Thioridazin - Enzyminhibitoren (CYP2D6)
Die Hemmung von CYP2D6 erhöht die Plasmakonzentrationen von Thioridazin. Das Phenothiazin-Neuroleptikum kann dosis- bzw. konzentrationsabhängig das QT-Intervall verlängern und ventrikuläre Tachykardien vom Torsade-de-pointes-Typ hervorrufen. Einige der genannten CYP2D6-Hemmer beeinträchtigen ebenfalls die kardiale Erregungsleitung und verlängern die QT-Zeit.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Inhibitoren von CYP2D6 (Cimetidin, Cinacalcet, Dapoxetin, Duloxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Mirabegron, Moclobemid, Paroxetin, Terbinafin) können die Wirkungen von Thioridazin verstärken. Das Risiko von schwerwiegenden und potentiell tödlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes (TdP) ist erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Thioridazin und den genannten CYP2D6-Inhibitoren ist kontraindiziert. Nach Absetzen von Thioridazin sollen 14 Tage bis zum Beginn der Behandlung mit einem CYP2D6-Inhibitor abgewartet werden. Nach Absetzen eines der betroffenen CYP2D6-Inhibitoren muss je nach Pharmakokinetik und Halbwertszeit einige Tage bis zum Beginn einer Behandlung mit Thioridazin abgewartet werden (Dapoxetin: 7 Tage).
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Protozoenmittel
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, und einigen Protozoenmitteln (Chloroquin, Hydroxychloroquin, Lumefantrin, Mefloquin, Pentamidin, Piperaquin), ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan, selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Flecainid, Propafenon - Enzyminhibitoren (CYP2D6)
Der Metabolismus von Flecainid und Propafenon wird durch CYP2D6 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Isoenzyms den Abbau hemmen und einen Anstieg der Flecainid- bzw. Propafenon-Plasmakonzentrationen hervorrufen können. Paroxetin erhöhte die AUC von Flecainid im Schnitt um 15 %. Fluoxetin, 20 mg, erhöhte die Spitzenkonzentration vom S-Enantiomer von Propafenon im Schnitt um 39 % und vom R-Enantiomer um 71 %. Chindin erhöhte die Steady-state-Konzentration von Propafenon im Schnitt um das 2,7-Fache und reduzierte die Clearance von Flecainid im Schnitt um 15 %.
Verstärkte kardiodepressive Wirkungen der Antiarrhythmika möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von CYP2D6 können verstärkte Wirkungen von Flecainid bzw. Propafenon wie verminderte Herzleistung, Erregungsleitungsstörungen (AV-Block) und Bradykardie sowie Delirium auftreten.
Wenn möglich, sollen therapeutische Alternativen zu Flecainid bzw. Propafenon eingesetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollen Einstellung und Langzeit-Therapie sowie Dosisveränderungen unter EKG-Kontrolle und Plasmakonzentrationsbestimmungen vorgenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP2D6), mässige
Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP2D6-Inhibitoren und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) bei nicht langsamen Metabolisierern wird eine 4-fache Erhöhung der Eliglustat-Plasmakonzetrationen erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP2D6-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP2D6-Inhibitoren Vosicht geboten. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind keine Empfehlungen möglich.
Kontraindikation
Gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP2D6-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP3A-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Mirabegron - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Mirabegron wird auf mehreren Wegen transportiert und metabolisiert: Es ist Substrat von CYP3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, UGT, P-Glycoprotein, OCT1, OCT2 und OCT3. Bei gesunden Probanden erhöhte der starke CYP3A/P-Glycoprotein-Inhibitor Ketoconazol die Mirabegron-AUC im Schnitt um den Faktor 1,8.
Verstärkte Wirkungen von Mirabegron möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Mirabegron verstärken. Patienten mit Störungen der Arzneistoffeliminierung wie Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz sind hiervon vermutlich besonders betroffen. Zeichen einer verstärkten Mirabegron-Wirkung sind Tachykardie und Blutdruckanstieg.
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, beträgt die maximale Tagesdosis von Mirabegron 25 mg.
Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, wird die gleichzeitige Behandlung mit Mirabegron nicht empfohlen.
Bei Patienten ohne Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Digoxin und -Derivate - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Digoxin ist ein Substrat von P-Glycoprotein; P-Glycoprotein-Inhibitoren können daher die Elimination von Digoxin hemmen.
Ranolazin erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentrationen durchschnittlich um das 1,5-Fache.
Ticagrelor erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin im Schnitt um 28%; die mittlere Talkonzentration stieg um ca. 30%, in Einzelfällen auf das Doppelte.
Daclatasvir, 60 mg/Tag, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,125 mg, auf etwa das 1,27-Fache.
Canagliflozin, 300 mg einmal täglich für 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,5-mg-Einzeldosis gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage, im Schnitt um 20%.
Lapatinib erhöhte die AUC von peroralem Digoxin um ungefähr 80%.
Venetoclax, 100-mg-Einzeldosis, erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentration durchschnittlich um 35% und die AUC von Digoxin, 0,5 mg, im Schnitt um 9%.
Telmisartan erhöhte die maximale bzw. minimale Digoxin-Plasmakonzentration um ca. 49% bzw. ca. 20%.
Bei einigen Stoffen kann es auch zu additiven kardialen Effekten kommen (z.B. Bradykardie bei Vandetanib). Vemurafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um ca. 80%.
Verstärkte Digoxin-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor sind verstärkte Digoxin-Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle, Herzrhythmusstörungen) nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten klinisch sorgfältig überwacht und die Digoxin-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden. Eine Verringerung der Digoxin-Dosis kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2D6) - Mirabegron
Mirabegron ist ein moderater Hemmstoff von CYP2D6 und kann den Metabolismus von Arzneistoffen hemmen, die wesentlich durch dieses Isoenzym abgebaut werden. Die mehrmalige einmal tägliche Einnahme von schnell freisetzendem Mirabegron (160 mg) bewirkte einen Anstieg der AUC einer Einzeldosis von Metoprolol (100 mg) um ca. 229 % und der AUC einer Einzeldosis Desipramin (50 mg) um ca. 241 %.
Verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Mirabegron kann die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die durch CYP2D6 abgebaut werden (Thioridazin, trizyklische Antidepressiva, Metoprolol). Je nach dem jeweiligen pharmakologischen Profil können verstärkte unerwünschte Effekte auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Mirabegron und Arzneistoffen mit enger therapeutischer Breite oder individueller Dosierung, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion des CYP2D6-Substrats soll in Betracht gezogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Dabigatran - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Dabigatran ist Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Dieser vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Dabigatran erwartet.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Alectinib, Boceprevir, Cabozantinib, Cariprazin, Crizotinib, Daclatasvir, Elbasvir, Enzalutamid, Fidaxomicin, Idebenon, Isavuconazol, Ivacaftor, Lapatinib, Mirabegron, Netupitant, Olaparib, Osimertinib, Ponatinib, Rolapitant, Ruxolitinib, Tolvaptan, Velpatasvir, Vemurafenib, Ginkgo) werden verstärkte Wirkungen von Dabigatran befürchtet, vor allem eine erhöhte Inzidenz von Blutungen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatran und P-Glycoprotein-Inhibitoren werden eine engmaschige Überwachung auf Blutungs- bzw. Anämiezeichen sowie ggf. Dosisanpassungen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - Enzyminhibitoren (CYP2D6)
CYP2D6-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus des CYP2D6-Substrats Pitolisant hemmen: Die gleichzeitige Behandlung mit Paroxetin erhöhte die mittlere cmax und die AUC von Pitolisant um ca. 47 % bzw. 105 %.
Verstärkte Wirkungen von Pitolisant möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Duloxetin, Fluoxetin, Mirabegron, Paroxetin, Terbinafin) kann die Wirkungen von Pitolisant möglicherweise verstärken. Symptome einer Überdosierung von Pitolisant sind u. a. Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Abdominalschmerzen.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Pitolisant und CYP2D6-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen sorgfältig beobachtet und die Dosierung von Pitolisant nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
