Lucrin Depot Pds Trockensubstanz 30mg Fertigspritze buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Leuprorelini acetas.

Hilfsstoffe

Retardmikrokapseln: Mannitolum, acidum polylacticum (PLA).

Kammer mit dem Suspensionsmittel (1 ml): Mannitolum, Carmellosum natricum corresp. Natrium max. 0.54 mg/ml, Polysorbatum 80, acidum aceticum glaciale, Aqua ad injectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Eine Zweikammerspritze (prefilled dual chamber syringe = PDS) enthält 30 mg Leuprorelinacetat (entsprechend 28,58 mg Leuprorelin). Nach der Rekonstitution entsteht eine Suspension zur subkutanen Verabreichung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur symptomatischen Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms. Als alternative Behandlung, wenn Orchiektomie oder andere medizinische Massnahmen nicht indiziert oder für den Patienten nicht zumutbar sind.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Lucrin Depot 6 Monate beim Prostatakarzinom sollte nur unter Überwachung eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes erfolgen.

Die Injektionsstelle sollte bei jeder Injektion gewechselt werden (Bauchhaut, Gesäss, Oberschenkel).

Übliche Dosierung

Alle 6 Monate 1 Zweikammerspritze zu 30,0 mg Leuprorelinacetat subkutan.

Für die Initialphase der Behandlung wird die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens empfohlen, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen. Die Behandlung mit einem GnRH-Analogon bei Patienten, die an einem Prostatakarzinom erkrankt sind, wird üblicherweise auch nach Erreichen einer Kastrationsresistenz fortgeführt. Die relevanten Leitlinien sind zu beachten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lucrin Depot 6 Monate wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, ähnlichen Nona- oder Dekapeptiden, oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Prostatakarzinoms ist Lucrin nicht indiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine intraarterielle Injektion ist unbedingt zu vermeiden.

Hypophysenapoplexie:

Während der Marktüberwachung wurde nach der Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten selten über Hypophysenapoplexie berichtet (sekundäres klinisches Syndrom eines Hypophysen-Infarktes). In den meisten dieser Fälle wurde ein Hypophysenadenom diagnostiziert. Die Mehrheit dieser Hypophysenapoplexie-Fälle traten innerhalb von 2 Wochen, einige innerhalb der ersten Stunde, nach Verabreichung der ersten Dosis auf. In diesen Fällen zeigte sich die Hypophysenapoplexie durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, visuelle Veränderungen, Ophthalmoplegie, einen veränderten mentalen Status und manchmal einen kardiovaskulären Kollaps. Sofortige medizinische Betreuung war erforderlich.

Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden.

Suizidrisiko:

Patienten mit vorbestehenden Depressionen können suizidgefährdet sein.

Knochendichte/Frakturrisiko:

GnRH-Agonisten können zu einer Reduktion der Knochenmineralisation führen. Durch Mangel an Androgenen, welcher aus der Behandlung des Prostatakarzinoms resultiert, kann das Frakturrisiko erhöht sein.

Krampfanfälle:

Im Rahmen der Marktüberwachung wurde, insbesondere bei Frauen und Kindern, über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet. Teilweise handelte es sich dabei um Patienten, welche andere Risikofaktoren für Krampfanfälle aufwiesen (wie z.B. Epilepsie-Anamnese, intrakranielle Tumoren, Komedikation mit Arzneimitteln, für welche ein Risiko für Krampfanfälle bekannt ist). Es liegen jedoch auch Meldungen von Patienten ohne derartige Risikofaktoren vor.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren/Erkrankungen:

Unter der Behandlung mit GnRH-Agonisten wurde über ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Insbesondere wurde in mehreren grossen epidemiologischen Studien bei Prostatakarzinom-Patienten ein um etwa 20% erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall beobachtet. Bei Patienten mit Vorliegen weiterer Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie) bzw. mit bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen sollte daher eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Leuprorelin sollten Blutdruck, Blutglucose und Lipidprofil bestimmt werden. Während der Behandlung sollten die Patienten bezüglich dieser Risikofaktoren sowie bezüglich möglicher Symptome, welche die Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung vermuten lassen, überwacht werden. Bereits bestehende Risikofaktoren (Diabetes, Hypercholesterinämie, Hypertonie) sollten adäquat, d.h. entsprechend der jeweiligen Guidelines, behandelt werden.

Effekte auf das QT-Intervall:

Eine Androgendeprivation kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Risiko für eine QT Verlängerung und bei Patienten, welche gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine QT Verlängerung bewirken können (siehe unter «Interaktionen»), sollte das Nutzen Risiko Verhältnis, inklusive der Möglichkeit eines Auftreten von Torsade de pointes abgewogen werden, bevor eine Behandlung mit Leuprorelinacetat begonnen wird.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von GnRH-Agonisten wurde darüber hinaus bei Männern über ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod berichtet.

Während der ersten Wochen der Behandlung mit Lucrin Depot 6 Monate kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Krankheitssymptome führen kann, wie Zunahme von Knochenschmerzen (diese können symptomatisch behandelt werden), Muskelschwäche in den Beinen oder Lymphödeme. In Einzelfällen wurde über Harnwegsobstruktionen und Kompressionen der Wirbelsäule berichtet, die zur Paralyse (eventuell mit fatalem Ausgang) führen können. Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen oder Harnwegsobstruktion sollten daher während der ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen.

Die anfängliche Zunahme der Beschwerden bildet sich üblicherweise spontan zurück, ohne dass Lucrin Depot 6 Monate abgesetzt werden muss. Nachfolgend kommt es zu Symptomen des Testosteronentzugs (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Um ein Escape in der 2. Hälfte des Behandlungsintervalls auszuschliessen, insbesondere wenn die erwartete klinische und biochemische Wirkung nicht erreicht scheint (z.B. bei Besserung der Kastrationsnebenwirkungen oder Hinweisen auf Tumorprogression), sind periodische Bestimmungen der Serum-Testosteronspiegel und des prostataspezifischen Antigens anzuraten.

Nach chirurgischer Kastration bewirkt Lucrin keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.

Bei ausgeprägten lokalen Reaktionen kann die Resorption von Leuprorelin aus dem Depot beeinträchtigt sein. In einem solchen Fall sollte der Testosteronspiegel bestimmt werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lucrin Depot 6 Monate bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Zweikammerspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Bis jetzt keine bekannt.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Lucrin Depot 6 Monate durchgeführt. Der Metabolismus von Lucrin Depot 6 Monate lässt Interaktionen jedoch selten erwarten, da Lucrin Depot 6 Monate überwiegend durch Peptidasen und nicht über das Cytochrom P 450 abgebaut wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung von ca. 46% aufweist.

Prostatakrebs

Da eine Androgen-Deprivation eine QT Verlängerung verursachen kann, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Leuprorelinacetat mit Arzneimitteln, welche eine Torsade de pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika, etc., sorgfältig abgewogen werden. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Effekte auf das QT-Intervall.

Schwangerschaft/Stillzeit

Lucrin Depot 6 Monate ist nicht zur Anwendung bei Frauen vorgesehen.

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt, Humanstudien existieren nicht.

Lucrin Depot 6 Monate ist bei Schwangeren oder Frauen, die während der Behandlung schwanger werden, kontraindiziert.

Es ist nicht bekannt, ob Leuprorelin in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lucrin kann das Reaktionsvermögen herabsetzen, so dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden könnte. Dies gilt in verstärktem Mass im Zusammenhang mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Anfangs kommt es regelmässig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen, Rückenmarkskompressionen, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme). Nachfolgend kommt es zu Symptomen des Testosteronentzugs.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter einer Behandlung mit Leuprorelinacetat sind Vasodilatation/Hitzewallungen, vermehrtes Schwitzen, Gewichtsveränderungen, verringerte Libido und Potenzstörungen.

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem angegeben, welche in den klinischen Studien und während der Marktbeobachtung unter Behandlung mit Lucrin Depot beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1'000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1'000; sehr selten <1/10'000; nicht bekannt: ausschliesslich aus Meldungen während der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Rhinitis.

Selten: Harnwegsinfekt, Candidose.

Nicht bekannt: Pharyngitis, Pneumonie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Hautkrebs.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Eosinophilie.

Nicht bekannt: Erhöhung oder Erniedrigung der Leukozytenwerte, erniedrigte Thrombozytenzahl, verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte partielle Thromboplastinzeit.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Hypophyseninfarkt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: Struma.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (22%).

Häufig: gesteigerter oder reduzierter Appetit, Hypercalciämie, Hyperglykämie, Erhöhung der AP.

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie.

Nicht bekannt: Gewichtsabnahme, Hypokaliämie, Harnstofferhöhung, Kreatininerhöhung, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hyperurikämie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: verringerte Libido (47%).

Häufig: Depression.

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Nicht bekannt: Nervosität, Stimmungsschwankungen, Lethargie, gesteigerte Libido, Angst, Wahnvorstellungen, Suizidalität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Parästhesien.

Selten: Schwindel, Tremor, Gangstörung.

Sehr selten: Geschmacksstörungen.

Nicht bekannt: Hypästhesien, Amnesie, Synkope, Krampfanfälle, periphere Neuropathie, Neuromyopathie, transitorische ischämische Attacke, Apoplexie, Paralyse, Bewusstseinsverlust.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: trockene Augen, Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen), Amblyopie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Ohrenschmerzen.

Nicht bekannt: Tinnitus, beeinträchtigtes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Häufig: Arrhythmien, ventrikuläre Extrasystolen, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: Bradykardie, AV-Block.

Nicht bekannt: Herzgeräusche, EKG-Veränderungen (z.B. Zeichen einer myokardialen Ischämie), Tachykardie, Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), QT-Verlängerungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Vasodilatation (57%), Hitzewallungen (52%), Flush (34%).

Häufig: Hypertonie, Lymphödem.

Nicht bekannt: orthostatische Hypotonie, Thrombose, Lungenembolie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Hämoptysen, akutes Lungenödem.

Gelegentlich: Husten.

Nicht bekannt: Epistaxis, Pleurareiben, Pleuraerguss, Lungeninfiltration, Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Flatulenz, Diarrhoe, Obstipation.

Nicht bekannt: Mundtrockenheit, Erbrechen, Dysphagie, gastroduodenale Ulcera, gastrointestinale Blutung, rektale Polypen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der LDH im Serum (29%), Erhöhung der AST (20%).

Häufig: Erhöhung der ALT, Erhöhung der Gamma-GT.

Gelegentlich: hepatozelluläre Schädigung, cholestatische Hepatitis.

Nicht bekannt: schwere Leberschädigung, Hyperbilirubinämie, Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag (einschliesslich makulopapulösem Exanthem), Pruritus.

Gelegentlich: Hypotrichosis, Haarveränderungen (insbesondere Zu- oder Abnahme der Körperbehaarung).

Selten: Alopezie.

Nicht bekannt: trockene Haut, Ekchymosen, Urtikaria, Dermatitis, Haarwuchsstörungen, Pigmentierungsstörungen, Photosensitivitätsreaktionen, Hautläsionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Knochenschmerzen (14%), Muskelschwäche (11%).

Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien, Arthralgien.

Selten: Muskelkrämpfe.

Nicht bekannt: Reduktion der Knochendichte, Knochenschwellung, Arthropathie, Tenosynovitis, ankylosierende Spondylitis.

Bei einer Langzeittherapie (6-12 Monate) wurde darüber hinaus über eine Osteoporose berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nykturie (17%).

Häufig: Pollakisurie, Dysurie, Hämaturie.

Gelegentlich: Harnretention.

Selten: Miktionsstörungen, Harninkontinenz.

Nicht bekannt: vermehrter Harndrang, Spasmen der Harnblase, Harnwegsobstruktion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Potenzstörungen (45%).

Häufig: Gynäkomastie, Hodenatrophie, PSA-Erhöhung.

Gelegentlich: Hodenschmerz.

Sehr selten: Spannungsgefühl oder Schmerzen in der Brust, Schmerzen in der Prostataregion, Penisschwellung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen (42%), Erythem an der Injektionsstelle (13%), Müdigkeit (13%), periphere Ödeme (12,5%).

Häufig: andere Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Schwellung, Juckreiz, Induration, Schmerzen, Hämatom, Entzündung), Asthenie, Schüttelfrost, Ödeme, Brustschmerzen.

Gelegentlich: trockene Schleimhäute, Unwohlsein, Nachtschweiss.

Nicht bekannt: vermehrtes Durstgefühl, Fieber, Fibrose im Beckenbereich.

Bei der Anwendung anderer Leuprorelin-Präparate bei Frauen bzw. Kindern mit Pubertas praecox wurde darüber hinaus unter Leuprorelinacetat über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet: Hitzegefühl, Seborrhoe, Akne, Erythem, Ekzem, Reizbarkeit, Palpitationen, Dysphonie, Bauchschmerzen, Gingivitis, Stomatitis, Zahnfleischbluten, Flatulenz, Dyspepsie, Gastritis, Steatose der Leber, Druckempfindlichkeit der Leber, Nackenschmerzen, Nackensteifigkeit, Muskelzuckungen, Gesichtsödem, generalisierte Ödeme.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.

In klinischen Studien wurden bei Erwachsenen Dosen bis zu 20 mg/Tag über zwei Jahre verabreicht. Die unerwünschten Wirkungen unter dieser hohen Dosierung unterschieden sich nicht von jenen unter Applikation von 1 mg/Tag.

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden. Gegebenenfalls sind symptomatische und unterstützende Massnahmen unter ärztlicher Kontrolle angezeigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02AE02

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden Gonadorelins (GnRH-Analog), das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen Gonadorelin, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die Gonadorelinrezeptoren der Hypophyse. Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder der Empfindlichkeit der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren (sogenannte Down-Regulierung) und in der Folge zum Abfall der LH- und FSH- Spiegel sowie zu einem Abfall der Testosteronkonzentration in den Kastrationsbereich. In Folge der chemischen Kastration kommt es zur Hemmung des Karzinomwachstums.

Auch in Tierversuchen konnten hormonsenkende Wirkung und Wachstumshemmung von Prostatakarzinomen nachgewiesen werden.

Wenn keine weitere Injektion von Lucrin Depot 6 Monate erfolgt, wird im Mittel nach 200 Tagen ein erster Wiederanstieg des Testosteronspiegels beobachtet.

Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.

Fertilität bei Männern:

Klinische und pharmakologische Studien bei Männern haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Fertilität spätestens 24 Wochen nach Absetzen einer kontinuierlichen Leuprorelinacetat-Applikation vollständig reversibel war.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit der Lucrin Depot 6 Monate-Formulierung wurde in zwei Studien, an insgesamt 358 Patienten mit Prostatakarzinom im Alter zwischen 58 und 85 Jahren untersucht.

Die Suppression der Testosteron Serumspiegel auf Kastrationsniveau (≤50 mg/dl) konnte gezeigt werden, wobei die Serumspiegel während 26 Wochen auf diesem niedrigen Niveau verbleiben. Alle Patienten zeigten einen initialen Anstieg der Testosteron-Spiegel in den ersten 2 Wochen; das Kastrationsniveau wurde meist nach 4 Wochen erreicht. Bei 96% der behandelten Patienten konnte über die gesamte Dauer von 6 Monaten eine ausreichende Suppression beibehalten werden.

Das Ansteigen der Testosteron-Serumspiegel nach Ende der Studie zeigte die Reversibilität der Suppression auf.

Kastrationsresistentes Prostatakarzinom

In klinischen Studien konnte bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom der Nutzen einer zusätzlichen Wirkstoffgabe wie z.B. den Androgenachse-Inhibitoren Arbirateronacetat und Enzalutamid, den Taxanen Docetaxel und Cabazitaxel sowie dem Radiopharmakon Ra-223 zusätzlich zu GnRH Agonisten wie Leuprorelinacetat gezeigt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Leuprorelinacetat wird nach Injektion von Lucrin Depot 6 Monate kontinuierlich aus dem Milchsäurepolymer über einen Zeitraum von sechs Monaten freigesetzt. Das Copolymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Die Leuprorelinspiegel im Serum steigen nach einmaliger s.c. Applikation von Lucrin Depot 6 Monate rasch an und erreichen nach 1,8 Stunden ihr Maximum von durchschnittlich 102 ng/ml. Nach einigen Tagen fallen die Spiegel dann auf ein Plateau ab, wobei bis >26 Wochen (bei einigen Patienten bis 30 Wochen) nach Applikation Konzentrationen über der Nachweisgrenze gemessen werden.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Leuprorelinacetat in vitro beträgt 43-49%.

Das Verteilungsvolumen von Leuprorelin beträgt bei Männern 36 l.

Metabolismus

In Tierstudien wurde ¹⁴C-markiertes Leuprorelin zu folgenden kleineren, inaktiven Peptiden metabolisiert: Pentapeptid (Metabolit-I), Tripeptide (M-II und M-III), Dipeptid (M-IV). Die Peptidfragmente werden eventuell noch weiter abgebaut.

Zwei bis 6 Stunden nach Injektion von Leuprorelinacetat Depot Suspension wurden bei 5 Patienten mit Prostatakarzinom maximale Plasmakonzentrationen des Hauptmetaboliten (M-I) gemessen. Dies entspricht rund 6% der maximalen Leuprorelinacetat Konzentration. Eine Woche nach Injektion betrug die mittlere Plasmakonzentration von M-I rund 20% der mittleren Leuprorelin Konzentration.

Elimination

Die Gesamt-Clearance liegt bei 139,6 ml/min (bestimmt unter Anwendung von Lucrin Depot 3 Monate). Nach intravenöser Bolusinjektion von 1 mg Leuprorelin betrug die terminale Halbwertszeit in einem 2-Kompartiment-Modell bei gesunden männlichen Probanden ungefähr 3 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nach Gabe von Lucrin Depot 6 Monate teilweise höhere Leuprorelinserumspiegel gemessen, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion dagegen verminderte Werte. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht in relevanter Weise von jener bei jüngeren Erwachsenen.

Präklinische Daten

Mutagenität

Untersuchungen zur Mutagenität (an Bakterien- und Säugetierzellen) haben keine Zeichen eines mutagenen Potentials von Leuprorelin erkennen lassen.

Karzinogenität

In Karzinogenitätsstudien wurden Mäuse und Ratten während 2 Jahren mit Leuprorelin behandelt. Nach 24 Monaten konnte bei Ratten nach subkutaner Verabreichung von 0,6 bis 4 mg/kg eine dosisabhängige Zunahme von gutartigen hypophysären Hyperplasien und Adenomen beobachtet werden. Weiterhin wurde eine dosisunabhängige Zunahme von Adenomen der Pankreas-Inselzellen bei weiblichen Ratten und der Hodenzwischenzellen bei männlichen Tieren festgestellt. Bei Mäusen verursachten Dosierungen bis zu 60 mg/kg, welche ebenfalls während 2 Jahren verabreicht wurden, keine durch Leuprorelin induzierte Tumore oder Anomalien der Hypophyse.

Bei Patienten, welche subkutan mit Leuprorelin während 3 Jahren mit täglich 10 mg oder während 2 Jahren mit täglich 20 mg behandelt wurden, traten ebenfalls keine hypophysären Anomalien auf.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen mit subkutaner Verabreichung von Leuprorelin an Ratten bei Dosen bis 10 µg/kg und an Kaninchen bei Dosen bis 1 µg/kg haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden bei der Ratte bei einer Dosis von 10 µg/kg und beim Kaninchen bei Dosen über 0,1 µg/kg beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bis jetzt keine bekannt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Bis jetzt keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bei Auftreten einer Verfärbung der Trockensubstanz und/oder Trübung des Suspensionsmittels dürfen diese nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Suspension:

Zweikammerspritze: Zur Suspendierung darf ausschliesslich das beigefügte Suspensionsmittel verwendet werden. Durch langsames Drücken des Kolbens in den Zylinder wird das Lösungsmittel in die Kammer mit den Mikropartikeln entleert. Durch sorgfältiges Durchmischen entsteht eine homogene, milchige Suspension.

Wird die Suspension nicht unmittelbar nach der Zubereitung appliziert, muss sie verworfen werden, da Lucrin Depot 6 Monate keine Konservierungsstoffe enthält.

Zulassungsnummer

58805 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham

Stand der Information

Februar 2020.

Lucrin Depot Zweikammer-Spritze

Für eine korrekte Handhabung der vorgefüllten Lucrin Depot Zweikammer-Spritze, bitten wir Sie, die folgenden Anweisungen zu lesen und genau zu befolgen.

	Schrauben Sie den weissen Kolben zur Vorbereitung der Injektion in den Endstopfen, bis dieser anfängt, sich zu drehen. Vergessen Sie nicht, den Luer-Lock-Mechanismus zu spannen, indem Sie die Nadel im Uhrzeigersinn drehen, bis diese sich nicht mehr bewegen lässt. Überdrehen Sie diese nicht!
	Halten Sie die Spritze senkrecht nach oben und setzen Sie das Verdünnungsmittel frei, indem Sie den Kolben langsam schieben, bis der erste Stopfen die blaue Linie in der Mitte des Zylinders erreicht hat.
	Schwenken (nicht schütteln) Sie die Spritze, damit sich die Teilchen zu einer homogenen Suspension vermischen können. Diese Suspension hat ein milchiges Aussehen. Falls die Mikrokugeln (Teilchen) am Stopfen hängen bleiben, klopfen Sie die Spritze leicht gegen Ihren Finger.
	Nehmen Sie dann den Nadelschutz ab und schieben Sie den Kolben weiter vor, um die Luft aus der Spritze zu entfernen.
	Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze subkutan sofort nach der Zubereitung wie bei einer normalen Injektion. Die Suspension sedimentiert sehr schnell, daher sollte die Lucrin Suspension sofort verwendet werden.
	ACHTUNG: Angesaugtes Blut würde unmittelbar unter der Luer-Lock-Verbindung sichtbar werden. Nach Verwendung Spritze fachgerecht entsorgen.

Composition

Principes actifs

Leuprorelini acetas.

Excipients

Microcapsules retard: Mannitolum, acidum polylacticum (PLA).

Compartiment de l'agent de suspension (1 ml): Mannitolum, Carmellosum natricum corresp. sodium max. 0.54 mg/ml, Polysorbatum 80, acidum aceticum glaciale, Aqua ad injectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée en seringue préremplie.

Une seringue préremplie à double compartiment (prefilled dual chamber syringe = PDS) contient 30 mg d'acétate de leuproréline (correspondant à 28,58 mg de leuproréline). Lors de la reconstitution, il se forme une suspension pour administration sous-cutanée.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique du carcinome de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé. Comme traitement alternatif lorsqu'une orchitectomie ou d'autres mesures thérapeutiques médicales ne sont pas indiquées ou encore ne sont pas raisonnablement applicables aux patients.

Posologie/Mode d’emploi

L'administration de Lucrin Dépôt 6 mois en cas de cancer de la prostate ne doit s'effectuer que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en oncologie.

Le site d'injection est à changer chaque fois (plis abdominaux, fesses, cuisses).

Posologie usuelle

Tous les six mois, 1 seringue à double compartiment de 30,0 mg d'acétate de leuproréline par voie sous-cutanée.

En phase initiale de traitement, l'administration complémentaire d'un anti-androgène approprié est recommandée afin d'atténuer les conséquences éventuelles de l'élévation initiale de la testostérone et l'aggravation des symptômes cliniques. Le traitement par un analogue de la GnRH chez les patients présentant un cancer de la prostate est normalement poursuivi même après apparition d'une résistance à la castration. Il convient de respecter les directives pertinentes.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et rénale

Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Lucrin Dépôt 6 mois n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent. Il n'y a aucune indication à l'administration du produit dans ce groupe d'âge.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux non peptidiques ou décapeptides similaires ou à l'un des excipients indiqués dans la composition.

Lucrin n'est pas indiqué en cas de carcinome prostatique non hormono-dépendant avéré.

Mises en garde et précautions

L'injection intra-artérielle doit absolument être évitée.

Apoplexie hypophysaire:

Pendant la surveillance du marché (pharmacovigilance), de rares cas d'apoplexie hypophysaire (syndrome clinique secondaire d'un infarctus de l'hypophyse) ont été rapportés après l'administration d'agonistes de la GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon). Dans la plupart de ces cas, un adénome de l'hypophyse a été diagnostiqué. La majorité de ces cas d'apoplexie hypophysaire sont survenus dans un délai de deux semaines, quelques-uns au cours de la première heure après l'administration de la première dose. L'apoplexie hypophysaire s'est alors manifestée par des céphalées brutales, des vomissements, des anomalies visuelles, une ophtalmoplégie, une modification de l'état mental et parfois un collapsus cardio-vasculaire. Le recours immédiat à un traitement médical a été nécessaire.

C'est la raison pour laquelle l'administration d'un agoniste de la GnRH n'est pas indiquée en cas d'adénome hypophysaire connu.

Risque de suicide:

Les patients qui présentent une dépression préexistante peuvent présenter un risque de suicide.

Densité osseuse/risque de fracture:

Les agonistes de la GnRH peuvent entraîner une réduction de la minéralisation osseuse. Le risque de fracture peut être augmenté par une carence en androgènes qui résulte du traitement du cancer de la prostate.

Convulsions:

Dans le cadre de la surveillance du marché, on a rapporté la survenue de convulsions, en particulier chez la femme et l'enfant. Il s'agissait à cet égard en partie de patients qui présentaient d'autres facteurs de risque de convulsions (comme par exemple, anamnèse d'épilepsie, tumeur intracrânienne, comédication avec des médicaments pour lesquels un risque de convulsions est connu). Toutefois, il existe également des rapports de patients qui ne présentent pas ces facteurs de risque.

Facteurs de risque cardio-vasculaire/maladies cardio-vasculaires:

Sous traitement par agonistes de la GnRH, on a rapporté un risque accru de diabète sucré et/ou d'événements cardio-vasculaires. En particulier, dans plusieurs études épidémiologiques importantes chez des patients présentant un cancer de la prostate, on a observé un risque accru de 20% environ d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral. Chez les patients chez lesquels d'autres facteurs de risque cardio-vasculaire (par exemple, hypertension artérielle, hyperlipidémie) existent ou qui présentent des maladies cardio-vasculaires préexistantes, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée.

Avant l'instauration d'un traitement par la leuproréline, la pression artérielle, la glycémie et le profil lipidique doivent être déterminés. Pendant le traitement, une surveillance s'impose chez les patients pour lesquels ces facteurs de risque ainsi que les symptômes pouvant y être liés laissent présumer du développement d'une maladie cardio-vasculaire. Des facteurs de risque déjà présents (diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertension artérielle) doivent être traités de façon appropriée, c'est-à-dire selon chacune des directives.

Effet sur l'intervalle QT:

La privation androgénique peut prolonger l'intervalle QT. Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques de l'allongement de l'intervalle QT ainsi que chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir «Interactions»), il faut évaluer le rapport bénéfice-risque en tenant compte du risque potentiel de torsades de pointe avant d'initier un traitement par acétate de leuproréline.

De plus, en relation avec l'utilisation d'agonistes de la GnRH, on a rapporté chez l'homme un risque accru de mort subite d'origine cardiaque.

Pendant la première semaine de traitement par Lucrin Dépôt 6 mois, il se produit une augmentation de courte durée du taux sérique de testostérone, pouvant entraîner une aggravation passagère des symptômes de la maladie comme une augmentation des douleurs osseuses pouvant être traitées de façon symptomatique, une faiblesse musculaire dans les jambes ou un lymphœdème. Dans des cas isolés, on a rapporté la survenue d'une obstruction des voies urinaires et d'une compression de la colonne vertébrale pouvant entraîner une paralysie, accompagnée éventuellement d'une issue fatale. Les patients qui présentent un risque de complications neurologiques, des métastases vertébrales ou une obstruction des voies urinaires doivent de ce fait, autant que possible, rester sous observation constante à l'hôpital pendant les premières semaines du traitement.

L'augmentation initiale des douleurs rétrocède spontanément généralement sans arrêt du traitement par Lucrin Dépôt 6 mois. Par la suite, surviennent des symptômes liés au sevrage de la testostérone (cf. «Effets indésirables»).

Des évaluations périodiques du taux sérique de testostérone et de l'antigène prostatique spécifique sont conseillés pour exclure un échappement dans la deuxième moitié de l'intervalle de traitement, en particulier lorsque l'effet clinique et l'effet biochimique attendus ne semble pas être atteints (par exemple en cas d'amélioration des effets indésirables de la castration ou signes d'une progression tumorale).

Après castration chirurgicale, Lucrin n'entraîne aucune diminution supplémentaire du taux de testostérone.

En cas de réactions locales prononcées, la résorption de la leuproréline à partir du dépôt peut être diminuée. Dans ce cas, le taux de testostérone doit être déterminé.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lucrin Dépôt 6 mois n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie à double compartiment, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune connue à ce jour.

Aucune étude de Lucrin Dépôt 6 mois portant sur les interactions n'a eu lieu. Le métabolisme de Lucrin Dépôt 6 mois rend des interactions peu probables, la biotransformation de ce principe actif s'effectuant essentiellement par des peptidases et non par la voie du cytochrome P 450 et une liaison aux protéines plasmatiques faible de 46% environ persiste.

Cancer de la prostate

Puisqu'une privation androgénique peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT, il faut soigneusement évaluer le risque d'une administration concomitante d'acétate de leuproréline et de médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes comme les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. Voir «Mises en garde et précautions», Effets sur l'intervalle QT.

Grossesse/Allaitement

Lucrin Dépôt 6 mois n'est pas prévu pour être utilisé chez la femme.

Des études animales ont montré des effets indésirables sur le fœtus, et il n'existe pas d'études dans l'espèce humaine.

Lucrin Dépôt 6 mois est contre-indiqué chez la femme enceinte ou celle qui le devient en cours de traitement.

On ne sait pas si la leuproréline est excrétée dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Lucrin peut diminuer la vitesse de réaction, de sorte que l'aptitude à la participation active au trafic routier et à l'utilisation de machines pourrait en être affectée. La consommation d'alcool renforce cet effet.

Effets indésirables

En début de traitement, on observe régulièrement une augmentation passagère du taux sérique de testostérone pouvant entraîner une aggravation transitoire de certains symptômes de la maladie (survenue ou intensification des douleurs osseuses, de l'obstruction des voies urinaires ou de ses conséquences, compression de la moelle épinière, faiblesse musculaire des jambes, lymphœdèmes). Par la suite se manifestent les symptômes d'un sevrage en testostérone.

Les effets indésirables les plus fréquents observés sous traitement par acétate de leuproréline sont vasodilatation/bouffées de chaleur, augmentation des sueurs, modifications pondérales, baisse de la libido et dysfonction sexuelle.

Dans ce qui suit figurent les effets indésirables observés sous traitement par Lucrin Dépôt en fonction des systèmes d'organes pendant l'observation du marché, pharmacovigilance. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (de ≥1/100 à <1/10); occasionnel (de ≥1/1'000 à <1/100); rare (de ≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000); non connu, à l'exclusion de rapports pendant la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut être donnée.

Infections et infestations

Fréquent: rhinite.

Rare: infections urinaires, candidose.

Non connu: pharyngite, pneumonie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Non connu: cancer cutané.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Occasionnel: éosinophilie.

Non connu: augmentation ou diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre de thrombocytes, augmentation du temps de prothrombine, allongement du temps partiel de thromboplastine.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.

Non connu: réactions anaphylactiques.

Affections endocriniennes

Très rare: infarctus hypophysaire (cf. «Mises en garde et précautions»).

Non connu: goître.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: prise de poids (22%).

Fréquent: augmentation ou réduction de l'appétit, hypercalcémie, hyperglycémie, augmentation de AP.

Occasionnel: déshydratation, hypoglycémie.

Non connu: perte de poids, hypokaliémie, augmentation du taux d'urée, augmentation de la créatinine, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hyperuricémie, hyperlipidémie, diabète sucré.

Affections psychiatriques

Très fréquent: baisse de la libido (47%).

Fréquent: dépression.

Occasionnel: insomnie.

Non connu: nervosité, variations de l'humeur, léthargie, augmentation de la libido, angoisse, hallucinations, suicidalité.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, somnolence, paresthésies.

Rare: vertiges, tremblement, troubles de la marche.

Très rare: troubles du goût.

Non connu: hypoesthésies, amnésie, syncope, crise convulsive, neuropathie périphérique, neuromyopathie, attaque ischémique transitoire, apoplexie, paralysie, perte de conscience.

Affections oculaires

Non connu: sécheresse oculaire, troubles visuels (par exemple, vision brouillée), amblyopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: douleurs de l'oreille.

Non connu: acouphènes, hypoacousie.

Affections cardiaques

Fréquent: arythmie, extrasystoles ventriculaires, angor, insuffisance cardiaque.

Occasionnel: bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire.

Non connu: souffle cardiaque, modifications de l'électrocardiogramme (par exemple, signe d'ischémie myocardique), tachycardie, infarctus du myocarde, mort subite d'origine cardiaque (cf. «Mises en garde et précautions»), prolongation de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Affections vasculaires

Très fréquent: vasodilatation (57%), bouffées de chaleur (52%), Flush (34%).

Fréquent: hypertension artérielle, lymphœdème.

Non connu: hypotension orthostatique, thrombose, embolie pulmonaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: dyspnée, hémoptysie, œdème pulmonaire aigu.

Occasionnel: toux.

Non connu: épistaxis, frottement pleural, épanchement pleural, infiltration pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, flatulence, diarrhée, constipation.

Non connu: sécheresse buccale, vomissements, dysphagie, ulcère gastroduodénal, hémorragie gastro-intestinale, polypes rectaux.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: augmentation du taux de LDH dans le sérum (29%), augmentation des AST (20%).

Fréquent: augmentation des ALT, augmentation des gamma-GT.

Occasionnel: lésion hépatocellulaire, hépatite cholestatique.

Non connu: lésion hépatique grave, hyperbilirubinémie, ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée (y compris exanthème maculopapuleux), prurit.

Occasionnel: hypotrichose, modification de la pilosité (en particulier, augmentation ou diminution de la pilosité corporelle).

Rare: alopécie.

Non connu: sécheresse cutanée, ecchymoses, urticaire, dermatose, troubles de la croissance pileuse, troubles de la pigmentation, réactions de photosensibilité, lésions cutanées.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: douleurs osseuses (14%), faiblesse musculaire (11%).

Fréquent: douleurs dorsales, douleurs des extrémités, myalgies, arthralgies.

Rare: crampes musculaires.

Non connu: réduction de la densité osseuse, gonflement osseux, arthropathie, ténosynovite, spondylite ankylosante.

De plus, une ostéoporose a été rapportée au cours de traitement de longue durée (6-12 mois).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent: nycturie (17%).

Fréquent: pollakiurie, dysurie, hématurie.

Occasionnel: rétention urinaire.

Rare: troubles mictionnels, incontinence urinaire.

Non connu: augmentation des envies d'uriner impérieuses, spasmes de la vessie, obstruction des voies urinaires.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent: impuissance (45%).

Fréquent: gynécomastie, atrophie testiculaire, augmentation du PSA.

Occasionnel: douleurs testiculaires.

Très rare: sensation de tension ou douleur des seins, douleurs dans la région prostatique, gonflement du pénis.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: augmentation des sueurs (42%), érythème au site d'injection (13%), fatigue (13%), œdèmes périphériques (12,5%).

Fréquent: autres réactions au site d'injection (comme gonflement, prurit, induration, douleur, hématome, inflammation), asthénie, frisson, œdème, douleur thoracique.

Occasionnel: sécheresse des muqueuses, malaise, sueurs nocturnes.

Non connu: augmentation de la sensation de soif, fièvre, fibrose dans la région du bassin.

Lors de l'utilisation d'autres préparations contenant de la leuproréline chez des femmes ou chez des enfants présentant une puberté précoce traités par acétate de leuproréline, on a rapporté en outre les effets indésirables suivants: sensation de chaleur, séborrhée, acné, érythème, eczéma, irritabilité, palpitations, dysphonie, douleurs abdominales, gingivite, stomatite, hémorragie gingivale, flatulence, dyspepsie, gastrite, stéatose hépatique, sensibilité à la pression du foie, douleurs de la nuque, raideur de la nuque, tressaillements musculaires, œdème du visage, œdème généralisé.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des signes d'intoxication n'ont pas été observés jusqu'ici.

Dans les études cliniques, des doses chez l'adulte allant jusqu'à 20 mg/jour ont été administrées pendant 2 ans. Les effets indésirables observés sous l'administration de ces doses élevées ne se différencient pas de celles notées avec l'administration de 1 mg/jour.

En cas de surdosage, le patient devrait être surveillé. Le cas échéant, un traitement symptomatique et des mesures de soutien sous contrôle médical sont indiqués.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02AE02

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

L'acétate de leuproréline est un analogue synthétique de la gonadoréline naturelle (analogue de la GnRH) qui contrôle la libération de la LH (hormone lutéinisante) et de la FSH (hormone folliculostimulante) du lobe antérieur de l'hypophyse. Ces hormones contrôlent à leur tour la synthèse des stéroïdes sexuels.

À la différence de la gonadoréline physiologique qui est libérée de façon pulsatile par l'hypothalamus, l'acétate de leuproréline bloque les récepteurs à la gonadoréline de l'hypophyse lors de l'utilisation thérapeutique prolongée. L'administration continue d'acétate de leuproréline entraîne une diminution du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs présents dans l'hypophyse (régulation négative) qui a pour conséquence une chute du taux de LH et de FSH ainsi qu'une diminution de la concentration de testostérone à des valeurs comparables à celles observées après une castration. À la suite de la castration chimique se produit une inhibition de la croissance du carcinome.

On a montré également dans les études réalisées chez l'animal l'effet de l'inhibition hormonale et de l'inhibition de la croissance tumorale du cancer de la prostate.

En cas de non injection de Lucrin Dépôt 6 mois, on observe une première réaugmentation du taux de testostérone en moyenne au bout de 200 jours.

En cas d'administration réitérée, on note une diminution soutenue du taux de testostérone à des valeurs comparables à celles observées après une castration, sans que le taux de testostérone ne présente une augmentation passagère comme après une première injection.

Fertilité chez l'homme:

Des études cliniques et pharmacologiques réalisées chez l'homme ont montré que la suppression de la fertilité était complètement réversible au plus tard 24 semaines après l'arrêt d'une administration continue d'acétate de leuproréline.

Efficacité clinique

L'efficacité de la formulation de Lucrin Dépôt 6 mois a été évaluée dans deux études réalisées au total chez 358 patients présentant un cancer de la prostate, âgés de 58 à 85 ans.

La suppression du taux sérique de testostérone à des valeurs comparables à celles observées après une castration (≤50 mg/dl) a pu être montrée, et le taux sérique est resté pendant 26 semaines à ce faible niveau. Tous les patients ont montré une augmentation initiale du taux de testostérone au cours des 2 premières semaines; les valeurs observées après une castration ont été atteintes dans la plupart des cas après 4 semaines. Chez 96% des patients traités, une suppression satisfaisante a été maintenue pendant une durée totale de 6 mois.

L'augmentation du taux sérique de testostérone après la fin de l'étude a montré la réversibilité de la suppression.

Cancer de la prostate résistant à la castration

Dans les études cliniques, les bénéfices de l'administration d'un principe actif supplémentaire comme l'acétate d'arbiratérone et l'enzalutamide, inhibiteurs de l'axe androgène, les taxanes docétaxel et cabazitaxel ainsi que le radiopharmaceutique Ra-223 en complément des agonistes de la GnRH comme l'acétate de leuproréline ont pu être démontrés chez les patients présentant un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration.

Pharmacocinétique

Absorption

L'acétate de leuproréline est libéré après injection de Lucrin Dépôt 6 mois continuellement à partir d'un polymère d'acide lactique pendant une durée de 6 mois. Le copolymère est alors résorbé comme du matériel de suture chirurgicale.

Le taux de leuproréline dans le sérum augmente rapidement après une administration unique sous-cutanée de Lucrin Dépôt 6 mois et atteint son maximum au bout de 1,8 heures avec un taux moyen de 102 ng/ml. Après quelques jours, le taux diminue en plateau et jusqu'à >26 semaines (chez quelques patients jusqu'à 30 semaines) après administration, des concentrations au-dessus de la limite de mise en évidence ont été mesurées.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de l'acétate de leuproréline in vitro est de 43-49%.

Le volume de distribution de la leuproréline chez l'homme est de 36 l.

Métabolisme

Dans des études animales, la leuproréline marquée au ¹⁴C à été métabolisée en peptides inactifs plus petits comme suit: peptide (métabolite-I), tripeptide (M-II et M-III), dipeptide (M-IV). Les fragments peptidiques ont été encore éventuellement décomposés ultérieurement.

On a mesuré chez 5 patients atteints de cancer de la prostate, de 2 à 6 heures après injection de la suspension d'acétate de leuproréline dépôt, des concentrations plasmatiques maximales du principal métabolite (M-I). Cette concentration correspond environ à 6% de la concentration maximale d'acétate de leuproréline. Une semaine après l'injection, la concentration plasmatique moyenne de M-I était encore environ 20% de la concentration moyenne de leuproréline.

Élimination

La clairance totale est de 139,6 ml/min (mesure par administration de Lucrin Dépôt 3 mois). Après injection intraveineuse d'un bolus de 1 mg de leuproréline, la demi-vie terminale dans un modèle à 2 compartiments chez des sujets sains de sexe masculin était environ de 3 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique et rénale

On a mesuré parfois des taux sériques de leuproréline plus élevés après l'administration de Lucrin Dépôt 6 mois chez des patients atteints d'insuffisance rénale et par contre des taux plus faibles chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Cette observation ne paraît pas avoir d'importance clinique.

Patients âgés

La pharmacocinétique chez les patients âgés n'est pas significativement différente de celle d'adultes plus jeunes.

Données précliniques

Mutagénicité

La recherche du mutagénicité (sur bactéries et cellules de mammifères) n'a fourni aucun signe d'un potentiel mutagène de la leuproréline.

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité ont compris l'administration de leuproréline à des souris et des rats pendant 2 ans. Après 24 mois d'administration sous-cutanée de 0,6 à 4 mg/kg chez des rats, une augmentation dose-dépendante d'hyperplasies et d'adénomes hypophysaires bénins a été observée. Par ailleurs, on a constaté une augmentation non dose-dépendante d'adénomes de cellules insulaires pancréatiques chez la rate et de cellules interstitielles testiculaires chez le rat mâle. Chez la souris, des doses jusqu'à 60 mg/kg, administrées également pendant 2 ans, n'ont causé aucune tumeur ni anomalie de l'hypophyse induite par la leuproréline.

Chez les patients traités trois ans par 10 mg par jour ou deux ans par 20 mg par jour, aucune anomalie hypophysaire ne s'est manifestée.

Toxicité sur la reproduction

Des études comprenant l'administration sous-cutanée de jusqu'à 10 µg/kg de leuproréline à des rats et de jusqu'à 1 µg/kg à des lapins n'ont fourni aucun indice d'un potentiel tératogène. Des effets embryotoxiques et embryolétaux ont été observés chez la rate à la dose de 10 µg/kg et chez la lapine à des doses supérieures à 0,1 µg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune connue jusqu'ici.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune connue jusqu'ici.

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Ne plus utiliser le produit lors d'une coloration de la substance sèche et/ou d'un trouble de l'agent de suspension.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15 - 25 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine afin de le protéger de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la suspension

Seringue à double compartiment: La mise en suspension se fait exclusivement au moyen de l'agent de suspension joint. Sous pression lente du piston dans le cylindre, ce solvant est vidé dans le compartiment contenant les microparticules. Une suspension laiteuse homogène se forme en mélangeant soigneusement.

Si la suspension n'est pas administrée immédiatement après sa préparation, elle doit être jetée, étant donné que Lucrin Dépôt 6 mois ne contient aucun agent conservateur.

Numéro d’autorisation

58805 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Février 2020.

Lucrin Dépôt seringue à double compartiment

Pour une manipulation correcte de la seringue pré-remplie à double compartiment de Lucrin Dépôt, nous vous prions de lire les instructions suivantes et de les suivre scrupuleusement.

	Pour préparer l'injection, visser le piston blanc dans le butoir d'extrémité jusqu'à ce que le butoir commence à tourner. Ne pas oublier de resserrer le mécanisme Luer-Lock en faisant tourner l'aiguille dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'il ne bouge plus. Ne pas trop serrer!
	Tenir la seringue en position verticale et libérer le diluant en enfonçant lentement le piston jusqu'à ce que le premier butoir se trouve au niveau de la ligne bleue, au milieu du cylindre.
	Tourner la seringue pour mélanger parfaitement les particules afin d'obtenir une suspension uniforme. La suspension doit avoir une apparence laiteuse. Si les microsphères (particules) adhèrent au butoir, tapoter la seringue contre un doigt.
	Retirer ensuite la garde de l'aiguille et enfoncer le piston pour expulser l'air contenu dans la seringue.
	Injecter la totalité du contenu de la seringue par voie sous-cutanée immédiatement après la préparation comme pour une injection normale. La suspension sédimente très rapidement. Pour cette raison, la suspension de Lucrin doit être utilisée immédiatement.
	ATTENTION: Une aspiration de sang serait identifiable par l'apparition de sang juste en dessous du raccord Luer-Lock. Jeter la seringue après utilisation selon les règles d'hygiène habituelles.