Betmiga Ret tbl 25 mg 30 pcs

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Qu’est-ce que Betmiga et quand doit-il être utilisé?

Betmiga, un agoniste des récepteurs bêta-3-adrénergiques, est un médicament qui diminue l'hyperactivité vésicale et traite les symptômes qui y sont associés.

Ces symptômes comprennent par exemple:

• des mictions plus fréquentes que d'habitude
• un besoin d'uriner soudain (appelé urgence mictionnelle)
• l'impossibilité de se retenir d'uriner (appelée incontinence urinaire d'urgence)

Betmiga est délivré sur prescription du médecin.

Quand Betmiga ne doit-il pas être pris?

Betmiga ne doit pas être pris si vous êtes allergique (hypersensible) au mirabégron ou à l'un des autres composants du produit.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Betmiga?

La prudence est recommandée

• si vous avez des problèmes de reins ou de foie
• si votre pression artérielle est trop élevée
• si vous présentez un risque d'allongement de l'intervalle QT (anomalie à l'ECG appelée allongement de l'intervalle QT). Ceci peut se produire par exemple en cas de déficit en potassium, de rythme cardiaque trop lent ou si vous prenez des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT
• si vous présentez une obstruction sous-vésicale (difficultés à vider la vessie)
• Informez votre médecin si vous prenez des médicaments destinés à l'usage suivant:
• traitement d'infections provoquées par des champignons (p.ex. kétoconazole) et traitement d'infections bactériennes (p.ex. rifampicine)
• prévention de maladies cardiaques et d'attaques cérébrales (p.ex. digoxine, dabigatran)
• traitement de troubles du rythme cardiaque (p.ex. propafénone, flécaïnide, digoxine)
• traitement d'une hypertension artérielle ou de troubles cardiaques (p.ex. métoprolol)
• traitement d'une dépression (p.ex. antidépresseurs tricycliques)

Il existe des cas pour lesquels, quelques heures après la première ou plusieurs prises de ce médicament, des gonflements soudains apparaissent, qui sont susceptibles de toucher toute partie du corps dont le visage, la langue ou la gorge (angio-œdème). Le gonflement de la langue ou de la gorge peuvent entraîner des difficultés respiratoires qui peuvent être mortelles. Dans de tels cas, il faut immédiatement consulter un médecin et arrêter la prise de Betmiga.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!)!

Betmiga peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Avant de prendre tout médicament, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien.

Vous ne devez pas prendre Betmiga si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Informez votre médecin si vous allaitez, si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous prévoyez une grossesse; vous ne devez pas prendre Betmiga dans ces cas.

Comment utiliser Betmiga?

Prenez toujours Betmiga en suivant exactement les instructions de votre médecin. Si vous avez des doutes, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose habituelle est d'un comprimé à 25 mg de Betmiga par jour. Votre médecin peut augmenter la dose à 50 mg une fois par jour.

Betmiga peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Vous devez prendre Betmiga avec un liquide et avaler les comprimés entiers. Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou mâchés, car ceci compromettrait la libération prolongée du principe actif.

N'arrêtez pas prématurément le traitement par Betmiga si vous ne constatez pas immédiatement un effet. Cela peut durer quelques temps jusqu'à que l'effet apparaisse (en général en l'espace de 8 semaines). N'arrêtez pas non plus le traitement si la fonction de votre vessie s'améliore. L'arrêt du traitement peut entraîner la réapparition des symptômes de l'hyperactivité vésicale.

Si vous avez pris plus de comprimés que le nombre prescrit ou si une autre personne a pris par erreur vos comprimés, consultez immédiatement un médecin ou un pharmacien ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.

Les symptômes d'un surdosage peuvent être des palpitations, un pouls plus rapide ou une augmentation de la pression artérielle.

Si vous avez oublié de prendre votre médicament, prenez-le dès que vous vous apercevez de votre oubli, dans la mesure où il reste plus de six heures jusqu'à la prise suivante prévue. Continuez ensuite de prendre Betmiga à l'heure habituelle.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose oubliée. Si vous avez oublié plusieurs doses, informez votre médecin et suivez ses conseils.

L'utilisation et la sécurité de Betmiga n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Betmiga peut-il provoquer?

Betmiga peut provoquer les effets secondaires suivants:

Effets secondaires fréquents

• Hypertension artérielle
• Infection des voies urinaires
• Battements cardiaques trop rapides (tachycardie)
• Maux de tête
• Vertiges
• Constipation
• Diarrhée
• Nausées
• Sécheresse de la bouche
• Douleurs articulaires
• Fatigue

Effets secondaires occasionnels

• Palpitations
• Battements cardiaques irréguliers (fibrillation auriculaire)
• Augmentation de la pression artérielle
• Allongement de l'intervalle QT (anomalie à l'ECG)
• Réactions d'hypersensibilité (p .ex. gonflement des lèvres (œdème), urticaire)
• Démangeaisons
• Éruption cutanée
• Sécheresse de la peau
• Insomnie
• Somnolence
• Vision floue
• Yeux secs
• Infection du vagin
• Troubles digestifs (dyspepsie)
• Douleurs abdominales
• Vomissements
• Inflammation de l'estomac (gastrite)
• Gonflement des articulations
• Douleurs musculaires
• Démangeaisons de la vulve ou du vagin
• Augmentation des enzymes hépatiques
• Gonflements des bras et des jambes

Effets secondaires rares

• Gonflement des paupières (œdème palpébral)
• Gonflement soudain susceptible de toucher toute partie du corps dont le visage, la langue ou la gorge et pouvant entraîner des difficultés respiratoires qui peuvent être mortelles (angio-œdème).
• Petits points rouges/violets sur la peau (petits saignements dans la peau, appelés purpura)
• Inflammation de petits vaisseaux sanguins, touchant essentiellement la peau (vascularite leucocytoclastique)

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conserver à 15-30 °C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Apportez le médicament à votre pharmacien afin que celui-ci l'élimine correctement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Betmiga?

Betmiga 25 mg: 1 comprimé à libération prolongée contient 25 mg de mirabégron comme principe actif, l'antioxydant E 321 (butylhydroxytoluène) et d'autres excipients.

Betmiga 50 mg: 1 comprimé à libération prolongée contient 50 mg de mirabégron comme principe actif, l'antioxydant E 321 (butylhydroxytoluène) et d'autres excipients.

Numéro d’autorisation

62755 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Betmiga? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Betmiga 25 mg: emballages de 10, 30 et 90 comprimés à libération prolongée.

Betmiga 50 mg: emballages de 10, 30 et 90 comprimés à libération prolongée.

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma SA, Wallisellen.

Cette notice d’emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2015 par l’autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos'è Betmiga e quando si usa?

Betmiga è un cosiddetto agonista dei recettori adrenergici beta 3, ossia un medicamento che riduce l'attività di una vescica iperattiva e tratta i relativi sintomi.

Tali sintomi comprendono:

• necessità di svuotare la vescica con una frequenza superiore alla norma
• improvvisa necessità di svuotare la vescica (cosiddetta urgenza urinaria)
• incapacità di controllare lo svuotamento della vescica (cosiddetta incontinenza da urgenza)

Betmiga è ottenibile solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Betmiga?

Non può assumere Betmiga se è allergico (ipersensibile) al mirabegron o a uno degli altri componenti del preparato.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Betmiga?

È necessaria prudenza

• Se ha problemi renali o epatici.
• Se ha una pressione arteriosa troppo alta.
• Se corre il rischio di un prolungamento del QT (un'anomalia all'elettrocardiogramma), per esempio a causa di una mancanza di potassio, di un ritmo cardiaco troppo lento o se assume medicamenti noti per provocare un prolungamento del QT.
• Se ha un'ostruzione del collo della vescica (difficoltà a svuotare la vescica).
• Informi il medico se assume medicamenti per le seguenti indicazioni:
• trattamento di infezioni da funghi (p.es. ketoconazolo) e batteriche (p.es. rifampicina)
• prevenzione di malattie cardiache e ictus (p.es. digossina, dabigatran)
• trattamento di disturbi del ritmo cardiaco (p.es. propafenone, flecainide, digossina)
• trattamento dell'ipertensione arteriosa o di disturbi cardiaci (p.es. metoprololo)
• trattamento della depressione (p.es. antidepressivi triciclici)

Sono noti casi in cui, alcune ore dopo la prima somministrazione o in seguito a più somministrazioni, insorgono gonfiori repentini che possono interessare ogni parte del corpo, viso, lingua o faringe inclusi (angioedema). Gonfiori della lingua o della faringe possono provocare difficoltà respiratorie e sono pertanto potenzialmente letali. In questi casi contattare immediatamente un medico e interrompere l'assunzione di Betmiga.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può somministrare Betmiga durante la gravidanza o l'allattamento?

Prima di prendere qualsiasi medicamento chieda sempre consiglio al medico o al farmacista.

Se è incinta o allatta non può assumere Betmiga. Informi il medico se sta allattando, se è incinta, se sospetta di esserlo o se sta pianificando una gravidanza; in questi casi non può assumere Betmiga.

Come usare Betmiga?

Utilizzi Betmiga seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dei dubbi chieda al medico o al farmacista.

La dose usuale è di una compressa di Betmiga da 25 mg al giorno. Il medico può aumentare la dose a 50 mg una volta al giorno.

Betmiga può essere assunto durante i pasti o lontano da essi.

Assuma il medicamento con un po' di liquido e ingerisca la compressa intera. Non spezzi o mastichi la compressa, poiché questo potrebbe compromettere il rilascio prolungato del principio attivo.

Non interrompa il trattamento con Betmiga prematuramente se non vede un effetto immediato. I primi risultati possono richiedere qualche tempo di attesa (in generale entro 8 settimane). Non interrompa l'assunzione quando vede che la funzione della vescica migliora. L'interruzione del trattamento può comportare la ricomparsa dei sintomi della sindrome della vescica iperattiva.

Se ha preso più compresse di quelle che le sono state prescritte, o se qualcun altro ha accidentalmente assunto le sue compresse, si rivolga immediatamente al medico, al farmacista o all'ospedale più vicino.

I sintomi di sovradosaggio possono comprendere palpitazioni, aumento delle pulsazioni o un aumento della pressione arteriosa.

Se ha dimenticato di prendere una dose, la prenda appena se ne accorge, a meno che manchino 6 ore o meno alla dose successiva.

Continui in seguito ad assumere Betmiga alla solita ora.

Non assuma una dose doppia per recuperare quella dimenticata. Se ha dimenticato diverse dosi, avverta il medico e segua i suoi consigli.

L'uso e la sicurezza di Betmiga nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Betmiga?

Betmiga può provocare i seguenti effetti collaterali:

Frequenti

• Pressione arteriosa elevata
• Infezione delle vie urinarie
• Accelerazione del battito cardiaco (tachicardia)
• Mal di testa
• Vertigini
• Stitichezza
• Diarrea
• Nausea
• Secchezza della bocca
• Dolori articolari
• Stanchezza

Occasionali

• Palpitazioni
• Battito cardiaco irregolare (fibrillazione atriale)
• Aumento della pressione arteriosa
• Prolungamento del QT (alterazione all'ECG)
• Reazioni di ipersensibilità (p. es. gonfiore (edema) delle labbra, orticaria)
• Prurito
• Eruzione cutanea
• Pelle secca
• Insonnia
• Sonnolenza
• Visione offuscata
• Occhi secchi
• Infezione vaginale
• Difficoltà di digestione (dispepsia)
• Dolori addominali
• Vomito
• Infiammazione dello stomaco (gastrite)
• Gonfiore delle articolazioni
• Dolori muscolari
• Prurito della vulva o della vagina
• Aumento degli enzimi epatici
• Gonfiore delle braccia e delle gambe

Rari

• Gonfiore delle palpebre (edema palpebrale)
• Gonfiore repentino che può interessare ogni parte del corpo, viso, lingua o faringe inclusa, provocando difficoltà respiratore e che può essere pertanto potenzialmente fatale (angioedema).
• Chiazze cutanee puntiformi rosse/violacee (porpora: piccoli sanguinamenti nella pelle)
• Infiammazione dei piccoli vasi sanguigni, per lo più della pelle (vasculite leucocitoclastica)

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare a 15-30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Riporti il medicamento in farmacia per lo smaltimento specializzato.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Betmiga?

Betmiga 25 mg: 1 compressa retard contiene 25 mg di mirabegron come principio attivo, l'antiossidante E 321 (butilidrossitoluene) e altri eccipienti.

Betmiga 50 mg: 1 compressa retard contiene 50 mg di mirabegron come principio attivo, l'antiossidante E 321 (butilidrossitoluene) e altre sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

62755 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Betmiga? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Betmiga 25 mg: Confezioni da 10, 30 e 90 compresse retard.

Betmiga 50 mg: Confezioni da 10, 30 e 90 compresse retard.

Titolare dell'omologazione

Astellas Pharma AG, Wallisellen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2015 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

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Zusammensetzung

Wirkstoff: Mirabegron.

Hilfsstoffe: Antiox.: E321, Excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Retardtablette enthält 25 mg bzw. 50 mg Mirabegron.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung der hyperaktiven Blase (OAB) mit den Symptomen erhöhte Miktionsfrequenz, imperativer Harndrang und/oder der Dranginkontinenz.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Startdosis beträgt 25 mg einmal täglich mit oder ohne Nahrung. Die Wirksamkeit tritt im Allgemeinen innerhalb von 8 Wochen ein. Je nach individueller Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg einmal täglich erhöht werden.

Betmiga muss einmal täglich mit Flüssigkeit eingenommen und als Ganzes geschluckt werden und darf nicht gekaut, zerteilt oder anderweitig zerkleinert werden, da dies Auswirkungen auf das Freisetzungssystem des Arzneimittels und damit eine veränderte Pharmakokinetik zur Folge hätte. Betmiga kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Über Sicherheit und Wirksamkeit einer kombinierten Behandlung der hyperaktiven Blase mit Mirabegron und einem Anticholinergikum liegen bisher keine Daten vor. Daher wird die Kombination mit einem Anticholinergikum nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Betmiga wurde ausschliesslich bei Patienten ab 18 Jahren untersucht. Eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) sollte eine Dosis von 25 mg einmal täglich nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min oder Patienten, die eine Hämodialyse benötigen) wird die Anwendung von Betmiga nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte eine Dosis von 25 mg einmal täglich nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Betmiga nicht untersucht; eine Anwendung in dieser Population wird daher nicht empfohlen.

Komedikation mit CYP3A4-lnhibitoren

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A), welche gleichzeitig mit starken oder mässigen CYP3A4-lnhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol,

Clarithromycin, Erythromycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Grapefruitsaft) behandelt werden, beträgt die empfohlene Maximaldosis 25 mg Betmiga einmal täglich.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B), welche gleichzeitig mit einem starken oder mässigen CYP3A4-lnhibitor behandelt werden, wird die Anwendung von Betmiga nicht empfohlen.

Komedikation mit CYP3A4-lnduktoren

Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion, welche gleichzeitig mit potenten CYP3A4-lnduktoren (z.B. Rifampicin) behandelt werden, kann die Behandlung mit 50 mg Betmiga einmal täglich eingeleitet werden. Die maximale Tagesdosis beträgt jedoch auch bei diesen Patienten 50 mg/Tag.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Mirabegron oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Betmiga ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten, bei denen das Risiko einer QT-Verlängerung besteht (z.B. bekannte QT-Verlängerung in der Anamnese, Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

In den klinischen Studien wurden unter Anwendung von Mirabegron Immunreaktionen vom verzögerten Typ beschrieben. Überwiegend handelt es sich dabei um Manifestationen an der Haut (z.B. Hautausschlag, Urtikaria, Purpura, Lid- oder Lippenödeme), in Einzelfällen wurde aber auch über systemische Manifestationen (z.B. Leukopenie, Thrombopenie, hämolytische Anämie, leukozytoklastische Vaskulitis) berichtet. Diese Veränderungen waren meist nach Absetzen von Mirabegron reversibel.

Während der Marküberwachung wurden Fälle von Angioödem, teilweise mit respiratorischen Symptomen, beobachtet. Das Angioödem trat einige Stunden nach der ersten oder aber nach mehreren Einnahmen von Mirabegron auf. In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem letal sein. Wenn die Zunge, der Pharynx- oder Larnyxbereich betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Atemwege besteht, müssen sofort die entsprechenden Notfallmassnahmen getroffen werden und die Mirabegrontherapie muss abgesetzt werden.

Mirabegron kann zu Erhöhungen von Herzfrequenz und Blutdruck führen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie sollte daher der Blutdruck bei Therapiebeginn sowie in regelmässigen Abständen während der Behandlung kontrolliert werden.

Während der Marktüberwachung wurde bei Patienten mit Blasenhalsobstruktion, welche wegen einer gleichzeitig vorliegenden OAB mit Mirabegron behandelt wurden, über Fälle einer Harnretention berichtet. Eine kontrollierte Sicherheitsstudie an Patienten mit Blasenhalsobstruktion zeigte, dass unter Mirabegron keine urodynamischen Effekte auftraten, die auf ein erhöhtes Risiko für eine Harnretention schliessen lassen. Trotzdem sollte Betmiga bei Patienten, bei welchen gleichzeitig eine klinisch relevante Blasenhalsobstruktion vorliegt, unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

Bei gesunden Probanden übt Mirabegron eine mässige hemmende Wirkung auf CYP2D6 aus, wobei die normale Aktivität von CYP2D6 innerhalb von 15 Tagen nach Absetzen von Mirabegron zurückkehrt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Betmiga und Arzneimitteln mit signifikanter Metabolisierung durch CYP2D6, insbesondere solchen mit engem therapeutischem Index (z.B. Thioridazin, Flecainid, Propafenon, trizyklische Antidepressiva) ist Vorsicht geboten.

Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Betmiga und Digoxin eingeleitet wird, muss die niedrigste Anfangsdosis von Digoxin verordnet werden. Die Titration bis zum Erreichen der gewünschten klinischen Wirkung sollte unter Überwachung der Digoxin-Konzentration im Serum erfolgen. Analoges gilt auch bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite (wie z.B. Dabigatran).

Betmiga wurde in den folgenden Situationen nicht untersucht und eine Anwendung in diesen Populationen wird nicht empfohlen.

• schwere, nicht eingestellte arterielle Hypertonie (systolischer RR ≥180 mmHg und/oder diastolischer RR ≥110 mmHg)
• terminale Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) und Dialysepatienten
• schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C)

Interaktionen

In-vitro-Daten

Mirabegron wird über mehrere Wege transportiert und metabolisiert. Mirabegron ist ein Substrat von CYP3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, Uridindiphosphat-Glucuronosyl-Transferasen (UGT), des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (P-gp) sowie der Influx-Transporter für organische Kationen (OCT) OCT1, OCT2 und OCT3.

Studien mit Mirabegron unter Verwendung von menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanten humanen CYP-Enzymen ergaben, dass Mirabegron ein moderater und zeitabhängiger Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist.

In-vivo-Daten

CYP2D6-Polymorphismus

Bei gesunden Probanden, die genotypisch schwache Metabolisierer von CYP2D6-Substraten waren (und als Surrogat für eine CYP2D6-Hemmung dienten), waren die mittlere C_max und AUC_inf einer Einzeldosis von 160 mg einer Mirabegron-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 14% bzw. 19% höher als bei extensiven Metabolisierern. Dies deutet darauf hin, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus nur einen minimalen Einfluss auf die mittlere Plasmaexposition gegenüber Mirabegron ausübt. Eine Interaktion von Mirabegron mit einem bekannten CYP2D6-Inhibitor wird nicht erwartet und wurde nicht untersucht. Bei Verabreichung von Betmiga zusammen mit CYP2D6-Inhibitoren oder an Patienten, die schwache Metabolisierer von CYP2D6 sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Die Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Mirabegron sowie die Wirkung von Mirabegron auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde mit Einzeldosen und multiplen Dosen untersucht. In den meisten Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurde eine Dosis von 100 mg Mirabegron in Form von OCAS-Tabletten verabreicht. In Interaktionsstudien zwischen Mirabegron und Metoprolol bzw. Metformin wurde 160 mg Mirabegron mit sofortiger Wirkstofffreisetzung verabreicht.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Mirabegron

Enzyminhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Mirabegron mit Ketoconazol, einem potenten CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitor, führte zu einer Erhöhung der Mirabegron-Exposition (AUC) um den Faktor 1.8. Zu allfälligen erforderlichen Dosisanpassungen siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsempfehlungen», Abschnitt «Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren».

Enzyminduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Mirabegron mit Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor, führte zu einer Abnahme der AUC um rund 45% (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsempfehlungen», Abschnitt «Komedikation mit CYP3A4-Induktoren»).

P-Glycoprotein

Induktoren von P-gp (z.B. Rifampicin) können die Plasmakonzentrationen von Mirabegron verringern. Umgekehrt kann die Komedikation mit einem P-gp-Inhibitor zu einer Erhöhung der Mirabegronkonzentration führen. Eine Dosisanpassung ist im allgemeinen nicht erforderlich.

Sonstige Interaktionen

Bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit therapeutischen Dosen von Solifenacin, Tamsulosin oder Metformin wurden kein klinisch relevanter Einfluss auf die Mirabegron-Plasmakonzentrationen beobachtet.

Einfluss von Mirabegron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP2D6-Substrate

Bei Gabe einer Einzeldosis Desipramin im Steady State von Mirabegron erhöhte sich die C_max von Desipramin um 79% und die AUC um 241%. Bei Gabe einer Einzeldosis Metoprolol im Steady State von Mirabegron war die C_max um 90% und die AUC um 229% erhöht. Vorsicht ist geboten, wenn Betmiga gemeinsam mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht wird, die in relevantem Masse durch CYP2D6 metabolisiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Glycoprotein

Mirabegron ist ein schwacher P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Gabe von Mirabegron erhöhte C_max und AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 29% bzw. 27%. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Betmiga und Digoxin (oder anderen sensitiven P-gp-Substraten) beginnen, sollte initial die niedrigste Digoxin-Dosis verordnet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sonstige Interaktionen

Bei gemeinsamer Verabreichung von Mirabegron mit therapeutischen Dosen von Solifenacin, Tamsulosin, Warfarin, Metformin oder einem kombinierten oralen Kontrazeptivum aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurden keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten über die Anwendung von Betmiga bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien wurde der Übertritt von Mirabegron oder seinen Metaboliten durch die Plazenta beobachtet. Tierexperimentelle Studien implizieren ein Risiko bezüglich direkter oder indirekter reproduktionstoxischer Wirkungen bei hohen oder letalen Dosen (siehe «Präklinische Daten»). Betmiga soll daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Behandlung ist klar notwendig. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte Betmiga nur unter Anwendung wirksamer Kontrazeptionsmethoden eingesetzt werden.

Stillzeit

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Mirabegron auf die Milchproduktion beim Menschen, das Vorkommen von Mirabegron in der menschlichen Muttermilch oder die Effekte von Mirabegron auf den gestillten Säugling durchgeführt.

Mirabegron wird bei Nagetieren in die Muttermilch ausgeschieden; daher wird das Vorkommen in der menschlichen Muttermilch als wahrscheinlich angenommen (siehe «Präklinische Daten»). Betmiga sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Auswirkungen auf Fertilitätsparameter wurden bei Nagetieren, nicht aber bei Nicht-Nagetieren, erst bei sehr hohen, z.T. letalen Dosierungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der Patient sollte jedoch über das mögliche Auftreten von Schwindel, Schläfrigkeit und Verschwommensehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können, informiert werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Betmiga wurde an 8433 Patienten mit OAB untersucht, von denen im klinischen Phase-II/III-Programm 5648 Patienten mindestens eine Dosis Betmiga und 622 Patienten mindestens 1 Jahr lang Betmiga erhalten hatten.

Häufigste unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit 50 mg Betmiga während der drei 12wöchigen Phase III-Studien, waren Hypertonie (5.2%), Kopfschmerzen (3.1%), Harnweginfektionen (2.9%) und Tachykardie (1.2%). Bei 0,1% der Patienten unter 50 mg Betmiga führte eine Tachykardie zum Abbruch der Studie.

Die während der einjährigen Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren hinsichtlich Art und Schweregrad den unerwünschten Wirkungenin den drei 12wöchigen Studien vergleichbar.

Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter Anwendung von Betmiga in den drei 12wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien sowie nach Markteinführung beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitaere Erkrankungen

Häufig: Infektion der Harnwege.

Gelegentlich: Vaginale Infektion.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Lippenödem, Urtikaria).

Selten: Leukzytoklastische Vaskulitis, Angioödem (teilweise mit respiratorischen Symptomen) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen, trockene Augen.

Selten: Lidödem.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Palpitationen, Blutdruckanstieg, Vorhofflimmern, QT-Verlängerung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit, Diarrhoe, Übelkeit.

Gelegentlich: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Erbrechen, Gastritis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhung von ALT, AST und/oder γ-GT.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes.

Gelegentlich: Ausschlag (einschliesslich makulösem oder papulösem Exanthem), Pruritus, trockene Haut.

Selten: Purpura.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgien.

Gelegentlich: Myalgien, Gelenkschwellung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruese

Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Überdosierung

Mirabegron wurde an gesunde Probanden in Einzeldosen von bis zu 400 mg verabreicht. Unter dieser Dosis umfassten die berichteten unerwünschten Wirkungen Palpitationen (1 von 6 Probanden) und Erhöhung der Pulsfrequenz auf über 100 Schläge pro Minute (3 von 6 Probanden). Bei Verabreichung von multiplen Dosen von bis zu 300 mg Mirabegron täglich während 10 Tagen an gesunde Probanden wurden ebenfalls Erhöhungen der Pulsfrequenz und des systolischen Blutdrucks beobachtet. Bei toxischen Dosen traten in Tieren (Ratten und Affen) ZNS-Symptome auf (siehe «Präklinische Daten»).

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Im Fall einer Überdosierung wird die Überwachung der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und des EKG empfohlen. Gegebenenfalls sollte eine symptomatische und supportive Behandlung erfolgen..

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BD12

Wirkungsmechanismus

Mirabegron ist ein potenter und selektiver Beta‑3-Adrenozeptor-Agonist. Mirabegron bewirkte, in verschiedenen Ratten- und humanen Modellen, eine Relaxation der glatten Muskulatur der Harnblase. In Modellen der Blasenüberaktivität bei Ratten erhöhte Mirabegron das mittlere Miktionsvolumen und verringerte die Frequenz der unwillkürlichen Blasenkontraktionen (non-voiding contractions), ohne den Miktionsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen. In einem Modell an Affen bewirkte Mirabegron eine verringerte Miktionsfrequenz. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mirabegron durch Stimulation von Beta‑3-Adrenozeptoren der Harnblase die Harnspeicherfunktion erhöht.

Während in der Harnblasenmuskulatur während der Speicherphase die Aktivierung von Beta-3-Adrenozeptoren überwiegt, steht die Harnblase während der Entleerungsphase überwiegend unter der Kontrolle des parasympathischen Nervensystems. Acetylcholin stimuliert cholinerge M2- und M3-Rezeptoren, die die Kontraktion der Harnblase induzieren. Bei Ratten mit partieller Urethraobstruktion beeinträchtigte Mirabegron den Miktionsvorgang nicht.

Sicherheits-Pharmakodynamik

QT-Intervall

In einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten (400 mg) QT -Studie (n = 164 gesunde männliche und n = 153 gesunde weibliche Probanden, mittleres Alter 33 Jahre) wurde die Wirkung einer wiederholten oralen Gabe von Mirabegron (50, 100 und 200 mg jeweils einmal täglich) auf das QTcI-Intervall untersucht. Unter 50 mg bzw. 100 mg Mirabegron fanden sich keine Auffälligkeiten. Unter der supratherapeutischen Dosis von 200 mg Mirabegron überschritt die QTcI-Dauer bei Männern zu keinem Zeitpunkt 10 msec, während bei Frauen die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls zwischen 0,5 und 6 Stunden nach Applikation10 msec überschritt. Dabei bestand die maximale Differenz gegenüber Placebo nach 5 Stunden; der mittlere Effekt betrug zu diesem Zeitpunkt 10,42 msec (obere Grenze des einseitigen 95%-KI: 13,44 msec). Die Ergebnisse für das QTcF- Intervall entsprachen jenen für das QTcI-Intervall.

In dieser Studie erhöhte Mirabegron über den untersuchten Dosisbereich von 50 mg bis 200 mg dosisabhängig die Herzfrequenz. Der maximale Unterschied der Herzfrequenz gegenüber Placebo reichte bei gesunden Probanden durchschnittlich von 6,7 Schlägen pro Minute unter 50 mg Mirabegron bis zu 17,3 Schlägen pro Minute unter 200 mg Mirabegron.

Pulsfrequenz und Blutdruck bei Patienten mit OAB

In den drei Phase III-Studien (siehe unten) wurde bei OAB-Patienten (mittleres Alter: 59 Jahre), die 50 mg Betmiga einmal täglich erhielten, gegenüber Placebo eine Zunahme der Pulsfrequenz um 1 Schlag pro Minute und des systolischen Blutdrucks/diastolischen Blutdrucks um 1 mm Hg oder weniger beobachtet. Die Veränderungen von Pulsfrequenz und Blutdruck waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Intraokulären Druck (IOD)

Bei gesunden Probanden verursachte 100 mg Mirabegron einmal täglich nach 56-tägiger Behandlung keine Erhöhung des IOD.

Urodynamik

Bei männlichen Patienten mit Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) und Blasen­hals­obstruktion (meist infolge einer benignen Prostatahyperplasie) zeigte Mirabegron 100 mg keine negativen Effekte auf zystometrische Parameter.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Betmiga wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebo­kontrollierten 12wöchigen Phase-III-Studien bei Patienten (28% Männer und 72% Frauen) mit hyperaktiver Blase (OAB) mit einem mittleren Alter von 59 Jahren (Range 18-59 Jahre) untersucht. Der Anteil der Patienten ≥65 Jahre lag bei 37%, jener ≥75 Jahre bei ca. 10%. Gut die Hälfte der Patienten war antimuskarinerg vorbehandelt.

Betmiga 25 mg und 50 mg zeigten signifikant (p <0.05) stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo in den beiden Ko-Primärendpunkten, (Veränderung von Baseline bis zum Ende der Behandlung der mittleren Anzahl der Miktionen sowie der mittleren Anzahl der Inkontinenz-Episoden jeweils pro 24 Stunden).

Unter Betmiga 25 mg einmal täglich nahm die durchschnittliche Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden um 1.65 (95% Konfidenzintervall: 1.41, 1.90) ab, jene der Inkontinenzepisoden um 1.36 (95% KI: 1.11, 1.60). Unter Betmiga 50 mg einmal täglich nahm die durchschnittliche Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden um 1.75 (95% KI: 1.61, 1.89) ab, jene der Inkontinenzepisoden um 1.49 (95% KI: 1.36, 1.63). Unter Placebo fand sich hingegen eine Abnahme nur um 1.20 (95% KI: 1.06, 1.34) bzw. 1.10 (95% KI: 0.97, 1.23).

Betmiga 50 mg zeigte in den meisten, Betmiga 25 mg in mehreren relevanten Sekundärendpunkten (wie Miktionsvolumen, Zahl und Schweregrad der Drangepisoden) ebenfalls eine Überlegenheit gegenüber Placebo.

Eine Überlegenheit gegenüber Placebo fand sich sowohl bei therapienaiven Patienten als auch bei solchen mit vorausgehender Therapie mit antimuskarinergen Präparaten (einschliesslich solcher, bei welchen die antimuskarinerge Therapie aufgrund unzu­reichender Wirksamkeit abgebrochen worden war).

Die volle Wirksamkeit wurde unter Betmiga 25 mg innerhalb von 8 Wochen erreicht, unter Betmiga 50 mg innerhalb von 4 Wochen.

In einer Langzeitstudie blieb die Wirksamkeit von Betmiga über einen Behandlungszeitraum von 1 Jahr erhalten.

Pharmakokinetik

Absorption

Mirabegron wird nach oraler Verabreichung absorbiert und erreicht nach 3 bis 4 Stunden seine Spitzen-Plasmakonzentrationen (C_max). Die absolute Bioverfügbarkeit stieg von 29% bei einer Dosis von 25 mg auf 35% bei einer Dosis von 50 mg. Die mittlere C_max und AUC nahmen über den Dosisbereich mehr als dosisproportional zu. Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Dosierung nach 7 Tagen erreicht. Die Plasmaexposition im Steady-State ist etwa doppelt so hoch wie nach einer Einzeldosis.

Obwohl die Plasmakonzentrationskurve nach oraler Gabe beim Menschen zwei Spitzen zeigt, wird aufgrund experimenteller Daten für Mirabegron ein enterohepatischer Kreislauf ausgeschlossen.

Die gleichzeitige Einnahme einer 50 mg-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit reduzierte die C_max von Mirabegron um 45% und die AUC um 17%. Eine fettarme Mahlzeit verringerte die C_max von Mirabegron um 75% und die AUC um 51%. In den Phase-III-Studien wurde Betmiga unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht und erwies sich unter beiden Bedingungen als sicher und wirksam.

Distribution

Mirabegron wird extensiv verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (V_ss) beträgt etwa 1670 l. Mirabegron wird (zu etwa 71%) an humane Plasmaproteine gebunden und zeigt eine mässige Affinität zu Albumin und saurem Alpha‑1-Glycoprotein. Mirabegron verteilt sich in die Erythrozyten. In vitro waren die Konzentrationen von ¹⁴C-Mirabegron in Erythrozyten etwa doppelt so hoch wie im Plasma.

Bei Nagetieren sind Mirabegron und seine Metaboliten Plazenta-gängig und treten in die Muttermilch über.

Metabolismus

Mirabegron wird über mehrere Wege einschliesslich Dealkylierung, Oxidation, (direkter) Glucuronidierung und Amidhydrolyse metabolisiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von ¹⁴C-Mirabegron stellt Mirabegron die zirkulierende Hauptkomponente dar. Im menschlichen Plasma wurden zwei Hauptmetaboliten gefunden; beide sind Phase‑2-Glucuronide, die 16% bzw. 11% der Gesamtexposition repräsentieren. Diese Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Obwohl in-vitro-Studien eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 am oxidativen Metabolismus von Mirabegron nahelegen, deuten in-vivo-Resultate darauf hin, dass diese Isoenzyme für die Gesamtelimination nur eine untergeordnete Rolle spielen.

Elimination

Die Gesamtkörperclearance (CL_tot) aus dem Plasma beträgt etwa 57 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_½) beträgt rund 50 Stunden. Dabei entspricht die renale Clearance (CL_R) annähernd 25% der CL_tot. Die renale Elimination von Mirabegron erfolgt vorrangig durch aktive tubuläre Sekretion nebst glomerulärer Filtration. Die Ausscheidung von unverändertem Mirabegron über den Urin ist dosisabhängig und reicht von etwa 6,0% nach einer täglichen Dosis von 25 mg bis 12,2% nach einer täglichen Dosis von 100 mg. Nach Verabreichung von 160 mg ¹⁴C-Mirabegron an gesunde Probanden wurde ungefähr 55% des radioaktiven Markers im Urin und 34% in den Faezes wiedergefunden. Unverändertes Mirabegron bedingte 45% der Radioaktivität im Urin, was auf die Anwesenheit von Metaboliten schliessen lässt. Unverändertes Mirabegron bedingte den überwiegenden Anteil der Radioaktivität in den Faezes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter

Nach Verabreichung multipler oraler Dosen an ältere Probanden (≥65 Jahre) waren die C_max und die AUC von Mirabegron und dessen Metaboliten den Werten bei jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre) vergleichbar.

Geschlecht

Bei Frauen sind C_max und AUC rund 40% bis 50% höher als bei Männern. Die Geschlechtsunterschiede der C_max und AUC werden auf Unterschiede des Körpergewichts und der Bioverfügbarkeit zurückgeführt.

Ethnische Abstammung

Die Pharmakokinetik von Mirabegron wird durch die ethnische Abstammung nicht beeinflusst.

Nierenfunktionsstörungen

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Mirabegron an Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance nach MDRD 60 bis 89 ml/min) war die mittlere C_max von Mirabegron um 6% und die mittlere AUC um 31% erhöht gegenüber den Werten bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min, war die C_max um 23% und die AUC um 66% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz ( Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) war die mittlere C_max- um 92% und die mittlere AUC um 118% erhöht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ( Kreatinin-Clearance <15 ml/min)sowie bei Dialysepatienten wurde Mirabegron nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Mirabegron an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) war die mittlere C_max von Mirabegron um 9% und die mittlere AUC um 19% erhöht gegenüber den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) war die mittlere C_max um 175% und die mittlere AUC um 65% erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Mirabegron nicht untersucht.

Präklinische Daten

Bei einer vitro Konzentration, die dem 1,3-Fachen der nicht-proteingebundenen systemischen bei der maximal empfohlenen humanen Dosis (MRHD) entspricht, hemmte Mirabegron die serotoninvermittelte Kontraktion von intestinalen Muskelbändern bei Meerschweinchen. Allerdings wurde in vivo keine Abnahme bei der gastrointestinalen Nahrungspassage festgestellt. Sekundärpharmakologische Studien zeigten eine Reihe von Interaktionen von Mirabegron und seinen Metaboliten mit Targets, die alle um ein Vielfaches über der beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition liegen.

In präklinischen Studien wurden Zielorgane der Toxizität identifiziert, die mit den klinischen Beobachtungen im Einklang stehen. Bei Ratten wurden transiente Erhöhungen der Leberenzyme, Lipolyse und Veränderungen der Hepatozyten (Nekrosen und Abnahmen der Glykogenpartikel) festgestellt. Eosinophile Veränderungen in der Rattenleber wurden mit einer Beeinflussung des Lipidstoffwechsels in Verbindung gebracht. Bei Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen wurde eine Erhöhung der Herzfrequenz beobachtet. In Affen trat Ptosis bei Plasmakonzentrationen, die dem 16 - 52-Fachen der nicht-proteingebundenen maximal empfohlenen humanen Dosis (MRHD) entsprechen, auf. Die bei Nagetieren beobachtete Erhöhung der Körpertemperatur wird als speziesabhängiger Effekt (Thermogenese im braunen Fettgewebe) mit fehlender Relevanz für den Menschen betrachtet. Bei Ratte und Kaninchen wurde eine Beeinträchtigung respiratorischer Parameter bei toxischen, letalen Dosierungen beobachtet (>73-fach MRHD basierend auf nicht-proteingebundener AUC). Mirabegron zeigte ein moderates Sensibilisierungspotential im Meerschweinchentest in vivo und Mikrogranulome in Lymphknoten langzeitbehandelter Ratten, die ebenso, wenn auch mit geringerer Häufigkeit bei Kontrolltieren beobachtet wurden. Das immuntoxikologische Potential von Mirabegron wurde als gering eingeschätzt.

Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität ergaben kein genotoxisches oder karzinogenes Potential. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten Auswirkungen auf die Fertilität und ein wahrscheinlich beta1-Adrenozeptor-vermitteltes teratogenes Potential im Bereich toxischer, letaler Dosen.

Unter subletalen Dosen (äquivalent zum 19-Fachen der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis, basierend auf der systemischen Exposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität beobachtet. Embryofetale Toxizität wurde unter Dosen beobachtet, die mit maternaler Toxizität einhergingen (entsprechend nicht-proteingebundenen systemischen Expositionen, die dem 17-Fachen (Ratte) bzw. dem 6-Fachen (Kaninchen) der systemischen Exposition bei der MRHD entsprachen). Eine speziesspezifische Aktivierung von Beta‑1-Adrenozeptoren verursachte fötale Kardiomegalie und Dilatation der Aorta bei Kaninchen, nicht jedoch bei Ratten (bei nicht-proteingebundenen systemischen Expositionen, die dem 15,7-Fachen der systemischen Exposition der MRHD entsprachen.

Transiente Entwicklungsbeeinträchtigungen wurden bei neugeborenen Ratten von

Müttern beobachtet, die während der Trächtigkeitsperiode hochtoxische Dosen von Mirabegron erhielten.

Auf der Grundlage von Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt wird es als unwahrscheinlich erachtet, dass Betmiga ein Risiko für die Umwelt darstellen könnte.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei 15-30 °C lagern.

Zulassungsnummer

62755 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Dezember 2015.

AMZV

Composizione

Principio attivo: mirabegron.

Eccipienti: antioss.: E321, eccip. pro compr. obducto.

Forma galenica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 25 mg o 50 mg di mirabegron.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento sintomatico della vescica iperattiva (overactive bladder, OAB) con sintomi di aumentata frequenza della minzione, tenesmo vescicale e/o incontinenza da urgenza.

Posologia/Impiego

La dose iniziale consigliata è di 25 mg, da assumere una volta al giorno, con o senza cibo. L'efficacia si riscontra generalmente entro otto settimane. In funzione del livello di efficacia e tolleranza di ogni singolo paziente, la dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno.

La compressa di Betmiga deve essere assunta una volta al giorno con liquidi, ingerita intera e non deve essere masticata, divisa o spezzata a causa del rischio di effetti sul sistema di rilascio del medicamento e conseguenti alterazioni della sua farmacocinetica. Può essere assunta con o senza cibo.

Non vi sono finora dati disponibili in merito alla sicurezza e ed efficacia di un trattamento combinato della vescica iperattiva con mirabegron e un anticolinergico. Pertanto si sconsiglia di combinarla con un anticolinergico.

Raccomandazioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Betmiga sono state valutate esclusivamente in pazienti con almeno 18 anni di età. L'impiego in bambini e adolescenti è pertanto sconsigliato.

Pazienti anziani

Non è necessario adeguare la dose in base all'età (vedere «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzione renale

In pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-89 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) non deve essere superata la dose di 25 mg al giorno (vedere «Farmacocinetica»). In pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina <15 ml/min o pazienti che necessitano di emodialisi) l'impiego di Betmiga è sconsigliato.

Disturbi della funzione epatica

In pazienti con disturbi della funzione epatica lievi (Child-Pugh classe A) non è necessario un aggiustamento della dose. In pazienti con disturbi della funzione epatica moderati (Child-Pugh B) non deve essere superata la dose di 25 mg una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»). In pazienti con disturbi della funzione epatica gravi (Child-Pugh C) Betmiga non è stata valutata; l'impiego in questa popolazione è pertanto sconsigliato.

Trattamento concomitante con gli inibitori del CYP3A4

In pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e in pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Child-Pugh A) in trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 forti o moderati (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo, claritromicina, eritromicina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, succo di pompelmo), la dose massima raccomandata è 25 mg di Betmiga una volta al giorno. In pazienti con insufficienza renale grave e in pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) in trattamento concomitante con un inibitore del CYP3A4 forte o moderato l'impiego di Betmiga è sconsigliato.

Trattamento concomitante con induttori del CYP3A4

In pazienti con normale funzione epatica e renale in trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) può essere introdotto il trattamento con 50 mg di Betmiga una volta al giorno. Anche per questi pazienti la dose giornaliera massima resta tuttavia 50 mg al giorno.

Controindicazioni

Ipersensibilità a mirabegron o ad uno degli eccipienti.

Avvertenze e misure precauzionali

Si raccomanda cautela nell'uso di Betmiga nei pazienti con rischio di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. noto prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi, ipokaliemia, bradicardia o concomitante somministrazione di medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT) (vedere «Proprietà/Effetti»).

Nell'ambito degli studi clinici condotti sono state riportate reazioni immunologiche di tipo ritardato nei pazienti in trattamento con mirabegron. Trattasi in prevalenza di manifestazioni cutanee (ad es. eruzioni cutanee, orticaria, porpora, edema palpebrale o labiale); in singoli casi sono altresì state riferite manifestazioni sistemiche (ad es. leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica, vasculite leucocitoclastica). Nella maggior parte dei casi, tali alterazioni hanno assunto carattere di reversibilità alla sospensione di mirabegron.

Nel periodo di sorveglianza di mercato sono stati osservati casi di angioedema, parzialmente associati a sintomi respiratori. L'angioedema compariva qualche ora dopo la prima dose o anche dopo l'assunzione di più dosi di mirabegron. Se correlato a un edema laringeo, l'angioedema può condurre alla morte. Quando è interessata la lingua, la zona della faringe o della laringe e di conseguenza sussiste il rischio di un'ostruzione delle vie aeree, sono da instaurarsi misure di emergenza immediate e adeguate e la terapia con mirabegron deve essere sospesa.

Mirabegron può determinare un aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna (vedere «Proprietà/Effetti»). Specialmente nei pazienti con pregressa ipertonia è opportuno controllare la pressione sanguigna all'inizio del trattamento e a intervalli regolari nel corso del periodo di terapia.

Durante l'attività di sorveglianza di mercato sono stati riportati casi di ritenzione urinaria in pazienti con ostruzione del collo vescicale, che soffrivano al contempo di OAB pregressa e trattati con mirabegron. Da uno studio di sicurezza controllato condotto su pazienti con ostruzione del collo vescicale non sono emersi effetti urodinamici tali da ritenere motivata l'insorgenza di un aumentato rischio di ritenzione urinaria in correlazione al trattamento con mirabegron. Tuttavia, nei pazienti con concomitante presenza di ostruzione clinicamente rilevante del collo vescicale, si raccomanda di usare Betmiga con particolare cautela.

Nei soggetti sani, mirabegron esercita un effetto moderatamente inibitorio sul CYP2D6, la cui normale attività riprende entro 15 giorni dalla sospensione della terapia con mirabegron. In caso di impiego concomitante di Betmiga e medicamenti caratterizzati da una significativa azione metabolizzante ad opera del CYP2D6, specialmente nel caso di medicamenti a indice terapeutico ristretto (ad es. tioridazina, flecainide, propafenone, antidepressivi triciclici), si raccomanda l'uso con cautela.

Nei pazienti in cui si segua un trattamento con Betmiga e digossina, la dose iniziale di quest'ultima deve essere quella minima. La titolazione necessaria al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato deve essere effettuata tenendo sotto controllo la concentrazione di digossina nel siero. Ciò trova altresì applicazione in caso di concomitante trattamento con altri substrati della P-gp a spettro terapeutico ristretto (ad es. dabigatran).

Betmiga non è stata valutata nei seguenti quadri, per cui l'uso in queste popolazioni è sconsigliato.

• ipertensione arteriosa grave, non controllata (RR sistolico ≥180 mmHg e/o RR diastolico ≥110 mmHg)
• insufficienza renale terminale (clearance della creatinina <15 ml/min) e pazienti in dialisi
• insufficienza epatica grave (Child-Pugh C)

Interazioni

Dati in vitro

Mirabegron è metabolizzato e trasportato attraverso diverse vie. Mirabegron è un substrato di CYP3A4, CYP2D6 butirrilcolinesterasi , uridindifosfato-glucuronosil-transferasi (UGT), del trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp) e del trasportatore di afflusso per i cationi organici (OCT) OCT1, OCT2 e OCT3.

Gli studi condotti su mirabegron mediante l'impiego di microsomi epatici umani ed enzimi CYP ricombinanti umani hanno dimostrato che mirabegron è un inibitore moderato e tempo-dipendente del CYP2D6 e un debole inibitore del CYP3A.

Dati in vivo

Polimorfismo del CYP2D6

In soggetti sani che erano metabolizzatori genotipicamente lenti dei substrati del CYP2D6 (e che fungevano da surrogato per un'inibizione del CYP2D6), la C_max media e la AUC_inf di una singola dose di 160 mg di una formulazione di mirabegron a rilascio immediato del principio attivo sono risultate rispettivamente del 14% e del 19% maggiori dei valori rilevati nei metabolizzatori rapidi. Questo dato indica che il polimorfismo genetico del CYP2D6 si limita a esercitare un'influenza minima sull'esposizione plasmatica media rispetto a mirabegron. Non sono previste né sono state valutate interazioni di mirabegron con un inibitore noto del CYP2D6. In caso di somministrazione di Betmiga in concomitanza con inibitori del CYP2D6 o in pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 non sono necessari aggiustamenti della dose.

Interazioni con altri medicamenti

L'azione sulla farmacocinetica di mirabegron da parte di medicamenti somministrati in concomitanza nonché l'azione di mirabegron sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza sono state studiate a dosi singole e multiple. Nell'ambito della maggior parte degli studi condotti sulle interazioni con altri medicamenti è stata somministrata una dose di 100 mg di mirabegron in compresse a rilascio prolungato rivestite con film (oral controlled absorption system, OCAS). Negli studi sulle interazioni fra mirabegron e metoprololo o metformina sono stati somministrati 160 mg di mirabegron a rilascio immediato del principio attivo.

Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica di mirabegron

Inibitori enzimatici

La somministrazione di mirabegron in concomitanza con chetoconazolo, potente inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P, ha determinato un aumento dell'esposizione a mirabegron (AUC) di un fattore pari a 1,8. Per eventuali necessità di aggiustamento della dose, vedere «Posologia/Assunzione», «Raccomandazioni posologiche speciali» e la sezione «Trattamento concomitante di inibitori del CYP3A4».

Induttori enzimatici

La somministrazione di mirabegron in concomitanza con rifampicina, potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione della AUC del 45% circa (vedere «Posologia/Assunzione», «Raccomandazioni posologiche speciali» e la sezione «Trattamento concomitante di induttori del CYP3A4»).

Glicoproteina P

Gli induttori della glicoproteina P (ad es. rifampicina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di mirabegron. Viceversa la somministrazione concomitante di un inibitore della glicoproteina P può indurre un incremento della concentrazione di mirabegron. In linea generale, non sono necessari aggiustamenti della dose.

Altre interazioni

In caso di uso concomitante di mirabegron con dosi terapeutiche di solifenacina, tamsulosina o metformina non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni plasmatiche di mirabegron.

Effetto di mirabegron sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Substrati del CYP2D6

In caso di somministrazione di una singola dose di desipramina allo stato stazionario di mirabegron si è prodotto un aumento della C_max di desipramina pari al 79% e della AUC di una percentuale ammontante al 241%. In caso di somministrazione di una singola dose di metoprololo allo stato stazionario, la C_max è aumentata del 90% e la AUC del 229%. Si raccomanda cautela quando Betmiga è somministrato in concomitanza con medicamenti a ristretto spettro terapeutico e caratterizzati da un'importante azione metabolizzante ad opera del CYP2D6 (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Glicoproteina

Mirabegron è un debole inibitore della glicoproteina P. La somministrazione concomitante di mirabegron ha determinato un innalzamento della C_max e della AUC del substrato della glicoproteina P digossina rispettivamente del 29% e del 27%. Nei pazienti in cui è stata instaurata una terapia combinata con Betmiga e digossina (o altri substrati sensibili della glicoproteina P) è inizialmente da prescriversi la dose di digossina minima (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Altre interazioni

In caso di somministrazione concomitante di mirabegron a dosi terapeutiche di solifenacina, tamsulosina, warfarin, metformina o un contraccettivo orale combinato di etinilestradiolo e levonorgestrel non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

I dati disponibili sull'impiego di Betmiga in donne incinta sono limitati. Nell'ambito di studi condotti su modelli animali sperimentali è stata osservata la penetrazione in placenta di mirabegron o suoi metaboliti. Gli studi condotti su modelli animali sperimentali implicano un rischio di effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva a dosaggi alti o mortali (vedere «Dati preclinici»). Betmiga non deve pertanto essere usato in gravidanza, salvo nei casi in cui il trattamento sia del tutto necessario. Nelle donne in età fertile, Betmiga deve essere usato solo previo utilizzo di metodi contraccettivi efficaci.

Allattamento

Non sono stati condotti studi per la valutazione nell'uomo dell'effetto di mirabegron sulla produzione di latte, sulla presenza di mirabegron nel latte materno o sugli effetti di mirabegron sul lattante.

Mirabegron è secreto nel latte materno dei roditori; per questo se ne presume la probabile presenza nel latte materno umano (vedere «Dati preclinici»). Betmiga non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Effetti sui parametri della fertilità sono stati osservati nei roditori, ma non nei roditori notturni, solo a dosi molto alte, in parte mortali (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti prodotti sulla capacità di guida e d'uso di macchinari. Il paziente deve tuttavia essere informato della possibile insorgenza di capogiri, sonnolenza e visione offuscata (vedere «Effetti indesiderati»), che possono incidere sulla capacità di guida o d'uso di macchinari.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Betmiga è stata valutata in 8'433 pazienti con OAB, dei quali nell'ambito del programma clinico di fase II/III 5'648 avevano ricevuto almeno una dose di Betmiga e 622 almeno un trattamento della durata di un anno con Betmiga.

Gli effetti indesiderati più frequenti legati al trattamento con 50 mg di Betmiga nell'ambito di studi di fase III della durata di 12 settimane sono stati ipertonia (5,2%), cefalea (3,1%), infezioni delle vie urinarie (2,9%) e tachicardia (1,2%). In una percentuale di pazienti pari allo 0,1% in trattamento con 50 mg di Betmiga, la tachicardia insorta ha indotto all'interruzione dello studio.

Gli effetti indesiderati osservati nell'ambito dello studio di un anno sono stati, rispetto alla natura e al grado di gravità, paragonabili agli effetti indesiderati osservati nei tre studi della durata di 12 settimane.

Di seguito si riportano gli effetti indesiderati che sono stati osservati durante il trattamento con Betmiga nell'ambito dei tre studi di fase III, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane e dopo il lancio nel mercato.

Le frequenze sono state definite come segue: Molto frequenti (≥1/10), frequenti (<1/10, ≥1/100), occasionali (<1/100, ≥1/1000), rari (<1/1000, ≥1/10'000), molto rari (<1/10'000), non noti (prevalentemente in base ai casi riportati spontaneamente nell'ambito dell'attività di sorveglianza di mercato non è possibile stimare la frequenza esatta).

Infezioni ed infestazioni

Frequenti: infezione delle vie urinarie.

Occasionali: infezione vaginale.

Disturbi del sistema immunitario

Occasionali: reazioni di ipersensibilità (ad es. edema labiale, orticaria).

Rari: vasculite leucocitoclastica, angioedema (parzialmente con sintomi respiratori) (vedere anche «Avvertenze e precauzioni»).

Patologie del sistema nervoso

Frequenti: cefalea, capogiri.

Occasionali: insonnia, sonnolenza.

Patologie dell'occhio

Occasionali: visione offuscata, secchezza oculare.

Rari: edema palpebrale.

Patologie cardiache

Frequenti: tachicardia.

Occasionali: palpitazioni, aumento della pressione sanguigna, fibrillazione atriale, prolungamento dell'intervallo QT.

Patologie gastrointestinali

Frequenti: stipsi, secchezza orale, diarrea, nausea.

Occasionali: dispepsia, dolori addominali, vomito, gastrite.

Patologie epatobiliari

Occasionali: aumento dei livelli di ALT, AST e/o γ-GT.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Occasionali: eruzioni (anche esantema maculoso o papuloso), prurito, secchezza cutanea.

Rari: porpora.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenti: artralgie.

Occasionali: mialgie, gonfiore articolare.

Patologie renali e urinarie

Non noti: ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Occasionali: prurito vulvovaginale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Frequenti: stanchezza.

Occasionali: edemi periferici.

Posologia eccessiva

Mirabegron è stato somministrato a soggetti sani in singole dosi massime da 400 mg. A questa dose gli effetti indesiderati riportati sono stati palpitazioni (un soggetto su sei) e aumento della frequenza cardiaca fino a 100 battiti al minuto (tre soggetti su sei). Anche in caso di somministrazione di dosi multiple massime da 300 mg di mirabegron al giorno per dieci giorni a pazienti sani sono stati osservati innalzamenti della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistolica. A dosi tossiche somministrate a modelli animali (ratti e scimmie) si è osservato l'esordio di sintomi a carico del SNC (vedere «Dati preclinici»).

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio si raccomanda di tenere monitorate la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa nonché di eseguire un elettrocardiogramma. Può eventualmente seguire l'instaurazione di un trattamento sintomatico e di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: G04BD12

Meccanismo d'azione

Mirabegron è un potente agonista selettivo del recettore adrenergico beta 3. Mirabegron ha indotto in diversi modelli di ratto e soggetti umani un rilassamento della muscolatura liscia della vescica. In modelli di ratto con vescica iperattiva il trattamento con mirabegron ha determinato un aumento del volume urinario medio e una riduzione della frequenza delle contrazioni vescicali involontarie (non-voiding contractions) senza incidere sulla pressione urinaria o sul volume urinario residuo. In un modello di scimmia, mirabegron ha determinato un calo della frequenza della minzione. Tali esiti sono indicativi del fatto che mirabegron aumenta la funzione di accumulo urinario attraverso la stimolazione dei recettori adrenergici beta 3 della vescica urinaria.

Mentre nella muscolatura della vescica urinaria durante la fase di accumulo prevale l'attivazione dei recettori adrenergici beta 3, la vescica urinaria passa in prevalenza sotto il controllo del sistema nervoso parasimpatico durante la fase di svuotamento. L'acetilcolina stimola i recettori colinergici M2 e M3, che inducono la contrazione della vescica urinaria. Nei modelli di ratto con parziale ostruzione uretrale, mirabegron non ha prodotto effetti sul processo della minzione.

Farmacodinamica di sicurezza

Intervallo QT

Nell'ambito di uno studio controllato con placebo e moxifloxacina (400 mg) sull'intervallo QT (n = 164 soggetti sani di sesso maschile e n = 153 soggetti sani di sesso femminile, età media 33 anni) è stato valutato l'effetto di una somministrazione orale ripetuta di mirabegron (50, 100 e 200 mg ognuno, una volta al giorno) sull'intervallo QTcI. Alle dosi di 50 mg e 100 mg, mirabegron non ha prodotto eventi di rilievo. Alla dose sovraterapeutica di 200 mg di mirabegron, in nessun intervallo di osservazione la durata dell'intervallo QTcI ha superato negli uomini i 10 msec, mentre nelle donne il limite superiore dell'intervallo di confidenza unilaterale al 95% ha superato per un lasso di tempo compreso fra 0,5 e 6 ore i 10 msec dopo l'applicazione. La differenza massimale rispetto a placebo si è osservata dopo 5 ore, intervallo in coincidenza del quale l'effetto medio è risultato pari a 10,42 msec (limite superiore dell'intervallo di confidenza unilaterale al 95%: 13,44 msec). I risultati relativi all'intervallo QTcF sono risultati corrispondenti a quelli relativi all'intervallo QTcI.

Nell'ambito di questo studio mirabegron ha determinato un aumento nel range posologico studiato compreso fra 50 mg e 200 mg dose-dipendente della frequenza cardiaca. La differenza massimale fra i valori relativi alla frequenza cardiaca rispetto al placebo ha raggiunto nei soggetti sani mediamente 6,7 battiti al minuto alla dose di 50 mg di mirabegron fino a 17,3 battiti al minuto alla dose di 200 mg di mirabegron.

Frequenza cardiaca e pressione sanguigna nei pazienti con OAB

Nell'ambito dei tre studi di fase III (vedere di seguito) nei pazienti con OAB (età media: 59 anni) trattati con 50 mg di Betmiga una volta al giorno è stato osservato, rispetto al placebo, un innalzamento della frequenza cardiaca di 1 battito al minuto e della pressione arteriosa sistolica/pressione arteriosa diastolica di un valore pari o inferiore a 1 mmHg. Le alterazioni che si erano prodotte sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna sono risultate reversibili alla sospensione del trattamento.

Pressione intraoculare (PIO)

Nei soggetti sani, la somministrazione di una dose di 100 mg di mirabegron una volta al giorno non ha provocato aumenti della PIO dopo 56 giorni di trattamento.

Urodinamica

Nei pazienti di sesso maschile con sintomi delle basse vie urinarie (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) e ostruzione del collo vescicale (generalmente secondarie a iperplasia benigna della prostata), la dose di 100 mg di mirabegron non ha prodotto effetti negativi sui parametri cistometrici.

Studi clinici

L'efficacia di Betmiga è stata valutata nell'ambito di tre studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane (28% soggetti di sesso maschile e 72% soggetti di sesso femminile) con vescica iperattiva (OAB) ed età media di 59 anni (fascia 18-59 anni). La quota di pazienti ≥65 anni era pari al 37%, quelli ≥75 anni pari al 10% circa. Una buona metà dei pazienti era stata pretrattata con un antimuscarinico.

Betmiga 25 mg e 50 mg hanno dimostrato miglioramenti di rilievo significativamente maggiore (p <0,05) rispetto a placebo in entrambi gli endpoint coprimari (variazione dal basale al termine del trattamento del numero medio di minzioni e numero medio di episodi di incontinenza ogni 24 ore).

Durante il periodo di trattamento con Betmiga 25 mg una volta al giorno, il numero medio di minzioni ogni 24 ore è diminuito di 1,65 (intervallo di confidenza al 95%: 1,41, 1,90) e quello degli episodi di incontinenza di 1,36 (IC 95%: 1,11, 1,60). Durante il periodo di trattamento con Betmiga 50 mg una volta al giorno, il numero medio di minzioni ogni 24 ore è diminuito di 1,75 (IC 95%: 1,61, 1,89) e quello degli episodi di incontinenza di 1,49 (IC 95%: 1,36, 1,63). Nel gruppo placebo, invece, la riduzione si è attestata su un valore di 1,20 (IC 95%: 1,06, 1,34) e 1,10 (IC 95%: 0,97, 1,23).

Betmiga 50 mg ha dimostrato superiorità a placebo anche nella maggior parte degli endpoint secondari e, nel caso di Betmiga 25 mg, in più endpoint secondari di rilievo (come volume urinario, numero e grado di gravità degli episodi di urgenza).

Lo stesso trova altresì applicazione nei pazienti naive alla terapia e nei soggetti trattati in precedenza con preparati antimuscarinici (compresi gli individui nei quali la terapia antimuscarinica era stata sospesa a causa di un'efficacia insufficiente).

L'efficacia piena è stata raggiunta con Betmiga 25 mg entro otto settimane ed entro quattro settimane nel caso di Betmiga 50 mg.

Nell'ambito di uno studio a lungo termine Betmiga ha dimostrato efficacia per un periodo di trattamento di un anno.

Farmacocinetica

Assorbimento

Mirabegron è assorbito dopo somministrazione orale e raggiunge le massime concentrazioni plasmatiche dopo 3-4 ore (C_max). La biodisponibilità assoluta è aumentata dal 29% per una dose di 25 mg al 35% per una dose di 50 mg. La C_max media e la AUC hanno subito un aumento nel range posologico maggiore di un incremento dose-proporzionale. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte al dosaggio monogiornaliero dopo sette giorni. L'esposizione plasmatica allo stato stazionario è pressoché raddoppiata rispetto allo stato successivo alla somministrazione di una dose singola.

Benché la curva di concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale nell'uomo evidenzi due picchi, sulla base dei dati sperimentali relativi a mirabegron si esclude un circolo enteroepatico.

L'assunzione concomitante di una compressa da 50 mg con un pasto ricco di grassi ha ridotto la C_max di Mirabegron del 45% e la AUC del 17%. I pasti poveri di grassi hanno ridotto la C_max di Mirabegron del 75% e la AUC del 51%. Nell'ambito degli studi di fase III, Betmiga è stato somministrato indipendentemente dai pasti e ha dimostrato di essere sicuro ed efficace in entrambi i casi.

Distribuzione

Mirabegron è caratterizzato da un'estesa proprietà distributiva. Il volume distributivo allo stato stazionario (V_ss) è pari a 1670 l circa. Mirabegron è legato a proteine plasmatiche umane (per il 71% circa) ed evidenzia un'affinità importante con l'albumina e l'alfa 1-glicoproteina acida. Mirabegron si distribuisce negli eritrociti. In vitro le concentrazioni di ¹⁴C-mirabegron negli eritrociti sono risultate pressoché raddoppiate rispetto a quelle presenti nel plasma.

Nei modelli di roditore mirabegron e i suoi metaboliti attraversano la placenta e penetrano nel latte materno.

Metabolismo

Mirabegron è metabolizzato attraverso più vie, e più precisamente per dealcalinizzazione, ossidazione, glucuronidazione (diretta) e idrolisi degli amidi. Dopo somministrazione di una singola dose di ¹⁴C-mirabegron, mirabegron rappresenta la componente principale in circolo. Nel plasma umano è stata rilevata la presenza di due metaboliti principali: entrambi sono glucuronidi di fase 2, che rappresentano rispettivamente il 16% e l'11% dell'esposizione complessiva. Questi metaboliti sono farmacologicamente inattivi. Benché gli studi in vitro suggeriscano una partecipazione del CYP2D6 e del CYP3A4 al metabolismo ossidativo di mirabegron, i risultati in vivo evidenziano che questi isoenzimi si limitano a svolgere un ruolo subordinato nell'ambito del processo di eliminazione globale.

Eliminazione

La clearance corporea totale (CL_tot) dal plasma è 57 l/h. L'emivita di eliminazione terminale (t_½) è circa 50 ore. La clearance renale (CL_R) è prossima al 25% della CL_tot. L'eliminazione renale di mirabegron avviene prevalentemente attraverso una secrezione tubulare attiva unita a una filtrazione glomerulare. La secrezione di mirabegron inalterato attraverso l'urina è dose-dipendente e varia dal 6% circa dopo una dose giornaliera di 25 mg al 12,2% dopo una dose giornaliera di 100 mg. Dopo somministrazione di 160 mg ¹⁴C-mirabegron a pazienti sani, sono stati rilevati il 55% circa del marcatore radioattivo nell'urina e il 34% nelle feci. Mirabegron inalterato ha determinato un 45% di radioattività nell'urina, il che fa presupporre la presenza di metaboliti. Mirabegron inalterato ha determinato la quota maggiore di radioattività nelle feci.

Cinetica di popolazioni speciali

Età

Dopo somministrazione di dosi orali multiple a soggetti anziani (≥65 anni) la C_max e la AUC di mirabegron e dei suoi metaboliti sono risultate paragonabili ai valori riscontrati in soggetti più giovani (18-45 anni).

Sesso

Nei soggetti di sesso femminile la C_max e la AUC sono rispettivamente maggiori del 40%-50% circa rispetto ai soggetti di sesso maschile. Le differenze nella C_max e nella AUC fra uomo e donna sono ricondotte alle differenze di peso corporeo e biodisponibilità.

Origine etnica

La farmacocinetica di mirabegron non varia in base all'origine etnica.

Disturbi della funzione renale

Dopo somministrazione di una singola dose di 100 mg di mirabegron a pazienti con lieve disfunzione renale (clearance della creatinina dopo MDRD 60-89 ml/min), la C_max media di mirabegron è aumentata del 6% e la AUC media del 31% rispetto ai valori relativi ai soggetti con normale funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-59 ml/min) la C_max è aumentata del 23% e la AUC del 66%. Nei soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) la C_max media è aumentata del 92% e la AUC media del 118%. Nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina <15 ml/min) e nei pazienti in dialisi, mirabegron non è stato valutato.

Disturbi della funzione epatica

Dopo somministrazione di una singola dose di 100 mg di mirabegron a pazienti con lieve disfunzione epatica (Child-Pugh classe A), la C_max media di mirabegron è aumentata del 9% e la AUC media del 19% rispetto ai valori relativi ai soggetti con normale funzione epatica. Nei soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) la C_max media è aumentata del 175% e la AUC media del 65%. Nei pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh C) mirabegron non è stato valutato.

Dati preclinici

A una concentrazione in vitro corrispondente a 1,3 volte quella sistemica non legata a proteine della dose umana massima raccomandata (MRHD), mirabegron ha inibito la contrazione mediata da serotonina dei fasci muscolari intestinali in modelli di cavia. Tuttavia, in vivo non sono state determinate riduzioni nella via di passaggio alimentare gastrointestinale. Studi farmacologici secondari hanno dimostrato una serie di interazioni fra mirabegron e i suoi metaboliti con target, i quali presentavano tutti un valore varie volte superiore all'esposizione sistemica prevista nell'uomo.

Negli studi preclinici sono stati identificati organi target di tossicità, che sono in linea con le osservazioni cliniche. Nei modelli di ratto sono stati rilevati innalzamenti transitori dei valori degli enzimi epatici, della lipolisi e alterazioni degli epatociti (necrosi e riduzioni delle particelle di glicogeno). Le alterazioni osservate nella composizione eosinofila epatica di modelli di ratto sono state correlate a un effetto del metabolismo lipidico. Nei modelli di ratto, coniglio, cane e scimmia è stato riscontrato un aumento della frequenza cardiaca. Nelle scimmie è insorta ptosi a concentrazioni plasmatiche corrispondenti a 16-52 volte la dose umana massima raccomandata (Maximum Recommended Human Daily Dose, MRHD) non legata a proteine. L'aumento osservato nei modelli di roditore della temperatura corporea è considerato un effetto specie-dipendente (termogenesi nel tessuto adiposo bruno) che nell'uomo non ha tuttavia una rilevanza sufficiente. Nei modelli di ratto e coniglio è stata osservata un'influenza sui parametri respiratori a dosi tossiche, mortali (>73 volte la MRHD in base alla AUC non legata alle proteine). Mirabegron ha dimostrato un potenziale di sensibilizzazione moderato nel test in vivo sulle cavie e microgranulomi nei linfonodi di ratti trattati a lungo termine, che altresì sono stati riscontrati nei modelli animali di controllo, pur con minore frequenza. Il potenziale immunologico di mirabegron è stato valutato come ridotto.

Gli studi sulla genotossicità e sul carattere cancerogeno non hanno evidenziato un potenziale genotossico o cancerogeno. Dagli studi sulla tossicità a carico della capacità riproduttiva sono emersi effetti sulla fertilità e un potenziale teratogeno presumibilmente mediato dal recettore adrenergico beta 1 nel range di dosi tossiche, mortali.

A dosi subletali (equivalenti a 19 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, in base all'esposizione sistemica) non sono state riscontrate alterazioni della fertilità. È stata osservata tossicità embriofetale a dosi associate a tossicità materna (corrispondenti a esposizioni sistemiche non legate a proteine corrispondenti a un valore 17 volte e sei volte l'esposizione sistemica della MRHD nei ratti e nei conigli, rispettivamente). Un'attivazione specie-specifica dei recettori adrenergici beta 1 ha determinato una cardiomegalia fetale e dilatazione dell'aorta nei modelli di coniglio, ma non di ratto (a esposizioni sistemiche non legate a proteine corrispondenti a 15,7 volte l'esposizione sistemica della MRHD).

Sono stati osservati effetti transitori sullo sviluppo in ratti neonati da madri che, durante il periodo di gestazione, erano state trattate con dosi altamente tossiche di mirabegron.

Sulla base degli studi condotti per la valutazione dei rischi ambientali si ritiene improbabile che Betmiga possa rappresentare un rischio per l'ambiente.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non pertinente.

Scadenza

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data riportata sulla confezione con «EXP».

Istruzioni di conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a 15-30 °C.

Numero dell'omologazione

62755 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stato dell'informazione

Dicembre 2015.

OEMéd

Composition

Principe actif: mirabégron.

Excipients: Antiox.: E321, Excip. pro compr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé à libération prolongée contient 25 mg ou 50 mg de mirabégron.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique de l'hyperactivité vésicale (HAV) s'accompagnant d'une augmentation de la fréquence mictionnelle, d'une urgence mictionnelle et/ou d'une incontinence urinaire d'urgence.

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale recommandée est de 25 mg une fois par jour à prendre au cours ou en dehors des repas. Le délai d'action est généralement de 8 semaines. Selon l'efficacité et la tolérance individuelles, la dose peut être augmentée à 50 mg une fois par jour.

Betmiga doit être pris une fois par jour avec du liquide. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne pas être croqués, fractionnés ou broyés de quelque façon que ce soit, car ceci pourrait avoir un impact sur le système de libération du médicament et modifier ainsi la pharmacocinétique. Betmiga peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible sur le traitement combiné de l'hyperactivité vésicale par le mirabégron et un anticholinergique. L'association avec un anticholinergique n'est donc pas recommandée.

Instructions spéciales pour la posologie

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Betmiga ont exclusivement été évaluées chez des patients à partir de 18 ans. L'utilisation chez les enfants et les adolescents n'est donc pas recommandée.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'âge (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30-89 ml/min). Une dose de 25 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Betmiga n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 ml/min ou chez les patients nécessitant une hémodialyse).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Une dose de 25 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). Betmiga n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh); son utilisation dans cette population n'est donc pas recommandée.

Association avec des inhibiteurs du CYP3A4

La dose maximale recommandée est de 25 mg de Betmiga une fois par jour chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée ou chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) qui sont traités simultanément par des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole, clarithromycine, érythromycine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, jus de pamplemousse).

L'utilisation de Betmiga n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ainsi que chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) qui sont traités simultanément par un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4.

Association avec des inducteurs du CYP3A4

Le traitement par Betmiga peut être débuté par une dose de 50 mg une fois par jour chez les patients présentant des fonctions hépatique et rénale normales qui sont traités simultanément par des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine). La dose quotidienne maximale est cependant aussi de 50 mg/jour chez ces patients.

Contre-indications

Hypersensibilité au mirabégron ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Betmiga doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT, hypokaliémie, bradycardie ou administration simultanée de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT) (voir «Propriétés/Effets»).

Des réactions immunitaires de type retardé ont été décrites lors de l'utilisation du mirabégron dans les études cliniques. Il s'agit ici essentiellement de manifestations cutanées (p.ex. éruption cutanée, urticaire, purpura, œdème palpébral ou labial), mais des manifestations systémiques (p.ex. leucopénie, thrombopénie, anémie hémolytique, vascularite leucocytoclastique) ont aussi été rapportées dans des cas isolés. Ces modifications ont le plus souvent été réversibles à l'arrêt du traitement par mirabégron.

Lors de la période de surveillance post-commercialisation, des cas d'angio-œdème, accompagnés partiellement de symptômes respiratoires, ont été observés. Ces cas d'angio-œdème sont apparus quelques heures seulement après la première ou plusieurs prises de mirabégron. En association avec un œdème laryngé, l'angio-œdème peut être fatal. Si la langue et les régions du larynx et du pharynx sont touchés et qu'il existe un risque d'obstruction des voies respiratoires, il faut prendre immédiatement les mesures d'urgences correspondantes et arrêter le traitement par mirabégron.

Le mirabégron peut provoquer des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). La pression artérielle doit donc être contrôlée avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers pendant celui-ci, en particulier chez les patients ayant une hypertension artérielle préexistante.

Des cas de rétention urinaire ont été rapportés pendant la période post-commercialisation chez des patients présentant une obstruction sous-vésicale et traités par le mirabégron pour une HAV simultanée. Dans une étude contrôlée de sécurité, menée chez des patients présentant une obstruction sous-vésicale, aucun effet urodynamique dénotant un risque accru de rétention urinaire n'est survenu sous mirabégron. Néanmoins, Betmiga doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant simultanément une obstruction sous-vésicale cliniquement significative.

Chez des volontaires sains, le mirabégron a un effet inhibiteur modéré sur le CYP2D6; l'activité normale du CYP2D6 se rétablit dans les 15 jours suivant l'arrêt du mirabégron. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Betmiga et de médicaments métabolisés de façon importante par le CYP2D6, en particulier ceux ayant un index thérapeutique étroit (p.ex. thioridazine, flécaïnide, propafénone, antidépresseurs tricycliques).

En cas d'instauration d'un traitement par le mirabégron et la digoxine, il convient de prescrire la dose initiale de digoxine la plus faible possible. La titration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique souhaité doit se faire en surveillant la concentration sérique de digoxine. Il en est de même lors d'un traitement concomitant par d'autres substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. dabigatran).

Betmiga n'a pas été évalué dans les situations suivantes et son utilisation n'est pas recommandée dans ces populations:

• hypertension artérielle sévère, non contrôlée (TA systolique ≥180 mmHg et/ou TA diastolique ≥110 mmHg)
• insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 ml/min) et patients dialysés
• insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh)

Interactions

Données in vitro

Le mirabégron est transporté et métabolisé par plusieurs voies. Le mirabégron est un substrat du CYP3A4, du CYP2D6, de la butyrylcholinestérase, des uridines diphosphoglucuronosyltransférases (UGT), du transporteur d'efflux glycoprotéine P (P-gp) et des transporteurs d'influx de cations organiques (OCT) OCT1, OCT2 et OCT3.

Des études avec le mirabégron utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes du CYP humain recombinantes ont montré que le mirabégron est un inhibiteur modéré et temps-dépendant du CYP2D6 et un inhibiteur faible du CYP3A.

Données in vivo

Polymorphisme du CYP2D6

Chez des volontaires sains ayant un génotype de métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6 (et servant de substituts pour l'inhibition du CYP2D6), la C_max et l'AUC_inf moyennes d'une dose unique de 160 mg d'une formulation de mirabégron à libération immédiate ont été de 14% et 19% supérieures à celles observées chez les métaboliseurs rapides. Cela indique que le polymorphisme génétique du CYP2D6 n'a qu'un effet minimal sur l'exposition plasmatique moyenne au mirabégron. Une interaction du mirabégron avec un inhibiteur connu du CYP2D6 n'est pas attendue et n'a pas été étudiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration de Betmiga avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez des patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6.

Interactions avec d'autres médicaments

L'effet de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique du mirabégron ainsi que l'effet du mirabégron sur la pharmacocinétique de médicaments administrés simultanément ont été évalués avec des doses uniques et multiples. Dans la plupart des études d'interactions avec d'autres médicaments, une dose de 100 mg de mirabégron a été administrée sous forme de comprimés OCAS (oral controlled absorption system). Une dose de 160 mg de mirabégron à libération immédiate a été administrée dans les études d'interactions entre le mirabégron et le métoprolol ou la metformine.

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du mirabégron

Inhibiteurs enzymatiques

L'administration concomitante de mirabégron et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation de l'exposition au mirabégron (AUC) d'un facteur 1.8. Concernant les éventuels ajustements posologiques nécessaires, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie», paragraphe «Association avec des inhibiteurs du CYP3A4».

Inducteurs enzymatiques

L'administration concomitante de mirabégron et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 a entraîné une diminution de l'AUC d'environ 45% (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie», paragraphe «Association avec des inducteurs du CYP3A4»).

Glycoprotéine P

Les inducteurs de la P-gp (p.ex. rifampicine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de mirabégron. Inversement, l'association avec un inhibiteur de la P-gp peut augmenter la concentration de mirabégron. Aucun ajustement posologique n'est généralement nécessaire.

Autres interactions

Lors de l'administration concomitante de mirabégron et de doses thérapeutiques de solifénacine, de tamsulosine ou de metformine, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur les concentrations plasmatiques du mirabégron.

Effet du mirabégron sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Substrats du CYP2D6

Lors de l'administration d'une dose unique de désipramine à l'état d'équilibre du mirabégron, la C_max de la désipramine a augmenté de 79% et l'AUC de 241%. Lors de l'administration d'une dose unique de métoprolol à l'état d'équilibre du mirabégron, la C_max a augmenté de 90% et l'AUC de 229%. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Betmiga avec des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont métabolisés de façon importante par le CYP2D6 (voir «Mises en garde et précautions»).

Glycoprotéine

Le mirabégron est un inhibiteur faible de la P-gp. L'administration concomitante de mirabégron a augmenté la C_max et l'AUC de la digoxine, un substrat de la P-gp, respectivement de 29% et de 27%. Chez les patients commençant un traitement combiné par Betmiga et la digoxine (ou d'autres substrats sensibles de la P-gp), il convient de prescrire la dose initiale de digoxine la plus faible possible (voir «Mises en garde et précautions»).

Autres interactions

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de mirabégron avec des doses thérapeutiques de solifénacine, de tamsulosine, de warfarine, de metformine ou d'un contraceptif oral combiné contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données concernant l'emploi de Betmiga chez la femme enceinte sont limitées. Le passage de la barrière placentaire par le mirabégron ou ses métabolites a été observé lors d'expérimentations animales. Les expérimentations animales révèlent une toxicité directe ou indirecte sur la reproduction à des doses élevées et létales (voir «Données précliniques»). Betmiga ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité thérapeutique absolue. Betmiga ne doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si celles-ci utilisent des méthodes contraceptives efficaces.

Allaitement

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet du mirabégron sur la production de lait chez l'être humain, la présence de mirabégron dans le lait maternel humain ou les effets du mirabégron sur le nourrisson allaité.

Chez les rongeurs, le mirabégron est excrété dans le lait maternel; il est donc probable qu'il soit présent dans le lait maternel humain (voir «Données précliniques»). Betmiga ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Fertilité

Des effets sur les paramètres de la fertilité ont été observés chez des rongeurs, mais non chez des animaux non rongeurs, et seulement à des doses très élevées, en partie létales (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Le patient doit cependant être informé de l'apparition possible de vertiges, d'une somnolence et d'une vision floue (voir «Effets indésirables»), lesquels sont susceptibles d'affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité de Betmiga a été évaluée chez 8433 patients atteints d'HAV, dont 5648 patients ayant reçu au moins une dose de Betmiga et 622 patients ayant reçu Betmiga pendant au moins 1 an dans le programme clinique de phase II/III.

Les effets indésirables survenus le plus fréquemment sous traitement par 50 mg de Betmiga au cours des trois études de phase III de 12 semaines ont été une hypertension (5.2%), des céphalées (3.1%), des infections des voies urinaires (2.9%) et une tachycardie (1.2%). Une tachycardie a entraîné un arrêt de l'étude chez 0,1% de patients traités par 50 mg de Betmiga.

Le type et le degré de sévérité des effets indésirables observés pendant l'étude d'un an ont été comparables à ceux observés dans les études de 12 semaines.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés lors de l'utilisation de Betmiga au cours des trois études de phase III, de 12 semaines, en double aveugle et contrôlées contre placebo, ainsi que durant la période post-commercialisation.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (étant donné qu'il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).

Infections et infestations

Fréquents: infection des voies urinaires.

Occasionnels: infection vaginale.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (p.ex. œdème labial, urticaire).

Rares: vascularite leucocytoclastique, angio-œdème (accompagné partiellement de symptômes respiratoires) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges.

Occasionnels: insomnie, somnolence.

Affections oculaires

Occasionnels: vision floue, sécheresse oculaire.

Rares: œdème palpébral.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie.

Occasionnels: palpitations, augmentation de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, allongement de l'intervalle QT.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: constipation, sécheresse buccale, diarrhée, nausées.

Occasionnels: dyspepsie, douleurs abdominales, vomissements, gastrite.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: augmentation de l'ALAT, de l'ASAT et/ou de la γ-GT.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: éruption (y compris exanthème maculeux ou papuleux), prurit, sécheresse cutanée.

Rares: purpura.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: arthralgies.

Occasionnels: myalgies, gonflement articulaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence inconnue: rétention urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: prurit vulvovaginal

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue.

Occasionnels: œdèmes périphériques.

Surdosage

Des doses uniques de mirabégron allant jusqu'à 400 mg ont été administrées à des volontaires sains. À cette dose, les événements indésirables rapportés ont inclus des palpitations (1 sujet sur 6) et une augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 100 battements par minute (3 sujets sur 6). Chez des volontaires sains, des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique ont également été observées après l'administration de doses multiples de mirabégron allant jusqu'à 300 mg par jour pendant 10 jours. Des symptômes touchant le SNC sont survenus chez des animaux (rats et singes) à des doses toxiques (voir «Données précliniques»).

Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller la fréquence cardiaque, la pression artérielle et l'ECG. Un traitement symptomatique et de soutien devra être réalisé le cas échéant.

Propriétés/Effets

Code ATC: G04BD12

Mécanisme d'action

Le mirabégron est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs bêta 3-adrénergiques. Dans différents modèles chez le rat et l'être humain, le mirabégron a induit le relâchement du muscle lisse de la vessie. Dans des modèles d'hyperactivité vésicale chez le rat, le mirabégron a augmenté le volume mictionnel moyen et diminué la fréquence des contractions involontaires de la vessie (non-voiding contractions), sans avoir d'effet sur la pression mictionnelle ou le volume d'urine résiduel. Dans un modèle chez le singe, le mirabégron a diminué la fréquence des mictions. Ces résultats indiquent que le mirabégron améliore la capacité de stockage de la vessie en stimulant les récepteurs bêta-3-adrénergiques de la vessie.

Alors que l'activation des récepteurs bêta 3-adrénergiques prédomine dans le muscle vésical pendant la phase de remplissage, la vessie est essentiellement sous le contrôle du système nerveux parasympathique pendant la phase mictionnelle. L'acétylcholine stimule les récepteurs cholinergiques M2 et M3 qui induisent la contraction de la vessie. Chez des rats présentant une obstruction partielle de l'urètre, le mirabégron n'a pas interféré avec le processus mictionnel.

Pharmacodynamique de sécurité

Intervalle QT

Une étude portant sur l'intervalle QT, contrôlée contre placebo et la moxifloxacine (400 mg) (n = 164 hommes volontaires sains et n = 153 femmes volontaires saines, d'un âge moyen de 33 ans) a évalué l'effet de l'administration orale répétée de mirabégron (50, 100 et 200 mg une fois par jour) sur l'intervalle QTcI. Aucune anomalie n'a été observée sous 50 mg ou 100 mg de mirabégron. À la dose suprathérapeutique de 200 mg de mirabégron, la durée du QTcI n'a excédé 10 msec à aucun moment chez les hommes, tandis que la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% a excédé 10 msec chez les femmes entre 0,5 et 6 heures après l'administration. La différence maximale par rapport au placebo a été observée après 5 heures; l'effet moyen à ce moment a été de 10,42 msec (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 13,44 msec). Les résultats pour l'intervalle QTcF ont concordé avec ceux pour l'intervalle QTcI.

Dans cette étude, le mirabégron a entraîné une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque, dans l'intervalle de doses étudié de 50 mg à 200 mg. Chez les volontaires sains, la différence maximale de la fréquence cardiaque par rapport au placebo a été comprise en moyenne entre 6,7 battements par minute avec la dose de mirabégron de 50 mg et 17,3 battements par minute avec la dose de mirabégron de 200 mg.

Fréquence cardiaque et pression artérielle chez les patients présentant une HAV

Dans les trois études de phase III (voir ci-dessous), une augmentation de la fréquence cardiaque de 1 battement par minute et une augmentation de la pression artérielle systolique/diastolique de 1 mmHg ou moins ont été observées par rapport au placebo chez des patients atteints d'HAV (âge moyen: 59 ans) ayant reçu 50 mg de Betmiga une fois par jour. Les modifications de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

Pression intraocuIaire (PIO)

Chez des volontaires sains, le mirabégron administré à la dose de 100 mg une fois par jour n'a pas entraîné d'augmentation de la PIO après 56 jours de traitement.

Urodynamique

Le mirabégron administré à la dose de 100 mg n'a entraîné aucun effet défavorable sur les paramètres cystométriques chez des hommes présentant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et une obstruction sous-vésicale (le plus souvent secondaire à une hyperplasie bénigne de la prostate).

Études cliniques

L'efficacité de Betmiga a été évaluée dans trois études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 12 semaines, réalisées chez des patients (28% d'hommes et 72% de femmes) d'un âge moyen de 59 ans (extrêmes: 18-59 ans) atteints d'hyperactivité vésicale (HAV). 37% des patients avaient un âge ≥65 ans et env. 10% un âge ≥75 ans. Un peu plus de la moitié des patients avaient été traités antérieurement par des antimuscariniques.

Les doses de Betmiga de 25 mg et 50 mg ont entraîné des améliorations significativement (p <0.05) supérieures des deux co-critères principaux d'évaluation (modification du nombre moyen de mictions par 24 heures et du nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures, entre les valeurs initiales et la fin du traitement) par rapport au placebo.

Sous la dose de Betmiga de 25 mg une fois par jour, le nombre moyen de mictions par 24 heures a diminué de 1.65 (intervalle de confiance à 95%: 1.41, 1.90) et celui des épisodes d'incontinence de 1.36 (IC à 95%: 1.11, 1.60). Sous la dose de Betmiga de 50 mg une fois par jour, le nombre moyen de mictions par 24 heures a diminué de 1.75 (IC à 95%: 1.61, 1.89) et celui des épisodes d'incontinence de 1.49 (IC à 95%: 1.36, 1.63). En revanche, la diminution observée sous placebo n'a été que de respectivement 1.20 (IC à 95%: 1.06, 1.34) et 1.10 (IC à 95%: 0.97, 1.23).

Une supériorité par rapport au placebo a également été retrouvée quant à la plupart des critères d'évaluation secondaires importants (tels que volume mictionnel, nombre et degré de sévérité des épisodes d'urgence mictionnelle) avec la dose de Betmiga de 50 mg et quant à plusieurs de ces critères avec la dose de Betmiga de 25 mg.

Cette supériorité par rapport au placebo a été constatée non seulement chez des patients naïfs de traitement mais aussi chez ceux prétraités par des produits antimuscariniques (y compris ceux chez qui le traitement antimuscarinique avait été arrêté en raison d'une efficacité insuffisante).

La pleine efficacité a été atteinte en 8 semaines avec la dose de Betmiga de 25 mg et en 4 semaines avec la dose de Betmiga de 50 mg.

Dans une étude à long terme, l'efficacité de Betmiga s'est maintenue pendant une durée de traitement de 1 an.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le mirabégron est absorbé et atteint son pic de concentration plasmatique (C_max) après 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue a augmenté de 29% avec la dose de 25 mg à 35% avec la dose de 50 mg. Les valeurs moyennes de la C_max et de l'AUC ont augmenté de façon plus que proportionnelle dans l'intervalle de doses. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 jours lors d'une administration une fois par jour. L'exposition plasmatique à l'état d'équilibre est environ deux fois plus élevée que celle observée après une dose unique.

Bien que la courbe de concentrations plasmatiques après une prise orale présente deux pics chez l'être humain, les données expérimentales permettent d'exclure l'existence d'un cycle entéro-hépatique pour le mirabégron.

La prise concomitante d'un comprimé à 50 mg et d'un repas riche en graisses a réduit la C_max du mirabégron de 45% et l'AUC de 17%. Un repas pauvre en graisses a diminué la C_max du mirabégron de 75% et l'AUC de 51%. Dans les études de phase III, Betmiga a été administré au cours ou en dehors des repas et il s'est révélé sûr et efficace dans les deux situations.

Distribution

Le mirabégron est fortement distribué. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) est d'environ 1670 l. Le mirabégron se lie (à environ 71%) aux protéines plasmatiques humaines et présente une affinité modérée pour l'albumine et l'alpha‑1-glycoprotéine acide. Le mirabégron se distribue dans les érythrocytes. In vitro, les concentrations érythrocytaires de ¹⁴C-mirabégron ont été environ deux fois supérieures aux concentrations plasmatiques.

Chez les rongeurs, le mirabégron et ses métabolites traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel.

Métabolisme

Le mirabégron est métabolisé par plusieurs voies comprenant une désalkylation, une oxydation, une glucuroconjugaison (directe) et une hydrolyse des groupements amides. Après administration d'une dose unique de ¹⁴C-mirabégron, le mirabégron représente le principal composant circulant. Deux métabolites principaux ont été retrouvés dans le plasma humain; tous les deux sont des glycuroconjugués de phase II qui représentent 16% et 11% de l'exposition totale. Ces métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs. Bien que les études in vitro suggèrent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme oxydatif du mirabégron, les résultats in vivo indiquent que ces isoenzymes ne jouent qu'un rôle secondaire dans l'élimination globale.

Élimination

La clairance corporelle globale (CL_tot) du plasma est d'environ 57 l/h. La demi-vie d'élimination terminale (t_½) est d'environ 50 heures. La clairance rénale (CL_R) correspond approximativement à 25% de la CL_tot. L'élimination rénale du mirabégron se fait principalement par sécrétion tubulaire active et filtration glomérulaire. L'excrétion urinaire du mirabégron sous forme inchangée est dose-dépendante et est comprise entre environ 6,0% après une dose quotidienne de 25 mg et 12,2% après une dose quotidienne de 100 mg. Après l'administration de 160 mg de ¹⁴C-mirabégron à des volontaires sains, environ 55% du radiomarqueur ont été retrouvés dans l'urine et 34% dans les fèces. Le mirabégron sous forme inchangée a représenté 45% de la radioactivité urinaire, ce qui indique la présence de métabolites. Le mirabégron sous forme inchangée a constitué la majorité de la radioactivité fécale.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge

Après administration orale de doses multiples à des volontaires âgés (≥65 ans), la C_max et l'AUC du mirabégron et de ses métabolites ont été comparables aux valeurs observées chez les volontaires plus jeunes (de 18 à 45 ans).

Sexe

La C_max et l'AUC sont environ 40% à 50% plus élevées chez les femmes que chez les hommes. Les différences de C_max et d'AUC observées entre les sexes sont imputables aux différences de poids corporel et de biodisponibilité.

Origine ethnique

L'origine ethnique n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du mirabégron.

Insuffisance rénale

Après administration d'une dose unique de 100 mg de mirabégron à des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine selon MDRD de 60 à 89 ml/min), les valeurs moyennes de la C_max et de l'AUC du mirabégron ont augmenté respectivement de 6% et de 31% par rapport aux valeurs observées chez les volontaires ayant une fonction rénale normale. Chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min), les valeurs de la C_max et de l'AUC ont augmenté respectivement de 23% et de 66%. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les valeurs moyennes de la C_max et de l'AUC ont augmenté respectivement de 92% et de 118%. Le mirabégron n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 ml/min) ainsi que chez les patients dialysés.

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 100 mg de mirabégron à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la C_max et de l'AUC du mirabégron ont augmenté respectivement de 9% et de 19% par rapport aux valeurs observées chez les volontaires ayant une fonction hépatique normale. Chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la C_max et de l'AUC ont augmenté respectivement de 175% et de 65%. Le mirabégron n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Données précliniques

À une concentration in vitro 1,3 fois supérieure aux concentrations plasmatiques de la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH), le mirabégron a inhibé la contraction des fibres musculaires intestinales médiée par la sérotonine chez le cobaye. Toutefois, aucune diminution du transit gastro-intestinal n'a été constatée in vivo. Des études pharmacologiques secondaires ont montré plusieurs interactions du mirabégron et de ses métabolites avec des structures cibles, à des concentrations toutes très supérieures à l'exposition systémique attendue chez l'être humain.

Les études précliniques ont identifié des organes cibles de la toxicité qui concordent avec les observations cliniques. Des augmentations transitoires des enzymes hépatiques, une lipolyse et des modifications des hépatocytes (nécroses et diminutions des particules de glycogène) ont été observées chez le rat. Des modifications éosinophiliques dans le foie de rats ont été imputées à un effet sur le métabolisme lipidique. Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée chez le rat, le lapin, le chien et le singe. Un ptosis est survenu chez le singe à des concentrations plasmatiques 16 à 52 fois supérieures à la concentration de la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH). L'augmentation de la température corporelle observée chez les rongeurs est considérée comme spécifique de l'espèce (thermogenèse dans le tissu adipeux brun) et sans signification pour l'être humain. Chez le rat et le lapin, une diminution des paramètres respiratoires a été observée à des doses toxiques, létales (>73 fois la DMRH d'après l'AUC de la fraction libre). Le mirabégron a présenté un potentiel de sensibilisation modéré dans le test in vivo chez le cobaye et entraîné des microgranulomes dans les ganglions lymphatiques chez des rats traités au long cours, qui ont été également observés chez les animaux contrôles, mais à une plus faible fréquence. Le potentiel immunotoxicologique du mirabégron a été estimé faible.

Les études de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique ou cancérogène. Les études sur la toxicité de reproduction ont montré des effets sur la fertilité et un potentiel tératogène vraisemblablement médié par des récepteurs bêta-1-adrénergiques dans l'intervalle de doses toxiques, létales.

À des doses sublétales (équivalentes à 19 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain, d'après l'exposition systémique), aucune modification de la fertilité n'a été observée. Une toxicité embryofœtale a été observée à des doses s'accompagnant d'une toxicité maternelle (correspondant à des concentrations plasmatiques de la fraction libre 17 fois (rat) et 6 fois (lapin) supérieures à l'exposition systémique à la DMRH). Une activation des récepteurs bêta-1-adrénergiques spécifique de l'espèce a provoqué une cardiomégalie et une dilatation de l'aorte fœtales chez le lapin, mais non chez le rat (à des concentrations plasmatiques de la fraction libre 15,7 fois supérieures à l'exposition systémique à la DMRH).

Des troubles transitoires du développement ont été observés chez des rats nouveau-nés dont les mères avaient reçu des doses hautement toxiques de mirabégron pendant la gestation.

Les études sur l'évaluation des risques pour l'environnement ont révélé qu'il est improbable que Betmiga puisse représenter un risque pour l'environnement.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants.

Conserver à 15-30 °C.

Numéro d’autorisation

62755 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen.

Mise à jour de l’information

Décembre 2015.