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Meropenem Labatec 500mg i.v. Durchstechflasche 10 Stück buy online
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Meropenem Labatec i.v. Trockensub 500 mg zur Herstellung einer I

  • 268.62 CHF

In stock
Safe payments
Type Trockensub
Dose, mg 500
Gen J01DH02SPPN000000500TRSU
Origin SYNTHETIC
Amount in a pack. 10 Stk
Storage temp. min 15 / max 25 ℃
QR Meropenem Labatec 500mg i.v. Durchstechflasche 10 Stück buy online

Description

Wirkstoff: Meropenemum ut Meropenemum trihydricum.

Hilfsstoff: Natrii carbonas anhydricus.

1 Durchstechflasche enthält 500 mg oder 1 g Meropenemum Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Natrii carbonas anhydricus: 104 mg oder 208 mg, entsprechend 45,1 mg (1,96 mval) oder 90,2 mg (3,92 mval) Natrium pro vitro.

Meropenem Labatec i.v. ist indiziert bei Erwachsenen und Kindern zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch ein oder mehrere auf Meropenem empfindliche Bakterien verursacht wurden und als empirische Therapie, bevor der Erreger identifiziert werden konnte, bei:

  • Infektionen des unteren Respirationstraktes;
  • Harnwegsinfektionen, inklusive komplizierte Infektionen;
  • Intraabdominelle Infektionen;
  • Gynäkologische Infektionen, inklusive postpartum;
  • Haut- und Weichteilinfektionen;
  • Meningitis bei Kindern (Erfahrung bei Erwachsenen sehr beschränkt);
  • Sepsis;
  • Empirische Behandlung, inklusive Monotherapie, für vermutete bakterielle Infektionen bei immunsupprimierten, neutropenischen Patienten;
  • Meropenem Labatec i.v. ist indiziert für die Behandlung von Mischinfektionen, die durch empfindliche Stämme aerober und anaerober Bakterien hervorgerufen werden;
  • Monotherapie oder Kombinationstherapie der akuten Infektexazerbationen (Bronchitis, Pneumonie) bei Patienten mit cystischer Fibrose.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Normaldosierung Erwachsene

Die Dosierung für Erwachsene beträgt zwischen 1,5 g bis 6 g täglich, aufgeteilt in 3 Dosen. Normalerweise werden alle 8 Stunden 500 mg oder 1 g Meropenem Labatec i.v. intravenös gegeben, abhängig von der Art und dem Schweregrad der Infektion, der bekannten oder erwarteten Empfindlichkeit der Erreger und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Ausnahmen: Bei febrilen Episoden von neutropenischen Patienten sollte die Dosis 1 g Meropenem Labatec i.v. alle 8 Stunden betragen. Bei Meningitis beträgt die empfohlene Dosis 2 g Meropenem Labatec i.v. alle 8 Stunden (Erfahrung bei Erwachsenen sehr beschränkt und nicht Mittel der Wahl bei Meningitis).

Bei cystischer Fibrose beträgt die empfohlene Dosis 2 g Meropenem Labatec i.v. alle 8 Stunden, für Patienten <50 kg: 40 mg/kg KG.

Bei der Behandlung von Infektionen, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht wurden, wird eine Dosis von mindestens 1 g alle 8 Stunden bei Erwachsenen (tägliche zugelassene Höchstdosis ist 6 g, gegeben in 3 Dosen) und von bis zu 40 mg/kg KG dreimal täglich bei Kindern empfohlen. Während der Behandlung einer solchen Infektion soll eine regelmässige Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt werden (s. auch «Eigenschaften/Wirkungen: Resistenzbildung»).

Meropenem Labatec i.v. wird als intravenöse Bolusinjektion über 5 Minuten oder als i.v. Kurzinfusion über 15–30 Minuten gegeben (siehe auch « Hinweise für die Handhabung: Zubereitung der intravenösen Lösung»). Es gibt nur beschränkt Sicherheitsdaten, welche die Anwendung einer 2 g Bolusinjektion belegen.

Dosierung von Meropenem Labatec i.v. bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei einer Kreatinin-Clearance <51 ml/Min sollte eine Dosisreduktion gemäss folgender Tabelle erfolgen:

Kreatinin-Clearance
(ml/Min)

Dosis (basierend auf einer Einheitsdosis von
500 mg bis 2 g alle 8 Stunden)

Zeitintervall
(Stunden)

26–50

1 Einheit

alle 12 Stunden

10–25

0,5 Einheiten

alle 12 Stunden

<10

0,5 Einheiten

alle 24 Stunden

Meropenem wird durch Hämodialyse und Hämofiltration geklärt. Für eine wirksame Therapie bei fortlaufender Behandlung sollte die gemäss Schweregrad und Infektionstyp benötigte Einheitsdosis nach Beendigung der Dialyse zugeführt werden. Es gibt keine Daten zur Peritonealdialyse.

Dosierung von Meropenem Labatec i.v. bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es ist keine Dosisreduktion notwendig.

Dosierung von Meropenem Labatec i.v. im Alter

Bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >50 ml/Min ist keine Dosisanpassung notwendig.

Dosierung von Meropenem Labatec i.v. bei Kindern

Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 3 Monaten wurden nicht geprüft.

Für Kleinkinder >3 Monate und Kinder bis 12 Jahre beträgt die i.v. Dosierung 10–40 mg/kg KG alle 8 Stunden abhängig vom Schweregrad und Infektionstyp, von den bekannten oder vermuteten pathogenen Keimen und dem Allgemeinzustand. Bei Kindern mit einem KG >50 kg wird die Erwachsenendosis gewählt. Meropenem Labatec i.v. wird als intravenöse Bolusinjektion über 5 Minuten oder als i.v. Kurzinfusion über 15–30 Minuten gegeben.

Es gibt nur beschränkt Sicherheitsdaten, welche die Anwendung einer 40 mg/kg KG Bolusinjektion belegen.

Ausnahmen: Bei febrilen Episoden von Kindern mit Neutropenie sollte die Dosis 20 mg/kg alle 8 Stunden betragen. Bei Meningitis beträgt die empfohlene Dosis 40 mg/kg alle 8 Stunden. Bei cystischer Fibrose beträgt die empfohlene Dosis 40 mg/kg Meropenem Labatec i.v. alle 8 Stunden (maximale Dosis: 2 g alle 8 h).

Es liegen keine klinischen Daten vor für die Dosierung von Meropenem Labatec i.v. bei Kindern mit Niereninsuffizienz.

Meropenem ist kontraindiziert bei Patienten, die eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen das Medikament zeigen.

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeitsreaktion auf Carbapeneme, Penicilline oder andere Betalaktam-Antibiotika könnten auch auf Meropenem überreagieren.

Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika wurde selten über schwerwiegende, gelegentlich auch tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wurden schwere, arzneimittelinduzierte Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) in Patienten, welche Meropenem Labatec i.v. erhielten, beobachtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Meropenem unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie soll erwogen werden.

Wie bei allen Antibiotika kann es zu einem übermässigen Wachstum von nicht-sensitiven Keimen kommen, deshalb soll jeder Patient regelmässig überwacht werden. Wenn während der Therapie Durchfall auftritt, muss bei der Diagnose die Möglichkeit einer durch Antibiotika verursachten pseudomembranösen Colitis berücksichtigt werden.

Angaben zum Konvulsionspotential siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Bei Patienten mit vorbestehender Leberinsuffizienz sollte die Leberfunktion während der Behandlung mit Meropenem Labatec i.v. regelmässig überprüft werden.

Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 3 Monaten wurden nicht geprüft.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat und Meropenem Labatec i.v. wird nicht empfohlen. Meropenem Labatec i.v. kann möglicherweise die Serumspiegel von Valproinsäure senken, und es können bei gewissen Patienten subtherapeutische Serumspiegel erreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Probenecid wird wie Meropenem aktiv tubulär sezerniert. Dies führt zu einer Hemmung der renalen Exkretion von Meropenem und dadurch zu einer Erhöhung der Plasma-Halbwertszeit und der Plasmakonzentration. Da die Wirksamkeit und Wirkungsdauer von Meropenem allein adäquat ist, wird die gleichzeitige Probenecid-Gabe nicht empfohlen.

Der Einfluss von Meropenem auf die Proteinbindung anderer Medikamente oder Metaboliten wurde nicht untersucht. Die Proteinbindung von Meropenem ist jedoch klein (2%), so dass keine Interaktionen mit anderen Substanzen erwartet werden.

Wurde Valproinsäure gleichzeitig mit Carbapenem-Antibiotika verabreicht, konnte innerhalb von etwa 2 Tagen eine Abnahme des Serumspiegels von Valproinsäure um 60–100% beobachtet werden. Aufgrund dieser schnellen und starken Abnahme, die kaum kontrollierbar ist, wird die Verabreichung von Meropenem Labatec i.v. bei stabilen Valproinsäure-Patienten nicht empfohlen und sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Meropenem wurde gleichzeitig mit verschiedenen Medikamenten verabreicht; Interaktionen wurden nicht systematisch untersucht mit Ausnahme von Probenecid.

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Feten gezeigt, aber es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt.

Es liegen Berichte vor, dass Meropenem in die Muttermilch übertritt. Meropenem sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit nur verabreicht werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Falls Auto gefahren wird oder Maschinen bedient werden, sollte aber beachtet werden, dass bei Meropenem Labatec i.v. über Kopfschmerzen, Parästhesien und Konvulsionen berichtet wurde.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%–<10%), gelegentlich (≥0,1%–<1%), selten (≥0,01%–<0,1%), sehr selten (<0,01%), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit Meropenem Labatec i.v.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: orale oder vaginale Candidiasis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytämie.

Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie.

Der direkte oder indirekte Coombs-Test kann ein positives Resultat ergeben (siehe auch «Sonstige Hinweise: Beeinflussung diagnostischer Methoden»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesie.

In klinischen Studien wurden Krampfanfälle bei 0,5% (20 Fälle von 3911) der Patienten beobachtet; 2 davon wurden als möglicherweise medikamentenbedingt eingestuft (0,05%).

Ein kausaler Zusammenhang mit Meropenem konnte nicht nachgewiesen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Anstieg der Serumtransaminasen (6,4%), bei Patienten mit cystischer Fibrose (13,0%), bei Patienten mit Meningitis (12,5%), und/oder alkalischer Phosphatase (0,5%) und/oder Laktat-Dehydrogenase und/oder Gamma-Glutamyltransferase (siehe auch «Sonstige Hinweise: Beeinflussung diagnostischer Methoden»).

Gelegentlich: erhöhtes Bilirubin.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Rötungen, Juckreiz.

Gelegentlich: Urtikaria.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Entzündungen, Schmerzen.

Gelegentlich: Thrombophlebitis.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen stammen aus Meldungen von Post-Marketing Studien sowie von Spontanmeldungen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Agranulocytose.

Sehr selten: Hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Angioödem, Zeichen einer Anaphylaxie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Pseudomembranöse Colitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Toxische-epidermale Nekrolyse, Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme.

Einzelfälle: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP).

Eine Betalaktamase-Induktion ist möglich (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen: Synergien/Antagonismus»).

Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.

Eine beabsichtigte Meropenem Labatec i.v.-Überdosierung ist unwahrscheinlich, obwohl eine Überdosierung im Rahmen einer Therapie eintreten kann, insbesondere bei Patienten mit einer Nierenschädigung. Begrenzte Erfahrungen nach der Markteinführung des Medikamentes deuten darauf hin, dass die nach einer Überdosierung auftretenden unerwünschten Wirkungen den beschriebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Falls solche Symptome auftreten, können sie normalerweise durch Absetzen oder Reduzierung der Dosis behoben werden. Eine symptomatische Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Bei Gesunden tritt die renale Ausscheidung gewöhnlich schnell ein. Meropenem Labatec i.v. und seine Metaboliten können durch Hämodialyse entfernt werden.

ATC-Code: J01DH02

Wirkungsmechanismus

Meropenem ist ein Carbapenem-Antibiotikum zur parenteralen Anwendung; es ist stabil gegenüber der humanen Dehydropeptidase-I (DHP-I).

Meropenem hemmt die bakterielle Zellwandsynthese. Seine gute Penetration durch die Zellwand, seine Stabilität gegenüber den meisten Serin-β-Laktamasen und seine starke Affinität zu den penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) führen zu einer potenten bakteriziden Wirkung gegenüber einem breiten Spektrum grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober pathogener Mikroorganismen. Die bakteriziden Wirkstoffkonzentrationen (MBKs) liegen in der Regel nicht mehr als 1 MHK-Stufe höher als die minimalen Hemmkonzentrationen.

Das antibakterielle Spektrum von Meropenem umfasst, basierend auf klinischer Erfahrung und Therapierichtlinien, folgende Spezies:

Im Allgemeinen empfindliche Erreger

Gram-positive Aerobier

Enterococcus faecalis (Achtung: E. faecalis kann natürlicherweise eine intermediäre Empfindlichkeit aufweisen).

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme: Methicillin-resistente Staphylokokken inkl. MRSA sind resistent gegenüber Meropenem).

Staphylococcus Spezies inkl. Staphylococcus epidermidis (nur Methicillin-empfindliche Stämme: Methicillin-resistente Staphylokokken inkl. MRSE sind resistent gegenüber Meropenem).

Streptococcus agalactiae (Gruppe-B-Streptokokken).

Streptococcus milleri Gruppe (S. anginosus, S. constellatus, und S. intermedius).

Streptococcus pneumoniae.

Streptococcus pyogenes (Gruppe-A-Streptokokken).

Gram-negative Aerobier

Citrobacter freundii.

Citrobacter koseri.

Enterobacter aerogenes.

Enterobacter cloacae.

Escherichia coli.

Haemophilus influenzae.

Klebsiella oxytoca.

Klebsiella pneumoniae.

Morganella morganii.

Neisseria meningitidis.

Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Serratia marcescens.

Gram-negative Anaerobier

Bacteroides caccae.

Bacteroides fragilis.

Prevotella bivia.

Prevotella disiens.

Gram-positive Anaerobier

Clostridium perfringens.

Peptoniphilus asaccharolyticus.

Peptostreptococcus species (einschliesslich P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Keime, bei denen eine erworbene Resistenz problematisch sein könnte

Gram-positive Aerobier

Enterococcus faecium (Spezies, die natürlicherweise eine intermediäre Empfindlichkeit aufweisen. Zu beachten ist, dass in einigen europäischen Ländern die Häufigkeit einer Resistenz bei mehr als 50% der E. faecium Isolate vorkommt).

Gram-negative Aerobier

Acinetobacter species.

Burkholderia cepacia.

Pseudomonas aeruginosa.

Gram-negative Aerobier mit natürlicher Resistenz

Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Weitere Keime mit natürlicher Resistenz

Chlamydophila pneumoniae.

Chlamydophila psittaci.

Coxiella burnetii.

Mycoplasma pneumoniae.

Publikationen beschreiben in-vitro Empfindlichkeiten von vielen andern bakteriellen Keimen. Der klinische Stellenwert solcher in-vitro Resultate ist jedoch unklar. Empfehlungen zur klinischen Bedeutung solcher in-vitro Befunde sollten bei lokalen Infektiologen und klinischen Mikrobiologen sowie offiziellen Empfehlungen eingeholt werden.

Synergien/Antagonismus

Kombinationen von Meropenem mit Glycopeptiden, Aminoglycosiden, Ciprofloxacin, Ceftriaxon, Ampicillin, Chloramphenicol, Clindamycin oder Metronidazol waren in vitro indifferent/additiv oder synergistisch. Die gleichzeitige Verabreichung eines betalaktamase-instabilen Antibiotikums wird nicht empfohlen, da seine Wirksamkeit durch eine Betalaktamase-Induktion abgeschwächt werden könnte.

Postantibiotischer Effekt (PAE)

Der PAE ist für jede Antibiotika/Organismus Kombination verschieden und abhängig von der Arzneimittelkonzentration und der Zeitdauer der Exposition. Zur PAE Bestimmung in vitro werden unterschiedliche Methoden verwendet, deshalb sind die Resultate nicht immer vergleichbar. Trotzdem kann man aus den verfügbaren Daten schliessen, dass Meropenem auf die meisten Keime eine postantibiotische Wirkung von bis zu 6 Stunden ausübt. In vivo wurde bei immunsupprimierten Mäusen ein PAE von Meropenem gegen P. aeruginosa nachgewiesen.

Resistenzbildung

Eine Resistenzbildung kann durch einen oder mehrere Faktoren entstehen durch (1) verminderte Permeabilität der äusseren Membrane von Gram-negativen Bakterien aufgrund einer verminderten Bildung von Porinen, (2) verminderte Affinität der Bindungsstellen (PBPs), (3) erhöhter Induktion von Effluxpumpen und (4) Bildung von Beta-Laktamasen, welche Carbapeneme hydrolysieren können.

In einigen Regionen wurde über lokale Infektions-Cluster wegen Carbapenem-resistenten Bakterien berichtet.

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.

Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Halbwertzeit von Meropenem etwa 1 Stunde; das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,25 l/kg. Die mittlere Plasma-Clearance beträgt 239 ml/min bei 500 mg und fällt bei einer Dosis von 2 g auf 205 ml/min. Intravenös über 30 Minuten verabreichte Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg ergeben mittlere Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von etwa 23, 49 bzw. 115 µg/ml; die entsprechenden AUC-Werte betragen 39,3; 62,3 sowie 153 µg × h/ml. Nach einer intravenös über 5 Minuten verabreichten Dosierung von 500 bzw. 1000 mg wurden Cmax-Werte von etwa 52 bzw. 112 µg/ml erreicht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die Gabe wiederholter Dosen im Abstand von 8 Stunden zu keiner Akkumulation von Meropenem.

Eine Studie mit 12 an einer intraabdominellen Infektion erkrankten Patienten, die nach einer Operation alle 8 Stunden 1000 mg Meropenem erhielten, zeigte vergleichbare Cmax und Halbwertszeiten wie bei gesunden Probanden, aber ein grösseres Verteilungsvolumen von 27 l.

Distribution

Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Meropenem beträgt etwa 2% und ist unabhängig von der Konzentration. Es wurde nachgewiesen, dass Meropenem gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe eindringt: zum Beispiel in Lunge, Bronchialsekret, Galle, Liquor cerebrospinalis, gynäkologische Gewebe, Haut, Faszie, Muskeln und peritoneale Exsudate.

Metabolismus

Meropenem wird durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings verstoffwechselt, wobei ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit gebildet wird. In-vitro zeigt Meropenem im Vergleich zu Imipenem eine geringe Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse durch humane Dehydropeptidase-I (DHP-I). Die zusätzliche Gabe eines DHP-Hemmers ist nicht erforderlich.

Elimination

Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden; ungefähr 70% (50–75%) einer Dosis werden innerhalb von 12 Stunden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Weitere 28% werden als mikrobiologisch inaktiver Metabolit wiedergefunden. Nur etwa 2% der Dosis werden über die Faeces eliminiert. Die gemessene renale Clearance und die Wirkung von Probenecid zeigen, dass Meropenem sowohl der Filtration als auch der tubulären Sekretion unterliegt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei renaler Insuffizienz ergaben sich höhere AUC-Werte und eine längere Halbwertszeit von Meropenem. Die AUC erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden (CrCL >80 ml/min) 2,4fach bei Patienten mit mässigen Funktionsstörungen (CrCL 33–74 ml/min), 5fach bei schweren Funktionsstörungen (CrCL 4–23 ml/min) und 10fach bei dialysepflichtigen Patienten (CrCL <2 ml/min). Die AUC des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten mit offenem Beta-Laktamring war bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ebenfalls beträchtlich erhöht. Eine Dosierungsanpassung ist bei Patienten mit mässigen und schweren Störungen der Nierenfunktion zu empfehlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Meropenem wird durch Hämodialyse eliminiert, wobei die Clearance während der Dialyse etwa 4-mal höher ist als bei Patienten mit Anurie.

Leberinsuffizienz

Eine Studie mit Patienten, die an einer alkoholinduzierten Zirrhose litten, zeigte nach wiederholter Gabe keinen Einfluss der Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Meropenem.

Erwachsene Patienten

Pharmakokinetische Studien mit Patienten haben keine signifikanten Unterschiede zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden mit vergleichbarer Nierenfunktion gezeigt. Ein Populationsmodell mit Daten von 79 Patienten mit einer intraabdominellen Infektion oder Lungenentzündung zeigte eine Abhängigkeit des zentralen Verteilungsvolumens vom Körpergewicht und der Clearance von der Kreatinin-Clearance und vom Alter.

Kinder

Die Pharmakokinetik bei Kleinkindern und Kindern mit Infektionen, die Dosierungen von 10, 20 und 40 mg/kg erhielten, zeigte Cmax-Werte, die in etwa denen von Erwachsenen nach Gabe von 500, 1000 und 2000-mg-Dosierungen entsprachen. Vergleiche zeigten weiterhin eine konsistente Pharmakokinetik zwischen den Dosierungen sowie Halbwertzeiten, die denen bei Erwachsenen glichen, mit Ausnahme der jüngsten Kinder (<6 Monate t½ 1,6 Stunden). Die mittlere Meropenem-Clearance betrug 5,8 ml/min/kg (6–12 Jahre), 6,2 ml/min/kg (2–5 Jahre), 5,3 ml/min/kg (6–23 Monate) und 4,3 ml/min/kg (2–5 Monate). Etwa 60% der Dosis werden innerhalb von 12 Stunden unverändert als Meropenem über den Urin ausgeschieden, weitere 12% als dessen Metabolit. Meropenem-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis von Kindern die an Meningitis erkrankt sind liegen bei etwa 20% der entsprechenden Plasmaspiegel, wobei es eine signifikante interindividuelle Variabilität gibt.

Die Pharmakokinetik von Meropenem bei Neugeborenen die eine antiinfektive Behandlung benötigten zeigte bei einer mittleren Halbwertszeit von 2,9 Stunden eine grössere Clearance bei Neugeborenen mit einem höheren chronologischen Alter oder Gestationsalter. Eine Monte-Carlo-Simulation, die auf einem Populations-PK-Modell beruhte, zeigte, dass ein Dosierungsschema von 20 mg/kg alle 8 Stunden bei 95% der Frühgeborenen und 91% der zum Termin Geborenen zu 60% T > MHK für P. aeruginosa führte.

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Studien bei gesunden älteren Probanden (65–80 Jahre) zeigten eine Abnahme der Meropenem-Plasma-Clearance, die mit der altersbedingten Reduktion der Kreatinin-Clearance korreliert sowie eine geringere Reduktion der nicht-renalen Clearance. Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht notwendig, ausser bei Fällen mässiger bis schwerer Störungen der Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In 5 durchgeführten Mutagenitätstests gab es keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial von Meropenem.

In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen an Ratten und Affen in höchstmöglichen Dosierungen (bis zu 750 mg/kg in Ratten und 360 mg/kg in Affen) wurde kein teratogenes Potenzial beobachtet (bis zu einer Dosierung von 120 mg/kg KG kam es bei Ratten in der 1. Generation zu keiner Reduktion des Körpergewichtes).

Meropenem, intravenös verabreicht, wurde in tierexperimentellen Studien gut vertragen. Es gab keinen Hinweis auf eine erhöhte Empfindlichkeit bei juvenilen im Vergleich zu erwachsenen Tieren.

Der Metabolit von Meropenem zeigte bei Toxizitätsuntersuchungen an Tieren ein vergleichbar niedriges Toxizitätspotenzial.

Inkompatibilitäten

Meropenem Labatec i.v. darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungen gemischt werden. Meropenem Labatec i.v. soll nicht mit Lösungen, welche andere Arzneimittel enthalten, gemischt bzw. zu solchen hinzugefügt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Der direkte oder indirekte Coombs-Test kann ein positives Resultat ergeben. Ein Anstieg der Serumtransaminasen und/oder alkalischer Phosphatase und/oder Laktat-Dehydrogenase wurde gelegentlich beobachtet.

Weitere Interferenzen sind bis jetzt nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Stabilität der aufbereiteten Lösungen: siehe «Hinweise für die Handhabung, Zubereitung der intravenösen Lösung»

Besondere Lagerungshinweise.

Meropenem Labatec i.v. intravenöse Durchstechflaschen zur Rekonstitution sollen nicht bei Temperaturen über 25 °C aufbewahrt werden, und dürfen nicht eingefroren werden.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der intravenösen Lösung

Bolusinjektion: Für die Bolusinjektion wird pro 500 mg Meropenem 10 ml Aqua ad iniectabilia zugegeben, dies entspricht einer Endkonzentration von 50 mg/ml. Zubereitete Bolus-Injektionslösungen sind während mindestens 2 Stunden bei Lagerung bei Raumtemperatur (15-25 °C), während 12 Stunden in Wasser und während 18 Stunden in physiologischer Kochsalzlösung bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) chemisch und physikalisch stabil.

Intravenöse Infusion: Für eine i.v. Infusion soll Meropenem Labatec i.v. nur in den in der folgenden Tabelle erwähnten Infusionslösungen gelöst und nur mit diesen weiterverdünnt werden (Endkonzentration: 1–20 mg/ml). Die Lösungen sollen nicht tiefgefroren werden. Nach Möglichkeit sollte nur die frisch hergestellte Meropenem Labatec i.v.-Lösung verwendet werden. Die zubereiteten Lösungen sind klar oder blass gelb gefärbt. In Infusionsbeuteln aufbewahrt, bleiben diese Lösungen bei Raumtemperatur (15–25 °C) während mindestens 1 Stunde stabil, im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt während 2 Stunden. Genaue Angaben über die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösungen sind in der folgenden Tabelle enthalten:

Zur Verdünnung geeignete Lösungen für die Infusion (1–20 mg/ml):

Haltbarkeit (h) bei:

4 °C

15-25 °C

Natriumchlorid 0,9%

24

4

Glucose 5%

4

1

Glucose 5% und Kaliumchlorid 0,15%

6

1

Glucose 5% und Natriumbikarbonat 0.02%

6

1

Glucose 5% und Natriumchlorid 0,2%

2

1

Mannitol 2,5%

16

2

Glucose 10%

2

1

Glucose 5% und Natriumchlorid 0,9%

2

1

Die rekonstituierte Injektions- oder Infusionslösung ist nicht konserviert. Aus mikrobiologischen Gründen soll die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Verbleibende Lösung nach Anwendung verwerfen. Falls nicht sofort verwendet, liegen Aufbrauchsfrist und -bedingung in der Verantwortung des Anwenders.

59463 (Swissmedic).

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

(Hergestellt von ACS Dobfar S.p.A., Italien für Labatec-Pharma S.A, 1217 Meyrin, Schweiz)

August 2018.

Principe actif: Meropenemum ut Meropenemum trihydricum.

Excipient: Natrii carbonas anhydricus.

1 flacon perforable contient 500 mg ou 1 g de méropénème, sous forme de poudre pour la reconstitution d'une solution injectable ou perfusable.

Natrii carbonas anhydricus: 104 mg ou 208 mg, correspondant à 45,1 mg (1,96 mval) ou 90,2 mg (3,92 mval) de sodium par flacon.

Meropenem Labatec i.v. est indiqué chez l'adulte et l'enfant pour le traitement des infections sévères, provoquées par un ou plusieurs germes sensibles au méropénème, à titre de traitement empirique avant l'identification des germes en cause dans:

  • les infections des voies respiratoires inférieures;
  • les infections des voies urinaires, y compris les infections compliquées;
  • les infections intra-abdominales;
  • les infections gynécologiques, y compris les infections du postpartum;
  • les infections cutanées et des tissus mous;
  • les méningites chez l'enfant (l'expérience chez l'adulte est très limitée);
  • les sepsis;
  • à titre de traitement empirique, y compris en monothérapie dans les suspicions d'infection bactérienne chez les patients immunosupprimés neutropéniques;
  • Meropenem Labatec i.v. est indiqué pour le traitement des infections mixtes, provoquées par des souches sensibles des germes aérobies et anaérobies;
  • monothérapie ou en thérapie combinée lors d'exacerbations infectieuses aiguës (bronchite, pneumonie) chez les patients présentant une fibrose cystique.

Les recommandations officielles pour un usage mesuré des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'utilisation destinées, afin d'éviter une augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie normale chez l'adulte

La posologie chez l'adulte est comprise entre 1,5 g et 6 g par jour, répartis en 3 doses. On administre habituellement 500 mg ou 1 g de Meropenem Labatec i.v. toutes les 8 heures par voie intraveineuse, en fonction de la nature et de la sévérité de l'affection, de la sensibilité connue ou attendue du germe et de l'état général du patient.

Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez des patients neutropéniques, la dose devra être de 1 g de Meropenem Labatec i.v. toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 2 g de Meropenem Labatec i.v. toutes les 8 heures (l'expérience chez l'adulte est très limitée, n'est pas le médicament de choix en cas de méningite).

Chez les patients présentant une fibrose cystique, la dose recommandée est de 2 g de Meropenem Labatec i.v. toutes les 8 heures, pour les patients <50 kg: 40 mg/kg de poids corporel.

Dans le traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa, la posologie recommandée est d'au moins 1 g toutes les 8 heures chez l'adulte (la dose journalière maximale autorisée étant de 6 g en 3 doses partielles) et peut aller jusqu'à 40 mg/kg trois fois par jour chez l'enfant. Pendant le traitement d'une telle infection, il convient de procéder régulièrement à une étude de la sensibilité (voir également «Propriétés/Effets: Développement d'une résistance»).

Meropenem Labatec i.v. est administré sous forme d'injection intraveineuse de 5 minutes en bolus ou sous forme de perfusion i.v. courte de 15 à 30 minutes (voir «Remarques concernant la manipulation: Préparation de la solution intraveineuse»). On ne dispose que de données limitées démontrant la sécurité d'une injection en bolus de 2 g.

Posologie de Meropenem Labatec i.v. chez les patients qui présentent une insuffisance rénale

Si la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, il convient de procéder à une réduction posologique en conformité avec le tableau suivant:

Clairance de la créatinine
(ml/min)

Posologie (basée sur une dose unitaire de
500 mg à 2 g toutes les 8 heures)

Intervalles
(heures)

26-50

1 unité

Toutes les 12 heures

10-25

0,5 unité

Toutes les 12 heures

<10

0,5 unité

Toutes les 24 heures

Le méropénème est épuré par hémodialyse et hémofiltration. En vue d'un traitement efficace lors de la poursuite d'un traitement, il convient d'administrer la dose unitaire indiquée en fonction de la sévérité et du type de l'infection après la fin de la dialyse. On ne dispose d'aucune donnée sur la dialyse péritonéale.

Posologie de Meropenem Labatec i.v. chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique

Aucune réduction posologique n'est nécessaire.

Posologie de Meropenem Labatec i.v. chez les patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés qui présentent une clairance de la créatinine >50 ml/min.

Posologie de Meropenem Labatec i.v. chez l'enfant

L'efficacité et la sécurité chez des enfants au-dessous de 3 mois n'ont pas été examinées.

La posologie intraveineuse pour les nourrissons âgés de plus de 3 mois et les enfants d'un âge allant jusqu'à 12 ans est de 10 à 40 mg/kg de poids toutes les 8 heures en fonction de la sévérité et du type de l'infection, de la nature des germes pathogènes connus ou suspectés et de l'état général de l'enfant. On choisit pour les enfants d'un poids supérieur à 50 kg la dose de l'adulte. Meropenem Labatec i.v. est administré par injection intraveineuse en bolus pendant 5 minutes ou en perfusion intraveineuse brève pendant 15 à 30 minutes. On ne dispose que de données restreintes démontrant la sécurité de l'administration d'une injection en bolus de 40 mg/kg.

Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez les enfants neutropéniques, la dose devra être de 20 mg/kg toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 40 mg/kg toutes les 8 heures. Chez les patients présentant une fibrose cystique, la dose recommandée est de 40 mg/kg de Meropenem Labatec i.v. toutes les 8 heures (dose maximale: 2 g toutes les 8 h).

On ne dispose pas de données cliniques sur la posologie de Meropenem Labatec i.v. chez les enfants qui présentent une insuffisance rénale.

Le méropénème est contre-indiqué chez les patients qui présentent une réaction d'hypersensibilité à ce produit.

Les patients avec une réaction d'hypersensibilité connue aux carbapénèmes, aux pénicillines ou à d'autres antibiotiques de la classe des bêta-lactames pourraient également présenter une réaction excessive au méropénème.

Comme pour tous les antibiotiques du type bêta-lactame, on a rarement rapporté des réactions d'hypersensibilité sévères, voire parfois mortelles (voir «Effets indésirables»).

De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été observées chez des patients ayant reçu Meropenem Labatec i.v. (voir également «Effets indésirables»). Si de telles réactions surviennent, le méropénème doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Comme pour tous les antibiotiques, on peut observer une prolifération excessive de germes non sensibles, d'où la nécessité d'une surveillance régulière chez tous les patients. S'il apparaît une diarrhée pendant le traitement, il convient d'envisager au point de vue diagnostique la possibilité d'une colite pseudo-membraneuse, provoquée par les antibiotiques.

Pour les données sur le potentiel des crises convulsives voir «Effets indésirables».

Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique préexistante, la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement pendant la thérapie sous Meropenem Labatec i.v.

L'efficacité et la sécurité chez des enfants au-dessous de 3 mois n'ont pas été examinées.

L'administration concomitante d'acide valproïque/de valproate sodique et de Meropenem Labatec i.v. n'est pas recommandée. Meropenem Labatec i.v. peut éventuellement faire baisser le taux sérique d'acide valproïque, ce qui peut conduire à des taux sériques sous-thérapeutiques chez certains patients (voir «Interactions»).

Le probénécide est soumis à une sécrétion tubulaire active comme le méropénème. Cette propriété donne lieu à une inhibition de l'excrétion rénale du méropénème et donc à un accroissement de la demi-vie plasmatique et des concentrations plasmatiques.

Etant donné que l'efficacité et la durée d'action du méropénème seul sont appropriées, l'administration simultanée de probénécide n'est pas recommandée.

Les effets du méropénème sur la liaison aux protéines d'autres médicaments ou métabolites n'a pas fait l'objet d'études. Comme la liaison du méropénème aux protéines est toutefois faible (2%), on ne devra pas s'attendre à observer des interactions avec d'autres médicaments.

Lors d'une administration concomitante d'acide valproïque et d'un antibiotique de la classe des carbapénèmes, on pouvait observer en l'espace d'environ 2 jours une réduction de 60 à 100% du taux sérique d'acide valproïque. En raison de cette réduction rapide et importante qui n'est guère contrôlable, l'administration de Meropenem Labatec i.v. n'est pas recommandée chez les patients stables sous acide valproïque; elle doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).

Le méropénème a été administré en association avec différents médicaments; les interactions n'ont pas été systématiquement étudiées, sauf pour le probénécide.

Les études de la reproduction animale n'ont montré aucun risque pour le fœtus, mais il n'a pas été procédé à des études contrôlées chez les femmes enceintes.

Il y a des rapports indiquant que le méropénème est excrété dans le lait maternel. Le méropénème ne devra être administré pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Si le patient prévoit de conduire un véhicule ou de manipuler des machines, il faut songer que des céphalées, des paresthésies et des convulsions ont été rapportées en association avec Meropenem Labatec i.v.

Les fréquences sont définies de la manière suivante:

Très fréquents (≥10%), fréquents (≥1%–<10%), occasionnels (≥0,1%–<1%), rares (≥0,01%–<0,1%), très rares (<0,01%), fréquence indéterminée (fréquence impossible à estimer sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés dans les études cliniques sur Meropenem Labatec i.v.

Infections et infestations

Occasionnels: candidose orale ou vaginale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: thrombocytémie.

Occasionnels: éosinophilie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie. Le test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif (voir également «Remarques particulières: influence sur les méthodes de diagnostic»).

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Occasionnels: paresthésies.

On a rapporté dans les études cliniques des crises convulsives chez 0,5% des patients (20 cas de 3911); 2 de ces crises convulsives ont été considérées comme étant possiblement liées au médicament (0,05%).

Une relation de causalité avec le méropénème n'a pas pu être démontrée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation des transaminases sériques (6,4%), chez les patients qui présentent une fibrose cystique (13,0%), en cas de méningite (12,5%) et/ou des phosphatases alcalines (0,5%) et/ou de la lacticodéshydrogénase et/ou gamma glutamyltransférase (voir également «Remarques particulières: influence sur les méthodes de diagnostic).

Occasionnels: taux accru de bilirubine

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: érythèmes, prurit.

Occasionnels: urticaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: inflammation, douleurs.

Occasionnels: thrombophlébite.

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre d'études post-commercialisation et dans des rapports spontanés.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: agranulocytose.

Très rares: anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Très rares: angio-oedème, signes d'une anaphylaxie.

Affections gastro-intestinales

Très rares: colite pseudo-membraneuse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.

Cas isolés: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

Une induction de bêta-lactamases est possible (voir aussi «Propriétés/Effets: Synergies/antagonisme»).

Comme pour tous les antibiotiques, on peut observer lors des traitements prolongés une prolifération de germes et de champignons non sensibles. S'il survient une telle surinfection, il convient de mettre immédiatement en œuvre un traitement approprié.

Un surdosage volontaire par le méropénème est improbable bien qu'un surdosage accidentel puisse se voir au cadre d'une thérapie, avant tout chez les insuffisants rénaux. Des expériences limitées après la mise sur le marché indiquent que les effets indésirables qui apparaissent après un surdosage correspondent aux effets indésirables décrits (voir section «Effets indésirables»). Si de tels symptômes apparaissent, ils peuvent en général être remédiés par arrêt du traitement ou réduction de la dose.

Un traitement symptomatique peut être pris en considération. Chez des sujets sains, le méropénème est normalement rapidement éliminé par voie rénale.

Méropénème et ses métabolites peuvent être épurés par une hémodialyse.

Code ATC: J01DH02

Mécanisme d'action

Le méropénème est un antibiotique de la classe des carbapénèmes, devant être utilisé par voie parentérale; il est stable vis-à-vis de la dihydropeptidase-I (DHP-I) d'origine humaine.

Le méropénème inhibe la synthèse bactérienne des parois cellulaires. La bonne pénétration du méropénème à travers la paroi cellulaire, sa stabilité vis-à-vis de la plupart des bêta-lactamases du type sérine et son affinité forte pour les protéines liées à la pénicilline (PLP) donnent lieu à une activité bactéricide puissante vis-à-vis d'un large spectre de germes pathogènes aérobies et anaérobies, Gram-positifs et Gram-négatifs. Les concentrations bactéricides du principe actif (CMB) ne sont en principe pas plus élevées qu'un degré de CMI que les concentrations minimales inhibitrices.

Selon l'expérience clinique et des directives thérapeutiques, le spectre antibactérien du méropénème englobe les espèces suivantes:

Spectre d'activité in vitro

Germes aérobies gram-positifs

Enterococcus faecalis (attention: E. faecalis peut présenter une sensibilité intermédiaire naturelle).

Staphylococcus aureus (uniquement les souches sensibles à la méthicilline; les staphylocoques résistants à la méthicilline, y compris les SARM, sont résistants au méropénème).

Espèces Staphylococcus , y compris Staphylococcus epidermidis (uniquement les souches sensibles à la méthicilline; les staphylocoques résistants à la méthicilline, y compris les SERM, sont résistants au méropénème).

Streptococcus agalactiae (streptocoques de groupe B).

Groupe des streptocoques milleri (S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius).

Streptococcus pneumoniae.

Streptococcus pyogenes (streptocoques de groupe A).

Germes aérobies gram-négatifs

Citrobacter freundii.

Citrobacter koseri.

Enterobacter aerogenes.

Enterobacter cloacae.

Escherichia coli.

Haemophilus influenzae.

Klebsiella oxytoca.

Klebsiella pneumoniae.

Morganella morganii.

Neisseria meningitidis.

Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Serratia marcescens.

Germes anaérobies gram-négatifs

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Germes anaérobies gram-positifs

Clostridium perfringens.

Peptoniphilus asaccharolyticus.

Peptostreptococcus species (y compris P. micros, P anaerobius, P. magnus).

Germes chez lesquels une résistance acquise pourrait être problématique

Germes aérobies gram-positifs

Enterococcus faecium (espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle. Il faut considérer que dans certains pays européens, plus de 50% des isolats d'E. faecium présentent une résistance).

Germes aérobies gram-négatifs

Acinetobacter species.

Burkholderia cepacia.

Pseudomonas aeruginosa.

Germes aérobies gram-négatifs présentant une résistance naturelle

Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Autres germes présentant une résistance naturelle

Chlamydophila pneumoniae.

Chlamydophila psittaci.

Coxiella burnetii.

Mycoplasma pneumoniae.

Des publications décrivent les sensibilités in vitro de nombreux autres germes bactériens, mais la signification clinique de tels résultats in vitro reste incertaine. Pour une appréciation de la signification clinique de ce type de résultats in vitro, il est recommandé de demander conseil à des infectiologues et microbiologistes cliniques de la région ainsi que de suivre les recommandations officielles.

Synergies/Antagonisme

Les associations de méropénème avec des glucopeptides, des aminoglycosides, la ciprofloxacine, la ceftriaxone, l'ampicilline, le chloramphénicol, la clindamycine ou le métronidazole étaient in vitro indifférentes/additives ou synergiques. L'administration simultanée d'un antibiotique instable vis-à-vis des bêta-lactamases n'est pas recommandée, étant donné que son activité pourrait être atténuée par l'induction de bêta-lactamases.

Effet post-antibiotique (EPA)

L'EPA est variable pour chaque couple antibiotique/organisme et dépend des concentrations du médicament et de la durée de l'exposition. On utilise pour la détermination de l'EPA in vitro des méthodes variables; c'est pourquoi les résultats de ces études ne sont pas toujours comparables. Néanmoins, on peut conclure à partir des données disponibles que le méropénème exerce sur la plupart des germes un effet post-antibiotique d'une durée allant jusqu'à six heures. On a mis en évidence chez des souris immunodéprimées un EPA du méropénème vis-à-vis de P. aeruginosa.

Développement d'une résistance

Une résistance peut être due à un ou à plusieurs facteurs (1) une perméabilité réduite de la membrane externe de bactéries gram-négatives, suite à une formation réduite de porines bactériennes, (2) une affinité réduite aux sites de liaison (PLP), (3) une induction accrue de pompes d'efflux et (4) une formation de β-lactamases capables d'hydrolyser les carbapénèmes.

On a rapporté la présence de clusters locaux d'infection à cause de bactéries résistantes aux carbapénèmes.

La prévalence des résistances acquises peut varier avec le temps chez une espèce de bactérie donnée selon la région. C'est pourquoi les informations locales sur les résistances sont nécessaires, en particulier pour permettre un traitement adéquat. Si la prévalence locale de résistances met l'utilité de la substance en doute, au moins pour certains types d'infections, il est recommandé de demander conseil à un expert au besoin.

Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne du méropénème est d'environ 1 heure; le volume de distribution moyen est d'environ 0,25 l/kg. La clairance plasmatique moyenne est de 239 ml/min pour une dose de 500 mg; elle baisse à 205 ml/min avec une dose de 2 g. Les pics plasmatiques (Cmax) obtenus avec des doses de 500, de 1000 et de 2000 mg administrées par voie intraveineuse sur 30 minutes sont d'environ 23, 49 et 115 µg/ml respectivement; les valeurs correspondantes de l'AUC sont de 39,3, de 62,3 et de 153 µg. h/ml. La Cmax après des doses de 500 et de 1000 mg administrées par voie intraveineuse sur 5 minutes a atteint environ 52 et 112 µg/ml respectivement. Chez des patients présentant une fonction rénale normale, l'administration de doses répétées à intervalles de 8 heures n'a pas entraîné d'accumulation de méropénème.

Dans une étude effectuée auprès de 12 patients atteints d'une infection intra-abdominale, les participants ont reçu 1000 mg de méropénème toutes les 8 heures après une opération. On a constaté chez eux des valeurs de Cmax et de demi-vie similaires à celles observées chez les sujets sains, mais un plus grand volume de distribution de 27 l.

Distribution

La liaison moyenne du méropénème aux protéines plasmatiques est d'environ 2%, indépendamment de la concentration.

Il a été démontré que le méropénème pénètre bien dans divers fluides et tissus du corps, par exemple dans les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, le liquide cérébro-spinal, les tissus gynécologiques, la peau, les fascias, les muscles et les exsudats péritonéaux.

Métabolisme

Le méropénème est métabolisé en un dérivé microbiologiquement inactif par hydrolyse de son cycle β-lactame. In vitro, le méropénème est moins sensible que l'imipénem à l'hydrolyse par la déhydropeptidase humaine I (DHP-I). L'administration complémentaire d'un inhibiteur de la DHP-I n'est pas nécessaire.

Elimination

Le méropénème est essentiellement éliminé inchangé par voie rénale; environ 70% (50 à 75%) d'une dose sont éliminés en tant que substance inchangée en l'espace de 12 heures et 28% sont retrouvés sous forme de métabolite microbiologiquement inactif. 2% seulement de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance rénale mesurée et les effets du probénécide montrent que le méropénème est soumis aussi bien à la filtration qu'à la sécrétion tubulaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC du méropénème est augmentée et sa demi-vie est prolongée. En comparaison avec des sujets sains (CrCL >80 ml/min), l'AUC était augmentée 2,4 fois lors d'une insuffisance modérée (CrCL 33–74 ml/min), 5 fois lors d'une insuffisance sévère (CrCL 4–23 ml/min) et 10 fois chez les patients nécessitant une dialyse (CrCL <2 ml/min). L'AUC du métabolite microbiologiquement inactif (dont le cycle β-lactame est ouvert) était également augmentée considérablement chez les patients insuffisants rénaux. Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le méropénème est éliminé par hémodialyse. En comparaison avec les patients présentant une anurie, la clairance est environ 4 fois supérieure pendant la dialyse.

Insuffisance hépatique

Une étude auprès de patients souffrant d'une cirrhose due à l'alcool n'a révélé aucune influence de la maladie hépatique sur la pharmacocinétique du méropénème administré de façon répétée.

Patients adultes

Les études pharmacocinétiques auprès de patients n'ont pas révélé de différences significatives de la pharmacocinétique par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale comparable. Un modèle de population avec les données de 79 patients souffrant d'une infection intra-abdominale ou d'une pneumonie a montré que le volume de distribution central est dépendant du poids corporel, de la clairance de la créatinine et de l'âge des patients.

Enfants

Chez les enfants et les très jeunes enfants atteints d'infections, la pharmacocinétique après administration de doses de 10, de 20 et de 40 mg/kg a montré pics plasmatiques (Cmax) correspondant approximativement à ceux d'adultes ayant reçu des doses de 500 mg, de 1000 mg et de 2000 mg. À part cela, les comparaisons ont révélé une pharmacocinétique cohérente entre les doses et les demi-vies, similaires à celles chez l'adulte, sauf chez les enfants les plus jeunes (<6 mois, t½ 1,6 heure). La clairance moyenne du méropénème a été de 5,8 ml/min/kg (6 à 12 ans), de 6,2 ml/min/kg (2 à 5 ans), de 5,3 ml/min/kg (6 à 23 mois) et de 4,3 ml/min/kg (2 à 5 mois). Environ 60% de la dose sont éliminés en l'espace de 12 heures dans l'urine sous forme de méropénème inchangé, et 12% sous forme de métabolite. Chez les enfants souffrant de méningite, les concentrations de méropénème dans le liquide cérébro-spinal atteignent environ 20% du taux plasmatique correspondant, avec une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du méropénème chez le nouveau-né nécessitant un traitement anti-infectieux était caractérisée par une demi-vie moyenne de 2,9 heures, avec une clairance supérieure chez les nouveau-nés ayant un âge chronologique ou gestationnel plus élevé. Une simulation de Monte-Carlo s'appuyant sur un modèle pharmacocinétique de population a montré qu'un schéma posologique de 20 mg/kg toutes les 8 heures permettait chez 95% de tous les prématurés et 91% des enfants nés à terme d'obtenir 60% T >CMI pour P. aeruginosa.

Patients âgés

Des études pharmacocinétiques auprès de sujets sains âgés (65 à 80 ans) ont révélé une réduction de la clairance plasmatique du méropénème en corrélation avec la réduction de la clairance de la créatinine liée à l'âge ainsi qu'une faible réduction de la clairance non rénale. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés, sauf en présence d'une insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Cinq tests de mutagénicité n'ont montré aucun signe de mutagénicité du méropénème.

Les études menées chez le rat et le singe pour évaluer la toxicité sur la reproduction, avec les doses maximales possibles (jusqu'à 750 mg/kg chez les rats et jusqu'à 360 mg/kg chez les singes), n'ont pas montré de potentiel tératogène (jusqu'à la dose de 120 mg/kg de poids, il n'y a pas eu de réduction du poids corporel chez les rats de la première génération).

Dans les expérimentations animales, l'administration intraveineuse de méropénème a été bien tolérée. Rien n'indiquait que les animaux jeunes soient plus sensibles que les adultes.

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, la toxicité du métabolite du méropénème a été aussi faible que celle de la molécule mère.

Incompatibilités

Meropenem Labatec i.v. ne peut être mélangé qu'aux solutions mentionnées au paragraphe «Remarques concernant la manipulation». Meropenem Labatec i.v. ne doit pas être mélangé ou ajouté à des solutions contenant d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif. Une élévation des transaminases sériques et/ou des phosphatases alcalines et/ou de la lacticodéshydrogénase a été occasionnellement observée. Jusqu'à présent, on ne connaît pas d'autres interférences.

Conservation

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Stabilité des solutions préparées: voir «Remarques concernant la manipulation: Préparation de la solution intraveineuse».

Remarques concernant le stockage

Les flacons perforables de Meropenem Labatec i.v. intraveineux à reconstituer ne doivent ni être conservées à température dépassant 25 °C, ni être congelées.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution intraveineuse

Injection en bolus: On ajoute pour l'injection en bolus 10 ml de soluté aqueux à usage injectable pour 500 mg de méropénème; cette dose correspond à une concentration finale de 50 mg/ml. Les solutions préparées pour l'injection en bolus restent chimiquement et physiquement stables pendant au moins 2 heures à température ambiante (15–25 °C) ou pendant 12 heures dans un soluté aqueux et 18 heures dans du sérum physiologique au réfrigérateur (2–8 °C).

Perfusion intraveineuse: Pour une perfusion intraveineuse, Meropenem Labatec i.v. ne devra être mis en solution que dans les solutions à perfuser, mentionnées dans le tableau suivant et ne devra être soumis à une dilution complémentaire qu'à l'aide de ces solutions (concentration finale: 1–20 mg/ml). Ne pas congeler les solutions. Si possible, utiliser uniquement des solutions de Meropenem Labatec i.v. fraîchement préparées. Les solutions reconstituées se présentent sous une forme claire ou colorée jaune pâle. Conservées dans des sachets à perfuser, ces solutions restent stables pendant au moins 1 heure à la température ambiante (15–25 °C) et pendant 2 heures au réfrigérateur (2–8 °C). Des données précises sur la stabilité physico-chimique des solutions reconstituées figurent dans le tableau suivant:

Solutions se prêtant à une perfusion (1–20 mg/ml):

Conservation (h) à:

4 °C

15-25 °C

Sérum physiologique

24

4

Sérum glucose à 5%

4

1

Sérum glucose à 5% et chlorure de potassium 0,15%

6

1

Sérum glucose à 5% et bicarbonate de sodium à 0.02%

6

1

Sérum glucose à 5% et chlorure de sodium à 0.2%

2

1

Mannitol à 2,5%

16

2

Sérum glucose à 10%

2

1

Sérum glucose à 5% et sérum physiologique

2

1

La solution reconstituée pour injection ou pour perfusion ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons d'ordre microbiologique, la solution préparée prête à l'emploi, doit être utilisée immédiatement après sa reconstitution. À usage unique seulement. Jeter le reste de solution après emploi. Lorsqu'une solution n'est pas utilisée immédiatement, les délais et conditions de son utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

59463 (Swissmedic).

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

(Fabriqué par ACS Dobfar S.p.A., Italie, pour Labatec-Pharma S.A, 1217 Meyrin, Suisse)

Août 2018.

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