Ivemend Trockensubstanz 150mg Durchstechflasche buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fosaprepitant als Fosaprepitant dimeglumine.

Fosaprepitant zur intravenösen Applikation ist das lyophilisierte Prodrug von Aprepitant. Aprepitant ist in Form von Kapseln (Emend) zur oralen Applikation verfügbar.

Hilfsstoffe: Natrium EDTA, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Lactose, Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur pH Einstellung.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche Ivemend 150 mg zur intravenösen Applikation enthält 150 mg der freien Säure von Fosaprepitant entsprechend 245,3 mg Fosaprepitant dimeglumine.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ivemend, in Kombination mit einem 5-HT₃-Antagonisten und Dexamethason, ist angezeigt bei Erwachsenen zur Prävention akuter und verzögerter Nausea und Erbrechen, die durch hoch-emetogene Chemotherapie, einschliesslich Cisplatin in hohen Dosen und durch mässig-emetogene Chemotherapie induziert werden.

Dosierung/Anwendung

Ivemend ist eine lyophilisierte Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant zur intravenösen Anwendung.

Ivemend 150 mg wird am Tag 1 und ungefähr 30 Minuten vor der Chemotherapie als Infusion über 20-30 Minuten appliziert. Ivemend muss zusätzlich zu einem Kortikosteroid und einem 5-HT₃-Antagonisten wie in den untenstehenden Tabellen angegeben verabreicht werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ivemend 150 mg muss die Fachinformation von Ondansetron konsultiert werden.

Empfohlenes Therapieschema zur Prävention von Nausea und Erbrechen bei hoch-emetogener Chemotherapie:

^** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an Tag 2-4 gegeben werden. Dexamethason sollte an Tag 3 und 4 auch abends gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.

Empfohlenes Therapieschema zur Prävention von Nausea und Erbrechen bei mässig-emetogener Chemotherapie:

^** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.

^*** Die erste Ondansetron 8 mg Kapsel sollte 30-60 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und eine weitere 8 mg Kapsel 8 Stunden nach der ersten Dosis an Tag 1 gegeben werden.

Für die Vorbereitung der Injektionslösung, siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung».

Allgemeine Information

Weitere Informationen zur Kombination von Ivemend mit Kortikosteroiden siehe unter «Interaktionen».

Bei Kombination mit anderen Antiemetika ist die Fachinformation des entsprechenden Antiemetikums zu beachten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder für Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) sind keine klinischen Daten vorhanden.

Die Dosis muss nicht nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) angepasst werden.

Kinder und Jugendliche: Ivemend wurde nicht auf Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen untersucht.

Kontraindikationen

Ivemend ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich auf Fosaprepitant, Aprepitant, Polysorbat 80 oder einem anderen der Hilfsstoffe sind.

Ivemend darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die dosisabhängige Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom P450-Systems (CYP3A4) durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Fosaprepitant schnell in Aprepitant, ein dosisabhängiger Hemmer von CYP3A4, umgewandelt wird, sollte Ivemend nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden; einige Chemotherapeutika werden über CYP3A4 metabolisiert (siehe unter «Interaktionen»); Chemotherapeutika mit bekannter Metabolisierung über CYP3A4 sind Docetaxel, Paclitaxel, Etoposid, Irinotecan, Ifosfamide, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin und Vincristin. Die schwache Hemmung von CYP3A4 durch Fosaprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»). Deshalb sollten Chemotherapeutika mit Metabolisierung über CYP3A4 mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde über Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp einschliesslich Flushing, Erythem, Dyspnoe und Anaphylaxie/anaphylaktischer Schock während oder kurz nach der Infusion von Fosaprepitant berichtet. Diese Hypersensitivitätsreaktionen wurden generell durch Abbrechen der Infusion und geeignete Therapie behandelt. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit derartigen Hypersensitivitätsreaktionen die Infusion wiederaufzunehmen.

Über Reaktionen an der Infusionsstelle (ISRs) wurde bei Anwendung von Ivemend berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Mehrheit von schwerwiegenden ISRs, einschliesslich Thrombophlebitis und Vaskulitis, wurde über eine gleichzeitige Anwendung einer vesikanten (z.B. Anthrazyklin-basierten) Chemotherapie berichtet, besonders in Verbindung mit einer Extravasation. Auch über Nekrose wurde bei einigen Patienten mit begleitender vesikanter Chemotherapie berichtet.

Die Kombination von Fosaprepitant mit Warfarin kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Prothrombinzeit (INR) führen. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden (siehe unter «Interaktionen»). Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant engmaschig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Die Wirkung hormonaler Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von Fosaprepitant vermindert sein. Deshalb sollten während der Behandlung mit Fosaprepitant und 2 Monate nach Anwendung von Fosaprepitant alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant zusammen mit Ergotaminderivaten, die CYP3A4 Substrate sind, kann erhöhte Plasmaspiegel dieser Substanzen zur Folge haben. Aufgrund des potentiellen Risikos für ergotaminbedingte Toxizität ist deshalb Vorsicht geboten.

Ivemend darf nicht als Bolusinjektion gegeben werden, sondern muss immer verdünnt und als langsame intravenöse Infusion gegeben werden. Ivemend darf nicht intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Eine leichte Thrombose an der Injektionsstelle wurde bei höheren Dosen beobachtet. Beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer lokalen Irritation muss die Injektion oder Infusion beendet und an einer anderen Vene fortgesetzt werden.

Interaktionen

Intravenös verabreichtes Fosaprepitant wird rasch zu Aprepitant umgewandelt. Daher ist anzunehmen, dass Interaktionen mit Fosaprepitant ebenfalls bei Arzneimitteln auftreten, die mit oralem Aprepitant eine Wechselwirkung zeigen. Die folgende Information stammt von Studien mit oralem Aprepitant und von Studien mit Fosaprepitant zusammen mit oralem Dexamethason, oralem Midazolam oder oralem Diltiazem.

Aprepitant ist ein Substrat, ein schwacher bis mässiger Inhibitor (Dosis abhängig) und ein Induktor von CYP3A4. Zudem induziert Aprepitant CYP2C9.

Ivemend 150 mg als Einzeldosis ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.

Die Wirkung von Fosaprepitant/Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Aprepitant als schwacher bis mässiger CYP3A4 Inhibitor und Ivemend 150 mg als schwacher CYP3A4 Inhibitor können die Plasmakonzentrationen anderer gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel erhöhen, wenn diese über CYP3A4 metabolisiert werden.

Fosaprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die Dosis abhängige CYP3A4 Hemmung durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Kontraindikationen»).

Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von Warfarin S(-) und Tolbutamid induziert, die über CYP2C9 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit diesen oder anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus über CYP2C9 bekannt ist, z.B. Phenytoin, kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern.

Eine Wechselwirkung zwischen Fosaprepitant und Arzneimitteln, die Substrate für den P-Glykoprotein vermittelten Transport sind, ist unwahrscheinlich, wie auch eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen oralem Aprepitant und Digoxin ergab.

5-HT₃ Antagonisten: In klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen hatte Aprepitant, verabreicht als Behandlungsschema mit 125 mg an Tag 1 und je 80 mg an Tag 2 und 3, keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (den aktiven Metaboliten von Dolasetron). Mit Tropisetron liegen keine Studien vor.

Kortikosteroide:

Dexamethason: Fosaprepitant als Einzeldosis von 150 mg intravenös verabreicht an Tag 1 erhöhte die AUC_0-24h von Dexamethason, einem CYP3A4 Substrat etwa 2fach an Tag 1 und 2, wenn Dexamethason als Einzeldosis von 8 mg p.o. an Tag 1, 2 und 3 gegeben wurde. Die orale Dexamethasondosis an Tag 1 und 2 sollte um ca. 50% reduziert werden, wenn diese mit Fosaprepitant 150 mg i.v. an Tag 1 verabreicht wird, damit ähnliche Expositionen wie ohne Fosaprepitant 150 mg erreicht werden. Beim empfohlenen Dosierungsschema ist diese Reduktion bereits berücksichtigt. (Siehe «Dosierung/Anwendung»).

Methylprednisolon: Orales Aprepitant als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) vergrösserte die AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4 Substrat, um das 1,3fache an Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3 (Dosierung Methylprednisolon 125 mg i.v. an Tag 1 und 40 mg oral an Tag 2 und 3).

Zytostatika: In klinischen Studien wurde das orale Aprepitant Therapieschema mit folgenden Zytostatika kombiniert, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden: Etoposid, Vinorelbin, Docetaxel, Ifosfamid, Cyclophosphamid, Irinotecan und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Zytostatika wurden nicht hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen angepasst. Dennoch wird bei Patienten, die diese Substanzen oder andere Zytostatika, welche primär über CYP3A4 metabolisiert werden, erhalten, zu Vorsicht und sorgfältiger zusätzlicher Kontrolle geraten. Nach Markteinführung wurde bei Koadministration von Aprepitant und Ifosfamid über Ereignisse betreffend Neurotoxizität, eine mögliche unerwünschte Wirkung von Ifosfamid, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund der kleinen Anzahl von Patienten in den klinischen Studien, die die CYP3A4 Substrate Docetaxel, Vinblastin, Vincristin oder Ifosfamid erhielten, ist besondere Vorsicht und sorgfältige Überwachung bei Patienten geboten, die diese oder andere Chemotherapeutika erhalten, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden und nicht untersucht wurden.

Doxetacel: Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.

Vinorelbin: Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.

Warfarin: Gesunde Probanden, die unter Langzeittherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, erhielten eine Einzeldosis orales Aprepitant von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an Tag 2 und 3. Obwohl an Tag 3 keine Wirkung von oralem Aprepitant auf die AUC von Warfarin R(+) oder S(-) festgestellt wurde, nahm die Trough-Konzentration von Warfarin S(-) (einem CYP2C9 Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von oralem Aprepitant um 34% ab, begleitet von einer Verringerung der Prothrombinzeit (INR) um 14%. Das weist auf eine potentielle klinisch relevante Induktion von CYP2C9 hin. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant engmaschig überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva: Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet, verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (35 µg Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron) die AUC von Ethinylestradiol um 43% sowie die AUC von Norethisteron um 8%. Diese pharmakokinetischen Veränderungen wurden mit abnormalen Entzugsblutungen assoziiert.

In einer anderen Studie wurde ein orales Kontrazeptivum (Ethinylestradiol und Norethisteron) während 21 Tagen täglich eingenommen, zusätzlich wurde das orale Aprepitant Therapieschema wie folgt gegeben: 125 mg an Tag 8 und 80 mg täglich an Tag 9 und 10; Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 8 und Dexamethason 12 mg oral an Tag 8 und 8 mg täglich an Tag 9, 10 und 11. In der Studie war die AUC von Ethinylestradiol an Tag 10 um 19% erniedrigt und die Trough-Konzentrationen von Ethinylestradiol an Tag 9 bis 21 um bis zu 64% erniedrigt. Obwohl orales Aprepitant an Tag 10 keine Veränderung der AUC von Norethisteron bewirkte, gab es eine Verringerung um bis zu 60% der Trough-Konzentrationen von Norethisteron an Tag 9 bis 21.

Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während und für 28 Tage nach einer Therapie mit Fosaprepiptant kann reduziert sein. Während und 2 Monate nach Behandlung mit Fosaprepitant sollten alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden.

Tolbutamid: Werden vor oralem Aprepitant in der Standarddosierung (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) sowie an Tag 4, 8 und 15 je 500 mg orales Tolbutamid (ein CYP2C9 Substrat) verabreicht, sinkt die AUC von Tolbutamid gegenüber dem Wert vor der oralen Aprepitant Gabe um 23% an Tag 4, 28% an Tag 8 und 15% an Tag 15.

Midazolam: Fosaprepitant 150 mg erhöhte als intravenöse Einzeldosis an Tag 1 die AUC_0-∞ von Midazolam ca. 1,8fach an Tag 1 und hatte keinen Effekt (1,0fach) an Tag 4, wenn Midazolam als orale Einzeldosis von 2 mg an Tag 1 und 4 verabreicht wurde. Fosaprepitant 150 mg i.v. ist als Einzeldosis an Tag 1 ein schwacher CYP3A4 Hemmer ohne Hinweise auf eine relevante Hemmung oder Induktion von CYP3A4 an Tag 4.

Die Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant

Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; deshalb kann die Kombination von Fosaprepitant mit Arzneimitteln, die Inhibitoren der CYP3A4 Aktivität sind, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) nur vorsichtig begonnen werden. Weil mässige CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Diltiazem) zu 2facher Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen, ist auch hier entsprechende Vorsicht geboten.

Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; daher kann die Kombination von Fosaprepitant mit Arzneimitteln, die starke Induktoren der CYP3A4 Aktivität sind (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]), zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Ketoconazol: Die Verabreichung einer 125 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 5 eines 10tägigen Therapieregimes mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP3A4 Inhibitor) erhöhte die AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit starken CYP3A4 Inhibitoren sollte vorsichtig begonnen werden.

Rifampicin: Die Verabreichung einer 375 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 9 eines 14tägigen Therapieregimes von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP3A4 Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant ca. um den Faktor 11 und verkürzte die mittlere terminale Halbwertzeit ca. um den Faktor 3. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und Arzneimitteln, die Induktoren der CYP3A4 Aktivität sind, kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Weitere Interaktionen

Diltiazem: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Hypertonie führte die Anwendung von 100 mg Fosaprepitant (als Infusion) zusammen mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich zu einer 1,5fachen Erhöhung der AUC von Aprepitant und zu einer 1,4fachen Erhöhung der AUC von Diltiazem. Die pharmakokinetischen Effekte führten zu einer Reduktion des diastolischen Blutdruckes (Reduktion um 16,8 mmHg mit Fosaprepitant gegenüber 10,5 mmHg ohne Fosaprepitant) und des systolischen Blutdruckes (Reduktion um 24,4 mmHg mit Fosaprepitant gegenüber 18,8 mmHg ohne Fosaprepitant). Diese pharmakokinetischen Effekte führten jedoch nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Herzfrequenz oder des PR-Intervalles, die über die Veränderungen hinausgehen, welche durch Diltiazem alleine induziert werden.

Paroxetin: Die Kombination einer Tablettenformulierung von Aprepitant (entsprechend 85 mg oder 170 mg der Kapselformulierung) 1x pro Tag mit 20 mg Paroxetin einmal täglich führte sowohl bei Aprepitant als auch bei Paroxetin zu einer Verkleinerung der AUC um ca. 25% und einer Verringerung der C_max um ca. 20%.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine geeigneten und kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Ivemend sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist.

Stillzeit

Intravenös verabreichtes Fosaprepitant wird rasch zu Aprepitant umgewandelt. Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Nebenwirkungen von Aprepitant beim gestillten Säugling auftreten könnten, ist unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung zu treffen, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden sollte.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien mit Ivemend durchgeführt. Trotzdem können gewisse unerwünschte Wirkungen von Ivemend bei manchen Patienten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Die Reaktionen auf Ivemend können individuell variieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die allgemeine Sicherheit von Fosaprepitant wurde bei ca. 1600 Personen untersucht.

Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINV)

Mässig emetogene Chemotherapie (MEC)

In einer aktiv kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit MEC wurde die Sicherheit bei 504 Patienten, die eine Einzeldosis Ivemend in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason erhielten (Fosaprepitant Regime) im Vergleich zu 497 Patienten, die Ondansetron und Dexamethason alleine (Kontroll-Regime) erhielten, untersucht. Über die folgenden klinisch relevanten arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen wurde bei Patienten, welche mit dem Fosaprepitant Regime behandelt wurden, und mit einer höheren Inzidenz als in der Kontrollgruppe, berichtet.

[häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)]

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Orale Candidiasis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderter Appetit.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Husten, oropharyngeale Schmerzen, Rachenreizung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation.

Gelegentlich: Aufgetriebener Bauch, Abdominalschmerz, oberer Abdominalschmerz, Dyspepsie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle.

Gelegentlich: Asthenie.

Hoch emetogene Chemotherapie (HEC)

In einer aktiv kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit HEC wurde die Sicherheit bei 1'143 Patienten, die eine Einzeldosis Ivemend 150 mg im Vergleich zu 1'169 Patienten, die das 3-Tages-Behandlungsschema mit Emend (Aprepitant) erhielten, untersucht. Das Sicherheitsprofil war generell ähnlich wie dasjenige in der MEC Studie mit Fosaprepitant.

Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen traten mit Fosaprepitant 150 mg auf und über sie wurde in früheren klinischen Studien mit oralem Aprepitant oder in den MEC Studien mit Fosaprepitant nicht berichtet.

[gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000)]

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Flushing, Thrombophlebitis (meist an der Infusionsstelle).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Erythem.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Erythem an der Infusionsstelle, Pruritus an der Infusionsstelle.

Selten: Verhärtung an der Infusionsstelle.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhter Blutdruck.

Da Fosaprepitant in Aprepitant umgewandelt wird, könnten diejenigen unerwünschten Wirkungen, welche mit Aprepitant in Verbindung gebracht werden, auch unter Ivemend erwartet werden. Für eine vollständige Information zur Sicherheit betreffend Studien, welche mit oralem Aprepitant durchgeführt worden sind, ist dessen Fachinformation zu konsultieren.

Meldungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet. Da diese Meldungen auf freiwilliger Basis und von einer Population nicht genau bekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, deren Häufigkeit zuverlässig einzuschätzen oder eine Kausalbeziehung mit dem Medikament herzustellen.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen inkl. anaphylaktische Reaktionen/anaphylaktischer Schock.

Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp einschliesslich Flushing, Erythem und Dyspnoe sind während Infusion mit Fosaprepitant aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, selten Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Überdosierung

Es liegen keine speziellen Informationen zur Therapie einer Überdosierung vor. Einzeldosen bis zu 200 mg Fosaprepitant i.v. und 600 mg Aprepitant wurden von gesunden Probanden im Allgemeinen gut vertragen. Von 33 gesunden Probanden, welche 200 mg Fosaprepitant erhalten haben, litten 3 an einer schwachen Thrombophlebitis an der Injektionsstelle. In Studien zu anderen Indikationen als zu zytostatikainduzierter Übelkeit und Erbrechen wurde Aprepitant in Dosierungen von 375 mg pro Tag bis zu 42 Tagen gut vertragen. Bei 33 Krebspatienten wurden Dosierungen von 375 mg Aprepitant an Tag 1 und 250 mg einmal täglich an Tag 2-5 normalerweise gut vertragen.

Ein Patient, der 1440 mg Aprepitant eingenommen hatte, litt an Benommenheit und Kopfschmerzen.

Im Fall einer Überdosierung soll Ivemend abgesetzt werden. Es sollte für übliche unterstützende Massnahmen und eine Überwachung des Patienten gesorgt werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant können Emetika evtl. nicht wirken.

Aprepitant ist nicht hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AD12

Wirkungsmechanismus

Fosaprepitant ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant und dementsprechend kann die antiemetische Wirkung Aprepitant zugeschrieben werden.

Aprepitant ist ein selektiver Substanz-P-Neurokinin 1 (NK₁)-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität. Aprepitant hat eine sehr kleine oder keine Affinität zu anderen Enzym-, Transport-, Ionenkanal- und Rezeptorstellen, einschliesslich der Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren, auf die bisher angewendete Therapien für zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen (CINE) abzielen.

Präklinische Untersuchungen zeigten, dass NK₁-Rezeptor-Antagonisten ein durch zytotoxische Wirkungen einer Chemotherapie induziertes (z.B. durch Cisplatin induziertes) Erbrechen über zentrale Mechanismen hemmen. Untersuchungen an Tieren und Menschen mittels Positronenemissions-Tomographie (PET) zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und die NK₁-Rezeptoren im Gehirn besetzt. Weiterhin wurde in präklinischen Studien festgestellt, dass Aprepitant eine langdauernde zentrale Wirkung besitzt und sowohl akute als auch verzögerte Phasen Cisplatin-induzierter Emesis hemmt sowie die anti-emetische Aktivität des 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und des Kortikosteroids Dexamethason gegen Cisplatin-induzierte Emesis verstärkt.

Beurteilung der NK₁-Rezeptor-Besetzung im Gehirn mittels Positronenemissions-Tomographie

Eine Studie mittels Positronenemissions-Tomographie bei gesunden jungen Männern (N=8), welche eine einzelne intravenöse Dosis Fosaprepitant à 150 mg erhielten, zeigte eine NK₁-Rezeptor-Besetzung im Gehirn von ≥100% zum Zeitpunkt von T_max und 24 Stunden, ≥97% nach 48 Stunden und zwischen 41% und 75% zum Zeitpunkt von 120 Stunden nach Verabreichung. Die NK₁-Rezeptoren-Besetzung im Gehirn korrelierte in dieser Studie gut mit den Aprepitant Plasmakonzentrationen. Die Beziehung zwischen der NK₁-Rezeptor-Besetzung und der klinischen Wirksamkeit von Aprepitant wurde allerdings nicht ermittelt.

Klinische Wirksamkeit

Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINV)

Hoch emetogene Chemotherapie (HEC)

In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppen-Studie wurde Fosaprepitant 150 mg (N=1'147) als eine einzelne intravenöse Infusion mit dem 3-Tages-Behandlungschema mit Aprepitant (N=1'175) bei Patienten mit einem hoch-emetogenen Chemotherapie Regime, das Cisplatin enthielt (≥70 mg/m²), verglichen. Andere begleitende, häufig angewendete Chemotherapeutika waren Fluorouracil, Gemcitabine, Paclitaxel und Etoposid. Alle Patienten in beiden Gruppen erhielten Dexamethason und Ondansetron (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1

Behandlungsregime in HEC Studie*

* Fosaprepitant Plazebo, Aprepitant Kapseln Plazebo und Dexamethason Plazebo (an den Abenden von Tag 3 und 4) wurden verwendet, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.

^† Dexamethason wurde 30 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 und am Morgen von Tag 2 bis 4 verabreicht. Dexamethason wurde auch an den Abenden von Tag 3 und 4 verabreicht. Die 12 mg Dosis von Dexamethason an Tag 1 und die 8 mg einmal tägliche Dosis an Tag 2 reflektieren eine Dosierungsanpassung hinsichtlich einer Arzneimittelinteraktion mit dem Fosaprepitant Regime (siehe «Interaktionen»).

^‡ Ondansetron 32 mg intravenös wurde in den klinischen Studien mit Fosaprepitant und Aprepitant verwendet. Obwohl diese Dosis in klinischen Studien verwendet wurde, ist diese nicht mehr die aktuell empfohlene Dosis. Für die aktuelle empfohlene Dosis muss die Fachinformation von Ondansetron beigezogen werden.

^§ Dexamethason wurde 30 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 und am Morgen von Tag 2 bis 4 verabreicht. Die 12 mg Dosis von Dexamethason an Tag 1 und die 8 mg einmal tägliche Dosis an Tag 2 bis 4 reflektieren eine Dosisanpassung hinsichtlich einer Arzneimittelinteraktion mit dem oralen Aprepitant Regime (siehe «Interaktionen»).

Ivemend 150 mg erwies sich dem 3-Tages Aprepitant Behandlungsschema als nicht unterlegen. Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Studienendpunkte zeigt Tabelle 2.

Tabelle 2

Prozent der Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie

Ansprechrate nach Behandlungsgruppe und Phase – Zyklus 1

* Der primäre Endpunkt ist kursiv gedruckt.

** N: Anzahl der Patienten, welche in die primäre Analyse eines vollständigen Ansprechens eingeschlossen wurden.

^† Unterschied und Konfidenzintervall (CI) wurden berechnet nach der von Miettinen und Nurminen vorgeschlagenen Methode und adjustiert nach Geschlecht.

^‡ Vollständiges Ansprechen = kein Erbrechen und keine Notfallmedikation.

^§ Gesamthaft = 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin Chemotherapie.

^§§ Verzögerte Phase = 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin Chemotherapie.

Mässig emetogene Chemotherapie (MEC)

In einer randomisierten, parallelen, doppelblinden Studie, welche mit einem aktiven Vergleichsmedikament kontrolliert wurde, wurde Fosaprepitant 150 mg als eine einzelne intravenöse Infusion (N=502) in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason (Fosaprepitant Regime) mit Ondansetron und Dexamethason alleine (Kontroll-Regime) (N=498) (siehe Tabelle 3) bei Patienten mit mässig emetogenem Chemotherapie Regime verglichen. Die am häufigsten angewendeten MEC Chemotherapie Substanzen waren Carboplatin, Oxaliplatin und Cyclophosphamid.

Tabelle 3

Behandlungsregime in MEC Studie*

* Fosaprepitant Plazebo und Dexamethason Plazebo (an Tag 1) wurden verwendet, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.

^† Dexamethason wurde 30 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 verabreicht. Die 12 mg Dosis reflektiert eine Dosierungsanpassung hinsichtlich einer Arzneimittelinteraktion mit dem Fosaprepitant Regime (siehe «Interaktionen»).

^‡ Die erste Ondansetron Dosis wurde 30 bis 60 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 und die zweite Dosis wurde 8 Stunden nach der ersten Ondansetron Dosis verabreicht.

Die Wirksamkeit von Fosaprepitant wurde aufgrund der in Tabelle 4 aufgelisteten primären und sekundären Endpunkte evaluiert und zeigte sich dem Kontroll-Regime überlegen in Bezug auf vollständiges Ansprechen sowohl gesamthaft wie auch in der verzögerten Phase.

Tabelle 4

Prozent der Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie

Ansprechrate nach Behandlungsgruppe und Phase

* N: Anzahl Patienten, welche in die Intention to treat Population eingeschlossen wurden.

^† Vollständiges Ansprechen = kein Erbrechen und keine Notfallmedikation.

^‡ Verzögerte Phase = 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.

^§ Gesamthaft = 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.

^¶ Akute Phase = 0 bis 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.

Die Kaplan-Meier Kurven in Abbildung 1 zeigen, dass die Zeit bis zum ersten Erbrechen bei Personen im Fosaprepitant Regime länger war im Vergleich zum Kontroll-Regime (nominaler p-Wert <0,001 mittels log-rank Test).

Abbildung 1: Prozent Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie ohne Emesis im zeitlichen Verlauf

Fosaprepitant Regime: Fosaprepitant 150 mg an Tag 1 in Kombination mit Ondansetron 16 mg oral an Tag 1 und Dexamethason 12 mg an Tag 1. Tage 2 bis 3: Plazebo für Ondansetron alle 12 Stunden.

Kontroll-Regime: 16 mg Ondansetron oral an Tag 1 in Kombination mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1. Tage 2 bis 3: 8 mg Ondansetron oral zweimal täglich.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 150 mg Fosaprepitant als 20-minütige Infusion war die mittlere AUC_0-∞ von Aprepitant bei Probanden 35,0 µg•hr/ml und die mittlere C_max von Aprepitant 4,01 µg/ml.

Distribution

Fosaprepitant wird rasch in Aprepitant umgewandelt.

Aprepitant ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vd_ss) im Steady-State beträgt beim Menschen ca. 66 l.

Aprepitant ist bei Ratten plazentagängig und überschreitet bei Ratten und Frettchen die Blut-Hirn-Schranke. Positronemissions-Tomographie-Untersuchungen am Menschen zeigen, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Metabolismus

In in-vitro-Untersuchungen mit Leberpräparaten von Ratte, Hund und Mensch wurde Fosaprepitant schnell in Aprepitant umgewandelt. Des Weiteren unterläuft Fosaprepitant einer schnellen und fast vollständigen Umwandlung zu Aprepitant in S9 Präparaten von verschiedenen anderen humanen Geweben, wie Niere, Lunge und Ileum. Daraus geht hervor, dass die Umwandlung von Fosaprepitant in Aprepitant in verschiedenen extrahepatischen Geweben und in der Leber erfolgt. Beim Menschen wird intravenös gegebenes Fosaprepitant rasch, d.h. innerhalb von 30 Minuten nach Infusionsende in Aprepitant umgewandelt.

Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden, jungen Erwachsenen ist Aprepitant für ca. 24% der Radioaktivität im Plasma verantwortlich, die während 72 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg [¹⁴C]-markiertem Aprepitant gefunden wird, was auf eine starke Präsenz von Metaboliten im Plasma hinweist. Sieben nur schwach wirksame Metaboliten von Aprepitant wurden im menschlichen Plasma identifiziert. Der Metabolismus von Aprepitant verläuft zum grossen Teil über Oxidation am Morpholinring und seinen Seitenketten. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4, geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19, nicht aber über CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1 metabolisiert wird.

Nach einer intravenösen 100 mg [¹⁴C]-Fosaprepitant Dosierung wurden in Urin, Fäzes und im Plasma dieselben Metaboliten nachgewiesen wie nach einer oralen Gabe von [¹⁴C]-Aprepitant. Nach Umwandlung von 245,3 mg Fosaprepitant dimeglumine (entsprechend 150 mg Fosaprepitant freie Säure) in Aprepitant wird 23,9 mg Phosphat und 95,3 mg Meglumine freigesetzt.

Elimination

Nach einer Applikation einer intravenösen Einzeldosis 100 mg [¹⁴C]-Fosaprepitant wurde 57% der Radioaktivität im Urin und 45% in den Fäzes von gesunden Probanden gefunden.

Aprepitant wird über den Stoffwechsel ausgeschieden; es wird nicht renal elimiert. Nach Gabe einer 300 mg Einzeldosis von [¹⁴C]-markiertem Aprepitant an gesunde Probanden wurden ca. 5% der Radioaktivität im Urin in Form von Metaboliten und 86% in den Fäzes wiedergefunden.

Die scheinbare Plasma-Clearance von Aprepitant reichte von ca. 60 bis 84 ml/min; die scheinbare terminale Halbwertzeit von ca. 9 bis 13 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125 mg Einzeldosis von Aprepitant an Tag 1 und Dosen von 80 mg an Tag 2-5 war die AUC_0-24h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21% und an Tag 5 ca. 36% grösser bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) als bei jungen Erwachsenen. Die C_max war bei älteren Patienten an Tag 1 um 10% und an Tag 5 um 24% höher als bei jungen Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Fosaprepitant wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von Aprepitant sind AUC_0-24h und C_max von Aprepitant bei Frauen um 9% bzw. 17% höher als bei Männern. Die Halbwertzeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25% geringer als bei Männern und T_max tritt ca. gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.

Body Mass Index (BMI): Die systemische Exposition (AUC) nimmt mit zunehmendem BMI statistisch signifikant ab. Trotz statistischer Signifikanz ist die Abnahme geringfügig. Klinisch relevante Auswirkungen sind wenig wahrscheinlich, so dass die Dosierung von Fosaprepitant nicht an den BMI angepasst werden muss.

Leberinsuffizienz: Fosaprepitant wird durch verschiedene extrahepatische Gewebe metabolisiert; deshalb ist nicht zu erwarten, dass Leberinsuffizienz die Umwandlung von Fosaprepitant in Aprepitant verändert.

Orales Aprepitant wurde von Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz gut vertragen. Nach Einnahme einer 125 mg Einzeldosis Aprepitant an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) die AUC_0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 11% und an Tag 3 um 36% geringer als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die AUC_0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 10% und an Tag 3 um 18% grösser als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Diesen Unterschieden in der AUC_0-24h wird keine klinische Bedeutung beigemessen, daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz erforderlich.

Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.

Niereninsuffizienz: An Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine Einzeldosis von 240 mg oralem Aprepitant verabreicht.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC_0-∞ von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21% und die C_max um 32% im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sank die AUC_0-∞ von Gesamt-Aprepitant um 42% und die C_max um 32%. Aufgrund mässiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2% der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.

Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität unter Einzeldosen und zur chronischen Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ivemend ist mit allen Lösungen inkompatibel, die divalente Kationen enthalten (z.B. Ca²⁺, Mg²⁺), einschliesslich Hartmann's und Ringerscher Lösung. Ivemend sollte nicht mit Lösungen rekonstituiert oder gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht bestimmt wurde.

Besondere Lagerungshinweise

Die Durchstechflaschen sind im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vorbereitung von Ivemend zur Infusion (150 mg)

1. Injizieren Sie 5 ml 0,9% NaCl Lösung in die Durchstechflasche am Rand der Flasche, um ein Aufschäumen zu verhindern. Die Flasche vorsichtig schwenken. Heftiges Schütteln und Spritzen der 0,9% NaCl Lösung unter Druck vermeiden.
2. Bereiten Sie einen Infusionsbeutel mit 145 ml 0,9% NaCl vor.
3. Ziehen Sie das ganze Volumen aus der Flasche heraus und überführen Sie es in den vorbereiteten Infusionsbeutel mit 145 ml 0,9% NaCl, so dass ein Gesamtvolumen von 150 ml resultiert. Kehren Sie den Beutel vorsichtig 2-3 mal um.

Haltbarkeit

Die rekonstituierte Infusionslösung ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) während 24 Stunden chemisch-physikalisch stabil.

Parenteral applizierbare Arzneimittel sollten vor Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden, wenn es die Lösung und der Behälter erlauben.

Zulassungsnummer

57913 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

August 2018.

S-WPC-MK0517-IV-052018/CHE-2018-017870

OEMéd

Composition

Principe actif: Fosaprépitant sous forme de fosaprépitant diméglumine.

Le fosaprépitant pour administration intraveineuse est la prodrogue lyophilisée de l'aprépitant. L'aprépitant est disponible également sous forme de capsules (Emend) pour administration orale.

Excipients: Sodium EDTA, polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), lactose, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat pour la reconstitution d'une solution pour perfusion. Chaque flacon ponctionnable pour administration intraveineuse contient 150 mg de fosaprépitant acide libre, correspondant à 245,3 mg de fosaprépitant diméglumine.

Indications/Possibilités d’emploi

Ivemend associé à un antagoniste 5-HT₃ et à la dexaméthasone est indiqué chez les adultes pour la prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés induits par une chimiothérapie hautement émétisante, y compris le cisplatine à des doses élevées, et par une chimiothérapie modérément émétisante.

Posologie/Mode d’emploi

Ivemend est une prodrogue lyophilisée de l'aprépitant à administrer par voie intraveineuse.

Ivemend 150 mg est administré le jour 1, en tant que perfusion de 20 à 30 minutes, environ 30 minutes avant la chimiothérapie. Ivemend doit être administré en association avec un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT₃ comme indiqué dans les tableaux ci-dessous. Avant de commencer le traitement par Ivemend 150 mg, l'information professionnelle de l'ondansétron doit être consultée.

Schéma thérapeutique recommandé pour la prévention des nausées et des vomissements dus à une chimiothérapie hautement émétisante:

^** La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie au jour 1 ainsi que le matin des jours 2 à 4. La dexaméthasone doit aussi être administrée le soir des jours 3 et 4. La dose de dexaméthasone est déterminée en fonction des interactions médicamenteuses.

Schéma thérapeutique recommandé pour la prévention des nausées et des vomissements dus à une chimiothérapie modérément émétisante:

^** La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie au jour 1. La dose de dexaméthasone est déterminée en fonction des interactions médicamenteuses.

^*** La première capsule de 8 mg d'ondansétron doit être administrée 30 à 60 minutes avant le début de la chimiothérapie et une deuxième capsule de 8 mg doit être administrée 8 heures après la première dose au jour 1.

Pour la reconstitution de la solution injectable, voir la section «Remarques particulières»/«Remarques concernant la manipulation».

Informations générales

Pour plus d'informations concernant l'administration simultanée d'Ivemend et de corticostéroïdes, voir sous «Interactions».

Lors d'une association avec d'autres antiémétiques, il convient de consulter l'information professionnelle de l'antiémétique en question.

Instructions spéciales pour la posologie

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ni même chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal et dialysés.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh 5-9). On ne dispose d'aucune donnée clinique chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).

La dose ne doit pas être adaptée en fonction de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique ou de l'indice de masse corporelle (IMC).

Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité d'Ivemend n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.

Contre-indications

Ivemend est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au fosaprépitant, à l'aprépitant, au polysorbate 80 ou à un autre excipient de la composition.

Ivemend ne doit pas être administré en même temps que le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. L'inhibition en fonction de la dose de l'isoenzyme 3A4 du système du cytochrome P450 (CYP3A4) par l'aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, susceptibles de provoquer des réactions sévères ou d'engager le pronostic vital (voir sous «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Le fosaprépitant étant rapidement transformé en aprépitant, qui inhibe le CYP3A4 en fonction de la dose, Ivemend doit être utilisé avec précaution chez des patients prenant en même temps des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4; certains chimiothérapeutiques sont métabolisés par le CYP3A4 (voir sous «Interactions»). Les agents chimiothérapeutiques avec métabolisme connu par le CYP3A4 sont le docétaxel, le paclitaxel, l'étoposide, l'irinotécan, l'ifosfamide, l'imatinib, la vinorelbine, la vinblastine et la vincristine. L'inhibition faible du CYP3A4 par le fosaprépitant pourrait entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées des médicaments utilisés en même temps (voir sous «Interactions»). Par conséquent, les agents chimiothérapeutiques métabolisés par le CYP3A4 doivent être utilisés avec précaution.

On a rapporté des cas de réactions d'hypersensibilité de type immédiat, y compris flushing, érythème, dyspnée et anaphylaxie/choc anaphylactique pendant ou peu après la perfusion de fosaprépitant. Ces réactions d'hypersensibilité ont généralement été traitées par un arrêt de la perfusion et un traitement approprié. Une reprise de la perfusion n'est pas recommandée chez les patients présentant une telle réaction d'hypersensibilité.

Des réactions au site de perfusion (ISRs) ont été rapportées lors de l'utilisation d'Ivemend (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des ISRs graves, y compris la thrombophlébite et la vasculite, on a rapporté une utilisation simultanée d'une chimiothérapie vésicante (p.ex. à base d'anthracycline), en particulier en conjonction avec une extravasation. Une nécrose a également été rapportée chez certains patients ayant reçu une chimiothérapie vésicante concomitante.

L'administration simultanée de fosaprépitant et de warfarine peut entraîner une diminution cliniquement significative du temps de prothrombine (INR). Le temps de prothrombine (INR) des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début du traitement au fosaprépitant associé à chacun des cycles de la chimiothérapie (voir sous «Interactions»). Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone. Chez les patients sous traitement à long terme à l'acénocoumarol ou à la phenprocoumone, le temps de prothrombine (INR) devrait être surveillé étroitement pendant 2 semaines après le début du traitement au fosaprépitant (voir sous «Interactions»).

L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration de fosaprépitant et pendant les 28 jours qui suivent. C'est pourquoi des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées durant le traitement par le fosaprépitant et 2 mois après l'administration de fosaprépitant (voir sous «Interactions»).

L'administration simultanée de fosaprépitant et de dérivés de l'ergotamine, qui sont des substrats du CYP3A4, peut provoquer des élévations des taux plasmatiques de ces substances. En raison du risque potentiel d'une toxicité due à l'ergotamine, la prudence est donc de mise.

Ivemend ne doit jamais être injecté en bolus. Il doit toujours être administré dilué, sous forme de perfusion intraveineuse lente. Ivemend ne doit jamais être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Une légère thrombose au site de ponction a été observée lors de l'administration de doses élevées. Si des signes ou symptômes d'une irritation locale se manifestent, l'injection/perfusion doit être arrêtée et poursuivie dans une autre veine.

Interactions

Le fosaprépitant administré par voie intraveineuse est rapidement transformé en aprépitant. On peut donc supposer que les médicaments interagissant avec l'aprépitant oral le feront également avec le fosaprépitant. Les informations suivantes proviennent des données obtenues avec l'aprépitant oral ainsi qu'avec le fosaprépitant en association avec la dexaméthasone orale, le midazolam oral ou le diltiazem oral.

L'aprépitant est un substrat, un inhibiteur faible à modéré (en fonction de la dose) et un inducteur du CYP3A4. L'aprépitant est également un inducteur du CYP2C9.

Ivemend 150 mg à une dose unique est un faible inhibiteur du CYP3A4.

Influence du fosaprépitant/aprépitant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'aprépitant en tant qu'inhibiteur faible à modéré du CYP3A4 et Ivemend 150 mg en tant que faible inhibiteur du CYP3A4 peuvent provoquer une élévation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments oraux utilisés en même temps et métabolisés par le CYP3A4.

Le fosaprépitant ne doit pas être administré en même temps que le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. L'inhibition en fonction de la dose du CYP3A4 par l'aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, susceptibles de provoquer des réactions sévères ou d'engager le pronostic vital (voir sous «Contre-indications»).

Il a été montré que l'aprépitant induit le métabolisme de la warfarine S(-) et du tolbutamide, tous deux métabolisés par le CYP2C9. L'administration simultanée de fosaprépitant et de ces médicaments ou d'autres substances connues pour être métabolisées par le CYP2C9, telles que la phénytoïne, peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de ces produits.

Le fosaprépitant ne semble pas interagir avec des médicaments qui sont des substrats pour le transport réalisé par la P-glycoprotéine, comme une étude clinique sur les interactions médicamenteuses entre l'aprépitant oral et la digoxine l'a démontré.

Antagonistes 5-HT₃: Lors d'études cliniques sur les interactions médicamenteuses, l'aprépitant administré selon un schéma thérapeutique avec 125 mg le jour 1 et 80 mg/jour les jours 2 et 3 n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ondansétron, du granisétron ou l'hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron). Aucune étude n'a été réalisée avec le tropisétron.

Corticostéroïdes:

Dexaméthasone: En association avec une dose orale unique de 8 mg de dexaméthasone administrée les jours 1, 2 et 3, le fosaprépitant à dose unique de 150 mg administré par voie intraveineuse le jour 1 a entraîné, aux jours 1 et 2, une augmentation d'un facteur ~2 de l'AUC_0-24h de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4. En association avec une administration de fosaprépitant 150 mg i.v. le jour 1, la dose orale de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50% les jours 1 et 2 afin que les expositions de dexaméthasone correspondent à celles sans traitement complémentaire au fosaprépitant. Le schéma posologique recommandé inclut déjà cette réduction. (Voir sous «Posologie/mode d'emploi»).

Méthylprednisolone: L'aprépitant oral administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique (une dose de 125 mg au jour 1 et 80 mg/jour aux jours 2 et 3) a augmenté l'AUC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, d'un facteur 1,3 au jour 1 et 2,5 au jour 3 (dose de méthylprednisolone 125 mg i.v. au jour 1 et 40 mg par voie orale aux jours 2 et 3).

Cytostatiques: Au cours d'essais cliniques, l'aprépitant oral a été administré en même temps que les cytostatiques ci-après, métabolisés principalement ou en partie par le CYP3A4: l'étoposide, la vinorelbine, le docétaxel, l'ifosfamide, le cyclophosphamide, l'irinotécan et le paclitaxel. Les doses de ces cytostatiques n'ont pas été adaptées en fonction des interactions médicamenteuses potentielles. Néanmoins, chez des patients recevant de telles substances ou des autres cytostatiques métabolisés principalement par le CYP3A4, la prudence est de mise et un suivi minutieux supplémentaire est recommandé. Après l'introduction sur le marché, des événements concernant la neurotoxicité, un effet indésirable potentiel d'ifosfamide, ont été rapportés sous l'administration concomitante d'aprépitant avec l'ifosfamide (voir sous «Mises en garde et précautions»). En raison du petit nombre de patients inclus dans les études cliniques et ayant reçu les substrats du CYP3A4 le docétaxel, la vinblastine, la vincristine ou l'ifosfamide, une prudence particulière et un suivi attentif s'imposent chez les patients recevant ces agents chimiothérapeutiques ou d'autres agents chimiothérapeutiques métabolisés principalement par le CYP3A4 et n'ayant pas été examinés.

Docétaxel: La pharmacocinétique du docétaxel n'a pas été influencée par l'aprépitant oral (schéma thérapeutique pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie) au cours d'une étude pharmacocinétique séparée.

Vinorelbine: La pharmacocinétique de la vinorelbine n'a pas été influencée par l'aprépitant oral (schéma thérapeutique pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie) au cours d'une étude pharmacocinétique séparée.

Warfarine: Des volontaires sains, traités à long terme avec la warfarine à une dose stable, ont reçu une dose unique de 125 mg d'aprépitant oral au jour 1, suivie de 80 mg par jour aux jours 2 et 3. Bien qu'aucun effet de l'aprépitant oral sur l'AUC de la warfarine R(+) ou S(-) n'ait été constaté au jour 3, la concentration minimale de la warfarine S(-) (un substrat du CYP2C9) a diminué de 34% 5 jours après l'arrêt de l'emploi de l'aprépitant oral, et cette diminution était accompagnée d'une diminution de 14% du temps de prothrombine (INR). Cela laisse supposer une induction potentiellement significative sur le plan clinique du CYP2C9. Le temps de prothrombine (INR) des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début du traitement au fosaprépitant associé à chacun des cycles de la chimiothérapie. Aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone n'a été réalisée. Chez les patients sous traitement à long terme à l'acénocoumarol ou à la phenprocoumone, le temps de prothrombine (INR) devrait être surveillé étroitement pendant 2 semaines après le début du traitement au fosaprépitant, et particulièrement aux jours 7 à 10.

Contraceptifs oraux: L'aprépitant, administré pendant 14 jours sous forme de capsule à la dose de 100 mg par jour en même temps qu'un contraceptif oral (35 µg d'éthinylestradiol et 1 mg de noréthistérone), a diminué l'AUC de l'éthinylestradiol de 43% et celle de la noréthistérone de 8%. Ces modifications pharmacocinétiques ont été associées à des saignements de privation anormaux.

Au cours d'une autre étude, un contraceptif oral (éthinylestradiol et noréthistérone) a été pris quotidiennement pendant 21 jours, et l'aprépitant oral a été administré selon le schéma thérapeutique suivant: 125 mg au jour 8 et 80 mg par jour aux jours 9 et 10; ondansétron 32 mg i.v. au jour 8 et dexaméthasone 12 mg par voie orale au jour 8 et 8 mg par jour aux jours 9, 10 et 11. Au cours de l'étude, l'AUC de l'éthinylestradiol avait baissé de 19% au jour 10 et les concentrations minimales de l'éthinylestradiol avaient baissé jusqu'à 64% aux jours 9 à 21. Bien que l'aprépitant oral n'ait pas provoqué de modification de l'AUC de la noréthistérone au jour 10, une diminution des concentrations minimales de la noréthistérone pouvant aller jusqu'à 60% a été notée aux jours 9 à 21.

L'efficacité des contraceptifs oraux peut diminuer durant et 28 jours après un traitement au fosaprépitant. Durant et 2 mois après le traitement de fosaprépitant, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être prises.

Tolbutamide: Lorsque 500 mg de tolbutamide oral (un substrat du CYP2C9) sont administrés avant l'aprépitant oral et aux jours 4, 8 et 15 après l'aprépitant oral administré à la dose standard (125 mg au jour 1 et 80 mg par jour aux jours 2 et 3), l'AUC du tolbutamide baisse, par rapport à la valeur d'avant l'administration d'aprépitant oral, de 23% au jour 4, de 28% au jour 8 et de 15% au jour 15.

Midazolam: En association avec une dose orale unique de midazolam 2 mg les jours 1 et 4, le fosaprépitant 150 mg à dose unique intraveineuse administrée le jour 1 a provoqué une augmentation d'un facteur ~1,8 de l'AUC_0-∞ du midazolam le jour 1 et n'a eu aucun effet (× 1,0) sur l'AUC le jour 4. Le fosaprépitant 150 mg i.v. administré à dose unique le jour 1 est un faible inhibiteur du CYP3A4, sans indices d'une inhibition ou induction significative du CYP3A4 le jour 4.

Les effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'aprépitant

L'aprépitant est un substrat du CYP3A4; aussi l'association de fosaprépitant avec des médicaments inhibant l'activité du CYP3A4 peut-elle entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées d'aprépitant. Par conséquent, l'association de fosaprépitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole) ne doit être instaurée qu'avec prudence. Étant donné que des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. le diltiazem) entraînent un doublement des concentrations plasmatiques de l'aprépitant, une prudence particulière est de mise dans ce cas aussi.

L'aprépitant est un substrat du CYP3A4; aussi l'association de fosaprépitant avec des médicaments induisant fortement l'activité du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis [Hypericum perforatum]) peut-elle entraîner des concentrations plasmatiques réduites d'aprépitant, avec pour résultat une diminution de son efficacité.

Kétoconazole: Lorsqu'une dose unique de 125 mg d'aprépitant oral a été administrée au jour 5 d'un schéma posologique de 10 jours à raison de 400 mg par jour de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4), l'AUC de l'aprépitant a été augmentée d'un facteur de 5 environ et la demi-vie terminale de l'aprépitant a été prolongée de 3 fois environ. L'association de fosaprépitant avec des inhibiteurs du CYP3A4 devrait être instaurée avec prudence.

Rifampicine: Lorsqu'une dose unique de 375 mg d'aprépitant oral a été administrée au jour 9 d'un schéma posologique de 14 jours à raison de 600 mg par jour de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), l'AUC de l'aprépitant a été divisée par 11 environ et la demi-vie terminale moyenne de l'aprépitant a été divisée par 3 fois environ. L'association de fosaprépitant avec des inducteurs puissants du CYP3A4 peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques de l'aprépitant et par conséquent une diminution de son efficacité.

Autres interactions

Diltiazem: Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle légère à modérée, l'administration d'une perfusion de 100 mg de fosaprépitant associée à 120 mg de diltiazem trois fois par jour a entraîné une augmentation d'un facteur 1,5 de l'AUC de l'aprépitant et, simultanément, une augmentation d'un facteur 1,4 de l'AUC du diltiazem. Ces effets pharmacocinétiques ont entraîné une réduction de la pression artérielle diastolique (réduction de 16,8 mmHg sous fosaprépitant par rapport à une réduction de 10,5 mmHg sans fosaprépitant) et de la pression artérielle systolique (réduction de 24,4 mmHg sous fosaprépitant par rapport à une réduction de 18,8 mmHg sans fosaprépitant). Ces effets pharmacocinétiques n'ont cependant pas provoqué de modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque ou de l'intervalle PR allant au-delà des effets provoqués par le diltiazem seul.

Paroxétine: L'association d'aprépitant sous forme de comprimé (correspondant à 85 mg ou 170 mg sous forme de capsule) 1× par jour et de 20 mg de paroxétine une fois par jour a provoqué, aussi bien pour l'aprépitant que pour la paroxétine, une diminution de l'AUC de 25% environ et une baisse de la C_max de 20% environ.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude clinique appropriée et contrôlée n'a été réalisée chez les femmes enceintes. Ivemend ne devrait être employé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Le fosaprépitant administré par voie intraveineuse est rapidement transformé en aprépitant. L'aprépitant passe dans le lait de rates allaitantes. On ignore si la substance passe dans le lait de mères allaitant leur enfant. Étant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que des effets indésirables de l'aprépitant peuvent se manifester chez le nourrisson allaité, il faut décider, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère, si la mère doit arrêter l'allaitement ou le médicament.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée avec Ivemend. Néanmoins, il est possible que certains effets indésirables d'Ivemend affectent chez certains patients l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines. Les réactions à Ivemend peuvent varier d'une personne à l'autre (voir sous «Effets indésirables»).

Effets indésirables

La sécurité globale du fosaprépitant a été évaluée chez environ 1600 sujets.

Prévention de nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC)

Chimiothérapie modérément émétisante (CME)

Dans une étude clinique contrôlée avec comparateur actif auprès de patients sous CME, la sécurité a été examinée chez 504 patients ayant reçu une dose unique d'Ivemend associée à ondansétron et dexaméthasone (régime avec fosaprépitant) en comparaison avec 497 patients ayant reçu l'ondansétron et la dexaméthasone seule (régime de contrôle). Les effets indésirables médicamenteux cliniquement significatifs ci-après ont été rapportés chez des patients traités par le régime avec fosaprépitant et avec une incidence plus élevée que dans le groupe de contrôle.

[Fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100)]

Infections et infestations

Occasionnels: candidose orale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: diminution de l'appétit.

Affections cardiaques

Occasionnels: palpitations.

Affections vasculaires

Occasionnels: bouffée de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: toux, douleurs oropharyngées, irritation de la gorge.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: constipation.

Occasionnels: ballonnements abdominaux, douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, dyspepsie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: douleurs au site de ponction.

Occasionnels: asthénie.

Chimiothérapie hautement émétisante (CHE)

Dans une étude clinique contrôlée avec comparateur actif auprès de patients sous CHE, la sécurité a été examinée chez 1143 patients ayant reçu une dose unique d'Ivemend 150 mg, en comparaison avec 1169 patients ayant reçu Emend (aprépitant) selon le schéma d'administration de 3 jours. Le profil de sécurité a globalement été similaire à celui dans l' étude MEC avec fosaprépitant.

Les effets indésirables médicamenteux supplémentaires cliniquement significatifs ci-après ont été rapportés sous fosaprépitant 150 mg et n'ont pas été signalés dans les études cliniques antérieures avec l'aprépitant par voie orale ou dans les études MEC avec fosaprépitant.

[Occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10000, <1/1000)]

Affections vasculaires

Occasionnels: flushing, thrombophlébite (généralement au site de ponction).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: érythème.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: érythème au site de ponction, prurit au site de ponction.

Rares: induration au site de ponction.

Investigations

Occasionnels: tension artérielle élevée.

Étant donné que le fosaprépitant est transformé en aprépitant, les effets indésirables associés à l'aprépitant peuvent également être attendus sous Ivemend. Pour toute information concernant la sécurité sur les études qui ont été menées avec l'aprépitant par voie orale, l'information professionnelle de celui-ci doit être consultée.

Effets rapportés après l'introduction sur le marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés après l'introduction sur le marché. Vu que ces données reposent sur des rapports de manière spontanée issus d'une population de taille inconnue, il est généralement impossible de déterminer clairement leur incidence ou le rapport causal avec le médicament.

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques/choc anaphylactique.

Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat - avec flushing, érythème et dyspnée - sont survenues pendant la perfusion de fosaprépitant (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit, éruption, urticaire, dans de rares cas syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Surdosage

On ne dispose d'aucune donnée spécifique concernant le traitement d'un surdosage. Des doses uniques pouvant aller jusqu'à 200 mg de fosaprépitant i.v. ou jusqu'à 600 mg d'aprépitant ont généralement été bien tolérées par des volontaires sains. Sur 33 sujets sains ayant reçu 200 mg de fosaprépitant, 3 ont développé une légère thrombophlébite au site d'injection. Dans le cadre d'études sur d'autres indications que les nausées et les vomissements induits par des cytostatiques, l'aprépitant à des doses de 375 mg par jour a été bien toléré durant une période pouvant aller jusqu'à 42 jours. Chez 33 patients cancéreux, des doses de 375 mg d'aprépitant au jour 1 et de 250 mg une fois par jour aux jours 2 à 5 ont normalement été bien tolérées.

Un état d'obnubilation et des céphalées ont été rapportés chez un patient ayant absorbé 1440 mg d'aprépitant.

En cas de surdosage, Ivemend doit être arrêté et des mesures générales de soutien ainsi qu'une surveillance doivent être mises en œuvre. En raison de l'activité antiémétique de l'aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent éventuellement ne pas être efficaces.

L'aprépitant ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: A04AD12

Mécanisme d'action

Le fosaprépitant est une prodrogue (un précurseur) de l'aprépitant. Par conséquent, ses effets antiémétiques sont attribuables à l'aprépitant.

L'aprépitant est un antagoniste sélectif à affinité élevée pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK₁). L'aprépitant ne présente qu'une très faible affinité ou aucune affinité pour d'autres sites sur des enzymes, des transporteurs, des canaux ioniques et des récepteurs (y compris les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine) visés par les thérapies employées jusqu'ici pour les nausées et les vomissements induits par des cytostatiques (NVIC).

Des études précliniques ont montré que les antagonistes du récepteur NK₁ inhibent, par des mécanismes centraux, les vomissements induits par les effets cytotoxiques d'une chimiothérapie (p.ex. du cisplatine). Des études utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) chez l'animal et l'être humain ont montré que l'aprépitant traverse la barrière hémato-encéphalique et qu'il occupe les récepteurs NK₁ dans le cerveau. En outre, il a été constaté, lors d'études précliniques, que l'aprépitant possède un effet central prolongé, qu'il inhibe les phases aiguës et retardées des vomissements dus au cisplatine et qu'il renforce l'activité antiémétique de l'antagoniste du récepteur 5-HT₃ ondansétron et du corticostéroïde dexaméthasone sur les vomissements induits par le cisplatine.

Évaluation du degré d'occupation des récepteurs NK₁ à l'aide de la tomographie par émission de positrons

Dans une étude effectuée à l'aide de la tomographie par émission de positrons auprès de d'hommes jeunes en bonne santé (n=8), avec administration d'une dose intraveineuse unique de 150 mg de fosaprépitant, on a constaté une occupation des récepteurs NK₁ de ≥100% au moment de T_max et au bout de 24 h ainsi que de ≥97% au bout de 48 h et de 41% à 75% 120 heures après l'administration. Dans cette étude, l'occupation des récepteurs NK₁ dans le cerveau a présenté une bonne corrélation avec les concentrations plasmatiques d'aprépitant. Le rapport entre l'occupation des récepteurs NK₁ et l'efficacité clinique de l'aprépitant n'a cependant pas été déterminé.

Efficacité clinique

Prévention des nausées et des vomissements dus à une chimiothérapie (NVIC)

Chimiothérapie hautement émétisante (CHE)

Une étude randomisée, réalisée en double aveugle par groupes parallèles avec contrôle actif, a comparé le fosaprépitant 150 mg (N=1147) en perfusion intraveineuse unique avec le schéma thérapeutique de 3 jours d'aprépitant (N=1175) chez des patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante au cisplatine (≥70 mg/m²). D'autres agents chimiothérapeutiques associés et fréquemment utilisés étaient: fluorouracile, gemcitabine, paclitaxel et étoposide. Tous les patients des deux groupes ont reçu de la dexaméthasone et de l'ondansétron (voir le Tableau 1).

Tableau 1

Régime de traitement de l'étude HEC*

* Des placebos ont été substitués au fosaprépitant, aux capsules d'aprépitant et à la dexaméthasone (le soir des jours 3 et 4) afin de conserver la mise en aveugle.

^† La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant la chimiothérapie le premier jour et le matin des jours 2 à 4, ainsi que le soir des jours 3 et 4. La dose de 12 mg de dexaméthasone de jour 1 et la dose quotidienne unique de 8 mg de jour 2 reflètent une adaptation de la dose en fonction d'une interaction médicamenteuse avec le régime avec fosaprépitant (voir «Interactions»).

^‡ L'ondansétron 32 mg par voie intraveineuse a été utilisé dans les études cliniques avec fosaprépitant et aprépitant. Bien que cette dose ait été utilisée dans les études cliniques, elle n'est plus la dose actuellement recommandée. Consulter l'information professionnelle de l'ondansétron pour connaître la dose actuellement recommandée.

^§ La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant la chimiothérapie le premier jour et le matin des jours 2 à 4. La dose de 12 mg de dexaméthasone de jour 1 et la dose quotidienne unique de 8 mg des jours 2 à 4 reflètent une adaptation de la dose en fonction d'une interaction médicamenteuse avec le régime avec aprépitant oral (voir «Interactions»).

Ivemend 150 mg a démontré sa non-infériorité par rapport au schéma thérapeutique de 3 jours d'aprépitant. Le Tableau 2 présente un résumé des critères primaires et secondaires de l'étude.

Tableau 2

Taux de réponse des patients sous chimiothérapie modérément émétisante par groupe et phase de traitement – cycle 1

* Critère primaire en caractères italiques.

** n: nombre des patients inclus dans l'analyse primaire d'une réponse complète.

^† La différence et l'intervalle de confiance (IC) ont été calculés selon la méthode proposée par Miettinen et Nurminen, avec ajustement en fonction du sexe.

^‡ Réponse complète = aucun vomissement, aucune médication de secours.

^§ Total = 0 à 120 h après le début de la chimiothérapie au cisplatine.

^§§ Phase retardée = 25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie au cisplatine.

Chimiothérapie modérément émétisante (CME)

Au cours d'une étude parallèle randomisée en double aveugle avec médicament actif de contrôle, du fosaprépitant 150 mg en perfusion intraveineuse unique (N=502) associé à l'ondansétron et à la dexaméthasone (régime avec fosaprépitant) a été comparé à l'ondansétron et la dexaméthasone seuls (régime de contrôle, N=498) (voir le Tableau 3) chez des patients suivant un régime de chimiothérapie modérément émétisante. Les agents de chimiothérapie CME les plus fréquemment employés étaient le carboplatine, l'oxaliplatine et le cyclophosphamide.

Tableau 3

Régime de traitement de l'étude CME*

* Des placebos ont été substitués au fosaprépitant et à la dexaméthasone (jour 1) afin de conserver la mise en aveugle.

^†La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant la chimiothérapie le premier jour. La dose de 12 mg reflète une adaptation de la dose en fonction d'une interaction médicamenteuse avec le régime avec fosaprépitant (voir «Interactions»).

^‡La première dose d'ondansétron a été administrée entre 30 et 60 minutes avant la chimiothérapie le premier jour et la deuxième dose 8 heures après la première dose d'ondansétron.

L'efficacité du fosaprépitant a été évaluée sur la base des critères d'évaluation principaux et secondaires du Tableau 4. Elle s'est avérée supérieure à celle du régime de contrôle en ce qui concerne la réponse complète, aussi bien dans l'ensemble que dans la phase retardée.

Tableau 4

Pourcentage de patients sous chimiothérapie modérément émétisante

Taux de réponse par groupe de traitement et par phase

* N: nombre de patients inclus dans la population en intention de traiter.

^† Réponse complète = aucun vomissement, aucune médication de secours.

^‡ Phase retardée = 25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie.

^§ Total = 0 à 120 h après le début de la chimiothérapie.

^¶ Phase aiguë = 0 à 24 heures après le début de la chimiothérapie.

Les courbes de Kaplan-Meier de la Figure 1 montrent que le délai avant le premier vomissement était plus long avec le régime avec fosaprépitant qu'avec le régime de contrôle (valeur nominale de p <0,001 avec le test de log-rank).

Figure 1: Pourcentage de patients sous chimiothérapie modérément émétisante sans vomissements au cours du temps

Régime avec fosaprépitant: fosaprépitant 150 mg le premier jour, associé à 16 mg d'ondansétron par voie orale le premier jour et 12 mg de dexaméthasone le premier jour. Des jours 2 à 3: placebo pour l'ondansétron toutes les 12 heures.

Régime de contrôle: 16 mg d'ondansétron par voie orale le premier jour, associé à 20 mg de dexaméthasone par voie orale le premier jour. Jours 2 à 3: 8 mg d'ondansétron par voie orale deux fois par jour.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration intraveineuse d'une dose unique de 150 mg de fosaprépitant sous forme de perfusion de 20 minutes, l'AUC_0-∞ moyenne de l'aprépitant chez les sujets était de 35,0 µg•h/ml et la C_max moyenne d'aprépitant était de 4,01 µg/ml.

Distribution

Le fosaprépitant est rapidement transformé en aprépitant.

L'aprépitant se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l'état stationnaire (Vd_ss) est d'environ 66 l chez l'homme.

L'aprépitant traverse le placenta chez les rats et traverse la barrière hémato-encéphalique chez les rats et les furets. Des essais par tomographie par émission de positrons chez l'homme ont montré que l'aprépitant traverse la barrière hémato-encéphalique (voir sous «Effets/Propriétés»).

Métabolisme

Dans des essais in vitro sur des préparations de foie de rat, de chien et de l'homme, le fosaprépitant a été transformé rapidement en aprépitant. En outre, le fosaprépitant subit une transformation rapide et presque complète en aprépitant dans des préparations S9 de différents autres tissus humains tels que le rein, le poumon et l'iléon. Il en ressort que la transformation du fosaprépitant en aprépitant s'effectue dans le foie et dans différents tissus extra-hépatiques. Chez l'homme, le fosaprépitant administré par voie intraveineuse est rapidement transformé en aprépitant, c'est-à-dire dans les 30 minutes suivant la fin de la perfusion.

L'aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l'aprépitant est responsable d'environ 24% de la radioactivité plasmatique mesurée 72 heures après une dose orale unique de 300 mg d'aprépitant marqué au [¹⁴C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites dans le plasma. Sept métabolites seulement faiblement actifs de l'aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de l'aprépitant intervient largement via l'oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes latérales. Des études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l'aprépitant est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une faible mesure par les CYP1A2 et CYP2C19, mais non par les CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.

Après une dose intraveineuse de 100 mg de fosaprépitant radiomarqué au [¹⁴C], les mêmes métabolites qu'après une dose orale d'aprépitant radiomarqué au [¹⁴C] ont été retrouvés dans l'urine, les selles et le plasma. Après transformation de 245,3 mg de fosaprépitant diméglumine (correspondant à 150 mg de fosaprépitant acide libre) en aprépitant, 23,9 mg de phosphate et 95,3 mg de méglumine sont libérés.

Élimination

Après administration intraveineuse d'une dose unique de 100 mg de fosaprépitant radiomarqué au [¹⁴C] chez des sujets sains, 57% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 45% dans les selles.

L'aprépitant est éliminé par métabolisme; il n'est pas éliminé par voie rénale. Après administration à des sujets sains d'une dose intraveineuse unique de 300 mg d'aprépitant marqué au [¹⁴C], 5% de la radioactivité ont été récupérés dans les urines sous forme de métabolites et 86% dans les fèces.

La clairance plasmatique apparente de l'aprépitant varie entre 60 et 84 ml/min; la demi-vie terminale apparente varie entre 9 et 13 heures environ.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés: Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant au jour 1 et de doses de 80 mg aux jours 2 à 5, l'AUC_0-24h de l'aprépitant a été de 21% supérieure au jour 1 et de 36% supérieure au jour 5 chez le sujet âgé (dès 65 ans) par rapport à l'AUC_0-24h du jeune adulte. La C_max a été supérieure de 10% au jour 1 et de 24% au jour 5 chez le sujet âgé par rapport à celle mesurée chez le jeune adulte. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement de la dose d'aprépitant n'est donc nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents: Le fosaprépitant n'a pas été étudié chez les patients de moins de 18 ans.

Sexe: Après administration orale d'une dose unique d'aprépitant, l'AUC_0-24h et la C_max de l'aprépitant chez les femmes sont supérieures de 9% et 17%, respectivement, à celle mesurée chez les hommes. La demi-vie de l'aprépitant chez les femmes a été inférieure de 25% à celle mesurée chez des hommes, alors que le T_max survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire en fonction du sexe.

Indice de masse corporelle (IMC): L'exposition systémique (AUC) baisse de façon statistiquement significative avec un IMC croissant. Malgré la signification statistique, la réduction n'est que légère et une influence cliniquement significative est peu probable. Un ajustement de la dose en fonction de l'IMC n'est donc pas nécessaire.

Insuffisance hépatique: Le fosaprépitant est métabolisé par différents tissus extra-hépatiques; il est donc improbable qu'une insuffisance hépatique affecte la transformation du fosaprépitant en aprépitant.

L'aprépitant oral a été bien toléré par les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée. Après la prise d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant au jour 1 et de 80 mg une fois par jour aux jours 2 et 3, l'AUC_0-24h de l'aprépitant chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh 5-6) était inférieure au jour 1 de 11% et au jour 3 de 36% à celle mesurée chez les volontaires sains sous la même dose. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh 7-9), l'AUC_0-24h de l'aprépitant était supérieure de 10% au jour 1 et de 18% au jour 3 par rapport à celle mesurée chez les volontaires sains sous la même dose. Aucune signification clinique n'est attribuée à ces différences au niveau de l'AUC_0-24h, c'est pourquoi aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée.

On ne dispose d'aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).

Insuffisance rénale: Une dose unique de 240 mg d'aprépitant oral a été administrée à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et à des patients dialysés souffrant d'une affection rénale au stade terminal.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, l'AUC_0-∞ de l'aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21% et la C_max a diminué de 32% par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients dialysés souffrant d'une néphropathie à un stade terminal sous dialyse, l'AUC_0-∞ de l'aprépitant total a diminué de 42% et la C_max a diminué de 32%. En raison d'une baisse modérée de la liaison aux protéines de l'aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l'AUC de la molécule non liée et pharmacologiquement active n'est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux par rapport à l'AUC chez les sujets sains. Une hémodialyse réalisée 4 et 48 heures après la prise n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant; moins de 0,2% de la dose a été récupérée dans le dialysat.

Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ni chez les patients atteints d'une néphropathie à un stade terminal sous dialyse.

Données précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles sur la toxicité sous des doses uniques et sur la base d'études sur la toxicité chronique, la génotoxicité, le potentiel cancérigène et la toxicité sur la reproduction.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ivemend est incompatible avec toutes les solutions contenant des cations bivalents (par exemple Ca²⁺, Mg²⁺), y compris la solution de Hartmann et la solution de Ringer. Ivemend ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec une solution dont la compatibilité physico-chimique n'a pas été déterminée.

Remarques concernant le stockage

Les flacons ponctionnables doivent être conservés au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Reconstitution de la solution perfusable d'Ivemend (150 mg)

1. Injectez 5 ml de solution de NaCl à 0,9% dans le flacon ponctionnable, en dirigeant le jet vers la paroi du flacon pour éviter de faire mousser la solution. Agiter doucement le flacon. Eviter les fortes secousses et les projections violentes de la solution de NaCl à 0,9% sous pression.
2. Préparez une poche de perfusion contenant 145 ml de solution de NaCl à 0,9%.
3. Aspirez la totalité du volume du flacon et transférez le liquide aspiré dans la poche de perfusion préparée contenant 145 ml de solution de NaCl à 0,9%, de façon à obtenir un volume total de 150 ml. Retournez doucement la poche 2 à 3 fois sur elle-même.

Stabilité

La solution de perfusion reconstituée reste chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à température ambiante (15 à 25 °C).

Les médicaments destinés à une administration parentérale doivent être contrôlés visuellement avant l'administration pour exclure la présence de particules et de colorations dans la mesure où la solution et le contenant permettent un tel contrôle.

Numéro d’autorisation

57913 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Août 2018.

S-WPC-MK0517-IV-052018/CHE-2018-017870