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Ropivacain Sintetica Inj Inf Präp 2 mg/ml 20ml Ampullen 10 Stk

  • 100.72 CHF

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Safe payments
  • Availability: Not available
  • Brand: SINTETICA SA
  • Product Code: 4670743
  • ATC-code N01BB09
  • EAN 7680604880029
Type Inj Inf Präp
Dose, mg 2
Gen N01BB09LPPN000002000IJIF
Origin SYNTHETIC
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Description

Wirkstoff: Ropivacaini hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Injektions-/Infusionslösung: 2 mg/ml Ropivacaini hydrochloridum

1 Infusionsbeutel zu 100, 200 resp 500 ml  enthält 200 mg  400 mg resp 1000 mg Ropivacaini hydrochloridum

1 Ampulle zu 10 ml resp. 20 ml enthält 20 mg resp. 40 mg Ropivacaini hydrochloridum

Injektionslösung: 5 mg/ml Ropivacaini hydrochloridum

1 Ampulle zu 10 ml enthält 50 mg Ropivacaini hydrochloridum

Injektionslösung: 7,5 mg/ml Ropivacaini hydrochloridum

1 Ampulle zu 10 ml resp. 20 ml enthält 75 mg resp. 150 mg Ropivacaini hydrochloridum

Injektionslösung: 10 mg/ml Ropivacaini hydrochloridum

1 Ampulle zu 10 ml resp. 20 ml enthält 100 mg resp. 200 mg Ropivacaini hydrochloridum

Chirurgische Anästhesie

Epiduralanästhesie für chirurgische Eingriffe einschliesslich Kaiserschnitt.

Intrathekalblock (Spinalanästhesie).

Plexusblockaden (obere/untere Extremität).

Feldblockaden.

Behandlung akuter Schmerzzustände bei Erwachsenen und Kindern >12 Jahre

Kontinuierliche Epiduralinfusion (bis 72 Stunden) oder intermittierende Bolusinjektion (z.B. bei postoperativen Schmerzen, Entbindungsschmerzen).

Feldblockaden.

Blockade peripherer Nerven mittels Infusion oder intermittierender Injektion, z.B. zur postoperativen Schmerzbehandlung (bis zu 48 Stunden).

Behandlung akuter Schmerzen bei Kindern

(peri- und postoperativ)

Kaudale Epiduralblockade (Kaudalblock) bei Kindern ab 1 Monat bis und mit 12 Jahren.

Periphere Nervenblockade bei Kindern von 1–12 Jahren.

Kontinuierliche Epiduralinfusion (bis 72 h) bei Kindern ab 1 Monat bis und mit 12 Jahren.

Ropivacain Sintetica sollte nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in Regionalanästhesie angewendet werden.

Möglichkeiten zur Überwachung bzw. Medikamente zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein.

Wenn die Injektion einer hohen Dosis erforderlich ist (z.B. für eine Epiduralanästhesie), wird die Verabreichung einer Testdosis von 3–5 ml Lidocain 2% mit Adrenalin (1: 200'000) empfohlen.

Eine versehentliche intravasale Gabe ist an einer vorübergehenden Beschleunigung des Herzrhythmus, intrathekale Gabe an Anzeichen eines Spinalblocks zu erkennen.

Übliche Dosierung (Erwachsene)

Wirkungseintritt und Dauer der Anästhesie können individuell schwanken. Nachstehend sind die erwarteten durchschnittlichen Dosen angegeben. Zu anderen Verfahren der Lokalanästhesie sind Standard-Lehrbücher heranzuziehen.

Die Festlegung der Dosis wird durch die Erfahrung des Arztes und den Allgemeinzustand des Patienten geleitet.

Im Allgemeinen sind für die Anästhesie für Operationen (z.B. Epiduralanästhesie) höhere Konzentrationen und Dosen erforderlich.

Zur Analgesie wird in der Regel Ropivacain Sintetica 2 mg/ml empfohlen.

Bei Operation des Abdomens verkürzt sich die Halbwertszeit.

In der folgenden Tabelle sind die durchschnittlich erforderlichen Dosen für Regionalanästhesien mit Ropivacain angegeben. Sie ist als Leitlinie für die Anwendung von Ropivacain Sintetica bei Erwachsenen und Jugendlichen >12 Jahren zu betrachten:

Konz. (mg/ml)Volumen (ml)Dosis (mg)Eintritt der Anästhesie (min)Dauer der Anästhesie (h)

Chirurgische Anästhesie

Lumbale Epiduralanästhesie

Chirurgie7,515–25113–18810–203–5
10,015–20150–20010–204–6
Kaiserschnitt7,515–20113–15010–203–5

Thorakale Epiduralanästhesie

zur Analgesie postoperativ7,55–1538–11310–20n. z.

Intrathekale Anwendung (Spinalanästhesie)

Chirurgie5,03-415-201-52-6

Plexusblockade

Obere/untere Extremität7,510–4075–300110–256–10
Feldblockade (z.B. Blockade peripherer Nerven und Infiltration)7,51–307,5–2251–152–6

Behandlung akuter Schmerzzustände

Lumbale Epiduralanästhesie

Bolus2,010–2020–4010–150,5–1,5
Intermittierende Injektionen (top-up) (z.B. bei Entbindungs- schmerzen)2,010–15 (Intervall mindestens 30 Min.)20–30n.z.n.z.

Dauerinfusion

(z.B. bei Entbindungsschmerzen, postoperative Schmerzen)

2,0

2,0

6–10 ml/h

6–14 ml/h

12–20 mg/h
12–28 mg/h

n.z.

n.z.

n.z.

n.z.

Thorakale Epiduralanästhesie

Dauerinfusion (z.B. postoperative Schmerzen)2,06–14 ml/h12–28 mg/hn.z.n.z.

Feldblockade

(z.B. Blockade peripherer Nerven und Infiltration)2,01–1002–2001–52–6
Blockade peripherer Nerven (Femoralis- oder Interskalenusblockade)
Dauerinfusion oder intermittierende Injektion (z.B. zur postoperativen Schmerzbehandlung)2,05–10 ml/h10–20 mg/hn.z.n.z.

n. z.: nicht zutreffend

Wird für einen Patienten mit einer anderen Technik zusätzliches Ropivacain eingesetzt, sollte eine Gesamtdosis von 225 mg nicht überschritten werden.

Für die Blockade eines grossen Nervs muss die Dosis dem Anwendungsort und Patientenzustand entsprechend angepasst werden. Interskalenus- und supraklavikulare Blockaden können, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, von schwerwiegenden Nebenwirkungen begleitet sein (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Fachgerechte Anwendung

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion (Hauptdosis) empfohlen.

Die Hauptdosis ist langsam oder in Form mehrerer Bolus mit einer Geschwindigkeit von 25–50 mg/min zu verabreichen. Dabei sind die vitalen Funktionen des Patienten unter konstantem verbalem Kontakt streng zu überwachen. Wenn die Dosis epidural verabreicht werden soll, wird empfohlen, vorab eine Testdosis von 3–5 ml Lidocain 1–2% mit Adrenalin zu verabreichen. Eine versehentliche intravasale oder intrathekale Gabe ist an einer vorübergehenden Beschleunigung des Herzrhythmus bzw. Anzeichen eines Spinalblocks zu erkennen. Wenn Anzeichen für Toxizität auftreten (siehe auch Abschnitt «Überdosierung»), ist die Injektion unverzüglich abzubrechen.

Eine intrathekale Injektion soll erst ausgeführt werden, nachdem der subarachnoidale Zwischenraum identifiziert worden ist und klarer cerebrospinaler Liquor aus der Nadel fliesst oder durch Aspiration erkennbar ist.

Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgendes Vorgehen empfohlen: Eine Epiduralanästhesie kann über einen (präoperativ gelegten) Epiduralkatheter mit Ropivacain Sintetica 7,5 mg/ml eingeleitet werden.

Zur Erhaltung der Analgesie kann eine Infusion mit Ropivacain Sintetica 2 mg/ml gegeben werden.

Klinische Studien deuten darauf hin, dass sich in den meisten Fällen von mittelschweren bis schweren postoperativen Schmerzen mit einer Infusionsrate von 6–14 ml (12–28 mg) pro Stunde eine hinreichende Analgesie erzielen lässt, die lediglich mit einer geringen und nicht progressiven motorischen Blockade einhergeht. Mit dieser Technik konnte eine signifikante Verringerung des Opioidbedarfs im Vergleich zu anderen Verfahren erreicht werden.

Maximaldosen

Einmaldosen von bis zu 250 mg Ropivacain-Hydrochlorid sind zur chirurgischen Epiduralanästhesie verwendet worden und waren gut verträglich.

Bei längerfristigen Epiduralanästhesien durch Dauerinfusion oder wiederholte Bolusinjektionen müssen die Risiken toxischer Plasmakonzentrationen oder lokaler Nervenläsionen bedacht werden. Die bisher gemachten Erfahrungen zeigen, dass eine kumulative Dosis von bis zu 800 mg Ropivacain-Hydrochlorid, verteilt auf einen Zeitraum von 24 Stunden, in der Chirurgie und postoperativen Analgesie von Erwachsenen gut vertragen wird. Auch postoperative Dauerinfusionen zur epiduralen Anästhesie mit Dosen von 28 mg pro Stunde über 72 Stunden werden von Erwachsenen gut vertragen. Im Rahmen klinischer Studien wurden zur postoperativen Analgesie epidurale Infusionen mit Ropivacain-Hydrochlorid 2 mg/ml allein oder in Kombination mit Fentanyl 1–4 µg/ml über bis zu 72 Stunden verabreicht. Mit Ropivacain-Hydrochlorid 2 mg (6–14 ml/Stunde) konnte bei den meisten Patienten eine hinreichende Schmerzlinderung erreicht werden. Die Kombination aus Ropivacain und Fentanyl bekämpft den Schmerz noch wirksamer, ruft aber Nebenwirkungen vom Opioidtyp hervor.

Weder für die Spinal- noch die Epiduralanästhesie bei Kaiserschnitten sind Untersuchungen mit höheren Konzentrationen als 7,5 mg/ml durchgeführt worden.

Bei längerfristigen Blockaden peripherer Nerven durch Dauerinfusion oder wiederholte Bolusinjektionen müssen die Risiken toxischer Plasmakonzentrationen oder lokaler Läsionen bedacht werden. In klinischen Studien wurde mit 300 mg Ropivacain-Hydrochlorid 7,5 mg/ml ein Femoralisblock erzielt, mit 225 mg Ropivacain-Hydrochlorid 7,5 mg ein Interskalenusblock. Zur Aufrechterhaltung der Analgesie war eine Dosis von 2,0 mg/ml ausreichend. Mit Infusions- bzw. intermittierenden Injektionsraten von 10–20 mg/h lässt sich eine adäquate Analgesie für 48 Stunden erreichen.

Spezielle Patientengruppen (Kinder)

Empfohlene Dosierung bei Kindern

Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Dosen sind notwendig, um eine wirksame Blockade zu erzielen, und stellen einen Referenzrahmen für die Anwendung bei Kindern dar. Individuelle Abweichungen sind möglich.

Konz. (mg/ml)Volumen (ml/kg KG)Dosis (mg/kg KG)

Behandlung akuter Schmerzen (peri- und postoperativ)

Single-Shot Caudale Epiduralanästhesie bei Kindern von 1 Monat bis 12 Jahren Blockade unterhalb von T12 bei Kindern mit Körpergewicht bis 25 kg2,012
Periphere Nervenblockade bei Kindern von 1–12 Jahren (z.B. ilioinguinale Nervenblockade)5,00,63

Kontinuierliche Epiduralinfusion bei Kindern ab 1 Monat bis und mit 12 Jahren

Bei Kindern mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg

1–6 Monate:

Bolus¹2,00,5-11-2
Infusion bis zu 72 h2,00,1 ml/kg/h0,2 mg/kg/h

6-12 Monate:

Bolus¹2,00,5-11-2
Infusion bis zu 72 h2,00,2 ml/kg/h0,4 mg/kg/h

1-12 Jahre*:

Bolus22,012
Infusion bis zu 72 h2,00,2 ml/kg/h0,4 mg/kg/h

¹ Die tiefere Dosis wird für thorakale Epiduralblockaden, die höhere Dosis für die lumbale oder kaudale Epiduralblockade empfohlen.

² Empfohlen für die lumbale Epiduralblockade. Üblicherweise wird die Bolusdosis bei thorakalen Epiduralanalgesien reduziert.

* Kinder bis und mit 12 Jahre.

Bei adipösen Kindern ist häufig eine progressive Dosissenkung erforderlich. Die Berechnung der Dosis muss vom Idealgewicht ausgehen. Das Injektionsvolumen der einfachen kaudalen Epiduralanästhesie („single shot“; Einzelinjektion) und der epiduralen Bolusinjektionen darf in keinem Fall 25 ml übersteigen. Potenzielle Einflussfaktoren bei den verschiedenen Anästhesieverfahren und auf einzelne Patientengruppen sind der Standard-Fachliteratur zu entnehmen.

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion (Hauptdosis) empfohlen.

Die Vitalfunktionen des Kindes sind von medizinischem Fachpersonal konstant streng zu überwachen. Wenn Anzeichen für Toxizität auftreten (siehe auch Abschnitt «Überdosierung»), ist die Injektion unverzüglich abzubrechen.

Postoperative Analgesie bei Kindern (ab 1 Monat bis und mit 12 Jahre)

Bei den meisten Patienten kann mit einer einzelnen kaudalen Epiduralinjektion von 1 ml/kg KG Ropivacain Sintetica (2 mg/ml), entsprechend 2 mg/kg KG eine ausreichende und zuverlässige postoperative Analgesie unterhalb Niveau T12 erreicht werden.

Um eine Variation der Verteilung der sensorischen Blockade zu erreichen, kann das Volumen der kaudalen Epiduralinjektion gemäss Empfehlungen der Standardlehrbücher angepasst werden.

Ilioinguinal-Blockade bei Kindern (1–12 Jahre)

Bei der Ilioinguinal-Blockade wird mit einer einzelnen Injektion von Ropivacain Sintetica 5 mg/ml in der Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht (0,6 ml/kg Körpergewicht) eine wirksame und zuverlässige Analgesie erreicht.

Unabhängig vom gewählten Verfahren wird empfohlen, die berechnete lokalanästhetische Dosis in mehreren Teilinjektionen zu verabreichen.

Konzentrationen über 5 mg/ml sind bei Kindern nicht untersucht worden.

Die intrathekale Verabreichung ist bei Kindern nicht dokumentiert.

Ebenfalls nicht dokumentiert ist die Verabreichung bei Frühgeborenen.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ropivacain oder gegen Lokalanästhetika vom Amid-Typ, Schockzustand, Infektion an der Einstichstelle.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Erkrankungen des Myokarks, bei Diabetes mellitus, bei Behandlung mit Antikoagulanzien sowie bei Nieren- und Leberinsuffizienz.

Es ist stets die geringstmögliche Dosis zu wählen, mit der sich eine wirksame Blockade erzielen lässt.

Regionalanästhetische Verfahren sind nur dort anzuwenden, wo entsprechende Ausrüstung und kompetentes Personal zur Verfügung stehen. Alle notwendigen Geräte und Medikamente für die Überwachung und notfalls die Reanimation müssen in unmittelbarer Reichweite vorhanden sein. Patienten, bei denen die Blockade einer großen Leitungsbahn geplant ist, müssen sich in optimalem Zustand befinden, und vor der Blockade muss ein intravenöser Zugang gelegt werden. Der verantwortliche Arzt muss über die adäquate Ausbildung und Erfahrung in der Diagnose und Behandlung eventueller Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderer Nebenwirkungen besitzen (siehe Abschnitt «Überdosierung»).

Bei peripherer Blockade einer großen Leitungsbahn in stark durchbluteten Regionen können erhebliche Mengen lokaler Anästhetika erforderlich werden. Solche stark vaskularisierten Regionen liegen häufig im Umfeld der großen Gefäße. Daraus ergibt sich ein erhöhtes Risiko im Fall intravasaler Injektion und/oder schneller systemischer Resorption, die zu überhöhten Plasmakonzentrationen führen kann.

Bei bestimmten Anästhesieverfahren, wie zum Beispiel Injektionen in den Kopf oder Nacken, besteht ein erhöhtes Risiko schwerer Nebenwirkungen, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum.

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (aus altersbedingten Gründen oder aufgrund anderer Faktoren wie einem partiellen oder vollständigen AV-Block, einer fortgeschrittenen Lebererkrankung oder einer schweren Niereninsuffizienz) müssen besonders aufmerksam beobachtet werden, auch wenn eine Regionalanästhesie bei ihnen besonders häufig angezeigt ist.

Patienten, die mit Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron) behandelt werden, sind zu überwachen und die Ableitung eines EKG ist in Betracht zu ziehen, da die kardialen Effekte additiv sein können.

In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand nach epiduraler Gabe von bzw. peripherer Leitungsblockade mit Ropivacain gemeldet worden, insbesondere bei akzidenteller intravasaler Administration bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit. In einigen Fällen hat sich eine Reanimation als schwierig erwiesen. Bei Herzstillstand lassen sich die Erfolgschancen der Reanimation steigern, indem die Maßnahmen länger fortgeführt werden.

Da Ropivacain in der Leber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung besondere Vorsicht angezeigt. Bei wiederholter Verabreichung ist eine der herabgesetzten Eliminationsrate entsprechende Dosissenkung in Betracht zu ziehen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bei Anwendung einer Einzeldosis oder einer Kurzzeitbehandlung in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz können Azidose und verringerte Plasmaproteinkonzentration das Risiko systemischer Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Epidural- und Spinalanästhesien können Hypotonie und Bradykardie hervorrufen. Durch vorherige Volumengabe oder Verabreichung eines Vasopressors kann die Gefahr solcher Reaktionen vermindert werden. Auftretende Hypotonie ist unverzüglich mit beispielsweise 5–10 mg Ephedrin i. v. (bei Bedarf wiederholt) zu behandeln. Bei Kindern ist die Ephedrindosis an Lebensalter und Körpergewicht anzupassen.

Bradykardien sind mit 0,5–1 mg Atropin i. v. zu behandeln.

Je nach Dosierung und Intervall zwischen den Gaben, insbesondere auch bei kontinuierlicher Epiduralanästhesie, können die wiederholten Injektionen zur Akkumulation des Lokalanästhetikums und somit zum Anstieg des Toxizitätsrisikos führen. Nach mehreren Injektionen ist eine Tachyphylaxie zu beobachten; dieser Effekt tritt vor allem im Rahmen einer kontinuierlichen Epiduralanästhesie auf.

Bei Patienten, die mit hochwirksamen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Enoxacin; siehe Abschnitt «Interaktionen») behandelt werden, ist eine längerfristige Behandlung mit Ropivacain zu vermeiden.

Bei Patienten mit akuter Porphyrie ist Ropivacain Sintetica nur in Notfällen anzuwenden, da es eine porphyrinogene Wirkung ausüben kann. Bei Risikopatienten sind entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen.

Eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion wird durch Anzeichen einer Spinalblockade erkannt.

Es gab Postmarketing-Berichte über Chondrolyse bei Patienten, die postoperativ eine intra-artikuläre kontinuierliche Infusion mit Lokalanästhetika erhielten. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle betrafen das Schultergelenk. Aufgrund multipler Einflussfaktoren auf den Wirkungsmechanismus und aufgrund von Inkonsistenz in der wissenschaftlichen Literatur ist der Zusammenhang nicht nachgewiesen. Die intraartikuläre kontinuierliche Infusion ist keine genehmigte Indikation für Ropivacain Sintetica.

Spezielle Patientengruppen (Kinder)

Bei Kindern ist die Dosis an Lebensalter und Körpergewicht anzupassen (siehe Tabelle Empfohlene Dosierung bei Kindern im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Bei Kleinkindern bis 6 Monate kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselfunktionen noch nicht vollständig ausgereift sind. In klinischen Untersuchungen variierten die Plasmakonzentrationen von Ropivacain bei Kleinkindern bis 6 Monate stark. Möglicherweise ist daher das Risiko für eine systemische Toxizität in dieser Altersgruppe erhöht, besonders bei kontinuierlicher epiduraler Infusion.

Die empfohlenen Dosierungsangaben bei Kleinkindern bis 6 Monate basieren auf begrenzten klinischen Daten.

Ropivacain sollte bei diesen Patienten nur unter ständiger Beobachtung von systemischer Toxizität, EKG, Blutsauerstoffsättigungswert und lokalen neurotoxischen Ereignissen (z.B. verlängerte Erholungsphase) angewendet werden. Aufgrund der langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Kleinkindern bis 6 Monate sollten diese Kontrollen auch nach der Infusion fortgeführt werden.

Zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind keine gezielten Studien durchgeführt worden.

Bei Patienten, die mit anderen Lokalanästhetika oder anderen Wirkstoffen mit ähnlicher Struktur wie Amid-Anästhetika (Antiarrhythmika, z.B. Lidocain, Mexiletin) behandelt werden, ist Ropivacain Sintetica nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da sich die systemischen toxischen Effekte der Wirkstoffe addieren können. Zu Wechselwirkungen zwischen Lidocain und Klasse-III-Antiarrhythmika (zum Beispiel Amiodaron) sind keine gezielten Studien durchgeführt worden. Dennoch ist besondere Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen»).

Die gleichzeitige Gabe von Ropivacain und Narkotika oder Opioiden kann zur gegenseitigen Verstärkung der Wirkungen und Nebenwirkungen führen. Bei gesunden Probanden wurde einer Verringerung der Ropivacain-Clearance um 70% beobachtet, wenn gleichzeitig der potente CYP1A2-Hemmer Fluvoxamin verabreicht wurde. Bei Patienten, die mit Fluvoxamin oder Enoxacin behandelt werden, ist eine längerfristige Behandlung mit Ropivacain daher zu vermeiden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen»).

Klinische Studien bei Schwangeren liegen nicht vor. Das Arzneimittel sollte in der Schwangerschaft nur bei absoluter Notwendigkeit verabreicht werden. Die Anwendung von Ropivacain in der Geburtshilfe (als Anästhesie oder Analgesie) ist hingegen gut dokumentiert.

Hier wurden keine negativen Auswirkungen auf das Neugeborene festgestellt.

Tierstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel keinerlei direkte oder indirekte toxische Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die Embryonal- und Fetalentwicklung sowie die postnatale Entwicklung ausübt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Die intrathekale Verabreichung bei Kaiserschnitt ist nicht dokumentiert.

Stillzeit

Zum eventuellen Übertritt von Ropivacain oder seinen Metaboliten in die Muttermilch sind keine Studien durchgeführt worden. In der Stillzeit ist die Exposition des Kindes gegenüber Ropivacain erheblich geringer als in utero bei der Entbindung unter Regionalanästhesie/Analgesie mit Ropivacain.

Neben den unmittelbaren Folgen einer Anästhesie können Lokalanästhetika auch leichte mentale und Koordinationssstörungen hervorrufen, selbst wenn zentral keine Toxizität manifest wird. Dadurch können Vigilanz und motorische Fähigkeiten vorübergehend beeinträchtigt werden.

Die unerwünschten Wirkungen von Ropivacain Sintetica sind mit denen anderer Lokalanästhetika vom Amidtyp vergleichbar.

Die Nebenwirkungen des Medikaments selbst sind schwer von folgenden Manifestationen zu unterscheiden:

– Physiologische Folgen des Nervenblocks (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie)

– Direkte oder indirekte Folgen der Punktion (z.B. Nervenläsion, epiduraler Abszess)

Unter Ropivacain Sintetica kann wie unter jedem Lokalanästhetikum ein vollständiger Spinalblock auftreten, wenn eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal verabreicht wird oder die intrathekale Dosis zu hoch ist.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen beim Kind sind Erbrechen, Übelkeit und Juckreiz.

Störungen des Immunsystems

Selten: (<1/1.000, >1/10.000) Allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktion, Quincke-Ödem, Urtikaria).

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: (<1/100, >1/1.000) Angstzustände.

Störungen des Nervensystems

Häufig: (<1/10, >1/100) Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, Verminderung der Tastsensibilität.

Gelegentlich: (<1/100, >1/1.000) Anzeichen von ZNS-Toxizität (Krämpfe, Grand-Mal-Anfälle, epileptische Anfälle, Photosensibilität, zirkumorale Parästhesie, Sensibilitätsverlust der Zunge, Hyperakusis, Tinnitus, Sehstörungen, Dysarthrie, Muskelzuckungen, Zittern), Hypästhesie.

Selten: Neuropathien und Funktionsstörungen des Rückenmarks (z.B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Cauda-equina-Syndrom).

In einem Fall wurden nach versehentlicher intravasaler Injektion von 200 mg im Rahmen der versuchten Einleitung einer Brachialplexusblockade Spasmen beobachtet.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Sehr häufig: (>1/10) Hypotonie (39%).

Häufig: (<1/10, >1/100) Bradykardie, Tachykardie, Hypertonie.

Gelegentlich: (<1/100, >1/1.000) Synkopen.

Selten: (<1/1.000, >1/10.000) Herzstillstand, Arrhythmie.

Je nach Ausdehnung der begleitenden Sympathikusblockade können nach einer Epiduralanästhesie indirekte kardiovaskuläre Reaktionen (Hypotonie, Bradykardie) auftreten.

In der Literatur ist von einem Einzelfall von ischämischer Komplikation nach peniler Blockade mit Ropivacain 0,75% berichtet worden.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Gelegentlich: (<1/100, >1/1.000) Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: (>1/10) Übelkeit (24,1%), Erbrechen (12%).

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: (<1/10, >1/100) Notalgia.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: (<1/10, >1/100) Harnverhalt.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: (<1/10, >1/100) Temperaturanstieg, Verhärtung, Schüttelfrost.

Gelegentlich: (<1/100, >1/1.000) Hypothermie.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen können das zentrale Nervensystem und das kardiovaskuläre System betreffen.

Die Reaktionen sind auf eine erhöhte Konzentration des Lokalanästhetikum zurückzuführen, die ihrerseits verschiedene Ursachen haben kann:

-Versehentliche intravasale Verabreichung oder Überdosierung

-Anomal schnelle Resorption in stark vaskularisierten Regionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen»)

Die ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amid-Typ ähnlich, während die kardialen Reaktionen qualitativ und quantitativ stärker vom einzelnen Arzneimittel abhängig sind.

Versehentlich intravasal verabreichte Lokalanästhetika können sofortige (im Zeitraum von wenigen Sekunden bis Minuten auftretende) systemische toxische Reaktionen hervorrufen. Nach einer Überdosierung setzen solche Reaktionen langsamer ein, da der Blutspiegel des Lokalanästhetikums langsamer ansteigt (15–60 Minuten nach der Injektion).

ZNS-Toxizität

Toxische Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem entwickeln sich etappenweise, wobei die Schwere der Symptome zunimmt. Zunächst treten folgende Symptome auf: Photosensibilität, zirkumorale Parästhesie, Sensibilitätsverlust der Zunge, Hyperakusis, Ohrgeräusche und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzuckungen und Zittern sind schon schwerwiegender und können allgemeinen Krampfanfällen vorausgehen. Symptome dieser Art dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. In der Folge können Bewusstlosigkeit und epileptische Anfälle (Grand Mal) von einigen Sekunden bis mehreren Minuten Dauer auftreten.

Die gesteigerte Muskelaktivität und die eingeschränkte Atemtätigkeit während der Spasmen führt rasch zu Hyperkapnie und Hypoxie. In schweren Fällen kann es zur Apnoe kommen. Die Azidose verstärkt die toxischen Effekte der Lokalanästhetika.

Nach der Umverteilung des Lokalanästhetikums aus dem ZNS und seiner anschließenden Metabolisierung und Ausscheidung klingen die Symptome ab. Wenn die injizierte Anästhetikadosis nicht hoch war, tritt die Heilung sehr schnell ein.

Kardiovaskuläre Toxizität

In schweren Fällen sind auch Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System zu beobachten. Den kardiovaskulären toxischen Effekten gehen in der Regel Anzeichen für ZNS-Toxizität voraus. Bei Patienten unter starker Sedierung oder Allgemeinanästhesie ist es möglich, dass die ZNS-Vorzeichen fehlen oder dass die frühen Anzeichen einer Toxizität schwer zu erkennen sind. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmien und sogar Herzstillstand können als Resultat hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika auftreten. In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand ohne vorausgehende ZNS-Zeichen beobachtet worden.

Bei einem Kind sind die frühen Anzeichen einer systemischen Toxizität schwieriger zu erkennen, wenn das Kind sich noch nicht verbal ausdrücken kann oder unter Allgemeinanästhesie ist.

Behandlung der akuten Toxizität

Bei jeglichen Anzeichen akuter systemische Toxizität ist die Injektion des Lokalanästhetikums unverzüglich abzubrechen.

Bei ZNS-Symptomen (Krämpfe, ZNS-Depression) sind folgende Behandlungsziele anzustreben:

Sauerstoffzufuhr aufrechterhalten, Krämpfe beenden und Kreislauf stützen. Bei Bedarf werden Beatmungsgerät und Maske angewandt oder eine endotracheale Intubation eingeleitet.

Die intravenöse Gabe eines Spasmolytikums ist angezeigt, wenn die Krämpfe nicht innerhalb von 15–20 Sekunden spontan abklingen. Mit Thiopental-Natrium 1–3 mg/kg i. v. lassen sich die Krämpfe rasch beenden. Eine weitere Möglichkeit ist die Gabe von Diazepam (0,1 mg/kg i. v.), wobei hier die Wirkung weniger schnell eintritt. Anhaltende Krämpfe können die Atmungstätigkeit und somit die Sauerstoffversorgung des Patienten behindern. Durch Injektion eines Muskelrelaxans (z.B. Succinylcholin 1 mg/kg) werden die Krämpfe rasch gelöst, so dass die Atmung erleichtert und eine kontrollierte Sauerstoffzufuhr ermöglicht wird. In diesen Fällen muss eine endotracheale Intubation in Betracht gezogen werden. Wenn eine kardiovaskuläre Depression erkennbar wird (Hypotonie, Bradykardie), ist ein Sympathomimetikum zu verabreichen (zum Beispiel Ephedrin 5–10 mg i. v.; Gabe gegebenenfalls 2-3 Minuten später wiederholen).

Bei Bradykardie Atropin verabreichen (0,5–1 mg i. v.).

Bei Kindern ist die Ephedrindosis an Lebensalter und Körpergewicht anzupassen.

Bei Versagen des Kreislaufs muss sofort die pulmonale Wiederbelebung eingeleitet werden – es ist lebenswichtig, dass für optimale Sauerstoff- und Luftzufuhr gesorgt wird (Beatmung), der Kreislauf stimuliert und die Azidose behandelt wird.

Bei Herzstillstand lassen sich die Erfolgschancen der Reanimation steigern, indem die Maßnahmen länger fortgeführt werden.

ATC-Code: N01BB09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ropivacain ist das erste langwirksame Anästhetikum vom Amid-Typ, das als reines Enantiomer entwickelt wurde (S-[-]Enantiomer).

Ropivacain Sintetica wirkt anästhetisch und analgetisch.

In hoher Konzentration verabreicht, induziert Ropivacain Sintetica eine Anästhesie, die chirurgische Eingriffe ermöglicht, während es in niedrigen Dosen eine sensorische Blockade (Analgesie) bewirkt, die von einer begrenzten, nicht-progressiven motorischen Blockade begleitet wird.

Die Dauer und Intensität der durch Ropivacain erzielten Blockade nehmen durch die zusätzliche Gabe von Adrenalin nicht zu.

Wie auch andere Lokalanästhetika bewirkt Ropivacain eine reversibeler Blockade der sensorischen Reizleitung entlang der Nervenfasern, indem es die Passage von Natriumionen durch die Zellmembranen der Nervenfasern hemmt.

Auf andere erregbare Membranen keine Lokalanästhetika ähnliche Auswirkungen haben, z.B. im Gehirn oder Myokard. Wenn Ropivacain Sintetica in großen Mengen in den Blutkreislauf gelangt, können Toxizitätssymptome des zentralen Nervensystems und des Herz-Kreislauf-Systems auftreten.

Den kardiovaskulären Effekten gehen Anzeichen für ZNS-Toxizität voraus (siehe Abschnitt «Überdosierung»), da die zentral nervösen Symptome schon durch geringe Plasmakonzentrationen hervorgerufen werden.

Klinische Wirksamkeit

Gesunde Probanden, denen intravenöse Infusionen in für das ZNS toxischen Dosen verabreicht wurden, zeigten signifikant weniger kardiale Veränderungen, wenn ihnen Ropivacain verabreicht worden war, als wenn sie Bupivacain erhalten hatten.

Je nach Ausdehnung der begleitenden Sympathikusblockade können nach einer Epiduralanästhesie indirekte kardiovaskuläre Reaktionen (Hypotonie, Bradykardie) auftreten.

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und liegt als reines S-(-)-Enantiomer vor.

Absorption

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, dem Ort der Applikation und der Vaskularisierung des Gewebes an der Injektionsstelle ab. Ropivacain zeigt eine lineare Pharmakokinetik; die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.

Die Resorption von Ropivacain aus dem Epiduralraum erfolgt vollständig und biphasisch, auch beim Kind. Die Halbwertszeiten für die beiden Phasen liegen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Bei kontinuierlicher epiduraler und intraskalener Infusion wurde ein Anstieg der Gesamtkonzentration im Plasma beobachtet, der mit dem postoperativen Anstieg des α1-sauren Glykoproteins zusammenhängt.

Schwankungen der Konzentration der gebundenen, pharmakologisch aktivsten Fraktion waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakonzentration.

Distribution

Ropivacain hat einen pKa von 8,1 und einen Verteilungskoeffizienten von 141 (25 °C n-Octanol/phosphatgepufferte Salzlösung pH 7,4).

Im Gleichgewichtszustand hat Ropivacain ein Verteilungsvolumen von 47 Litern (38–60) und eine finale Halbwertszeit von 1,8 Stunden nach i. v. Verabreichung. Der hepatische Extraktionskoeffizient von Ropivacain beträgt etwa 0,4 (0,2–0,6). Es ist im Plasma hauptsächlich an das α1-saure Glykoprotein gebunden und hat eine ungebundene Fraktion von ungefähr 6%; 94% liegen an Plasmaprotein gebunden vor.

Ropivacain passiert die Plazentaschranke; ein Gleichgewicht der ungebundenen Konzentrationen wird rasch erreicht. Das Maß der Plasmaproteinbindung ist beim Fetus niedriger als bei der Mutter (95% [Neonatal = 30% der Mutter]), was in einer geringeren Gesamtplasmakonzentration beim Fetus als bei der Mutter resultiert.

Metabolismus

Ropivacain wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 3-Hydroxy-Ropivacain (Hauptmetabolit) mittels Cytochrom P4501A2 sowie durch N-Dealkylierung zu Pipecoloxylidid (PPX) mittels CYP3A4.  Nach einmaliger i. v. Administration werden knapp 37% der Gesamtdosis mit dem Urin ausgeschieden, als 3-Hydroxy-Ropivacain in freier und konjugierter Form. Geringe Konzentrationen von 3-Hydroxy-Ropivacain wurden im Plasma nachgewiesen. Weniger als 3% des PPX und anderer Metaboliten wurden über den Urin ausgeschieden. 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Ropivacain haben eine lokalanästhetische Wirksamkeit, die allerdings erheblich schwächer ist als die von Ropivacain.

Bei einer epiduralen Infusion werden die beiden Hauptmetaboliten Pipecoloxylidide (PPX) und 3-Hydroxy-Ropivacain über die Nieren ausgeschieden.

Die PPX-Gesamtkonzentration im Plasma entsprach rund der Hälfte des verabreichten Ropivacains. Nach einer epiduralen Dauerinfusion über 72 Stunden lag die mittlere freie PPX-Konzentration jedoch 7- bis 9-mal höher als die des freien Ropivacains.

Der Grenzwert für ZNS-Toxizität lag bei Ratten bei der Plasmakonzentration des freien PPX 12-mal höher als bei freiem Ropivacain.

Für eine in-vivo-Razemisierung von Ropivacain liegen keinerlei Anhaltspunkte vor.

Ein ähnliches Muster der Hauptmetaboliten wurde bei Kindern ab 1 Jahr festgestellt.

Elimination

Die langsame Resorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Elimination von Ropivacain (flip-flop). Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger als nach intravenöser Anwendung (4,2 h vs. 1,7 h).

Ropivacain hat eine mittlere totale Plasmaclearance von 440 ml/min (387–501), eine Plasmaclearance von 8 l/Min. für das ungebundene Arzneimittel und eine renale Clearance von 1 ml/min.

Nach intravenöser Verabreichung werden 86% der Dosis im Urin ausgeschieden, davon nur ungefähr 1% in unveränderter Form.

Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, der zu ungefähr 37% mit dem Urin ausgeschieden wird, vorwiegend in konjugierter Form. Die Harnausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, N-desalkyliert und 4-hydroxydesalkyliert, beträgt 1–3%. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain liegen nur im Plasma in nachweisbarer Konzentration vor.

Pharmakokinetik in besonderen Situationen

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde mittels einer gepoolten Analyse von sechs Studien mit insgesamt 192 Teilnehmern zwischen 0–12 Jahren charakterisiert. Freies Ropivacain, PPX-Clearance und das Verteilungsvolumen von freiem Ropivacain sind sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter abhängig, bis die Leberfunktion voll entwickelt ist. Danach sind die Werte weitestgehend vom Körpergewicht abhängig. Die Reife der Clearance von freiem Ropivacain scheint im Alter von 3 Jahren erreicht zu sein, die von PPX mit einem Jahr und die des Verteilungsvolumens von freiem Ropivacain im Alter von 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen von freiem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab.

Die Clearance von freiem Ropivacain beträgt beim Neugeborenen (0–1 Monat) zwischen 2,4 und 3,6 l/h/kg und steigt auf ca. 8–16 l/h/kg beim über 6-monatigen Kleinkind. Diese Werte liegen im selben Bereich wie bei Erwachsenen. Die Gesamtwerte der Ropivacain-Clearance pro kg Körpergewicht steigen von ca. 0,1 l/h/kg beim Neugeborenen auf 0,15 l/h/kg beim 1-monatigen und 0,3–0,6 l/h/kg beim 6-monatigen Baby. Das Verteilungsvolumen von Ropivacain pro kg Körpergewicht steigt von 22 l/kg beim Neugeborenen auf 26 l/kg beim 1-monatigen und 42–66 l/kg beim 6-monatigen Baby. Das gesamte Distributionsvolumen pro kg Körpergewicht steigt von 0,9 l/kg beim Neugeborenen auf 1,0 l/kg beim 1-monatigen und 1,7–2,6 l/kg beim 6-monatigen Baby. Die terminale Halbwertszeit von Ropivacain ist beim Neugeborenen und 1-monatigen Säugling mit 6 bzw. 5 Stunden länger als beim älteren Kind (3 Stunden). Auch die terminale Halbwertszeit (t½) von PPX ist beim Neugeborenen (43 h) und beim 1-monatigen Säugling (26 h) länger als bei älteren Kindern (15 h).

Im Alter von 6 Monaten ändert sich die empfohlene Dosis für die kontinuierliche epidurale Infusion. Die freie Ropivacain-Clearance erreicht 34% und das freie PPX 71% des reifen Wertes. Die systemische Exposition ist bei Neugeborenen und Kleinkindern von 1–6 Monaten höher als bei älteren Kindern, was auf die Unreife der Leberfunktion zurückzuführen ist. Dies wird jedoch teilweise durch die für die kontinuierliche epidurale Infusion bei Kindern unter 6 Monaten empfohlene, um 50% niedrigere Dosis kompensiert.

Simulationen der Summe der Plasmakonzentrationen von freiem Ropivacain und PPX, basierend auf den pharmakokinetischen Parametern und deren Streuung in der Populationsanalyse, ergaben, dass die empfohlene Dosierung für eine einzelne kaudale Blockade in der jüngsten Gruppe um den Faktor 2,7 und in der Gruppe der 1- bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4 erhöht werden müsste, um die obere Grenze des 90-%-Konfidenzintervalls und damit eine systemische Toxizität zu erreichen. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 und 3,8.

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hat keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale Clearance von PPX korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Der Mangel an Korrelation zwischen Totalexposition, ausgedrückt als AUC, mit der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die totale Clearance von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung einen nicht-renalen Eliminationsschritt einschliesst. Einige Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion können eine erhöhte PPXExposition haben aufgrund einer tiefen nicht-renalen Clearance. Aufgrund der reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Konsequenzen für die Kurzzeitbehandlung als vernachlässigbar eingestuft.

Schwangerschaft

Ropivacain passiert die Plazentaschranke, und ein Gleichgewicht in Bezug auf die freie, ungebundene Substanz stellt sich ein. Da die Bindung an Plasmaproteine beim Fetus geringer ist als bei der Mutter, wird bei der Mutter eine höhere Gesamtplasmakonzentration erreicht.

Sicherheitsstudien in vitro und am Tier lassen für den Menschen bezüglich Mutagenität nach einmaliger und wiederholter Anwendung sowie für die Reproduktion keine Risiken erkennen. Sicherheitspharmakologisch sind bei überhöhten Dosen ZNS-Symptome (Krämpfe, auftretend vor kardiovaskulären Effekten) und Kardiotoxizität – etwas weniger ausgeprägt als bei Bupivacain – zu erwarten.

Letztere kann eine verlangsamte Reizleitung, einen negativ inotropen Effekt sowie dosisabhängig Arrhythmien und Herzstillstand zur Folge haben. Die unter hohen intravenösen Dosen auftretenden Effekte können mit entsprechenden Notfallmassnahmen erfolgreich abgewendet werden. Trächtige Schafe liessen keine höhere Empfindlichkeit gegenüber toxischen Wirkungen von Ropivacain erkennen als nichtträchtige Tiere.

Inkompatibilitäten

Der pH-Wert der Injektionslösung Ropivacain Sintetica liegt zwischen 4,0 und 6,0. Die Löslichkeit von Ropivacain ist bei einem pH-Wert von über 6 limitiert. Dies muss berücksichtigt werden bei Zugabe von alkalischen Lösungen (z.B. Carbonate), weil bei höheren pH-Werten Präzipitation auftreten kann.

Kompatibilitäten

Die Beutel mit Ropivacain Sintetica sind mit einem Infusionsausgang und einem Anschluss für Medikamente versehen. Die Infusionslösung (Ropivacain-Hydrochlorid-Konzentrat 1–2 mg/ml) ist kompatibel mit: Fentanylzitrat (1,0–10,0 µg/ml), Sulfentanilzitrat (0,4–4,0 µg/ml), Morphinsulfat (20–100 µg/ml), Clonidinhydrochlorid (5,0–50,0 µg/ml). Die chemische und physikalische Stabilität dieser Mischung über 30 Tage (bei 30 °C) ist nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden. Die Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Die Beutel für die epidurale Infusion sind für den Gebrauch innerhalb von maximal 24 Stunden bestimmt. Nach Gebrauch sind eventuelle Restmengen zu verwerfen

Besondere Lagerungshinweise

Außer Reichweite von Kindern aufbewahren.

Das Arzneimittel ist in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nur klare Lösungen und unbeschädigte Verpackungen verwenden.

Die Ampullen passen auf Luerlock- und Luerfit-Spritzen.

Verwendung der Ampullen:

1  Hals der Ampulle durch kräftiges Schütteln leeren.

2.  Ampulle aufrecht halten. Ampulle durch rasches Drehen des oberen Teils öffnen.

3.  Spritze senkrecht in die Ampulle einführen. Das Ganze um 180° kippen. (Die Ampullen passen auf Luerlock- und Luerfit-Spritzen.)

4.  Spritze mit Lösung füllen, ohne Druck auf die Ampulle auszuüben. Ampulle entfernen, ohne die Position des Spritzenkolbens zu verändern.

60488 (Swissmedic).

Sintetica S.A., 6850 Mendrisio

März 2012

Principe actif: Ropivacaini hydrochloridum.

Excipients: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Solution pour injection/perfusion: 2 mg/ml de ropivacaini hydrochloridum:

1 poche pour perfusion à 100, 200 resp 500 ml contient 200 mg, 400 mg resp 1000 mg de ropivacaini hydrochloridum

1 ampoule à 10 ml resp. 20 ml contient 20 mg resp. 40 mg de ropivacaini hydrochloridum

Solution injectable: 5 mg/ml de ropivacaini hydrochloridum:

1 ampoule à 10 ml contient 50 mg de ropivacaini hydrochloridum.

Solution injectable: 7,5 mg/ml de ropivacaini hydrochloridum:

1 ampoule à 10 ml resp. 20 ml contient 75 mg resp. 150 mg de ropivacaini hydrochloridum

Solution injectable: 10 mg/ml de ropivacaini hydrochloridum:

1 ampoule à 10 ml resp. 20 ml contient 100 mg resp. 200 mg de ropivacaini hydrochloridum

Anesthésie chirurgicale

Anesthésie épidurale en vue d'interventions, y compris césarienne.

Bloc intrathécal (anesthésie spinale).

Blocages du plexus (membres supérieurs/inférieurs).

Bloc de champ.

Traitement de douleurs aiguës chez l'adulte et l'adolescent >12 ans

Perfusion épidurale continue (jusqu'à 72 h) ou injection en bolus intermittente (p.ex. douleurs postopératoires, douleurs de l'accouchement).

Bloc de champ .

Bloc de nerfs périphériques au moyen d'une perfusion ou injection intermittente, p.ex. pour l'antalgie postopératoire (jusqu'à 48 heures).

Traitement antalgique aigu chez l'enfant

(périopératoire et postopératoire)

Anesthésie épidurale caudale (anesthésie caudale) chez l'enfant de 1 mois à 12 ans.

Bloc nerveux périphérique chez l'enfant de 1 à 12 ans.

Perfusion épidurale continue (jusqu'à 72 h) chez l'enfant de 1 mois à 12 ans.

Ropivacain Sintetica doit être utilisée seulement sous le contrôle de médecins expérimentés en anesthésie régionale.

Les moyens nécessaires pour la surveillance / la réanimation doivent se trouver à disposition immédiate.

Si l'injection d'une dose élevée est nécessaire (p.ex. pour une anesthésie épidurale), une dose de test de 3–5 ml de lidocaïne 2% avec adrénaline (1: 200'000) est recommandée.

Posologie habituelle (Adultes)

Des fluctuations individuelles peuvent se produire en ce qui concerne le début et la durée de l'anesthésie. Les doses moyennes prévues sont indiquées ci-dessous. Pour la recherche d'autres techniques d'anesthésie locale, consulter les traités de référence en matière d'anesthésie.

L'expérience du médecin, ainsi que l'état physique général du patient, sont déterminants dans le choix de la dose.

En général, des concentrations et des doses plus élevées sont utilisées dans l'anesthésie chirurgicale (p.ex. épidurale).

Dans l'analgésie, on recommande normalement Ropivacain Sintetica 2 mg/ml.

Pour des opérations chirurgicales dans l'abdomen, la demi-vie est plus courte.

Le tableau suivant indique les dosages nécessaires en moyenne pour réaliser des anesthésies régionales avec de la ropivacaïne et constitue une référence pour l'utilisation de Ropivacain Sintetica chez les adultes et les adolescents de >12 ans:

Conc.

(mg/ml)

Volume

(ml)

Dose

(mg)

Début de l'anesthésie

(min)

Durée de l'anesthésie

(h)

Anesthésie chirurgicale

Anesthésie épidurale lombaire

Chirurgie

7,5

15-25

113-188

10-20

3-5

10,0

15-20

150-200

10-20

4-6

Sectio césarienne

7,5

15-20

113-150

10-20

3-5

Anesthésie épidurale thoracique

pour l'antalgie

post-opératoire

7,5

5-15

38-113

10-20

n/a

Application intrathécale (anesthésie spinale)

Chirurgie

5,0

3-4

15-20

1-5

2-6

Blocage du plexus

Membres

supérieurs/inférieurs

7,5

10-40

75-3001

10-25

6-10

Bloc de champ

(p.ex. blocs de nerfs périphériques et infiltration)

7,5

1-30

7,5-225

1-15

2-6

Traitement des douleurs aiguës

Anesthésie épidurale lombaire

Bolus

2,0

10-20

20-40

10-15

0,5-1,5

Injections intermittentes

(top-up) (p.ex.

douleurs de l'accouchement)

2,0

10-15 (intervalle

minimum
30 min)

20-30

n/a

n/a

Perfusion continue

(p.ex. douleurs de l'accouchement,

douleurs postopératoires)

2,0

2,0

6-10 ml/h

6-14 ml/h

12-20 mg/h
12-28 mg/h

n/a

n/a

n/a

n/a

Anesthésie épidurale thoracique

Perfusion continue (p.ex. douleurs post- opératoires)

2,0

6-14 ml/h

12-28 mg/h

n/a

n/a

Bloc de champ

(p.ex. blocs de nerfs périphériques et infiltration)

2,0

1-100

2-200

1-5

2-6

Bloc de nerfs périphériques

(bloc fémoral ou interscalénique)

Perfusion continue ou injection intermittente (p.ex. pour l'antalgie post-opératoire)

2,0

5-10 ml/h

10-20 mg/h

n/a

n/a

n/a: ne s'applique pas

Si un patient reçoit en plus de la ropivacaïne avec une autre technique, il ne faudra pas dépasser une dose totale de 225 mg.

1Pour le blocage d'un nerf principal, la dose doit être ajustée en fonction du site d'application et de l'état du patient. Des blocs interscaléniques ou supraclaviculaires peuvent provoquer des effets indésirables sévères indépendamment de l'anesthésique local utilisé (voir «Mises en garde et précautions»).

Utilisation correcte

Pour éviter une injection intravasculaire, il est conseillé de procéder prudemment à une aspiration avant et pendant l'injection (dose principale).

La dose principale doit être injectée lentement ou en injections répétées en bolus, à une vitesse de 25–50 mg/min. Les fonctions vitales du patient doivent être attentivement surveillées et le contact verbal doit être maintenu. Si la dose doit être appliquée par voie épidurale, il est conseillé d'injecter auparavant une dose de test de 3–5 ml de lidocaïne 1–2% avec de l'adrénaline. Une injection intravasculaire ou intrathécale accidentelle peut être identifiée par une augmentation transitoire de la fréquence cardiaque ou des signes d'un bloc spinal. Si des symptômes de toxicité apparaissent (voir aussi sous «Surdosage»), l'injection doit être interrompue immédiatement.

Une injection intrathécale ne doit être appliquée qu'après identification de l'espace sous-arachnoïdien et si le liquide cérébrospinal qui s'écoule de l'aiguille ou est aspiré, est clair.

Pour traiter les douleurs postopératoires, on recommande la technique suivante: Une anesthésie épidurale peut être induite grâce à un cathéter épidural (posé avant l'opération) avec Ropivacain Sintetica 7,5 mg/ml.

L'analgésie peut être maintenue avec une perfusion de Ropivacain Sintetica 2 mg/ml.

Des études cliniques ont montré que dans la plupart des cas de douleurs postopératoires modérées à fortes, on peut, moyennant une vitesse de perfusion de 6–14 ml (12–28 mg) par heure, obtenir une analgésie suffisante ne s'accompagnant que d'un blocage moteur faible et non-progressif. Cette technique a permis d'obtenir une réduction significative des quantités d'opioïdes nécessaires avec d'autres méthodes.

Doses maximales

Des doses uniques allant jusqu'à 250 mg de chlorhydrate de ropivacaïne ont été utilisées dans des anesthésies épidurales en chirurgie, et bien tolérées.

Si on cherche à obtenir des anesthésies péridurales de longue durée par perfusion continue ou par des injections en bolus à répétition, il faut craindre des concentrations plasmatiques toxiques ou des lésions nerveuses locales. L'expérience dont on dispose à ce jour nous enseigne qu'une dose cumulative jusqu'à 800 mg de chlorhydrate de ropivacaïne, répartie sur 24 heures, est bien tolérée chez les adultes dans la chirurgie et l'analgésie postopératoire. De même, lors d'une perfusion continue postopératoire pour l'anesthésie péridurale, des doses pouvant aller jusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures sont bien tolérées par les adultes. Au cours d'études cliniques, des perfusions péridurales avec du chlorhydrate de ropivacaïne 2 mg/ml seule ou en association à du fentanyl 1 à 4 µg/ml ont été administrées pendant 72 heures au maximum pour le traitement postopératoire de la douleur. Le chlorhydrate de ropivacaïne 2 mg/ml (6 à 14 ml/heure) a permis de limiter la douleur de manière suffisante chez la plupart des patients. L'association de ropivacaïne et de fentanyl combat la douleur plus efficacement mais provoque des effets secondaires opioïdes.

Ni l'anesthésie spinale, ni épidurale n'a été étudiée à des concentrations supérieures à 7,5 mg/ml pour la césarienne.

Si on cherche à obtenir des blocs de nerfs périphériques de longue durée par une perfusion continue ou par des injections répétées en bolus, il faut tenir compte du risque de concentrations plasmatiques toxiques ou de lésions locales. Dans des études cliniques, un bloc fémoral a été obtenu par 300 mg de chlorhydrate de ropivacaïne 7,5 mg/ml ou un bloc interscalénique par 225 mg de chlorhydrate de ropivacaïne 7,5 mg/ml. Pour maintenir l'analgésie, une dose de 2,0 mg/ml était suffisante. Des taux de perfusion ou injections intermittentes de 10–20 mg/h permettent d'obtenir une analgésie adéquate pendant 48 heures.

Enfants

Posologie conseillée chez l'enfant

Les dosages indiqués sur le tableau suivant sont nécessaires pour obtenir un bloc efficace et constituent une référence pour l'utilisation chez l'enfant. Des variations individuelles peuvent survenir.

Conc. (mg/ml)Volume (ml/kg pc)Dose (mg/kg pc)

Traitement antalgique aigu per et postopératoire

Anesthésie épidurale caudale (single shot), chez l’enfant de 1 mois à 12 ans Blocage en-dessous de T12 chez l’enfant d'un poids corporel allant jusqu’à 25 kg2,012
Bloc nerveux périphérique chez l’enfant de 1 à 12 ans (p.ex. bloc de nerf ilioinguinal)5,00,63

Anesthésie épidurale en perfusion continue chez l’enfant de 1 mois à 12 ans

Enfants dont le poids corporel est <25 kg

1 à 6 mois:

Bolus¹2,00,5-11-2
Perfusion de jusqu’à 72 h2,00,1 ml/kg/h0,2 mg/kg/h

6 à 12 mois:

Bolus¹2,00,5-11-2
Perfusion de jusqu’à 72 h2,00,2 ml/kg/h0,4 mg/kg/h

1 à 12 ans*:

Bolus22,012
Perfusion de jusqu’à 72 h2,00,2 ml/kg/h0,4 mg/kg/h

1La dose plus faible est recommandée pour l'anesthésie épidurale thoracique, la dose plus forte pour l'anesthésie épidurale lombaire ou caudale.

2Recommandé pour l'anesthésie épidurale lombaire. Pour l'analgésie épidurale thoracique, la dose de l'injection en bolus est généralement réduite.

*Enfants jusqu'à 12 ans.

Chez les enfants obèses, une réduction progressive de la dose est souvent nécessaire. Le calcul de la dose doit se baser sur le poids idéal. Le volume de l'anesthésie épidurale caudale simple (une seule injection, «single shot») et des injections épidurales en bolus ne doit jamais dépasser 25 ml. Consulter la littérature standard au sujet des facteurs susceptibles d'exercer une influence dans certaines techniques spécifiques d'anesthésie ou chez des types particuliers de patients.

Pour éviter une injection intravasculaire, il est conseillé de procéder prudemment à une aspiration, avant et pendant l'injection (dose principale).

Les fonctions vitales de l'enfant traité doivent être surveillées en permanence par le personnel médical spécialisé. Si des symptômes de toxicité apparaissent (voir «Surdosage»), l'injection doit être interrompue immédiatement.

Analgésie postopératoire chez l'enfant (de 1 mois à 12 ans)

Chez la plupart des patients, une seule injection épidurale caudale de Ropivacain Sintetica 2 mg/ml en dose de 1 ml/kg de PC, correspondant à 2 mg/kg de PC, suffit à induire une analgésie postopératoire efficace et fiable en dessous du niveau T12.

Pour obtenir une répartition différente de l'anesthésie sensorielle, le volume de l'injection épidurale caudale peut être ajusté en fonction des recommandations indiquées dans les traités de références en matière d'anesthésie.

Anesthésie ilioinguinale chez l'enfant (1 à 12 ans)

En cas d'anesthésie iliolinguinale, une seule injection de 3 mg/kg de poids corporel, (0,6 ml/kg de poids corporel) de Ropivacain Sintetica 5 mg/ml  suffit à induire une analgésie efficace et fiable.

Quelle que soit la technique choisie, il est recommandé d'administrer de façon fractionnée l'injection de la dose d'anesthésique local calculée.

Les concentrations supérieures à 5 mg/ml n'ont pas été testées chez l'enfant.

L'administration intrathécale n'a pas été documentée chez l'enfant.

L'utilisation de ropivacaïne chez les prématurés n'a pas été documentée.

Hypersensibilité au principe actif ropivacaïne ou aux anesthésiques locaux de type amide, états de choc, infection du site d'injection.

La prudence est de mise en cas d'affections du myocarde, de diabète, de traitement anticoagulant, ou d'insuffisance rénale ou hépatique.

Il faut toujours choisir la dose et la concentration la plus faible qui permette d'obtenir un blocage efficace.

Les méthodes d'anesthésie régionale ne devraient être utilisées qu'en des endroits disposant d'un équipement approprié et du personnel compétent. L'équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et, en cas d'urgence, à la réanimation du patient doivent être à disposition immédiate. Les patients chez lesquels le blocage d'un nerf principal est prévu doivent présenter un état optimal, et il faudrait poser un abord i.v. avant le blocage. Le médecin responsable doit disposer de la formation et de l'expérience adéquates pour le diagnostic et le traitement d'éventuels effets indésirables, d'une toxicité systémique, et d'autres complications (voir «Surdosage»).

Lors d'un blocage périphérique d'un nerf principal dans des régions fortement vascularisées, une quantité importante d'anesthésique local peut s'avérer nécessaire. Les régions fortement vascularisées sont souvent localisées près de grands vaisseaux. Il existe donc un risque élevé en cas d'injection intravasculaire et/ou d'absorption systémique rapide, pouvant conduire à des concentrations plasmatiques trop élevées.

Lorsqu'on recourt à certains procédés d'anesthésie comme les injections dans la tête ou la nuque, le risque d'effets indésirables sérieux est accru, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Bien qu'une anesthésie régionale soit souvent indiquée chez les patients dont l'état général est insatisfaisant (en raison de facteurs dus à l'âge ou d'autres facteurs débilitants, tels qu'un bloc cardiaque partiel ou complet, une affection hépatique au stade avancé ou une insuffisance rénale grave), ces patients requièrent précisément une attention soutenue.

Les patients traités par des anti-arythmiques de classe III (comme par ex. l'amiodarone) doivent être surveillés et un examen par ECG doit être pris en considération car les effets cardiaques peuvent être additifs.

Des cas d'arrêt cardiaque lors d'administration épidurale ou de bloc nerveux périphérique avec de la ropivacaïne ont été rarement rapportés, notamment en cas d'administration intravasculaire involontaire chez le patient âgé et chez le patient ayant une coronaropathie préexistante. Dans certains cas, une réanimation s'est révélée difficile. En cas d'arrêt cardiaque, les chances de succès peuvent être augmentées par une prolongation des mesures de réanimation.

Etant donné que la ropivacaïne est métabolisée dans le foie, une prudence particulière est de mise chez les patients souffrant d'affections hépatiques sévères. Lors d'administrations répétées, il convient d'envisager une réduction adéquate de la dose en raison de l'élimination ralentie. Normalement, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour une dose unique ou lors d'un traitement de courte durée chez les patients dont la fonction rénale est réduite. Une acidose et des concentrations réduites de protéines plasmatiques peuvent augmenter le risque de toxicité systémique chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les anesthésies épidurales et spinales peuvent provoquer une hypotension et une bradycardie. Le risque de telles réactions peut être diminué p.ex. par une expansion préalable de la volémie ou par l'injection d'un vasopresseur. En cas d'hypotension, traiter immédiatement avec p.ex. 5–10 mg d'éphédrine en i.v. et répéter au besoin. Chez l'enfant, la dose d'éphédrine doit être adaptée en fonction de l'âge et du poids corporel.

Les bradycardies doivent être traitées par l'administration de 0,5–1 mg d'atropine en i.v.

Suivant la posologie et l'intervalle entre les doses, en particulier aussi dans les anesthésies épidurales continues, les injections à répétition peuvent produire une accumulation de l'anesthésique local et, partant, un risque de toxicité. Après plusieurs injections, on observe une tachyphylaxie; ce phénomène est observé principalement au cours d'anesthésies épidurales de longue durée.

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p.ex. fluvoxamine, énoxacine, voir «Interactions»).

Chez les patients souffrants d'une porphyrie aiguë, Ropivacain Sintetica ne doit être administré que dans les cas urgents, car il pourrait avoir des effets porphyrinogènes. Il faudra donc prendre des mesures de précaution appropriées chez les patients à risque.

Une injection intrathécale involontaire se reconnaît par les signes d'un blocage spinal.

Il existe des rapports postcommercialisation signalant une chondrolyse chez des patients ayant reçu une perfusion intra-articulaire continue d'anesthésiques locaux en postopératoire. La majorité des cas signalés concernent l'articulation de l'épaule. Vu les multiples facteurs d'influence sur le mécanisme d'action et vu la disparité existant dans la littérature scientifique, le rapport entre les éléments considérés n'est pas démontré. La perfusion intra-articulaire continue n'est pas une indication homologuée de Ropivacain Sintetica.

Enfants

La posologie chez l'enfant doit être adaptée à l'âge et au poids corporel (voir le tableau sous «Posologie/Mode d'emploi», Posologie conseillée chez l'enfant).

Une prudence particulière peut être indiquée chez les nourrissons de moins de 6 mois, étant donné que leurs fonctions métaboliques n'ont pas encore atteint leur pleine maturité. Dans des études cliniques, les concentrations plasmatiques de la ropivacaïne ont varié fortement chez l'enfant de moins de 6 mois. Le risque d'une toxicité systémique est donc éventuellement accru dans cette tranche d'âge, en particulier pendant une perfusion épidurale continue.

Les recommandations posologiques pour les enfants de moins de 6 mois sont basées sur des données cliniques limitées.

Chez ces patients, la ropivacaïne ne doit être utilisée que sous surveillance constante de la toxicité systémique, de l'ECG, de la valeur de saturation sanguine en oxygène et des symptômes neurotoxiques localisés (par exemple phase de rétablissement prolongée). En raison de la lenteur d'élimination de la ropivacaïne chez l'enfant de moins de 6 mois, ces contrôles doivent être poursuivis encore après la perfusion.

On n'a pas effectué d'études spécifiques sur les interactions médicamenteuses.

Ropivacain Sintetica devrait être utilisée avec prudence chez les patients traités avec d'autres anesthésiques locaux, ou d'autres principes actifs de structure apparentée aux anesthésiques de type amide (antiarythmique p.ex. lidocaïne et mexilétine), étant donné que leurs effets toxiques systémiques sont additifs. Aucune étude d'interaction spécifique entre la lidocaïne et les anti-arythmiques de classe III (par ex. l'amiodarone) n'a été effectuée. La prudence est toutefois recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

L'administration simultanée de ropivacaïne et de narcotiques ou d'opiacés est susceptible de renforcer leurs effets réciproques, principaux ou secondaires. Chez les volontaires sains, une réduction de près de 70% de la clearance de la ropivacaïne a été notée en cas d'administration simultanée de fluvoxamine, un puissant inhibiteur du CYP1A2. Une administration prolongée de ropivacaïne devrait donc être évitée chez les patients traités par fluvoxamine et énoxacine (voir «Mises en garde et précautions»).

On ne dispose pas d'études cliniques chez la femme enceinte. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré qu'en cas de nécessité absolue. En revanche, l'utilisation de la ropivacaïne en obstétrique (anesthésie ou analgésie) est bien documentée. On n'a pas observé d'effets négatifs chez le nouveau-né.

Des études sur l'animal ont montré qu'il n'exerce aucun effet toxique direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).

En cas de césarienne, l'administration intrathécale n'a pas été documentée.

Allaitement

Aucune étude n'a été réalisée concernant l'éventuel passage de la ropivacaïne ou de ses métabolites dans le lait maternel. Pendant l'allaitement, l'enfant est exposé à des concentrations de ropivacaïne beaucoup moins élevées qu'in utero, pendant la naissance sous anesthésie régionale/analgésie induite par ropivacaïne.

En dehors des conséquences directes d'une anesthésie, les anesthésiques locaux peuvent provoquer de légers troubles mentaux et coordinatifs, même en l'absence d'une toxicité manifeste au niveau central. C'est pourquoi la vigilance et la capacité motrice peuvent être affectées transitoirement.

Les effets indésirables de Ropivacain Sintetica sont semblables à ceux d'autres anesthésiques locaux de type amide.

Les effets indésirables dus au médicament en soi sont difficiles à distinguer des manifestations suivantes:

– Effets physiologiques d'un bloc nerveux (par exemple chute de tension, bradycardie).

– Effets directs ou indirects de la ponction (par exemple lésion nerveuse ou abcès épidural).

Un blocage spinal total peut survenir sous tout anesthésique local, y compris sous Ropivacain Sintetica, lorsqu'une dose épidurale est appliquée accidentellement par voie intrathécale ou lorsque la dose intrathécale administrée est trop élevée.

Les effets indésirables les plus fréquents chez l'enfant sont les vomissements, les nausées et les démangeaisons.

Troubles du système immunitaire

Rare: (<1/1'000, >1/10'000) Réactions allergiques (réactions anaphylactiques, œdème de Quincke et urticaire).

Troubles psychiatriques

Occasionnellement: (<1/100, >1/1'000) Etat d'anxiété.

Troubles du système nerveux

Fréquent: (<1/10, >1/100) Paresthésie, maux de tête, vertige, diminution de la sensibilité tactile.

Occasionnellement: (<1/100, >1/1'000) Symptômes de toxicité du SNC (convulsions, attaque grand mal, attaque épileptique, photosensibilité, paresthésie circumorale, insensibilité de la langue, hyperacousie, tinnitus, troubles visuels, dysarthrie, spasmes musculaires, tremblements), hypoesthésie.

Rare: Neuropathie et troubles fonctionnels de la moelle épinière (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdites, syndrome de la queue de cheval).

Dans un cas, on a constaté des spasmes consécutifs à une injection intravasculaire accidentelle de 200 mg lors d'une tentative d'induire un bloc du plexus brachial.

Troubles cardiaques et vasculaires

Très fréquent: (>1/10) Hypotension (39%).

Fréquent: (<1/10, >1/100) Bradycardie, tachycardie, hypertension.

Occasionnellement: (<1/100, >1/1'000) Syncopes.

Rare: (<1/1'000, >1/10'000) Arrêt cardiaque, arythmie.

Des réactions cardiovasculaires indirectes (hypotension, bradycardie) peuvent se manifester suite à une anesthésie épidurale, selon l'étendue du bloc sympathique accompagnant celle-ci.

Un cas isolé de complication ischémique après bloc pénien par ropivacaïne 0,75% a été décrit dans la littérature.

Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)

Occasionnellement: (<1/100, >1/1000) Dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: (>1/10) Nausée (24,1%), vomissements (12%).

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquent: (<1/10, >1/100) Notalgies.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: (<1/10, >1/100) Rétention urinaire.

Troubles généraux et accidents liés au site d'application

Fréquent: (<1/10, >1/100) Augmentation de la température, rigidité, frissons fébriles.

Occasionnellement: (<1/100, >1/1'000) Hypothermie.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques peuvent inclure le système nerveux central et cardiovasculaire.

Ces réactions sont dues à des concentrations élevées d'anesthésiques locaux qui:

-sont administrés accidentellement par voie intravasculaire ou en surdosage ou

-sont anormalement vite absorbés par des régions fortement vascularisées (voir «Mises en garde et précautions»).

Les réactions SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, tandis que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament en termes de quantité et de qualité.

Des anesthésiques locaux administrés accidentellement par voie intravasculaire peuvent provoquer immédiatement (en l'espace de quelques secondes à quelques minutes) des réactions toxiques systémiques. En cas de surdosage, ces réactions apparaissent plus tardivement en raison de l'augmentation plus lente de la concentration sanguine des anesthésiques locaux (15–60 minutes après une injection).

Toxicité du système nerveux central

Evolue par étapes, avec des symptômes dont la gravité va croissant. Au début, les symptômes sont les suivants: photosensibilité, paresthésies circumorales, insensibilité de la langue, hyperacousie, bourdonnement de l'oreille et troubles visuels. Une dysarthrie, des spasmes musculaires, des tremblements sont plus graves et peuvent précéder des convulsions générales. De tels signes ne doivent pas être confondus avec un comportement névrotique. Ils peuvent être suivis de perte de connaissance et de convulsions épileptiques (Grand Mal), lesquelles peuvent durer de quelques secondes à plusieurs minutes.

L'élévation de l'activité musculaire et la gêne respiratoire provoquées par les spasmes entraînent rapidement l'apparition d'hypercapnie et d'hypoxie. Dans les cas graves, une apnée peut survenir. L'acidose augmente les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La guérison intervient à la suite d'une redistribution de l'anesthésique local à partir du SNC, suivie de sa métabolisation et de son élimination. Si l'anesthésique n'a pas été injecté en grande quantité, la guérison peut intervenir rapidement.

Toxicité cardiovasculaire

Des effets sur le système cardio-vasculaire peuvent être observés dans les cas sévères. Les effets toxiques cardio-vasculaires sont généralement précédés par des signes de toxicité du système nerveux central. Chez un patient sous sédatifs puissants ou sous anesthésie générale, il est possible que les signes précurseurs du SNC soient absents ou que l'identification des signes précoces d'une toxicité soit difficile. De fortes concentrations systémiques d'anesthésiques locaux peuvent provoquer une hypotension, une bradycardie, des arythmies et même un arrêt cardiaque. On a observé dans de rares cas un arrêt cardiaque sans signes précurseurs du SNC.

L'identification des signes précoces d'une toxicité systémique chez l'enfant est plus difficile, lorsque les enfants ne peuvent pas s'exprimer verbalement ou qu'ils sont sous anesthésie générale.

Traitement de la toxicité aiguë

En cas de signes de toxicité systémique aiguë, l'injection de l'anesthésique local doit être interrompue immédiatement.

En présence de symptômes du SNC (convulsions, dépression du SNC), on visera les objectifs thérapeutiques suivants:

Maintenir l'apport d'oxygène, stopper les convulsions et soutenir la circulation. Au besoin, on recourra à l'insufflateur et au masque ou initiera une intubation endotrachéale.

Un médicament spasmolytique doit être administré en i.v. si les convulsions ne disparaissent pas spontanément en l'espace de 15–20 secondes. Le thiopenthal sodique 1 à 3 mg/kg i.v. empêche rapidement les convulsions. Une autre possibilité est d'administrer du diazépam (0,1 mg/kg i.v.), bien que l'entrée en action soit moins rapide. Des spasmes continus peuvent compromettre la respiration et l'apport d'oxygène du patient. L'injection d'un myorelaxant (p.ex. succinylcholine 1 mg/kg) arrêtera rapidement les convulsions de sorte à faciliter la respiration et permettre un contrôle de l'apport d'oxygène. Dans ces cas, une intubation intratrachéale doit être envisagée. Si une dépression cardio-vasculaire devient manifeste (hypotension, bradycardie), on donnera un sympathomimétique (par exemple éphédrine 5 à 10 mg i.v., répéter l'administration 2 à 3 minutes plus tard au besoin).

En cas de bradycardie, administrer de l'atropine (0,5–1 mg i.v.).

La dose d'éphédrine chez l'enfant doit être ajustée en fonction de l'âge et du poids corporel.

Lors d'une défaillance de la circulation, une réanimation pulmonaire doit être faite rapidement: il est vital d'assurer un apport optimal d'oxygène et d'air (respiration artificielle), de stimuler la circulation et de traiter l'acidose.

En cas d'arrêt cardiaque, les chances de succès peuvent être augmentées par une prolongation des mesures de réanimation.

Code ATC: N01BB09

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

La ropivacaïne est le premier anesthésique à action durable de type amide qui ait été développé sous la forme d'un énantiomère pur (énantiomère S-[−]).

Ropivacain Sintetica a un effet anesthésique et analgésique.

Administrée à des concentrations élevées, Ropivacain Sintetica induit une anesthésie qui permet des interventions chirurgicales, tandis qu'à faible dose, elle produit un blocage sensoriel (analgésie) accompagné d'un blocage moteur limité et non-progressif.

La durée et l'intensité du blocage induit par la ropivacaïne ne sont pas augmentées par l'adjonction d'adrénaline.

Comme d'autres anesthésiques locaux, la ropivacaïne induit un blocage réversible de la conduction sensorielle le long des fibres nerveuses en inhibant le flux des ions sodium à travers la membrane cellulaire des fibres nerveuses.

Les anesthésiques locaux peuvent avoir des effets semblables sur d'autres membranes excitables, p.ex. au niveau du cerveau ou du myocarde. Dans le cas où une grande quantité de Ropivacain Sintetica passe dans la circulation, des symptômes de toxicité au niveau du système nerveux central et du système cardiovasculaire peuvent se manifester.

Les effets cardiovasculaires sont devancés par l'apparition de signes de toxicité émanant du système nerveux central (voir «Surdosage»), car les symptômes du système nerveux central peuvent déjà survenir sous l'effet de faibles concentrations plasmatiques.

Efficacité clinique

Des volontaires sains ayant reçu des perfusions i.v. de dosages toxiques pour le SNC, ont montré significativement moins de modifications cardiaques après une application de ropivacaïne qu'après une administration de bupivacaïne.

Des réactions cardiovasculaires indirectes (hypotension, bradycardie) peuvent se manifester suite à une anesthésie épidurale, selon l'étendue du bloc sympathique accompagnant celle-ci.

La ropivacaïne a un centre chiral et est un  S-(−)-énantiomère pur.

Absorption

La concentration plasmatique de la ropivacaïne varie en fonction de la dose, de la zone d'application et du taux d'irrigation tissulaire au lieu d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la concentration plasmatique maximale est proportionnelle à la dose.

L'absorption de la ropivacaïne à partir de l'espace épidural suit un mode biphasique complet, chez l'enfant également. Les demi-vies des deux phases sont de l'ordre de 14 minutes, respectivement de 4 heures.

Une augmentation de la concentration plasmatique totale a été observée pendant une perfusion continue en épidurale et en interscalène. Celle-ci est liée à l'augmentation postopératoire du taux d'α1-glycoprotéine acide.

Les écarts ont été beaucoup plus faibles pour la concentration de la partie liée, c-à-d. ayant le plus d'activité pharmacologique, que pour la concentration plasmatique totale.

Distribution

La ropivacaïne possède un pKa de 8,1 et un coefficient de partition de 141 (25 °C n-octanol/solution-tampon phosphate pH 7,4).

A l'état d'équilibre, la ropivacaïne présente un volume de distribution de 47 litres (38–60) et une demi-vie finale de 1,8 heures après administration i.v. La ropivacaïne a un coefficient d'extraction hépatique d'environ 0,4 (0,2–0,6). Elle est principalement liée, dans le plasma, à l'α1-glycoprotéine acide; la fraction non liée est d'environ 6%, pour une fraction liée aux protéines plasmatiques s'élevant à 94%.

La ropivacaïne passe la barrière placentaire, et un équilibre des concentrations non-liées est atteint rapidement. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est moins élevé chez le foetus que chez la mère (95% [nouveau-né = 30% de la mère]); il en résulte, pour le foetus, une concentration plasmatique totale inférieure à celle de la mère.

Métabolisme

La ropivacaïne est principalement métabolisée dans le foie, surtout par hydroxylation aromatique en 3-hydroxy-ropivacaïne (métabolite principal) au moyen du cytochrome P4501A2; par N-désalkylation en pipécoloxylidide (PPX) au moyen du CYP3A4. Après une administration i.v. unique, près de 37% de la dose totale sont éliminés par les urines, sous forme de 3-hydroxy-ropivacaïne aussi bien libre que conjuguée. De faibles concentrations de 3-hydroxy-ropivacaïne ont été retrouvées dans le plasma. Moins de 3% de PPX et d'autres métabolites ont été éliminés par les urines. Les 3-hydroxy- et 4-hydroxy-ropivacaïne ont une efficacité anesthésique locale, bien qu'elle soit beaucoup plus faible que celle de la ropivacaïne.

Pendant une perfusion épidurale, les deux métabolites principaux, pipécoloxylidide (PPX) et 3-hydroxy-ropivacaïne, sont excrétés par les reins.

La concentration plasmatique totale de PPX s'élevait à environ la moitié de la dose de ropivacaïne administrée. Après une perfusion épidurale continue pendant 72 heures, la concentration moyenne de PPX libre était cependant 7–9 fois supérieure à la concentration de ropivacaïne libre.

La valeur limite pour des concentrations plasmatiques de PPX libres toxiques pour le SNC était 12 fois plus élevée chez des rats que celle de ropivacaïne libre.

Il n'existe aucun indice en faveur d'une racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Un modèle comparable des métabolites principaux a été observé chez les enfants âgés de plus de 1 an.

Elimination

La lente absorption est le facteur déterminant pour la vitesse d'élimination de la ropivacaïne (flip-flop). C'est la raison pour laquelle la demi-vie d'élimination après utilisation épidurale est plus longue qu'après administration intraveineuse (4,2 h vs 1,7 h).

La ropivacaïne présente une clearance plasmatique médiane totale de 440 ml/min, (387–501), une clearance plasmatique de 8 l/min pour le médicament non lié, et une clearance rénale de 1 ml/min.

Après administration intraveineuse, 86% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont seulement 1% environ sous forme non modifiée.

Le principal métabolite est la 3-hydroxy-ropivacaïne, qui est éliminée à raison d'environ 37% par les urines, en majorité sous forme conjuguée. L'élimination urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, désalkylée en N- ou en 4-hydroxy-, s'élève à 1–3%. Les formes conjuguées et non conjuguées de la 3-hydroxy-ropivacaïne ne se trouvent en concentrations détectables que dans le plasma.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Pédiatrie

La pharmacocinétique de la ropivacaïne a été analysée à partir des données cumulées de 6 études réalisées chez 192 enfants âgés de 0 à 12 ans. La ropivacaïne libre, la clearance de PPX et le volume de distribution de la ropivacaïne libre dépendent autant du poids corporel que de l'âge du patient jusqu'à ce que la fonction hépatique soit pleinement développée (après quoi ils dépendent essentiellement du poids corporel). La maturation pour la clearance de la ropivacaïne libre semble être atteinte à l'âge de 3 ans, celle pour la clearance de PPX à 1 an et celle pour le volume de distribution de la ropivacaïne libre à 2 ans. Le volume de distribution de PPX libre dépend uniquement du poids corporel.

La clearance de la ropivacaïne libre est de 2,4 à 3,6 l/h/kg chez le nouveau-né (0 à 1 mois) et augmente par la suite pour atteindre env. 8 à 16 l/h/kg chez l'enfant de plus de 6 mois. Ces valeurs se situent au niveau de celles de l'adulte. Les valeurs totales de clearance de la ropivacaïne par kg de poids corporel augmentent d'environ 0,1 l/h/kg chez le nouveau-né à 0,15 l/h/kg chez l'enfant d'un mois et à 0,3 à 0,6 l/h/kg chez l'enfant de 6 mois. Le volume de distribution de la ropivacaïne par kg de poids corporel passe de 22 l/kg chez le nouveau-né à 26 l/kg chez l'enfant d'un mois et à 42 à 66 l/kg chez l'enfant de 6 mois. Le volume de distribution total par kg de poids corporel passe de 0,9 l/kg chez le nouveau-né à 1,0 l/kg chez l'enfant d'un mois et à 1,7 à 2,6 l/kg chez l'enfant de 6 mois. La demi-vie terminale de la ropivacaïne est plus longue chez le nouveau-né (6 h) et l'enfant d'un mois (5 h) que chez l'enfant plus âgé (3 h). De même, la demi-vie terminale (t½) de PPX est plus longue chez le nouveau-né (43 h) que chez l'enfant d'un mois (26 h) et que chez l'enfant plus âgé (15 h).

La dose recommandée pour la perfusion épidurale continue change à l'âge de 6 mois. La clearance de la ropivacaïne libre atteint 34% de la valeur mature, celle de PPX 71%. L'exposition systémique est plus importante chez le nouveau-né et chez l'enfant de 1 à 6 mois que chez l'enfant plus âgé, ce qui est imputable au manque de maturité de la fonction hépatique. Cette particularité est toutefois partiellement compensée par la dose recommandée, plus faible de 50%, pour la perfusion épidurale continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques de ropivacaïne libre et de PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leur distribution dans l'analyse de la population, ont révélé pour le groupe des enfants les plus jeunes et le groupe de 1 à 10 ans que la dose recommandée pour une anesthésie caudale simple devrait être multipliée par 2,7 et par 7,4 respectivement pour atteindre la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90%, et donc une toxicité systémique. Pour la perfusion épidurale continue, la dose doit être multipliée de façon analogue par 1,8 et par 3,8 respectivement.

Une insuffisance rénale n'a aucune ou qu'une faible influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX présente une corrélation significative avec la clairance de la créatinine. Le manque de corrélation entre l'exposition totale (exprimée par l'AUC) et la clairance de la créatinine montre que la clairance totale du PPX inclut une étape non-rénale d'élimination en plus de l'élimination par voie rénale. Certains patients insuffisants rénaux peuvent avoir une exposition accrue au PPX en raison d'une faible clairance non-rénale. Étant donné que le PPX présente une plus faible toxicité pour le SNC que la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont sans importance pour le traitement de courte durée.

Grossesse

La ropivacaïne passe la barrière placentaire et l'équilibre relatif à la fraction libre, non liée, est suspendu. La liaison aux protéines plasmatiques est moins élevée chez le foetus que chez la mère; il en résulte pour le foetus une concentration plasmatique totale inférieure à celle de la mère.

Des études sur la sécurité in vitro et sur l'animal n'ont révélé aucun risque pour l'humain en ce qui concerne la mutagénicité après administration unique et répétée, et la reproduction. Du point de vue de la sécurité pharmacologique, des symptômes SNC (convulsions précédant les effets cardiovasculaires) et une cardiotoxicité – un peu moins marqués que sous bupivacaïne – sont probables à des doses élevées.

La cardiotoxicité peut se traduire par une conduction ralentie, un effet inotrope négatif, ainsi que des arythmies dose-dépendantes et un arrêt cardiaque. Les effets survenant à des doses intraveineuses élevées peuvent être évités par les mesures d'urgence correspondantes. Des brebis en gestation n'ont pas présenté une sensibilité accrue aux effets toxiques de la ropivacaïne par rapport à des animaux non gravides.

Incompatibilités

Le pH de la solution injectable Ropivacain Sintetica se situe entre 4,0 et 6,0. La solubilité de la ropivacaïne à un pH supérieur à 6 est limitée. Il faut en tenir compte lors de l'adjonction de solutions alcalines (p.ex. carbonates), vu qu'à des valeurs de pH élevées, une précipitation peut se produire.

Compatibilités

Les poches de Ropivacain Sintetica sont munies d'une sortie de perfusion et d'un site d'adjonction de médicaments. La solution pour perfusion (concentration de chlorhydrate de ropivacaïne 1-2 mg/ml) est compatible avec les substances suivantes: citrate de fentanyl (1,0-10,0 µg/ml), citrate de sufentanil (0,4-4,0 µg/ml), sulfate de morphine (20-100 µg/ml), chlorhydrate de clonidine (5,0-50,0 µg/ml). La stabilité chimique et physique de ce mélange a été démontrée pour une période de 30 jours à 30 °C. Pour des raisons microbiologiques, les solutions préparées doivent être utilisées immédiatement.

Stabilité

Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage avec la mention «EXP». La solution ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, les préparations prêtes à l'emploi doivent être utilisées immédiatement après ouverture. Les poches pour perfusion épidurale sont prévues pour une utilisation qui ne doit pas dépasser 24 heures. Après utilisation, les quantités restantes doivent être jetées.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants

Conserver à température ambiante (15 - 25 °C) dans l'emballage original.

Remarques concernant la manipulation

N'utiliser que des solutions limpides et des emballages intacts.

Les ampoules s'adaptent à des seringues Luerlock et Luerfit.

Mode d'emploi des ampoules:

1.Vider le col de l'ampoule en agitant vigoureusement.

2.Tenir l'ampoule en position verticale. Ouvrir l'ampoule en tournant rapidement sa partie supérieure.

3.Placer la seringue verticalement dans l'ampoule. Tourner le tout de 180°. (L'ampoule s'adapte aux seringues Luerfit et Luerlock).

4.Remplir la seringue de solution sans presser l'ampoule. Oter l'ampoule sans modifier la position du piston de la seringue.

60488 (Swissmedic).

Sintetica S.A., 6850 Mendrisio

Mars 2012

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