre celle-ci dès qu'il s'en aperçoit, sauf si le moment de la prise suivante est déjà proche. Dans ce dernier cas, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais la dose suivante du médicament au moment prévu.

Mode d'administration

Vokanamet doit être pris par voie orale deux fois par jour au cours des repas, pour diminuer le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux de la metformine. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers.

Contre-indications

Vokanamet est contre-indiqué chez les patients présentant:

• une hypersensibilité à la canagliflozine, à la metformine ou à l'un des excipients,
• une acidocétose diabétique (ACD), un précoma diabétique,
• une insuffisance rénale ou une altération de la fonction rénale (TFGe <60 ml/min/1,73 m² ou clairance de la créatinine [ClCr] <60 ml/min),
• des maladies aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que déshydratation, infections sévères, choc (voir «Mises en garde et précautions»),
• des maladies aiguës ou chroniques susceptibles de provoquer une hypoxie tissulaire, telles qu'insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc,
• une insuffisance hépatique, une intoxication éthylique aiguë, un alcoolisme.

Mises en garde et précautions

Généralités

Vokanamet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1 car il n'existe pas de données issues d'études cliniques ayant évalué son efficacité et sa sécurité dans cette population.

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence d'un traitement immédiat) qui peut survenir à la suite d'une accumulation de metformine. Les cas d'acidose lactique rapportés sous metformine sont principalement survenus chez des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite en prenant également en compte d'autres facteurs de risque associés à celle-ci, tels que diabète mal équilibré, cétose, jeûne prolongé, consommation excessive d'alcool, insuffisance hépatique et toutes les affections associées à une hypoxie.

Le risque d'acidose lactique doit être pris en considération en cas de signes non spécifiques tels que crampes musculaires associées à des troubles digestifs comme douleurs abdominales et asthénie sévère.

Ceci peut être suivi par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie et un coma. Les examens biologiques diagnostiques comprennent une diminution du pH sanguin, un taux plasmatique de lactate supérieur à 5 mmol/l et une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate. En cas de suspicion d'acidose métabolique, le traitement par la metformine doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé immédiatement (voir «Surdosage»).

Acidocétose diabétique

Vokanamet ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD) car il n'est pas efficace dans ces conditions.

Dans le cadre d'études cliniques réalisées chez des patients présentant un diabète de type 2, des cas d'ACD, associés à une hospitalisation, ont été rapportés pour 0,2% (17/11 078) des sujets traités par la canagliflozine. Depuis la commercialisation, des cas sévères d'ACD dont certains mettant la vie du patient en danger ainsi que des cas d'issue fatale ont été rapportés chez des patients présentant un diabète de type 2 traités par un inhibiteur du SGLT2, y compris la canagliflozine. La multiplication des cas où la glycémie n'était que modérément élevée (ACD euglycémique avec des valeurs de glycémie inférieures à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]), ce qui est tout à fait atypique, a été frappante (voir «Effets indésirables»).C'est la raison pour laquelle une ACD doit être envisagée lors du traitement par la canagliflozine de patients atteints de diabète de type 2 qui présentent des symptômes tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, troubles respiratoires, confusion, haleine fruitée, épuisement ou fatigue inhabituels, même en l'absence d'hyperglycémie prononcée. Il convient de rechercher sans délai la présence de corps cétoniques chez les patients traités par la canagliflozine qui présentent de tels symptômes, quelle que soit leur glycémie.

En présence d'une ACD, le traitement par la canagliflozine des patients présentant un diabète de type 2 doit immédiatement être arrêté. Le traitement par la canagliflozine doit être temporairement interrompu chez les patients présentant un diabète de type 2 qui sont hospitalisés à cause d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une maladie aiguë grave. Il est recommandé de surveiller ces patients pour détecter la survenue éventuelle d'une ACD. Le traitement par la canagliflozine peut être poursuivi lorsque l'état du patient s'est à nouveau stabilisé.

Le risque de survenue d'une ACD au cours d'un traitement par un inhibiteur du SGLT2 (p.ex. canagliflozine) pourrait être accru chez les patients suivant simultanément un régime très pauvre en glucides (lequel favorise encore plus l'activité métabolique conduisant à la formation de corps cétoniques), chez les patients très déshydratés, chez les patients ayant des antécédents d'ACD et chez les patients présentant une diminution significative de la fonction des cellules bêta. La canagliflozine doit être utilisée avec prudence chez ces patients. La prudence est également de mise lors d'une réduction de la dose d'insuline chez les patients présentant un diabète de type 2 qui reçoivent de la canagliflozine en plus de l'insuline.

Amputation des membres inférieurs

Dans des études cliniques à long terme portant sur la canagliflozine, menées chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire (MCV) existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de MCV, un risque environ deux fois plus élevé d'amputation au niveau des membres inférieurs (principalement des orteils et du métatarse) a été observé chez les patients traités par la canagliflozine (voir «Effets indésirables»). Le mécanisme sous-jacent n'étant pas établi, les facteurs de risque d'une amputation, outre les facteurs de risque généraux, sont inconnus. Avant d'instaurer le traitement par Vokanamet, il faut tenir compte de facteurs présents dans l'anamnèse du patient qui augmentent, dans certains cas, le risque d'amputation. Par mesure de précaution, une surveillance attentive des patients présentant un risque accru d'amputation doit être envisagée, de même que le conseil aux patients concernant l'importance des soins préventifs réguliers des pieds et le maintien d'une hydratation suffisante. L'arrêt du traitement par Vokanamet doit également être envisagé chez les patients développant des effets pouvant entraîner une amputation tels qu'un ulcère cutané, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène des membres inférieurs.

Fonction rénale

La metformine étant essentiellement éliminée par les reins, il convient de contrôler le TFGe ou la clairance de la créatinine avant le début du traitement et régulièrement au cours de celui-ci:

• au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale,
• au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont le TFGe (clairance de la créatinine) est à la limite inférieure de la normale ainsi que chez les patients âgés.

Une altération de la fonction rénale est fréquente chez les patients âgés et est asymptomatique. Une prudence particulière est donc recommandée dans des situations pouvant entraîner une détérioration de la fonction rénale, p.ex. lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ou au début d'un traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Utilisation de produits de contraste iodés

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés réalisée dans le cadre d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Cela peut induire une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par Vokanamet doit donc être arrêté avant ou au moment de l'examen et ne peut être repris que 48 heures après l'examen et qu'après avoir contrôlé la fonction rénale et s'être assuré de sa normalité (voir «Interactions»).

Interventions chirurgicales

Vokanamet contenant de la metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée sous anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures après l'intervention e la reprise de la nutrition orale et qu'après avoir contrôlé la fonction rénale et s'être assuré de sa normalité.

Utilisation chez les patients présentant un risque d'effets indésirables liés à une déplétion volémique

En raison de son mécanisme d'action (augmentation de l'excrétion urinaire du glucose), la canagliflozine induit une diurèse osmotique qui peut réduire le volume intravasculaire et diminuer la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). Les patients les plus susceptibles de présenter des effets indésirables liés à une réduction du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique ou hypotension en général) sont notamment ceux traités par des diurétiques de l'anse, des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), les patients présentant une insuffisance rénale modérée ainsi que les patients âgés, p.ex. ≥75 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Dans 8 études cliniques contrôlées menées avec la canagliflozine, des effets indésirables dose-dépendants (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, traitements témoins: 1,5%) liés à une diminution du volume intravasculaire ont été observés et se sont produits le plus souvent au cours des trois premiers mois du traitement.

En raison de la diminution du volume intravasculaire, des augmentations moyennes généralement faibles et dose-dépendantes de la créatinine sérique et parallèlement des diminutions moyennes généralement faibles du TFGe ont été observées au cours des six premières semaines du traitement par la canagliflozine. Des réductions plus importantes du TFGe (>30%) ont occasionnellement été observées chez les patients mentionnés ci-dessus, qui sont susceptibles de présenter des diminutions plus importantes du volume intravasculaire; celles-ci se sont le plus souvent à nouveau améliorées et n'ont que rarement nécessité l'interruption du traitement par la canagliflozine. C'est pourquoi une surveillance de la fonction rénale est recommandée chez de tels patients (p.ex. patients traités par des diurétiques de l'anse ou patients ≥75 ans) après le début du traitement par Vokanamet, car le risque d'accumulation de la metformine et d'acidose lactique augmente avec la sévérité de l'insuffisance rénale (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme de diminution du volume intravasculaire. Ces effets indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement par la canagliflozine dans de rares cas et ont fréquemment été traités par un ajustement du traitement antihypertenseur (y compris des diurétiques) tandis que le traitement par la canagliflozine a été poursuivi. Chez les patients présentant une déplétion volumique, une correction de cet état est recommandée avant d'instaurer le traitement par Vokanamet.

Chez les patients recevant Vokanamet, une surveillance étroite de la volémie, y compris de la fonction rénale et des électrolytes sériques, est recommandée en cas de maladies intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique (p.ex. maladies gastro-intestinales). Chez les patients développant une déplétion volémique au cours du traitement par Vokanamet, une interruption temporaire du traitement par Vokanamet peut être envisagée jusqu'à la correction de cet état. En cas d'interruption du traitement, une surveillance plus étroite de la glycémie doit être envisagée.

Chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cérébrovasculaire connues, chez lesquels une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut représenter un risque accru, un ajustement des mesures diététiques associées (p.ex. consommation de sel) et/ou du traitement antihypertenseur doit être envisagé avant d'instaurer le traitement par Vokanamet.

Patients âgés

Les patients âgés peuvent présenter un risque accru de déplétion volémique, sont plus fréquemment traités par des diurétiques et présentent souvent une insuffisance rénale. Chez les patients ≥75 ans, une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique ou hypotension en général) a été rapportée au cours du traitement par la canagliflozine. Par ailleurs, des diminutions plus importantes du TFGe ont été rapportées chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Hyperkaliémie

La probabilité de développement d'une hyperkaliémie au cours d'un traitement par la canagliflozine est plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et prenant des médicaments ayant une influence sur l'excrétion du potassium, par exemple des diurétiques épargneurs de potassium, ou des médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Le taux de potassium doit être contrôlé régulièrement après l'instauration du traitement par Vokanamet chez les patients présentant une insuffisance rénale et les patients prédisposés à une hyperkaliémie en raison de leurs médicaments ou d'autres maladies.

Hypoglycémie lors de l'association avec d'autres principes actifs antihyperglycémiants

L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline (p.ex. sulfonylurées) peuvent provoquer des hypoglycémies. L'incidence des hypoglycémies est plus élevée lors de l'ajout de la canagliflozine à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline (p.ex. une sulfonylurée) que lors de l'association placebo plus insuline ou sécrétagogue de l'insuline.

C'est pourquoi une réduction de la dose d'insuline ou du sécrétagogue de l'insuline doit être envisagée pour diminuer le risque d'hypoglycémies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Lors du passage d'une administration de Vokanamet 1× par jour à une administration 2× par jour, on ne peut exclure une légère augmentation du risque d'hypoglycémie dans la première moitié de la nuit chez les patients traités simultanément par de l'insuline ou une sulfonylurée.

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)

Des données de la pharmacovigilance post-commercialisation ont révélé des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier), une infection nécrosante très rare, mais grave et potentiellement fatale, nécessitant une intervention chirurgicale en urgence, chez des patients atteints de diabète sucré qui avaient reçu des inhibiteurs du SGLT2, y compris Vokanamet. Cette affection a touché aussi bien les femmes que les hommes. Les issues sérieuses ont englobé des hospitalisations, plusieurs opérations et des cas de décès.

Les patients sous traitement par Vokanamet et présentant des douleurs ou une sensibilité à la pression, un érythème ou des œdèmes dans la région génitale ou périnéale, de la fièvre ou une sensation de malaise doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion correspondante, un traitement par des antibiotiques à large spectre doit être instauré immédiatement, accompagné le cas échéant d'un débridement chirurgical. La prise de Vokanamet doit être interrompue et remplacée par un traitement alternatif adapté, avec une surveillance étroite de la glycémie.

Infections mycosiques génitales

En raison du mécanisme d'action de la glycosurie induite par le médicament, la canagliflozine augmente le risque d'infections mycosiques génitales. Des cas de candidose vulvovaginale chez les femmes et de balanite ou balanoposthite chez les hommes ont été rapportés au cours d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). La probabilité de développer une infection était plus élevée chez les hommes et chez les femmes ayant des antécédents de mycoses génitales. Les balanites et les balanoposthites sont principalement survenues chez les hommes non circoncis. Un phimosis a été rapporté dans de rares cas et des circoncisions ont occasionnellement été pratiquées. La majorité des mycoses génitales ont été traitées par des médicaments antifongiques topiques, prescrits par un médecin ou utilisés en automédication, tout en poursuivant le traitement par la canagliflozine.

Chez les hommes et les femmes présentant des infections mycosiques génitales récidivantes, le bien-fondé de la poursuite du traitement par Vokanamet doit être discuté en évaluant individuellement le rapport bénéfice/risque.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité considérées en partie comme sévères (p.ex. urticaire généralisée) ont été observées au cours du traitement par la canagliflozine. Ces réactions sont généralement survenues dans les quelques heures ou jours suivant le début du traitement. Le traitement par la canagliflozine doit être arrêté en cas d'apparition de telles réactions (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Insuffisance cardiaque

L'expérience est limitée en cas d'insuffisance cardiaque de classe III de la NYHA et il n'existe aucune expérience provenant d'études cliniques réalisées avec la canagliflozine en cas d'insuffisance cardiaque de classe IV de la NYHA.

Sodium

Vokanamet contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interactions pharmacocinétiques n'a été réalisée avec Vokanamet; des études correspondantes ont toutefois été réalisées avec chacun des principes actifs (la canagliflozine et la metformine) de Vokanamet. L'administration concomitante de canagliflozine (300 mg une fois par jour) et de metformine (2000 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine et de la metformine.

Canagliflozine

Interactions pharmacocinétiques

Études in vitro

La canagliflozine est essentiellement métabolisée par glucuronoconjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B4 (UGT2B4).

Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que la canagliflozine inhibe légèrement les isoenzymes 3A4, 2B6, 2C8 et 2C9 du CYP450. Toutefois, aucune interaction cliniquement significative n'a cependant été observée dans une étude clinique. La canagliflozine n'a pas induit ou inhibé d'autres isoenzymes du CYP450. La canagliflozine ne devrait donc pas modifier la clairance métabolique des médicaments métabolisés par ces enzymes et administrés simultanément.

La canagliflozine est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) et un inhibiteur faible de la P-gp.

La canagliflozine subit un métabolisme oxydatif minime (voir «Pharmacocinétique»). Il est donc improbable que d'autres médicaments aient des effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la canagliflozine par l'intermédiaire du système du cytochrome P450.

Données in vivo

Effet d'autres médicaments sur la canagliflozine

Les effets d'autres médicaments sur la canagliflozine ont été évalués dans des études cliniques. La ciclosporine, l'hydrochlorothiazide, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), la metformine et le probénécide n'ont pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.

Rifampicine: L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur non sélectif de plusieurs enzymes UGT et transporteurs de médicaments, dont l'UGT1A9, l'UGT2B4, la P-gp et le MRP2, a diminué l'exposition à la canagliflozine. Cette diminution de l'exposition à la canagliflozine peut réduire l'efficacité. Lorsqu'un inducteur de ces UGT et systèmes de transport de médicaments (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis [Hypericum perforatum]) doit être administré en même temps que la canagliflozine, il convient de surveiller le taux d'HbA1c chez les patients recevant une dose de Vokanamet de 50 mg de canagliflozine deux fois par jour. Une augmentation de la dose de Vokanamet à 150 mg de canagliflozine deux fois par jour peut être envisagée si les patients tolèrent actuellement 50 mg de canagliflozine deux fois par jour et nécessitent un contrôle glycémique supplémentaire.

Tableau 1: Effets de médicaments concomitants sur la disponibilité systémique de la canagliflozine

¹ Dose unique, sauf indication contraire.

² AUC_inf pour les médicaments administrés en dose unique et AUC_24h pour les médicaments administrés en plusieurs doses.

Effet de la canagliflozine sur d'autres médicaments

Dans les études d'interactions chez des sujets sains, la canagliflozine n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs à l'état d'équilibre sur la pharmacocinétique de la metformine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glibenclamide, de la simvastatine, du paracétamol ou de l'hydrochlorothiazide.

Digoxine: L'association de 300 mg de canagliflozine une fois par jour pendant 7 jours à une dose unique de 0,5 mg de digoxine, suivie de 0,25 mg par jour pendant 6 jours, a entraîné une augmentation de 20% de l'AUC de la digoxine et de 36% de la C_max de la digoxine, éventuellement en raison d'une interaction au niveau de la P-gp. Les patients prenant de la digoxine ou d'autres glucosides cardiotoniques (p.ex. digitoxine) doivent être surveillés de manière appropriée.

Tableau 2: Effet de la canagliflozine sur la disponibilité systémique de médicaments concomitants

¹ Dose unique, sauf indication contraire.

² AUC_inf pour les médicaments administrés en dose unique et AUC_24h pour les médicaments administrés en plusieurs doses.

³ AUC_0-12h.

Metformine

Une surveillance étroite de la glycémie s'impose lors de l'administration concomitante des médicaments mentionnés ci-dessous et de la metformine, ainsi que lors de l'arrêt de ces médicaments au cours d'un traitement par la metformine. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée du traitement associé.

Effet d'autres médicaments sur la metformine

Réduction de l'effet hypoglycémiant

Les glucocorticoïdes (systémiques et locaux), les β₂-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, les préparations de substitution hormonale, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.

Renforcement de l'effet hypoglycémiant

Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 22%, AUC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.

La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 20%, AUC de 9–20%) par augmentation de l'absorption de metformine.

La cimétidine augmente la C_max de la metformine de 60% et l'AUC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres principes actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminés par sécrétion tubulaire rénale active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients recevant de tels médicaments doivent donc être étroitement surveillés lors d'un traitement par la metformine.

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent abaisser la glycémie.

La glycémie peut également être diminuée par les bêtabloquants, de telles interactions étant cependant nettement moins marquées avec les bêtabloquants cardiosélectifs (β₁-sélectifs) qu'avec les bêtabloquants non cardiosélectifs.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.

La consommation concomitante d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.

Renforcement ou réduction de l'effet hypoglycémiant de la metformine

Les antagonistes H₂, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.

Des troubles du contrôle glycémique (y compris une hyperglycémie ou une hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration concomitante de quinolones et de metformine.

Interactions augmentant les effets indésirables de la metformine

Diurétiques: une acidose lactique peut survenir suite à une altération de la fonction rénale liée à une prise de diurétiques (notamment de diurétiques de l'anse). Par ailleurs, les diurétiques ont un effet hyperglycémiant.

Produits de contraste iodés: en ce qui concerne les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'acidose lactique associé à celles-ci, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Alcool: le risque d'acidose lactique est augmenté en cas d'intoxication éthylique aiguë au cours d'un traitement par la metformine, notamment en cas de jeune préalable ou en présence d'une dénutrition ou d'une insuffisance hépatique. La consommation d'alcool et de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.

Effet de la metformine sur d'autres médicaments

La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (C_max de 33%, AUC de 12%) dont la demi-vie terminale est diminuée de 32%, sans modification de sa clairance rénale.

L'effet de la phenprocoumone peut être réduit, car son élimination est accélérée par la metformine.

Les études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont mis en évidence aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.

Autres interactions

Les substances à effet sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine) peuvent diminuer la perception des signes d'alerte d'une hypoglycémie.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou préexistant) est associé à un risque accru de malformations congénitales et de mortalité périnatale.

Il n'existe que des données limitées concernant l'emploi de Vokanamet chez la femme enceinte. Des études expérimentales sur des animaux menées avec la canagliflozine administrée seule ainsi qu'avec la metformine ont montré des signes en faveur d'un effet toxique sur la reproduction à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).

Vokanamet ne doit pas être administré pendant la grossesse. La glycémie doit être amenée à des valeurs aussi normales que possible avec de l'insuline afin de réduire le risque de malformations fœtales. En cas de survenue d'une grossesse, Vokanamet doit être arrêté.

Allaitement

On ignore si la canagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel, mais la metformine est toutefois excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Des études expérimentales menées chez l'animal ont montré que la canagliflozine/ses métabolites passent dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Les données limitées dont on dispose n'excluent pas le risque théorique d'hypoglycémies chez l'enfant allaité. La décision d'arrêter Vokanamet ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en tenant compte de l'utilité du médicament pour la mère et du risque potentiel pour l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Les patients doivent cependant être informés du risque d'hypoglycémie lorsque Vokanamet est ajouté à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline. En outre, il convient d'attirer leur attention sur le risque accru d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire, tels que vertiges positionnels (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Aucune étude clinique n'a été réalisée avec les comprimés pelliculés de Vokanamet. La bioéquivalence de Vokanamet avec la canagliflozine et la metformine administrées simultanément a par contre été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).

Les effets indésirables observés au cours du traitement par les principes actifs isolés (canagliflozine et metformine) peuvent également survenir au cours du traitement par Vokanamet, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques sur l'administration combinée de canagliflozine et de metformine. Les effets indésirables observés chez des patients ayant reçu la canagliflozine en monothérapie sont également énumérés pour Vokanamet et sont décrits plus précisément ci-dessous.

Canagliflozine

La sécurité de la canagliflozine a été évaluée à l'aide des données de 18 248 patients atteints de diabète de type 2, dont 13 791 patients traités par une association de canagliflozine et de metformine. En outre, une étude de phase 2, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines, a été menée avec une administration deux fois par jour (50 mg ou 150 mg de canagliflozine en ajout à 500 mg de metformine) chez 279 patients, dont 186 patients ont été traités par la canagliflozine en ajout à la metformine.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables énumérés ci-dessous reposent sur l'analyse regroupée des données d'études contrôlées de placebo contre traitement actif. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement ont été une hypoglycémie lors de l'association avec l'insuline ou des sulfonylurées, une candidose vulvovaginale, des infections des voies urinaires ainsi qu'une polyurie ou une pollakiurie. Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement chez ≥0,5% des patients traités par la canagliflozine dans ces études ont été une candidose vulvovaginale (0,7% de toutes les femmes) et une balanite ou une balanoposthite (0,5% de tous les hommes). Les effets indésirables énumérés ci-dessous, issus des quatre études mentionnées, sont classés par fréquence et classe de systèmes d'organes (SOC). Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études contrôlées de placebo contre traitement actif^a et après la commercialisation

Infections et infestations

Très fréquents: candidose vulvovaginale**^,f.

Fréquents: balanite ou balanoposthite**^,g, infection des voies urinaires^e (pyélonéphrite et sepsis urinaire ont été rapportés après la mise sur le marché).

Rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).ⁱ

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: élévation du taux dhématocrite.

Affections du système immunitaire

Rares: réaction anaphylactique.ⁱ

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypoglycémie en association avec l'insuline ou une sulfonylurée.

Fréquents: dyslipidémie.

Occasionnels: déshydratation*, élévation des taux sanguins de potassium, élévation des taux sanguins de phosphate.

Rares: acidocétose diabétique.^h

Affections du système nerveux

Occasionnels: vertiges positionnels*, syncope*.

Affections vasculaires

Occasionnels: hypotension artérielle*, hypotension orthostatique*.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: constipation, soif^b, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: éruption cutanée^c, photosensibilité, urticaire.

Rares: angio-œdème.ⁱ

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: fractures osseuses.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: polyurie ou pollakiurie^d.

Occasionnels: élévation des taux sanguins de créatinine, élévation des taux sanguins d'urée, insuffisance rénale (principalement dans le contexte de déplétion volémique).

Actes médicaux et chirurgicaux

Occasionnels: amputations des membres inférieurs (principalement des orteils et du métatarse), en particulier chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.

* Liés à une diminution du volume intravasculaire; voir «Mises en garde et précautions».

** Voir «Mises en garde et précautions».

^a Les profils des données de sécurité issues des différentes études pivot (y compris les études menées chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée, des patients âgés, des patients ayant un risque CV accru) ont généralement correspondu aux effets indésirables indiqués dans cette liste.

^b Soif comprend les termes soif, sécheresse buccale et polydipsie.

^c Éruption cutanée comprend les termes éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustuleuse et éruption vésiculaire.

^d Polyurie ou pollakiurie comprend les termes polyurie, pollakiurie, urgence mictionnelle, nycturie et augmentation de la quantité d'urine.

^e Infection des voies urinaires comprend les termes infection des voies urinaires, cystite, infection rénale et septicémie à point de départ urinaire. Il n'y pas eu de déséquilibre entre 100 mg de canagliflozine, 300 mg de canagliflozine et le placebo en ce qui concerne les infections rénales ou les septicémies à point de départ urinaire.

^f Candidose vulvovaginale comprend les termes candidose vulvovaginale, mycose vulvovaginale, vulvovaginite, infection vaginale, vulvite et infection mycosique génitale.

^g Balanite ou balanoposthite comprend les termes balanite, balanoposthite, balanite à Candida et infection mycosique génitale.

^h Études cliniques de phase 3 et de phase 4, y compris des études non-CANVAS, le programme CANVAS et les rapports spontanés.

ⁱ Études cliniques de phases 3 et 4, y compris le programme CANVAS.

Description de certains effets indésirables de la canagliflozine

Acidocétose diabétique

Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'acidocétose diabétique ont été observés chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2 tels que la canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).

Amputation des membres inférieurs

Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10 134 patients, l'administration de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous canagliflozine, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41–2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par la canagliflozine ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Dans d'autres études portant sur la canagliflozine en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire

Dans l'analyse des données regroupées de quatre études contrôlées contre placebo, dans lesquelles la canagliflozine a été utilisée pendant 26 semaines 1× par jour, seule ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux, dont la metformine, l'incidence de tous les effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, déshydratation et syncope) a été de 1,2% pour la canagliflozine 100 mg, de 1,3% pour la canagliflozine 300 mg et de 1,1% pour le placebo. Dans les deux études contrôlées contre traitement actif, les incidences observées avec la canagliflozine ont été similaires à celles observées avec les substances comparatives.

Dans une des études cardiovasculaires ciblées de longue durée (CANVAS), dans lesquelles les patients étaient généralement plus âgés, avec une prévalence accrue de comorbidités, le taux d'incidence des effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été de 23,4 sous canagliflozine 100 mg, de 28,7 sous canagliflozine 300 mg et de 18,5 sous placebo, exprimés en événements pour 1000 patients-années d'exposition.

Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse des données regroupées de n=12 441 patients issus de 13 études contrôlées de phase 3 et de phase 4 a été réalisée en incluant les deux doses de canagliflozine. Dans cette analyse, l'incidence de ces effets indésirables a été généralement plus élevée chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les patients présentant un TFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m² et les patients ≥75 ans. Chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les taux d'incidence ont été de 49,8 sous canagliflozine 100 mg et de 56,7 sous canagliflozine 300 mg, contre 41,5 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients présentant un TFGe initial <60 ml/min/1,73 m², les taux d'incidence ont été de 52,4 sous canagliflozine 100 mg et de 53,5 sous canagliflozine 300 mg, contre 31,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients ≥75 ans, les taux d'incidence ont été de 52,7 sous canagliflozine 100 mg et de 60,8 sous canagliflozine 300 mg, contre 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Hypoglycémie

Lors de l'utilisation de la canagliflozine en monothérapie ou en ajout à la metformine, la fréquence des hypoglycémies a été plutôt faible dans les groupes traités, d'environ 4% versus env. 2% sous placebo. Lors de l'administration de la canagliflozine en ajout à l'insuline, des hypoglycémies ont été rapportées chez respectivement 49,3%, 48,2% et 36,8% des patients sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. Des hypoglycémies sévères sont survenues chez respectivement 1,8%, 2,7% et 2,5% des patients sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. Lors de l'administration de la canagliflozine en ajout à des sulfonylurées, des épisodes d'hypoglycémie ont été observés chez respectivement 4,1%, 12,5% et 5,8% des patients sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Fasciite nécrosante périnéale (gangrène de Fournier)

La gangrène de Fournier a été identifiée comme effet indésirable spécifique à la classe des inhibiteurs du SGLT2 sur la base des rapports spontanés d'événements indésirables. Les quatre cas de gangrène de Fournier (deux sujets traités par la canagliflozine et deux sujets du groupe témoin) survenus dans le cadre du programme de développement clinique de la canagliflozine de phases 3 et 4 ont tous été classés comme événements indésirables graves.

Sur la base de la fréquence observée au cours des études cliniques, cet effet indésirable a été classé comme «rare» (≥1/10 000 et <1/1000), [≥0,01% et ˂ 0,1%] (voir la liste des effets indésirables ci-dessus).

Infections mycosiques génitales

Une infection mycosique vulvovaginale (p.ex. vulvovaginite, candidose vulvovaginale) a été rapportée chez respectivement 10,4% et 11,4% des patientes traitées par la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg, contre 3,2% lors de l'administration du placebo. La plupart des cas de candidose vulvovaginale ont été rapportés durant les quatre premiers mois du traitement par la canagliflozine. 2,3% des patientes traitées par la canagliflozine ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,7% des patientes ont arrêté le traitement par la canagliflozine en raison d'une candidose vulvovaginale (voir «Mises en garde et précautions»).

Une balanite ou une balanoposthite à Candida a été rapportée chez respectivement 4,2% et 3,7% des hommes traités par la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg, contre 0,6% lors de l'administration du placebo. 0,9% des hommes traités par la canagliflozine ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,5% des hommes ont arrêté le traitement par la canagliflozine en raison d'une balanite ou d'une balanoposthite à Candida. Dans une analyse regroupée de 10 études contrôlées, le taux d'incidence de phimosis a été de 5,6 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes non circoncis. Dans cette analyse regroupée, le taux d'incidence de circoncisions a été de 3,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes traités par la canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).

Infections des voies urinaires

Les infections des voies urinaires ont été plus fréquentes lors de l'administration de la canagliflozine 100 mg ou 300 mg que sous placebo (5,9% et 4,3%, contre 4,0%). La plupart des infections ont été légères à modérées; la fréquence des effets indésirables sévères n'a pas été plus élevée. Les patients ont répondu au traitement habituel tout en poursuivant le traitement par la canagliflozine. Le traitement par la canagliflozine n'a été que rarement arrêté. L'incidence des infections récidivantes n'a pas été augmentée sous canagliflozine.

Fractures osseuses

Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) menée chez 4327 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 15,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, de 17,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 300 mg et de 10,9 pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Le hazard ratio_{canagliflozine 100 mg/placebo} correspondant a été de 1,45 [1,10; 1,92] IC à 95% et le HR_{canagliflozine 300 mg/placebo} de 1,64 [1,25; 2,15] IC à 95%. Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) menée chez 5807 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,4 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 13,2 événements pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Dans d'autres études ayant inclus une population diabétique générale de 7729 patients et dans lesquelles l'incidence des fractures osseuses a été relevée, aucune différence du risque de fractures n'a été observée sous canagliflozine par rapport au groupe témoin. Les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 10,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe placebo. Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n'a pas présenté d'effet indésirable sur la densité minérale osseuse.

Photosensibilité

Des effets indésirables liés à une photosensibilité (incluant réactions de photosensibilité, photodermatose polymorphe et coup de soleil) sont survenus chez respectivement 0,1%, 0,2% et 0,2% des patients traités par les produits de comparaison, la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg.

Insuffisance rénale

La canagliflozine est associée à une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique et à une baisse concomitante du TFG estimé (tableau 3). Les modifications moyennes ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude (valeurs initiales).

Tableau 3: Modifications de la créatinine sérique et du TFGe en rapport avec la canagliflozine au cours d'au total quatre études contrôlées contre placebo et d'une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée

* Semaine 26 dans la population mITT LOCF.

Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo et menées chez des patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère au début de l'étude (valeurs initiales), la proportion de patients présentant au moins un événement d'une diminution significative de la fonction rénale (défini par un TFGe inférieur à 80 ml/min/1,73 m² et une diminution du TFGe de 30% par rapport à la valeur initiale) a été de 2,1% dans le groupe placebo, de 2,0% sous canagliflozine 100 mg et de 4,1% sous canagliflozine 300 mg. À la fin du traitement, 0,5% des patients du groupe placebo, 0,7% des patients traités par la canagliflozine 100 mg et 1,4% des patients traités par la canagliflozine 300 mg présentaient une diminution significative de la fonction rénale.

Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée, avec un TFGe initial compris entre 30 et <50 ml/min/1,73 m² (TFGe initial moyen de 39 ml/min/1,73 m²) (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), la proportion de patients présentant au moins un événement d'une diminution significative de la fonction rénale (défini par une diminution du TFGe de 30% par rapport à la valeur initiale) a été de 6,9% dans le groupe placebo, de 18% sous canagliflozine 100 mg et de 22,5% sous canagliflozine 300 mg. À la fin du traitement, 4,6% des patients du groupe placebo et 3,4% des patients traités par la canagliflozine 100 mg ou 300 mg présentaient une diminution significative de la fonction rénale.

Dans une population regroupée de patients présentant une insuffisance rénale modérée (N=1085), avec un TFGe initial compris entre 30 et 60 ml/min/1,73 m² (TFGe initial moyen de 48 ml/min/1,73 m²), l'incidence globale de ces événements a été plus faible que dans l'étude dédiée. Toutefois, une augmentation dose-dépendante des épisodes de diminution significative de la fonction rénale a été constatée par rapport au placebo.

L'utilisation de la canagliflozine a été associée à une fréquence accrue d'événements indésirables d'origine rénale (p.ex. augmentation de la créatinine sérique, diminution du taux de filtration glomérulaire, insuffisance rénale et défaillance rénale aiguë), notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Dans l'analyse des données regroupées de patients présentant une insuffisance rénale modérée, la fréquence des événements indésirables rénaux a été de 3,7% dans le groupe placebo, de 8,9% sous canagliflozine 100 mg et de 9,3% sous canagliflozine 300 mg. Un arrêt du traitement en raison d'événements indésirables rénaux a eu lieu chez 1,0% des patients du groupe placebo, chez 1,2% des patients traités par la canagliflozine 100 mg et chez 1,6% des patients traités par la canagliflozine 300 mg (voir «Mises en garde et précautions»).

Examens de laboratoire

Les résultats des examens de laboratoire mentionnés ci-dessous proviennent de l'analyse des données regroupées des études cliniques d'une durée de 26 semaines, contrôlées contre placebo (sauf indication contraire).

Augmentation des taux sériques de potassium

Le pourcentage moyen d'augmentation des taux sériques de potassium par rapport aux valeurs initiales a été de 0,5% sous canagliflozine 100 mg et de 1,0% sous canagliflozine 300 mg, contre 0,6% sous placebo. Des épisodes d'augmentation des taux sériques de potassium (>5,4 mmol/l et augmentation de 15% par rapport au taux initial) ont été observés chez 4,4% des patients sous canagliflozine 100 mg, 7,0% des patients sous canagliflozine 300 mg et 4,8% des patients sous placebo. De manière générale, ces augmentations ont été légères (<6,5 mmol/l) et transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.

Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (TFGe de 30 à <50 ml/min/1,73 m²) (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), des augmentations dose-dépendantes et transitoires du potassium sérique ont déjà été observées précocement après l'instauration du traitement (c.-à-d. en l'espace de 3 semaines). Dans cette étude, des augmentations du potassium sérique supérieures à 5,4 mEq/l et de 15% par rapport à la valeur initiale sont survenues chez 16,1% des patients du groupe placebo, chez 12,4% des patients traités par 100 mg de canagliflozine et chez 27,0% des patients traités par 300 mg de canagliflozine. Des augmentations plus importantes (c.-à-d. d'au moins 6,5 mEq/l) ont été observées chez 1,1% des patients du groupe placebo et chez respectivement 2,2% des patients traités par 100 mg et 300 mg de canagliflozine. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, les augmentations du potassium sérique ont été plus fréquentes lorsque le taux initial de potassium était déjà augmenté, ainsi qu'en cas d'utilisation de médicaments réduisant l'excrétion potassique, p.ex. diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets sur les lipides

Les modifications moyennes (modifications en pourcentage) du LDL-C par rapport aux taux initiaux ont été de +0,11 mmol/l (4,5%) sous canagliflozine 100 mg et de +0,21 mmol/l (8,0%) sous canagliflozine 300 mg comparativement au placebo. En ce qui concerne le cholestérol total, de plus faibles augmentations ont été observées par rapport au placebo, de 2,5% sous canagliflozine 100 mg et de 4,3% sous canagliflozine 300 mg. Comme le HDL-cholestérol (HDL-C) a augmenté de 5,4% sous canagliflozine 100 mg et de 6,3% sous canagliflozine 300 mg par rapport au placebo, les rapports de LDL-C/HDL-C n'ont présenté que des modifications minimes sous les deux doses de canagliflozine par rapport au placebo. Les concentrations de particules de non-HDL-C, d'apoB et de LDL-C (mesuré dans deux études) ont plus faiblement augmenté par rapport aux variations du LDL-C (p. ex.: non HDL-C: +1).

Augmentation des taux d'hémoglobine

Des augmentations minimes des concentrations d'hémoglobine ont été observées sous canagliflozine 100 mg et 300 mg par rapport aux valeurs initiales (+3,5% ou +4,7 g/l et +3,8% ou 5,1 g/l), tandis qu'une légère diminution a été observée sous placebo (-1,1% ou -1,8 g/l). Conformément à cela, s'agissant du nombre d'érythrocytes et de l'hématocrite, des augmentations minimes des pourcentages moyens de variations par rapport aux valeurs initiales ont été observées.

À la fin du traitement, 4,0% des patients sous canagliflozine 100 mg, 2,7% des patients sous canagliflozine 300 mg et 0,8% des patients sous placebo présentaient des taux d'hémoglobine supérieurs à la limite de la normale.

Augmentations du magnésium sérique

Des augmentations dose-dépendantes du magnésium sérique ont été observées peu de temps (en l'espace de 6 semaines) après l'instauration d'un traitement par la canagliflozine et ont persisté au cours du traitement. Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo, la modification moyenne du taux sérique de magnésium a été de 8,1% sous canagliflozine 100 mg et de 9,3% sous canagliflozine 300 mg, contre -0,6% dans le groupe placebo. Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), les concentrations sériques de magnésium ont augmenté de 0,2% dans le groupe placebo, de 9,2% sous canagliflozine 100 mg et de 14,8% sous canagliflozine 300 mg.

Augmentations du phosphate sérique

Des augmentations dose-dépendantes du taux sérique de phosphate ont été observées au cours du traitement par la canagliflozine. Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo, l'augmentation moyenne du taux sérique de phosphate a été de 3,6% sous canagliflozine 100 mg et de 5,1% sous canagliflozine 300 mg, contre 1,5% dans le groupe placebo. Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), les concentrations sériques de phosphate ont augmenté de 1,2% dans le groupe placebo, de 5,0% sous canagliflozine 100 mg et de 9,3% sous canagliflozine 300 mg.

Diminution du taux de filtration glomérulaire

Au cours d'études de longue durée sur l'issue cardiovasculaire, une diminution du TFGe est survenue au début du traitement par la canagliflozine. Celle-ci était réversible à l'arrêt du traitement par la canagliflozine. Lors de la poursuite du traitement par la canagliflozine, le DFGe a de nouveau augmenté progressivement au cours des études (jusqu'à 6,5 ans) et a atteint un DFGe moyen >70 ml/min/1,73 m² à la fin de l'étude. En revanche, une diminution progressive du DFGe a été observée chez les patients du groupe contrôle sous placebo.

Par ailleurs, en cas de prise de canagliflozine, une progression sous forme d'albuminurie (hazard ratio pour la progression vers l'albuminurie 0,73 [IC à 95%: 0,67, 0,79]), un marqueur de l'atteinte rénale, a été observée moins souvent.

Effets indésirables dans des populations spécifiques

Patients âgés

Le profil de sécurité observé chez les patients âgés a correspondu de manière générale à celui observé chez les patients plus jeunes. Les patients ≥75 ans ont cependant présenté une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension artérielle, hypotension orthostatique). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 52,7, de 60,8 et de 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Une diminution du TFGe de -3,41 ml/min/1,73 m² sous canagliflozine 100 mg, de -4,67 ml/min/1,73 m² sous canagliflozine 300 mg et de -4,15 ml/min/1,73 m² sous placebo a été observée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Patients insuffisants rénaux

Les patients présentant un TFGe initial <60 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <60 ml/min ont eu une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, hypotension). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 53, 51 et 31 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Les taux d'incidence globale des augmentations des taux sériques de potassium ont été plus élevés chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 49, de 61 et de 54 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Ces augmentations ont été le plus souvent transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, des augmentations des taux sériques de créatinine de 9,2 µmol/l et des taux sanguins d'azote uréique d'environ 1,0 mmol/l ont été observées avec les deux doses de canagliflozine. Les taux d'incidence d'une plus forte diminution du TFGe (>30%) à un moment quelconque du traitement ont été de 73 sous canagliflozine 100 mg et de 81 sous canagliflozine 300 mg, contre 65 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo. Lors de la dernière mesure réalisée après le début de l'étude, les taux d'incidence de telles diminutions ont été de 33 événements sous canagliflozine 100 mg, de 27 événements sous canagliflozine 300 mg et de 37 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).

Metformine

Les données suivantes proviennent de l'information professionnelle suisse de Glucophage (Mise à jour octobre 2013).

Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquents: ≥10%; fréquents: ≥1%, <10%; occasionnels: ≥0,1%, <1%; rares: ≥0,01%, <0,1%; très rares et cas isolés: <0,01%.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.

Très rares: taux sanguin de vitamine B₁₂ diminué.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: acidose lactique (incidence 3 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Fréquents: sensation de goût métallique (3%).

Affections gastro-intestinales

Fréquents à très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5-15%) p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.

Ces symptômes surviennent le plus souvent en début de traitement et disparaissent généralement spontanément.

Affections hépatobiliaires

Cas isolés: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt de la metformine).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: réactions de la peau comme érythème, prurit, urticaire.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Canagliflozine

L'administration à des sujets sains de doses uniques de canagliflozine allant jusqu'à 1600 mg et l'administration à des patients atteints de diabète de type 2 de 300 mg de canagliflozine deux fois par jour pendant 12 semaines ont été généralement bien tolérées.

Metformine

Aucune hypoglycémie n'a été observée à des doses de chlorhydrate de metformine allant jusqu'à 85 grammes; une acidose lactique a cependant été constatée dans ces conditions. De forts surdosages de metformine ou des risques associés peuvent provoquer une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et la metformine est l'hémodialyse.

Traitement

En cas de surdosage de Vokanamet, il convient de recourir aux mesures de soutien habituelles, p.ex. élimination de la substance non absorbée du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et instauration de mesures cliniques en fonction de l'état clinique du patient. La méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et la metformine est l'hémodialyse. La canagliflozine a été très faiblement éliminée de l'organisme pendant une hémodialyse de quatre heures. Il est improbable que la canagliflozine soit dialysable par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BD16

Classe pharmacothérapeutique: antidiabétiques. Associations d'antidiabétiques oraux sans insuline.

Mécanisme d'action

Vokanamet est une association de deux principes actifs antihyperglycémiants ayant des mécanismes d'action différents pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints d'un diabète de type 2: la canagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), et le chlorhydrate de metformine, un principe actif de la classe des biguanides.

Canagliflozine

Le co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), exprimé dans les tubules rénaux proximaux, est responsable de la majorité de la réabsorption du glucose filtré depuis la lumière tubulaire. La canagliflozine est un inhibiteur du SGLT2, actif par voie orale. En inhibant le SGLT2, la canagliflozine réduit la réabsorption du glucose filtré et diminue le seuil rénal du glucose (RT_G). Elle augmente ainsi l'excrétion urinaire du glucose (UGE, urinary glucose excretion), ce qui diminue les concentrations plasmatiques du glucose chez les patients atteints de diabète de type 2. Ce mécanisme n'est pas dépendant de l'insuline. L'augmentation de l'excrétion urinaire du glucose (UGE) résultant de l'inhibition du SGLT2 conduit par ailleurs à une diurèse osmotique ainsi qu'à une diminution de la pression artérielle systolique par un effet diurétique. L'augmentation de l'excrétion urinaire du glucose (UGE) entraîne une perte de calories. L'UGE augmente cependant le risque d'infections des voies urinaires et d'infections mycosiques génitales.

Les études n'ont pas mis en évidence de malabsorption du glucose sous canagliflozine.

Metformine

La metformine est un biguanide ayant des effets antihyperglycémiants. Elle abaisse le taux plasmatique de glucose aussi bien basal que postprandial. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne donc pas d'hypoglycémie.

L'effet de la metformine repose vraisemblablement sur trois mécanismes:

• sur une diminution de la production hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse,
• sur une augmentation modérée de la sensibilité musculaire à l'insuline, ce qui améliore la captation et l'utilisation périphériques du glucose,
• sur un retard de l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de transporteurs membranaires spécifiques du glucose (GLUT-1 et GLUT-4). Dans les études cliniques, la metformine a été associée à une stabilisation du poids corporel ou à une légère perte de poids.

Chez l'être humain, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Cela a été démontré dans des études cliniques contrôlées à moyen et à long terme, à doses thérapeutiques. La metformine diminue le taux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.

Pharmacodynamique

Effets pharmacodynamiques de la canagliflozine

Après l'administration orale de doses uniques et multiples de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2, des diminutions dose-dépendantes du RT_G et des augmentations de l'excrétion urinaire du glucose ont été observées. Lors d'une valeur initiale de RT_G d'environ 13 mmol/l, un abaissement maximal du RT_G moyen sur 24 heures à environ 4 à 5 mmol/l a été observé à la dose journalière de 300 mg chez les patients atteints de diabète de type 2 dans les études de phase 1, ce qui suggère que le risque d'hypoglycémie induite par le traitement est faible. Chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par 100 mg ou 300 mg de canagliflozine, la diminution du RT_G a entraîné une augmentation de l'excrétion urinaire du glucose comprise entre 77 g/jour et 119 g/jour dans toutes les études de phase 1. L'excrétion urinaire du glucose observée correspond à une perte comprise entre 308 et 476 kcal/jour. Les diminutions du RT_G et les augmentations de l'excrétion urinaire du glucose ont persisté pendant la période de traitement de 26 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2. Après une légère augmentation (le plus souvent <400-500 ml) du volume urinaire quotidien, celui-ci a diminué à nouveau au cours des premiers jours du traitement. La canagliflozine a augmenté de façon transitoire l'excrétion urinaire d'acide urique (augmentation de 19% par rapport à la valeur initiale le premier jour et diminution à 6% le jour 2 et à 1% le jour 13).

Cela s'est accompagné d'une réduction persistante du taux sérique d'acide urique d'environ 20%.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et contre traitement actif et croisée à quatre bras, 60 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 300 mg de canagliflozine, de 1200 mg de canagliflozine (quatre fois la dose maximale recommandée), de moxifloxacine ou de placebo. Aucune modification importante de l'intervalle QTc n'a été observée à la dose recommandée de 300 mg ni à la dose de 1200 mg. À la dose de 1200 mg, les concentrations plasmatiques maximales de canagliflozine ont été environ 1,4 fois supérieures aux concentrations maximales atteintes à l'état d'équilibre avec une dose de 300 mg une fois par jour.

Efficacité clinique

Aucune étude d'efficacité et de sécurité cliniques n'a été réalisée avec Vokanamet; la bioéquivalence de Vokanamet avec la canagliflozine et la metformine co-administrées sous forme de comprimés séparés a cependant été démontrée chez des sujets sains.

L'administration concomitante de canagliflozine et de metformine a été étudiée chez des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association avec d'autres médicaments antihyperglycémiants.

Canagliflozine

5151 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par une association de canagliflozine et de metformine au cours d'études cliniques contrôlées, en double aveugle.

Études contrôlées contre placebo

Tableau 4: Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées contre placebo^a

^a Population en intention de traiter en utilisant la dernière observation rapportée dans l'étude avant l'emploi d'un traitement glycémique de secours.

^b p<0,001 par rapport au placebo.

^c Non applicable.

^d Canagliflozine en ajout à l'insuline (avec ou sans autres médicaments antihyperglycémiants).

Traitement adjuvant: canagliflozine associée à la metformine et à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4

La canagliflozine a été étudiée en traitement adjuvant chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique approprié sous traitement antérieur par la metformine et la sitagliptine et a été dosée conformément au schéma de titration (dose initiale de 100 mg; augmentation à 300 mg après 6 semaines chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant, un TFGe approprié et ayant bien toléré la canagliflozine dosée à 100 mg).

Chez ces patients, par rapport au placebo, le contrôle glycémique s'est amélioré (voir tableau 5) après administration de canagliflozine. De plus, par rapport au placebo, la canagliflozine a entraîné une diminution du poids corporel et de la tension artérielle systolique.

Tableau 5: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo portant sur la canagliflozine en association avec la metformine et la sitagliptine*

* Population en intention de traiter (Intent-to-treat-Population)

^† La moyenne ajustée et l'IC ont été calculés avec un modèle mixte pour mesures répétées

^‡ p<0,001

^§ p<0,01

Études contrôlées contre traitement actif

La canagliflozine en bithérapie (avec la metformine) a été comparée au glimépiride et la canagliflozine en trithérapie (avec la metformine et une sulfonylurée) a été comparée à la sitagliptine (tableau 6).

Tableau 6: Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées contre traitement actif^a

^a Population en intention de traiter en utilisant la dernière observation rapportée dans l'étude avant l'emploi d'un traitement glycémique de secours.

^b Canagliflozine+metformine est considéré comme non inférieur à glimépiride+metformine, car la limite supérieure de l'intervalle de confiance est inférieure au seuil de non infériorité prédéfini (<0,3%).

^c Non applicable.

^d p<0.01.

^e Canagliflozine+metformine+sulfonylurée est considéré comme non inférieur à glimépiride+metformine+sulfonylurée, car la limite supérieure de l'intervalle de confiance est inférieure au seuil de non infériorité prédéfini (<0,3%).

Canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial

La canagliflozine a été étudiée en association avec la metformine XR chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 non préalablement traités chez qui des mesures alimentaires et l'exercice physique n'ont, à eux seuls, pas permis d'obtenir un contrôle glycémique approprié. L'association thérapeutique initiale (canagliflozine à 100 mg/metformine XR ou canagliflozine à 300 mg/metformine XR) était supérieure en termes d'amélioration du taux d'HbA_1c par rapport à la canagliflozine en monothérapie (à 100 mg ou 300 mg) et à la metformine en monothérapie (voir tableau 7).

Tableau 7: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre principe actif portant sur la canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial^*

^* Population en intention de traiter

^† Moyenne ajustée des moindres carrés (moyenne LS) pour les covariables incluant la valeur initiale et le facteur de stratification

^‡ p=0,001 ajusté

^§ p<0,01 ajusté

^§§ p<0,05 ajusté

Groupes de patients particuliers

Dans deux études menées dans des groupes de patients particuliers (patients âgés et patients présentant une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladies cardiovasculaires), la canagliflozine a été ajoutée au traitement antidiabétique actuel des patients (mesures diététiques, monothérapie ou association thérapeutique).

Patients âgés

Au total, 714 patients âgés de ≥55 à ≤80 ans (dont 227 patients âgés de 65 à <75 ans et 46 patients âgés de 75 à <85 ans) et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec le traitement antidiabétique actuel (régime et activité physique seuls ou associés à des principes actifs antihyperglycémiants oraux ou parentéraux) ont participé à une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 26 semaines. Des modifications statistiquement significatives (p<0,001) du taux d'HbA_1c par rapport à la valeur initiale, de -0,57% sous canagliflozine 100 mg et de -0,70% sous canagliflozine 300 mg, ont été observées comparativement au placebo. Par ailleurs, une diminution statistiquement significative de la GAJ a été observée et un pourcentage plus élevé de patients a atteint un taux d'HbA_1c <7,0%, comparativement au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Pression artérielle

Dans des études contrôlées contre placebo (N=2313 patients), une diminution moyenne de la pression artérielle systolique de 3,9 mmHg (100 mg de canagliflozine une fois par jour) et de 5,3 mmHg (300 mg de canagliflozine une fois par jour) a été observée après 26 semaines de traitement par la canagliflozine, versus une diminution moyenne de 0,1 mmHg sous placebo. L'effet sur la pression artérielle diastolique a été moins important, avec une diminution moyenne de 2,1 mmHg sous 100 mg de canagliflozine une fois par jour et de 2,5 mmHg sous 300 mg de canagliflozine une fois par jour, versus une diminution moyenne de 0,3 mmHg sous placebo. Aucune modification notable de la fréquence cardiaque n'a été observée.

Résultats cardiovasculaires

L'effet de la canagliflozine sur le risque cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire (CV) manifeste ou un risque CV (deux risques CV ou plus) a été évalué au cours du programme CANVAS (étude CANVAS et étude CANVAS-R). Il s'agissait d'études multicentriques, multinationales, randomisées en double aveugle avec des groupes parallèles et avec des critères d'inclusion et d'exclusion ainsi que des collectifs de patients similaires. Ces études ont comparé le risque de survenue d'un événement indésirable cardiovasculaire majeur (ECM, défini comme un décès consécutif à un événement cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal ou un accident vasculaire cérébral non fatal) entre la canagliflozine et un placebo dans le contexte d'un traitement standard du diabète et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique.

Dans l'étude CANVAS les patients ont été randomisés par un procédé aléatoire selon un ratio 1:1:1 et assignés à un traitement par canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg ou placebo pertinent. Dans l'étude CANVAS-R les patients ont été randomisés par un procédé aléatoire selon un ratio 1:1 et assignés à un traitement par canagliflozine 100 mg ou placebo pertinent. À la discrétion du médecin investigateur, une augmentation de la dose à 300 mg a été autorisée après la semaine 13, en fonction de la tolérance et des besoins glycémiques. Pour garantir aux sujets de recevoir un traitement contre le diabète et l'athérosclérose conforme au standard de prise en charge, un ajustement des traitements concomitants correspondants a été autorisé selon l'appréciation de l'investigateur.

Au total 10 134 patients (4327 dans l'étude CANVAS et 5807 dans l'étude CANVAS-R; au total 4344 sujets ont été attribués aléatoirement au groupe placebo et 5790 au traitement par canagliflozine) ont été traités sur une période de 149 semaines (valeur moyenne; la durée du traitement a été de 223 semaines dans l'étude CANVAS et de 94 semaines dans l'étude CANVAS-R). Le statut vital a été saisi chez 99,6% des participants dans les deux études. Environ 78% des sujets étaient caucasiens, 13% étaient asiatiques et 3% étaient noirs. L'âge moyen était de 63 ans et environ 64% étaient de sexe masculin.

Au moment de la sélection, tous les patients de l'étude présentaient un diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA_1c ≥7,0% à ≤10,5%). La valeur moyenne de l'HbA_1c au début de l'étude était de 8,2% et la durée moyenne du diabète était de 13,5 ans. Environ 31%, 21% et respectivement 18% des sujets présentaient des antécédents de neuropathie, de rétinopathie et de néphropathie. 80% des patients présentaient une fonction rénale normale ou légèrement insuffisante au début de l'étude et 20% présentaient une insuffisance rénale modérée (TFGe moyen: 77 ml/min/1,73 m²). Au début de l'étude les patients suivaient un traitement par un antidiabétique au moins, incluant la metformine (77%), l'insuline (50%) et une sulfonylurée (43%).

66 pour-cent des sujets présentaient des antécédents de maladie cardiovasculaire manifeste, dont 56% une maladie coronarienne, 19% une affection cérébrovasculaire et 21% une maladie vasculaire périphérique; 14% présentaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Au début de l'étude la pression artérielle systolique moyenne était de 137 mmHg et la pression artérielle diastolique moyenne de 78 mmHg, le taux moyen de LDL s'élevait à 89 mg/dl, le taux moyen de HDL à 46 mg/dl et le rapport albuminurie/créatininurie (ACR) à 115 mg/g. Au début de l'étude près de 80% des patients étaient sous traitement par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 54% sous traitement par des bêtabloquants, 13% sous traitement par des diurétiques de l'anse, 36% sous traitement par d'autres diurétiques, 75% sous traitement par des statines et 74% sous traitement par des antiagrégants plaquettaires (principalement de l'acide acétylsalicylique).

Le critère d'évaluation principal du programme CANVAS a été la durée de la période écoulée jusqu'à la première apparition d'un ECM. Les HR pour l'EMC et l'IC à 95% chez les patients traités par la canagliflozine, comparés aux patients du groupe placebo, ont été évalués à l'aide d'un modèle de régression de Cox constant, avec une stratification selon l'étude et une maladie cardiovasculaire manifeste.

La canagliflozine a entraîné une réduction significative du risque de première survenue du critère d'évaluation principal combiné ECM (HR: 0,86; IC à 95% 0,75, 0,97), auquel chaque composante ECM a contribué. Les résultats pour les dosages de canagliflozine 100 mg et 300 mg ont été en corrélation avec les résultats obtenus dans les groupes à dosages combinés. L'efficacité de la canagliflozine concernant les ECM était différente selon que les patients présentaient déjà au début de l'étude une maladie cardiovasculaire manifeste (HR: 0,82; IC à 95% 0,72, 0,95) ou seulement des facteurs de risque cardiovasculaire (HR: 0,98; IC à 95% 0,74, 1,30).

2011 patients présentaient un TFGe situé entre 30 et <60 ml/min/1,73 m². Les résultats portant sur l'ECM dans ce sous-groupe ont été en corrélation avec les résultats globaux.

Tableau 8: Effet du traitement pour le critère d'évaluation principal et ses composantes

¹ Valeur de p pour la supériorité (bilatérale) = 0,0158

Résultats selon les sous-groupes présence ou absence d'une maladie cardiovasculaire manifeste:

Chez les patients présentant des antécédents de maladies cardiovasculaires, la canagliflozine a réduit le risque d'ECM (HR: 0,82; IC à 95% 0,72, 0,95) de manière plus importante que chez les patients sans antécédent de maladies cardiovasculaires (HR: 0,98; IC à 95%: 0,74, 1,30). L'analyse d'efficacité prédéfinie s'est basée sur la population globale et n'a révélé aucun indice d'hétérogénéité entre les groupes de sujets, avec ou sans antécédents de maladies cardiovasculaires (valeur de p d'interaction = 0,1803). Basé sur l'estimateur de Kaplan-Meier de la première apparition d'un ECM, une diminution de l'ECM dans le groupe traité par la canagliflozine a déjà été observée à la semaine 26 et s'est poursuivie pendant toute l'étude restante.

Mortalité globale:

Dans le groupe combiné de canagliflozine, le HR pour la mortalité globale a été de 0,87 (0,74; 1,01), comparé au placebo.

Insuffisance cardiaque traitée à l'hôpital

En comparaison avec le placebo, la canagliflozine a diminué le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (HR: 0,67; IC à 95% [0,52; 0,87]).

Metformine

L'étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats de patients en surpoids traités par le chlorhydrate de metformine après l'échec des mesures diététiques seules a montré:

• une diminution significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements/1000 années-patients) par rapport aux mesures diététiques seules (43,3 événements/1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport aux groupes traités par une sulfonylurée seule ou de l'insuline (40,1 événements/1000 années-patients), p=0,0034,
• une diminution significative du risque absolu de toute mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements/1000 années-patients, mesures diététiques seules 12,7 événements/1000 années-patients, p=0,017,
• une diminution significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements/1000 années-patients par rapport aux mesures diététiques seules 20,6 événements/1000 années-patients (p=0,011) et par rapport aux groupes traités par une sulfonylurée seule ou de l'insuline 18,9 événements/1000 années-patients (p=0,021),
• une diminution significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine 11 événements/1000 années-patients, mesures diététiques seules 18 événements/1000 années-patients (p=0,01).

Pharmacocinétique

Vokanamet

Des études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que les comprimés combinés de Vokanamet à 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg et 150 mg/1000 mg sont bioéquivalents aux doses correspondantes de canagliflozine et de metformine co-administrées sous forme de comprimés séparés.

L'administration de Vokanamet 150 mg/1000 mg avec un repas a entraîné une augmentation de 10% de l'exposition à la canagliflozine. L'AUC de la metformine n'a pas subi de modification; la concentration plasmatique maximale moyenne de la metformine a cependant diminué de 16% lors de l'administration avec un repas. Dans des conditions postprandiales, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale des deux composants (canagliflozine: 2 heures; metformine: 1 heure) a été retardé. Ces modifications n'ont vraisemblablement pas de signification clinique. La metformine est prise au cours des repas pour diminuer l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux. Il est recommandé de prendre également Vokanamet au cours des repas pour diminuer l'intolérance gastro-intestinale associée à la metformine.

Canagliflozine

La pharmacocinétique de la canagliflozine est globalement comparable chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de la canagliflozine administrée par voie orale est d'environ 65%. L'administration concomitante de canagliflozine et d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'effets sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.

Après administration d'une dose orale unique de 100 mg ou de 300 mg à des sujets sains, la canagliflozine a été rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales (T_max médian) ont été mesurées 1 à 2 heures après la prise. L'AUC moyenne a été respectivement de 6,8 µg.h/ml et de 22,9 µg.h/ml et la concentration maximale (C_max) de 1,1 µg.h/ml et 2,8 µg.h/ml après des doses de 100 mg et 300 mg. L'augmentation de la C_max plasmatique et de l'AUC de la canagliflozine a été proportionnelle à la dose entre 50 mg et 300 mg. L'état d'équilibre a été atteint après 4 à 5 jours après administration d'une dose de 100 mg et 300 mg de canagliflozine une fois par jour. La canagliflozine ne présente pas un profil de pharmacocinétique temps-dépendant et s'est accumulée dans le plasma, atteignant des concentrations jusqu'à 36% plus élevées après des doses multiples de 100 mg et 300 mg.

Distribution

Après une perfusion intraveineuse unique chez des sujets sains, le volume moyen de distribution de la canagliflozine à l'état d'équilibre a été de 83,5 l, ce qui indique que la distribution tissulaire est importante. La canagliflozine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99%), principalement à l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations plasmatiques de canagliflozine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de façon significative chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Le cycle entéro-hépatique de la canagliflozine a été peu important.

Métabolisme

La O‑glucuronoconjugaison est la principale voie d'élimination métabolique de la canagliflozine, laquelle est transformée essentiellement par l'UGT1A9 et l'UGT2B4 en deux métabolites O‑glucuronides inactifs. Des augmentations de l'AUC de la canagliflozine de 26% ont été observées chez des sujets porteurs de l'allèle UGT1A9*3 et de 18% chez des sujets porteurs de l'allèle UGT2B4*2. Ces augmentations de l'exposition à la canagliflozine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Le métabolisme (oxydatif) de la canagliflozine, médié par le CYP3A4, est minime (environ 7%) chez l'être humain.