Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.

Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).

Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren. Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Additive nephrotoxische Effekte: Unter der Behandlung mit Aminoglykosid-Antibiotika tritt bei 5-10 % der Patienten eine Nephropathie auf. Unter dem älteren Cefalotin erlitten bis zu 3 % der Patienten Nierenschäden. Bei einer Kombinationstherapie mit Aminoglykosiden und den älteren, stärker nephrotoxischen Cephalosporinen Cefalotin und Cefaloridin wurden Nierenschäden mit Inzidenzen von 15-30 % berichtet. Die neueren, derzeit verwendeten Cephalosporine sind bei üblichen Dosen wahrscheinlich kaum nierentoxisch. Ähnlich wie Penicilline können auch Cephalosporine Aminoglykoside zum Teil inaktivieren.

Erhöhte Inzidenz von Nierenschäden möglich

Die Kombinationstherapie mit Aminoglykosid-Antibiotika und hochdosierten Cephalosporinen (Cefepim, Cefixim, Cefoperazon, Cefadroxil, Cefamandol, Cefazolin, Cefpodoxim, Ceftazidim, Cefotaxim, Cefotiam) kann die Inzidenz von Nierenschäden (eingeschränkte Nierenfunktion, akute Tubulusnekrosen, interstitielle Nephritis) erhöhen.

Hochdosierte Cephalosporine und Aminoglykosid-Antibiotika (Amikacin, Gentamicin, Streptomycin, Tobramycin) sollen mit Vorsicht gleichzeitig angewandt werden. Die neueren, derzeit verwendeten Cephalosporine sind nur wenig nephrotoxisch und können, bei gegebener Indikation, mit einem Aminoglykosid-Antibiotikum kombiniert werden. Die sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion ist bereits bei alleiniger Behandlung mit einem Aminoglykosid erforderlich. Ist eine Kombinationsbehandlung mit beiden Antibiotika erforderlich, dürfen sie nicht in einer Mischinfusion, sondern müssen getrennt gegeben werden.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Probenecid hemmt als organische Säure kompetitiv die tubuläre Sekretion der renal ausgeschiedenen Cephalosporine. Dadurch werden die Elimination verzögert, die Halbwertszeiten verlängert und die Plasmakonzentrationen erhöht. Die Pharmakokinetik von Ceftriaxon und Ceftarolin wurde durch Probenecid nicht verändert.

Erhöhte Plasmakonzentrationen der Cephalosporine

Die gleichzeitige Behandlung mit Probenecid kann höhere und länger anhaltende Plasmakonzentrationen von renal eliminierten Cephalosporinen hervorrufen. Überdosierungssymptome wie Übelkeit, Halluzinationen, Hyperreflexie, extrapyramidale Symptome, Bewusstseinseintrübung bis hin zu Koma und Nierenfunktionsstörungen sind nicht auszuschliessen.

Mit erhöhten Plasmakonzentrationen der Cephalosporine soll vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion gerechnet werden. Dosisanpassungen können nötig werden.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Die Cephalosporine mit N-Methylthiotetrazol- oder ähnlichen Seitenketten sollen selbst Vitamin-K-antagonistische Eigenschaften besitzen. In Einzelfällen wurden Blutungskomplikationen, zum Teil lebensbedrohlich, nach alleiniger Gabe der betroffenen Cephalosporine berichtet. Hiervon waren fast ausschliesslich Risikopatienten betroffen. Es liegen viele Fallberichte über Blutungskomplikationen vor, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit der Interaktion aber unsicher ist.

In Einzelfällen erhöhte Blutungsgefahr

Die gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulantien und bestimmten Cephalosporinen (Cefaclor, Cefadroxil, Cefazolin, Cefepim, Cefixim, Ceftriaxon, Cefuroxim), besonders solchen mit N-Methylthiotetrazol-Substituenten (Cefamandol, Cefoperazon), kann die Blutgerinnungshemmung verstärken. In Einzelfällen wurden bei Risikopatienten Hypoprothrombinämien mit Blutungskomplikationen beschrieben.

Wenn während einer Therapie mit Antikoagulantien eines der genannten Cephalosporine gegeben werden muss, sind die Blutgerinnungsparameter besonders bei Risikopatienten engmaschiger zu kontrollieren. Bei Bedarf kann wöchentlich 10 mg Vitamin K substitutiert werden. Alternative Cephalosporine bzw. Antibiotika sollen erwogen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Der genaue Mechanismus ist nicht geklärt: Schleifendiuretika wie Furosemid scheinen die glomeruläre Filtration dieser renal ausgeschiedenen Cephalosporine zu hemmen. Dadurch können hohe bis toxische Plasmakonzentrationen entstehen, die Nierenschädigungen begünstigen. Bei den heute verfügbaren Cephalosporinen sind allerdings nephrotoxische Effekte sehr selten.

Verstärkte Nephrotoxizität der betroffenen Cephalosporine

Schleifendiuretika und nephrotoxische Cephalosporine (Cefixim, Cefoperazon, Cefotaxim, Cefepim, Cefadroxil, Cefamandol, Cefazolin, Cefpodoxim, Ceftazidim) können die Nierenfunktion verstärkt beeinträchtigen.

Die heute verfügbaren Cephalosporine mit sehr geringer Nephrotoxizität können unter Überwachung der Nierenfunktion zusammen mit Schleifendiuretika eingesetzt werden. Das überwiegend biliär ausgeschiedene Ceftriaxon ist von dieser Interaktion nicht betroffen. Für Cefalexin, Ceftolozan, Cefuroxim, Cefaclor, Ceftarolin, Ceftibuten und Ceftobiprol ist keine Interaktion zu erwarten.

Vorsichtshalber überwachen

Vermutlich addieren sich die nephrotoxischen Wirkungen der Antibiotika.

Verstärkte Nephrotoxizität möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Colistin und potentiell nephrotoxischen Cephalosporinen (Cefadroxil, Cefamandol, Cefazolin, Cefepim, Cefixim, Cefoperazon, Cefotaxim, Cefpodoxim, Ceftazidim) ist das Risiko von Nierenschäden eventuell erhöht (Proteinurie, Oligurie, Kreatinin- und Harnstofferhöhung im Blut).

Bei Kombination von Colistin mit nephrotoxischen Cephalosporinen soll die Nierenfunktion besonders sorgfältig kontrolliert werden.

Vorsichtshalber überwachen

Zu dieser Wechselwirkung liegen nur Einzelfallberichte über Zyklusstörungen und unerwünschte Schwangerschaften vor, bei denen der Zusammenhang mit der Antibiotika-Anwendung nicht gesichert ist. In klinischen Studien wurden keine verminderten Estrogen-Plasmakonzentrationen oder Anstiege des Progesterons als sicheres Zeichen einer Ovulation nachgewiesen. Die Unterbrechung des entero-hepatischen Kreislaufs wurde als möglicher Mechanismus für eine Interaktion vermutet: Demnach könnten Antibiotika über eine Dezimierung von Darmbakterien die Rückresorption dekonjugierter Estrogen-Glucuronide bzw. -Sulfate beeinträchtigen. Diese Hypothese konnte nie bestätigt werden; prospektive klinische Studien, die einen Zusammenhang zwischen nicht-enzyminduzierenden Antibiotika und kontrazeptivem Versagen zeigen, liegen nicht vor. Allerdings könnten Durchfälle, ebenfalls ausgelöst durch eine geschädigte Darmflora, die Absorption der Estrogene beeinträchtigen.

Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit in Einzelfällen nicht auszuschliessen

Lange Zeit wurde angenommen, dass die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Antibiotika beeinträchtigt werden kann. Blutungsunregelmässigkeiten (Schmierblutungen, Durchbruchblutungen) und Schwangerschaft könnten dann eintreten. Die normale Versagerrate (Pearl-Index) von bis zu 0,7 pro 100 Frauenjahre für Kombinationspräparate steigt aber wahrscheinlich unter Antibiotika nicht an.

Wenn es innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Kontrazeptiva zu Erbrechen oder Durchfall (jeglicher Ursache) kommt, sollen zusätzlich Barrieremethoden angewandt werden. Die Einnahme des Kontrazeptivums soll dennoch fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Vorsichtshalber sollen aber bis zum Ende des Zyklus und eine Woche zusätzlich nicht-hormonale Methoden angewendet werden.

In der Regel keine Massnahmen erforderlich