Champix Initialpackung Filmtabletten 11x0.5mg/42x1mg buy online

Qu’est-ce que Champix et quand doit-il être utilisé?

Champix est un médicament qui contient comme principe actif la varénicline et qui est utilisé chez l'adulte comme aide pour arrêter de fumer.

Champix vous aide à arrêter de fumer en diminuant le besoin impérieux de fumer et en atténuant les symptômes de manque associés à l'arrêt du tabac.

Bien qu'il soit recommandé de ne pas fumer pendant le traitement, Champix peut réduire le plaisir que vous pourriez éprouver à fumer des cigarettes au cours du traitement.

Champix ne doit être pris que sur prescription du médecin.

Quand Champix ne doit-il pas être utilisé?

Champix ne doit pas être utilisé si vous êtes allergique au principe actif, la varénicline, ou à l'un des excipients (voir «Que contient Champix?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Champix?

Informez votre médecin si vous souffrez d'une maladie des reins. Vous pourriez éventuellement avoir besoin d'une dose plus faible de Champix.

Chez certaines personnes, des dépressions ou des pensées suicidaires, une forte agitation ou un état anxieux ont été observés dans le cadre d'un sevrage tabagique avec ou sans Champix. Arrêtez de prendre Champix et contactez immédiatement votre médecin si de tels symptômes surviennent. Veuillez informer votre médecin si vous avez souffert dans le passé d'une maladie psychiatrique.

Une augmentation de l'irritabilité, une envie de fumer, de la dépression et/ou des troubles du sommeil peuvent temporairement se produire lorsque vous arrêtez de prendre Champix. Consultez votre médecin si de tels symptômes surviennent.

Des rapports font état de survenue ou d'aggravation de troubles cardiovasculaires chez des personnes atteintes de maladies cardiovasculaires préexistantes. Veuillez informer votre médecin si, pendant le traitement par Champix, vous observez une aggravation des symptômes existants ou la survenue de nouveaux symptômes de ces maladies. Si vous présentez des signes de crise cardiaque ou d'attaque cérébrale, vous avez immédiatement besoin d'une aide médicale. Le tabagisme est un facteur de risque essentiel de maladies cardiovasculaires.

Des réactions allergiques sont rapportées après la prise de Champix. Elles se manifestent par un gonflement du visage, de la bouche et de la gorge, ce qui peut entraîner des problèmes respiratoires. Certaines de ces réactions peuvent dans de rares cas mettre la vie en danger. Si ces symptômes surviennent chez vous, contactez immédiatement votre médecin et ne prenez plus Champix.

Des réactions cutanées graves ont été rapportées dans de rares cas après la prise de Champix. Celles-ci peuvent se manifester par une éruption cutanée ainsi que par un gonflement, une rougeur et un décollement de la peau. Dans certains cas isolés, ces réactions cutanées peuvent mettre la vie en danger. Si vous constatez une éruption avec un décollement de la peau, ou des ampoules dans la bouche, ne prenez plus Champix et contactez immédiatement votre médecin.

Il existe des rapports isolés d'apparition de convulsions chez les personnes traitées par Champix. Aucun rapport de cause à effet entre ces événements et Champix n'a pu être établi. Si vous présentez des antécédents de convulsions, Champix doit toutefois être utilisé avec prudence.

Des rapports isolés indiquent une augmentation de l'intoxication alcoolique chez les personnes qui prennent Champix. Aucun rapport de cause à effet entre ces événements et Champix n'a toutefois pu être établi.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines. Champix peut provoquer des vertiges et une somnolence. Tant que vous ne savez pas si ce médicament altère vos aptitudes, vous ne devez donc pas conduire ou exercer des activités (p.ex. utiliser des machines) au cours desquelles une diminution de l'attention pourrait être potentiellement dangereuse pour vous-même ou pour autrui.

Interactions avec d'autres médicaments

Que ce soit avec ou sans traitement par Champix, un certain nombre de changements se produisent dans votre organisme à la suite de l'arrêt du tabac. Ces changements peuvent modifier les effets de certains médicaments pris au même moment. Un ajustement de leur dose peut par conséquent être nécessaire dans certains cas. Parmi ces médicaments, on trouve par exemple certains fluidifiants sanguins, l'insuline (pour traiter le diabète) et la théophylline (pour traiter certains problèmes respiratoires).

La sécurité et les bénéfices de la prise de Champix en association avec d'autres médicaments facilitant la désaccoutumance au tabac n'ont pas été étudiés. L'administration de Champix en association avec d'autres traitements facilitant l'arrêt du tabac n'est donc pas recommandée.

L'utilisation de Champix n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous présentez des antécédents de convulsions,
• vous êtes allergique,
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication)!

Champix peut-il être pris pendant la grossesse et l’allaitement?

La prudence est de rigueur en cas d'utilisation pendant la grossesse.

Si vous êtes enceinte ou envisagez une grossesse, vous devez essayer d'arrêter de fumer. Consultez votre médecin si vous planifiez une grossesse. Si vous voulez commencer un traitement par Champix, celui-ci devra être programmé de manière à être terminé si possible avant votre grossesse. Par mesure de précaution, l'emploi de Champix devra être évité pendant la grossesse.

On ignore si Champix passe dans le lait maternel chez l'être humain. La prise de Champix pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant la prise de tout médicament pendant l'allaitement.

Comment utiliser Champix?

Vous avez plus de chances de réussir à arrêter de fumer si vous êtes motivé pour arrêter. Votre médecin et votre pharmacien pourront vous donner des conseils, un soutien et des sources d'informations complémentaires pour vous aider à réussir la désaccoutumance au tabac.

Respectez toujours exactement la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Avant de commencer votre traitement par Champix, vous devriez en règle générale fixer une date située au cours de la seconde semaine de traitement (entre le jour 8 et le jour 14) à laquelle vous arrêterez de fumer. Si vous ne voulez pas ou ne pouvez pas fixer une date pour l'arrêt du tabac au cours des deux premières semaines, vous avez la possibilité de fixer cette date dans les cinq semaines après le début du traitement. Inscrivez cette date sur la boîte à titre de rappel.

La posologie habituelle de Champix est la suivante:

Pour la prise de 2 fois par jour, prenez 1 comprimé pelliculé matin et soir, si possible toujours à la même heure. Champix peut être pris au moment ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers sans les croquer. Vous ne devez pas arrêter le traitement sans en avoir discuté avec votre médecin.

Si vous avez arrêté de fumer après 12 semaines de traitement, votre médecin pourra vous recommander 12 semaines supplémentaires de traitement avec 1 comprimé pelliculé de Champix à 1 mg deux fois par jour pour augmenter vos chances d'un arrêt du tabac à long terme.

Un arrêt progressif du tabac à l'aide de Champix peut être envisagé si vous ne voulez ou ne pouvez pas arrêter brutalement de fumer. Dans ce cas, vous devez réduire votre consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement avec Champix et arrêter complètement de fumer au bout de ces 12 semaines. Vous devez alors continuer à prendre Champix pendant 12 semaines supplémentaires pour une durée de traitement totale de 24 semaines.

Si vous n'avez pas pu arrêter de fumer lors d'un traitement précédent par Champix ou si vous avez recommencé à fumer après le traitement, vous pouvez commencer un nouveau traitement avec Champix, après en avoir discuté avec votre médecin.

Si vous présentez des effets indésirables excessivement pénibles, votre médecin peut réduire la dose provisoirement ou durablement.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

L'efficacité et la sécurité de Champix n'ont pas été démontrées pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus de comprimés pelliculés de Champix que ce que votre médecin vous a prescrit

Informez immédiatement votre médecin ou rendez-vous aux urgences de l'hôpital le plus proche. Prenez votre boîte de comprimés pelliculés de Champix avec vous.

Si vous avez oublié de prendre Champix

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Il est important que vous preniez Champix régulièrement à la même heure chaque jour. Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. S'il est presque l'heure de prendre la dose suivante, prenez seulement la dose suivante comme d'habitude.

Quels effets secondaires Champix peut-il provoquer?

L'arrêt du tabac avec ou sans aide médicamenteuse peut provoquer des symptômes divers. Ceux-ci peuvent inclure, entre autres, des modifications de l'humeur (comme un abattement, une irritabilité, une frustration ou une anxiété), des insomnies, des difficultés de concentration, un ralentissement des battements cardiaques, une augmentation de l'appétit ou une prise de poids.

La prise de Champix peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10): inflammation de la cavité naso-pharyngée, insomnie (y compris trouble de l'endormissement, insomnie de maintien de sommeil ou réveil précoce), rêves anormaux (y compris cauchemars), maux de tête, nausées.

Fréquents (peuvent toucher 1 à 10 personnes sur 100): inflammation des sinus, bronchite, augmentation ou diminution de l'appétit, prise de poids, vertige, troubles du goût, somnolence, toux, détresse respiratoire (essoufflement), douleurs abdominales (y compris douleurs abdominales supérieures et inférieures), tensions abdominales, constipation, ballonnements, diarrhée, troubles digestifs, vomissements, sécheresse de la bouche, douleurs dentaires, aigreurs, éruption cutanée, démangeaisons, douleurs dorsales, douleurs articulaires, douleurs musculaires, fatigue, douleurs thoraciques.

Occasionnels (peuvent toucher 1 à 10 personnes sur 1'000): infection virale, infections par des champignons, agitation, modification du désir sexuel, sensations de panique, sautes d'humeur, troubles de la pensée, dépression, états anxieux, hallucinations, léthargie, diminution de la sensibilité de la peau au toucher, tremblements, convulsions, conjonctivite, douleurs des yeux, bourdonnements d'oreille (acouphènes), palpitations, douleurs thoraciques (avec sensation d'oppression, de brûlure ou de pression pouvant aussi irradier dans d'autres parties du corps), accélération des battements cardiaques, augmentation de la fréquence cardiaque, bouffées de chaleur, augmentation de la tension artérielle, congestion des sinus, écoulement nasal, irritation de la gorge, rhinite allergique, inflammation des voies respiratoires supérieures, troubles de la voix (la voix peut être rauque, enrouée, voilée ou aspirée), inflammation de la muqueuse de l'estomac, éructations, sang dans les selles, inflammation de la muqueuse buccale, douleurs gingivales, perturbation du transit intestinal, transpiration excessive ou nocturne, acné, rougeur de la peau, spasmes musculaires, gêne ou douleur thoracique, besoin d'uriner plus fréquent ou pendant la nuit, saignements menstruels accrus ou prolongés, fièvre, sensation de faiblesse, malaise, affection ressemblant à la grippe, kyste, sensation de froid, sperme anormal.

Rares (peuvent toucher 1 à 10 personnes sur 10'000): sensation de soif, ralentissement des fonctions intellectuelles, irritation/mauvaise humeur, diminution de la sensibilité gustative, attaque cérébrale (avec de possibles symptômes tels que perte de sensibilité dans des régions du corps différentes, signes de paralysie dans le bras, le visage ou la jambe [surtout d'un seul côté], faiblesse visuelle soudaine, perte de la vision unilatérale, pertes du champ visuel d'un côté, perte de l'ouïe, élocution difficile, étourdissements, vertiges, troubles de l'équilibre, maux de tête violents et subits, nausée subite, fièvre), trouble du rythme veille-sommeil, augmentation de la tension musculaire, troubles de l'élocution, troubles de la coordination, larmoiements, myopie, sensibilité à la lumière, dilatation des pupilles, coloration du blanc de l'œil, champ visuel limité, troubles du rythme cardiaque (battements cardiaques irréguliers), maux de gorge, ronflements, selles anormales, langue chargée, vomissement de sang, raideur musculaire, excrétion d'urine inhabituellement élevée, perte vaginale, troubles des fonctions et des réactions sexuelles.

A une fréquence indéterminée, des idées suicidaires, des troubles psychotiques, de l'agressivité et des troubles du comportement ont été rapportés.

Des réactions allergiques, y compris un gonflement du visage, des lèvres et de la langue, ainsi que des réactions cutanées graves ont également été rapportées. Ces réactions peuvent mettre la vie en danger. Si vous constatez un gonflement du visage, de la bouche ou de la gorge ou si une éruption cutanée avec un décollement de la peau ou des ampoules dans la bouche surviennent, ne prenez plus Champix et contactez immédiatement votre médecin (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Champix?»).

Fumer est l'un des principaux facteurs de risque cardiovasculaires. Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés depuis la mise sur le marché de Champix. Toutefois, aucun lien de cause à effet n'a pu être établi avec ce médicament.

Veuillez informer votre médecin si vous vous sentez abattu(e), si vous sentez un besoin accru de bouger ou si vous avez des pensées suicidaires. De tels symptômes ont été observés chez des patients qui ont essayé, avec ou sans Champix, d'arrêter de fumer. Bien qu'il n'y ait aucun lien de causalité entre ces symptômes et l'utilisation de Champix, vous devez contacter un médecin s'ils se produisent.

Informez votre médecin si l'un des effets secondaires mentionnés survient et/ou vous gêne beaucoup.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Champix?

1 comprimé pelliculé contient comme principe actif soit 0.5 mg soit 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate) ainsi que les excipients suivants: cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol et triacétate de glycérol. Les comprimés pelliculés à 1 mg de Champix contiennent en outre le colorant carmin d'indigo (E132).

Les comprimés pelliculés à 0.5 mg sont blancs, de forme capsulaire, biconvexes, avec l'empreinte «Pfizer» sur une face et «CHX 0.5» sur l'autre.

Les comprimés pelliculés à 1 mg sont bleu clair, de forme capsulaire, biconvexes, avec l'empreinte «Pfizer» sur une face et «CHX 1.0» sur l'autre.

Numéro d’autorisation

57736 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Champix? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballage initial de Champix pour 4 semaines: 11 comprimés pelliculés blancs à 0.5 mg et 42 comprimés pelliculés bleu clair à 1 mg.

Champix 0.5 mg: 56 comprimés pelliculés blancs.

Champix 1 mg: 56 ou 112 comprimés pelliculés bleu clair.

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

PIL V021

Che cos'è Champix e quando si usa?

Champix è un medicamento che contiene il principio attivo vareniclina ed è impiegato come ausilio nella disassuefazione dal fumo negli adulti.

Champix aiuta a smettere di fumare diminuendo il desiderio della sigaretta e riducendo i sintomi di astinenza che accompagnano la disassuefazione.

Si sconsiglia di fumare durante il trattamento. Tuttavia, se dovesse verificarsi, Champix è in grado di ridurre il piacere associato al fumo di una sigaretta.

Champix deve essere assunto solo su prescrizione medica.

Quando non si può usare Champix?

Non si può assumere Champix in caso di allergia al principio attivo vareniclina o a una delle sostanze ausiliarie (veda «Cosa contiene Champix?»).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Champix?

Informi il medico se soffre di una malattia renale: è possibile che le occorra una dose inferiore di Champix.

In alcune persone nell'ambito della disassuefazione dal fumo, con o senza trattamento con Champix, sono stati osservati depressioni o pensieri suicidali, agitazione severa o stati di ansia. Se questo fosse il suo caso, cessi l'assunzione di Champix e consulti immediatamente il medico. Informi pertanto il suo medico se ha sofferto in passato di una malattia psichiatrica.

Al termine dell'assunzione di Champix possono temporaneamente manifestarsi un aumento dell'irritabilità e del desiderio di fumare, stati d'animo depressivi e/o disturbi del sonno. Se notasse questi sintomi si rivolga al medico.

Sono stati documentati l'insorgere o il peggioramento di disturbi cardiovascolari in persone che soffrivano di malattie cardiovascolari prima dell'inizio del trattamento. Informi il suo medico se durante il trattamento con Champix dovesse osservare un peggioramento di sintomi già presenti o nuovi sintomi di queste malattie. Se avverte sintomi di un attacco cardiaco o di un attacco apoplettico, deve cercare urgentemente aiuto medico. Il fumo è uno dei fattori di rischio principali per le malattie cardiovascolari.

Sono state riportate reazioni allergiche dopo l'assunzione di Champix. Esse si manifestano con tumefazioni del volto, della bocca e della gola, che possono provocare problemi respiratori. Raramente alcune di queste reazioni possono mettere a rischio la vita. Se dovessero comparire questi sintomi, la preghiamo di contattare immediatamente il suo medico e di non assumere più Champix.

In casi rari, dopo l'assunzione di Champix, sono state riportate gravi reazioni cutanee. Queste si possono manifestare sotto forma di eruzione cutanea, tumefazione, arrossamento e desquamazione della pelle. In singoli casi, queste reazioni cutanee possono mettere a rischio la vita. Se dovesse notare un'eruzione con desquamazione della pelle o con formazione di vesciche nella bocca, non assuma più Champix e contatti immediatamente il suo medico.

Sono stati riportati casi sporadici di comparsa di crisi convulsive in persone che usano Champix. Non è stato possibile stabilire un nesso causale tra questi eventi e Champix. Se lei ha sperimentato crisi convulsive in passato, Champix deve essere usato con prudenza.

Alcune segnalazioni sporadiche indicano un aumento degli effetti inebrianti dell'alcool in persone che usano Champix. Non è stato tuttavia possibile stabilire un nesso causale tra questi eventi e Champix.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. Poiché Champix può causare capogiri e sonnolenza, non può guidare veicoli o praticare attività (come manovrare macchine) in cui una ridotta attenzione può mettere in pericolo lei o altre persone, finché non sa con certezza se il farmaco ha un influsso sulla sua capacità di svolgere queste attività.

Interazioni con altri medicamenti

Le alterazioni nel suo organismo provocate dalla disassuefazione dal fumo, con o senza trattamento con Champix, possono includere anche una reazione alterata all'assunzione di altri farmaci. Per questo motivo in alcuni casi specifici può essere necessario adattare la dose. Per esempio, tra i farmaci il cui uso richiede prudenza ci sono alcuni anticoagulanti, l'insulina (per curare il diabete) e la teofillina (per curare disturbi respiratori).

Non esistono studi sulla sicurezza e i benefici di un trattamento con Champix in combinazione con altri farmaci utilizzati per la disassuefazione dal fumo. Perciò si sconsiglia di utilizzare Champix insieme ad altre terapie di ausilio nella disassuefazione dal fumo.

L'uso di Champix nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non è consigliato.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• ha sofferto di crisi convulsive in passato,
• soffre di allergie, o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può somministrare Champix durante la gravidanza o l'allattamento?

Champix deve essere utilizzato con prudenza in gravidanza.

Se è in gravidanza o se pianifica una gravidanza deve cercare di smettere di fumare. Se pianifica una gravidanza ne parli con il suo medico. Se desidera iniziare una terapia con Champix, essa deve concludersi possibilmente prima della gravidanza. Per precauzione l'uso di Champix deve essere evitato in gravidanza.

Non è noto se Champix passi nel latte materno dell'essere umano. Per questo motivo si sconsiglia di assumere Champix durante l'allattamento.

Prima di prendere qualsiasi medicamento durante l'allattamento chieda sempre consiglio al medico o al farmacista.

Come usare Champix?

Le sue possibilità di superare con successo il periodo di disassuefazione sono maggiori se lei è motivato/a a smettere di fumare. Il medico o il farmacista possono fornirle consigli, assistenza e ulteriori informazioni utili a superare con successo questa fase.

Prenda Champix seguendo sempre attentamente le indicazioni del medico. Se ha dei dubbi non esiti a rivolgersi al medico o al farmacista.

Prima di iniziare a prendere Champix, solitamente dovrebbe stabilire un giorno nella seconda settimana di trattamento (tra il giorno 8 e 14), in cui smetterà di fumare. Se entro le prime due settimane non vuole o non riesce a trovare una data in cui smettere di fumare, ha la possibilità di scegliere una data entro cinque settimane dall'inizio del trattamento. Come promemoria, scriva questa data sulla confezione.

Il dosaggio abituale di Champix è il seguente:

Due volte al giorno significa prendere una compressa al mattino e una alla sera, possibilmente sempre alla stessa ora. Champix può essere preso indipendentemente dai pasti. Ingerire le compresse senza masticarle. Non interrompere la terapia senza averne precedentemente discusso con il medico.

Se dopo 12 settimane di trattamento avrà smesso di fumare, il medico potrà consigliarle di proseguire la terapia per altre 12 settimane con Champix 1 mg due volte al giorno, per aumentare la probabilità di mantenere a lungo la sua condizione di non fumatore/fumatrice.

Smettere di fumare gradualmente con l'aiuto di Champix è una possibilità che può venire presa in considerazione se non è in grado o non è disposto a smettere di fumare repentinamente. In questo caso dovrà ridurre l'abitudine al fumo nelle prime 12 settimane di trattamento con Champix e interromperla completamente una volta trascorse queste 12 settimane. Dovrà poi assumere Champix per altre 12 settimane per un trattamento della durata complessiva di 24 settimane.

Se lei non è riuscito a smettere di fumare con un precedente trattamento con Champix oppure ha ricominciato a fumare dopo il trattamento, può iniziare un nuovo trattamento dopo aver consultato il suo medico.

Se dovessero comparire effetti collaterali particolarmente sgradevoli, il suo medico potrà ridurre la dose in via provvisoria o definitiva.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Non è stato possibile dimostrare l'efficacia e la sicurezza di Champix nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Se avesse assunto un numero maggiore di compresse di Champix rispetto a quanto prescritto dal medico

Informi immediatamente il medico o si rechi al pronto soccorso più vicino: porti con sé la confezione con le compresse di Champix.

Se ha dimenticato di prendere Champix

Non assuma mai due dosi contemporaneamente per recuperare quella dimenticata. È importante assumere Champix regolarmente, ogni giorno circa alle stesse ore. Se ha dimenticato di prenderlo una volta, inghiotta la dose corrispondente appena se ne accorge, a meno che sia già quasi ora della dose successiva. In questo caso prenda solo la dose successiva, come d'abitudine.

Quali effetti collaterali può avere Champix?

Quando si smette di fumare possono manifestarsi vari sintomi, indipendentemente dal ricorso o no a una farmacoterapia di sostegno. Tali sintomi possono, tra l'altro, comprendere sbalzi d'umore (come depressione, irritabilità, frustrazione o ansietà), insonnia, difficoltà di concentrazione, rallentamento del battito cardiaco e aumento dell'appetito o del peso.

Con l'assunzione di Champix possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto frequenti (possono manifestarsi in più di 1 persona su 10): infiammazione del cavo rinofaringeo, insonnia (tra cui disturbi dell'addormentamento, disturbi del sonno o risveglio precoce), sogni anomali (tra cui incubi), cefalea, nausea.

Frequenti (possono manifestarsi in 1-10 persone su 100): infiammazione dei seni paranasali, bronchite, aumento o riduzione dell'appetito, aumento di peso, capogiri, disturbi del gusto, sonnolenza, tosse, mancanza di respiro (affanno respiratorio), dolori addominali (compresi dolori nell'alto e nel basso addome), tensioni nella zona addominale, costipazione, flatulenza, diarrea, disturbi digestivi, vomito, secchezza delle fauci, mal di denti, bruciore di stomaco, eruzione cutanea, prurito, mal di schiena, dolori articolari, dolori muscolari, stanchezza, dolore al petto.

Occasionali (possono manifestarsi in 1-10 persone su 1'000): infezione da virus, infezione da funghi, irrequietezza, alterazioni del desiderio sessuale, sensazione di panico, sbalzi d'umore, disturbi del pensiero, depressione, stati di ansia, allucinazioni, letargia, riduzione della sensibilità agli stimoli tattili, tremore, crisi convulsiva, congiuntivite, dolori oculari, ronzio alle orecchie (Tinnitus), palpitazioni, dolore al petto (con senso di oppressione, sensazione di bruciore o pressione che può irradiarsi anche ad altre parti del corpo), tachicardia, aumento della frequenza cardiaca, vampate di calore, aumento della pressione arteriosa, ostruzione dei seni paranasali, naso che cola, irritazione della gola, rinite allergica, infiammazione delle alte vie respiratorie superiori, disturbi della voce (la voce può essere fioca, rauca, velata o flebile), infiammazione della mucosa dello stomaco, eruttazioni, sangue nelle feci, stomatite, dolore alle gengive, cambiamento delle abitudini intestinali, eccessiva sudorazione o sudorazione notturna, acne, arrossamento cutaneo, crampi muscolari, dolore o fastidio toracico, aumento della minzione o minzione notturna, aumento delle perdite mestruali o mestruazioni troppo lunghe, febbre, sensazione di debolezza, malessere, malattia simil influenzale, cisti, sensazione di freddo, anomalie dello sperma.

Rari (possono manifestarsi in 1-10 persone su 10'000): sete, rallentamento delle funzioni mentali, irritabilità/risentimento, sensazione di gusto ridotto, ictus (con possibili sintomi quali insensibilità in varie regioni del corpo, paralisi del braccio, del viso o della gamba [in particolare da un solo lato], improvvisa riduzione della capacità visiva, visione monolaterale, riduzione monolaterale del campo visivo, perdita dell'udito, difficoltà dell'eloquio, stordimento, capogiri, disturbo dell'equilibrio, improvviso e forte mal di testa, nausea improvvisa, febbre), alterazione del ritmo sonno-veglia, aumento della tensione muscolare, disturbo dell'eloquio, disturbo della coordinazione, eccessiva lacrimazione, miopia, sensibilità alla luce, dilatazione delle pupille, alterazione del colore della sclera, riduzione del campo visivo, disturbo del ritmo cardiaco (battito cardiaco irregolare), dolore alla gola, russamento, feci anomale, lingua patinata, vomito sanguinolento, rigidità articolare, insolito aumento della minzione, perdite vaginali, disturbi delle funzioni e delle reazioni sessuali.

Con frequenza non nota sono stati riferiti pensieri suicidali, disturbi psicotici, aggressione e disturbo di comportamento.

Sono state riportate anche reazioni allergiche, compreso gonfiore del volto, delle labbra e della lingua, nonché gravi reazioni cutanee. Queste reazioni possono mettere a rischio la vita. Se dovesse notare tumefazione del volto, della bocca o della gola, o se dovesse comparire un'eruzione cutanea con desquamazione della pelle o con formazione di vesciche nella bocca, non assuma più Champix e contatti immediatamente il suo medico (veda anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Champix?»).

Fumare è uno dei principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. Dall'immissione in commercio del medicamento sono stati riportati casi di infarto miocardico, tuttavia non è stato possibile riscontrare un nesso causale con Champix.

Informi il suo medico se si sente abbattuto(a), se sente un aumento dell'impulso al movimento o ha pensieri di suicidio. Tali sintomi sono stati osservati in pazienti che hanno provati a smettere di fumare, con o senza Champix. Sebbene non esista alcun nesso causale tra tali sintomi e l'impiego di Champix qualora dovessero manifestarsi, consulti uno specialista.

Informi il suo medico se nota uno degli effetti collaterali descritti e/o ne viene considerevolmente danneggiato/a.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso un' informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Champix?

1 compressa rivestita con film contiene 0.5 mg o 1 mg di vareniclina (in forma di tartrato) quale principio attivo, e le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, diidrogenofosfato di calcio, croscarmellosa sodica, biossido di silicio ad elevata dispersione, stearato di magnesio, ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol e triacetato di glicerile. Le compresse rivestite con film di Champix da 1 mg inoltre contengono il colorante indigotina (E132).

Le compresse rivestite con film da 0.5 mg sono bianche, a forma di capsula, arrotondata alle due estremità, e hanno da un lato la stampa «Pfizer» e dall'altro la stampa «CHX 0.5».

Le compresse rivestite con film da 1 mg sono azzurre, a forma di capsula, arrotondata alle due estremità, e hanno da un lato la stampa «Pfizer» e dall'altro la stampa «CHX 1.0».

Numero dell’omologazione

57736 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Champix? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Champix confezione start per 4 settimane: 11 compresse bianche rivestite con film da 0.5 mg e 42 compresse azzurre rivestite con film da 1 mg.

Champix 0.5 mg: 56 compresse bianche rivestite con film.

Champix 1 mg: 56 o 112 compresse azzurre rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

PIL V021

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vareniclinum ut vareniclini tartras.

Hilfsstoffe

Tablettenkern 0.5 mg/1 mg: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carmellosum natricum conexum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.

Filmüberzug 0.5 mg: Hypromellosum, Macrogola, Triacetinum, Color.: Titanii dioxidum (E171).

Filmüberzug 1 mg: Hypromellosum, Triacetinum, Macrogola, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 0.5 mg oder 1 mg Vareniclinum (als Tartrat).

0.5 mg Filmtabletten: Weisse, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, geprägt mit «Pfizer» auf der einen Seite und «CHX 0.5» auf der anderen Seite.

1 mg Filmtabletten: Hellblaue, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, geprägt mit «Pfizer» auf der einen Seite und «CHX 1.0» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Champix wird angewendet zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Die Erfolgsaussichten von Therapien zur Raucherentwöhnung sind grösser bei denjenigen Patienten, die motiviert sind aufzuhören und die zusätzliche Beratung und Unterstützung erhalten.

Die empfohlene Dosierung von Champix beträgt 1 mg 2-mal täglich nach einer 1-wöchigen Titrationsphase gemäss folgendem Schema:

Die Tabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Champix kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Der Patient sollte ein Datum festlegen, an welchem er mit dem Rauchen aufhört. Die Behandlung mit Champix sollte in der Regel 1-2 Wochen vor diesem Datum beginnen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Patienten sollten während 12 Wochen mit Vareniclin behandelt werden. Für Patienten, welche nach 12 Wochen erfolgreich mit dem Rauchen aufgehört haben, wird ein weiterer 12-wöchiger Behandlungszyklus mit 2-mal täglich 1 mg empfohlen, um die Chancen für eine langfristige Abstinenz zu erhöhen.

Eine schrittweise Aufgabe des Rauchens mithilfe von Champix sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, die das Rauchen nicht abrupt aufgeben können oder wollen. Diese Patienten sollten das Rauchen während der ersten 12 Wochen der Behandlung reduzieren und es nach dieser Behandlungsphase vollständig aufgeben. Die Patienten sollten Champix anschliessend für weitere 12 Wochen einnehmen, was einer gesamten Behandlungsdauer von 24 Wochen entspricht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Schrittweise Aufgabe des Rauchens»).

Patienten, die mit dem Rauchen aufhören möchten und die das Rauchen während einer früheren Therapie mit Champix nicht aufgeben konnten oder die nach der Behandlung wieder mit Rauchen begonnen haben, sollen dazu ermutigt werden, zur Raucherentwöhnung eine erneute Behandlung mit Champix zu starten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Studie mit Personen, die erneut mit Champix behandelt wurden»).

Bei Patienten, bei denen die Nebenwirkungen von Champix nicht tolerierbar sind, kann die Dosis vorübergehend oder dauerhaft auf 2-mal täglich 0.5 mg reduziert werden.

Ein Ausschleichen der Dosierung von Champix am Ende der Behandlung ist in der Regel nicht notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter (geschätzte Kreatinin-Clearance >50 ml/min und ≤80 ml/min) bis mittelschwerer (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min und ≤50 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit schwerer (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Dosis 1 mg 1-mal täglich. Die Dosierung sollte während den ersten drei Tagen 0.5 mg 1-mal täglich betragen und dann auf 1 mg 1-mal täglich erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Aufgrund ungenügender klinischer Erfahrung mit Champix bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird eine Behandlung dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Dosierung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Da die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion bei älteren Patienten erhöht ist, sollte der verschreibende Arzt den Nierenstatus bei älteren Patienten beachten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Champix bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Deshalb wird Champix nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Pädiatrische Population» und «Pharmakokinetik - Pädiatrische Population»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Effekt der Raucherentwöhnung

Die physiologischen Veränderungen aufgrund einer Raucherentwöhnung, mit oder ohne Behandlung mit Champix, können die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von einigen Arzneimitteln beeinflussen, für welche eine Dosisanpassung notwendig sein könnte (z.B. Theophyllin, Acenocoumarol, Phenprocoumon und Insulin).

Da das Rauchen CYP1A2 induziert, kann die Raucherentwöhnung zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten führen.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Champix bei Epilepsie-Patienten.

Bei Behandlungsende war das Absetzen von Champix bei bis zu 3% der Patienten verbunden mit einer Zunahme von Reizbarkeit, Verlangen zu rauchen, Depression und/oder Schlaflosigkeit. Die verschreibende Fachperson sollte den Patienten entsprechend informieren und die Notwendigkeit für ein Ausschleichen der Dosierung erwägen.

Neuropsychiatrische Symptome

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Hilfe von Champix das Rauchen aufgeben wollten, über Verhaltensänderungen, Denkstörungen, Angstzustände, Psychosen, Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Depressionen, suizidales Verhalten sowie Suizidgedanken und ‑versuche berichtet.

In einer gross angelegten randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Studie wurde das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten mit und ohne psychiatrische Vorerkrankungen verglichen, die zur Raucherentwöhnung mit Vareniclin, Bupropion, Nikotinersatztherapie (NRT) in Form von Pflastern oder Placebo behandelt wurden. Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen, die aus Praxiserfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden.

Die Anwendung von Vareniclin bei Patienten, sowohl mit als auch ohne psychiatrische Vorerkrankungen, war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse als zusammengesetztem primären Endpunkt verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte»).

Eine depressive Stimmungslage, selten verbunden mit Suizidgedanken und Suizidversuch, kann ein Symptom des Nikotinentzugs sein.

Ärzte sollten sich bewusst sein, dass bei Patienten, die versuchen, mit oder ohne Behandlung das Rauchen aufzugeben, möglicherweise schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten können. Falls unter der Behandlung mit Vareniclin schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten, sollen die Patienten die Einnahme von Vareniclin sofort beenden und einen Arzt aufsuchen, der eine erneute Abwägung der Behandlungsmöglichkeiten vornehmen muss.

Psychiatrische Vorerkrankungen

Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Arzneimitteltherapie wurde mit einer Verschlechterung von psychiatrischen Grunderkrankungen (z.B. Depressionen) in Verbindung gebracht.

Aus Raucherentwöhnungsstudien mit Champix liegen Daten zu Patienten mit psychiatrischen Vorerkrankungen vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

In einer klinischen Raucherentwöhnungsstudie wurden unabhängig von der Behandlung unerwünschte neuropsychiatrische Ereignisse häufiger bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung berichtet als bei Patienten ohne eine solche Vorerkrankung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte»).

Bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten entsprechend beraten werden.

Krampfanfälle

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über Krampfanfälle bei Vareniclin-Patienten mit oder ohne solche Ereignisse in der Vorgeschichte berichtet. Ein Kausalzusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin konnte nicht hergestellt werden. Vareniclin sollte jedoch bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder bei Zuständen, welche potenziell die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen, mit Vorsicht angewendet werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

In einer Studie zur Raucherentwöhnung bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung und in einer Metaanalyse von 15 klinischen Studien, wurde bei Patienten unter Behandlung mit Champix, im Vergleich zu Placebo häufiger über gewisse kardiovaskuläre Ereignisse berichtet (wie z.B. nicht-tödliche Herzinfarkte, siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Es konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen diesen kardiovaskulären Ereignissen und Champix nachgewiesen werden, ein Zusammenhang kann aber nicht gänzlich ausgeschlossen werden. In einer grossen Raucherentwöhnungsstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen, wurden schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) bei Patienten unter Behandlung mit Champix weniger häufig berichtet als bei jenen unter Placebo. In diesen Studien waren schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse allgemein selten. Die Gesamtmortalität und die kardiovaskulär bedingte Mortalität waren bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, geringer als in der Placebo-Gruppe.

Patienten sollten angewiesen werden, neue oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu melden und bei Symptomen eines Myokardinfarktes oder Schlaganfalls unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen. Rauchen ist ein unabhängiger und bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen - Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, die mit Champix behandelt wurden, gab es Post-Marketing-Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödeme. Die klinischen Symptome beinhalteten Schwellungen des Gesichts, des Mundes (Zunge, Lippen, Zahnfleisch), des Halses (Rachen, Kehlkopf) und der Extremitäten. In seltenen Fällen gab es Berichte über lebensbedrohliche Angioödeme, welche aufgrund der respiratorischen Beeinträchtigung eine dringende medizinische Versorgung erforderten. Falls solche Symptome auftreten, sollte der Patient die Therapie mit Champix abbrechen und sofort den Arzt kontaktieren.

Hautreaktionen

Bei Patienten, die Champix einnahmen, gab es auch Post-Marketing-Berichte von seltenen aber schwerwiegenden Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema Multiforme. Da diese Hautreaktionen lebensbedrohlich sein können, muss der Patient die Therapie beim ersten Anzeichen eines Ausschlags oder einer Hautreaktion abbrechen und sofort den Arzt kontaktieren.

Interaktionen

Basierend auf den Eigenschaften von Vareniclin und den vorliegenden klinischen Erfahrungen sind für Champix keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen bekannt. Bei gleichzeitiger Verabreichung wird keine Dosisanpassung für Vareniclin oder eines der nachfolgend aufgelisteten Arzneimitteln empfohlen.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Vareniclin Tartrat Cytochrom-P450-Enzyme nicht hemmt (IC₅₀ >6400 ng/ml). Die folgenden P450-Enzyme wurden in Bezug auf eine Hemmung getestet: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5. Zudem bewirkte Vareniclin Tartrat in in vitro Experimenten mit menschlichen Hepatozyten keine Induktion der Aktivität der Cytochrom-P450-Enzyme 1A2 und 3A4. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Vareniclin Tartrat die Pharmakokinetik von Substanzen beeinflusst, die primär durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.

In vitro Studien zeigten, dass Vareniclin Tartrat in therapeutischen Konzentrationen die renalen Transportproteine beim Menschen nicht hemmt. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, welche durch renale Sekretion ausgeschieden werden (z.B. Metformin – siehe unten), durch Vareniclin Tartrat beeinflusst werden.

In vitro Studien haben gezeigt, dass die aktive renale Sekretion von Vareniclin über den humanen Transporter für organische Kationen (OCT2) erfolgt. Die gleichzeitige Verabreichung eines OCT2-Inhibitors erfordert keine Dosisanpassung von Champix, da nicht erwartet wird, dass die Erhöhung der systemischen Vareniclin-Exposition eine klinische Bedeutung hat (siehe Interaktion mit Cimetidin). Da die Metabolisierung von Vareniclin weniger als 10% der Clearance ausmacht, ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom-P450-System beeinflussen, die Pharmakokinetik von Vareniclin verändern (siehe «Pharmakokinetik»). Es ist deshalb nicht nötig, die Dosierung von Champix anzupassen.

Metformin: Vareniclin Tartrat (2× tgl. 1 mg) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin (2× tgl. 500 mg), einem Substrat von OCT2. Metformin beeinflusste die Pharmakokinetik von Vareniclin nicht.

Cimetidin: Die gleichzeitige Verabreichung von Vareniclin (2 mg als Einmalgabe) mit dem OCT2-Inhibitor Cimetidin (4× tgl. 300 mg) führte aufgrund einer Erniedrigung der renalen Vareniclin-Clearance zu einer Erhöhung der systemischen Vareniclin-Exposition um 29%. Eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe mit Cimetidin wird bei Personen mit normaler Nierenfunktion bzw. leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Vareniclin unterbleiben.

Digoxin: Vareniclin Tartrat (2× tgl. 1 mg) führte zu keiner Veränderung der Steady-State Pharmakokinetik von Digoxin (0.25 mg/d).

Warfarin: Vareniclin Tartrat (2× tgl. 1 mg) veränderte die Pharmakokinetik von (R,S)-Warfarin (25 mg als Einmalgabe) nicht. Die Prothrombinzeit (INR) wurde durch Vareniclin Tartrat nicht beeinflusst. Die Rauchentwöhnung selbst kann zu einer Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Alkohol: Zu möglichen Interaktionen zwischen Alkohol und Vareniclin gibt es nur begrenzte klinische Daten. Nach Markteinführung wurde über Fälle mit gesteigerter Rauschwirkung von Alkohol bei Vareniclin-Patienten berichtet; ein Kausalzusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin konnte nicht hergestellt werden.

Anwendung mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung

Bupropion: Vareniclin Tartrat (2× tgl. 1 mg) veränderte die Steady-State Pharmakokinetik von Bupropion (2× tgl. 150 mg) nicht.

Nikotinersatztherapie (NRT): Bei Rauchern führte die gleichzeitige Anwendung von Vareniclin (2× tgl. 1 mg) mit einer NRT (transdermal 21 mg/d) während 12 Tagen zu einer statistisch signifikanten Abnahme des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (im Mittel 2.6 mmHg; gemessen am letzten Tag der Studie). In dieser Studie traten Nausea, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindel, Dyspepsie und Müdigkeit häufiger unter der Kombinationstherapie als unter einer NRT alleine auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Champix in Kombination mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung wurde nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die bei schwangeren Frauen in beschränktem Umfang vorliegenden Daten (zwischen 300 und 1000 Schwangerschaftsverläufe) deuteten nicht auf Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität von Vareniclin hin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Schwangerschafts-Kohortenstudie»).

Tierexperimentelle Studien zeigten reproduktive Toxizität (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme sollte die Einnahme von Vareniclin während der Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Schwangerschafts-Kohortenstudie»).

Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Wenn eine Arzneimitteltherapie begonnen wurde, sollte die Behandlung zeitlich so festgelegt werden, dass sie zum Zeitpunkt der Konzeption abgeschlossen ist.

Stillzeit

Tierstudien weisen darauf hin, dass Vareniclin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Vareniclin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es sollte deshalb entweder abgestillt oder die Behandlung abgebrochen werden, dies unter Berücksichtigung der Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Champix kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Champix kann Schwindelgefühle und Schläfrigkeit verursachen und deshalb die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Den Patienten wird empfohlen, nicht zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen bzw. andere potenziell gefährlichen Tätigkeiten auszuüben bis fest steht, ob dieses Arzneimittel die Durchführung dieser Tätigkeiten beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Raucherentwöhnung mit oder ohne Behandlung ist mit verschiedenen Symptomen verbunden. Bei Patienten, die versuchten mit Rauchen aufzuhören, wurde zum Beispiel über Dysphorie oder Niedergeschlagenheit, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Frustration oder Wut, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Ruhelosigkeit, verminderte Herzfrequenz, gesteigerten Appetit oder Gewichtszunahme berichtet. Es wurde weder im Studiendesign noch in der Analyse der Champix-Studien versucht zu unterscheiden, ob die unerwünschten Wirkungen mit der Studienmedikation oder möglicherweise mit dem Nikotinentzug verbunden waren.

Die klinischen Studien, die vor Markteinführung durchgeführt wurden, umfassen ca. 4‘000 Patienten, welche während bis zu 1 Jahr mit Champix behandelt wurden (durchschnittliche Exposition 84 Tage). Allfällige unerwünschte Wirkungen traten gewöhnlich innerhalb der ersten Woche der Behandlung auf. Der Schweregrad war im Allgemeinen gering bis mässig und es gab bezüglich der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen keine Unterschiede nach Altersgruppe, Herkunft oder Geschlecht.

Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 11.4% für Vareniclin im Vergleich zu 9.7% unter Placebo. In dieser Gruppe wurden bei den mit Vareniclin behandelten Patienten für die häufigsten Nebenwirkungen folgende Abbruchraten verzeichnet: Übelkeit (2.7% vs. 0.6% unter Placebo), Kopfschmerz (0.6% vs. 1.0% unter Placebo), Schlaflosigkeit (1.3% vs. 1.2% unter Placebo) sowie abnorme Träume (0.2% vs. 0.2% unter Placebo).

Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und innerhalb derselben in absteigender Häufigkeit geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1‘000), «selten» (<1/1‘000, ≥1/10‘000). Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Auswertung von Daten aus Phase-2/3-Studien, die vor der Markteinführung durchgeführt wurden, sowie auf gepoolten Daten aus 18 Placebo-kontrollierten Pre- und Post-Marketing-Studien mit rund 5‘000 Patienten, die mit Champix behandelt wurden. Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden (mit [*] gekennzeichnet), sind mit einer geschätzten Häufigkeit oder mit Häufigkeit «Nicht bekannt» aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/oder einer Komedikation verbunden sein.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (10.7%).

Häufig: Sinusitis, Bronchitis.

Gelegentlich: virale Infektion, Pilzinfektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytenzahl vermindert.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitsteigerung, Gewicht erhöht, Appetit vermindert.

Selten: Polydipsie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14.1%, einschliesslich Einschlafstörung, Durchschlafstörung und vorzeitiges Erwachen), abnorme Träume (10.7%, einschliesslich Alptraum).

Gelegentlich: Unruhe, Libido vermindert, Panikreaktionen, Stimmungsschwankungen, verstärkte Libido, Denken anomal, Depression*, Angstzustände*, Halluzinationen*.

Selten: Bradyphrenie, Dysphorie.

Nicht bekannt: Suizidgedanken*, Psychose*, Aggression*, Verhaltensstörung*.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (14.8%).

Häufig: Schwindelgefühl, Geschmacksstörung, Somnolenz.

Gelegentlich: Lethargie, Hypästhesie, Tremor, Krampfanfall.

Selten: Hypogeusia, Schlaganfall, Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus, Hypertonus, Dysarthrie, Koordination gestört.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschmerzen.

Selten: verstärkter Tränenfluss, Kurzsichtigkeit, Photophobie, Mydriasis, Verfärbung der Sklera, Skotom.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris, Tachykardie, Herzfrequenz erhöht.

Selten: Elektrokardiogramm T-Wellen-Amplitude erniedrigt, Vorhofflimmern, Elektrokardiogramm ST-Streckensenkung.

Nicht bekannt: Myokardinfarkt*.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallung, Blutdruck erhöht.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Husten, Dyspnoe.

Gelegentlich: Sinus Sekretstauung, Rhinorrhoe, Rachenreizung, allergische Rhinitis, Entzündung der oberen Luftwege, Dysphonie, Atemwegkongestion, Hustensyndrom der oberen Atemwege.

Selten: pharyngolaryngeale Schmerzen, Schnarchen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (28.2%).

Häufig: Abdominalschmerz (einschliesslich gastrointestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch und abdominale Beschwerden), Obstipation, Flatulenz, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Mundtrockenheit, Bauch aufgetrieben, Zahnschmerzen, gastroösophageale Refluxerkrankung.

Gelegentlich: Gastritis, Aufstossen, Hämatochezie, Stomatitis aphthosa, Zahnfleischschmerz, Veränderungen der Stuhlgewohnheiten.

Selten: abnormale Faeces, belegte Zunge, Hämatemesis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus (einschliesslich Pruritus generalisiert).

Gelegentlich: Hyperhidrosis, Akne, nächtliches Schwitzen, Erythem.

Nicht bekannt: Schwere Hautreaktionen* einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom* und Erythema Multiforme*, Angioödem*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie.

Gelegentlich: Muskelspasmen, muskuloskelettale Brustschmerzen.

Selten: Gelenksteife, Rippenknorpelentzündung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie.

Selten: Polyurie, Glykosurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menorrhagie.

Selten: vaginaler Ausfluss, sexuelle Funktionsstörung.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Ermüdung, Brustkorbschmerz.

Gelegentlich: Brustkorbbeschwerden, Fieber, Asthenie, Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, Zyste, Kältegefühl.

Untersuchungen

Gelegentlich: Leberfunktionstest anomal, Spermienanalyse anormal, Erhöhung des C-reaktiven Proteins, erniedrigtes Blutkalzium.

Überdosierung

Während den klinischen Studien vor Markteinführung wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollten die notwendigen unterstützenden Standardmassnahmen angewendet werden.

Vareniclin war dialysierbar bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»), Erfahrungen zur Dialyse nach einer Überdosierung liegen jedoch nicht vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07BA03

Vareniclin wurde spezifisch entwickelt zur Raucherentwöhnung und bindet mit hoher Affinität und Selektivität an den α₄β₂ neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor. Es wirkt dort als partieller Agonist, also als Substanz mit sowohl agonistischer als auch antagonistischer Aktivität.

Elektrophysiologische Studien in vitro und neurochemische Studien in vivo haben gezeigt, dass Vareniclin an den α₄β₂ neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor bindet und eine Rezeptor-vermittelte Aktivität stimuliert, welche aber signifikant schwächer ist als die von Nikotin. Vareniclin blockiert die Fähigkeit von Nikotin den α₄β₂-Rezeptor zu aktivieren und somit das mesolimbische Dopaminsystem im zentralen Nervensystem zu stimulieren. Dies ist der neuronale Mechanismus, welcher der Verstärkung (Reinforcement) und Belohnung, die nach dem Rauchen verspürt wird, zugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α₄β₂-Subtyp des Rezeptors als an andere bekannte nikotinerge Rezeptoren (>500-fach als an α₃β₄, >3'500-fach als an α₇, >20'000-fach als an α₁βγδ) oder an nicht-nikotinerge Rezeptoren und Transporter (>2'000-fach).

Die Wirksamkeit von Champix in der Raucherentwöhnung beruht auf der partiellen agonistischen Aktivität von Vareniclin am α₄β₂ nikotinergen Rezeptor, wo seine Bindung einen ausreichenden Effekt hervorruft, um die Symptome des Verlangens und des Entzugs (agonistische Aktivität) zu mildern, während gleichzeitig durch eine Verhinderung der Bindung von Nikotin an den α₄β₂-Rezeptor (antagonistischer Effekt) der belohnende und verstärkende Effekt des Rauchens blockiert wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Champix zur Raucherentwöhnung wurde in drei klinischen Studien an insgesamt 2'619 chronischen Zigarettenrauchern (≥10 Zigaretten pro Tag) nachgewiesen.

Klinische Vergleichsstudien

Zwei identische doppelblinde, klinische Studien verglichen prospektiv die Wirksamkeit zur Raucherentwöhnung von Champix (2× tgl. 1 mg), Bupropion (2× tgl. 150 mg in retardierter Form) und Placebo. Die Patienten wurden während 12 Wochen behandelt und danach weiter beobachtet bis zum Studienende nach 52 Wochen.

Der primäre Endpunkt in den beiden Studien war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4‑wöchige Nikotinabstinenzrate von der 9. bis zur 12. Woche (4W-CQR). Der primäre Endpunkt für Champix zeigte eine statistische Überlegenheit gegenüber Bupropion und Placebo.

Wichtige sekundäre Endpunkte in den beiden Studien waren die dauerhafte Abstinenzrate (Continous Abstinence Rate, CA) und die langfristige Abstinenzrate (Long Term Quit Rate, LTQR) nach 52 Wochen. Die CA Rate wurde definiert als der Anteil behandelter Studienteilnehmer, die von der 9. bis zur 52. Woche nicht rauchten (nicht einmal einen einzigen Zug einer Zigarette) und deren ausgeatmetes CO ≤10 ppm war. Die LTQR war definiert als Anteil Studienteilnehmer, die nach der 12-wöchigen Behandlung Responder in Bezug auf den primären Endpunkt waren und die in der behandlungsfreien Phase an nicht mehr als 6 Tagen rauchten.

In beiden Studien war im Vergleich zur Placebo- oder Bupropion-Gruppe die CO-bestätigte 4W-CQR (9. bis 12. Woche) höher (p<0.0001) bei Patienten, die Champix erhielten. Basierend auf diesem primären Endpunkt war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 3.91- resp. 3.85‑mal höher unter Champix als unter Placebo und 1.96- resp. 1.89‑mal höher unter Champix als unter Bupropion.

Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12), die CA Rate (Woche 9 bis 52) und die LTQR (Woche 52) der Studien 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

^a p<0.0001 vs. Placebo und Bupropion;

^b p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0640 vs. Bupropion;

^c p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0161 vs. Bupropion;

^d p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0062 vs. Bupropion;

^e p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0205 vs. Bupropion.

Basierend auf dem sekundären Endpunkt der CO-bestätigten (nicht einmal ein einziger Zug einer Zigarette) langfristigen Abstinenzrate von der 9. bis zur 52. Woche (CA Woche 9-52) war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 2.66- resp. 3.13‑mal höher unter Champix als unter Placebo. In Bezug auf die LTQR war die Chance in den beiden Studien, mit dem Rauchen aufzuhören, 3.30- resp. 2.40‑mal höher unter Champix als unter Placebo.

Verlangen, Entzugssymptome und verstärkender Effekt des Rauchens (Reinforcement)

In den beiden Studien 1 und 2 waren das Verlangen und die Entzugssymptome signifikant reduziert bei Patienten unter Champix im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Champix zudem signifikant die verstärkenden Effekte des Rauchens, die möglicherweise dazu führen, dass Patienten, welche unter der Behandlung rauchen, ihr Rauchverhalten beibehalten.

Studien zur Aufrechterhaltung der Abstinenz

Eine dritte Studie untersuchte den Nutzen einer zusätzlichen 12-wöchigen Therapie mit Champix in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Abstinenz. In dieser open-label Studie erhielten die Patienten (n=1'927) während 12 Wochen 2‑mal täglich 1 mg Champix. Patienten, die nach 12 Wochen mit dem Rauchen aufgehört haben, wurden danach randomisiert um während weiteren 12 Wochen entweder Champix (2-mal tgl. 1 mg) oder Placebo zu erhalten. Die totale Studiendauer betrug 52 Wochen.

Der primäre Studienendpunkt war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende Abstinenzrate von der 13. bis zur 24. Woche in der doppel-blinden Behandlungsphase. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die dauerhafte Abstinenzrate (CA) von der 13. bis zur 52. Woche und die langfristige Abstinenzrate (LTQR) nach 52 Wochen.

Die Studie zeigte einen Nutzen in der Erhaltung der Abstinenz durch eine zusätzliche 12‑wöchige Behandlung mit 2-mal täglich 1 mg Champix im Vergleich zu Placebo. Die Chancen auf einen Erhalt der Abstinenz nach 24 Wochen durch eine zusätzliche 12‑wöchige Therapie mit Champix war 2.47‑mal höher als für Placebo (p<0.0001). Die Überlegenheit gegenüber Placebo für eine dauerhafte Abstinenz (CA) wurde bis zur 52. Woche beibehalten (Odds Ratio = 1.35, p=0.0126).

Die wichtigsten Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

*p<0.0001 vs. Placebo, ** p=0.0126 vs. Placebo, *** p=0.0119 vs. Placebo

Flexibler Zeitpunkt für den Rauchstopp zwischen Woche 1 und 5

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Champix wurden bei Rauchern untersucht, die die Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser Studie über 24 Wochen wurden die Patienten während 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase von 12 Wochen. Die Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate (Woche 9 bis 12) unter Champix bzw. Placebo betrug 53.9% bzw. 19.4% (Differenz = 34.5%; 95% Konfidenzintervall [KI]: 27.0%, 42.0%). Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 9 bis 24 lag unter Champix bei 35.2% gegenüber 12.7% unter Placebo (Differenz = 22.5%; 95% KI: 15.8%, 29.1%). Patienten, die sich nicht auf einen Rauchstopp innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn festlegen wollen oder können, kann angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann ihren eigenen Zeitpunkt für den Rauchstopp innerhalb von 5 Wochen festzulegen.

Studie mit Personen, die erneut mit Champix behandelt wurden

Champix wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 494 Personen untersucht, die bereits einen Versuch unternommen haben, das Rauchen mit Hilfe von Vareniclin aufzugeben, und entweder das Rauchen nicht aufgeben konnten oder nach der Behandlung wieder mit dem Rauchen angefangen haben. Die Studienteilnehmenden wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=249) oder Placebo (n=245) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen, die in diese Studie eingeschlossen wurden, haben bereits in der Vergangenheit einen Versuch unternommen, mit Hilfe von Vareniclin mit dem Rauchen aufzuhören (für eine gesamte Behandlungsdauer von mindestens zwei Wochen). Dieser Versuch erfolgte mindestens drei Monate vor dem Einschluss in die Studie. Zudem haben diese Personen mindestens vier Wochen vor dem Einschluss in die Studie geraucht.

Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12) für Vareniclin und Placebo lag bei jeweils 45.0% und 11.8% (Odds Ratio 7.08; 95% KI 4.34, 11.55; p<0.0001) und die CA Rate (Woche 9 bis 52) betrug 20.1% (Vareniclin) im Vergleich zu 3.3% (Placebo) (Odds Ratio 9.00; 95% KI 3.97, 20.41; p<0.0001).

Die in dieser Studie aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren in quantitativer und qualitativer Hinsicht den unerwünschten Wirkungen ähnlich, die in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurden.

Schrittweise Aufgabe des Rauchens

Champix wurde in einer 52 Wochen dauernden, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 1'510 Personen untersucht, die nicht innerhalb von vier Wochen mit dem Rauchen aufhören wollten oder konnten, aber bereit waren, innerhalb einer 12-wöchigen Phase das Rauchen schrittweise zu reduzieren, bevor sie mit dem Rauchen aufhörten. Die Personen wurden für eine Behandlung von 24 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=760) oder Placebo (n=750) randomisiert und nach der Behandlung bis Woche 52 weiterverfolgt. Die Personen wurden angewiesen, die Anzahl der gerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten vier Behandlungswochen um mindestens 50 Prozent zu reduzieren, gefolgt von einer Reduktion um weitere 50 Prozent von Woche vier bis acht des Behandlungszeitraums. Das Ziel war eine vollständige Abstinenz nach 12 Wochen. Anschliessend an die ersten 12 Wochen mit schrittweiser Reduktion des Rauchens wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen fortgesetzt.

Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 15 bis 24 lag unter Vareniclin bei 32.1% gegenüber 6.9% unter Placebo (Odds Ratio 8.74; 95% KI 6.09, 12.53; p<0.0001) und von Woche 21 bis Woche 52 bei 27.0% unter Vareniclin gegenüber 9.9% unter Placebo (Odds Ratio 4.02; 95% KI 2.94, 5.50; p<0.0001).

Das Sicherheitsprofil von Champix in dieser Studie entsprach demjenigen, welches in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurde.

Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen

Champix wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Personen im Alter von 35 bis 75 Jahren mit stabiler dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung (andere Diagnosen als oder zusätzlich zu Hypertonie), die vor mehr als 2 Monaten diagnostiziert wurde, untersucht. Die Personen wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Champix 1 mg 2-mal täglich (n=353) oder Placebo (n=350) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter einer Behandlung mit Champix hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (47%) bzw. von Woche 9 bis Woche 52 (20%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (14% bzw. 7%).

Im Vergleich zu den Studien vor Markteinführung wurde in dieser Studie über verschiedenartigere und in höherer Anzahl auftretende kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Todesfälle und schwere kardiovaskuläre Ereignisse, die während der 52-wöchigen Studiendauer auftraten, wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt. Die folgenden bestätigten Ereignisse traten mit einer Häufigkeit von ≥1% in einer der Behandlungsgruppen während der Behandlung (oder in der der Behandlung folgenden 30-Tage-Periode) auf: Nicht-tödlicher Myokardinfarkt (1.1% vs. 0.3% für Champix bzw. Placebo), und Hospitalisierung wegen Angina pectoris (0.6% vs. 1.1%). Bestätigte Ereignisse, die während der behandlungsfreien Nachverfolgung bis Woche 52 auftraten waren: Notwendigkeit für koronare Revaskularisation (2.0% vs. 0.6%), Hospitalisierung wegen Angina pectoris (1.7% vs. 1.1%) und Neudiagnose von peripherer Gefässkrankheit (PVD) oder Einweisung für eine PVD Behandlung (1.4% vs. 0.6%). Einige der Patienten, die eine koronare Revaskularisation benötigten, unterzogen sich dem Eingriff als eine der Behandlungsmassnahmen eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts und einer Hospitalisierung wegen Angina pectoris. Im Verlaufe der 52 Wochen dauernden Studie trat Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bei 0.3% der Patienten im Champix-Behandlungsarm und bei 0.6% der Patienten im Placebo-Behandlungsarm auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bestätigte kardiovaskulären Ereignisse und Todesfälle sind in der folgenden Tabelle nach Studienphase aufgeführt:

^a Personen mit mehreren kardiovaskulären Ereignissen desselben Types während einer Studienphase wurden innerhalb der jeweiligen Phase nur einfach gezählt.

Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen

Die kardiovaskuläre Sicherheit von Vareniclin wurde in der Cardiovascular Safety Assessment Study bei Personen mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen (Hauptstudie) und in einer behandlungsfreien Anschlussstudie evaluiert. Die Probanden in der Hauptstudie (n=8'058) waren zwischen 18 und 75 Jahre alt und rauchten 10 oder mehr Zigaretten am Tag. Die Probanden wurden für eine Behandlungsdauer von 12 Wochen 1:1:1:1 zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich, zu Bupropion SR 150 mg 2-mal täglich, zu einem Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/d mit Ausschleichen oder zu Placebo randomisiert, und wurden dann für weitere 12 Wochen nach Therapieende beobachtet. Die behandlungsfreie Anschlussstudie umfasste 4'595 der 6'293 Probanden, welche die Hauptstudie abgeschlossen hatten und beobachtete diese bis zu Woche 52. Von allen behandelten Probanden hatten gemäss Framingham score 1'749 (21.7%) ein mittleres kardiovaskuläres Risiko und 644 (8.0%) ein hohes kardiovaskuläres Risiko.

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war die Zeit bis zu einem schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis [major adverse cardiovascular event, (MACE)], definiert als kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall während der Behandlung. Todesfälle und kardiovaskuläre Ereignisse wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von MACE und die Hazard Ratios vs. Placebo für alle Behandlungsgruppen über die Behandlungsdauer, kumulativ für die Behandlung plus 30 Tage und bis zum Studienende.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von MACE+ (definiert als jegliches MACE, oder als neuauftretende bzw. sich verschlechternde peripher-vaskuläre Verschlusskrankheit, welche eine Intervention verlangt, als die Notwendigkeit für koronare Revaskularisierung oder als Hospitalisierung wegen instabiler Angina Pectoris) sowie von Todesfällen (alle Ursachen) für alle Behandlungsgruppen während der Behandlung, kumulativ für die Behandlung plus 30 Tage und bis zum Studienende.

Im Vergleich zu Placebo stand die Behandlung mit Vareniclin, Bupropion und NRT bei Rauchern, die für bis zu 12 Wochen behandelt und für bis zu einem Jahr nachbeobachtet wurden, nicht in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse. Da derartige Ereignisse aber insgesamt nur in relativ tiefer Anzahl auftraten, kann ein Zusammenhang nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Die Anzahl Studienteilnehmer mit MACE, MACE+ oder mit einem Todesfall (alle Ursachen) war ähnlich oder tiefer für die Gruppe unter Vareniclin-Therapie verglichen mit der Placebo-Gruppe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die kardiovaskuläre Sicherheit von Champix systematisch zu bewerten, wurde eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen durchgeführt. Diese Studien schlossen insgesamt 7'002 Patienten ein (4'190 in der Champix-, 2'812 in der Placebo-Behandlungsgruppe). Die oben beschriebene Studie mit Patienten, die an einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung litten, wurde in die Metaanalyse eingeschlossen.

Die Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit beinhaltete die Häufigkeit und das zeitliche Auftreten von bedeutenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], als zusammengesetzter Endpunkt, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall).

Die Ereignisse, die den Endpunkt darstellten, wurden durch ein unabhängiges Komitee verblindet beurteilt. Insgesamt kam es während der Beobachtungszeiträume in den Studien, die in die Metaanalyse eingeschlossenen wurden, zu einer geringen Anzahl von MACE: während der Behandlungszeit waren es 7 (0.17%) in den mit Champix bzw. 2 (0.07%) in den mit Placebo behandelten Patienten, und während der Behandlungszeit plus 30 Tage waren es 13 (0.31%) in den mit Champix bzw. 6 (0.21%) in den mit Placebo behandelten Patienten.

Die Metaanalyse fand weiter, dass die Einnahme von Champix im Zeitraum der Behandlung zu einer Hazard-Ratio für ein MACE von 2.83 (95% KI: 0.76, 10.55; p=0.12) führte, und im Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage zu einer Hazard-Ratio für ein MACE von 1.95 (95% KI: 0.79, 4.82; p=0.15). Dies entspricht einem geschätzten Anstieg von 6.5 MACE bzw. 6.3 MACE je 1'000 Patientenjahre, entsprechend des Beobachtungszeitraums. Die Hazard-Ratio für ein MACE war bei rauchenden Patienten mit einem oder mehreren zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor höher als bei rauchenden Patienten ohne zusätzlichem kardiovaskulären Risikofaktor. Die Raten für die Gesamtmortalität jeglicher Ursache (Champix: 6 [0.14%], Placebo: 7 [0.25%]) und für die kardiovaskuläre Mortalität (Champix: 2 [0.05%], Placebo: 2 [0.07%]) waren in den Champix- und Placebo-Armen der Metaanalyse ähnlich.

Patienten mit Major Depression

Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 525 Personen untersucht, die an einer Major Depression ohne psychotische Züge (DSM-IV TR) litten, unter einer stabilen antidepressiven Medikation standen und/oder die innerhalb der vergangenen 2 Jahre eine Episode einer Major Depression durchgemacht hatten und erfolgreich behandelt wurden. Die Personen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich oder Placebo randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter Behandlung mit Vareniclin hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (35.9%) und von Woche 9 bis Woche 52 (20.3%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (15.6% resp. 10.4%).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%) bei Personen unter Vareniclin waren Nausea (27.0% vs. 10.4% für Placebo), Kopfschmerzen (16.8% vs. 11.2%), abnorme Träume (11.3% vs. 8.2%), Schlaflosigkeit (10.9% vs. 4.8%) und Reizbarkeit (10.9% vs. 8.2%). Zusätzlich wurden die folgenden psychiatrischen Ereignisse bei ≥2% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) berichtet: Angstzustände (7.0% vs. 9.3%), Agitation (6.6% vs. 4.1%), Depression (6.6% vs. 4.8%), Angespanntheit (3.5% vs. 3.0%), gedrückte Stimmung (2.7% vs. 3.7%), Schlafstörungen (2.7% vs. 1.5%), Feindseligkeit (2.0% vs. 0.4%) und Ruhelosigkeit (2.0% vs. 1.9%). Die psychiatrischen Skalen zeigten keinen Unterschied zwischen der Gruppe unter Vareniclin und derjenigen unter Placebo; in keiner der Behandlungsgruppen kam es während der Studie zu einer Gesamtverschlechterung der Depression.

Der Prozentsatz der Personen mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten war in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) während der Behandlungsphase (6.0% bzw. 7.5%) und der Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung (6.2% bzw. 5.8%) vergleichbar. Während der Behandlungsphase (Tag 73) kam es bei einer Person mit anamnestischem Alkoholabusus in der Placebo-Gruppe zu einem Ereignis mit absichtlicher Selbstverletzung/möglichem Suizidversuch. Bei einer weiteren Person, die 76 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments in der Behandlungsgruppe mit Vareniclin an einer Überdosis illegaler Drogen verstarb, konnte ein möglicher Suizid nicht ausgeschlossen werden.

Die wesentlichen Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vareniclin (1 mg 2-mal täglich) wurden in einer doppelblinden, 2:1-randomisierten (Vareniclin:Placebo) Studie mit 128 Rauchern, die an stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung litten und mit antipsychotischen Medikamenten behandelt wurden, bewertet. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen mit Vareniclin oder Placebo behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase von 12 Wochen.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Vareniclin-Gruppe waren Nausea (23.8% vs. 14.0% bei Placebo), Kopfschmerzen (10.7% vs. 18.6% bei Placebo) und Erbrechen (10.7% vs. 9.3% bei Placebo). Unter den berichteten neuropsychiatrischen Ereignissen mit einer Häufigkeit von ≥5% war Schlaflosigkeit das einzige Ereignis, das in der Vareniclin-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe auftrat (9.5% vs. 4.7%).

Insgesamt zeigten sich in beiden Behandlungsgruppen keine Verschlechterung der Schizophrenie (gemessen anhand psychiatrischer Skalen) und keine Veränderung der extrapyramidalen Zeichen.

Sowohl vor Studieneinschluss (anamnestische Vorgeschichte), als auch nach Abschluss der aktiven Behandlungsphase (Tag 33 bis 85 nach Einnahme der letzten Dosis) berichteten in der Vareniclin-Gruppe im Vergleich zu Placebo anteilmässig mehr Probanden über Suizidgedanken oder suizidales Verhalten. Während der aktiven Behandlungsphase war die Inzidenz von suizidbezogenen Ereignissen ähnlich (11% für Vareniclin vs. 9.3% für Placebo). Der Anteil an Probanden mit suizidbezogenen Ereignissen blieb in der aktiven Behandlungsphase im Vergleich zur behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase in der Vareniclin-Gruppe unverändert; in der Placebo-Gruppe war dieser Anteil in der Nachbeobachtungsphase niedriger. Obwohl keine vollzogenen Suizide auftraten, gab es einen Suizidversuch einer mit Vareniclin behandelten Person, in deren Krankengeschichte bereits mehrere ähnliche Suizidversuche vorkamen. Obwohl der Umfang verfügbarer Daten dieser Raucherentwöhnungsstudie nicht ausreicht, um eine definitive Schlussfolgerung ziehen zu können, weisen die Daten nicht darauf hin, dass die Behandlung mit Vareniclin Suizidalität bei Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung auslöst oder verstärkt.

Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte

Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Vergleichsstudie untersucht, welche sowohl Probanden mit als auch ohne psychiatrische Erkrankungen in ihrer Vorgeschichte einschloss (psychiatrische Kohorte mit n=4'074, nicht-psychiatrische Kohorte mit n=3'984). Probanden im Alter von 18-75 Jahren, die 10 oder mehr Zigaretten pro Tag rauchten, wurden 1:1:1:1 randomisiert zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich, Bupropion 150 mg in retardierter Form 2-mal täglich, Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/d mit Ausschleichen oder Placebo. Die Behandlung dauerte 12 Wochen, gefolgt von einer 12-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination folgender neuropsychiatrischer (NPS) unerwünschter Ereignisse: schwere Ausprägung von Angstzuständen, Depression, Gefühl der Abnormalität oder Feindseligkeit sowie moderate oder schwere Ereignisse von Agitation, Aggression, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Mordgedanken, Manien, Panik, Paranoia, Psychosen, Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder vollzogenem Suizid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo für die nicht-psychiatrische Kohorte aller Behandlungsgruppen. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge, welche nur Ereignisse schwerer Intensität umfasst:

UE=unerwünschtes Ereignis

Die Ereignisraten im zusammengesetzten Endpunkt waren in allen Behandlungsgruppen gering und für jede der aktiven Behandlungen ähnlich oder geringer verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der nicht-psychiatrischen Kohorte war nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt verglichen mit Placebo (95% KIs waren geringer als Null oder schlossen Null ein).

Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:

Bei einem mit Placebo behandelten Probanden der nicht-psychiatrischen Kohorte wurde ein Suizid während der Behandlungsphase gemeldet.

Die folgende Tabelle zeigt die Ereignisraten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo in der psychiatrische Kohorte. Die einzelnen Komponenten des Endpunkts sind ebenfalls aufgelistet. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge des kombinierten NPS UE Endpunkts schwerer Ausprägung:

^a Schweregrad = UE schwerer Intensität;

^b Schweregrad = UE mittelschwerer und schwerer Intensität

Im Vergleich zur nicht-psychiatrischen Kohorte wurden bei Patienten aus der psychiatrischen Kohorte in jeder Behandlungsgruppe mehr Ereignisse gemeldet. Die Inzidenz von Ereignissen im zusammengesetzten Endpunkt war für jede der aktiven Behandlungen höher verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der psychiatrischen Kohorte war jedoch nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo (95% KI schloss Null ein).

Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war in der psychiatrischen Kohorte der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:

In der psychiatrischen Kohorte wurden keine vollzogenen Suizide gemeldet.

Die in dieser Studie am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei mit Vareniclin behandelten Patienten waren ähnlich wie jene, die in Studien vor der Markteinführung beobachtet wurden.

In beiden Kohorten hatten die mit Vareniclin behandelten Patienten eine höhere Rate von CO-bestätigter Abstinenz (CA) während den Wochen 9 bis 12 und 9 bis 24 verglichen mit Patienten, die mit Bupropion, Nikotinpflastern oder Placebo behandelt wurden.

Neuropsychiatrische Sicherheit: Metaanalysen und Anwendungsbeobachtungen

Analysen klinischer Studiendaten ergaben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse unter Vareniclin verglichen mit Placebo. Unabhängige Anwendungsbeobachtungen zeigten ebenfalls kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde.

Analyse klinischer Studien

Zur Beurteilung suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen gemäss der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C‑SSRS) wurde eine Metaanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit 1'907 Patienten (1'130 Vareniclin, 777 Placebo) durchgeführt. Diese Metaanalyse umfasste eine Studie (n=127) mit Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen in ihrer Vorgeschichte und eine weitere Studie (n=525) mit Patienten mit Depressionen in ihrer Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten keine Zunahme der Häufigkeit suizidaler Gedanken und/oder Verhaltensweisen bei mit Vareniclin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo (vgl. Tabelle unten). 48 der 55 Patienten, welche über suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen berichteten (24 Vareniclin, 24 Placebo) stammten aus den beiden Studien, welche Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiven Störungen oder Depressionen in der Vorgeschichte eingeschlossen hatten. In den anderen drei Studien berichteten nur wenige Patienten über solche Ereignisse (4 Vareniclin, 3 Placebo).

Anzahl Patienten und relatives Risiko für suizidale Gedanken und/oder Verhaltensweisen gemäss C‑SSRS aus einer Metaanalyse von 5 klinischen Studien:

* Von diesen berichtete in jedem Studienarm ein Patient über suizidale Verhaltensweisen.

** Patienten mit Ereignissen bis zu 30 Tage nach der Behandlung; % werden nicht durch die Studie gewichtet.

^# RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre

Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der neuropsychiatrischen Sicherheit von Vareniclin umfasste die 5 oben beschriebenen Studien, welche die C-SSRS anwendeten und insgesamt 8'521 Patienten einschlossen (5'072 Vareniclin, 3'449 Placebo), wobei einige davon psychiatrische Erkrankungen aufwiesen. Abgesehen von Schlafstörungen zeigten die Resultate eine ähnliche Inzidenz unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin verglichen mit Patienten unter Placebo, wobei das relative Risiko (RR) bei 1.01 (95% KI: 0.88, 1.15) lag. Zusammenfassende Daten aus diesen 18 Studien zeigten eine ähnliche Inzidenzrate der einzelnen Kategorien psychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. Die folgende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥1%) berichteten Kategorien unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die psychiatrische Sicherheit abgesehen von Schlafstörungen und Schlafbeeinträchtigungen.

Unerwünschte psychiatrische Ereignisse aufgetreten bei ≥1% der Patienten aus zusammengefassten Daten von 18 klinischen Studien:

* o.n.A. = ohne nähere Angabe

Werte (Prozentangaben) entsprechen der Anzahl Patienten, die das Ereignis meldeten.

Beobachtungsstudien

Vier Anwendungsbeobachtungen, jede mit 10'000 bis 30'000 Vareniclin-Anwendern in den bereinigten Analysen, verglichen das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse einschliesslich neuropsychiatrischen Hospitalisierungen und tödliche sowie nicht tödliche Selbstverletzung bei Patienten unter Vareniclin mit Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde. Bei allen Studien handelte es sich um retrospektive Kohortenstudien mit Patienten mit und ohne psychiatrische Krankengeschichte. Alle Studien verwendeten statistische Methoden, um Störfaktoren, einschliesslich bevorzugter Verschreibung von Vareniclin an gesündere Patienten, zu kontrollieren, jedoch bleibt die Möglichkeit restlicher Störfaktoren bestehen.

Zwei der Studien fanden keinen Unterschied bezüglich des Risikos neuropsychiatrischer Hospitalisierungen zwischen Vareniclin-Anwendern und Anwendern von Nikotinpflastern (Hazard Ratio [HR] 1.14; 95% (KI): 0.56, 2.34 in der ersten Studie und 0.76; 95% KI: 0.40, 1.46 in der zweiten Studie). Aufgrund der Auslegung der Studien sind die Möglichkeiten zur Erkennung von Unterschieden begrenzt. In der dritten Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Anwendern von Vareniclin bzw. Bupropion bezüglich des Risikos für unerwünschte psychiatrische Ereignisse, welche beim Aufenthalt in einer Notfallstation oder bei stationärer Aufnahme diagnostiziert wurden (HR 0.85; 95% KI: 0.55, 1.30). Basierend auf Post-Marketing-Berichten kann Bupropion mit unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für tödliche und nicht tödliche Selbstverletzung (HR von 0.88; 95% KI: 0.52, 1.49) bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) verschrieben wurde. Das Auftreten von vollzogenem Suizid innerhalb von 3 Monaten nach Beginn jeglicher medikamentösen Behandlung war selten (2 Fälle aus 31'260 Vareniclin-Anwendern bzw. 6 Fälle aus 81'545 NRT-Anwendern).

Weitere Beobachtungsstudien

Schwangerschafts-Kohortenstudie

Eine bevölkerungsbezogene Kohortenstudie verglich Säuglinge, die in utero Vareniclin ausgesetzt waren (n=335), mit Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht haben (n=78'412) und mit Säuglingen von Müttern, die nicht geraucht haben (n=806'438). In dieser Studie hatten Säuglinge, die in utero Vareniclin ausgesetzt waren, kein höheres Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen (3.6%) als Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht haben (4.3%), oder von nicht-rauchenden Müttern (4.2%). Ähnlich war das Risiko für das Auftreten von Totgeburt (0.3%, 0.5% bzw. 0.3%), zu geringer Grösse für das Gestationsalter (12.5%, 17.1% bzw. 9.1%), Frühgeburt (7.5%, 7.9% bzw. 5.8%) oder frühzeitigem Blasensprung (3.6%, 5.4% bzw. 3.8%) bei Vareniclin Exposition in utero, gegenüber jenem rauchender und nicht-rauchender Mütter nicht erhöht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Pädiatrische Population

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 312 Patienten im Alter von 12 bis 19 Jahren evaluiert, die im Durchschnitt während 30 Tagen vor der Rekrutierung mindestens 5 Zigaretten am Tag geraucht haben und im Fagerström-Test für Nikotinabhängigkeit mindestens 4 Punkte hatten. Die Patienten wurden nach Alter (12 bis 16 Jahre und 17 bis 19 Jahre) und nach Körpergewicht (≤55 kg und >55 kg) stratifiziert. Nach einer zweiwöchigen Titration, erhielten die Patienten, welche zu Vareniclin randomisiert wurden, mit einem Körpergewicht >55 kg 1 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0.5 mg zweimal täglich (tiefe Dosisgruppe). Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg erhielten 0.5 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0.5 mg einmal täglich (tiefe Dosisgruppe). Die Patienten erhielten die Behandlung für 12 Wochen, gefolgt von einer behandlungsfreien Periode von 40 Wochen, begleitet durch eine altersgemässe Beratung, während der gesamten Studie.

Die Resultate der Studie zeigten, dass weder bei den 12 bis 19 jährigen Patienten noch bei den 12 bis 16 jährigen Patienten eine der beiden Dosen Vareniclin die Abstinenzraten von Woche 9 bis 12 im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht hat. Die Studie war nicht ausgelegt, die Wirksamkeit bei adoleszenten Rauchern im Alter von 17 bis 19 Jahren zu evaluieren, für diese Altersgruppe können keine Schlussfolgerungen gezogen werden. Das Sicherheitsprofil von Vareniclin in dieser Studie war konsistent mit jenem aus den Studien mit erwachsenen Patienten Für den Nachweis der Anwendungssicherheit von Vareniclin bei pädiatrischen Patienten sind diese Daten jedoch insgesamt nicht ausreichend (siehe «Dosierung/Anwendung - Anwendung bei Kindern und Jugendlichen» und «Pharmakokinetik - Pädiatrische Population»).

Pharmakokinetik

Absorption

Die maximale Plasmakonzentration wird normalerweise innert 3-4 Stunden nach oraler Administration erreicht. Bei gesunden Probanden wurde der Steady-State nach oraler Mehrfachgabe innert 4 Tagen erreicht. Die Absorption ist nahezu vollständig nach oraler Administration und die systemische Verfügbarkeit ist hoch. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder die Tageszeit der Einnahme haben keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Vareniclin.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Vareniclin ist gering (<20%) und unabhängig vom Alter und der Nierenfunktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug durchschnittlich 415 l (% CV=50) im Steady-State.

Metabolismus

Vareniclin wird kaum metabolisiert. 92% werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Vareniclin Tartrat beträgt circa 24 Stunden. Die renale Elimination von Vareniclin erfolgt primär durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion über den Transporter für organische Kationen (OCT2) (siehe «Interaktionen»).

Linearität/Nicht-Linearität

Vareniclin Tartrat zeigt lineare Kinetik, wenn es als Einmal- oder Mehrfachdosis gegeben wird.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Spezifische Pharmakokinetikstudien und Analysen der Populationspharmakokinetik haben gezeigt, dass das Alter, die Herkunft, das Geschlecht, der Raucherstatus oder die Anwendung einer Co-Medikation keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vareniclin haben.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Aufgrund der Abwesenheit einer signifikanten hepatischen Metabolisierung, wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik von Vareniclin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beeinflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Vareniclin war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz unverändert (geschätzte Kreatinin-Clearance >50 ml/min aber ≤80 ml/min). Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min aber ≤50 ml/min) war die Vareniclin-Exposition 1.5-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance >80 ml/min). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Vareniclin-Exposition um 2.1-mal höher. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Vareniclin durch Hämodialyse effizient entfernt. Während für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung nötig ist, wird für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung eine Reduktion der Dosierungsfrequenz auf 1 mg 1-mal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Dosis sollte zu Beginn während 3 Tagen 1-mal täglich 0.5 mg betragen und dann auf 1-mal täglich 1 mg gesteigert werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eine kombinierte Pharmakokinetikstudie mit Einmal- und Mehrfachgabe an 16 gesunden älteren männlichen und weiblichen Rauchern (65-75 Jahre alt) zeigte, dass die Pharmakokinetik von 1 mg Vareniclin Tartrat, verabreicht 1-mal oder 2-mal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen, vergleichbar war mit derjenigen von jüngeren Probanden.

Pädiatrische Population

Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Vareniclin bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen wurde, wird Vareniclin nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.

Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachdosierung von Vareniclin wurde an Jugendlichen im Alter von 12 bis und mit 17 Jahren untersucht. Sie war annähernd dosisproportional im untersuchten Dosisbereich von 0.5 bis 2 mg täglich. Bei jugendlichen Patienten mit einem Körpergewicht >55 kg war die systemische Exposition im Steady State, bestimmt durch die AUC_(0–24), bei gleicher Dosierung vergleichbar mit den Werten bei Erwachsenen. Bei jugendlichen Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg war die tägliche systemische Exposition im Steady State bei Dosierung von 0.5 mg 2-mal täglich im Vergleich zu Erwachsenen durchschnittlich um ca. 40% höher (siehe «Dosierung/Anwendung - Anwendung bei Kindern und Jugendlichen» und «Eigenschaften/Wirkungen - Pädiatrische Population»).

Präklinische Daten

Es wurden Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten mit Dosen von bis zu 20 mg/kg/d resp. 15 mg/kg/d durchgeführt. Die systemische Arzneimittelexposition (C_max) war bei Ratten und Mäusen um 50-mal höher als beim Menschen bei einer Dosierung von 2-mal tgl. 1 mg. Mäuse und weibliche Ratten, welche während 2 Jahren Vareniclin erhielten, zeigten keine Anzeichen für einen karzinogenen Effekt. Bei männlichen Ratten war die Inzidenz eines Hibernoms (Tumor des braunen Fettgewebes) bei mittlerer Dosierung (1 Tumor bei 29-facher humaner C_max-Exposition) und bei der maximalen Dosierung erhöht (2 Tumore bei 50-facher humaner C_max-Exposition). Die klinische Relevanz für den Menschen ist unklar.

Vareniclin hatte keinen genotoxischen Effekt, mit oder ohne metabolische Aktivierung, basierend auf den folgenden Tests: Ames-Test, CHO/HGPRT-Genmutationstest, und in vitro in humanen Lymphozyten. Ebenso wurden im Mikrokerntest keine Hinweise für ein mutagenes Potential gefunden.

Vareniclin war nicht teratogen bei Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 15 resp. 30 mg/kg/d (50-fache resp. 134-fache humane C_max bei 2-mal tgl. 1 mg).

In Reproduktionsstudien bei Tieren zeigte Vareniclin einen unerwünschten Effekt auf den Fetus. Bei den Nachkommen von Ratten, welche orale Dosen von 15 mg/kg/d (36-fache humane AUC bei 2-mal tgl. 1 mg) erhielten, wurde eine Abnahme der Fertilität und eine Zunahme des akustischen Schreckreflexes beobachtet. Zudem führte die orale Verabreichung von Vareniclin Succinat in Dosen von 30 mg/kg/d (50-fache humane AUC bei 2-mal tgl. 1 mg) bei trächtigen Kaninchen zu einem verringerten Gewicht des Fetus.

Bei Ratten, welche Vareniclin in einer Dosierung von bis zu 15 mg/kg/d erhielten (40-fache humane C_max bei 2-mal tgl. 1 mg), wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt.

Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Vareniclin verstärkende Eigenschaften (Reinforcement) besitzt, wenn auch in geringerem Mass als Nikotin. In klinischen Studien am Menschen zeigte Vareniclin ein geringes Missbrauchspotenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57736 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Februar 2019.

LLD V021

Composizione

Principio attivo: vareniclinum ut vareniclini tartras.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa da 0.5 mg/1 mg: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carmellosum natricum conexum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Rivestimento con film della compressa da 0.5 mg: hypromellosum, macrogola, triacetinum, color.: titanii dioxidum (E171).

Rivestimento con film della compressa da 1 mg: hypromellosum, triacetinum, macrogola, color.: titanii dioxidum (E171), indigotinum (E132).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 0.5 mg o 1 mg di vareniclina (sotto forma di tartrato).

Compresse rivestite con film da 0.5 mg: compresse rivestite con film, biconvesse, di colore bianco, a forma di capsula e con la scritta «Pfizer» incisa su un lato e «CHX 0.5» sull'altro.

Compresse rivestite con film da 1 mg: compresse rivestite con film, biconvesse, di colore azzurro e a forma di capsula con la scritta «Pfizer» incisa su un lato e «CHX 1.0» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Champix viene utilizzato per la disassuefazione dal fumo negli adulti.

Posologia/Impiego

Le probabilità di successo delle terapie per la disassuefazione dal fumo sono maggiori nei pazienti motivati a smettere di fumare e che ricevono consulenza e supporto aggiuntivi.

Il dosaggio raccomandato di Champix è di 1 mg 2 volte al giorno dopo una fase di titolazione della durata di 1 settimana in base allo schema seguente:

Le compresse devono essere ingerite intere con acqua. Champix può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Il paziente deve stabilire una data per smettere di fumare. Il trattamento con Champix dovrebbe iniziare di solito 1-2 settimane prima di tale data (vedere «Proprietà / effetti»).

I pazienti devono essere trattati con vareniclina per 12 settimane. Per i pazienti che dopo 12 settimane sono riusciti a smettere di fumare, si raccomanda un ulteriore ciclo di trattamento della durata di 12 settimane con 1 mg 2 volte al giorno per aumentare le probabilità di astinenza a lungo termine.

Smettere di fumare gradualmente con l'ausilio di Champix deve essere preso in considerazione per i pazienti che non riescono o non vogliono smettere improvvisamente di fumare. Questi pazienti devono ridurre il fumo durante le prime 12 settimane del trattamento e smettere completamente di fumare dopo questa fase di trattamento. Successivamente, i pazienti devono assumere Champix per altre 12 settimane, il che corrisponde a una durata totale del trattamento di 24 settimane (vedere «Proprietà / effetti - Abbandono graduale del fumo»).

I pazienti che desiderano smettere di fumare e che non sono riusciti a smettere di fumare nel corso di una precedente terapia con Champix o hanno ripreso a fumare dopo il trattamento, devono essere incoraggiati a iniziare un nuovo trattamento con Champix per la disassuefazione dal fumo (vedere «Proprietà / effetti - Studio con soggetti nuovamente trattati con Champix»).

Nei pazienti che non tollerano gli effetti collaterali di Champix, la dose può essere temporaneamente o permanentemente ridotta a 0.5 mg 2 volte al giorno.

Una riduzione graduale della dose di Champix al termine del trattamento solitamente non è necessaria (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve (clearance della creatinina stimata >50 ml/min e ≤80 ml/min) a moderata (clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min e ≤50 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina stimata <30 ml/min), la dose raccomandata è di 1 mg 1 volta al giorno. Durante i primi tre giorni, il dosaggio deve essere di 0.5 mg 1 volta al giorno per poi essere aumentato a 1 mg 1 volta al giorno (vedere «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

A causa dell'insufficiente esperienza clinica con Champix nei pazienti con insufficienza renale terminale, il trattamento di questa popolazione di pazienti non è consigliato (vedere «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Posologia nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»). Poiché il rischio di disturbi della funzionalità renale nei pazienti anziani è maggiore, il medico prescrivente deve tenere conto della condizione renale dei pazienti anziani.

Uso nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Champix nei pazienti pediatrici non sono state dimostrate; pertanto, Champix non è raccomandato per l'uso nei pazienti pediatrici (vedere «Proprietà / effetti - Popolazione pediatrica» e «Farmacocinetica - Popolazione pediatrica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Effetto della disassuefazione dal fumo

Le alterazioni fisiologiche che derivano dalla disassuefazione dal fumo, con o senza trattamento con Champix, possono influenzare la farmacocinetica o la farmacodinamica di alcuni medicamenti per i quali potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (per es. teofillina, acenocumarolo, fenprocumone e insulina).

Poiché il fumo induce CYP1A2, la disassuefazione dal fumo può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di substrati del CYP1A2.

Non vi sono esperienze cliniche con Champix nei pazienti epilettici.

Al termine del trattamento, la sospensione di Champix è stata associata ad un aumento di irritabilità, desiderio di fumare, depressione e/o insonnia in una percentuale di pazienti fino al 3%. Lo specialista prescrivente deve informare adeguatamente i pazienti e valutare la necessità di una riduzione graduale della dose.

Sintomi neuropsichiatrici

Dopo l'introduzione sul mercato, nei pazienti che hanno cercato di smettere di fumare con Champix, è stata segnalata l'insorgenza di alterazioni del comportamento, alterazioni del pensiero, stati di ansia, psicosi, sbalzi di umore, aggressività, depressione, ideazione e comportamento suicidari nonché tentativi di suicidio.

In un ampio studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso medicamento attivo e placebo, è stato messo a confronto il rischio di eventi neuropsichiatrici gravi nei pazienti con e senza disturbi psichiatrici pregressi trattati per la disassuefazione dal fumo con vareniclina, bupropione, terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT) sotto forma di cerotti o placebo. L'endpoint primario di sicurezza era una combinazione di eventi avversi neuropsichiatrici segnalati sulla base di esperienze pratiche successive all'introduzione sul mercato.

Rispetto al placebo, l'uso di vareniclina nei pazienti con e senza disturbi psichiatrici pregressi non è risultato associato a un aumento del rischio degli eventi avversi neuropsichiatrici considerati endpoint primario composito (vedere «Proprietà / effetti – Studio di sicurezza neuropsichiatrica nei pazienti con o senza anamnesi di disturbi psichiatrici»).

L'umore depresso, raramente associato a ideazione suicidaria e tentativi di suicidio, può essere un sintomo dell'astinenza da nicotina.

I medici devono essere consapevoli della possibile insorgenza di sintomi neuropsichiatrici gravi nei pazienti che cercano di smettere di fumare con o senza trattamento. Nel caso in cui insorgano gravi sintomi neuropsichiatrici durante il trattamento con vareniclina, i pazienti dovranno immediatamente interrompere l'assunzione di vareniclina e contattare un medico che dovrà rivalutare le possibilità di trattamento.

Disturbi psichiatrici pregressi

La disassuefazione dal fumo con o senza terapia farmacologica è stata associata ad un peggioramento di disturbi psichiatrici di base (per es. depressione).

Sono disponibili dati provenienti da studi sulla disassuefazione dal fumo con Champix relativi a pazienti con disturbi psichiatrici pregressi (vedere «Proprietà / effetti»).

In uno studio clinico sulla disassuefazione dal fumo, l'insorgenza di eventi avversi neuropsichiatrici è stata riportata, a prescindere dal trattamento, più frequentemente nei pazienti con una patologia psichiatrica pregressa rispetto ai pazienti senza tale patologia (vedere «Proprietà / effetti – Studio di sicurezza neuropsichiatrica nei pazienti con o senza anamnesi di disturbi psichiatrici»).

Si raccomanda cautela nei pazienti con una patologia psichiatrica pregressa; questi pazienti devono essere opportunamente consigliati.

Crisi convulsive

In studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato è stata riportata l'insorgenza di crisi convulsive nei pazienti trattati con vareniclina con o senza anamnesi di questo tipo di eventi. Non è stato possibile dimostrare un nesso causale tra questi eventi e l'uso di vareniclina. Tuttavia, la vareniclina deve essere con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive o in presenza di condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva.

Eventi cardiovascolari

In uno studio sulla disassuefazione dal fumo nei pazienti con malattia cardiovascolare stabile e in una metanalisi di 15 studi clinici, l'insorgenza di determinati eventi cardiovascolari è stata riportata più frequentemente nei pazienti trattati con Champix rispetto al placebo (come per es. infarti miocardici non fatali, vedere «Proprietà / effetti – Efficacia e sicurezza clinica»). Non è stato possibile dimostrare un nesso causale tra questi eventi cardiovascolari e Champix; tuttavia non si può escludere completamente una loro correlazione. In un ampio studio sulla disassuefazione dal fumo per la valutazione della sicurezza cardiovascolare nei pazienti con o senza disturbi psichiatrici pregressi, l'insorgenza di eventi cardiovascolari gravi (morte di origine cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) è stata riportata meno frequentemente nei pazienti trattati con Champix rispetto a quelli trattati con placebo. In questi studi, gli eventi cardiovascolari gravi sono stati generalmente rari. La mortalità complessiva e la mortalità di origine cardiovascolare sono state inferiori nei pazienti trattati con vareniclina rispetto al gruppo trattato con placebo.

I pazienti devono essere istruiti di segnalare la nuova insorgenza o il peggioramento di sintomi cardiovascolari e a rivolgersi immediatamente a un medico al manifestarsi di sintomi di infarto miocardico o ictus. Il fumo è un fattore di rischio indipendente e significativo per le malattie cardiovascolari (vedere «Proprietà / effetti – Soggetti con malattie cardiovascolari - Studio per la valutazione della sicurezza cardiovascolare»).

Reazioni da ipersensibilità

Nei pazienti trattati con Champix sono stati riportati casi post-marketing di reazioni da ipersensibilità, compresi gli angioedemi. I sintomi clinici comprendono il gonfiore del viso, della bocca (lingua, labbra, gengive), della gola (faringe, laringe) e degli arti. In rari casi sono stati riportati casi di angioedemi potenzialmente letali che hanno richiesto un intervento medico urgente a causa di una compromissione respiratoria. Se insorgono questi sintomi, il paziente deve interrompere l'assunzione di Champix e contattare immediatamente un medico.

Reazioni cutanee

Nei pazienti che hanno assunto Champix sono stati segnalati casi post-marketing di reazioni cutanee rare ma gravi, compresi la sindrome di Stevens-Johnson e l'eritema multiforme. Poiché queste reazioni cutanee possono essere potenzialmente letali, il paziente deve interrompere la terapia e contattare immediatamente un medico ai primi segni di eruzione cutanea o reazione cutanea.

Interazioni

In base alle proprietà della vareniclina e alle esperienze cliniche disponibili, non sono note per Champix interazioni farmacologiche clinicamente significative. In caso di somministrazione concomitante, non si consiglia un aggiustamento della dose per vareniclina o uno dei medicamenti elencati di seguito.

Gli studi in vitro hanno evidenziato che la vareniclina tartrato non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (IC₅₀ >6'400 ng/ml). I seguenti enzimi del P450 sono stati testati in merito a una possibile inibizione: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5. Inoltre, negli esperimenti in vitro con epatociti umani, la vareniclina tartrato non ha determinato alcuna induzione dell'attività degli enzimi 1A2 e 3A4 del citocromo P450. È quindi improbabile che la vareniclina tartrato influisca sulla farmacocinetica di sostanze metabolizzate principalmente dagli enzimi del citocromo P450.

Studi in vitro hanno evidenziato che, nell'essere umano, la vareniclina tartrato somministrata a concentrazioni terapeutiche non inibisce le proteine renali di trasporto. È quindi improbabile che i medicamenti eliminati mediante secrezione renale (per es. metformina – vedere di seguito) vengano influenzati dalla vareniclina tartrato.

Studi in vitro hanno evidenziato che la secrezione renale attiva di vareniclina avviene mediante il trasportatore umano di cationi organici (OCT2). La somministrazione concomitante di un inibitore di OCT2 non richiede alcun aggiustamento della dose di Champix, poiché non si prevede che l'aumento dell'esposizione sistemica a vareniclina sia di importanza clinica (vedere l'interazione con cimetidina). Poiché la metabolizzazione della vareniclina rappresenta meno del 10% della clearance, è improbabile che i medicamenti che influenzano il sistema del citocromo P450 alterino la farmacocinetica di vareniclina (vedere «Farmacocinetica»). Non è quindi necessario aggiustare la posologia di Champix.

Metformina: la vareniclina tartrato (1 mg 2 volte al giorno) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della metformina (500 mg 2 volte al giorno), un substrato di OCT2. La metformina non ha influenzato la farmacocinetica della vareniclina.

Cimetidina: la somministrazione concomitante di vareniclina (2 mg in dose singola) con l'inibitore di OCT2 cimetidina (300 mg 4 volte al giorno) ha aumentato del 29% l'esposizione sistemica a vareniclina a causa di una riduzione della clearance renale di vareniclina. Non è consigliato l'aggiustamento della dose in caso di somministrazione contemporanea di cimetidina nei soggetti con normale funzionalità renale oppure con disturbi della funzionalità renale da lieve a moderata. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale occorre evitare la somministrazione concomitante di cimetidina e vareniclina.

Digossina: la vareniclina tartrato (1 mg 2 volte al giorno) non ha causato alterazioni della farmacocinetica della digossina allo stato stazionario (0.25 mg/d).

Warfarin: la vareniclina tartrato (1 mg 2 volte al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di warfarin (R, S) (25 mg in dose singola). Il tempo di protrombina (INR) non è stato influenzato dalla vareniclina tartrato. La stessa disassuefazione dal fumo può determinare alterazioni della farmacocinetica di warfarin (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alcol: i dati clinici relativi a una possibile interazione tra alcol e vareniclina sono disponibili solo in misura limitata. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di potenziamento dell'effetto inebriante dell'alcol in pazienti trattati con vareniclina; non è stato possibile constatare un nesso causale tra questi eventi e l'uso di vareniclina.

Uso con altre terapie per la disassuefazione dal fumo

Bupropione: la vareniclina tartrato (1 mg 2 volte al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di bupropione (150 mg 2 volte al giorno) allo stato stazionario.

Terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT): nei fumatori, l'uso concomitante di vareniclina (1 mg 2 volte al giorno) e una NRT (21 mg/d per via transdermica) per 12 giorni ha determinato una riduzione statisticamente significativa dei valori medi di pressione sistolica (in media di 2.6 mmHg, misurata l'ultimo giorno dello studio). In questo studio, nausea, cefalea, vomito, capogiro, dispepsia e stanchezza sono insorti più frequentemente durante la terapia combinata rispetto alla sola NRT.

La sicurezza e l'efficacia di Champix somministrato in combinazione con altre terapie per la disassuefazione dal fumo non sono state studiate.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

I dati relativi alle donne in gravidanza, disponibili in misura limitata (numero di gravidanze compreso tra 300 e 1'000), non hanno evidenziato malformazioni o tossicità fetale/neonatale causate da vareniclina (vedere «Proprietà / effetti – Studio di coorte in gravidanza»).

Studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). In via precauzionale, occorre evitare l'assunzione di vareniclina in gravidanza (vedere «Proprietà / effetti – Studio di coorte in gravidanza»).

Per l'assunzione in gravidanza si raccomanda cautela.

Donne in età fertile

Quando si avvia una terapia farmacologica, il trattamento deve essere fissato in modo tale che sia concluso prima del concepimento.

Allattamento

Studi sugli animali evidenziano che la vareniclina viene escreta nel latte materno. Non è noto se nell'essere umano la vareniclina venga escreta nel latte materno. Pertanto, la decisione se interrompere l'allattamento o il trattamento deve essere presa tenendo in considerazione l'importanza del medicamento per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Champix può influire lievemente o moderatamente sulla capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine. Champix può causare capogiri e sonnolenza e dunque compromettere la capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine. Si raccomanda ai pazienti di non guidare, utilizzare macchine complesse o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicamento compromette la capacità di svolgere queste attività.

Effetti indesiderati

La disassuefazione dal fumo con o senza trattamento è associata a diversi sintomi. Per esempio, nei pazienti che cercavano di smettere di fumare è stata riportata l'insorgenza di disforia o umore depresso, insonnia, irritabilità, frustrazione o rabbia, ansia, difficoltà di concentrazione, irrequietezza, riduzione della frequenza cardiaca; aumento dell'appetito o aumento di peso. Né nel disegno degli studi né nell'analisi degli studi condotti con Champix si è cercato di distinguere se gli effetti indesiderati fossero correlati al medicamento in studio o, eventualmente, all'astinenza da nicotina.

Gli studi clinici condotti prima dell'introduzione sul mercato hanno incluso ca. 4'000 pazienti che sono stati trattati con Champix per un periodo della durata massima di 1 anno (esposizione media di 84 giorni). Gli eventuali effetti indesiderati sono insorti generalmente nella prima settimana di trattamento. In generale, la gravità è risultata da lieve a moderata e, per quanto riguarda la frequenza degli effetti indesiderati, non sono emerse differenze in base alla fascia d'età, all'origine etnica o al sesso di appartenenza.

La percentuale di interruzione dovuta a effetti collaterali è stata dell'11.4% per vareniclina rispetto al 9.7% del placebo. In questo gruppo, nei pazienti trattati con vareniclina, sono state registrate le seguenti percentuali di interruzione per gli effetti collaterali più comuni: nausea (2.7% vs lo 0.6% del placebo), cefalea (0.6% vs l'1.0% del placebo), insonnia (1.3% vs l'1.2% del placebo) e sogni anormali (0.2% vs lo 0.2% del placebo).

I seguenti effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e menzionati in ordine di frequenza discendente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1'000), «raro» (<1/1'000, ≥1/10'000). Gli effetti indesiderati elencati si basano sull'analisi di dati provenienti da studi di fase II/III condotti prima dell'introduzione sul mercato nonché su dati aggregati provenienti da 18 studi pre e post-marketing controllati verso placebo con 5'000 pazienti trattati con Champix. Gli effetti indesiderati osservati dopo l'introduzione sul mercato (contrassegnati con [*]) sono menzionati con una frequenza stimata o con frequenza «non nota». Gli effetti indesiderati possono essere correlati alla patologia di base e/o a un medicamento utilizzato in associazione.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: nasofaringite (10.7%).

Comune: sinusite, bronchite.

Occasionale: infezione virale, infezione micotica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: riduzione della conta piastrinica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell'appetito, aumento di peso, riduzione dell'appetito.

Raro: polidipsia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (14.1%, compresi l'insonnia iniziale, l'insonnia intermedia e il risveglio anticipato), sogni anormali (10.7%, compreso l'incubo).

Non comune: irrequietezza, diminuzione della libido, reazioni di panico, sbalzi di umore, aumento della libido, pensiero anormale, depressione*, stati di ansia*, allucinazioni*.

Raro: bradifrenia, disforia.

Non noto: ideazione suicidaria*, psicosi*, aggressione*, disturbo del comportamento*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14.8%).

Comune: capogiro, alterazione del gusto, sonnolenza.

Non comune: letargia, ipoestesia, tremore, crisi convulsiva.

Raro: ipogeusia, ictus, alterazione del ritmo circadiano del sonno, ipertono, disartria, coordinazione anormale.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite, dolore agli occhi.

Raro: aumento della lacrimazione, miopia, fotofobia, midriasi, alterazione del colore della sclera, scotoma.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, angina pectoris, tachicardia, aumento della frequenza cardiaca.

Raro: ampiezza ridotta dell'onda T nell'elettrocardiogramma, fibrillazione atriale, sottoslivellamento del segmento ST dell'elettrocardiogramma.

Non noto: infarto miocardico*.

Patologie vascolari

Non comune: vampata di calore, aumento della pressione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea.

Non comune: congestione sinusale, rinorrea, irritazione della gola, rinite allergica, infiammazione delle vie aeree superiori, disfonia, congestione delle vie aeree, sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

Raro: dolore faringolaringeo, russamento.

Patologie dell'apparato gastrointestinale

Molto comune: nausea (28.2%).

Comune: dolore addominale (compresi dolori gastrointestinali, dolorabilità addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e fastidi addominali), stipsi, flatulenza, diarrea, dispepsia, vomito, bocca secca, distensione dell'addome, mal di denti, malattia da reflusso gastroesofageo.

Non comune: gastrite, eruttazione, ematochezia, stomatite aftosa, dolore gengivale, alterazione delle abitudini intestinali.

Raro: feci anormali, lingua patinata, ematemesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito (compreso il prurito generalizzato).

Non comune: iperidrosi, acne, sudorazione notturna, eritema.

Non noto: reazioni cutanee gravi*, compresi la sindrome di Stevens-Johnson* e l'eritema multiforme*, angioedema*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena, artralgia, mialgia.

Non comune: spasmi muscolari, dolore toracico muscolo-scheletrico.

Raro: rigidità articolare, condrite costale.

Patologie renali e urinarie

Non comune: pollachiuria, nicturia.

Raro: poliuria, glicosuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: menorragia.

Raro: secrezione vaginale, disfunzione sessuale.

Patologie sistemiche

Comune: stanchezza, dolore toracico.

Non comune: fastidio al torace, febbre, astenia, malessere, malattia simil-influenzale, cisti, sensazione di freddo.

Esami diagnostici

Non comune: prova di funzionalità epatica anormale, analisi dello sperma anormale, aumento della proteina C reattiva, riduzione del calcio ematico.

Posologia eccessiva

Durante gli studi clinici precedenti all'introduzione sul mercato non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio devono essere adottate le necessarie misure standard di supporto.

La vareniclina è risultata dializzabile nei pazienti con insufficienza renale terminale (vedere «Farmacocinetica»); tuttavia, non sono disponibili esperienze relative alla dialisi dopo un sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: N07BA03

La vareniclina è stata specificatamente sviluppata per la disassuefazione dal fumo e si lega con elevata affinità e selettività al recettore nicotinico neuronale α₄β₂ dell'acetilcolina, ove agisce come agonista parziale, ossia come una sostanza con attività sia agonista sia antagonista.

Studi di elettrofisiologia in vitro e studi di neurochimica in vivo hanno dimostrato che la vareniclina si lega al recettore nicotinico neuronale α₄β₂ dell'acetilcolina e stimola l'attività mediata dal recettore, ma in misura significativamente minore rispetto alla nicotina. La vareniclina blocca la capacità della nicotina di attivare il recettore α₄β₂ e dunque di stimolare il sistema della dopamina mesolimbico nel sistema nervoso centrale. Questo è il meccanismo neuronale che sta alla base del rinforzo (reinforcement) e della gratificazione che vengono avvertiti dopo il fumo. La vareniclina è altamente selettiva e si lega maggiormente al sottotipo α₄β₂ del recettore rispetto agli altri recettori nicotinici noti (>500 volte rispetto a α₃β₄, >3'500 volte rispetto a α₇, >20'000 volte rispetto a α₁βγδ), o ai recettori e trasportatori non nicotinici (>2'000 volte).

L'efficacia di Champix nella disassuefazione dal fumo è il risultato dell'attività agonista parziale della vareniclina a livello del recettore nicotinico α₄β₂, dove il suo legame produce un effetto sufficiente ad alleviare i sintomi del desiderio e dell'astinenza (attività agonista) e a bloccare, al contempo, l'effetto di gratificazione e rinforzo del fumo attraverso l'impedimento del legame della nicotina al recettore α₄β₂ (effetto antagonista).

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia di Champix nella disassuefazione dal fumo è stata dimostrata in tre studi clinici condotti su un totale di 2'619 fumatori cronici di sigarette (≥10 sigarette al giorno).

Studi clinici di confronto

Due studi clinici identici in doppio cieco hanno confrontato in modo prospettico l'efficacia di Champix (1 mg 2 volte al giorno), bupropione (150 mg a rilascio prolungato 2 volte al giorno) e placebo. I pazienti sono stati trattati per 12 settimane e osservati fino al termine dello studio dopo 52 settimane.

L'endpoint primario in entrambi gli studi era la percentuale di astinenza continua da nicotina a 4 settimane dalla settimana 9 alla settimana 12 (4W-CQR), confermata dal valore di monossido di carbonio (CO). L'endpoint primario ha dimostrato per Champix una superiorità statistica rispetto a bupropione e placebo.

Importanti endpoint secondari in entrambi gli studi erano la percentuale di astinenza continua (Continuous Abstinence Rate, CA) e la percentuale di astinenza a lungo termine (Long Term Quit Rate, LTQR) dopo 52 settimane. La percentuale di CA è stata definita come il numero di partecipanti allo studio che non hanno fumato (nemmeno un tiro di sigaretta) dalla settimana 9 alla settimana 52 e che presentavano un valore di CO espirato ≤10 ppm. La LTQR è stata definita come il numero di partecipanti allo studio che dopo il trattamento di 12 settimane sono stati considerati responder per quanto riguarda l'endpoint primario e che nella fase senza trattamento non hanno fumato per oltre 6 giorni.

In entrambi gli studi, la 4W-CQR (settimana 9-12) confermata dal valore di CO è risultata più alta (p<0.0001) nei pazienti che hanno ricevuto Champix rispetto al gruppo trattato con placebo o bupropione. In base a questo endpoint primario, in entrambi gli studi la probabilità di smettere di fumare è risultata rispettivamente 3.91 e 3.85 volte più alta con Champix rispetto al placebo e rispettivamente 1.96 e 1.89 volte più alta con Champix rispetto a bupropione.

La 4W-CQR (settimana 9-12), la percentuale di CA (settimana 9-52) e la LTQR (settimana 52) degli studi 1 e 2 sono riassunte nella seguente tabella:

^a p<0.0001 vs placebo e bupropione;

^b p<0.0001 vs placebo, p=0.0640 vs bupropione;

^c p<0.0001 vs placebo, p=0.0161 vs bupropione;

^d p<0.0001 vs placebo, p=0.0062 vs bupropione;

^e p<0.0001 vs placebo, p=0.0205 vs bupropione.

In base all'endpoint secondario rappresentato dalla percentuale di astinenza a lungo termine dalla settimana 9 alla settimana 52 (CA settimana 9-52) confermata dal valore di CO (nemmeno un tiro di sigaretta), la probabilità di smettere di fumare in entrambi gli studi è risultata rispettivamente 2.66 e 3.13 volte più alta con Champix rispetto al placebo. Per quanto riguarda la LTQR, in entrambi gli studi la probabilità di smettere di fumare è risultata rispettivamente 3.30 e 2.40 volte più alta con Champix rispetto al placebo.

Desiderio, sintomi da astinenza ed effetto di rinforzo del fumo (reinforcement)

In entrambi gli studi 1 e 2, il desiderio e i sintomi da astinenza sono risultati significativamente ridotti nei pazienti trattati con Champix rispetto al placebo. Rispetto al placebo, Champix ha inoltre ridotto in modo significativo gli effetti di rinforzo del fumo che probabilmente fanno sì che i pazienti che fumano durante il trattamento mantengano l'abitudine al fumo.

Studi di mantenimento dell'astinenza

Un terzo studio ha esaminato l'utilità di un'ulteriore terapia con Champix della durata di 12 settimane nel mantenimento dell'astinenza. In questo studio in aperto i pazienti (n=1'927) hanno ricevuto 1 mg di Champix 2 volte al giorno per 12 settimane. I pazienti che dopo 12 settimane hanno smesso di fumare sono stati successivamente randomizzati a ricevere Champix (1 mg 2 volte al giorno) o placebo per altre 12 settimane. La durata totale dello studio è stata di 52 settimane.

L'endpoint primario dello studio era la percentuale di astinenza continua dalla settimana 13 alla settimana 24 confermata dal valore di monossido di carbonio (CO) nella fase di trattamento in doppio cieco. Importanti endpoint secondari erano la percentuale di astinenza continua (CA) dalla settimana 13 alla settimana 52 e la percentuale di astinenza a lungo termine (LTQR) dopo 52 settimane.

Lo studio ha mostrato i benefici del mantenimento dell'astinenza mediante un ulteriore trattamento della durata di 12 settimane con 1 mg di Champix 2 volte al giorno rispetto al placebo. Le probabilità di mantenimento dell'astinenza dopo 24 settimane con un'ulteriore terapia con Champix della durata di 12 settimane sono risultate 2.47 volte più alte rispetto al placebo (p<0.0001). La superiorità rispetto al placebo per il raggiungimento di un'astinenza continua (CA) è stata mantenuta fino alla settimana 52 (Odds Ratio = 1.35, p=0.0126).

I risultati più importanti sono riassunti nella seguente tabella:

* p<0.0001 vs placebo, ** p=0.0126 vs placebo, *** p=0.0119 vs placebo

Data flessibile di interruzione del fumo tra la settimana 1 e la settimana 5

L'efficacia e la sicurezza di Champix sono state valutate nei fumatori a cui era stata data la possibilità di scegliere di smettere di fumare tra la settimana 1 e la settimana 5 di trattamento. In questo studio della durata di 24 settimane, i pazienti sono stati trattati per un periodo 12 settimane, seguito da una fase senza trattamento di 12 settimane. La percentuale di astinenza continua da nicotina a 4 settimane (settimana 9-12) confermata dal valore di monossido di carbonio (CO) con Champix e placebo è stata rispettivamente del 53.9% e del 19.4% (differenza = 34.5%; intervallo di confidenza [IC] 95%: 27.0%, 42.0%). La percentuale di astinenza continua dalla settimana 9 alla settimana 24 con Champix è stata del 35.2% contro il 12.7% del placebo (differenza = 22.5%; IC 95%: 15.8%, 29.1%). Ai pazienti che non vogliono o non riescono a fissare la data di interruzione del fumo entro 1-2 settimane dall'inizio del trattamento si può proporre di iniziare la terapia e di fissare successivamente la propria data di interruzione del fumo entro 5 settimane.

Studio con soggetti nuovamente trattati con Champix

Champix è stato valutato in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo con 494 pazienti che avevano precedentemente tentato di smettere di fumare con l'ausilio di vareniclina e che non erano riusciti a smettere o hanno ripreso a fumare dopo il trattamento. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati a ricevere vareniclina alla dose di 1 mg 2 volte al giorno (n=249) o placebo (n=245) per un trattamento di 12 settimane e poi seguiti per 40 settimane dopo il trattamento. I soggetti arruolati in questo studio avevano già tentato di smettere di fumare in passato con l'ausilio di vareniclina (per una durata totale di trattamento di almeno due settimane). Questo tentativo era stato effettuato almeno tre mesi prima dell'arruolamento nello studio. Inoltre, questi soggetti avevano fumato per almeno quattro settimane prima dell'arruolamento nello studio.

La 4W-CQR (settimana 9-12) per vareniclina e placebo è stata rispettivamente del 45.0% e dell'11.8% (Odds Ratio 7.08; IC 95% 4.34, 11.55; p<0.0001) e la percentuale di CA (settimana 9-52) è stata del 20.1% (vareniclina) rispetto al 3.3% (placebo) (Odds Ratio 9.00; IC 95% 3.97, 20.41; p<0.0001).

Gli effetti indesiderati insorti in questo studio sono risultati quantitativamente e qualitativamente analoghi agli effetti indesiderati osservati negli studi precedenti all'introduzione sul mercato.

Abbandono graduale del fumo

Champix è stato valutato in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 52 settimane, condotto su 1'510 soggetti che non volevano o non riuscivano a smettere di fumare in quattro settimane, ma che erano disposti a ridurre gradualmente il fumo nel corso di una fase di 12 settimane prima di smettere di fumare. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere vareniclina alla dose di 1 mg 2 volte al giorno (n=760) o placebo (n=750) per un trattamento di 24 settimane e successivamente seguiti fino alla settimana 52. Ai soggetti è stato chiesto di ridurre il numero di sigarette fumate di almeno il 50% entro la fine delle prime quattro settimane di trattamento e successivamente di effettuare un'ulteriore riduzione del 50% dalla settimana quattro alla settimana otto del periodo di trattamento. L'obiettivo era quello di raggiungere la completa astinenza dopo 12 settimane. Dopo le prime 12 settimane di riduzione graduale del fumo, il trattamento è continuato per altre 12 settimane.

La percentuale di astinenza continua dalla settimana 15 alla settimana 24 è stata del 32.1% con vareniclina rispetto al 6.9% del placebo (Odds Ratio 8.74; IC 95% 6.09, 12.53; p<0.0001) e dalla settimana 21 alla settimana 52 del 27.0% con vareniclina rispetto al 9.9% del placebo (Odds Ratio 4.02; IC 95% 2.94, 5.50; p<0.0001).

Il profilo di sicurezza di Champix in questo studio è risultato coerente con quello osservato negli studi precedenti all'introduzione sul mercato.

Soggetti con malattie cardiovascolari

Champix è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in soggetti di età compresa tra i 35 e i 75 anni con malattia cardiovascolare stabile documentata (diagnosi diversa dall'ipertensione o in aggiunta all'ipertensione), che avevano ricevuto una diagnosi da oltre 2 mesi. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere Champix alla dose di 1 mg 2 volte al giorno (n=353) o placebo (n=350) per un trattamento 12 settimane e poi seguiti per 40 settimane dopo il trattamento. I soggetti trattati con Champix hanno avuto una percentuale più alta di astinenza confermata dal valore di CO nel periodo compreso tra la settimana 9 e la settimana 12 (47%) o la settimana 9 e la settimana 52 (20%) rispetto a soggetti trattati con placebo (14% o 7%).

Rispetto agli studi precedenti all'introduzione sul mercato, in questi studi è stata riportata una maggiore insorgenza ed eterogeneità di eventi cardiovascolari. I casi di morte e gli eventi cardiovascolari gravi insorti durante le 52 settimane dello studio sono stati valutati da un comitato indipendente in cieco. I seguenti eventi accertati si sono verificati con una frequenza ≥1% in un gruppo di trattamento nel corso del trattamento (o nel periodo di 30 giorni successivo al trattamento): infarto miocardico non fatale (1.1% vs 0.3% rispettivamente per Champix e placebo) e ospedalizzazione per angina pectoris (0.6% vs 1.1%). Gli eventi accertati insorti durante il periodo di follow-up senza trattamento fino alla settimana 52 sono stati: necessità di rivascolarizzazione coronarica (2.0% vs 0.6%), ospedalizzazione per angina pectoris (1.7% vs 1.1%) e nuova diagnosi di malattia vascolare periferica (PVD) o ricovero per il trattamento di una PVD (1.4% vs 0.6%). Alcuni dei pazienti che hanno avuto bisogno di una rivascolarizzazione coronarica sono stati sottoposti all'intervento nell'ambito del trattamento di un infarto miocardico non fatale e di un'ospedalizzazione per angina pectoris. Nel corso dello studio della durata di 52 settimane, la morte causata da un evento cardiovascolare si è verificata nello 0.3% dei pazienti nel braccio di trattamento con Champix e nello 0.6% dei pazienti nel braccio di trattamento con placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli eventi cardiovascolari e i casi di morte accertati sono riportati nella seguente tabella in base alla fase dello studio:

^a I soggetti che hanno manifestato più eventi cardiovascolari dello stesso tipo durante una fase dello studio sono stati semplicemente conteggiati all'interno della rispettiva fase.

Studio per la valutazione della sicurezza cardiovascolare in pazienti con o senza disturbi psichiatrici pregressi

La sicurezza cardiovascolare con vareniclina è stata valutata nel Cardiovascular Safety Assessment Study nei soggetti con o senza disturbi psichiatrici pregressi (studio principale) e in uno studio di estensione senza trattamento. I soggetti nello studio principale (n=8'058) erano di età compresa tra i 18 e i 75 anni e fumavano 10 sigarette o più al giorno. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 a ricevere vareniclina alla dose di 1 mg 2 volte al giorno, bupropione SR alla dose di 150 mg 2 volte al giorno, un cerotto per terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT) da 21 mg/d con riduzione graduale della dose o placebo per un trattamento di 12 settimane e poi osservati per altre 12 settimane dopo la fine della terapia. Lo studio di estensione senza trattamento ha arruolato 4'595 dei 6'293 soggetti che avevano concluso lo studio principale per osservarli fino alla settimana 52. Di tutti i soggetti trattati, 1'749 (21.7%) presentavano, in base al punteggio Framingham, un rischio cardiovascolare medio e 644 (8.0%) un rischio cardiovascolare elevato.

L'endpoint cardiovascolare primario era il tempo di insorgenza di un evento avverso cardiovascolare maggiore [major adverse cardiovascular event, (MACE)], definito come morte di origine cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale durante il trattamento. Le morti e gli eventi cardiovascolari sono stati valutati in cieco da un comitato indipendente.

La seguente tabella mostra la frequenza di MACE e gli Hazard Ratio vs placebo per tutti i gruppi di trattamento nel corso della durata del trattamento, cumulativi per il periodo di trattamento più 30 giorni e fino al termine dello studio.

La seguente tabella mostra la frequenza di MACE+ (definita come qualsiasi MACE o come malattia occlusiva vascolare periferica in peggioramento o di nuova insorgenza che ha reso necessario un intervento, come la necessità di rivascolarizzazione coronarica o il ricovero per angina pectoris instabile) e dei casi di morte (tutte le cause) per tutti i gruppi di trattamento durante il trattamento, cumulativa per il periodo di trattamento più 30 giorni e fino al termine dello studio.

Rispetto al placebo, il trattamento con vareniclina, bupropione e NRT nei fumatori trattati per un massimo di 12 settimane e osservati per un massimo di un anno non è risultato associato a un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari. Tuttavia, poiché nel complesso la percentuale di insorgenza di tali eventi è stata relativamente bassa, non si può escludere completamente una correlazione. Il numero di partecipanti allo studio con MACE, MACE+ o con un caso di morte (tutte le cause) è stato analogo o più basso per il gruppo trattato con vareniclina rispetto a quello trattato con placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per valutare sistematicamente la sicurezza cardiovascolare di Champix, è stata condotta una metanalisi di 15 studi clinici con una durata di trattamento di ≥12 settimane. Questi studi hanno arruolato complessivamente 7'002 pazienti (4'190 nel gruppo di trattamento con Champix, 2'812 in quello con placebo). Lo studio sopra descritto, condotto con pazienti affetti da malattia cardiovascolare stabile, è stato incluso nella metanalisi.

L'analisi di sicurezza cardiovascolare prevedeva la frequenza e il momento di insorgenza di eventi avversi cardiovascolari significativi (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], considerati endpoint composito, definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale).

Tali eventi, che rappresentano l'endpoint, sono stati valutati in cieco da un comitato indipendente. Nel complesso, durante i periodi di osservazione degli studi oggetto nella metanalisi, si è verificato un basso numero di MACE: durante il periodo di trattamento sono stati 7 (0.17%) nei pazienti trattati con Champix e 2 (0.07%) in quelli trattati con placebo e, nel periodo di trattamento più 30 giorni, sono stati 13 (0.31%) nei pazienti trattati con Champix e 6 (0.21%) in quelli trattati con placebo.

Inoltre, la metanalisi ha dimostrato che l'assunzione di Champix nel periodo di trattamento ha determinato un Hazard Ratio per i MACE di 2.83 (IC 95%: 0.76, 10.55; p=0.12) e nel periodo di trattamento più 30 giorni ha un Hazard Ratio di 1.95 (IC 95%: 0.79, 4.82; p=0.15). Ciò corrisponde a un aumento stimato di 6.5 MACE o 6.3 MACE ogni 1'000 anni-paziente, in base al periodo di osservazione. L'Hazard Ratio per i MACE è risultato maggiore nei pazienti fumatori con uno o più fattori aggiuntivi di rischio cardiovascolare rispetto a quello dei pazienti fumatori senza fattori aggiuntivi di rischio cardiovascolare. I tassi di mortalità totale per qualsiasi causa (Champix: 6 [0.14%], placebo: 7 [0.25%]) e di mortalità cardiovascolare (Champix: 2 [0.05%], placebo: 2 [0.07%]) sono risultati analoghi nei bracci di trattamento con Champix e con placebo della metanalisi.

Pazienti con depressione maggiore

La vareniclina è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo su 525 soggetti affetti da depressione maggiore senza tratti psicotici (DSM-IV TR) in terapia stabile con medicamenti antidepressivi e/o che nei 2 anni precedenti avevano manifestato un episodio di depressione maggiore trattato con successo. I soggetti di età compresa tra i 18 e i 75 anni sono stati randomizzati a ricevere Champix alla dose di 1 mg 2 volte al giorno o placebo per un trattamento di 12 settimane e poi seguiti per 40 settimane dopo il trattamento. I soggetti trattati con vareniclina hanno avuto una percentuale più alta di astinenza confermata dal valore di CO nel periodo dalla settimana 9 alla settimana 12 (35.9%) e dalla settimana 9 alla settimana 52 (20.3%) rispetto ai soggetti trattati con placebo (rispettivamente 15.6% e 10.4%).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) nei soggetti trattati con vareniclina sono stati nausea (27.0% vs il 10.4% del placebo), cefalea (16.8% vs 11.2%), sogni anormali (11.3% vs 8.2%), insonnia (10.9% vs 4.8%) e irritabilità (10.9% vs 8.2%). Inoltre, sono stati riportati i seguenti eventi psichiatrici in ≥2% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (vareniclina e placebo): stati di ansia (7.0% vs 9.3%), agitazione (6.6% vs 4.1%), depressione (6.6% vs 4.8%), tensione (3.5% vs 3.0%), umore depresso (2.7% vs 3.7%), disturbi del sonno (2.7% vs 1.5%), ostilità (2.0% vs 0.4%) e inquietudine (2.0% vs 1.9%). Le scale di valutazione psichiatrica non hanno evidenziato nessuna differenza tra il gruppo di pazienti trattati con vareniclina e quello di pazienti trattati con placebo; in nessuno dei due gruppi di trattamento si è verificato un peggioramento complessivo della depressione durante lo studio.

In entrambi i gruppi di trattamento (vareniclina e placebo), la percentuale di soggetti con ideazione e/o comportamento suicidari è risultata analoga nella fase di trattamento (6.0% e 7.5%) e nel periodo di follow-up senza trattamento (6.2% e 5.8%). Durante la fase di trattamento (giorno 73), in un soggetto con anamnesi di abuso di alcol nel gruppo trattato con placebo, si è verificato un evento di deliberato autolesionismo/possibile tentativo di suicidio. In un altro soggetto, morto per una overdose di droghe illegali nel gruppo di trattamento con vareniclina 76 giorni dopo l'ultima dose del medicamento in studio, non si è potuta escludere l'ipotesi di suicidio.

I risultati principali relativi all'efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Soggetti con schizofrenia stabile o disturbo schizoaffettivo

La sicurezza e la tollerabilità di vareniclina (1 mg 2 volte al giorno) sono state valutate in uno studio randomizzato in rapporto 2:1 (vareniclina:placebo) in doppio cieco con 128 fumatori affetti da schizofrenia stabile o disturbo schizoaffettivo e trattati con medicamenti antipsicotici. I soggetti sono stati trattati per un periodo di 12 settimane con vareniclina o placebo, seguito da un periodo di follow-up senza trattamento di 12 settimane.

Gli eventi avversi più comuni nel gruppo trattato con vareniclina sono stati nausea (23.8% vs il 14.0% del placebo), cefalea (10.7% vs il 18.6% del placebo) e vomito (10.7% vs il 9.3% del placebo). Tra gli eventi avversi neuropsichiatrici riportati con una frequenza ≥5%, l'insonnia è stato l'unico evento verificatosi con maggior frequenza nel gruppo trattato con vareniclina rispetto al gruppo trattato con placebo (9.5% vs 4.7%).

Nel complesso, in entrambi i gruppi di trattamento non si è verificato un peggioramento della schizofrenia (misurato mediante scale psichiatriche) e nemmeno un'alterazione dei segni extrapiramidali.

Sia prima dell'arruolamento nello studio (storia anamnestica) sia dopo la conclusione della fase attiva di trattamento (giorno 33-85 dopo l'assunzione dell'ultima dose), i soggetti hanno riportato l'insorgenza di ideazione o comportamento suicidari in percentuale più alta nel gruppo trattato con vareniclina rispetto al placebo. Durante la fase attiva di trattamento, l'incidenza degli eventi correlati al suicidio è risultata analoga (11% con vareniclina vs il 9.3% del placebo). La percentuale di soggetti con eventi correlati al suicidio è rimasta invariata nella fase attiva del trattamento rispetto alla fase di follow-up nel gruppo trattato con vareniclina; nel gruppo trattato con placebo questa percentuale è risultata più bassa nella fase di follow-up. Anche se non vi sono stati suicidi portati a termine, si è verificato un tentativo di suicidio in un soggetto trattato con vareniclina con storia clinica di svariati tentativi di suicidio analoghi. Sebbene la quantità di dati disponibili relativi a questo studio sulla disassuefazione dal fumo non sia sufficiente, i dati non indicano che il trattamento con vareniclina scatena o aumenta la suicidalità nei soggetti con schizofrenia stabile o disturbo schizoaffettivo.

Studio di sicurezza neuropsichiatrica in pazienti con o senza anamnesi di disturbi psichiatrici

La vareniclina è stata valutata in uno studio di confronto randomizzato, in doppio cieco, controllato verso medicamento attivo e placebo al quale hanno partecipato soggetti con e senza anamnesi di disturbi psichiatrici (coorte psichiatrica con n=4'074, coorte non psichiatrica con n=3'984). Soggetti di età compresa tra 18 e 75 anni che fumavano almeno 10 sigarette al giorno sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 a ricevere vareniclina alla dose di 1 mg 2 volte al giorno, bupropione a rilascio prolungato alla dose di 150 mg 2 volte al giorno, un cerotto per terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT) da 21 mg/d con riduzione graduale della dose o placebo. Il trattamento è durato 12 settimane, seguite da una fase di follow-up senza trattamento di 12 settimane.

L'endpoint primario di sicurezza era una combinazione dei seguenti eventi avversi neuropsichiatrici (NPS): manifestazioni gravi di stati di ansia, depressione, sensazione di anormalità o ostilità, nonché eventi di grado moderato o grave tra cui agitazione, aggressione, deliri, allucinazioni, ideazione omicida, manie, panico, paranoia, psicosi, ideazione suicidaria, comportamento suicidario o suicidio portato a termine (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La seguente tabella mostra la frequenza dell'endpoint primario composito (eventi avversi NPS) e le differenze di rischio (RD, IC 95%) rispetto al placebo per la coorte non psichiatrica di tutti i gruppi di trattamento. La tabella mostra anche il sottogruppo che include solo eventi di grave intensità:

EA=evento avverso

Le percentuali di eventi dell'endpoint composito sono risultate basse in tutti i gruppi di trattamento e, per ognuno dei trattamenti attivi, analoghe o inferiori rispetto al placebo. L'uso di vareniclina, bupropione e NRT nella coorte non psichiatrica non è stato associato a un aumento significativo del rischio di eventi avversi NPS dell'endpoint primario composito rispetto a placebo (gli IC 95% sono risultati inferiori o uguali a zero).

Come illustrato nella seguente tabella, la percentuale di pazienti con ideazione e/o comportamento suicidari secondo la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) nel gruppo trattato con vareniclina è risultata analoga a quella del gruppo trattato con placebo, sia durante il trattamento sia nella fase di follow-up senza trattamento:

In un soggetto trattato con placebo della coorte non psichiatrica è stato segnalato un suicidio durante la fase di trattamento.

La seguente tabella mostra la percentuale di eventi dell'endpoint primario composito (eventi avversi NPS) e le differenze di rischio (RD, IC 95%) rispetto al placebo nella coorte non psichiatrica. Sono elencate anche le singole componenti dell'endpoint. Inoltre, la tabella mostra il sottogruppo dell'endpoint composito EA NPS di grave entità:

^a Gravità = EA di grave intensità;

^b Gravità = EA di media o grave intensità

In ogni gruppo di trattamento, nei pazienti della coorte psichiatrica è stato segnalato un maggior numero di eventi rispetto alla coorte non psichiatrica. L'incidenza di eventi dell'endpoint composito è risultata maggiore per ognuno dei trattamenti attivi rispetto al placebo. Tuttavia, l'uso di vareniclina, bupropione e NRT nella coorte psichiatrica non è stato associato a un incremento significativo del rischio di eventi avversi NPS dell'endpoint primario composito rispetto a placebo (l'IC 95% ha incluso lo zero).

Come illustrato nella seguente tabella, nella coorte psichiatrica, la percentuale di pazienti con ideazione e/o comportamento suicidari in base alla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) nel gruppo trattato con vareniclina è risultata analoga a quella del gruppo trattato con placebo, sia durante il trattamento sia nella fase di follow-up senza trattamento:

Nella coorte psichiatrica non è stato segnalato alcun suicidio portato a termine.

Gli eventi avversi più comunemente segnalati in questo studio nei pazienti trattati con vareniclina sono risultati analoghi a quelli osservati negli studi precedenti all'introduzione sul mercato.

In entrambe le coorti, i pazienti trattati con vareniclina hanno avuto una percentuale più alta di astinenza (CA) confermata dal valore di CO nelle settimane 9-12 e 9-24 rispetto ai pazienti trattati con bupropione, cerotto alla nicotina o placebo.

Sicurezza neuropsichiatrica: metanalisi e studi osservazionali

Le analisi dei dati degli studi clinici non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di eventi neuropsichiatrici gravi durante il trattamento con vareniclina rispetto al placebo. Analogamente, studi osservazionali indipendenti non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di eventi neuropsichiatrici gravi nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti ai quali era stata prescritta una terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT) o bupropione.

Analisi degli studi clinici

Per valutare l'ideazione e il comportamento suicidari in base alla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C‑SSRS) è stata condotta una metanalisi di 5 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo con 1'907 pazienti (1'130 vareniclina, 777 placebo). Questa metanalisi comprendeva uno studio (n=127) con pazienti con anamnesi di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo e un'altra sperimentazione (n=525) con pazienti con anamnesi di depressione. I risultati non hanno evidenziato un aumento dell'incidenza dell'ideazione e/o del comportamento suicidari nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti trattati con placebo (cfr. tabella sottostante). 48 dei 55 pazienti che hanno riferito ideazione o comportamento suicidari (24 vareniclina, 24 placebo) provenivano dai due studi che avevano arruolato pazienti con anamnesi di schizofrenia/disturbo schizoaffettivo o depressione. Negli altri tre studi, solo pochi pazienti hanno riportato questi eventi (4 vareniclina, 3 placebo).

Numero di pazienti e rischio relativo per ideazione e/o comportamento suicidari secondo la scala C‑SSRS provenienti da una metanalisi di 5 studi clinici:

* Di questi, un paziente in ciascun braccio di trattamento ha riportato comportamenti suicidari.

** Pazienti con eventi verificatisi fino a 30 giorni dopo il trattamento; % non ponderate per studio.

^# RR dei tassi d'incidenza per 100 anni-paziente

Una metanalisi di 18 studi clinici in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo, condotta per valutare la sicurezza neuropsichiatrica della vareniclina, ha incluso i 5 studi sopra descritti che hanno utilizzato la C-SSRS e arruolato un totale di 8'521 pazienti (5'072 vareniclina, 3'449 placebo), alcuni dei quali avevano patologie psichiatriche. Oltre ai disturbi del sonno, i risultati hanno mostrato un'incidenza analoga di eventi avversi neuropsichiatrici nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti trattati con placebo, con un rischio relativo (RR) di 1.01 (95% IC: 0.88, 1.15). Dati aggregati provenienti da questi 18 studi hanno evidenziato un tasso di incidenza analogo nelle singole categorie di eventi psichiatrici nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti trattati con placebo. La seguente tabella descrive le categorie di eventi avversi più comunemente riportati (≥1%), fatta eccezione per i disturbi del sonno e la compromissione del sonno, in relazione alla sicurezza psichiatrica.

Eventi avversi psichiatrici verificatisi in ≥1% dei pazienti definiti sulla base dei dati aggregati di 18 studi clinici:

* NAS = non altrimenti specificati

I valori (in percentuale) corrispondono al numero di pazienti che hanno segnalato l'evento.

Studi osservazionali

Quattro studi osservazionali, ciascuno con 10'000-30'000 utilizzatori di vareniclina nelle analisi corrette, hanno confrontato il rischio di eventi neuropsichiatrici gravi, tra cui le ospedalizzazioni neuropsichiatriche e l'autolesionismo fatale e non fatale nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti ai quali era stata prescritta una terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT) o bupropione. Tutti gli studi sono stati studi di coorte retrospettivi con pazienti con e senza storia clinica psichiatrica. Tutti gli studi hanno utilizzato metodi statistici per controllare i fattori di disturbo, compresa la prescrizione preferenziale di vareniclina ai pazienti più sani; tuttavia, vi è la possibilità che esistano fattori di disturbo residui.

Due degli studi non hanno trovato alcuna differenza circa il rischio di ospedalizzazioni neuropsichiatriche tra gli utilizzatori di vareniclina e gli utilizzatori di cerotti alla nicotina (Hazard Ratio [HR] 1.14; (IC) 95%: 0.56, 2.34 nel primo studio e 0.76; IC 95%: 0.40, 1.46 nel secondo studio). A causa del disegno degli studi, i mezzi per rilevare differenze sono limitati. Il terzo studio non ha evidenziato alcuna differenza tra gli utilizzatori di vareniclina e di bupropione circa il rischio di eventi avversi psichiatrici diagnosticati durante una visita in pronto soccorso o ricovero ospedaliero (HR 0.85; IC 95%: 0.55, 1.30). Sulla base delle segnalazioni post-marketing, bupropione può essere associato a eventi avversi neuropsichiatrici. Il quarto studio non ha evidenziato alcun aumento del rischio di autolesionismo fatale e non fatale (HR di 0.88; 95% IC: 0.52, 1.49) nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti cui era stata prescritta una terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT). L'insorgenza di suicidio portato a termine è stata rara nei 3 mesi successivi all'inizio di qualsiasi trattamento farmacologico (2 casi su 31'260 utilizzatori di vareniclina e 6 casi su 81'545 utilizzatori di NRT).

Altri studi osservazionali

Studio di coorte in gravidanza

Uno studio di coorte basato sulla popolazione ha messo a confronto neonati esposti a vareniclina in utero (n=335) con neonati di madri che hanno fumato durante la gravidanza (n=78'412) e neonati di madri che non hanno fumato (n=806'438). In questo studio, i neonati esposti a vareniclina in utero, non hanno presentato un maggiore rischio di malformazioni congenite gravi (3.6%) rispetto ai neonati di madri che hanno fumato durante la gravidanza (4.3%) o delle madri non fumatrici (4.2%). Analogamente, il rischio di mortalità fetale (0.3%, 0.5% e 0.3%), dimensioni troppo piccole per l'età gestazionale (12.5%, 17.1% e 9.1%), di nascita pretermine (7.5%, 7.9% e 5.8%) o rottura prematura delle membrane (3.6%, 5.4% e 3.8%) non è risultato aumentato con l'esposizione a vareniclina in utero rispetto a quello delle madri fumatrici e non fumatrici (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza di vareniclina sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo su 312 pazienti di età compresa tra i 12 e i 19 anni che hanno fumato in media almeno 5 sigarette al giorno per 30 giorni prima dell'arruolamento e avevano ottenuto un punteggio di almeno 4 punti al test di Fagerström per la dipendenza da nicotina. I pazienti sono stati stratificati in base all'età (dai 12 ai 16 anni e dai 17 ai 19 anni) e al peso corporeo (≤55 kg e >55 kg). Dopo una titolazione della durata di due settimane, i pazienti randomizzati a ricevere vareniclina con un peso corporeo >55 kg hanno ricevuto 1 mg due volte al giorno (gruppo ad alto dosaggio) o 0.5 mg due volte al giorno (gruppo a basso dosaggio). I pazienti con un peso corporeo ≤55 kg hanno ricevuto 0.5 mg due volte al giorno (gruppo ad alto dosaggio) o 0.5 mg una volta al giorno (gruppo a basso dosaggio). I pazienti hanno ricevuto il trattamento per 12 settimane, seguite da un periodo senza trattamento di 40 settimane e accompagnate da una consulenza adeguata all'età per tutta la durata dello studio.

I risultati dello studio hanno dimostrato che, rispetto al placebo, una delle due dosi di vareniclina non ha aumentato in modo significativo le percentuali di astinenza dalla settimana 9 alla settimana 12 né nei pazienti dai 12 ai 19 anni né nei pazienti dai 12 ai 16 anni. Lo studio non era disegnato per valutare l'efficacia nei fumatori adolescenti di età compresa tra i 17 e i 19 anni; per questa fascia d'età non è possibile trarre conclusioni. Il profilo di sicurezza di vareniclina in questo studio è risultato coerente con quello degli studi con pazienti adulti. Tuttavia, nel complesso questi dati non sono sufficienti per dimostrare la sicurezza dell'uso di vareniclina nei pazienti pediatrici (vedere «Posologia / impiego - Uso nei bambini e negli adolescenti» e «Farmacocinetica - Popolazione pediatrica»).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta normalmente entro 3-4 ore dalla somministrazione orale. Nei pazienti sani, lo stato stazionario dopo somministrazione orale di dosi multiple è stato raggiunto entro 4 giorni. L'assorbimento dopo somministrazione orale è quasi del tutto completo e la disponibilità sistemica è elevata. L'assunzione concomitante di cibo o il momento dell'assunzione non influiscono sulla biodisponibilità orale di vareniclina.

Distribuzione

Il legame di vareniclina alle proteine plasmatiche è basso (<20%) e indipendente dall'età e dalla funzionalità renale. Il volume di distribuzione apparente è stato in media di 415 l (%CV=50) allo stato stazionario.

Metabolismo

La vareniclina viene metabolizzata in modo trascurabile. Il 92% della dose viene eliminata in forma immodificata con le urine.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di vareniclina tartrato è di circa 24 ore. L'eliminazione renale di vareniclina avviene principalmente attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare attiva mediante il trasportatore cationico organico (OCT2) (vedere «Interazioni»).

Linearità / non linearità

La vareniclina tartrato mostra una cinetica lineare quando viene somministrata in dose singola o dosi multiple.

Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali

Da studi specifici di farmacocinetica e analisi farmacocinetiche di popolazione è emerso che l'età, l'origine etnica, il sesso di appartenenza, il fumo, l'utilizzo di medicamenti concomitanti non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di vareniclina.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

A causa dell'assenza di una metabolizzazione epatica significativa, non si prevedono alterazioni della farmacocinetica di vareniclina nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (vedere «Posologia / impiego»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di vareniclina nei pazienti con insufficienza renale lieve è risultata immodificata (clearance della creatinina stimata >50 ml/min ma ≤80 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min ma ≤50 ml/min), l'esposizione a vareniclina è risultata maggiore di 1.5 volte rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina stimata >80 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina stimata <30 ml/min), l'esposizione a vareniclina è risultata maggiore di 2.1 volte. Nei pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD), la vareniclina è stata eliminata in modo efficace mediante emodialisi. Benché per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non sia necessario alcun aggiustamento della dose, per i pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale si raccomanda una riduzione della frequenza di somministrazione a 1 mg 1 volta al giorno (vedere «Posologia / impiego»). All'inizio la dose dovrebbe essere di 0.5 mg 1 volta al giorno per 3 giorni per poi essere aumentata a 1 mg 1 volta al giorno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Posologia / impiego»).

Uno studio combinato di farmacocinetica con somministrazioni singole e multiple a 16 fumatori e fumatrici anziani/e (65-75 anni) ha evidenziato che la farmacocinetica di 1 mg di vareniclina tartrato, somministrato 1 o 2 volte al giorno per 7 giorni consecutivi, è risultata comparabile a quella dei pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

Poiché la sicurezza e l'efficacia di vareniclina nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata, la vareniclina non è consigliata per l'uso nei pazienti sotto i 18 anni.

La farmacocinetica di vareniclina dopo dosi singole e multiple è stata esaminata in adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni ed è risultata quasi proporzionale alla dose nel range posologico studiato di 0.5-2 mg al giorno. Nei pazienti adolescenti con un peso corporeo >55 kg l'esposizione sistemica allo stato stazionario, misurata mediante l'AUC_(0–24), è risultata comparabile ai valori rilevati negli adulti. Nei pazienti adolescenti con un peso corporeo ≤55 kg, l'esposizione sistemica giornaliera allo stato stazionario alla dose di 0.5 mg 2 volte al giorno è risultata maggiore di circa il 40% rispetto agli adulti (vedere «Posologia / impiego - Uso nei bambini e negli adolescenti» e «Proprietà / effetti - Popolazione pediatrica»).

Dati preclinici

Sono stati condotti studi di cancerogenicità su topi e ratti con dosi rispettivamente fino a 20 mg/kg/d e 15 mg/kg/d. L'esposizione sistemica al medicamento (C_max) nei ratti e nei topi è risultata 50 volte maggiore rispetto a quella dell'essere umano alla dose di 1 mg 2 volte al giorno. I topi e gli esemplari femminili di ratto trattati con vareniclina per 2 anni non hanno mostrato segni di effetti cancerogeni. Nei ratti maschi, l'incidenza di ibernoma (tumore del tessuto adiposo bruno) è risultata aumentata a dosi medie (1 tumore dopo un'esposizione pari a 29 volte la C_max umana) e alla dose massima (2 tumori dopo un'esposizione pari a 50 volte la C_max umana). La rilevanza clinica per l'essere umano non è chiara.

In base ai seguenti test, la vareniclina non ha dimostrato effetti genotossici con o senza attivazione metabolica: test di Ames, test di mutazione genica CHO/HGPRT e in vitro in linfociti umani. Analogamente, dai test del micronucleo non sono emerse evidenze di potenziale mutageno.

La vareniclina non è risultata teratogena nei ratti e nei conigli con dosi orali fino a 15 e 30 mg/kg/d (rispettivamente 50 e 134 volte la C_max umana con 1 mg 2 volte al giorno).

In studi sulla riproduzione negli animali, la vareniclina ha mostrato un effetto indesiderato sul feto. Nella prole dei ratti che hanno ricevuto dosi orali da 15 mg/kg/d (36 volte l'AUC umana con una dose di 1 mg 2 volte al giorno) è stata osservata una riduzione della fertilità e un aumento del riflesso di trasalimento acustico. Inoltre, la somministrazione orale di vareniclina succinato a dosi di 30 mg/kg/d (50 volte l'AUC umana con una dose di 1 mg 2 volte al giorno) nei conigli gravidi ha causato un ridotto peso del feto.

Nei ratti che hanno ricevuto vareniclina con un dosaggio fino a 15 mg/kg/d (40 volte la C_max umana con una dose di 1 mg 2 volte al giorno), non è stata riscontrata alcuna compromissione della fertilità.

I dati preclinici indicano che vareniclina possiede proprietà di rinforzo (reinforcement), seppur in misura minore rispetto alla nicotina. In studi clinici sull'essere umano, la vareniclina ha dimostrato un basso potenziale d'abuso.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

57736 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Febbraio 2019.

LLD V021

Composition

Principe actif: Vareniclinum ut vareniclini tartras.

Excipients

Noyau des comprimés 0.5 mg/1 mg: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carmellosum natricum conexum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.

Enrobage pelliculé 0.5 mg: Hypromellosum, Macrogola, Triacetinum, Color.: Titanii dioxidum (E171).

Enrobage pelliculé 1 mg: Hypromellosum, Triacetinum, Macrogola, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 0.5 mg ou 1 mg de Vareniclinum (sous forme de tartrate).

Comprimés pelliculés à 0.5 mg: comprimés pelliculés blancs, biconvexes, en forme de capsule, portant l'inscription «Pfizer» sur une face et «CHX 0.5» sur l'autre.

Comprimés pelliculés à 1 mg: comprimés pelliculés bleu clair, biconvexes, en forme de capsule, portant l'inscription «Pfizer» sur une face et «CHX 1.0» sur l'autre.

Indications/Possibilités d’emploi

Champix est utilisé pour le sevrage tabagique chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Les traitements du sevrage tabagique ont plus de chances de succès chez les patients motivés pour arrêter de fumer et qui bénéficient de conseils additionnels et d'un suivi.

La dose recommandée est de 1 mg de varénicline 2 fois par jour après une semaine d'augmentation posologique selon le schéma suivant:

Les comprimés de Champix doivent être avalés entiers avec de l'eau, sans les croquer. Champix peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Le patient doit fixer une date pour arrêter de fumer. En règle générale, l'administration de Champix devrait débuter 1 à 2 semaines avant cette date (voir «Propriétés/Effets»).

Les patients doivent être traités par varénicline durant 12 semaines. Chez les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de 12 semaines par 1 mg 2 fois par jour peut être envisagée pour augmenter les chances d'une abstinence à long terme.

Une approche progressive du sevrage tabagique par Champix doit être envisagée chez les patients qui ne parviennent pas à arrêter de fumer brutalement ou qui ne le souhaitent pas. Ces patients doivent diminuer leur consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement et arrêter complètement à la fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre Champix pendant 12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée de traitement totale de 24 semaines (voir «Propriétés/Effets - Arrêt progressif du tabac»).

Les patients qui aimeraient arrêter de fumer et qui n'ont pas pu arrêter au cours d'un précédent traitement par Champix ou qui ont recommencé à fumer après le traitement doivent être encouragés à commencer un nouveau traitement par Champix en vue d'un sevrage tabagique (voir «Propriétés/Effets – Etudes chez des personnes traitées à nouveau par Champix»).

La dose pourra être réduite à 0.5 mg 2 fois par jour de façon temporaire ou permanente chez les patients qui ne peuvent tolérer les effets indésirables de Champix.

Une diminution progressive de la dose de Champix n'est généralement pas nécessaire à la fin du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal léger (clairance de la créatinine estimée >50 ml/min et ≤80 ml/min) à modéré (clairance de la créatinine estimée ≥30 ml/min et ≤50 ml/min).

Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), la dose recommandée de Champix est de 1 mg 1 fois par jour. L'administration doit débuter par 0.5 mg 1 fois par jour durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg 1 fois par jour (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).

En raison de l'expérience clinique limitée avec Champix chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le traitement n'est pas recommandé chez cette population de patients (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).

Posologie chez le patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»). Comme les patients âgés ont plus de risques de présenter une fonction rénale diminuée, le médecin qui prescrit cette préparation devra tenir compte de l'état de la fonction rénale des patients âgés.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent

La sécurité et l'efficacité de Champix n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques. L'utilisation de Champix n'est donc pas recommandée chez les patients pédiatriques (voir «Propriétés/Effets - Population pédiatrique» et «Pharmacocinétique - Population pédiatrique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Effet du sevrage tabagique

Que ce soit avec ou sans traitement par Champix, les modifications physiologiques résultant du sevrage tabagique peuvent influencer les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de certains médicaments pour lesquels un ajustement posologique pourrait s'avérer nécessaire (exemples: théophylline, acénocoumarol, phenprocoumone et insuline).

Comme le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2, le sevrage tabagique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques des substrats du CYP1A2.

Il n'existe pas de données cliniques pour Champix chez les patients atteints d'épilepsie.

A la fin du traitement, l'arrêt de Champix a été associé chez près de 3% des patients à une augmentation de l'irritabilité, de l'envie de fumer, de la dépression, et/ou de l'insomnie. Le médecin prescrivant le produit doit informer le patient en conséquence et envisager la nécessité d'une diminution progressive de la dose.

Symptômes neuropsychiatriques

Après la mise sur le marché, les effets suivants ont été rapportés chez des patients qui voulaient arrêter de fumer avec l'aide de Champix: changements d'attitude, troubles de la pensée, états anxieux, psychoses, sautes d'humeur, agressivité, dépressions, comportements et idées suicidaires, tentatives de suicide.

Dans une vaste étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, le risque d'événements neuropsychiatriques graves a été comparé chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques qui ont été traités pour un sevrage tabagique par la varénicline, le bupropion, un produit de substitution nicotinique (PSN) sous forme de patches ou un placebo. Le critère d'évaluation primaire de la sécurité était une association d'événements neuropsychiatriques indésirables rapportés dans le cadre de l'expérience pratique après commercialisation.

L'utilisation de la varénicline chez les patients présentant ou non un antécédent psychiatrique n'a pas été associée à un risque accru d'événements neuropsychiatriques indésirables en tant que critère d'évaluation primaire composite par rapport au placebo (voir «Propriétés/Effets – Étude de sécurité neuropsychiatriques chez les patients avec ou sans antécédents psychiatriques»).

L'humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et tentatives de suicide, peut être un symptôme du sevrage tabagique.

Les médecins doivent être conscients que les patients qui essaient de cesser de fumer, avec ou sans traitement, peuvent présenter de graves symptômes neuropsychiatriques. Si des symptômes neuropsychiatriques graves se produisent pendant le traitement par la varénicline, les patients doivent cesser immédiatement de prendre la varénicline et consulter un médecin qui devra réévaluer les options de traitement.

Antécédents psychiatriques

Le sevrage tabagique avec ou sans traitement médicamenteux a été associé à une exacerbation des troubles psychiatriques sous-jacents (par ex., dépression).

Des études sur le sevrage tabagique avec Champix fournissent des données relatives à des patients ayant des antécédents psychiatriques (voir «Propriétés/Effets»).

Dans une étude clinique sur le sevrage tabagique, des événements neuropsychiatriques indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents psychiatriques que chez les autres et ce, indépendamment du traitement (voir «Propriétés/Effets – Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans antécédents psychiatriques»).

Chez les patients ayant des antécédents psychiatriques, la prudence s'impose et les patients doivent être conseillés en conséquence.

Convulsions

Lors d'études cliniques et après la mise sur le marché, des convulsions ont été rapportées chez des patients sous varénicline, avec ou sans antécédents. Aucun rapport de cause à effet n'a pu être établi entre ces événements et l'utilisation de varénicline. La varénicline doit néanmoins être utilisée avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou dans les situations susceptibles d'abaisser le seuil de déclenchement des convulsions.

Événements cardiovasculaires

Dans une étude sur le sevrage tabagique menée chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable et dans une méta-analyse de 15 études cliniques, certains événements cardiovasculaires (tels que p.ex. infarctus du myocarde non mortel, voir «Propriétés/Effets – Efficacité et sécurité clinique») ont été rapportés chez les patients traités par Champix en comparaison au placebo. Aucun lien de causalité entre ces événements cardiovasculaires et Champix n'a pu être établi, un lien ne peut toutefois pas être entièrement exclu. Dans une grande étude de sevrage tabagique sur la sécurité cardiovasculaire chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques, des événements cardiovasculaires graves (décès lié aux maladies cardiovasculaires, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel) ont été signalés moins fréquemment chez les patients traités par Champix que chez ceux sous placebo. Dans ces études, les événements cardiovasculaires graves ont été généralement rares. La mortalité globale et la mortalité liée à des maladies cardiovasculaires ont été plus faibles chez les patients traités par varénicline que dans le groupe placebo.

Les patients doivent être avertis qu'il faut annoncer tout symptôme cardio-vasculaire nouveau ou qui s'aggrave, et recourir immédiatement à une aide médicale en cas de symptômes d'infarctus du myocarde ou d'AVC. Le tabagisme est un facteur de risque de maladies cardiovasculaires indépendant et important (voir «Propriétés/Effets – Sujets présentant des pathologies cardiovasculaires – Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire»).

Réactions d'hypersensibilité

Des rapports établis après la mise sur le marché chez des patients qui ont été traités par Champix font état de réactions d'hypersensibilité, y compris d'angio-œdème. Les symptômes cliniques ont compris une tuméfaction du visage, de la bouche (langue, lèvres, gencives), de la gorge (pharynx, larynx) et des extrémités. Dans de rares cas, des angio-œdèmes de pronostic vital ont été rapportés, lesquels ont nécessité des soins médicaux d'urgence en raison de troubles respiratoires. Si de tels symptômes apparaissent, le patient doit arrêter le traitement et consulter immédiatement le médecin.

Réactions cutanées

Des rapports établis après la mise sur le marché chez des patients qui ont pris Champix font aussi état de réactions cutanées rares mais sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème multiforme. Comme ces réactions peuvent menacer le pronostic vital, le patient doit arrêter le traitement dès les premiers signes d'une éruption ou d'une réaction cutanée et contacter immédiatement le médecin.

Interactions

En se basant sur les caractéristiques de la varénicline et l'expérience clinique disponible à ce jour, Champix n'a pas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de la varénicline ou des médicaments cités ci-dessous administrés de façon concomitante n'est nécessaire.

Les études in vitro ont montré que le tartrate de varénicline n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI₅₀ >6400 ng/ml). Les enzymes du P450 suivants ont été testés quant à une inhibition: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, le tartrate de varénicline n'a pas induit l'activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il est peu probable que le tartrate de varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des substances qui sont essentiellement métabolisées par les enzymes du cytochrome P450.

Les études in vitro ont montré que le tartrate de varénicline aux concentrations thérapeutiques n'inhibe pas les protéines de transport rénales humaines. Par conséquent, il est peu probable que les médicaments éliminés par sécrétion rénale (p.ex. metformine – voir ci-dessous) soient affectés par le tartrate de varénicline.

Les études in vitro ont montré que la sécrétion rénale active de varénicline se fait par le transporteur humain des cations organiques (OCT2). L'administration simultanée d'un inhibiteur de l'OCT2 ne nécessite pas d'ajustement de Champix, car l'élévation de l'exposition systémique à la varénicline ne devrait pas avoir de conséquences cliniques (voir Interaction avec la cimétidine). Comme le métabolisme de la varénicline représente moins de 10% de la clearance, il est peu probable que les médicaments influençant le système du cytochrome P450 modifient la pharmacocinétique de la varénicline (voir «Pharmacocinétique»). Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la posologie de Champix.

Metformine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de la metformine (500 mg 2 fois par jour), un substrat de l'OCT2. La metformine n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.

Cimétidine: L'administration concomitante de varénicline (2 mg en dose unique) et de cimétidine, un inhibiteur de l'OCT2 (300 mg 4 fois par jour), a augmenté l'exposition systémique à la varénicline de 29% en raison d'une réduction de la clairance rénale de la varénicline. Aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'administration concomitante de cimétidine chez les sujets ayant une fonction rénale normale ou chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la cimétidine et la varénicline ne doivent pas être utilisées simultanément.

Digoxine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine (0.25 mg/j).

Warfarine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la (R,S)-warfarine (25 mg en dose unique). Le temps de prothrombine (INR) n'a pas été affecté par le tartrate de varénicline. Le sevrage tabagique en lui-même peut cependant entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir «Mises en garde et précautions»).

Alcool: On ne dispose que de données cliniques limitées concernant des interactions possibles entre l'alcool et la varénicline. Après la mise sur le marché, des cas d'intoxication alcoolique accrue ont été rapportés chez des patients traités par varénicline; aucun rapport de cause à effet n'a pu être établi entre ces événements et l'utilisation de la varénicline.

Utilisation avec d'autres traitements du sevrage tabagique

Bupropion: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bupropion (150 mg 2 fois par jour).

Produits de substitution nicotinique (PSN): L'administration concomitante de varénicline (1 mg 2 fois par jour) et d'un PSN transdermique (21 mg/j) à des fumeurs pendant 12 jours a entraîné une diminution statistiquement significative de la pression artérielle systolique moyenne (2.6 mm Hg en moyenne, mesurée le dernier jour de l'étude). Dans cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée lors de l'association médicamenteuse qu'avec le PSN administré seul.

La sécurité et l'efficacité de Champix en association avec d'autres traitements du sevrage tabagique n'ont pas été étudiées.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données disponibles limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1'000 résultats de grossesse) n'ont pas indiqué de malformations ou de toxicité fœtale/néonatale dues à la varénicline (voir «Propriétés/Effets – Étude de cohortes sur la grossesse»).

Les expérimentations animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de la varénicline doit être évitée pendant la grossesse (voir «Propriétés/Effets – Étude de cohortes sur la grossesse»).

La prudence est de rigueur lors d'une utilisation pendant la grossesse.

Femmes en âge de procréer

Lorsqu'un traitement médicamenteux a été commencé, le traitement doit être planifié de façon à être terminé au moment de la conception.

Allaitement

Les expérimentations animales indiquent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. On ignore si la varénicline passe dans le lait maternel chez la femme. C'est pourquoi il faut arrêter soit l'allaitement, soit le traitement, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Champix peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Champix peut entraîner des sensations de vertige et une somnolence, et, par conséquent, il peut influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines complexes et de ne pas exercer d'autres activités potentiellement dangereuses, tant qu'ils ne savent pas si ce médicament modifie leur aptitude à pratiquer ces activités.

Effets indésirables

Le sevrage tabagique avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. Par exemple, humeur dysphorique ou dépressive, insomnie, irritabilité, frustration ou colère, anxiété, difficultés de concentration, agitation, diminution de la fréquence cardiaque, augmentation de l'appétit ou prise de poids ont été rapportés chez des patients ayant essayé d'arrêter de fumer. Aucune action n'a été tentée dans le protocole ou dans l'analyse des études de Champix pour différencier les événements indésirables associés au traitement par le médicament de l'étude et les événements pouvant être associés au sevrage de la nicotine.

Les essais cliniques menés avant la commercialisation ont inclus environ 4'000 patients traités par Champix pendant 1 an au maximum (exposition moyenne: 84 jours). En cas de réactions indésirables, leur survenue a eu lieu en règle générale lors de la première semaine de traitement; leur intensité était généralement légère à modérée et aucune différence en fonction de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe concernant l'incidence des événements indésirables n'a été constatée.

Le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires a été de 11.4% avec la varénicline contre 9.7% avec le placebo. Dans ce groupe, les taux d'arrêt du traitement pour les effets secondaires les plus fréquents chez les patients traités par varénicline ont été les suivants: nausée (2.7% vs 0.6% pour le placebo), céphalée (0.6% vs 1.0% pour le placebo), insomnie (1.3% vs 1.2% pour le placebo) et rêves anormaux (0.2% vs 0.2% pour le placebo).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et suivant un ordre décroissant de fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000). Les effets indésirables énumérés sont basés sur une analyse des données des études de phase 2/3, menées avant la commercialisation, ainsi que sur les données réunies de 18 études contrôlées par placebo menées avant et après la commercialisation et incluant environ 5'000 patients traités par Champix. Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation (indiqués par [*]) sont indiqués avec une fréquence estimée ou «inconnue». Les effets indésirables peuvent aussi être liés à une maladie sous-jacente et/ou aux traitements concomitants.

Infections et infestations

Très fréquents: rhinopharyngite (10.7%).

Fréquents: sinusite, bronchite.

Occasionnels: infection virale, infection fongique.

Affection hématologiques et du système lymphatique

Rares: numération plaquettaire diminuée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: appétit augmenté, poids augmenté, appétit diminué.

Rares: polydipsie.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (14.1%, y compris insomnie de début de nuit, insomnie de milieu de nuit et insomnie terminale), rêves anormaux (10.7%, y compris cauchemar).

Occasionnels: agitation, diminution de la libido, réactions de panique, sautes d’humeur, augmentation de la libido, pensée anormale, dépression*, anxiété*, hallucinations*.

Rares: bradyphrénie, dysphorie.

Fréquence inconnue: idées suicidaires*, psychose*, agression*, troubles comportementaux*.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée (14.8%).

Fréquents: sensation vertigineuse, dysgueusie, somnolence.

Occasionnels: léthargie, hypoesthésie, tremblement, convulsion.

Rares: hypogueusie, accident vasculaire cérébral, trouble du sommeil lié au rythme circadien, hypertonie, dysarthrie, coordination anormale.

Affections oculaires

Occasionnels: conjonctivite, douleur oculaire.

Rares: larmoiement, myopie, photophobie, mydriase, décoloration sclérale, scotome.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphène.

Affections cardiaques

Occasionnels: palpitations, angine de poitrine, tachycardie, fréquence cardiaque augmentée.

Rares: onde T d'amplitude diminuée à l'électrocardiogramme, fibrillation auriculaire, segment ST sous-décalé à l'électrocardiogramme.

Fréquence inconnue: infarctus du myocarde*.

Affections vasculaires

Occasionnels: bouffée de chaleur, pression artérielle augmentée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, dyspnée.

Occasionnels: congestion sinusienne, rhinorrhée, irritation de la gorge, rhinite allergique, inflammation des voies aériennes supérieures, dysphonie, congestion de l'appareil respiratoire, syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures.

Rares: douleurs pharyngo-laryngées, ronflement.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausée (28.2%).

Fréquents: douleur abdominale (y compris douleur gastro-intestinale, abdomen sensible, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et gêne abdominale), constipation, flatulence, diarrhée, dyspepsie, vomissement, bouche sèche, distension abdominale, douleur dentaire, reflux gastro-oesophagien.

Occasionnels: gastrite, éructation, émission de selles sanglantes, stomatite aphteuse, douleur gingivale, modification du transit intestinal.

Rares: fèces anormales, langue chargée, hématémèse.

Affections de la peau et du tissu sous-coutané

Fréquents: rash, prurit (y compris prurit généralisé).

Occasionnels: hyperhidrose, acné, sueurs nocturnes, érythème.

Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères*, dont syndrome de Stevens-Johnson* et érythème polymorphe*, angio-œdème*.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: sorsalgie, arthralgie, myalgie.

Occasionnels: contractures musculaires, douleurs musculo-squelettiques du thorax.

Rares: raideur articulaire, syndrome de Tietze.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: pollakiurie, nycturie.

Rares: polyurie, glycosurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: ménorragie.

Rares: leucorrhée, dysfonction sexuelle.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue, douleur thoracique.

Occasionnels: gêne thoracique, fièvre, asthénie, malaise, syndrome grippal, kyste, sensation de froid.

Investigations

Occasionnels: test hépatique anormal, spermogramme anormal, augmentation de la protéine C réactive, diminution de la calcémie.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques menés avant la commercialisation.

En cas de surdosage, les mesures de soutien habituelles doivent être instituées en fonction des besoins.

La varénicline a été éliminée par dialyse chez des patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»); toutefois il n'existe aucune expérience concernant la dialyse après un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: N07BA03

La varénicline a été spécifiquement développée pour le sevrage tabagique et se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α₄β₂, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, c'est-à-dire comme un composé ayant à la fois une activité agoniste et une activité antagoniste.

Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α₄β₂ et stimule l'activité induite par ces récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La varénicline bloque la capacité de la nicotine à activer les récepteurs α₄β₂ et ainsi à stimuler la voie dopaminergique mésolimbique dans le système nerveux central. Ce mécanisme neuronal est sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis après avoir fumé. La varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α₄β₂ qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (>500 fois par rapport aux α₃β₄, >3'500 fois par rapport aux α₇, >20'000 fois par rapport aux α₁βγδ) ou qu'aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (>2'000 fois).

L'efficacité de Champix dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de la varénicline au niveau du récepteur nicotinique α₄β₂, où sa liaison produit un effet suffisant pour soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant la liaison de la nicotine aux récepteurs α₄β₂ (activité antagoniste).

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité de Champix dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques impliquant un total de 2'619 fumeurs chroniques (≥10 cigarettes par jour).

Etudes cliniques comparatives

Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité de Champix (1 mg 2 fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg 2 fois par jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d'une durée de 52 semaines, les patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines (puis ont été observés pendant les 40 semaines suivantes).

Le critère primaire d'évaluation des deux études était le taux d'abstinence continu sur 4 semaines (CQR-4S), de la semaine 9 jusqu'à la semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO). L'analyse de ce critère primaire d'évaluation a démontré la supériorité statistique de Champix sur le bupropion et le placebo.

Les principaux critères d'évaluation secondaires dans ces deux études ont été le taux d'abstinence continue (Continous Abstinence Rate, CA) et le taux d'abstinence à long terme (Long Term Quit Rate, LTQR) au bout de 52 semaines. Le taux de CA a été défini comme la proportion des sujets traités qui n'ont pas fumé (pas même une bouffée de cigarette) entre la semaine 9 et la semaine 52 et dont la mesure du CO expiré a été ≤10 ppm. Le LTQR a été défini comme la proportion des sujets traités qui ont satisfait le critère primaire au bout de 12 semaines de traitement et qui n'ont pas fumé plus de 6 jours pendant la phase sans traitement.

Dans les deux études, le CQR-4S (de la semaine 9 à la semaine 12) confirmé par la mesure du CO a été plus élevé chez les patients ayant reçu Champix que chez ceux du groupe placebo ou bupropion (p<0.0001). Sur la base de ce critère primaire, la probabilité d'arrêter de fumer a été, dans les deux études, respectivement 3.91 et 3.85 fois plus élevée sous Champix que sous le placebo et respectivement 1.96 et 1.89 fois plus élevée sous Champix que sous le bupropion.

Le CQR-4S (de la semaine 9 à la semaine 12), le taux de CA (de la semaine 9 à la semaine 52) et le LTQR (semaine 52) des études 1 et 2 sont résumés dans le tableau suivant:

^a p<0.0001 vs placebo et bupropion;

^b p<0.0001 vs placebo, p=0.0640 vs bupropion;

^c p<0.0001 vs placebo, p=0.0161 vs bupropion;

^d p<0.0001 vs placebo, p=0.0062 vs bupropion;

^e p<0.0001 vs placebo, p=0.0205 vs bupropion.

Sur la base du critère d'évaluation secondaire du taux d'abstinence à long terme confirmé par la mesure du CO (pas même une bouffée de cigarette) de la semaine 9 à la semaine 52 (CA semaines 9-52), la probabilité dans les deux études d'arrêter de fumer a été respectivement 2.66 et 3.13 fois plus élevée sous Champix que sous le placebo. Quant au LTQR, la probabilité dans les deux études d'arrêter de fumer a été respectivement 3.30 et 2.40 fois plus élevée sous Champix que sous le placebo.

Besoin impérieux de fumer, symptômes de manque et renforcement du tabagisme

Dans les études 1 et 2, le besoin impérieux de fumer et les symptômes de manque ont été significativement réduits chez les patients sous Champix par rapport au placebo. Champix a également réduit de manière significative les effets de renforcement du tabagisme qui peuvent perpétuer le comportement tabagique chez les patients qui fument au cours du traitement, par rapport au placebo.

Etudes sur le maintien de l'abstinence

Une troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n=1'927) ont reçu Champix à la dose d'1 mg 2 fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Champix (1 mg 2 fois par jour) soit un placebo pendant 12 semaines supplémentaires. La durée totale de l'étude a été de 52 semaines.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude a été le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du CO de la semaine 13 à la semaine 24 au cours de la phase de traitement en double aveugle. Les principaux critères d'évaluation secondaires ont été le taux d'abstinence continue (CA) de la semaine 13 à la semaine 52 et le taux d'abstinence à long terme (LTQR) après 52 semaines.

Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix à la dose de 1 mg 2 fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo. La probabilité que l'abstinence soit maintenue à la semaine 24, après un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix, a été 2.47 fois plus élevée que sous le placebo (p<0.0001). La supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d'abstinence continue (CA) s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (odds ratio = 1.35, p=0.0126).

Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant:

* p<0.0001 vs placebo, ** p=0.0126 vs placebo, *** p=0.0119 vs placebo

Date d'arrêt tabagique flexible entre les semaines 1 et 5

L'efficacité et la sécurité de Champix ont été évaluées chez des fumeurs qui avaient une date d'arrêt tabagique flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les taux d'abstinence tabagique continue sur 4 semaines (semaines 9-12), confirmés par la mesure du monoxyde de carbone (CO), observés pour Champix et le placebo étaient respectivement de 53.9% et 19.4% (différence = 34.5%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 27.0%, 42.0%) et les taux d'abstinence tabagique continue des semaines 9 à 24 étaient de 35.2% (Champix) contre 12.7% (placebo) (différence = 22.5%, IC à 95%: 15.8%, 29.1%). On peut proposer aux patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas fixer une date d'arrêt tabagique cible au cours des semaines 1 et 2 de commencer le traitement et de choisir ensuite leur propre date d'arrêt tabagique dans les 5 semaines après le début du traitement.

Etudes chez des personnes traitées à nouveau par Champix

Champix a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo incluant 494 personnes ayant déjà essayé d'arrêter de fumer avec la varénicline qui soit n'avaient pas réussi à arrêter de fumer, soit avaient recommencé à fumer après le traitement. Les sujets à l'étude ont été répartis au hasard dans un groupe (n=249) traité par varénicline 1 mg 2 fois par jour pendant 12 semaines et un groupe (n=245) recevant un placebo et suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes incluses dans cette étude avaient déjà tenté d'arrêter de fumer avec un traitement de varénicline (pendant une durée de traitement totale de deux semaines au minimum). Cette tentative avait eu lieu au moins trois mois avant l'inclusion dans l'étude. En outre, ces personnes avaient fumé au moins 4 semaines avant l'inclusion dans l'étude.

Le CQR-4S (semaines 9 à 12) pour la varénicline et le placebo était respectivement de 45.0% et 11.8% (odds ratio 7.08, IC 95% 4.34, 11.55; p<0.0001) et le taux de CA (semaines 9 à 52) était de 20.1% (varénicline) par rapport à 3.3% pour le placebo (odds ratio 9.00; IC 95% 3.97, 20.41; p<0.0001).

Les effets indésirables apparus dans cette étude étaient quantitativement et qualitativement similaires aux effets indésirables observés dans les études menées avant la commercialisation.

Approche progressive du sevrage tabagique

Champix a fait l'objet d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de 52 semaines portant sur 1'510 personnes qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas arrêter de fumer en quatre semaines, mais qui étaient disposées à réduire progressivement leur consommation de tabac pendant une période de 12 semaines précédant l'arrêt. Les sujets ont été randomisés dans un groupe traité par varénicline 1 mg 2 fois par jour (n=760) ou recevant un placebo (n=750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu'à la semaine 52. Ils ont été demandés à réduire le nombre de cigarettes fumées d'au moins 50% pour la fin des quatre premières semaines de traitement puis de 50% supplémentaires de la 4^e à la 8^e semaine de traitement, l'objectif étant d'atteindre une abstinence totale au bout de 12 semaines. Après la phase initiale de diminution progressive de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant 12 semaines supplémentaires.

Le taux d'abstinence continue entre la 15^e à la 24^e semaine était de 32.1% dans le groupe varénicline contre 6.9% dans le groupe placebo (odds ratio 8.74; IC à 95% 6.09, 12.53; p<0.0001), et de 27.0% dans le groupe varénicline contre 9.9% dans le groupe placebo de la 21^e à la 52^e semaine (odds ratio 4.02; IC à 95% 2.94, 5.50; p<0.0001).

Dans cette étude, le profil de sécurité de Champix correspondait à celui des études menées avant la commercialisation.

Sujets présentant des pathologies cardiovasculaires

Champix a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des sujets âgés de 35 à 75 ans ayant une pathologie cardiovasculaire stable documentée (autre que l'hypertension ou en plus d'une hypertension) diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour recevoir Champix 1 mg 2 fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les sujets traités par Champix ont eu un taux d'abstinence confirmée par CO plus élevé de la semaine 9 à la semaine 12 (47%) ou de la semaine 9 à la semaine 52 (20%) par rapport aux sujets sous placebo (14% ou 7%).

Par rapport aux études menées avant la mise sur le marché, un nombre plus important d'événements cardiovasculaires plus diversifiés a été rapporté dans cette étude. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves survenus pendant les 52 semaines de l'étude ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Les événements confirmés suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥1% dans l'un des groupes de traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement): infarctus du myocarde non mortel (1.1% pour Champix contre 0.3% pour le placebo) et hospitalisation pour angine de poitrine (0.6% contre 1.1%). Les évènements confirmés survenus pendant la période de suivi après le traitement jusqu'à la semaine 52 ont été: nécessité de revascularisation coronarienne (2.0% contre 0.6%), hospitalisation pour angine de poitrine (1.7% contre 1.1%) et maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou admission pour le traitement d'une MVP (1.4% contre 0.6%). Certains des patients nécessitant une revascularisation coronarienne ont subi l'intervention dans le cadre de la prise en charge d'un infarctus du myocarde non mortel et d'une hospitalisation pour angine de poitrine. Le décès d'origine cardiovasculaire est survenu chez 0.3% des patients dans le bras Champix et chez 0.6% des patients dans le bras placebo pendant la durée de l'étude de 52 semaines (voir «Mises en garde et précautions»).

Le tableau ci-dessous présente les événements cardiovasculaires et les décès confirmés en fonction de la phase de l'étude:

^a Les personnes présentant plusieurs événements cardiovasculaires du même type pendant une phase de l'étude n'ont été comptées qu'une fois pendant cette phase.

Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques

La sécurité cardiovasculaire de la varénicline a été évaluée dans l'étude Cardiovascular Safety Assessment Study chez des sujets présentant ou non des antécédents psychiatriques (étude principale) et dans une étude de suivi sans traitement. Les sujets de l'étude principale (n=8'058) avaient entre 18 et 75 ans et fumaient 10 cigarettes ou plus par jour. Pendant un traitement de 12 semaines, les sujets ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg 2 fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée 2 fois par jour, des patchs de substitution nicotinique (PSN) à 21 mg/j dégressifs ou un placebo et ont été observés pendant 12 semaines supplémentaires après la fin du traitement. L'étude observationnelle de suivi sans traitement qui comprenait 4'595 des 6'293 sujets ayant terminé l'étude principale s'est poursuivie jusqu'en semaine 52. Parmi tous les sujets traités, 1'749 (21.7%) présentaient un risque cardiovasculaire moyen et 644 (8.0%) un risque cardiovasculaire élevé selon le score Framingham.

Le critère cardiovasculaire principal a été le délai jusqu'à un événement indésirable cardiovasculaire majeur [major adverse cardiovascular event, (MACE)], défini par la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel ou l'AVC non mortel pendant le traitement. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.

Le tableau suivant montre la fréquence des MACE et des risques relatifs (Hazard Ratios) contre placebo pour tous les groupes de traitement pendant la période de traitement, pendant la période de traitement plus 30 jours et jusqu'à la fin de l'étude.

Le tableau suivant montre la fréquence des MACE+ (défini comme tout MACE, ou comme une maladie artérielle périphérique occlusive, nouvelle ou s'aggravant, qui requiert une intervention, comme la nécessité d'une revascularisation coronarienne ou comme une hospitalisation en raison d'une angine de poitrine) ainsi que des décès (toutes causes) pour tous les groupes de traitement pendant le traitement, pendant le traitement plus 30 jours et jusqu'à la fin de l'étude.

Par rapport au placebo, le traitement par varénicline, bupropion et PSN n'a pas été associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables chez les fumeurs traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et suivis pendant une période allant jusqu'à un an. Cependant, comme ces événements ne se produisaient qu'en nombre relativement faible, un lien ne peut être complètement exclu. Le nombre de participants ayant eu un MACE, MACE+ ou décédés (toutes causes) était similaire ou inférieur pour le groupe sous traitement par varénicline par rapport au groupe placebo (voir «Mises en garde et précautions»).

Afin d'évaluer la sécurité cardio-vasculaire de Champix, une méta-analyse de 15 études cliniques d'une durée de traitement ≥12 semaines a été réalisée. Ces études ont inclus un total de 7'002 patients (4'190 dans le groupe de traitement Champix, 2'812 dans le groupe placebo). L'étude décrite ci-dessus, menée chez des patients souffrant d'une maladie cardio-vasculaire stable, a été incluse dans la méta-analyse.

L'analyse de la sécurité cardio-vasculaire comportait la fréquence et la survenue d'événements indésirables cardio-vasculaires significatifs (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], en tant que critère d'évaluation composite, définis par la mort cardio-vasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel et l'AVC non mortel).

Les résultats concernant le critère d'évaluation ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Pendant toute la période d'observation des études incluses dans la méta-analyse, un nombre infime de MACE a été observé: au cours de la période de traitement ils étaient 7 (0.17%) chez les patients traités par Champix et 2 (0.07%) chez les patients traités par placebo, et pendant la période de traitement plus 30 jours, ils étaient 13 (0.31%) chez les patients traités par Champix et 6 (0.21%) chez les patients traités par placebo.

La méta-analyse a aussi révélé que la prise de Champix dans la période de traitement induisait à un risque relatif (hazard ratio) de MACE de 2.83 (IC 95%: 0.76, 10.55; p=0.12) et dans la période de traitement plus 30 jours à un risque relatif de MACE de 1.95 (IC 95%: 0.79, 4.82; p=0.15). Ceci correspond à une augmentation estimée de 6.5 MACE et 6.3 MACE pour 1000 patient-année, correspondant à la période d'observation. Le risque relatif (hazard ratio) de MACE était supérieur chez les patients fumeurs présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardio-vasculaires supplémentaires au risque des patients fumeurs sans facteur de risque cardio-vasculaire supplémentaire. Les taux de mortalité globale toutes causes confondues (Champix: 6 [0.14%], placebo: 7 [0.25%]) et de mortalité cardio-vasculaire (Champix: 2 [0.05%], placebo: 2 [0.07%]) étaient similaires dans les bras Champix et placebo de la méta-analyse.

Patients présentant une dépression majeure

La varénicline a été étudiée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez 525 personnes souffrant d'une dépression majeure sans composante psychotique (DSM-IV TR), sous traitement stable par antidépresseurs et/ou ayant présenté au cours des 2 années précédentes un épisode de dépression majeure et qui avaient été traités avec succès. Les personnes âgées de 18 à 75 ans ont été réparties au hasard entre un traitement de 12 semaines de varénicline 1 mg 2 fois par jour ou un placebo et suivies pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes traitées par varénicline avaient un taux d'abstinence confirmé par CO supérieur pendant la période s'étendant de la semaine 9 à la semaine 12 (35.9%) ainsi que de la semaine 9 à la semaine 52 (20.3%) par rapport aux personnes sous placebo (15.6% resp. 10.4%).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) chez les personnes sous varénicline étaient la nausée (27.0% vs 10.4% pour le placebo), les céphalées (16.8% vs 11.2%), des rêves anormaux (11.3% vs 8.2%), l'insomnie (10.9% vs 4.8%) et l'irritabilité (10.9% vs 8.2%). De plus, les évènements psychiatriques suivants ont été rapportés chez ≥2% des patients dans les deux groupes de traitement (varénicline et placebo): anxiété (7.0% vs 9.3%), agitation (6.6% vs 4.1%), dépression (6.6% vs 4.8%), tension (3.5% vs 3.0%), sensation d'oppression (2.7% vs 3.7%), troubles du sommeil (2.7% vs 1.5%), hostilité (2.0% vs 0.4%) et inquiétude (2.0% vs 1.9%). Les échelles psychiatriques n'ont montré aucune différence entre le groupe sous varénicline et le groupe placebo; pendant l'étude, aucune aggravation globale de la dépression n'est apparue, dans aucun groupe de traitement.

Le pourcentage de personnes présentant des idées suicidaires et/ou un comportement suicidaire était comparable dans les deux groupes de traitement (varénicline et placebo) pendant la période de traitement (6.0% et 7.5%) et la période de suivi sans traitement (6.2% et 5.8%). Pendant la période de traitement (Jour 73) un évènement d'automutilation intentionnelle/tentative de suicide potentielle est survenu chez une personne du groupe placebo ayant une anamnèse de consommation abusive d'alcool. Chez une autre personne décédée à la suite d'une overdose de drogue illégale au Jour 76 après la dernière dose du médicament de l'étude dans le groupe de traitement avec la varénicline, on n'a pu exclure une potentielle tentative de suicide.

Les principaux résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Personnes présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif

La sécurité d'emploi et la tolérance de la varénicline (1 mg 2 fois par jour) ont été étudiées au cours d'une étude en double aveugle, randomisée 2:1 (varénicline: placebo) incluant 128 fumeurs souffrant de schizophrénie stable ou d'un trouble schizo-affectif et traités par des médicaments antipsychotiques. Les sujets ont été traités pendant une période de 12 semaines par varénicline ou placebo, qui s'est prolongée d'une période de suivi sans traitement de 12 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe varénicline étaient la nausée (23.8% vs 14.0% pour le placebo), les céphalées (10.7% vs 18.6% pour le placebo) et les vomissements (10.7% vs 9.3% pour le placebo). Parmi les évènements neuropsychiatriques rapportés avec une fréquence ≥5%, l'insomnie, était le seul évènement dont la fréquence était supérieure dans le groupe varénicline par rapport au groupe placebo (9.5% vs 4.7%).

Au total, dans les deux groupes de traitement, aucune aggravation de la schizophrénie n'a été démontrée (mesurée au moyen d'échelles psychiatriques), de même qu'aucune modification des signes extrapyramidaux.

Aussi bien avant l'inclusion dans l'étude (anamnèse) qu'après la clôture de la phase active de traitement (jour 33 à 85 après la prise de la dernière dose), un pourcentage supérieur de sujets du groupe varénicline a rapporté des idées suicidaires ou des comportements suicidaires par rapport au groupe placebo. Pendant la phase active de traitement, l'incidence d'évènements en lien avec le suicide était similaire (11% pour la varénicline vs 9.3% pour le placebo). Le pourcentage de sujets présentant des évènements en lien avec le suicide est resté identique dans la phase active de traitement par rapport à la phase de suivi sans traitement dans le groupe varénicline. Dans le groupe placebo, ce pourcentage était inférieur pendant la phase de suivi. Bien qu'aucun suicide réussi n'ait eu lieu, une tentative de suicide d'une personne traitée par varénicline, dont l'anamnèse relevait déjà plusieurs tentatives de suicide similaires a été rapportée. Bien que les données disponibles de cette étude soient insuffisantes pour pouvoir tirer des conclusions définitives, les données ne montrent pas qu'un traitement par varénicline induise ou renforce la suicidalité chez les personnes présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif.

Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans antécédents psychiatriques

La varénicline a été évaluée dans une étude comparative, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, portant sur des sujets avec et sans antécédents psychiatriques (cohorte psychiatrique: n=4'074, cohorte non psychiatrique: n=3'984). Les sujets âgés de 18 à 75 ans, qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour, ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg 2 fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée 2 fois par jour, des patches de substitution nicotinique (PSN) à 21 mg/j dégressifs ou un placebo. Le traitement a duré 12 semaines auxquelles a succédé un suivi de 12 semaines sans traitement.

Le critère d'évaluation primaire de sécurité était une association des effets indésirables neuropsychiatriques (NPS) suivants: expression sévère de l'anxiété, dépression, sentiment d'anomalie ou d'hostilité, ainsi que d'événements modérés ou graves d'agitation, d'agressivité, d'idées délirantes, d'hallucinations, d'idées d'homicide, de manies, de panique, de paranoïa, de psychoses, d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou de suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»).

Le tableau suivant montre les fréquences du critère primaire composite (événements NPS indésirables), ainsi que les risques relatifs (HR, IC à 95%) par rapport au placebo dans la cohorte non psychiatrique de tous les groupes de traitement. En outre, le tableau indique le sous-ensemble qui ne comprend que des événements d'intensité sévère:

EI = effets indésirables

Les taux d'événements du critère composite étaient faibles dans tous les groupes de traitement, et similaires ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des traitements actifs. L'utilisation de varénicline, de bupropion et de PSN dans la cohorte non psychiatrique n'était pas associée à un risque significativement supérieur d'événements NPS indésirables dans le critère primaire composite par rapport au placebo (les IC à 95% étaient inférieurs ou égaux à 0).

Comme le montre le tableau suivant, le pourcentage de patients présentant des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans le groupe sous varénicline était similaire au pourcentage enregistré dans le groupe sous placebo pendant le traitement et le suivi sans traitement:

Un suicide a été signalé chez un sujet traité par placebo de la cohorte non psychiatrique pendant la phase de traitement.

Le tableau suivant montre le taux d'événements du critère primaire composite (événements NPS indésirables), ainsi que les risques relatifs (HR, IC à 95%) par rapport au placebo dans la cohorte psychiatrique. Différents composants du critère d'évaluation sont également répertoriés. En outre, le tableau indique le sous-ensemble du critère composite des EI NPS comportant les cas graves.

^a Sévérité = EI d'intensité sévère;

^b sévérité = EI d'intensité moyenne et sévère

Par rapport à la cohorte non psychiatrique, plus d'événements ont été rapportés chez les patients de la cohorte psychiatrique dans chaque groupe de traitement. L'incidence des événements du critère composite était plus élevée pour chacun des traitements actifs par rapport au placebo. L'utilisation de varénicline, de bupropion et de PSN dans la cohorte psychiatrique n'était toutefois pas associée à un risque significativement supérieur d'événements NPS indésirables dans le critère primaire composite par rapport au placebo (l'IC à 95% était égal à 0).

Comme le montre le tableau suivant, dans la cohorte psychiatrique, le pourcentage de patients présentant des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans le groupe sous varénicline était similaire au pourcentage enregistré dans le groupe sous placebo pendant le traitement et le suivi sans traitement:

Dans la cohorte psychiatrique, aucun suicide accompli n'a été signalé.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez des patients traités par la varénicline dans cette étude étaient similaires à ceux observés dans les études avant commercialisation.

Dans les deux cohortes de patients traités par la varénicline, le taux d'abstinence confirmée par CO (CA) au cours des semaines 9 à 12 et 9 à 24 était plus élevé par rapport aux patients traités par le bupropion, des patches de substitution nicotinique ou un placebo.

Sécurité neuropsychiatrique: méta-analyses et études observationnelles

L'analyse des données d'études cliniques ne fournit aucune indication concernant un risque accru d'événements neuropsychiatriques graves sous varénicline par rapport au placebo. Des études observationnelles indépendantes ne montrent en outre aucun risque accru d'événements neuropsychiatriques graves chez les patients traités par varénicline par rapport aux patients recevant des produits de substitution nicotinique (PSN) ou du bupropion.

Analyse des études cliniques

Afin d'évaluer les idées et comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C‑SSRS), une méta-analyse a été menée sur 5 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo portant sur 1'907 patients (1'130 sous varénicline, 777 sous placebo). Cette méta-analyse englobait une étude (n=127) portant sur des patients présentant des antécédents de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs et une autre (n=525) portant sur des patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats ne montraient aucune augmentation de l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo (cf. tableau ci-dessous). Sur les 55 patients ayant rapporté des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 sous varénicline, 24 sous placebo) provenaient des deux études dont les sujets présentaient des antécédents de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs ou de dépression. Les trois autres études n'ont rapporté que peu de cas d'événements (4 sous varénicline, 3 sous placebo).

Nombre de patients et risque relatif d'idées et/ou comportements suicidaires selon l'échelle C‑SSRS dans une méta-analyse de 5 études cliniques:

* Parmi les cas rapportés dans chaque bras d'étude, un patient présentait un comportement suicidaire.

** Patients présentant des événements jusqu'à 30 jours après le traitement; les pourcentages ne sont pas été pondéré par l'étude.

^# RR de taux d'incidence par 100 patient-année.

Une méta-analyse de 18 études cliniques en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline, englobait les 5 études susmentionnées, en utilisant l'échelle C-SSRS et en incluant au total 8'521 patients (5'072 sous varénicline, 3'449 sous placebo), dont certains avaient présenté des affections psychiatriques. À l'exception des troubles de sommeil, les résultats indiquaient une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo, avec un risque relatif (RR) de 1.01 (IC à 95%: 0.88, 1.15). Les données regroupées de ces 18 études montraient un taux d'incidence similaire des différentes catégories d'événements psychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo. Le tableau suivant décrit les catégories d'effets indésirables les plus fréquemment rapportées (≥1%) liés à la sécurité psychiatrique, à l'exception des troubles et anomalies du sommeil.

Événements indésirables psychiatriques survenus chez ≥1% des patients d'après les données regroupées de 18 études cliniques:

* s.p. = sans précision

Les chiffres (pourcentages) représentent le nombre de patients ayant rapporté l'événement.

Études observationnelles

Quatre études observationnelles portant chacune sur 10'000 à 30'000 patients sous varénicline dans les analyses ajustées, ont comparé le risque d'événements neuropsychiatriques graves, y compris les hospitalisations neuropsychiatriques et d'automutilation mortelle ou non, chez les patients traités par varénicline par rapport à des patients recevant des produits de substitution nicotinique (PSN) ou bupropion. Toutes les études étaient des études de cohorte rétrospectives portant sur des patients avec et sans antécédents psychiatriques. Toutes les études utilisaient des méthodes statistiques afin de contrôler les facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut toutefois être exclue.

Deux de ces études n'ont trouvé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques entre les patients traités par varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (risque relatif [hazard ratio HR] 1.14; (IC) à 95%: 0.56, 2.34 lors de la première étude et 0.76; IC à 95%: 0.40, 1.46 lors de la deuxième étude). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La troisième étude n'a relevé aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre les utilisateurs de varénicline et de bupropion (HR 0.85; IC à 95%: 0.55, 1.30). D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements indésirables neuropsychiatriques. La quatrième étude n'a donné aucune indication d'un risque accru d'automutilation mortelle ou non (HR de 0.88; IC à 95%: 0.52, 1.49) chez les patients traités par varénicline par rapport à des patients recevant des produits de substitution nicotinique (PSN). La survenue de suicides accomplis dans les 3 mois suivant le début d'un traitement médicamenteux quelconque était rare (2 cas sur 31'260 utilisateurs de varénicline contre 6 cas sur 81'545 utilisateurs de PSN).

Autres études observationnelles

Étude de cohortes sur la grossesse

Une étude de cohortes basée sur la population a comparé les nourrissons exposés à la varénicline in utero (n=335) à des nourrissons de mères qui avaient fumé pendant la grossesse (n=78'412) et à des nourrissons de mères qui n'avaient pas fumé (n=806'438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à la varénicline in utero n'ont pas présenté de risque de malformations congénitales plus élevé (3.6%) que les nourrissons de mères qui avaient fumé pendant la grossesse (4.3%), ou de mères non fumeuses (4.2%). Le risque de survenue d'une mortinatalité (0.3%, 0.5% et 0.3%), d'une trop petite taille pour l'âge de gestation (12.5%, 17.1% et 9.1%), d'une naissance prématurée (7.5%, 7.9% et 5.8%) ou d'une rupture prématurée des membranes (3.6%, 5.4% et 3.8%) a été similaire lors de l'exposition à la varénicline in utero et n'a pas augmenté par rapport à l'exposition des nourrissons nés de mères fumeuses et non fumeuses (voir «Grossesse/Allaitement»).

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo incluant 312 patients âgés de 12 à 19 ans, qui avaient fumé au moins 5 cigarettes par jour en moyenne au cours des 30 jours précédant le recrutement et avaient obtenu au moins 4 points au test de dépendance de la nicotine de Fagerström. Les patients ont été stratifiés en fonction de l'âge (12 à 16 ans et 17 à 19 ans) et du poids corporel (≤55 kg et >55 kg). Après une titration de deux semaines, les patients randomisés pour recevoir la varénicline et d'un poids corporel >55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour (groupe à haute dose) ou 0.5 mg deux fois par jour (groupe à faible dose). Les patients d'un poids corporel ≤55 kg ont reçu 0.5 mg deux fois par jour (groupe à haute dose) ou 0.5 mg une fois par jour (groupe à faible dose). Les patients ont reçu le traitement pendant 12 semaines, suivies d'une période sans traitement de 40 semaines, et ont bénéficié de conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l'étude.

Les résultats de l'étude ont montré qu'aucune des deux doses de varénicline n'a augmenté significativement les taux d'abstinence de la semaine 9 à la semaine 12 par rapport au placebo, que ce soit chez les patients âgés de 12 à 19 ans ou chez les patients âgés de 12 à 16 ans. L'étude n'était pas conçue de sorte à évaluer l'efficacité chez les fumeurs adolescents âgés de 17 à 19 ans. Aucune conclusion ne peut donc en être tirée pour ce groupe d'âge. Le profil de sécurité de la varénicline dans cette étude était cohérent avec celui des études menées chez des patients adultes. Toutefois, ces données ne sont globalement pas suffisantes pour démontrer la sécurité d'utilisation de la varénicline chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi - Utilisation chez l'enfant et l'adolescent» et «Pharmacocinétique - Population pédiatrique»).

Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont habituellement observées dans un délai de 3-4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des volontaires sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la varénicline n'est pas affectée par la nourriture ou l'heure d'administration.

Distribution

La liaison de la varénicline aux protéines plasmatiques est faible (<20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Le volume de distribution apparent est en moyenne de 415 l (% CV=50) à l'état d'équilibre.

Métabolisme

La varénicline subit un métabolisme minimal. 92% du produit sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.

Elimination

La demi-vie d'élimination du tartrate de varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par l'intermédiaire du transporteur de cations organiques (OCT2) (voir «Interactions»).

Linéarité/non linéarité

Le tartrate de varénicline présente une cinétique linéaire, qu'il soit administré à des doses uniques ou répétées.

Pharmacocinétique pour certains groupes de patients

Des études pharmacocinétiques spécifiques et des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, l'origine ethnique, le sexe, le degré de tabagisme ou l'utilisation de traitements concomitants n'ont pas d'influence cliniquement significative sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.

Patients insuffisants hépatiques

Compte tenu de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ne devraient pas être affectés chez l'insuffisant hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients insuffisants rénaux

Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée >50 ml/min et ≤80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée ≥30 ml/min et ≤50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1.5 fois par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée >80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), l'exposition à la varénicline était augmentée de 2.1 fois. Chez les patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT), la varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse. Bien qu'aucun ajustement ne soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance légère à modérée, une réduction de la fréquence posologique à 1 mg 1 fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration doit débuter par 0.5 mg 1 fois par jour durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg 1 fois par jour.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Une étude de pharmacocinétique combinant une administration de doses uniques et répétées chez 16 fumeurs et fumeuses âgés et en bonne santé (âgés de 65 à 75 ans) a montré que les paramètres pharmacocinétiques pour 1 mg de tartrate de varénicline administré 1 fois ou 2 fois par jour pendant 7 jours successifs étaient comparables aux paramètres correspondants chez les volontaires plus jeunes.

Population pédiatrique

Comme la sécurité et l'efficacité de la varénicline n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques, l'utilisation de la varénicline n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

La pharmacocinétique après dose unique et doses répétées de varénicline a été étudiée chez l'adolescent âgé de 12 à 17 ans. Elle était à peu près proportionnelle à la dose dans les domaines posologiques étudiés de 0.5 à 2 mg par jour. Chez les patients adolescents d'un poids corporel >55 kg, l'exposition systémique à l'état d'équilibre, estimée par AUC_(0‑24), était similaire aux mêmes posologies aux valeurs observées chez les adultes. Chez les patients adolescents d'un poids corporel ≤55 kg, l'exposition systémique quotidienne à l'état d'équilibre à une posologie de 0.5 mg 2 fois par jour était supérieure en moyenne d'environ 40% à celle des adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi - Utilisation chez l'enfant et l'adolescent» et «Propriétés/Effets - Population pédiatrique»).

Données précliniques

Des études de carcinogénicité ont été réalisées chez la souris et le rat à des doses s'élevant respectivement jusqu'à 20 mg/kg/j et 15 mg/kg/j. L'exposition médicamenteuse systémique (C_max) a été 50 fois plus élevée chez le rat et la souris que chez l'être humain pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour. Les souris et les rats femelles ayant reçu de la varénicline pendant 2 ans n'ont pas présenté de signes d'effets carcinogènes. Les rats mâles ont présenté une incidence accrue d'hibernome (tumeur du tissu adipeux brun) à la posologie moyenne (1 tumeur lors d'une exposition correspondant à 29 fois la C_max humaine) et à la posologie maximale (2 tumeurs lors d'une exposition correspondant à 50 fois la C_max humaine). L'importance clinique de cette observation pour l'être humain ne peut pas être clairement établie.

Que ce soit avec ou sans activation métabolique, la varénicline n'a pas eu d'effets génotoxiques lors des tests suivants: test d'Ames, test de mutation génique CHO/HGPRT, et in vitro dans les lymphocytes humains. De même, les tests du micronoyau n'ont pas permis de mettre en évidence de potentiel mutagène.

La varénicline n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin à des doses orales s'élevant jusqu'à 15 et 30 mg/kg/j (respectivement 50 fois et 134 fois la C_max humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour).

Dans les études animales de reproduction, la varénicline a présenté un effet indésirable sur le fœtus. Dans la descendance de rats femelles ayant reçu des doses orales de 15 mg/kg/j pendant la gestation (36 fois l'AUC humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour), une diminution de la fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif ont été observées. En outre, l'administration orale de succinate de varénicline à des doses de 30 mg/kg/j (50 fois l'AUC humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour) chez des lapines gravides a entraîné une diminution du poids des fœtus.

Chez des rats ayant reçu de la varénicline à des doses s'élevant jusqu'à 15 mg/kg/j (40 fois la C_max humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour), aucune perturbation de la fertilité n'a été constatée.

Les données précliniques indiquent que la varénicline possède des propriétés de renforcement du tabagisme, bien qu'elles soient moins puissantes que celles de la nicotine. Dans les études cliniques chez l'humain, la varénicline n'a présenté qu'un faible potentiel d'abus.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57736 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Février 2019.

LLD V021