Norvir Filmtabletten 100mg 30 Stück buy online
Norvir Filmtabl 100 mg Fl 30 Stk
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76.50 CHF
Active ingredient: Calciumhydrogenphosphat, Titandioxid (E171), Natrium 0.135 mg, Talkum, Macrogol 400, Siliciumdioxid anhydrat, Polysorbat 80, Sorbitan laurat, Ritonavir 100 mg , Hyprolose, Macrogol 3350, Natriumstearylfumarat, Hypromellose 2910, Überzug:, Copovidon K28.
Description
Was ist Norvir und wann wird es angewendet?
Norvir ist ein Hemmer des Enzyms Protease des humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und trägt zur Beherrschung der HIV-Infektion bei, indem es das Protease-Enzym hemmt oder stört, das das HI-Virus benötigt, um neue Zellen zu infizieren.
Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat Ihnen Norvir verordnet, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu bringen. Norvir verlangsamt die Ausbreitung der Infektion in Ihrem Körper.
Norvir kann zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln gegen HIV verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Norvir mit anderen Medikamenten vor. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheidet darüber, welche Arzneimittel für Sie am besten geeignet sind.
Norvir darf nur auf Verschreibung eines Arztes oder einer Ärztin verwendet werden.
Was sollte dazu beachtet werden?
Durch Norvir wird das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder verseuchtes Blut auf andere Personen nicht verringert.
Die Empfehlungen betreffend «Safer Sex» sind nach wie vor gültig.
Norvir soll wie verordnet eingenommen werden, damit das Entstehen einer Arzneimittelresistenz möglichst verzögert wird.
Wann darf Norvir nicht eingenommen werden?
Norvir darf nicht eingenommen werden,
- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Ritonavir oder einem der sonstigen Bestandteile von Norvir sind.
- wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.
- wenn Sie zur Zeit Arzneimittel mit einem der folgenden Wirkstoffe einnehmen:
- Apalutamid (zur Behandlung von Prostatakrebs);
- Amiodaron, Dronedaron, Flecainid, Propafenon (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen);
- Lomitapid (zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut);
- Colchicin bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen;
- Dihydroergotamin, Ergotamin und weitere Derivate (zur Behandlung von migränebedingtem Kopfschmerz);
- Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Midazolam oder Triazolam (zur Behandlung von Angstzuständen und/oder Schlafstörungen);
- Quetiapin (zur Behandlung von Schizophrenie, unipolarer Depression und einer bipolaren Störung);
- Fusidinsäure (ein Antibiotikum);
- Clozapin, Lurasidon (zur Behandlung von Schizophrenie);
- Neratinib (zur Behandlung von Brustkrebs);
- Pethidin, Piroxicam (zur Behandlung von Schmerzen);
- Rifabutin (zur Prophylaxe/Behandlung von bestimmten Infektionen);
- Simvastatin (zur Behandlung zu hoher Cholesterinwerte);
- Avanafil, Vardenafil (Mittel bei erektiler Dysfunktion);
- Sildenafil (zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie, einer Lungenerkrankung). Patienten, die nicht an dieser Erkrankung leiden, können Sildenafil zur Behandlung von erektiler Dysfunktion nur nach Absprache mit dem Arzt anwenden (siehe Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme von Norvir Vorsicht geboten?»).
- Alfuzosin (zur Behandlung der Symptome bei einer gutartigen Vergrösserung der Prostata);
- Komedikation von Rifampicin und Saquinavir (zur Behandlung von bei HIV auftretenden Tuberkulose-Infektionen);
- Voriconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen);
- Salmeterol (zur Behandlung von Atemwegserkrankungen);
- Astemizol, Terfenadin (zur Behandlung von Allergien);
- Ranolazin (zur Behandlung von chronischer Brustenge (Angina pectoris)).
Sollten Sie gegenwärtig eines dieser Arzneimittel einnehmen, bitten Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, Sie während der Einnahme von Norvir auf ein anderes Arzneimittel umzustellen. Häufig gibt es andere Arzneimittel, die Sie stattdessen einnehmen können.
Patienten, die Norvir einnehmen, dürfen keine Arzneimittel mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) einnehmen, da Norvir dann nicht mehr richtig wirken kann.
Wann ist bei der Einnahme von Norvir Vorsicht geboten?
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Norvir ist erforderlich,
- da Norvir mit bestimmten anderen Arzneimitteln Wechselwirkungen haben kann, die zu möglichen klinischen Konsequenzen führen. Die gleichzeitige Anwendung folgender Wirkstoffe zusammen mit Norvir sollte nur nach Absprache mit einem Arzt erfolgen: Wirkstoffe zur Behandlung erektiler Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil), Riociguat, Wirkstoffe, die das Immunsystem beeinflussen (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus), Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin), verschiedene Steroide (z.B. Dexamethason, Prednisolon, Triamcinolon, Ethinylöstradiol), andere HIV-Protease-Inhibitoren, (z.B. Tipranavir), nichtsedierende Antihistaminika (z.B. Loratadin), Buspiron, verschiedene Herzmedikamente (wie z.B. Calciumantagonisten, Digoxin), verschiedene trizyklische Antidepressiva (z.B. Desipramin, Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon), Neuroleptika (z.B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol), morphinartig wirkende Substanzen (z.B. Methadon, Fentanyl), Sedativa (z.B. Alprazolam), HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Atorvastatin, Rosuvastatin), Fluticason, Budesonid, Carbamazepin, Warfarin, Vorapaxar, Tolbutamid, Theophyllin, Amphetamin oder Amphetamin-Derivate, Maraviroc, Glecaprevir/Pibrentasvir (zur Behandlung von Hepatitis C), Rivaroxaban, Raltegravir, Simeprevir, Delamanid, Bedaquilin, Abemaciclib (zur Behandlung von Brustkrebs), Afatinib, Ceritinib, Venetoclax, Ibrutinib, Levothyroxin, Elagolix (zur Behandlung von moderaten bis starken Schmerzen im Zusammenhang mit Endometriose), Encorafenib (zur Behandlung von Hautkrebs), Fostamatinib (zur Behandlung einer niedrigen Anzahl an Blutplättchen), Ivosidenib (zur Behandlung einer Form von Leukämie), Colchicin, da Norvir die Blutspiegel dieses Arzneimittels erhöhen kann. Wenn Sie Probleme mit den Nieren und/oder der Leber haben, dürfen Sie Norvir nicht gemeinsam mit Colchicin einnehmen (siehe auch «Wann darf Norvir nicht angewendet werden»).
- da Norvir eine HIV-Infektion oder AIDS nicht heilen kann. Patientinnen und Patienten, die Norvir einnehmen, können weiterhin Infektionen oder andere Krankheiten bekommen, die mit HIV oder AIDS assoziiert sind. Deshalb ist es wichtig, dass Sie auch während der Einnahme von Norvir in ärztlicher Behandlung bleiben. Norvir senkt nicht das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere Personen durch sexuellen Kontakt oder Blut. Sie sollten geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, falls Sie eine Lebererkrankung haben oder hatten. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die gleichzeitig mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang und benötigen gegebenenfalls Bluttests zur Kontrolle der Leberfunktion.
Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie Arzneimittel zur Schwangerschaftsverhütung einnehmen. Er, bzw. sie wird mit Ihnen die geeignete Methode zur Schwangerschaftsverhütung besprechen.
Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, bzw. Ihre Ärztin. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen Begleit-Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht, Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome vorhanden waren.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen! Dies gilt besonders, wenn noch weitere Arzneimittel eingenommen werden müssen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.
Darf Norvir während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?
Schwangere oder stillende Frauen dürfen Norvir nur einnehmen, wenn dies ausdrücklich von ihrem Arzt oder ihrer Ärztin verordnet wurde. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin unverzüglich, wenn Sie schwanger sind oder schwanger sein könnten oder wenn Sie stillen. Norvir kann in die Muttermilch übergehen. HIV-infizierte Mütter sollen nicht Stillen, um unter allen Umständen eine Infektionsübertragung auf ihre Kinder zu vermeiden.
Wie verwenden Sie Norvir?
Auch wenn sich Ihr Befinden bessern sollte, dürfen Sie Norvir nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin absetzen.
Wird Norvir wie verordnet eingenommen, bestehen die besten Chancen, die Entwicklung einer Arzneimittelresistenz zu verzögern.
Nehmen Sie Norvir immer genau nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. In der Regel erfolgt die Einnahme 2x täglich.
Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Ihnen niedrige Dosen Norvir verschreiben (üblicherweise 1 oder 2 Filmtabletten einmal oder zweimal täglich), um die Wirkungen bestimmter anderer Arzneimittel gegen HIV zu steigern.
Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie über die entsprechende Dosierung informieren.
Sie sollten Norvir bevorzugt zu den Mahlzeiten einnehmen.
Wie alle Arzneimittel gegen HIV sollte Norvir täglich eingenommen werden, um Ihre HIV-Infektion zu kontrollieren, selbst wenn Sie sich besser fühlen. Wenn Sie Norvir aufgrund einer Nebenwirkung nicht wie vorgeschrieben einnehmen können, teilen Sie dies unverzüglich Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit. Während länger anhaltender Durchfälle kann Ihr Arzt oder Ihre Ärztin entscheiden, dass eine zusätzliche Überwachung notwendig ist.
Achten Sie darauf, dass Sie immer einen ausreichenden Vorrat an Norvir zur Verfügung haben. Denken Sie bei Reisen oder Krankenhausaufenthalten immer daran, genügend Norvir mitzunehmen.
Wenn Sie eine grössere Menge von Norvir eingenommen haben, als Sie sollten:
Sollten Sie feststellen, dass Sie mehr als die verordnete Dosis an Norvir eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Können Sie ihn bzw. sie nicht erreichen, wenden Sie sich an den Notfalldienst.
Wenn Sie die Einnahme von Norvir vergessen haben:
Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese so schnell wie möglich nach, aber nehmen Sie keinesfalls beim nächsten Mal die doppelte Dosis ein.
Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.
Welche Nebenwirkungen kann Norvir haben?
Wie alle Arzneimittel, kann auch Norvir Nebenwirkungen hervorrufen, wenn auch nicht bei jedem Patienten bzw. bei jeder Patientin.
Bei der Behandlung der HIV-Infektion lässt es sich nicht immer einfach sagen, welche Nebenwirkungen von Norvir verursacht werden, welche von anderen Arzneimitteln, die Sie zusätzlich nehmen, und welche von der HIV-Infektion selbst stammen.
Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Norvir auftreten:
Sehr häufig treten Magenverstimmung, Erbrechen, Durchfall, Brennen oder Taubheit in Händen, Füssen oder um die Lippen und den Mund, Schwächegefühl, Schwindel, Juckreiz, Hautrötungen und Hitzegefühl, Gelenk- und Rückenschmerzen, Husten, Schmerzen in der Speiseröhre, Müdigkeit und/oder unangenehmer Geschmack im Mund auf.
Häufig treten auf: Rachenentzündung, Kopfschmerzen, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Blähungen, Aphthen, Konzentrationsstörungen, Verwirrung, verschwommenes Sehen, kalte Hände und Füsse, erniedrigter Blutdruck, Akne.
Gelegentlich treten auf: Zittern, Gesichtsfeldstörungen, Augenschmerzen, abnormale Träume, Halluzination, Depression, verringerte Libido, Herzklopfen, Verstopfung, Aufstossen, Schwitzen, Harnverhalten, Potenzstörungen, Peniserkrankungen, Brustschmerzen, grippeartige Erkrankungen, Muskelschmerzen, steife Gelenke, Muskelschwäche.
Selten treten auf: Gleichgewichtsstörungen, Krämpfe, Migräne, Sprachstörungen, Koordinationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Gemütsstörungen, Tic, Lichtempfindlichkeit, Sehbehinderung, Augenerkrankungen, Ohrbeschwerden, Tinnitus, vermehrter Ohrenschmalz, Hörschwäche, Zahnfleischrückgang, Ekzem, trockene Haut, Dermatitis, Gelenkschwellung, Schmerzen in der Flankengegend, Nackenschmerzen, Kieferschmerzen, Unbehagen, Nierensteine, Nierenversagen, zufällige Verletzung mit Prellung, trockener Rachen, Schluckauf, Atmungsstörung, Verstopfung der Nasennebenhöhlen.
Es wurden auch leichte bis schwerwiegende allergische Reaktionen mit Symptomen wie Hautausschlag, Nesselsucht oder Atembeschwerden beobachtet.
Während einer HIV-Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Blut-Fettwerte und des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Wirkungen sind zum Teil auf eine Verbesserung des Gesundheitszustands und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen, im Fall der Blut-Fettwerte manchmal auch auf die HIV-Medikamente selbst. Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird Sie auf derartige Veränderungen überwachen.
Bei Patienten mit Bluterkrankheit (Hämophilie Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit Norvir und anderen Proteasehemmern berichtet worden. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung sollte sofort der Arzt oder die Ärztin verständigt werden.
Über abweichende Leberfunktionstests, Hepatitis und in seltenen Fällen auch Gelbsucht (Ikterus) wurde bei Patienten, die Norvir einnehmen, berichtet. Einige Patienten hatten andere Krankheiten oder nahmen weitere Arzneimittel ein. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Hepatitis kann sich die Lebererkrankung verschlechtern.
Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur berichtet, insbesondere bei Einnahme von Arzneimitteln zur Senkung des Cholesterinspiegels in Kombination mit einer antiretroviralen Behandlung mit Proteasehemmern und Nukleosidanaloga. In seltenen Fällen waren diese Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d.h. Zerfall von Skelettmuskelzellen).
Sollten Probleme auftreten, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.
Was ist ferner zu beachten?
Lagerungshinweis
Norvir Filmtabletten sollen bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) aufbewahrt werden. Norvir Filmtabletten sind in der Originalflasche aufzubewahren.
Norvir darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Norvir muss, wie alle anderen Arzneimittel, ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.
Was ist in Norvir enthalten?
Wirkstoffe
Jede Norvir Filmtablette enthält 100 mg Ritonavir.
Hilfsstoffe
Copovidon, Sorbitanlaurat, wasserfreies kolloidales Silizium, Natriumstearylfumarat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400, Hydroxypropylcellulose, Talk, Macrogol 3350, Polysorbat 80.
Zulassungsnummer
60090 (Swissmedic).
Wo erhalten Sie Norvir? Welche Packungen sind erhältlich?
In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.
Norvir Filmtabletten sind in Packungen zu 1 Flasche à 30 Filmtabletten erhältlich.
Zulassungsinhaberin
AbbVie AG, 6330 Cham
Diese Packungsbeilage wurde im November 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.
Description available in other languages
Deutsch
French
ItalianWas ist Norvir und wann wird es angewendet?
Norvir ist ein Hemmer des Enzyms Protease des humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und trägt zur Beherrschung der HIV-Infektion bei, indem es das Protease-Enzym hemmt oder stört, das das HI-Virus benötigt, um neue Zellen zu infizieren.
Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat Ihnen Norvir verordnet, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu bringen. Norvir verlangsamt die Ausbreitung der Infektion in Ihrem Körper.
Norvir kann zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln gegen HIV verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Norvir mit anderen Medikamenten vor. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheidet darüber, welche Arzneimittel für Sie am besten geeignet sind.
Norvir darf nur auf Verschreibung eines Arztes oder einer Ärztin verwendet werden.
Was sollte dazu beachtet werden?
Durch Norvir wird das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder verseuchtes Blut auf andere Personen nicht verringert.
Die Empfehlungen betreffend «Safer Sex» sind nach wie vor gültig.
Norvir soll wie verordnet eingenommen werden, damit das Entstehen einer Arzneimittelresistenz möglichst verzögert wird.
Wann darf Norvir nicht eingenommen werden?
Norvir darf nicht eingenommen werden,
- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Ritonavir oder einem der sonstigen Bestandteile von Norvir sind.
- wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.
- wenn Sie zur Zeit Arzneimittel mit einem der folgenden Wirkstoffe einnehmen:
- Amiodaron, Dronedaron, Flecainid, Propafenon (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen);
- Colchicin bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen (siehe auch «Wann ist bei der Einnahme von Norvir Vorsicht geboten?»)
- Dihydroergotamin, Ergotamin und weitere Derivate (zur Behandlung von migränebedingtem Kopfschmerz);
- Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam oder Zolpidem (zur Behandlung von Angstzuständen und/oder Schlafstörungen);
- Quetiapin (zur Behandlung von Schizophrenie, unipolarer Depression und einer bipolaren Störung);
- Bupropion (zur Behandlung von Depressionen/Raucherentwöhnung);
- Fusidinsäure (ein Antibiotikum);
- Clozapin, Lurasidon (zur Behandlung von Schizophrenie);
- Pethidin, Piroxicam (zur Behandlung von Schmerzen);
- Rifabutin (zur Prophylaxe/Behandlung von bestimmten Infektionen);
- Simvastatin (zur Behandlung zu hoher Cholesterinwerte);
- Vardenafil (Mittel bei erektiler Dysfunktion);
- Alfuzosin (zur Behandlung der Symptome bei einer gutartigen Vergrösserung der Prostata);
- Komedikation von Rifampicin und Saquinavir (zur Behandlung von bei HIV auftretenden Tuberkulose-Infektionen);
- Voriconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen);
- Salmeterol (zur Behandlung von Atemwegserkrankungen);
- Astemizol, Terfenadin (zur Behandlung von Allergien);
- Ranolazin (zur Behandlung von chronischer Brustenge (Angina pectoris)).
Sollten Sie gegenwärtig eines dieser Arzneimittel einnehmen, bitten Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, Sie während der Einnahme von Norvir auf ein anderes Arzneimittel umzustellen. Häufig gibt es andere Arzneimittel, die Sie stattdessen einnehmen können.
Patienten, die Norvir einnehmen, dürfen keine Arzneimittel mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) einnehmen, da Norvir dann nicht mehr richtig wirken kann.
Wann ist bei der Einnahme von Norvir Vorsicht geboten?
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Norvir ist erforderlich,
- da Norvir mit bestimmten anderen Arzneimitteln Wechselwirkungen haben kann, die zu möglichen klinischen Konsequenzen führen. Die gleichzeitige Anwendung folgender Wirkstoffe zusammen mit Norvir sollte nur nach Absprache mit einem Arzt erfolgen: Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Riociguat, Wirkstoffe, die das Immunsystem beeinflussen (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus), Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin), verschiedene Steroide (z.B. Dexamethason, Prednisolon, Triamcinolon, Ethinylöstradiol), andere HIV-Protease-Inhibitoren, (z.B. Tipranavir), nichtsedierende Antihistaminika (z.B. Loratadin), Buspiron, verschiedene Herzmedikamente (wie z.B. Calciumantagonisten, Digoxin), verschiedene trizyklische Antidepressiva (z.B. Desipramin, Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon), Neuroleptika (z.B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol), morphinartig wirkende Substanzen (z.B. Methadon, Fentanyl), Sedativa (z.B. Alprazolam), HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Atorvastatin, Rosuvastatin), Fluticason, Budesonid, Carbamazepin, Warfarin, Vorapaxar, Tolbutamid, Theophyllin, Amphetamin oder Amphetamin-Derivate, Maraviroc, Rivaroxaban, Raltegravir, Simeprevir, Delamanid, Bedaquilin, Afatinib, Ceritinib, Venetoclax, Ibrutinib, Levothyroxin, Colchicin, da Norvir die Blutspiegel dieses Arzneimittels erhöhen kann. Wenn Sie Probleme mit den Nieren und/oder der Leber haben, dürfen Sie Norvir nicht gemeinsam mit Colchicin einnehmen (siehe auch «Wann darf Norvir nicht angewendet werden»).
- da Norvir eine HIV-Infektion oder AIDS nicht heilen kann. Patientinnen und Patienten, die Norvir einnehmen, können weiterhin Infektionen oder andere Krankheiten bekommen, die mit HIV oder AIDS assoziiert sind. Deshalb ist es wichtig, dass Sie auch während der Einnahme von Norvir in ärztlicher Behandlung bleiben. Norvir senkt nicht das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere Personen durch sexuellen Kontakt oder Blut. Sie sollten geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, falls Sie eine Lebererkrankung haben oder hatten. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die gleichzeitig mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang und benötigen gegebenenfalls Bluttests zur Kontrolle der Leberfunktion.
Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie Arzneimittel zur Schwangerschaftsverhütung einnehmen. Er, bzw. sie wird mit Ihnen die geeignete Methode zur Schwangerschaftsverhütung besprechen.
Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, bzw. Ihre Ärztin. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen Begleit-Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht, Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome vorhanden waren.
Dieses Arzenimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen! Dies gilt besonders, wenn noch weitere Arzneimittel eingenommen werden müssen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.
Darf Norvir während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?
Schwangere oder stillende Frauen dürfen Norvir nur einnehmen, wenn dies ausdrücklich von ihrem Arzt oder ihrer Ärztin verordnet wurde. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin unverzüglich, wenn Sie schwanger sind oder schwanger sein könnten oder wenn Sie stillen. Norvir kann in die Muttermilch übergehen. HIV-infizierte Mütter sollen nicht Stillen, um unter allen Umständen eine Infektionsübertragung auf ihre Kinder zu vermeiden.
Wie verwenden Sie Norvir?
Auch wenn sich Ihr Befinden bessern sollte, dürfen Sie Norvir nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin absetzen.
Wird Norvir wie verordnet eingenommen, bestehen die besten Chancen, die Entwicklung einer Arzneimittelresistenz zu verzögern.
Nehmen Sie Norvir immer genau nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. In der Regel erfolgt die Einnahme 2x täglich.
Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Ihnen niedrige Dosen Norvir verschreiben (üblicherweise 1 oder 2 Filmtabletten einmal oder zweimal täglich), um die Wirkungen bestimmter anderer Arzneimittel gegen HIV zu steigern.
Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie über die entsprechende Dosierung informieren.
Sie sollten Norvir bevorzugt zu den Mahlzeiten einnehmen.
Wie alle Arzneimittel gegen HIV sollte Norvir täglich eingenommen werden, um Ihre HIV-Infektion zu kontrollieren, selbst wenn Sie sich besser fühlen. Wenn Sie Norvir aufgrund einer Nebenwirkung nicht wie vorgeschrieben einnehmen können, teilen Sie dies unverzüglich Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit. Während länger anhaltender Durchfälle kann Ihr Arzt oder Ihre Ärztin entscheiden, dass eine zusätzliche Überwachung notwendig ist.
Achten Sie darauf, dass Sie immer einen ausreichenden Vorrat an Norvir zur Verfügung haben. Denken Sie bei Reisen oder Krankenhausaufenthalten immer daran, genügend Norvir mitzunehmen.
Wenn Sie eine grössere Menge von Norvir eingenommen haben, als Sie sollten:
Sollten Sie feststellen, dass Sie mehr als die verordnete Dosis an Norvir eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Können Sie ihn bzw. sie nicht erreichen, wenden Sie sich an den Notfalldienst.
Wenn Sie die Einnahme von Norvir vergessen haben:
Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese so schnell wie möglich nach, aber nehmen Sie keinesfalls beim nächsten Mal die doppelte Dosis ein.
Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.
Welche Nebenwirkungen kann Norvir haben?
Wie alle Arzneimittel, kann auch Norvir Nebenwirkungen hervorrufen, wenn auch nicht bei jedem Patienten bzw. bei jeder Patientin.
Bei der Behandlung der HIV-Infektion lässt es sich nicht immer einfach sagen, welche Nebenwirkungen von Norvir verursacht werden, welche von anderen Arzneimitteln, die Sie zusätzlich nehmen, und welche von der HIV-Infektion selbst stammen.
Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Norvir auftreten:
Sehr häufig treten Magenverstimmung, Erbrechen, Durchfall, Brennen oder Taubheit in Händen, Füssen oder um die Lippen und den Mund, Schwächegefühl, Schwindel, Juckreiz, Hautrötungen und Hitzegefühl, Gelenk- und Rückenschmerzen, Husten, Schmerzen in der Speiseröhre, Müdigkeit und/oder unangenehmer Geschmack im Mund auf.
Häufig treten auf: Rachenentzündung, Kopfschmerzen, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Blähungen, Aphthen, Konzentrationsstörungen, Verwirrung, verschwommenes Sehen, kalte Hände und Füsse, erniedrigter Blutdruck, Akne.
Gelegentlich treten auf: Zittern, Gesichtsfeldstörungen, Augenschmerzen, abnormale Träume, Halluzination, Depression, verringerte Libido, Herzklopfen, Verstopfung, Aufstossen, Schwitzen, Harnverhalten, Potenzstörungen, Peniserkrankungen, Brustschmerzen, grippeartige Erkrankungen, Muskelschmerzen, steife Gelenke, Muskelschwäche.
Selten treten auf: Gleichgewichtsstörungen, Krämpfe, Migräne, Sprachstörungen, Koordinationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Gemütsstörungen, Tic, Lichtempfindlichkeit, Sehbehinderung, Augenerkrankungen, Ohrbeschwerden, Tinnitus, vermehrter Ohrenschmalz, Hörschwäche, Zahnfleischrückgang, Ekzem, trockene Haut, Dermatitis, Gelenkschwellung, Schmerzen in der Flankengegend, Nackenschmerzen, Kieferschmerzen, Unbehagen, Nierensteine, Nierenversagen, zufällige Verletzung mit Prellung, trockener Rachen, Schluckauf, Atmungsstörung, Verstopfung der Nasennebenhöhlen.
Es wurden auch leichte bis schwerwiegende allergische Reaktionen mit Symptomen wie Hautausschlag, Nesselsucht oder Atembeschwerden beobachtet.
Während einer HIV-Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Blut-Fettwerte und des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Wirkungen sind zum Teil auf eine Verbesserung des Gesundheitszustands und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen, im Fall der Blut-Fettwerte manchmal auch auf die HIV-Medikamente selbst. Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird Sie auf derartige Veränderungen überwachen.
Bei Patienten mit Bluterkrankheit (Hämophilie Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit Norvir und anderen Proteasehemmern berichtet worden. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung sollte sofort der Arzt oder die Ärztin verständigt werden.
Über abweichende Leberfunktionstests, Hepatitis und in seltenen Fällen auch Gelbsucht (Ikterus) wurde bei Patienten, die Norvir einnehmen, berichtet. Einige Patienten hatten andere Krankheiten oder nahmen weitere Arzneimittel ein. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Hepatitis kann sich die Lebererkrankung verschlechtern.
Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur berichtet, insbesondere bei Einnahme von Arzneimitteln zur Senkung des Cholesterinspiegels in Kombination mit einer antiretroviralen Behandlung mit Proteasehemmern und Nukleosidanaloga. In seltenen Fällen waren diese Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d.h. Zerfall von Skelettmuskelzellen).
Sollten Probleme auftreten, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.
Was ist ferner zu beachten?
Lagerungshinweis
Norvir Filmtabletten sollen bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) aufbewahrt werden. Norvir Filmtabletten sind in der Originalflasche aufzubewahren.
Norvir darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Norvir muss, wie alle anderen Arzneimittel, ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.
Was ist in Norvir enthalten?
Wirkstoffe
Jede Norvir Filmtablette enthält 100 mg Ritonavir.
Hilfsstoffe
Copovidon, Sorbitanlaurat, wasserfreies kolloidales Silizium, Natriumstearylfumarat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400, Hydroxypropylcellulose, Talk, Macrogol 3350, Polysorbat 80.
Zulassungsnummer
60090 (Swissmedic)
Wo erhalten Sie Norvir? Welche Packungen sind erhältlich?
In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.
Norvir Filmtabletten sind in Packungen zu 1 Flasche à 30 Filmtabletten erhältlich.
Zulassungsinhaberin
AbbVie AG, 6330 Cham
Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.
Qu’est-ce que le Norvir et quand doit-il être utilisé?
Norvir est un inhibiteur de l'enzyme protéase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et participe à la maîtrise de l'infection par le VIH en inhibant ou en perturbant l'enzyme protéase qui est nécessaire au VIH pour infecter de nouvelles cellules.
Votre médecin vous a prescrit Norvir afin de maîtriser votre infection par le VIH. Norvir ralentit l'extension de l'infection dans votre corps.
Norvir peut être administré avec certains autres médicaments contre le VIH. Les informations disponibles concernant l'utilisation de Norvir avec d'autres médicaments sont limitées. Votre médecin décidera quels sont les médicaments les mieux adaptés à votre cas.
Norvir ne doit être utilisé que sur prescription médicale.
De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?
Norvir ne diminue pas le risque de transmission de l'infection par le VIH à d'autres personnes par contact sexuel ou par le sang contaminé.
C'est pourquoi, les précautions recommandées en matière d'activité sexuelle («Safer Sex») demeurent toujours valides.
Pour retarder au maximum le développement d'une résistance au traitement, vous devez prendre Norvir conformément aux modalités prescrites.
Quand Norvir ne doit-il pas être pris?
Ne pas prendre Norvir dans les cas suivants:
- hypersensibilité (allergie) au ritonavir ou à un autre composant de Norvir.
- maladie hépatique grave.
- prise simultanée de médicaments contenant les principes actifs suivants:
- amiodarone, dronédarone, flécaïnide, propafénone (pour le traitement des troubles du rythme cardiaque);
- colchicine chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Norvir»);
- dihydroergotamine, ergotamine et autres dérivés (pour le traitement de la migraine);
- clorazépate, diazépam, flurazépam, midazolam, triazolam ou zolpidem (pour le traitement des angoisses et/ou des troubles du sommeil);
- quétiapine (pour le traitement de la schizophrénie, de la dépression unipolaire et de la maladie bipolaire);
- bupropion (pour le traitement de la dépression/du sevrage tabagique);
- acide fusidique (un antibiotique);
- clozapine, lurasidone (pour le traitement de la schizophrénie);
- péthidine, piroxicam (pour le traitement de la douleur);
- rifabutine (pour la prévention/le traitement de certaines infections);
- simvastatine (pour traiter les taux excessifs de cholestérol);
- vardénafil (pour le traitement de la dysfonction érectile);
- alfuzosine (pour traiter les symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostate [BPH]);
- rifampicine associée au saquinavir (utilisés pour traiter les co-infections par le VIH et la tuberculose);
- voriconazole (pour traiter les infections fongiques);
- salmétérol (pour le traitement des affections des voies respiratoires);
- astémizol, terfénadine (pour le traitement des allergies);
- ranolazine (pour le traitement des douleurs chroniques à la poitrine (angine de poitrine)).
Si vous prenez actuellement l'un de ces médicaments, demandez à votre médecin de le remplacer par un autre médicament pendant la prise de Norvir. Il existe souvent d'autres médicaments qui peuvent les remplacer.
Les patients prenant Norvir ne doivent prendre aucun médicament contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) car, dans ce cas, Norvir peut ne plus fonctionner correctement.
Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Norvir?
La prise de Norvir exige des précautions particulières
- vu que Norvir peut entraîner des interactions avec certains autres médicaments, pouvant entraîner des conséquences cliniques. L'utilisation concomitante des principes actifs suivants et de Norvir doit être discutée auparavant avec un médecin: avanafil, sildénafil, tadalafil, riociguat, principes actifs ayant une influence sur le système immunitaire (par exemple ciclosporine, tacrolimus), antibiotiques de la classe des macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine), différents stéroïdes (par exemple dexaméthasone, prednisolone, triamcinolone, éthinylestradiol), autres inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple tipranavir), antihistaminiques non sédatifs (par exemple loratadine), buspirone, différents médicaments contre les troubles cardiaques (par exemple antagonistes calciques, digoxine), différents antidépresseurs tricycliques (par exemple désipramine, imipramine, amitriptyline, nortriptyline), autres antidépresseurs (par exemple fluoxétine, paroxétine, sertraline, trazodone), neuroleptiques (par exemple halopéridol, rispéridone, thioridazine), antimycosiques (par exemple kétoconazole, itraconazole), substances morphiniques (par exemple méthadone, fentanyl), sédatifs (par exemple alprazolam), inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (par exemple atorvastatine, rosuvastatine), fluticasone, budésonide, carbamazépine, warfarine, vorapaxar, tolbutamide, théophylline, amphétamine ou dérivés de l'amphétamine, maraviroc, rivaroxaban, raltégravir, siméprévir, délamanide, bédaquiline, afatinib, céritinib, vénétoclax, ibrutinib, lévothyroxine, colchicine car Norvir peut augmenter la concentration sanguine de ce médicament. Vous ne devez pas prendre Norvir avec de la colchicine si vous avez des problèmes de rein et/ou de foie (voir aussi «Quand Norvir ne doit-il pas être pris?»).
- car Norvir ne permet pas de guérir une infection par le VIH ni le SIDA. Les patientes et les patients prenant Norvir peuvent toujours contracter des infections ou d'autres maladies associées au VIH ou au SIDA. Il est donc important qu'ils restent suivis médicalement pendant la prise de Norvir. Norvir n'abaisse pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes par voie sexuelle ou sanguine. Des mesures de précautions adaptées doivent être prises.
Si vous souffrez d'une maladie du foie ou si vous en avez souffert auparavant, veuillez en parler à votre médecin. Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique suivant simultanément un traitement antirétroviral présentent un risque accru d'effets secondaires médicamenteux graves touchant le foie avec issue éventuellement fatale; des tests sanguins doivent donc être réalisés pour contrôler la fonction hépatique.
Veuillez informer votre médecin si vous prenez des contraceptifs. Il s'entretiendra avec vous sur la méthode de contraception appropriée.
Si vous remarquez des symptômes d'infection, quels qu'ils soient, veuillez en informer immédiatement votre médecin. Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection opportuniste, des signes et symptômes d'inflammation provenant des infections antérieures peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. On suppose que ces symptômes sont dus à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé filmé, c.‑à‑d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines. Ceci s'applique tout particulièrement aux patients qui doivent prendre d'autres médicaments en même temps.
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).
Norvir peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?
Norvir ne peut être administré à la femme enceinte ou allaitante qu'en cas de prescription explicite par un médecin. Si vous êtes enceinte, susceptible d'être enceinte ou si vous allaitez, veuillez en informer immédiatement votre médecin. Norvir peut passer dans le lait maternel. Les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur enfant afin dans tous les cas d'éviter une transmission de l'infection à leur enfant.
Comment utiliser Norvir?
Même si votre bien-être s'améliore sous le traitement par Norvir, vous ne devez arrêter ce traitement qu'après avoir consulté votre médecin.
Lorsque Norvir est pris en respectant la prescription, il y a toute chance d'éviter une résistance au médicament.
Respectez toujours les instructions de votre médecin lors de la prise de Norvir. En règle générale, il faut prendre le médicament 2 fois par jour.
Votre médecin pourra vous prescrire une dose faible de Norvir (habituellement 1 ou 2 comprimés filmés une fois ou deux fois par jour) afin d'augmenter l'effet de certains autres médicaments contre le VIH.
Votre médecin vous indiquera la dose correcte.
Vous devez prendre Norvir de préférence au moment des repas.
Comme pour tous les médicaments anti-VIH, vous devez prendre Norvir tous les jours pour contrôler votre infection par le VIH, même si vous vous sentez mieux. Si un effet secondaire vous empêche de prendre Norvir selon les modalités prescrites, consultez immédiatement votre médecin. En cas de diarrhée prolongée, votre médecin pourra décider d'une surveillance supplémentaire.
Veillez à avoir toujours une réserve suffisante de Norvir. En cas de voyage ou d'hospitalisation, pensez toujours à emporter suffisamment de Norvir.
Si vous avez pris une dose trop élevée de Norvir:
Si vous réalisez que vous avez dépassé la dose prescrite de Norvir, veuillez contacter immédiatement votre médecin. Si vous n'arrivez pas à le contacter, adressez-vous au service des urgences.
Si vous avez oublié de prendre Norvir:
Si vous avez oublié une dose de Norvir, prenez-la le plus rapidement possible, mais ne prenez en aucun cas une dose double de Norvir lors de la prise suivante.
Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.
Quels effets secondaires Norvir peut-il provoquer?
Comme tous les médicaments, Norvir peut aussi entraîner des effets secondaires, mais toutefois pas chez chaque patient(e).
Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de dire quels sont les effets secondaires dus à Norvir, lesquels sont dus à d'autres médicaments que vous prenez et lesquels proviennent de l'infection à VIH elle-même.
La prise de Norvir peut provoquer les effets secondaires suivants:
Un embarras gastrique, des vomissements, des diarrhées, une sensation de brûlure ou d'engourdissement des mains, des pieds ou de la zone des lèvres et de la bouche, une sensation de faiblesse, des étourdissements, des démangeaisons, des rougeurs cutanées et une sensation de chaleur, des douleurs articulaires et dorsales, une toux, des douleurs dans l'œsophage, une fatigue et/ou goût désagréable dans la bouche surviennent très fréquemment.
Observés fréquemment: pharyngite, maux de tête, diminution de l'appétit, insomnies, ballonnements, aphtes, troubles de la concentration, confusion, vision trouble, mains et pieds froids, diminution de la tension artérielle, acné.
Observés occasionnellement: tremblements, perturbations du champ de vision, douleurs oculaires, rêves anormaux, hallucinations, dépression, baisse de la libido, palpitations cardiaques, constipation, renvois, sudation, rétention urinaire, troubles de l'érection, affections du pénis, douleurs à la poitrine, maladies pseudo grippales, douleurs musculaires, raideur des articulations, faiblesse musculaire.
On observe rarement: troubles de l'équilibre, crampes, migraine, troubles de l'élocution, troubles de coordination, troubles de la mémoire, troubles de l'humeur, tics, sensibilité à la lumière, difficulté de vision, affections oculaires, affections de l'oreille, acouphène, excès de cérumen, faiblesse auditive, récession gingivale, eczéma, peau sèche, dermatite, gonflement des articulations, douleurs dans les flancs, douleurs dans la nuque, douleurs aux mâchoires, malaise, calculs rénaux, insuffisance rénale, traumatisme accidentel avec contusion, gorge sèche, hoquet, trouble respiratoire, sinus bouchés.
Des réactions allergiques légères à graves avec symptômes du type éruption cutanée, urticaire ou troubles respiratoires ont aussi été observées.
Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d'un traitement anti-VIH. Ces effets sont dus entre autres à une amélioration de la santé et au mode de vie. Dans le cas des valeurs lipidiques, il s'agit parfois aussi d'effets dus aux médicaments anti-VIH eux-mêmes. Votre médecin vous surveillera quant à l'apparition de tels changements.
Chez des patients atteints d'hémophilie (de type A ou B), on a observé une augmentation des hémorragies sous traitement par Norvir et par d'autres inhibiteurs de protéase. Si un tel effet secondaire se produit, il faut immédiatement consulter le médecin.
Des cas de résultats anormaux au test des fonctions hépatiques, d'hépatite et, dans des cas rares, de jaunisse (ictère) ont été rapportés chez des patients prenant Norvir. Quelques-uns de ces patients souffraient d'autres maladies ou prenaient d'autres médicaments. Chez les patients présentant préalablement une maladie hépatique ou une hépatite, l'atteinte hépatique peut être aggravée.
Des douleurs ainsi qu'une sensibilité/faiblesse musculaire ont été rapportées, en particulier lors de la prise de médicaments visant à abaisser le cholestérol en association avec un traitement anti-rétroviral par des inhibiteurs de la protéase et des analogues nucléosidiques. Dans de rares cas, ces troubles musculaires étaient graves (rhabdomyolyse, c'est-à-dire destruction de cellules du muscle squelettique).
En cas de problème, consultez immédiatement votre médecin.
Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
À quoi faut-il encore faire attention?
Remarques concernant le stockage
Conserver les comprimés filmés à température ambiante (15–25 °C) et dans leur flacon d'origine.
Norvir ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Comme tous les autres médicaments, Norvir doit être conservé hors de portée des enfants.
Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.
Que contient Norvir?
Principes actifs
Chaque comprimé filmé de Norvir contient 100 mg de ritonavir.
Excipients
Copovidone, laurate de sorbitane, silice colloïdale anhydre, stéaryl fumarate de sodique, hydrogénophosphate de calcium anhydre, hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 400, hydroxypropylcellulose, talc, macrogol 3350, polysorbate 80.
Numéro d’autorisation
60090 (Swissmedic).
Où obtenez-vous Norvir? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?
En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.
Norvir comprimés filmés est disponible en emballages de 1 flacon contenant 30 comprimés filmés.
Titulaire de l’autorisation
AbbVie AG, 6330 Cham
Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).
Che cos’è Norvir e quando si usa?
Norvir è un inibitore dell'enzima proteasi del virus dell' immunodeficienza umana (HIV) e contribuisce al controllo dell'infezione da HIV tramite l'inibizione o il disturbo dell'enzima proteasi necessario al virus HIV per trasportare l'infezione a nuove cellule.
Il suo medico le ha prescritto Norvir per tenere sotto controllo l'infezione da HIV. Norvir consente di rallentare la diffusione dell'infezione all'interno del corpo.
Norvir può essere impiegato insieme ad alcuni altri medicamenti contro l'infezione da HIV. Sono a disposizione informazioni soltanto limitate sull'uso di Norvir insieme ad altri medicamenti. Il suo medico deciderà quali medicamenti siano più indicati nel suo caso.
Norvir può essere usato solo su prescrizione medica.
Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?
Con Norvir non viene ridotto il rischio di trasmettere l'infezione da HIV ad altre persone attraverso rapporti sessuali o sangue contaminato.
Pertanto, le raccomandazioni riguardanti il «safer sex» restano valide.
Per ritardare il più possibile la comparsa di una resistenza al medicamento, Norvir deve essere preso osservando le modalità prescritte.
Quando non si può assumere Norvir?
Non deve assumere Norvir
- se è ipersensibile (allergico) al ritonavir o ad uno degli ulteriori componenti di Norvir.
- se ha una grave malattia del fegato.
- se sta assumendo medicamenti contenenti uno dei seguenti principi attivi:
- amiodarone, dronedarone, flecainide, propafenone (per la terapia di disturbi del ritmo cardiaco);
- colchicina in pazienti con problemi renali o al fegato (vedi anche: «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Norvir?»);
- di-idroergotamina, ergotamina e altri derivati (per il trattamento di emicranie);
- clorazepato, diazepam, flurazepam, midazolam, triazolam oppure zolpidem (per il trattamento di attacchi di panico e/o di disturbi del sonno);
- quetiapina (per il trattamento della schizofrenia, della depressione unipolare e del disturbo bipolare);
- bupropione (per il trattamento di stati depressivi/per smettere di fumare);
- acido fusidico (un antibiotico);
- clozapina, lurasidone (per la terapia della schizofrenia);
- petidina, piroxicam (per la terapia del dolore);
- rifabutina (per la profilassi/terapia di alcune infezioni);
- simvastatina (utilizzata per abbassare i livelli di colesterolo nel sangue);
- vardenafil (per il trattamento della disfunzione erettile);
- alfuzosina (utilizzata per trattare i sintomi dell'iperplasia prostatica benigna);
- rifampicina co-somministrata con saquinavir (per il trattamento delle infezioni da tubercolosi nei soggetti affetti da HIV);
- voriconazolo (utilizzato per trattare le infezioni fungine);
- salmeterolo (per il trattamento delle malattie delle vie respiratorie);
- astemizolo, terfenadina (per il trattamento delle allergie);
- ranolazina (per il trattamento del dolore cronico al petto (angina)).
Se sta assumendo uno dei medicamenti appena indicati, inviti il suo medico a sostituirli con altri tipi di medicamenti durante il trattamento con Norvir. Spesso vi sono altri medicamenti sostitutivi.
I pazienti trattati con Norvir non devono fare uso di medicamenti a base di iperico (Hypericum perforatum), visto che tale sostanza interferisce con l'efficacia di Norvir.
Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Norvir?
Durante l'assunzione di Norvir è richiesta particolare prudenza,
- visto che Norvir può interagire con altri medicamenti e tale interazione può provocare possibilmente conseguenze a livello clinico. Soltanto dopo aver consultato un medico impiegare Norvir in contemporanea con i seguenti principi attivi: avanafil, sildenafil, tadalafil, riociguat, principi attivi che influiscono sul sistema immunitario (p.es. ciclosporina, tacrolimus), antibiotici di tipo macrolide (p.es. eritromicina, claritromicina), diversi steroidi (p.es. desametasone, prednisolone, triamcinolone, etinilestradiolo), altri inibitori della proteasi dell'HIV (p.es. tipranavir), antistaminici non sedativi (p.es. loratadina), buspirone, diversi medicamenti per il cuore (come p.es. calcio-antagonisti, digossina), diversi anti-depressivi triciclici (p.es. desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), altri anti-depressivi (p.es. fluoxetina, paroxetina, sertralina, trazodone), neurolettici (p.es. aloperidolo, risperidone, tioridazina), antimicotici (p.es. ketoconazolo, itraconazolo), sostanze con effetti simili a quelli della morfina (p.es. metadone, fentanil), sedativi (p.es. alprazolam), inibitori della HMG-CoA-reduttasi (p.es. atorvastatina, rosuvastatina), fluticasone, budesonide, carbamazepina, warfarin, vorapaxar, tolbutamide, teofillina, anfetamina o i suoi derivati, maraviroc, rivaroxaban, raltegravir, simeprevir, delamanid, bedaquilina, afatinib, ceritinib, venetoclax, ibrutinib, levotiroxina, colchicina in quanto Norvir può aumentare i livelli di questo medicinale nel sangue. Non deve prendere Norvir con colchicina nel caso in cui soffra di problemi renali o di fegato (vedi anche «Quando non si può assumere Norvir?».
- visto che Norvir non consente di guarire da un'infezione da HIV o dall'AIDS. I pazienti che assumono Norvir continuano ad essere esposti al rischio di infezioni o di altre malattie associate all'HIV o all'AIDS. Per questo motivo è importante che i pazienti rimangano sotto controllo medico anche durante il periodo di assunzione di Norvir. Norvir non riduce in rischio di trasmissione del virus HIV per contatto sessuale o tramite sangue infetto. Pertanto occorre prendere sempre misure preventive idonee.
Consulti il medico se soffre o ha sofferto di una malattia del fegato. I pazienti affetti da epatite B o C cronica che vengono trattati in contemporanea con una terapia anti-retrovirale sono esposti a un maggiore pericolo di gravi effetti indesiderati, potenzialmente letali, a carico del fegato e possono quindi necessitare di test del sangue per il controllo della funzionalità epatica.
Informi il suo medico se sta assumendo contraccettivi per prevenire una gravidanza. Il medico potrà aiutarla a scegliere il metodo contraccettivo più idoneo.
Nel caso di comparsa di qualsiasi sintomo di infezione, informi immediatamente il suo medico curante. In alcuni pazienti con infezione da HIV avanzata (AIDS) con storia di infezioni opportunistiche, subito dopo I'inizio del trattamento anti-HIV potrebbe verificarsi la comparsa di segni e sintomi di infiammazione dovuta ad infezioni pregresse. Si ritiene che tali sintomi siano attribuibili a un miglioramento della risposta immunitaria dell'organismo, che consente all'organismo di combattere le infezioni che possono essere già presenti senza sintomi conclamati.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioè essenzialmente «senza sodio».
Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Questo vale soprattutto se si assumono contemporaneamente altri medicamenti.
Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).
Si può assumere Norvir durante la gravidanza o l’allattamento?
Le donne in stato di gravidanza o in allattamento possono assumere Norvir soltanto se espressamente prescritto dal medico. Informi immediatamente il suo medico se è in stato di gravidanza certa o presunta oppure se sta allattando. Norvir può passare nel latte materno. Le donne con infezione da HIV non devono allattare per evitare la possibilità di trasmettere l'infezione ai bambini.
Come usare Norvir?
Anche se nota un miglioramento delle sue condizioni, il trattamento con Norvir può essere sospeso solo dopo aver consultato il medico.
Se Norvir viene assunto come prescritto dal medico, sussistono le condizioni ideali per ritardare lo sviluppo di una resistenza al medicamento.
Norvir deve sempre essere preso seguendo scrupolosamente le prescrizioni del medico. Di solito Norvir viene preso due volte al giorno.
Il suo medico può decidere di prescriverle dosi ridotte di Norvir (solitamente 1 o 2 compresse rivestite una o due volte al giorno) per rafforzare gli effetti di ulteriori medicamenti anti-HIV.
Il suo medico la informerà sul relativo dosaggio.
Preferibilmente assumere Norvir insieme ai pasti.
Come tutti i farmaci anti-HIV, Norvir, per poter tenere sotto controllo l'infezione da HIV, deve essere preso tutti i giorni, anche nel caso lei si senta meglio. Se, a causa di qualche effetto collaterale, non può prendere Norvir nel modo prescritto, ne informi immediatamente il suo medico. Nel caso di diarrea persistente per un lungo periodo di tempo, il suo medico può decidere che risulti necessario un ulteriore monitoraggio.
Si assicuri di avere sempre a disposizione una scorta sufficiente di Norvir. In caso di viaggi o di ricoveri in ospedale, si ricordi sempre di portare con sé un adeguato quantitativo di Norvir.
Se ha assunto un dosaggio di Norvir superiore a quello prescritto
Se dovesse accorgersi di avere assunto una dose di Norvir superiore a quella prescritta, si rivolga immediatamente al suo medico. Se non dovesse riuscire a contattarlo, si rivolga al pronto soccorso.
Se ha dimenticato di assumere Norvir
Se ha dimenticato di assumere Norvir, lo faccia al più presto, evitando però assolutamente di assumere la volta successiva una dose doppia.
Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.
Quali effetti collaterali può avere Norvir?
Come tutti i medicamenti, Norvir può avere effetti collaterali, anche se non su tutti i pazienti.
Nel trattamento delle infezioni da HIV non sempre è possibile stabilire con certezza quali effetti collaterali siano causati da Norvir, quali da altri medicamenti assunti contemporaneamente e quali dall'infezione da HIV stessa.
Con l'assunzione di Norvir possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:
Molto spesso si verificano disturbi digestivi, vomito, diarrea, bruciori o sensazioni di intorpidimento delle mani, dei piedi o della zona delle labbra e della bocca, sensazioni di debolezza, vertigini, prurito, arrossamenti cutanei e vampate di calore, dolori articolari, mal di schiena, tosse, dolori esofagei, stanchezza e/o retrogusto sgradevole in bocca.
Frequentemente si verificano infiammazione della gola, mal di testa, riduzione dell'appetito, insonnia, flatulenza, afte, disturbi della concentrazione, confusione, vista annebbiata, mani e piedi freddi, ipotensione, acne.
Occasionalmente si verificano tremore, disturbi del campo visivo, dolore oculare, sogni anomali, allucinazioni, depressione, diminuzione della libido, tachicardia, costipazione, eruttazioni, sudorazione, ritenzione urinaria, disturbi della potenza sessuale, malattie del pene, dolori al petto, manifestazioni similinfluenzali, dolori muscolari, articolazioni rigide, debolezza muscolare.
Raramente si verificano disturbi dell'equilibrio, crampi, emicrania, disturbi del linguaggio, disturbi della coordinazione, disturbi della memoria, disturbi dell'umore, tic, sensibilità alla luce, limitazione della vista, patologie oculari, disturbi auricolari, tinnito, aumento del cerume, riduzione dell'udito, retrazione gengivale, eczemi, secchezza della pelle, dermatite, gonfiori articolari, dolori al fianco, dolori alla nuca, dolori mandibolari, malessere, calcoli renali, insufficienza renale, occasionali lesioni con gonfiore, gola secca, singhiozzo, disturbi della respirazione, occlusione dei seni paranasali.
Sono state osservate anche leggere o gravi reazioni allergiche accompagnate da sintomi quali eruzione cutanea, orticaria o disturbi respiratori.
Nel corso di una terapia anti-HIV può verificarsi un aumento del peso corporeo, dei livelli lipidici ematici e della glicemia. Questi effetti sono in parte da ricondursi a un miglioramento dello stato di salute e ad abitudini di vita, nel caso dei livelli lipidici ematici anche agli stessi medicamenti anti-HIV. Il Suo medico provvederà a tenere sotto controllo tali variazioni.
Nei pazienti emofilici (emofilia di tipo A e B) è stato osservato, durante il trattamento con Norvir e altri inibitori della proteasi, un aumento delle emorragie. In caso di comparsa di questo effetto collaterale, informi subito il medico.
In pazienti trattati con Norvir sono stati inoltre riportati casi di test di funzionalità epatica anomali, casi di epatite e rari casi di ittero. Alcuni pazienti avevano altre malattie o assumevano anche altri medicamenti. Nei pazienti già affetti da malattie epatiche o da epatite, con l'assunzione di Norvir tali malattie possono peggiorare.
Sono stati riportati casi di dolori, sensibilità e debolezza della muscolatura, in particolare nel caso di assunzione di medicamenti per abbassare i livelli di colesterolo in combinazione con un trattamento anti-retrovirale con inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici. In rari casi i disturbi muscolari sono risultati gravi (rabdomiolisi, ossia distruzione delle cellule della muscolatura scheletrica).
In caso di problemi particolari, si rivolga subito al suo medico.
Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.
Di che altro occorre tener conto?
Indicazione di stoccaggio
Conservare Norvir compresse rivestite a temperatura ambiente (15 – 25 °C), nel flacone originale.
Norvir non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Norvir, come tutti i farmaci, deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini.
Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.
Cosa contiene Norvir?
Principi attivi
Ogni Norvir compressa rivestita contiene 100 mg di ritonavir.
Sostanze ausiliarie
Copovidone, sorbitano laurato, silice colloidale anidra, sodio stearilfumarato, calcio fosfato dibasico anidro, ipromellosa, titanio diossido, macrogol 400, idrossipropilcellulosa, talco, macrogol 3350, polisorbato 80.
Numero dell’omologazione
60090 (Swissmedic).
Dove è ottenibile Norvir? Quali confezioni sono disponibili?
In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.
Norvir compresse rivestite è disponibile in confezioni da 1 flacone da 30 compresse rivestite.
Titolare dell’omologazione
AbbVie AG, 6330 Cham
Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel nel gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Ritonavirum.
Hilfsstoffe
Filmtabletten:
Tablettenkern: copovidonum, sorbitan laurate, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras corresp. max. 0.14 mg Natrium, calcii hydrogenophosphas anhydricus.
Tablettenfilm: hypromellosum 2910, titanii dioxidum, macrogolum 400, macrogolum 3350, hydroxypropylcellulosum, talcum, silica colloidalis anhydrica, polysorbatum 80.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten zu 100 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Norvir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV1-infizierten erwachsenen Patienten angezeigt.
Bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten sollte die Anwendung von Ritonavir auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen.
Dosierung/Anwendung
Generell: Die vollumfängliche Fach- und klinische Studieninformation sollte von denjenigen Proteasehemmern konsultiert werden, welche in Kombination mit einer reduzierten Dosis Ritonavir verabreicht werden (siehe auch Abschnitt «Ritonavir als ein pharmakokinetischer Verstärker»).
Ritonavir sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.
Norvir Filmtabletten sollten vorzugsweise zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollen ganz eingenommen werden und weder zerkaut, gebrochen oder gemahlen werden.
Anwendung bei Erwachsenen
Ritonavir als ein pharmakokinetischer Verstärker für andere PIs
Die folgenden HIV-1-Proteasehemmer wurden zusammen mit Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik in den angegebenen Dosierungen untersucht:
Anwendung bei Erwachsenen
Amprenavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.
Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
Lopinavir in Kombination mit Ritonavir (Lopinavir/Ritonavir) 400 mg/100 mg oder 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
Tipranavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich.
Darunavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART).
Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Derzeit liegen keine Daten für diese Patientengruppe vor, die Anwendung wird daher nicht empfohlen. Da Ritonavir stark an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt wird.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Norvir darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Kontraindikationen
- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ritonavir oder einem der Hilfsstoffe.
- Schwere Leberfunktionsstörung.
Wird Ritonavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern angewendet, muss die Fachinformation dieser Proteasehemmer, einschliesslich deren Kontraindikationen, ebenfalls berücksichtig werden.
- Arzneimittel, welche durch CYP 3A4, 2D6 und 2C9 metabolisiert werden: Bupropion, Clozapin, Pethidin, Piroxicam.
- Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (in der Dosierung 600 mg zweimal täglich) mit Rifabutin ist kontraindiziert. Es resultieren erhöhte Serumkonzentrationen von Rifabutin (4-facher Anstieg) und dessen Metaboliten 25-o-Deacetyl-Rifabutin (35-facher Anstieg). Damit ist ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen verbunden, einschliesslich Arthralgien, Uveitis und Leukopenien (siehe «Interaktionen»).
Zum Einsatz von Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Saquinavir und Rifabutin siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
Tabellarische Darstellung von weiteren kontraindizierten Wirkstoffen
| Arzneimittel Klasse | Betroffene Wirkstoffe | Klinischer Kommentar |
| Alphablocker | Alfuzosin HCl | Hypotension |
| Antianginosa | Ranolazin | Mögliche schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Reaktionen |
| Antiarrhythmikum | Amiodaron, Dronedaron, Flecainid, Propafenon | Arrhythmien |
| Antimykotikum | Voriconazol | Gleichzeitige Einnahme von Ritonavir (400 mg zweimal täglich und mehr) und Voriconazol ist kontraindiziert aufgrund der Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Voriconazol und möglichen Verlustes der Wirkung |
| Antibiotikum | Fusidinsäure | Erhöhte Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir; potenzielle Erhöhung der Fusidinsäure-assoziierten unerwünschten Wirkungen wie Hepatitis oder Knochenmarksuppression |
| Anti-Gicht-Mittel | Colchicin | Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion können schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Reaktionen auftreten |
| Antihistaminika | Astemizol, Terfenadin | Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol und Terfenadin. Dadurch wird das Risiko schwerer Arrhythmien durch diese Arzneimittel erhöht |
| Antituberkulotika | Rifampicin (nur bei gleichzeitiger Gabe mit Saquinavir/Ritonavir) Rifabutin (nur wenn mit Ritonavir 600 mg bid gegeben) | Saquinavir und Ritonavir sollen nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da das Risiko einer schweren Hepatoxizität besteht (erkennbar an erhöhten hepatischen Transaminase-Werten), wenn die drei Substanzen zusammen verabreicht werden (siehe «Interaktionen»). |
| Mutterkornalkaloide | Ergotamin, Dihydroergotamin | Post-marketing Berichte über akuter Ergotamin Toxizität - charakterisiert durch Vasospasmen und Gewebeischämien - wurden mit der gleichzeitigen Verabreichung von Ritonavir und Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin assoziiert |
| Pflanzliche Produkte | Johanniskraut | Gleichzeitige Verabreichung kann zu einer verminderten Ritonavir Konzentration führen und damit zu einer verminderten virologischen Antwort sowie möglicher Resistenz gegenüber Ritonavir oder Proteaseinhibitoren |
| HMG-CoA Reduktase Inhibitoren | Simvastatin | Risiko für Myopathien sowie Rhabdomyolyse |
| Langwirksame β-Adrenozeptor Agonisten | Salmeterol | Kann kardiovaskuläre Nebenwirkungen verstärken welche mit Salmeterol in Verbindung gebracht werden. |
| PDE5-Inhibitoren | Sildenafil (nur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), Vardenafil | Erhöhtes Risiko für Sildenafil-/Vardenafil-assoziierte Nebenwirkungen (wie Hypotension, Synkope) |
| Sedativa/Hypnotika | Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam und Zolpidem | Ritonavir verursacht wahrscheinlich einen starken Anstieg dieser in hohem Masse metabolisierten Beruhigungs- und Schlafmittel, was zu extremer Sedierung und Atemlähmung führen kann. |
| Antipsychotika | Quetiapin | Aufgrund der CYP3A Hemmung durch Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet, was zu einer Quetiapin abhängigen Toxizität führen kann. |
| Lurasidon | Mögliche schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Reaktionen |
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren müssen die jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel, einschliesslich der besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.
Bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen sollten die Leberwerte sorgfältig überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.
Hämophilie: Über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, wurde bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, berichtet.
Einige Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. Bei mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Unterbrechung der Therapie wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie bei 45 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.
Die maximale mittlere Differenz (obere 95%-Vertrauensintervallgrenze) des QTcF-Intervall von 400 mg Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 5,5 (7,6) msec. Die Ritonavir Exposition am Tag 3 war durchschnittlich 1,5 fach höher wie bei 600 mg zweimal täglich im Steady-State.
Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.
Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde auch eine mässige asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Das maximale PR-Intervall betrug 252 msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.
Es gibt wenige Berichte über eine atrioventrikuläre Blockade zweiten oder dritten Grades bei Patienten mit Herzerkrankungen und einer bereits existierenden Störung des Erregungsleitungssystems oder bei Patienten, die Medikamente mit bekannter PR-Intervall-verlängernder Wirkung erhielten (z.B. Verapamil oder Atazanavir) und mit Ritonavir behandelt wurden. Ritonavir sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Absorption und Wirksamkeit (aufgrund der verminderten Compliance) von Norvir oder anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes anhaltendes Erbrechen und/oder starker anhaltender Durchfall kann auch die Nierenfunktion beeinträchtigen.
Es ist bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Tenofovirdisoproxil-Fumarat in Kombination mit Ritonavir wurde über eine Niereninsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) berichtet.
Körpergewicht und metabolische Parameter
Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipide im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Veränderungen können zum Teil auf die Kontrolle der Erkrankung und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen sein. Bei den Lipiden gibt es in einigen Fällen Evidenz dafür, dass die Veränderungen eine Wirkung der Behandlung sind, während es in Bezug auf eine Gewichtszunahme keine starke Evidenz für einen Zusammenhang mit bestimmten Arzneimitteln gibt. Bezüglich der Überwachung der Blut-Lipide und des Blutzuckerspiegels wird auf die anerkannten HIV-Behandlungsleitlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.
Pankreatitis: Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder - amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Norvir unterbrochen werden.
Es wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom bei Patienten berichtet, die mit antiretroviraler Kombinationstherapie einschliesslich Norvir behandelt wurden. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie, in der das Immunsystem reagiert, können diese Patienten eine inflammatorische Reaktion auf eine asymptomatische oder latent bestehende Infektion (wie zum Beispiel eine Infektion mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln, welche eine weitere Abklärung und Behandlung erfordern kann. Fatale Verläufe wurden berichtet.
Über Autoimmunstörungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) wurde ebenfalls bei Immunrekonstitution berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Colchicin: Bei Patienten, die Colchicin und starke CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittelinteraktionen beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
PDE5-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil und Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Norvir erhalten, geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Sildenafil lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentration erwarten (11facher Anstieg der AUC) und könnte in Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen, einschliesslich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, resultieren (siehe auch «Interaktionen»). Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil um +124%. Zu beachten ist die lange Eliminations-Halbwertszeit von Tadalafil.
HMG-CoA-Reduktasehemmer: Wird Norvir zusammen mit Atorvastatin, das in geringerem Masse als Simvastatin und Lovastatin durch CYP3A metabolisiert wird, verabreicht, so ist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Obwohl die Elimination von Rosuvastatin nicht von CYP3A4 abhängig ist, wurde eine erhöhte Rosuvastatin Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir beobachtet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch «Interaktionen»).
Durch die gleichzeitige Gabe von Bedaquilin mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische Bedaquilin-Exposition steigen. Dies kann wiederum potenziell das Risiko von durch Bedaquilin bedingten unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung von Bedaquilin mit Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt.
Ethinylöstradiol: Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer Verabreichung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierung angewendet werden, da Ritonavir bei gleichzeitiger Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva wahrscheinlich die Wirksamkeit verringert und das Blutungsverhalten verändert.
Glukokortikoide: Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und inhalativ, intranasal oder als Injektion verabreichtem Fluticason, Budesonid, Triamcinolon oder anderen Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Fluticason oder Budesonid kann die Plasmakonzentration von Fluticason oder Budesonid signifikant erhöhen und die Serumkonzentration von Cortisol senken.
Systemische Corticosteroideffekte einschliesslich Cushing Syndrom und adrenale Suppression wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticason oder Budesonid oder als Injektion verabreichtem Triamcinolon gemeldet (siehe auch «Interaktionen»).
Trazodon: Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ritonavir Patienten verordnet wird, die Trazodon einnehmen. Trazodon ist ein Substrat für CYP3A4; bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist mit einem Anstieg der Trazodon-Spiegel zu rechnen. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden in Interaktionsstudien bei gesunden Probanden nach einmaliger Anwendung beobachtet (siehe «Interaktionen»).
Tipranavir: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ritonavir und Tipranavir müssen die therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Digoxin: Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Digoxin erhalten, Ritonavir verschrieben wird, da bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Digoxin ein Anstieg der Digoxin-Spiegel zu erwarten ist. Möglicherweise nehmen diese erhöhten Digoxin-Spiegel mit der Zeit ab (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten, die bereits Digoxin einnehmen, wenn Ritonavir verordnet wird, sollte die Digoxin-Dosis auf die Hälfte der für die Patienten üblichen Dosis reduziert werden. Die Patienten müssen nach Beginn der gleichzeitigen Einnahme von Ritonavir und Digoxin über mehrere Wochen enger als üblich überwacht werden.
Bei Patienten, die bereits Ritonavir einnehmen, wenn Digoxin verordnet wird, sollte die Dosiseinstellung von Digoxin vorsichtiger (in mehr Stufen) erfolgen als üblich. Die Digoxin-Spiegel sollten in diesem Zeitraum intensiver als üblich kontrolliert werden; Dosisanpassungen sollten, soweit notwendig, basierend auf klinischen und elektrokardiographischen Befunden sowie anhand von Digoxin-Spiegel-Bestimmungen, vorgenommen werden.
Rifabutin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Saquinavir 1000 mg mit Ritonavir 100 mg je zweimal täglich und Rifabutin sollten die Patienten auf eine Leukopenie, Arthralgie und Uveitis überwacht und die Leberenzyme kontrolliert werden (s. auch «Interaktionen»).
Delamanid: Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) kann die Exposition des Delamanid-Metaboliten etwas erhöhen, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurde. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Ritonavir für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen (s. auch «Interaktionen»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in der folgenden Reihenfolge: CYP3A>CYP2D6>CYP2C9. Im Folgenden werden die bekannten Interaktionen (Komedikation mit CYP3A4-Substraten, CYP2D6-Substraten, CYP2C9-Substraten, CYP3A4-Induktoren, CYP3A4-Inhibitoren, CYP2D6-Inhibitoren und CYP2C9-Inhibitoren) und anschliessend die vermuteten Interaktionen mit Ritonavir beschrieben.
Wird Ritonavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern angewendet, muss die Fachinformation dieser Proteasehemmer, einschliesslich deren Interaktionen, ebenfalls berücksichtig werden.
Digoxin: Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (300 mg alle 12 Stunden) und einmalig 0,5 mg i.v. Digoxin (p-Glykoprotein Substrat) zu signifikant erhöhten Digoxin-Spiegel (AUC +86%, Verteilungsvolumen +77%, Plasmahalbwertszeit +156%) führten. Ritonavir und Digoxin sollten nur mit Vorsicht und mit entsprechender Überwachung der Serumspiegel gleichzeitig angewendet werden.
Tipranavir: Tipranavir in Kombination mit 200 mg Ritonavir wurde mit Berichten über klinisch relevante Hepatitis und Leberversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit tödlichem Verlauf. Besondere Vorsicht muss bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder Hepatitis C Co-Infektion gewährleistet sein, weil diese Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Hepatotoxizität haben.
Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollten nicht angewendet werden wegen möglicher Änderungen im Wirksamkeitsprofil der Ritonavir-Tipranavir Kombinationstherapie.
Quetiapin: Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet. Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Quetiapin ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).
Es wurden Fälle nach der Markteinführung berichtet, die auf eine potenzielle Wechselwirkung zwischen Ritonavir enthaltenden Arzneimitteln und Levothyroxin hindeuten. Bei Patienten, die mit Levothyroxin behandelt werden, sollten zumindest im ersten Monat nach Beginn und/oder Ende der Ritonavir-Behandlung das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) kontrolliert werden.
Komedikation mit CYP3A4 Substraten (siehe auch «Kontraindikationen»)
Alprazolam: Bei Kombination von Alprazolam und Norvir soll wegen einer verlängerten Sedation im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Alprazolam auf das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen verzichtet werden. 10 Tage nachdem Ritonavir auf Dosen bis zu 500 mg zweimal täglich titriert worden war, zeigte sich bei gleichzeitiger Einnahme von Alprazolam kein signifikanter Einfluss auf die Alprazolam AUC. In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir (200 mg zweimal täglich über zwei Tage) zu einem 2,5fachen Anstieg der Alprazolam AUC. Während einer Dauertherapie mit Ritonavir (>10 Tage) kann Alprazolam gleichzeitig gegeben werden. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam während der ersten paar Tage, nach Beginn einer Ritonavir-Therapie und bevor die Induktion der Metabolisierung von Alprazolam eingesetzt hat.
Buspiron: Ritonavir wurde mit einem erhöhten Risiko unerwünschter Ereignisse durch Buspiron (wie z.B. neurologische oder psychische Störungen) in Verbindung gebracht, wenn die Arzneimittel zusammen verabreicht wurden. Eine mögliche Erklärung können klinisch relevante Erhöhungen der Buspiron-Spiegel aufgrund einer Hemmung des CYP-3A-abhängigen Metabolismus von Buspiron durch Ritonavir sein. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Buspiron sollte nur mit Vorsicht erfolgen und klinisch überwacht werden.
Inhalativ, intranasal oder über Injektion verabreichtes Fluticason, Budesonid, Triamcinolon: Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression. Alternativen zu Fluticason, Budesonid und über Injektion verabreichtes Triamcinolon sollten in Betracht gezogen werden, besonders bei Langzeitgebrauch (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pethidin: Die Einnahme von Ritonavir (Mehrfachgabe) zusammen mit einer Einmalgabe von oralem Pethidin, resultierte in einer Verringerung der Pethidin AUC um 62% und einem Anstieg der Normeperidin AUC um 47%. Die Erhöhung der Dosis und eine Langzeitanwendung von Pethidin zusammen mit Ritonavir werden wegen des Konzentrationsanstieges des Metaboliten Normeperidin nicht empfohlen. Dieser Metabolit hat sowohl eine analgetische als auch eine ZNS-stimulierende Wirkung (z.B. Krampfanfälle).
Morphin: Es gibt keine pharmakokinetischen Untersuchungen zu der Anwendung von Ritonavir zusammen mit Morphin. Aufgrund des Metabolismus von Morphin (Glucuronidierung) sind niedrigere Morphinspiegel zu erwarten.
Rifabutin und sein aktiver Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin: Die gleichzeitige Gabe zusammen mit Norvir (600 mg zweimal täglich) führt zu einem mehrfachen Anstieg der AUC von Rifabutin und seines aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin mit klinischen Auswirkungen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ritonavir 600 mg und Rifabutin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir (1000 mg/100 mg zweimal täglich) sollen auch die Dosierungsempfehlungen und Hinweise in der Fachinformation zu Rifabutin und Saquinavir berücksichtigt werden.
Es wird empfohlen, Patienten unter Rifabutin und Saquinavir geboostet mit Ritonavir (1000 mg/100 mg zweimal täglich) hinsichtlich Leukopenie und Arthralgie zu überwachen und die Leberenzyme zu kontrollieren). Insbesondere muss auch sorgfältig aus eine Uveitis geachtet werden. Bei entsprechendem Verdacht sollte ein Augenarzt hinzugezogen werden.
Saquinavir: Ergebnisse aus Studien zur Pharmakokinetik mit Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir zu einem mehrfachen Anstieg des Blutspiegels von Saquinavir im Steady-State führt (AUC, 17fach; Cmax 14fach erhöht). Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden. Bei HIV-infizierten Patienten werden mit der Kombination Invirase und Fortovase mit Ritonavir in Dosen von 1000/100 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden Saquinavirspiegel erreicht, die höher sind, als die, die mit Fortovase 1200 mg dreimal täglich erreicht werden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformationen von Invirase.
Simeprevir: Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir 200 mg 1× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich eine Erhöhung der Simeprevir Konzentration bewirkte. Es ist nicht empfohlen Ritonavir gleichzeitig mit Simeprevir zu verabreichen.
Maraviroc: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Maraviroc erhöht die Plasmaspiegel von Maraviroc. Die Dosis von Maraviroc sollte während der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir reduziert werden. Für weitere Informationen soll die Fachinformation von Maraviroc konsultiert werden.
Rivaroxaban: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Rivaroxaban führte zu einer erhöhten Exposition von Rivaroxaban. Dies kann zum Risiko für erhöhte Blutungen führen.
PDE5-Inhibitoren
Avanafil: Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von 50 mg Avanafil und 600 mg Ritonavir alle 12 Stunden zu einem ungefähren 13fachen Anstieg der AUCinf und zu einem ungefähren 2,4fachen Anstieg der Cmax von Avanafil führte. Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Sildenafil als Einzeldosis und 500 mg Ritonavir (zweimal täglich) führte im Steady-state zu einem 300%igen (4fachen) Anstieg von Cmax und einem 1000%igen (11fachen) Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. 24 Stunden nach der Gabe von Sildenafil betrugen die Plasmakonzentrationen annähernd 200 ng/ml gegenüber 5 ng/ml, wenn Sildenafil ohne Ritonavir verabreicht wird. Sildenafil beeinflusste die Pharmakokinetik von Ritonavir nicht. Die Gabe von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zusammen mit Ritonavir sollte engmaschig überwacht werden, und in keinem Fall darf die Sildenafil-Dosis 25 mg in 48 Stunden überschreiten. Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir ist bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tadalafil: Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil um +124% (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir und Tadalafil, speziell auch bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, sollte die Arzneimittelfachinformation für Tadalafil konsultiert werden.
Vardenafil: Ritonavir verursacht einen 49-fachen Anstieg der AUC von Vardenafil. Die Cmax von Vardenafil wird durch Ritonavir auf das 13fache erhöht. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Vardenafil kontraindiziert.
Triazolam: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit Triazolam zu einem sehr grossen Anstieg (>20fach) der Triazolam AUC. Diese Ergebnisse bestätigen, dass Triazolam und Ritonavir nicht zusammen verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»).
Theophyllin: Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein, da die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir die AUC von Theophyllin um etwa 45% senkt.
Coumarin-Derivate: Die Metabolisierung von oralen Antikoagulantien (Coumarin-Derivate) kann induziert werden. Dies führt häufig zu verringerter Antikoagulation, weshalb eine Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen wird.
Vorapaxar: Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Ritonavir. Die gleichzeitige Einnahme von Vorapaxar zusammen mit Norvir sollte vermieden werden.
Zolpidem: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit Zolpidem zu einem kleinen Anstieg (<30%) der Zolpidem AUC. Diese Ergebnisse unterstützen, dass Zolpidem und Ritonavir, unter vorsichtiger Überwachung der ausgeprägten sedativen Wirkungen, zusammen eingenommen werden können.
Zidovudin (AZT) und Didanosin (ddI): AZT und ddI haben einen geringen bis gar keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. In einer Studie, in der aber nicht das Fliessgleichgewicht von Ritonavir erreicht wurde, erniedrigte Ritonavir die AUC von AZT um etwa 25%. Ritonavir reduzierte die mittlere AUC von ddI um 13%, wenn es 2,5 Stunden nach der Gabe von Ritonavir verabreicht wurde. Eine Dosisveränderung von AZT oder ddI bei gleichzeitiger Ritonavir-Behandlung ist normalerweise nicht notwendig. Die Gabe von ddI sollte jedoch 2,5 Stunden nach Einnahme von Ritonavir erfolgen, um pharmazeutische Unverträglichkeiten zu vermeiden. Es liegen bisher keine humanpharmakokinetischen Untersuchungen zur Kombinationstherapie von antiretroviralen Arzneimitteln (ausser für AZT und ddI) vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dasatinib, Ibrutinib, Nilotinib, Venetoclax, Vincristin, Vinblastin: Die Serumkonzentrationen können erhöht sein, wenn diese zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Dies kann zu einem erhöhten Risiko der unerwünschten Wirkungen dieser Zytostatika führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Venetoclax oder Ibrutinib mit Ritonavir kann es zu einem Anstieg der Venetoclax- oder Ibrutinib-Exposition kommen, was möglicherweise zu einem schwerwiegenden Risiko für ein Tumorlysesyndrom führen kann. Für die entsprechenden Informationen konsultieren Sie bitte die Fachinformation für Venetoclax, Ibrutinib, Dasatinib bzw. Nilotinib.
Afatinib: Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) und der akuten P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Das Ausmass der Erhöhung von AUC und Cmax ist abhängig von der zeitlichen Einnahme von Ritonavir. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Afatinib zusammen mit Norvir (siehe Fachinformation Afatinib). Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Afatinib sind zu beobachten.
Ceritinib: Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Ceritinib zusammen mit Norvir. Siehe die Empfehlungen zur Dosisanpassung in der Fachinformation zu Ceritinib. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Ceritinib sind zu beobachten.
Bedaquilin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis Bedaquilin 400 mg sowie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich über 24 Tage erhielten, war die Bedaquilin-Exposition (AUC) um 22% erhöht. Bei Anwendung von Bedaquilin mit Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln»).
Bosentan: Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Ritonavir kann die maximalen Bosentan steady-state Konzentrationen (Cmax) und die AUC erhöhen (siehe auch Fachinformation zu Bosentan).
Riociguat: Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Die gleichzeitige Einnahme von Riociguat zusammen mit Norvir wird nicht empfohlen. Konsultieren Sie die Fachinformation von Riociguat.
Colchicin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Ritonavir wird erwartet, dass die Colchicin-Konzentrationen erhöht werden. Bei Patienten, die Colchicin und Ritonavir erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittelinteraktionen beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fentanyl: Aufgrund der CYP3A4-Hemmung von Ritonavir ist eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Fentanyl zu erwarten. Sorgfältiges Überwachen der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen (einschliesslich Atemdepression) wird empfohlen, wenn Fentanyl zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.
Delamanid: Es steht keine nur mit Ritonavir durchgeführte Wechselwirkungsstudie zur Verfügung. In einer klinischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden wurde Delamanid (100 mg zweimal täglich) und Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) für 14 Tage angewendet. Die Exposition von Delamanid und des Delamanid-Metaboliten, DM-6705, war leicht erhöht. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung in Verbindung mit DM-6705 ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen, wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Ritonavir für erforderlich erachtet wird (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Komedikation mit CYP2D6 Substraten (siehe auch «Kontraindikationen»)
Trazodon: Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Trazodon kann die Konzentration von Trazodon erhöhen: Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope wurden beobachtet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit einem CYP3A4 Inhibitor wie zum Beispiel Ritonavir muss mit Vorsicht erfolgen und eine reduzierte Dosis von Trazodon sollte erwogen werden. Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die kurzzeitige Verabreichung von Ritonavir die AUC und die Halbwertszeit von Trazodon etwas mehr als verdoppelte.
Komedikation mit CYP2C9 Substraten (siehe auch «Kontraindikationen»)
Fixe Kombination von Sulfamethoxazol-Trimethoprim: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Sulfamethoxazol/Trimethoprim führt zu einer Verringerung der AUC von Sulfamethoxazol um 20% sowie zu einem Anstieg der AUC von Trimethoprim um 20%. Eine Änderung der Dosis von Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei gleichzeitiger Ritonavir-Therapie dürfte nicht notwendig sein.
Voriconazol: Ritonavir (zweimal täglich 400 mg über 9 Tage) erniedrigte die Steady-State-AUC von oral verabreichtem Voriconazol (Startdosis zweimal täglich 400 mg, danach zweimal täglich 200 mg über 8 Tage) um durchschnittlich 82% bei gesunden Probanden. Die gemeinsame Gabe von Ritonavir (400 mg zweimal täglich oder mehr) und Voriconazol ist daher kontraindiziert. Die Gabe von niedrigeren Ritonavir-Dosen, wenn Ritonvir zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren (einmal oder zweimal täglich 100–200 mg) eingesetzt wird, sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
Komedikation mit CYP3A4 Induktoren
Johanniskraut: Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe «Kontraindikationen»).
Efavirenz: Bei Probanden, die zweimal täglich 500 mg Ritonavir und einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, erhöhte sich die AUC von Efavirenz im Steady-State um 21%. Eine damit verbundene Erhöhung der Ritonavir AUC von 17% wurde beobachtet. Patienten mit diesem Dosierungsschema zeigten eine höhere Nebenwirkungsrate (z.B. Schwindel, Übelkeit, um 50% bis 60% Parästhesie) und veränderte Laborwerte (erhöhte Leberwerte).
Fusidinsäure: Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir mit Fusidinsäure, ist ein signifikanter Anstieg der Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir zu erwarten (siehe «Kontraindikationen»).
Rifampicin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin 600 oder 300 mg täglich während 10 Tagen mit Ritonavir 500 mg alle 12 Stunden während 20 Tagen führte zu einem Absinken der AUC und der Cmax von Ritonavir um 35% bzw. 25%.
Komedikation mit CYP3A4 Inhibitoren
Alfuzosin: Basierend auf den Resultaten einer Interaktionsstudie mit Ketokonazol, einem anderen potenten CYP3A4 Inhibitor, und Alfuzosin, wird in Gegenwart von Ritonavir (600 mg zweimal täglich) ein signifikanter Anstieg der Alfuzosin Exposition erwartet. Daher sollte Alfuzosin nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
Clarithromycin: Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist bei Komedikation mit Ritonavir bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte folgende Dosisanpassung berücksichtigt werden: Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 50% bei einer Kreatininclearance (CLKr) von 30–60 ml/min, Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 75% bei einer CLKr von <30 ml/min. Tagesdosen höher als 1 g Clarithromycin sollen nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
Ethinylöstradiol: Orale oder transdermale Kontrazeptiva in fixer Kombination gleichzeitig mit Ritonavir angewendet führen zu einer Verringerung der mittleren AUC von Ethinylöstradiol um 41%. Daher sollte eine Erhöhung der Dosis oraler oder transdermaler Kontrazeptiva, die Ethinylöstradiol enthalten, oder alternative Methoden zur Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden. Aus prinzipiellen Gründen sollten Kondome verwendet werden.
Fluconazol: Eine weitere pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol 400 mg (Tag 1) und 200 mg täglich während 4 darauffolgenden Tagen zusammen mit Ritonavir 200 mg alle 6 Stunden während 4 Tagen zu einer Erhöhung der AUC und der Cmax von Ritonavir um 12% bzw. 15% führte.
Indinavir: Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Indinavir durch CYP3A. Die Gabe von zweimal täglich 200 mg bis 400 mg Ritonavir zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Indinavir um 185% bis 475%, Cmax um 21% bis 110% und Cmin um das 11- bis 33-fache verglichen mit der alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir. Die gleichzeitige Gabe von 400 mg Ritonavir und 400 mg Indinavir zweimal täglich zu einer Mahlzeit ergab eine ähnliche AUC von Indinavir, eine um das 4fache erhöhte Cmin und eine um 50% bis 60% erniedrigte Cmax im Vergleich zu den Werten, die aus einer Gabe von dreimal täglich 800 mg Indinavir nüchtern eingenommen, resultieren. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten vor. Das Risiko einer Nephrolithiasis kann sich bei Gabe einer Dosis von zweimal täglich 800 mg Indinavir oder höher zusammen mit Ritonavir erhöhen. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und eine Überwachung der Patienten muss gewährleistet sein.
Methadon: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Methadon führt zu einer Verringerung der mittleren AUC von Methadon um 36%. In Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten kann bei der gleichzeitigen Verabreichung zusammen mit Ritonavir eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden.
Ketoconazol: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Ketoconazol führt zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln von Ketoconazol: Die mittlere AUC0–24 ist um das 3,4fache, und Cmax ist um das 1,6fache erhöht. Die mittlere Halbwertszeit von Ketoconazol ist von 2,7 auf 13,2 Stunden verlängert. Aufgrund der starken Erhöhung dieser Parameter sollten Dosierungen von 200 mg Ketoconazol/Tag oder mehr nicht gleichzeitig zusammen mit Ritonavir ohne Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. Diese Interaktion kann zu schwerwiegenden gastrointestinalen Beschwerden und Leberstörungen führen.
Nelfinavir: Wechselwirkung von Ritonavir und Nelfinavir beinhalten wahrscheinlich sowohl eine Hemmung als auch Induktion des Cytochrom P450. Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir erhöht die Konzentration an M8 (der wichtigste aktive Metabolit von Nelfinavir) signifikant und führt zu einem geringeren Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen. Die Gabe von 750 mg Nelfinavir und 400 mg Ritonavir zweimal täglich führt zu einer leicht erhöhten Nelfinavir AUC (160%), Cmax (121%) und Ctrough (123%) verglichen mit historischen Daten einer Monotherapie mit dreimal täglich 750 mg Nelfinavir. Die AUC von M8 erhöhte sich um 347%.
Nevirapin: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Ritonavir und Nevirapin Plasmaspiegel. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Nevirapin.
Saquinavir: siehe Komedikation mit CYP3A4 Substraten.
Komedikation mit CYP2D6 Inhibitoren
Methadon: siehe Komedikation mit CYP3A4 Inhibitoren.
Komedikation mit CYP2C9 Inhibitoren
HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei HMG-CoA-Reduktase-hemmern wie Simvastatin, deren Metabolisierung in hohem Ausmass von CYP3A abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMG-CoA-Reduktasehemmern zu Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, führen können, ist die Kombination dieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Ausmass von CYP3A abhängig. Bei Anwendung mit Ritonavir sollte die kleinst mögliche Dosis von Atorvastatin gegeben werden. Obwohl Rosuvastatin schlecht über CYP3A4 metabolisiert wird, wurde eine Erhöhung seiner Plasmakonzentration beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion resultiert möglicherweise aus der Hemmung von Transportproteinen. Vorsicht ist geboten und eine geringere Dosierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Norvir zusammen mit Rosuvastatin angewendet wird. Konsultieren Sie die Fachinformation von Rosuvastatin. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin und Fluvastatin empfohlen.
Komedikation mit CYP2B6 Substraten
Bupropion: Bupropion wird primär über CYP2B6 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Einnahme von Bupropion und einer wiederholten Gabe von Ritonavir wird eine Abnahme der Konzentration von Bupropion erwartet.
Komedikation mit weiteren Substanzen
Raltegravir: Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Ritonavir BID und 400 mg Raltegravir als Einzelgabe zu einer geringen Reduktion der Raltegravir C12 h (1%), der AUC0–∞ (16%) und Cmax (24%) führte.
Zusätzlich zu den im Abschnitt «Kontraindikationen» aufgeführten Arzneimitteln wurde nachgewiesen bzw. wird, basierend auf dem Metabolismus dieser Arzneimittel, vermutet, dass sich die Serumspiegel der folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelklassen aufgrund von Interaktionen mit Ritonavir verändern könnten:
Analgetika (Narkotika): Alfentanil1, Fentanyl1, Hydrocodon2, Hydromorphon5, Codein5, Morphium5, Oxycodon2, Tramadol2.
Analgetika (nicht-steroidal): Diclofenac3, Flurbiprofen3, Ibuprofen3, Indomethacin3, Ketoprofen5, Ketorolac5, Nabumeton4, Naproxen5.
Antiarrhythmika: Lidocain1.
Antibiotika (Makrolide): Erythromycin1.
Antidepressiva (trizyklische): Amitriptylin2, Clomipramin2, Doxepin4*, Imipramin2, Maprotilin2, Nortriptylin2, Trimiparin2.
Antidepressiva (andere): Fluoxetin2, Fluvoxamin4, Paroxetin2, Sertralin1, Venlafaxin2.
Antidiabetika: Glimepirid3, Glipizid3, Glibenclamid3.
Antiemetika/Prokinetika: Metoclopramid5, Ondansetron2, Promethazin4*.
Antiepileptika: Carbamazepin1, Clonazepam2, Ethosuximid2, Lamotrigin5, Phenobarbital4, Phenytoin3.
Antihistaminika: Loratadin1.
Antihypertonika: Bosentan1, Doxazosin4*, Losartan3, Terazosin4*.
Antimykotika: Itraconazol1, Miconazol1.
Beta-Blocker: Betaxolol4*, Metoprolol2, Pindolol2, Propranolol3, Timolol2.
Durchblutungsfördernde Mittel: Pentoxifyllin4.
Ergotalkaloide und Derivate: Bromocriptin1, Ergometrin, Methylergometrin4.
Immunsuppressiva: Cyclosporin1, Tacrolimus1, Sirolimus1.
Kalziumkanal-Blocker: Amlodipin1, Diltiazem1, Felodipin1, Isradipin1, Nifedipin1, Nimodipin1, Nitrendipin1, Verapamil1.
Kortikosteroide: Dexamethason1, Prednison2.
Lipidsenker: Fluvastatin1, Gemfibrozil4, Pravastatin2.
Mittel gegen Parasiten: Albendazol4, Atovaquon5, Chinin1, Chloroquin4, Metronidazol4, Proguanil3, Pyrimethamin4.
Mittel gegen Diarrhö: Loperamid5.
Mittel zur Ulkustherapie: Lansoprazol3, Omeprazol3.
Neuroleptika: Haloperidol2, Perphenazin2, Risperidon2.
Psychostimulantien: Amphetamine und Amphetaminderivate2, Methylphenidat4.
Sedativa: Lorazepam5, Oxazepam5, Propofol5, Temazepam5.
Zytostatika: Cyclophosphamid3, Daunorubicin4*, Doxorubicin4*, Etoposid2, Ifosfamid3, Paclitaxel2, Tamoxifen1, Dasatinib1, Nilotinib1, Vinblastin2, Vincristin2.
1 >3× Anstieg der AUC.
2 1,5–3× Anstieg der AUC.
3 1,5–3× Anstieg oder Abfall der AUC.
4 Mögliche Interaktion mit unbekannter Auswirkung (*ein Anstieg der AUC ist sehr wahrscheinlich).
5 Mögliche Abnahme der AUC.
Aufgrund der veränderten Serumspiegel dieser Arzneimittel sollten diese ohne eine vorherige sorgfältige Beurteilung der möglichen Risiken und Vorteile nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden.
Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweissbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden.
Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Fluoxetin eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Basierend auf prospektiven Meldungen an das Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)) von ca. 6100 Lebendgeburten nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen (darunter mehr als 2800 Lebendgeburten nach Exposition im ersten Trimenon und mehr als 3200 Lebendgeburten nach Exposition im zweiten und dritten Trimenon) zeigte sich kein Unterschied bezüglich der Gesamtrate von Geburtsgebrechen nach Exposition gegenüber Ritonavir verglichen mit der Rate für Geburtsgebrechen von 2,7% in der US-amerikanischen Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Die Prävalenz von Geburtsgebrechen bei Lebendgeburten betrug nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen im ersten Trimenon 2,3% (95%-KI: 1,7%-2,9%) und nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen im zweiten und dritten Trimenon 2,9% (95%-KI: 2,3%-3,5%).
Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Gemäss den begrenzten veröffentlichten Daten ist Ritonavir in der Muttermilch nachweisbar.
Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Ritonavir auf gestillte Kinder oder die Wirkungen der Substanz auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit (1) einer HIV-Übertragung (bei HIV-negativen Kindern), (2) der Entwicklung einer Virusresistenz (bei HIV-positiven Kindern) und (3) schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern sind Mütter, die Ritonavir erhalten, anzuweisen, auf das Stillen zu verzichten.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Ritonavir die Fähigkeit zur Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Benommenheit und Schwindel bekannte Nebenwirkungen von Ritonavir sind. Ritonavir kann die unerwünschten Wirkungen anderer Arzneimittel verstärken.
Unerwünschte Wirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren müssen die jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel, einschliesslich der unerwünschten Wirkungen, beachtet werden.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglichem, wahrscheinlichem oder unbekanntem Zusammenhang mit Ritonavir wurden in klinischen Studien der Phasen II und III und in Spontanmeldungen berichtet (Häufigkeiten ≥10% werden einzeln in Klammern angegeben):
In klinischen Studien (Phase II/III) wurden bei >2% der 1033 Patienten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht:
Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Asthenie, Geschmacksstörungen, periorale und periphere Parästhesie wurden am häufigsten beobachtet und stehen in einem kausalen Zusammenhang mit Ritonavir.
Nachfolgend sind mässige bis schwere Nebenwirkungen, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht, aufgelistet. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 – <1/10), gelegentlich (≥1/1000 – <1/100), selten (≥1/10’000 – <1/1000).
Unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Intensität aus klinischen Studien (Phase II/III) bei erwachsenen Patienten (n= 1033)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis.
Selten: Follikulitis, infektiöse Hepatitis, interstitielle Pneumonie, Pyelonephritis, Abszess am Zahn, Urethritis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie.
Selten: Lymphozytose, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Hyperästhesie, Somnolenz.
Gelegentlich: Hypästhesie, Presynkope, Tremor, Lethargie, Parosmie, Gesichtsfeldstörungen.
Selten: Ageusie, Amnesie, Aphasie, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, kognitive Störungen, Krämpfe, Grand mal Anfall, verminderte Aufmerksamkeit, Migräne, Neuralgie, Paralyse.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit, Hyperlipidämie.
Gelegentlich: Dehydratation, Diabetes mellitus, Hyperurikämie.
Selten: Hypovitaminose.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Angst.
Gelegentlich: Depression, Persönlichkeitsstörungen, Nervosität, abnormale Träume, Desorientierung, euphorische Gemütslage, Halluzination, verringerte Libido.
Selten: Agitation, emotionale Störungen, major depression, sexuelle Hemmung, Alpträume, Tic.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Uveitis, Augenschmerzen.
Selten: Blepharitis, Diplopie, vermindertes Farbensehen, Iritis, Photophobie, reduzierte Sehschärfe, Sehbehinderung, verändertes Elektrooculogramm und Elektroretinogramm.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Ohrbeschwerden, Ohrenschmerzen, Hörschwäche, Tinnitus, Vertigo, vermehrter Ohrenschmalz.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, posturale Hypotension.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Orale Parästhesie, aphthöse Stomatitis, Mundulzeration, Oberbauchschmerzen, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Würgen, Veränderung des Bauchumfangs, Verstopfung, Aufstossen, orale Hypoästhesie, Colitis, Dysphagie, Blut im Stuhl, Schmerzen in der Speiseröhre.
Selten: Cheilitis, Morbus Crohn, hämorrhagischer Durchfall, Unbehagen im Oberbauch, heller Stuhl, Gastritis, Gastroenteritis, Zahnfleischrückgang, Hyperchlorhydrie, Oesophagitis, Pankreatitis, Schmerzen im Rectum.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatotoxizität.
Selten: Cholangitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hyperhidrose, Nachtschweiss, Empfinden von Hautbrennen, Molluscum contagiosum.
Selten: Kalter Schweiss, Kontaktdermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, trockene Haut, Ekchymose, Ekzem, Erythema multiforme, Photosensibilitätsreaktion, follikulärer Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Rosacea, Seborrhoe, Urticaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelspasmen, steife Gelenke, Arthrose, Muskelschwäche, muskulo-skeletale Steifheit.
Selten: Schmerzen in der Flankengegend, Gelenkschwellung, Myositis, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bereich des Kiefergelenkes, Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie, Harnverhaltung.
Selten: Nierensteine, Nykturie, Nierenversagen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Potenzstörungen, Peniserkrankungen.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie, Fieber, Unwohlsein.
Gelegentlich: Erkältungen, influenzaartige Erkrankungen, Schmerzen, Beschwerden in der Brust, Brustschmerzen, Reizbarkeit, Durst.
Selten: Unbehagen, Empfinden von kalt, Gang-Störung, Ödem, Anfälligkeit.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Selten: akzidentielle Verletzung mit Prellung.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsabnahme, Amylase im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, erhöhte Körpertemperatur.
Selten: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kalziumgehalt im Blut erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, anormale hepatische Enzyme, neurologische Untersuchung anormal.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Irritation im Rachen.
Gelegentlich: Dyspnoe.
Selten: Trockener Rachen, Schluckauf, Hypoventilation, Atmungsstörung, Verstopfung der Nasennebenhöhlen.
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (kumulative Daten)
Die folgende Listung umfasst andere behandlungserforderliche unerwünschte Wirkungen (mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang), welche bei ≥1% der erwachsenen Patienten nach Einnahme von Norvir aufgetreten sind. Die Angaben stammen von kumulativen Daten aus kombinierten Phase II-IV Studien (n = 1755).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Urtikaria und Gesichtsödem*.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel* (15,6%), Geschmacksstörung* (16,2%), Parästhesie (einschliesslich orale Parästhesie)* (50,7%), periphere Neuropathie (10,1%).
Häufig: Synkope*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gicht*, Hypercholesterämie*, Hypertriglyzeridämie*.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrtheit*, Aufmerksamkeitsstörung.
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hautrötungen, Hitzegefühl* (13,2%).
Häufig: Hypertonie*, Hypotonie einschliesslich orthostatische Hypotonie*, kalte Extremitäten*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Ober- und Unterbauchschmerzen* (26,4%), Übelkeit (57,4%), Durchfall einschliesslich schwerem mit Elektrolytstörungen* (67,9%), Erbrechen* (31,9%), Dyspepsie (11,5%).
Häufig: Flatulenz, gastrointestinale Blutungen*, gastro-oesophageale Refluxbeschwerden (GERD).
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (einschliesslich Gelbsucht)*, Hepatitis (einschliesslich erhöhter AST, ALT, GGT)*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (einschliesslich erythematöser und makulopapulöser Ausschlag)* (27,1%), Juckreiz* (12,2%).
Häufig: Akne*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie und Rückenschmerzen* (18,6%).
Häufig: Myopathie/Kreatinphospokinase erhöht*, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: vermehrtes Wasserlassen*.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Müdigkeit einschliesslich Asthenie* (46,2%).
Häufig: Ödem und peripheres Ödem*.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten* (21,7%), oropharyngeale Schmerzen* (15,9%).
* Term beinhaltet mehrere ähnliche MedDRA Terms
Post Marketing Überwachung (Häufigkeitsangabe «Nicht bekannt»)
Leber- und Gallenerkrankungen
Leberfunktionsstörung, hepatische Transaminasen erhöht, Pankreatitis.
Erkrankungen des Nervensystems
Krampfanfälle.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Allergische Reaktionen einschliesslich Urtikaria, leichter Ausschlag, Quincke Ödem, Toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bronchospasmus.
Herzerkrankungen
Herzinfarkt.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Lipodystrophie-Syndrom, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterolämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlaktatämie, Hyperurikämie.
Allgemeine Erkrankungen
Angioödem, anaphylaktischer Schock, Stevens-Johnson Syndrom, Dehydration.
Untersuchungen
Studien ≥1%: niedriger Kaliumspiegel, tiefere Spiegel an freiem und totalem Thyroxin (T4), erhöhte Glukosewerte, niedriger Gesamtkaliumspiegel, erhöhte Magnesiumwerte.
Studien ≥1%: niedriger WBC (16%), Erythrozyten erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt, Neutrophile erniedrigt, Eosinophile erhöht, WBC erhöht, Neutrophile erhöht, verlängerte Prothrombinzeit.
Hepatische Funktionsstörungen: wurden mit einigen Todesfällen berichtet. Diese wurden im Allgemeinen bei Patienten mit mehrfachen Begleittherapien und/oder fortgeschrittener AIDS-Erkrankung beobachtet.
Bei Patienten, die mit Norvir in Monotherapie oder Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatits und Ikterus auf.
Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Norvir-Therapie erhalten, einschliesslich jenen mit Hypertriglyceridämie beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu bestehen.
Eine Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn die klinischen Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder abweichende Laborwerte (erhöhte Serumwerte der Lipase oder Amylase) auf das Vorhandensein einer Pankreatitis hinweisen. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten genau untersucht werden und, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte die Norvir-Therapie abgebrochen werden.
In seltenen Fällen wurde über Rhabdomyolyse bei Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit Nukleosidanaloga, berichtet.
Metabolische Parameter
Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipidwerte im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hyperglykämien wurden bei einzelnen Personen mit oder ohne bekanntem Diabetes beobachtet. Eine Ursache und ein Zusammenhang konnten bisher nicht festgestellt werden.
Bei Kombination mit Zidovudin kam es zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate (vor allem Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Asthenie, periorale Parästhesien).
Überdosierung
Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf.
Die bei Tieren beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern.
Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Massnahmen umfassen, wie z.B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in hohem Masse von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
J05AE03
Wirkungsmechanismus
Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Proteasen ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins fähig. Dies verursacht die Entstehung von HIV-Partikeln mit einer unreifen Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine besondere Affinität gegenüber den HIV-Proteasen und nur eine gering hemmende Wirkung gegenüber menschlichen Aspartylproteasen.
In vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ritonavir gegenüber allen HIV-Stämmen wirksam ist, die in einer Reihe transformierter und primärer menschlicher Zelllinien untersucht wurden. Die Konzentration von Ritonavir, die zu einer Hemmung der Virusreplikation in vitro um 50% bzw. 90% führt, beträgt ca. 0,02 µM bzw. 0,11 µM. Eine ähnliche Wirksamkeit fand sich sowohl bei AZT-empfindlichen als auch AZT-resistenten HIV-Stämmen. Untersuchungen zur Messung der direkten Zelltoxizität von Ritonavir gegen verschiedene Zelllinien zeigten keine direkte Toxizität bei Konzentrationen bis zu 25 µM, dadurch ergab sich ein therapeutischer Index in vitro von mindestens 1000.
Resistenzen
Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt. Die resistenten Isolate zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die genotypische Analyse zeigte, dass die Resistenz in erster Linie auf spezifische Aminosäure-Substitutionen in der HIV-1-Protease an Kodon 82 und 84 zurückzuführen war.
Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate gegenüber Ritonavir wurde in kontrollierten klinischen Studien überwacht. Bei einigen Patienten, die eine Monotherapie mit Ritonavir erhielten, entwickelten sich HIV-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Serielle genotypische und phänotypische Analysen wiesen darauf hin, dass sich die Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir regelmässig und schrittweise verringerte. Die ersten Mutationen traten an den Positionen 82 (Val in Ala oder Phe), 54 (Ile in Val ), 71 (Ala in Val oder Thr) und 36 (Ile in Leu) auf, gefolgt von Kombinationen von Mutationen an weiteren fünf spezifischen Aminosäurenpositionen. In vivo isolierte Virenstämme, welche ein unverändertes Kodon 82 aufwiesen, zeigten keine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die Mutation des Kodons 82 scheint dabei notwendig aber nicht ausreichend zu sein, um eine phänotypische Resistenz zu erzeugen. Phänotypische Resistenz wurde als eine ≥5-fache Reduktion der in vitro-Sensitivität, bezogen auf den Ausgangswert, definiert. Die klinische Relevanz der phäno- und genotypischen Veränderungen, die mit einer Ritonavir-Therapie assoziiert sind, wurde nicht untersucht.
Kreuzresistenzen mit anderen antiviralen Substanzen
In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Isolate von fünf Patienten wurden auch auf Kreuzresistenz gegenüber Amprenavir und Nelfinavir untersucht. Bei Isolaten von zwei Patienten zeigte sich dabei eine 12–14fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir, jedoch keine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT-resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z.B. die Anzahl der CD4-Zellen und viralen RNS im Serum wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien.
Anwendung bei Erwachsenen
Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie («add-on») von HIV-1 positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von ≤100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16 Wochen Therapie –0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu –0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.
In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200–500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4- Zellanstieg auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund, der bisher noch nicht adäquat geklärt werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel –0,88 log10 im Vergleich zu –0,66 log10 bei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und –0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin.
In Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» beschrieben.
In einer offenen Studie mit 32 bisher noch nicht antiretroviral behandelten HIV-1-positiven Patienten unter Kombinationstherapie mit Ritonavir, Zidovudin und Zalcitabin verringerte sich der Virusspiegel (durchschnittliche Verminderung in der 20. Woche um 1,76 log10).
Pharmakokinetik
Absorption
Da Ritonavir nicht zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung steht, wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt.
Nach einer Einzeldosis von 600 mg Ritonavir wurden maximale Blutspiegel (Cmax) von 14,7 ± 3,3 µg/ml nach 4,2 ± 0,9 Stunden (tmax) gefunden.
Die Pharmakokinetik von Ritonavir bei Mehrfachgabe wurde bei nicht nüchternen HIV-positiven erwachsenen Probanden untersucht. Bei Mehrfachgabe ist die Kumulation von Ritonavir etwas geringer als eine Einzeldosis erwarten liesse, was auf einen zeit- und dosisabhängigen Anstieg der apparenten Clearance (Cl/F) zurückzuführen ist. Die Talspiegel von Ritonavir sanken mit der Zeit, was möglicherweise auf eine Enzyminduktion zurückzuführen ist. Nach 2 Wochen stabilisierten sie sich jedoch wieder. Im Fliessgleichgewicht wurden bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg maximale Konzentrationen (Cmax) und minimale Konzentrationen (Cmin) von 11,2 ± 3,6 bzw. 3,7 ± 2,6 µg/ml (Mittelwerte ± Standardabweichung) beobachtet.
In einem Dosierungsintervall von 12 Stunden lag die AUC12 h bei 77,5 ± 31,5 µg⋅h/ml.
Nahrung verringert die Bioverfügbarkeit von Norvir Filmtabletten. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg der Norvir Filmtablette zusammen mit einer normal- oder hochkalorischen Mahlzeit, wird eine mittlere Abnahme von 20–23% der AUC und Cmax im Vergleich zur Verabreichung der Filmtabletten unter nüchternen Bedingungen beobachtet. Trotzdem sollen Norvir Filmtabletten zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Pharmakokinetik von Ritonavir ist dosisabhängig: Bei zunehmender Dosis wurde ein überproportionaler Anstieg der Blutspiegelkurve (AUC) und der Cmax beobachtet. Die Einnahme zu den Mahlzeiten führt zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als die Einnahme im nüchternen Zustand.
Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse.
Distribution
Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20–40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweissbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98–99%. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 1–100 µg/ml konstant.
Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1 lassen darauf schliessen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir nur geringfügig über.
Metabolismus
Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Masse in der Leber durch Cytochrom P450, in erster Linie das Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie in vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden fünf Metabolite von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3% der AUC der Muttersubstanz.
Elimination
Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86% der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon (34%) um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist (11,3% der Dosis, 3,5% als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden). Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.
Die Halbwertszeit (t½) von Ritonavir betrug ca. 3 bis 5 Stunden. Die apparente Fliessgleichgewicht-Clearance bei Patienten, die mit 600 mg zweimal täglich behandelt wurden, betrug durchschnittlich 8,8 ± 3,2 l/h. Die renale Clearance betrug durchschnittlich weniger als 0,1 l/h und blieb innerhalb des gesamten Dosisbereiches relativ konstant.
Der Zeitraum bis zur maximalen Konzentration (Tmax) blieb bei ca. 4 Stunden mit steigender Dosis konstant.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Zur Zeit liegen noch keine Daten spezifisch für diese Patientengruppe vor. Da Ritonavir stark proteingebunden vorliegt, ist es nicht wahrscheinlich, dass es durch Hämo- oder Peritonealdialyse in hohem Masse entfernt wird.
Leberinsuffizienz
Nach der Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und Probanden mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (400 mg zweimal täglich) war die Wirkstoffkonzentration nach Normalisierung der Dosis zwischen diesen beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.
Präklinische Daten
In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schliessen, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. In klinischen Studien wurden ausserdem keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.
In den bisher durchgeführten in vitro- und in vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen. Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden kann.
Reproduktionstoxikologie
Es wurden keine durch Ritonavir bedingten Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen festgestellt. Die bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringertes Gewicht der Föten sowie verzögerte Knochenbildung und Entwicklungsstörungen und viszerale Veränderungen einschliesslich verzögerter Hodensenkung) trat bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Bei Kaninchen trat eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringerte Grösse des Wurfs und verringertes Gewicht der Föten) bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf.
Die Ausscheidung in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht, jedoch zeigte eine an Ratten durchgeführte Studie einige Wirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft während der Laktation, die mit der Ausscheidung von Ritonavir in die Milch bei dieser Tierart in Zusammenhang zu bringen sind.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Norvir darf nur bis zum mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Norvir Filmtabletten sollten bei Raumtemperatur (15–25 °C) gelagert und vor Ablauf des auf der Flasche aufgedruckten Verfallsdatums aufgebraucht werden.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Zulassungsnummer
60090 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
AbbVie AG, 6330 Cham
Stand der Information
Januar 2020.
Composition
Principes actifs
Ritonavirum.
Excipients
Comprimé filmé:
Noyau du comprimé: copovidonum, sorbitan laurate, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras corresp. max. 0.14 mg sodium, calcii hydrogenophosphas anhydricus.
Enrobage du comprimé: hypromellosum 2910, titanii dioxidum, macrogolum 400, macrogolum 3350, hydroxypropylcellulosum, talcum, silica colloidalis anhydrica, polysorbatum 80.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés filmés à 100 mg.
Indications/Possibilités d’emploi
Norvir est indiqué en combinaison avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1.
Chez les patients traités par inhibiteurs de la protéase, l’emploi du ritonavir doit se baser sur l’examen individuel virologique des résistances et l’histoire thérapeutique du patient.
Posologie/Mode d’emploi
En général: il convient de consulter toute l’information professionnelle et clinique des inhibiteurs de la protéase administrés en association avec une dose réduite de ritonavir (voir aussi la rubrique «Le ritonavir en tant que booster pharmacocinétique des autres IP»).
Le ritonavir ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement des infections par le VIH.
Prendre Norvir comprimés filmés de préférence pendant les repas. Il faut avaler les comprimés entiers, sans les mâcher, ni les couper ou les broyer.
Utilisation chez les adultes
Le ritonavir en tant que booster pharmacocinétique des autres IP (comprimés filmés)
Les inhibiteurs suivants de la protéase VIH-1 ont été étudiés aux posologies indiquées avec le ritonavir pour améliorer la pharmacocinétique:
Utilisation chez les adultes
Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Lopinavir en association avec ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour.
Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez des patients préalablement traités par antirétroviraux (ART).
Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients naïfs d’ART.
Instructions posologiques spéciales
Fonction rénale limitée
Il n’y a actuellement aucune donnée pour ce groupe de patients, l’utilisation de Ritonavir ne leur est donc pas recommandée. Etant donné que la liaison du ritonavir aux protéines est forte, une élimination significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale est improbable.
Fonction hépatique limitée
Pour les patients atteints d’un trouble léger à modéré de la fonction hépatique, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Norvir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).
Contre-indications
- Hypersensibilité connue au Ritonavir ou à un des excipients.
- Trouble fonctionnel hépatique grave.
Si le ritonavir est utilisé en combinaison avec d’autres inhibiteurs de la protéase, il faut également se référer à l’information professionnelle de ces inhibiteurs de la protéase, y compris leurs contre-indications.
- Médicaments métabolisés par le CYP 3A4, 2D6 ou 2C9: bupropion, clozapine, péthidine, piroxicam.
- L’administration concomitante de ritonavir (à raison de 600 mg deux fois par jour) et de rifabutine est contre-indiquée. Il en résulte une augmentation des concentrations sériques de rifabutine (multipliées par 4) et de son métabolite, la 25-o-déacétyl-rifabutine (multipliées par 35). Un risque élevé d’effets secondaires y est associé, comprenant arthralgies, uvéite et leucopénies (voir «Interactions»).
Pour l’utilisation de ritonavir 100 mg deux fois par jour avec le saquinavir et la rifabutine, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
Tableau des autres principes actifs contre-indiqués
| Classe de médicament | Principe actif concerné | Commentaire clinique |
| Alphabloquants | Alfuzosine HCl | Hypotension |
Anti-angineux | Ranolazine | Possibilité de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital |
| Antiarhythmiques | Amiodarone, Dronédarone, Flécaïnide, Propafénone | Arythmies |
| Antimycotiques | Voriconazole | La prise simultanée de ritonavir (400 mg deux fois par jour et plus) et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la baisse de la concentration plasmatique du voriconazole avec perte possible d'effet. |
| Antibiotiques | Acide fusidique | Augmentation des concentrations plasmatiques d’acide fusidique et de ritonavir, augmentation possible des effets indésirables associés à l'acide fusidique, tels qu'hépatite ou suppression médullaire |
| Antigoutteux | Colchicine | Possibilité de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques |
| Antihistaminiques | Astémizol, terfénadine | Augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizol et de terfénadine, d'où un risque plus élevé d'arythmies sévères dues à ces médicaments |
| Anti-tuberculosiques | Rifampicine (seulement lors d’administration concomitante avec saquinavir/ritonavir) rifabutine (seulement lorsque le ritonavir est donné 2 fois/jour à 600 mg) | Le saquinavir et le ritonavir ne doivent pas être administrés en même temps que la rifampicine en raison du risque d’hépatotoxicité sévère (reconnaissable aux valeurs élevées de transaminases hépatiques), lorsque les trois substances sont administrées en même temps (voir «Interactions»). |
| Alcaloïdes de l’ergot de seigle | Ergotamine, dihydroergotamine | Des rapports post-marketing ont associé la toxicité aiguë de l‘ergotamine – caractérisée par des vasospasmes et des ischémies tissulaires – à l’administration concomitante de ritonavir et d’ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine, méthylergométrine |
| Produits phytothérapeutiques | Millepertuis | L’administration concomitante peut conduire à une diminution de la concentration de ritonavir et partant, à une baisse de la réponse virologique ainsi qu’à une possible résistance au ritonavir ou aux inhibiteurs de la protéase |
| Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase | Simvastatine | Risque de myopathies et de rhabdomyolyse |
| Agonistes β-adrénergiques à longue durée d’action | Salmétérol | Peut renforcer les effets cardiovasculaires qui ont été rapportés en relation avec le salmétérol. |
| Inhibiteurs de la PDE5 | Sildénafil (seulement en traitement d’une hypertension artérielle pulmonaire (PAH), vardénafil | Risque accru d’effets secondaires associés au sildénafil/vardénafil (tels qu’hypotension, syncope) |
| Sédatifs/hypnotiques | Clorazépate, diazépam, flurazépam, midazolam, triazolam et zolpidem | Le ritonavir provoque vraisemblablement une forte augmentation des taux de ces calmants et somnifères métabolisés massivement, ce qui peut conduire à une sédation extrême et à une paralysie respiratoire. |
| Antipsychotiques | Quétiapine | En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, on s’attend à une augmentation de la concentration de quétiapine susceptible de causer une toxicité due à la quétiapine. |
| Lurasidone | Possibilité de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital. |
Mises en garde et précautions
Lors de l’utilisation simultanée de ritonavir et d’autres inhibiteurs de la protéase, il convient de consulter l’information professionnelle de ces médicaments et notamment d’observer les mises en garde et précautions correspondantes.
Les patients atteints d’une hépatite B ou C chronique suivant un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru d’effets indésirables médicamenteux graves touchant le foie avec issue potentiellement fatale. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez consulter aussi les informations professionnelles concernant ces médicaments.
Chez les patients présentant des troubles antérieurs de la fonction hépatique, les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés. En cas de signe d’aggravation d’une maladie hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.
Hémophilie: Une augmentation des hémorragies, incluant des hématomes cutanés et des hémarthroses spontanés, a été rapportée chez des patients hémophiles (type A et B) traités par inhibiteurs de la protéase.
Quelques patients ont reçu en plus du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou bien repris après la pause thérapeutique. On a supposé l’existence d’un rapport de cause à effet, le mécanisme d’action n’est pas connu. Il convient donc d’attirer l’attention des patients hémophiles sur la possibilité d’une augmentation des saignements.
Effets sur l’électrocardiogramme
Intervalle QTcF: L‘intervalle QTcF a été examiné dans le cadre d’une étude contrôlée, randomisée et croisée chez 45 volontaires sains avec 10 mesures en l’espace de 12 heures au jour 3, en comparaison à un placebo et à la moxifloxacine (400 mg une fois par jour).
La différence moyenne maximale (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l‘intervalle QTcF entre le ritonavir à 400 mg deux fois par jour et le placebo s’élevait à 5,5 (7,6) msec. L’exposition au ritonavir au jour 3 était en moyenne 1,5 fois plus élevée qu’avec 600 mg donnés deux fois par jour, à l’équilibre.
Aucune prolongation du temps QTcF de ≥60 msec par rapport à ligne de base et aucun éventuel dépassement de la limite cliniquement significative de 500 msec n’ont été observés.
Prolongation de l‘intervalle PR: Dans la même étude, une prolongation asymptomatique modérée de l’intervalle PR a été observée chez quelques patients. L’intervalle PR maximal s’élevait à 252 msec. Aucun bloc cardiaque de degré deux ou trois n’a été observé.
Il y a peu de rapports sur un bloc auriculo-ventriculaire de degré deux ou trois chez des patients atteints de pathologies cardiaques et d’un trouble déjà existant du système d’excitation et de conduction ou chez les patients ayant reçu des médicaments connus pour prolonger l’intervalle PR (par ex. vérapamil ou atazanavir) lors de leur traitement au ritonavir. Le ritonavir ne doit être utilisé qu’avec prudence chez ces patients-là.
En cas de diarrhée, une surveillance supplémentaire est recommandée. La survenue relativement fréquente de diarrhée pendant le traitement par ritonavir peut entraver l’absorption et l’efficacité (en raison de la compliance réduite) de Norvir ou d’autres médicaments administrés concomitamment. Pendant le traitement par ritonavir, la survenue de vomissements importants et persistants ou d’une forte diarrhée persistante peut perturber également la fonction rénale. C’est pourquoi il est recommandé de contrôler la fonction rénale des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
En fonction de l'utilisation clinique de ténofovirdisoproxil-fumarate associée au ritonavir, une insuffisance rénale, des troubles de la fonction rénale, une élévation de la créatinine, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d’un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être dus en partie au contrôle de la maladie et aux habitudes du patient. Pour les lipides sanguins, il existe dans certains cas des données montrant que les changements sont dus au traitement. Il n’existe par contre pas de preuves solides d’un rapport entre le traitement par certains médicaments et une prise de poids. Consulter les directives établies pour le traitement VIH au sujet de la surveillance des lipides sanguins et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être traités de façon cliniquement adaptée.
Pancréatite: il faut envisager une pancréatite lors de symptômes cliniques (nausée, vomissements, douleurs épigastriques) ou paramètres biologiques anormaux (p.ex. augmentation de la lipase ou de l’amylase sérique). Une investigation s’impose chez les patients présentant de tels signes ou symptômes. En cas de pancréatite diagnostiquée, le traitement par Norvir doit être interrompu.
Des cas de syndrome de reconstitution immunitaire ont été rapportés, touchant des patients traités par multithérapie antirétrovirale incluant Norvir. Au début de la multithérapie antirétrovirale, lorsque le système immunitaire réagit, ces patients peuvent développer une réaction inflammatoire à une infection asymptomatique ou latente (par exemple infection à Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci ou tuberculose), pouvant nécessiter une vérification et un traitement supplémentaires. Des cas de décès ont été rapportés.
Des maladies auto-immunes (telles que maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le moment de leur survenue est plus variable et peut se situer plusieurs mois après le début du traitement.
Colchicine: Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Inhibiteurs de la PDE5: L’administration concomitante de ritonavir et d’avanafil n’est pas recommandée. Il convient d’être particulièrement prudent lors de la prescription de sildénafil et de tadalafil pour traiter une dysfonction érectile chez les patients qui reçoivent Norvir. La prise simultanée de ritonavir et de sildénafil fait supposer une augmentation importante de la concentration de sildénafil (augmentation de 11 fois de l’aire sous la courbe) et pourrait entraîner des effets secondaires dus au sildénafil, dont hypotension, syncope, troubles visuels et érection prolongée (voir aussi les «Interactions»). La prise concomitante de sildénafil est contre-indiquée chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (PAH) (voir aussi «Contre-indications»). La prise simultanée de ritonavir et de tadalafil (dose unique) a entraîné un accroissement de l’AUC du tadalafil de 124%. Il convient d’être vigilant en raison de la demi-vie d’élimination importante du tadalafil.
Inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase: Si Norvir est administré concomitamment avec l’atorvastatine, qui est dans une faible mesure métabolisée par le CYP3A en simvastatine et lovastatine, la prudence est de mise et il convient d’envisager d’administrer des doses réduites. Bien que l’élimination de la rosuvastatine ne dépende pas du CYP3A4, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été observée lors de la prise concomitante de ritonavir. Si un traitement par inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir aussi les «Interactions»).
Une co-administration de bédaquiline et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut faire augmenter l’exposition systémique à la bédaquiline. Cet effet peut de sa part éventuellement accroître le risque d’effets indésirables de la bédaquiline (voir «Interactions»). Une prudence particulière est recommandée lors d’une utilisation de bédaquiline en association avec le ritonavir; une telle association n’est acceptable que si les avantages prédominent sur les risques.
Ethinylestradiol: L’utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d’autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d’administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l’effet des contraceptifs contenant de l’estradiol et modifier le cycle menstruel.
Glucocorticoïdes: L’administration simultanée de ritonavir et de fluticasone, budésonide, triamcinolone (administré par inhalation, par voie intranasale ou par injection) ou d'autres glucocorticoïdes, qui sont métabolisés par le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que les avantages possibles du traitement prédominent par rapport au risque d’effets systémiques éventuels dus aux corticostéroïdes (y compris syndrome de Cushing et suppression surrénalienne).
Une administration concomitante de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide peut élever de façon significative la concentration plasmatique de la fluticasone ou du budésonide et abaisser la concentration sérique de cortisol.
Des effets systémiques des corticostéroïdes dont le syndrome de Cushing et une insuffisance surrénale aiguë ont été rapportés en cas d’administration simultanée de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide administrés par inhalation ou voie intranasale ou de triamcinolone administré par injection (voir aussi les «Interactions»).
Trazodone: Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d’interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir «Interactions»).
Tipranavir: Lors de l’administration concomitante de ritonavir et de tipranavir, il faut surveiller soigneusement les effets thérapeutiques et les effets secondaires de ces médicaments (voir «Interactions»)
Digoxine: Il convient d’être particulièrement prudent lorsque l’on prescrit du ritonavir à des patients recevant de la digoxine, car l’administration simultanée de ritonavir et de digoxine entraîne une augmentation des concentrations de digoxine. Il est possible que ces élévations de la concentration de digoxine s’atténuent avec le temps (voir «Interactions»).
Pour les patients prenant déjà de la digoxine au moment de la prescription de ritonavir, la dose de digoxine habituelle doit être divisée par deux. Les patients doivent être surveillés plus étroitement que d’habitude pendant plusieurs semaines après le début de la prise simultanée de ritonavir et de digoxine.
Pour les patients prenant déjà du ritonavir au moment de la prescription de digoxine, l’établissement de la dose de digoxine (en plusieurs étapes) doit être plus prudent qu’à l’habitude. Pendant cette période, les concentrations de digoxine doivent être surveillées plus étroitement qu’à l’habitude; des ajustements de la dose doivent être effectués si nécessaire en fonction des observations cliniques et à l’électrocardiogramme ainsi qu’en fonction des estimations de la concentration de digoxine.
Rifabutine: Lors d’utilisation concomitante de saquinavir 1000 mg et de ritonavir 100 mg chacun deux fois par jour avec la rifabutine, il faut surveiller chez les patients l’apparition d’une leucopénie, arthralgie et uvéite et contrôler les enzymes hépatiques (cf. aussi «Interactions»).
Délamanide: l’administration concomitante de délamanide et d’un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) peut légèrement accroître l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été mis en rapport avec un allongement de l’intervalle QTc. Si une co-administration de délamanide et de ritonavir est jugée nécessaire, il est recommandé d’effectuer régulièrement des contrôles par ECG pendant toute la durée du traitement par le délamanide (cf. «Interactions»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé filmé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Le ritonavir présente une affinité élevée avec quelques isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l’ordre suivant: CYP3A>CYP2D6>CYP2C9. Les interactions connues (comédication avec substrats du CYP3A4, du CYP2D6 et du CYP2C9, des inducteurs du CYP3A4, des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 et des inhibiteurs du CYP2C9) ainsi que les interactions supposées avec le ritonavir sont décrites ci-dessous.
Si le ritonavir doit être utilisé en combinaison avec d’autres inhibiteurs de la protéase, il faut également prêter attention à l’information professionnelle de ces inhibiteurs de la protéase, y compris à leurs interactions.
Digoxine: Un rapport publié dans la littérature a montré que l’administration simultanée de ritonavir (300 mg toutes les 12 heures) et d’une dose unique de 0,5 mg IV de digoxine (substrat de la glycoprotéine p) entraîne un accroissement significatif de la concentration de digoxine (AUC +86%, volume de distribution +77%, demi-vie plasmatique +156%). L’utilisation simultanée du ritonavir et de la digoxine exige beaucoup de prudence et une surveillance adaptée de la concentration sérique.
Tipranavir: Un lien a été établi entre l’association de tipranavir avec 200 mg de ritonavir et des hépatites cliniquement significatives ainsi qu’une insuffisance hépatiques rapportées, quelques cas ayant entraîné le décès. Il faut être particulièrement prudent chez les patients atteints de co-infections par hépatite B ou hépatite C chroniques, car ces patients présentent un risque accru d’hépatotoxicité.
On ne doit pas utiliser des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour, car elles peuvent modifier le profil d’efficacité du traitement combiné ritonavir-tipranavir.
Quétiapine: à cause de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, on doit s’attendre à une concentration accrue de quétiapine. La prise de lopinavir/ritonavir en association avec la quétiapine est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine.
La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le début et/ou la fin du traitement par ritonavir.
Comédication avec des substrats du CYP3A4 (voir aussi «Contre-indications»)
Alprazolam: En cas d’association d’alprazolam et de Norvir, il convient de ne pas conduire ni d’utiliser des machines dangereuses en raison d’une sédation plus longue que lors de la prise d’alprazolam seul. 10 jours après le titrage du ritonavir à des doses maximales de 500 mg deux fois par jour, la prise simultanée d’alprazolam n’a pas eu d’influence significative sur l’AUC de l’alprazolam. Dans une étude publiée, l’administration à court terme du ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant deux jours) a eu pour effet d’augmenter de 2,5 fois l’AUC de l’alprazolam. Pendant une thérapie par ritonavir de plus de 10 jours, il est possible d’administrer simultanément de l’alprazolam. La prudence est de mise en cas d’utilisation simultanée d’alprazolam pendant les premiers jours, après le début d’une thérapie par ritonavir et avant l’induction de la métabolisation de l’alprazolam.
Buspirone: Le ritonavir a été mis en relation avec un risque élevé d’événements indésirables dus à la buspirone (comme par exemple des troubles neurologiques ou psychiques), en cas d’administration concomitante des médicaments. Comme explication probable, on peut citer les élévations pertinentes sur un plan clinique des taux de buspirone en raison d’une inhibition par le ritonavir du métabolisme dépendant du CYP3A de la buspirone. L’emploi simultané du ritonavir et de la buspirone doit donc se faire avec précaution et sous surveillance clinique.
Fluticasone, budésonide et triamcinolone par voies inhalée, nasale ou injectable: L’administration simultanée de ritonavir et de glucocorticoïdes, qui sont métabolisés par le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que les avantages possibles du traitement prédominent par rapport au risque d’effets systémiques éventuels dus aux corticostéroïdes (y compris syndrome de Cushing et suppression surrénalienne). On envisagera des alternatives à la fluticasone, au budésonide et à la triamcinolone administrée par injection, en particulier pour une utilisation prolongée (voir «Mises en garde et précautions»).
Péthidine: La prise de ritonavir (en plusieurs fois) concomitamment avec une prise unique de péthidine orale a résulté en une diminution de 62% de l’AUC de la péthidine et en une augmentation de 47% de l’AUC de la normépéridine. L’élévation de la dose de péthidine et son utilisation à long terme concomitamment avec le ritonavir ne sont pas recommandés à cause de l’augmentation de la concentration du métabolite, la normépéridine. Ce métabolite a un effet analgésique et également un effet stimulant sur le SNC (p.ex. convulsions).
Morphine: Il n’y a pas d’examens pharmacocinétiques concernant l’utilisation concomitante de ritonavir et de morphine. En raison du métabolisme de la morphine (glucuronidation), on peut s’attendre à des taux de morphine plus faibles.
Rifabutine et son métabolite actif, la 25-O-désacétyl rifabutine: L’administration simultanée et concomitante de Norvir entraîne une augmentation de plusieurs fois de l’AUC de la rifabutine et de son métabolite actif, la 25-O-désacétyl rifabutine, ainsi que des effets cliniques. C’est pourquoi l’administration simultanée de ritonavir à 600 mg et de rifabutine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Lors de l’administration concomitante de rifabutine avec du saquinavir boosté par du ritonavir (1000 mg/100 mg deux fois par jour), il faut aussi prêter attention aux recommandations posologiques et aux indications contenues dans l’information professionnelle de la rifabutine et du saquinavir.
Il est recommandé de surveiller chez les patients sous rifabutine et saquinavir boosté par du ritonavir (1000 mg/100 mg deux fois par jour) l’apparition de leucopénie et arthralgie et contrôler les enzymes hépatiques. Il faut également faire particulièrement attention à une uvéite. Si une telle affection est suspectée, il faut adresser le patient à un ophtalmologue.
Saquinavir: Les résultats d’études menées sur la pharmacocinétique avec des patients indiquent que l’administration simultanée de deux fois par jour 400 mg de ritonavir entraîne une augmentation de plusieurs fois du taux sanguin de saquinavir à l’état d’équilibre (AUC élevé, 17 fois; Cmax élevé 14 fois). Les posologies des deux inhibiteurs de la protéase de plus de 400 mg deux fois par jour chacun étaient associées à une incidence élevée des effets secondaires. Chez les patients infectés par le VIH, la combinaison d’Invirase et de Fortovase avec le ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour sur une période de 24 heures permet d’atteindre des taux de saquinavir plus élevés que ceux obtenus avec Fortovase 1200 mg trois fois par jour. Pour obtenir un complément d’information, voir la documentation professionnelle relative à Invirase.
Siméprévir: Une étude pharmacocinétique a montré qu’une co-administration de siméprévir 200 mg 1× par jour et de ritonavir 100 mg 2× par jour entraîne une concentration accrue de siméprévir. L’utilisation concomitante de ritonavir et de siméprévir n’est pas recommandée.
Maraviroc: L’administration concomitante de ritonavir et de maraviroc entraîne une augmentation des taux plasmatiques de maraviroc. La dose de maraviroc doit être réduite pendant la durée d’administration concomitante de ritonavir. Pour de plus amples informations, veuillez consulter l’information professionnelle du maraviroc.
Rivaroxaban: L’administration concomitante de ritonavir et de rivaroxaban a conduit à une exposition accrue au rivaroxaban, pouvant entraîner un risque hémorragique accru.
Inhibiteurs de la PDE5
Avanafil: Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de 50 mg d’avanafil et de 600 mg de ritonavir toutes les 12 heures multiplie l’AUCinf de l’avanafil par ~13 et sa Cmax par ~2,4. Une administration concomitante de ritonavir et d’avanafil n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Sildénafil: L’administration simultanée d’une dose unique de 100 mg de sildénafil et de 500 mg de ritonavir (deux fois par jour) a entraîné à l’état d’équilibre une augmentation de 300% (4 fois) de Cmax et une augmentation de 1’000% (11 fois) de l’AUC plasmatique du sildénafil. 24 heures après l’administration de sildénafil, les concentrations plasmatiques étaient approximativement de 200 ng/ml, alors qu’elles ne sont que de 5 ng/ml quand le sildénafil est administré sans le ritonavir.
Le sildénafil n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique du ritonavir. L’administration de sildénafil pour traiter une dysfonction érectile concomitamment avec le ritonavir doit faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose de sildénafil ne doit en aucun cas dépasser 25 mg en 48 heures. La prise concomitante de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (PAH) (voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
Tadalafil: La prise simultanée de ritonavir et de tadalafil pour traiter une dysfonction érectile (dose unique) a entraîné un accroissement de l’AUC du tadalafil de 124% (voir aussi «Mises en garde et précautions»). Lors de l’administration concomitante de ritonavir et de tadalafil, notamment aussi chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, il faut consulter l’information professionnelle du tadalafil.
Vardénafil: Le ritonavir entraîne une multiplication par 49 de l‘AUC du vardénafil. La Cmax du vardénafil est multipliée par 13 par le ritonavir. C’est la raison pour laquelle l’utilisation concomitante de ritonavir et de vardénafil est contre-indiquée.
Triazolam: Dans une étude publiée, l’administration à court terme de ritonavir concomitamment avec le triazolam a entraîné une très grande augmentation (>20 fois) de l’AUC du triazolam. Ces résultats confirment qu’il ne doit pas y avoir d’administration concomitante du triazolam et du ritonavir (voir aussi «Contre-indications»).
Théophylline: Une élévation de la dose de théophylline peut s’avérer nécessaire car l’utilisation simultanée de ritonavir fait chuter l’AUC de la théophylline de près de 45%.
Dérivés coumariniques: Cela peut induire la métabolisation des anticoagulants oraux (dérivés de la coumarine). Cela entraîne souvent une diminution de l’anticoagulation. C’est pourquoi il est recommandé de surveiller les paramètres de la coagulation.
Vorapaxar: En raison de l'inhibition de CYP3A4 par le ritonavir, on peut s'attendre à une augmentation des concentrations sériques. Il faut éviter l'administration concomitante de Norvir et de Vorapaxar.
Zolpidem: Dans une étude publiée, l’administration à court terme du ritonavir concomitamment avec le zolpidem a entraîné une petite augmentation (<30%) de l’AUC du zolpidem. Ces résultats ont montré que le zolpidem et le ritonavir, à condition de surveiller attentivement la présence d’effets sédatifs marqués, peuvent être pris concomitamment.
Zidovudine (AZT) et didanosine (ddI): L’AZT et la ddI ont une influence faible à nulle sur la pharmacocinétique du ritonavir. Dans une étude au cours de laquelle toutefois l’état stationnaire du ritonavir n’a pas été atteint, le ritonavir a abaissé l’AUC de l’AZT de près de 25%. Le ritonavir a réduit l’AUC moyenne de la ddI de 13%, quand il a été administré 2,5 heures après le ritonavir. Une modification posologique de l’AZT ou de la ddI en cas de traitement simultané par ritonavir n’est normalement pas nécessaire. L’administration de ddI doit toutefois avoir lieu 2,5 heures après la prise de ritonavir afin d’éviter les intolérances pharmaceutiques. Il n’y a eu à ce jour aucun examen pharmacocinétique réalisé chez l’homme et concernant la thérapie combinée des antirétroviraux (sauf pour l’AZT et la ddI) (voir «Mises en garde et précautions»).
Dasatinib, ibrutinib, nilotinib, vénétoclax, vincristine, vinblastine: les concentrations sériques peuvent être augmentées, lorsqu'elles sont administrées en même temps que le ritonavir. Cela peut conduire à une augmentation du risque d'effets secondaires de ces cytostatiques. Une co-administration de vénétoclax ou d'ibrutinib avec de ritonavir peut entraîner une exposition accrue au vénétoclax ou à l'ibrutinib, provoquant éventuellement un risque grave de syndrome de lyse tumorale. Concernant les informations correspondantes, veuillez consulter l'information professionnelle du vénétoclax, de l'ibrutinib, du dasatinib ou du nilotinib.
Afatinib: Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de l’inhibition aiguë de la P-gp par le ritonavir. L’ampleur de l’augmentation de l’ASC et de la Cmax dépend du moment de l’administration du ritonavir. Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration d’afatinib et de Norvir (veuillez voir l’information professionelle de l’afatinib). Surveiller les EI liés à l’afatinib.
Céritinib: Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration de céritinib et de Norvir. Veuillez voir l’information professionnelle du céritinib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés au céritinib.
Bédaquiline: Dans une étude sur les interactions, dans laquelle des volontaires sains ont reçu une dose unique de 400 mg de bédaquiline et deux administrations par jour de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir pendant 24 jours, l’exposition à la bédaquiline (ASC) était augmentée de 22%. Une prudence particulière est recommandée lors d’une utilisation de bédaquiline en association avec le ritonavir; une telle association n’est acceptable que si les avantages prédominent sur les risques (voir «Mises en garde et précautions: Interactions médicamenteuses»).
Bosentan: l’administration simultanée de bosentan et de ritonavir peut augmenter les concentrations maximales à l’état d’équilibre (Cmax) du bosentan et l’AUC (voir aussi l’information professionnelle concernant le bosentan).
Riociguat: Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. La co-administration de riociguat et de Norvir n'est pas recommandée. Veuillez voir l'information professionnelle du Riociguat.
Colchicine: lors de l’administration simultanée de colchicine et de ritonavir, on peut s’attendre à une élévation des concentrations de colchicine. Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et du ritonavir (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Fentanyl: en raison de l’inhibition de CYP3A4 par le ritonavir, on peut s’attendre à une augmentation des concentrations sériques de fentanyl. Lorsque le fentanyl est administré en même temps que le ritonavir, il est recommandé d’exercer une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables (y compris la dépression respiratoire).
Délamanide: on ne dispose d’aucune étude ayant examiné le potentiel d’interactions avec le ritonavir seul. Dans une étude clinique sur les interactions, réalisée auprès de volontaires sains, le délamanide (100 mg deux fois par jour) et le lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) ont été co-administrés pendant 14 jours. L’exposition au délamanide et à son métabolite DM-6705 était légèrement accrue. En raison du risque d’allongement du QTc en rapport avec le DM-6705, il est recommandé d’effectuer des contrôles réguliers par ECG pendant toute la durée du traitement par le délamanide si l’utilisation concomitante de délamanide et de ritonavir est jugée nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
Comédication avec des substrats du CYP2D6 (voir aussi «Contre-indications»)
Trazodone: L’utilisation simultanée de ritonavir et de trazodone peut accroître la concentration de trazodone: nausées, somnolence, hypotension et syncopes ont été observées. L’administration simultanée de trazodone et d’un inhibiteur de CYP3A4 comme le ritonavir exige la plus grande prudence et l’utilisation d’une dose réduite de trazodone doit être envisagée. Un rapport publié dans la littérature a montré que l’administration à court terme de ritonavir fait plus que doubler l’AUC et la demi-vie de trazodone.
Comédication avec des substrats du CYP2C9 (voir aussi «Contre-indications»)
Combinaison fixe de sulfaméthoxazole-triméthoprime: L’administration simultanée de ritonavir et de sulfaméthoxazole-triméthoprime entraîne une diminution de l’AUC du sulfaméthoxazole de 20% ainsi qu’une augmentation de l’AUC du triméthoprime de 20%. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de sulfaméthoxazole-triméthoprime en cas de thérapie simultanée par ritonavir.
Voriconazole: Le ritonavir (400 mg deux fois par jour pendant 9 jours) réduit l’ASC à l’équilibre du voriconazole administré par voie orale (dose de départ 400 mg deux fois par jour puis 200 mg deux fois par jour pendant 8 jours) de 82% en moyenne chez des sujets sains. L’administration simultanée de ritonavir (400 mg deux fois par jour ou plus) et de voriconazole est donc contre-indiquée. L’administration de doses plus faibles de ritonavir, lorsque ritonavir est utilisé pour améliorer la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de la protéase (100–200 mg une ou deux fois par jour), doit être évitée sauf lorsque le rapport bénéfice – risque justifie l’utilisation de voriconazole.
Comédication avec les substrats du CYP3A4
Millepertuis: L’utilisation simultanée de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut réduire les taux sériques du ritonavir. Cela est dû à l’induction des enzymes du métabolisme des médicaments par le millepertuis. C’est pourquoi il ne faut pas combiner au ritonavir des préparations à base de plantes contenant du millepertuis. Si un patient prend déjà du millepertuis, il faut arrêter le millepertuis et si possible, contrôler la charge virale. Les taux de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt de la prise de millepertuis. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie du ritonavir. L’effet d’induction peut durer 2 semaines au moins après la fin du traitement par millepertuis (voir «Contre-indications»).
Efavirenz: Chez les volontaires qui ont reçu deux fois par jour 500 mg de ritonavir et une fois par jour 600 mg d’efavirenz, l’AUC de l’efavirenz à l’état d’équilibre s’est élevée de 21%. On a pu observer une élévation liée de 17% de l’AUC du ritonavir. Les patients de ce schéma posologique ont présenté un taux d’effets secondaires plus élevé (p.ex. vertiges, nausées, paresthésie de 50% à 60%) et des modifications des valeurs de laboratoire (élévation des valeurs hépatiques).
Acide fusidique: En cas d’administration simultanée de ritonavir et d’acide fusidique, il faut s’attendre à une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’acide fusidique et de ritonavir (voir «Contre-indications»).
Rifampicine: Lors de l’administration concomitante de rifampicine (600 ou 300 mg par jour pendant 10 jours) et de ritonavir (500 mg toutes les 12 heures pendant 20 jours), on a observé une diminution de 35% de l’AUC du ritonavir et une diminution de 25% de sa concentration maximale.
Comédication avec les inhibiteurs du CYP3A4
Alfuzosine: D’après les résultats d’une étude d’interaction avec le kétoconazole, autre inhibiteur puissant du CYP3A4, et l’alfuzosine, on observe en présence de ritonavir (600 mg deux fois par jour) une augmentation significative de l’exposition à l’alfuzosine. C’est pourquoi l’alfuzosine ne doit pas être administrée avec le ritonavir.
Clarithromycine: En raison du large spectre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale en cas de comédication avec le ritonavir. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, il convient de prendre en compte l’ajustement posologique suivant: réduction de la dose de clarithromycine de 50% avec une clairance de la créatinine (CLCr) de 30 à 60 ml/min, réduction de la dose de clarithromycine de 75% avec une CLCr de <30 ml/min. Il ne faut pas administrer concomitamment avec le ritonavir des doses quotidiennes supérieures à 1 g de clarithromycine.
Éthinyloestradiol: Les contraceptifs oraux ou transdermiques utilisés simultanément avec le ritonavir en combinaison fixe conduisent à une réduction de l’AUC moyenne de l’éthinyloestradiol de 41%. C’est pourquoi il faut prendre en considération une élévation de la dose de contraceptifs oraux ou transdermiques contenant de l’éthinyloestradiol ou le recours à d’autres méthodes contraceptives. Par principe, l’utilisation de condoms est requise.
Fluconazole: Une autre étude pharmacocinétique a montré que l’administration simultanée de fluconazole (400 mg le jour 1 et 200 mg par jour pendant les 4 jours suivants) et de ritonavir (200 mg toutes les 6 heures pendant 4 jours) induisait une augmentation de 12% de l’AUC du ritonavir et une augmentation de 15% de sa concentration maximale.
Indinavir: Le ritonavir inhibe la métabolisation de l’indinavir par le CYP3A. L’administration de deux fois par jour 200 mg à 400 mg de ritonavir concomitamment avec une dose unique de 400 mg à 600 mg d’indinavir a élevé chez des volontaires en bonne santé l’AUC de l’indinavir de 185% à 475%, le Cmax de 21% à 110% et le Cmin de 11 à 33 fois, en comparaison de l’administration d’une dose unique de 400 mg à 600 mg d’indinavir. L’administration simultanée de 400 mg de ritonavir et de 400 mg d’indinavir deux fois par jour au moment des repas a donné une AUC semblable à celle de l’indinavir, une Cmin élevée de 4 fois et une Cmax abaissée de 50% à 60%, en comparaison des valeurs résultant d’une administration de trois fois par jour 800 mg d’indinavir pris à jeun. Nous ne disposons que d’expériences limitées concernant la sécurité et l’efficacité de cette combinaison chez les patients. Il peut y avoir élévation du risque de néphrolithiase en cas d’administration d’une dose de deux fois par jour 800 mg d’indinavir ou plus concomitamment avec le ritonavir. Un apport liquidien adéquat et la surveillance des patients doivent être garantis.
Méthadone: L’administration simultanée de ritonavir et de méthadone entraîne une diminution de l’AUC moyenne de la méthadone de 36%. En fonction de la réaction du patient, en cas d’administration simultanée et concomitante de ritonavir, il peut être nécessaire d’élever la dose de méthadone.
Kétoconazole: L’administration simultanée de ritonavir et de kétoconazole a entraîné une nette élévation des taux plasmatiques du kétoconazole: L’AUC0–24 moyenne est élevée de 3,4 fois et le Cmax est élevé de 1,6 fois. La demi-vie moyenne du kétoconazole est prolongée de 2,7 à 13,2 heures. En raison de la forte élévation de ces paramètres, il ne faut pas administrer des posologies de 200 mg de kétoconazole/jour ou plus simultanément et concomitamment avec le ritonavir sans évaluer le rapport avantage-risque. Cette interaction peut entraîner de sévères troubles gastro-intestinaux et des troubles hépatiques.
Nelfinavir: Parmi les interactions du ritonavir et du nelfinavir, il y a vraisemblablement une inhibition mais aussi une induction du cytochrome P450. L’administration simultanée de deux fois par jour 400 mg de ritonavir élève la concentration de M8 (principal métabolite actif du nelfinavir) de façon significative et entraîne une faible augmentation des concentrations de nelfinavir. L’administration de 750 mg de nelfinavir et de 400 mg de ritonavir deux fois par jour entraîne une légère élévation de l’AUC du nelfinavir (160%), du Cmax (121%) et du Cmin (123%), en comparaison des données historiques d’une monothérapie menée avec trois doses quotidiennes de 750 mg de nelfinavir. L’AUC de M8 s’est élevée de 347%.
Névirapine: L’administration simultanée de ritonavir à doses thérapeutiques n’a pas entraîné de modifications pertinentes sur le plan clinique des taux plasmatiques de ritonavir et de névirapine. Pour obtenir un complément d’information, voir la documentation professionnelle relative à la névirapine.
Saquinavir: Voir comédication avec les substrats du CYP3A4.
Comédication avec les inhibiteurs du CYP2D6
Méthadone: Voir comédication avec les inhibiteurs du CYP3A4.
Comédication avec les inhibiteurs du CYP2C9
Inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase: Avec les inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase tels que la simvastatine, dont la métabolisation dépend dans une grande mesure du CYP3A, en cas d’utilisation simultanée de ritonavir, on peut s’attendre à une nette élévation des concentrations plasmatiques. Du fait que les concentrations élevées d’inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase peuvent entraîner une myopathie, dont une rhabdomyolyse, la combinaison de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La métabolisation de l’atorvastatine dépend dans une faible mesure du CYP3A. En cas d’utilisation de ritonavir, il convient d’administrer la plus petite dose possible d’atorvastatine. Alors que la rosuvastatine n’est pas bien métabolisée par CYP3A, une augmentation de la concentration sérique a été observée. Le mécanisme de cette interaction pourrait résulter d’une inhibition du transporteur. En cas d’administration concomitante de rosuvastatine avec le ritonavir, la prudence est de mise et il est conseillé d’administrer une dose plus faible. Veuillez voir l’information professionnelle de rosuvastatine. La métabolisation de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas du CYP3A et des interactions avec ritonavir ne sont pas prévues. Si un traitement par inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase est indiqué, la pravastatine et la fluvastatine sont recommandées.
Comédication avec les substrats du CYP2B6
Bupropion: Le bupropion est métabolisé d’abord par le CYP2B6. Lors de l’administration concomitante de bupropion et d’une dose répétée de ritonavir, il faut s’attendre à une baisse des concentrations de bupropion.
Comédication avec d’autres molécules
Raltégravir: Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour et de 400 mg de raltégravir en dose unique a entrainé une légère réduction de la C12 h (1%), de l’AUC0–∞ (16%) et de la Cmax (24%) du raltégravir.
En plus des médicaments mentionnés au paragraphe «Contre-indications», il est certain ou du moins suspecté, compte tenu du métabolisme des médicaments énumérés ci-après, que les taux sériques des médicaments ou classes de médicaments ci-après peuvent être modifiés comme suit, d’interactions avec le ritonavir:
Analgésiques (narcotiques): alfentanil1, fentanyl1, hydrocodone2, hydromorphone5, codéine5, morphine5, oxycodone2, tramadol2.
Antalgiques (non stéroïdiens): diclofénac3, flurbiprofène3, ibuprofène3, indométacine3, kétoprofène5, kétorolac5, nabumétone4, naproxène5.
Anti-arythmiques: lidocaïne1.
Antibiotiques (macrolides): érythromycine1.
Antidépresseurs (tricycliques): amitriptyline2, clomipramine2, doxépine4*, imipramine2, maprotiline2, nortriptyline2, trimipramine2.
Antidépresseurs (autres): fluoxétine2, fluvoxamine4, paroxétine2, sertraline1, venlafaxine2.
Antidiabétiques: glimépiride3, glipizide3, glibenclamide3.
Antiémétiques/Procinétiques: métoclopramide5, ondansétron2, prométhazine4*.
Antiépileptiques: carbamazépine1, clonazépam2, éthosuximide2, lamotrigine5, phénobarbital4, phénytoïne3.
Antihistaminiques: loratadine1.
Antihypertenseurs: bosentan1, doxazosine4*, losartan3, térazosine4*.
Antifongiques: itraconazole1, miconazole1.
Bêta-bloquants: bétaxolol4*, métoprolol2, pindolol2, propranolol3, timolol2.
Vasodilatateur: pentoxifylline4.
Alcaloïdes de l’ergot et leurs dérivés: bromocriptine1, ergométrine4*, méthylergométrine4*, méthysergide4*.
Immunosuppresseurs: ciclosporine1, tacrolimus1, sirolimus1.
Antagonistes du calcium: amlodipine1, diltiazem1, félodipine1, isradipine1, nifédipine1, nimodipine1, nitrendipine1, vérapamil1.
Corticoïdes: dexaméthasone1, prednisone2.
Hypolipémiants: fluvastatine1, gemfibrozil4, pravastatine2.
Antiparasitaires: albendazole4, atovaquone5, quinine1, chloroquine4, métronidazole4, proguanil3, pyriméthamine4.
Antidiarrhéiques: lopéramide5.
Anti-ulcéreux: lansoprazole3, oméprazole3.
Neuroleptiques: halopéridol2, perphénazine2, rispéridone2.
Psychostimulants: amphétamines et dérivés des amphétamines2, méthylphénidate4.
Sédatifs: lorazépam5, oxazépam5, propofol5, temazépam5.
Cytostatiques: cyclophosphamide3, daunorubicine4*, doxorubicine4*, étoposide2, ifosfamide3, paclitaxel2, tamoxifène1, dasatinib1, nilotinib1, vinblastine2, vincristine2.
1 Multiplication de l’AUC par plus de 3.
2 Multiplication de l’AUC par 1,5 à 3.
3 Multiplication ou division de l’AUC par 1,5 à 3.
4 Interaction possible, avec retentissement inconnu (* une augmentation de l’AUC est très vraisemblable).
5 Possible diminution de l’AUC.
Comme les taux sériques de ces médicaments sont modifiés, il ne faut pas les utiliser en même temps que du ritonavir sans avoir préalablement soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque.
Si ces médicaments sont administrés en même temps que du ritonavir, il faut soigneusement surveiller leurs effets thérapeutiques et effets indésirables.
Etant donné que la liaison du ritonavir aux protéines est forte, il faut prendre en considération la possible augmentation de l’effet thérapeutique et toxique en raison du déplacement de la liaison aux protéines des médicaments administrés simultanément.
On a rapporté des événements neurologiques et cardiaques en cas de prise simultanée de ritonavir et de fluoxétine. La possibilité de la survenue d’une interaction n’est pas à exclure.
Grossesse/Allaitement
D’après les données prospectives recueillies dans le registre de grossesse (Antiretroviral Pregnancy Registry [APR]) incluant environ 6100 naissances vivantes après exposition de la mère à un traitement comprenant du ritonavir (dont plus de 2800 naissances vivantes après exposition lors du premier trimestre de la grossesse et plus de 3200 naissances vivantes après exposition au cours du deuxième et troisième trimestre), le taux total de malformations congénitales après exposition au ritonavir n’était pas différent du taux de 2,7% observé dans la population de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) réalisé aux États-Unis. La prévalence des malformations congénitales chez les enfants nés vivants après exposition à un traitement comprenant du ritonavir était de 2,3% (IC à 95%: 1,7% à 2,9%) après exposition lors du premier trimestre et de 2,9% (IC à 95%: 2,3% à 3,5%) après exposition au cours des deuxième et troisième trimestres.
Ce médicament ne peut être administré pendant la grossesse à moins que cela soit nécessaire de façon univoque.
D’après les rares données publiées, le ritonavir est détectable dans le lait maternel.
On ne dispose pas d’informations concernant les effets du ritonavir sur les enfants allaités ou sur la lactation. En raison de la possibilité (1) d’une transmission du VIH (à l’enfant VIH-négatif) (2), d’un développement de résistance du virus (chez l’enfant VIH-positif) et (3) d’effets indésirables graves chez l’enfant allaité, les mères recevant du ritonavir doivent être avisées de renoncer à l’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Il n’y a pas eu d’examen particulier concernant l’aptitude à la conduite automobile et à l’utilisation de machines. Toutefois, pour la conduite automobile et l’utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que l’étourdissement et les vertiges sont des effets secondaires connus du ritonavir. Le ritonavir peut renforcer les effets indésirables d’autres médicaments.
Effets indésirables
Lors de l’utilisation simultanée de ritonavir et d’autres inhibiteurs de la protéase, il y a lieu de consulter l’information professionnelle de ces médicaments, y compris concernant leurs effets indésirables.
Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques de phase II et III et dans les rapports spontanés. Leur lien avec le ritonavir est possible, probable ou inconnu (les fréquences ≥10% sont indiquées entre parenthèses):
Dans des études cliniques (de phase II ou III), chez >2% des 1033 patients participant aux études, on a pu observer des effets secondaires qui ont un lien possible, probable ou inconnu avec le ritonavir. Il s’agit des effets secondaires suivants:
Nausées, diarrhée, vomissements, asthénie, troubles du goût, paresthésie péribuccale et périphérique ont été observés le plus fréquemment et il y a une relation de cause à effet avec le ritonavir.
Ci-après sont énumérés les effets secondaires d’intensité moyenne à forte pour lesquels existe une relation de cause à effet possible, probable ou inconnue avec le ritonavir. Leur fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 – <1/10), occasionnels (≥1/1000 – <1/100), rares (≥1/10’000 – <1/1000).
Effets indésirables d’intensité moyenne à sévère observés lors d’essais cliniques (phases II/III) chez des patients adultes (n= 1033).
Infections et infestations
Fréquent: pharyngite.
Rares: folliculite, hépatite infectieuse, pneumonie interstitielle, pyélonéphrite, abcès dentaire, urétrite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: neutropénie, anémie, lymphadénopathie.
Rares: lymphocytose, thrombocytopénie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, hyperesthésie, somnolence.
Occasionnels: troubles de vigilance, hypoesthésie, présyncope, tremblements, léthargie, parosmie, troubles du champ visuel.
Rares: agueusie, amnésie, aphasie, ataxie, troubles de l'équilibre, troubles cognitifs, crampes, crise de grand mal, vigilance diminuée, migraine, névralgie, paralysie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: perte d'appétit, hyperlipidémie.
Occasionnels: déshydratation, diabète sucré, hyperuricémie.
Rare: hypovitaminose.
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie, anxiété.
Occasionnels: dépression, troubles de la personnalité, nervosité, rêves anormaux, désorientation, humeur euphorique, hallucinations, baisse de la libido.
Rares: agitation, troubles émotionnels, dépression majeure, inhibition sexuelle, cauchemars, tics.
Affections oculaires
Occasionnels: uvéite, douleurs oculaires.
Rares: blépharite, diplopie, vision des couleurs altérée, iritis, photophobie, moindre acuité visuelle, vision difficile, modifications de l’électro-oculogramme et de l’électrorétinogramme.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: troubles auriculaires, douleurs auriculaires, audition faible, acouphènes, vertiges, excès de cérumen.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations, tachycardie, hypotension posturale.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: paresthésie orale, stomatite aphteuse, ulcération buccale, douleurs épigastriques, sécheresse buccale.
Occasionnels: sensation d'étranglement, modification du tour de ventre, constipation, renvois, hypoesthésie orale, colite, dysphagie, sang dans les selles, douleurs œsophagiennes.
Rares: chéilite, maladie de Crohn, diarrhée hémorragique, malaise épigastrique, selles claires, gastrite, gastro-entérite, récession gingivale, hyperchlorhydrie, œsophagite, pancréatite, douleurs rectales.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: hépatotoxicité.
Rares: cholangite, hépatomégalie, hyperbilirubinémie.
Affections de la peau et des tissu sous-cutané
Occasionnels: hyperhidrose, sudation nocturne, sensation de brûlure cutanée, molluscum contagiosum.
Rares: sueur froide, dermatite de contact, dermatite exfoliatrice, dermatite psoriasiforme, peau sèche, ecchymoses, eczéma, érythème multiforme, réaction de photosensibilité, éruption folliculaire, éruption vésiculaire, rosacée, séborrhée, urticaire.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: spasmes musculaires, articulations raides, arthrose, faiblesse musculaire, raideur musculo-squelettique.
Rares: douleurs dans les flancs, gonflement des articulations, myosite, douleurs dans la nuque, douleurs dans la région temporo-mandibulaire, rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: dysurie, rétention urinaire.
Rares: calculs rénaux, nycturie, insuffisance rénale.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: troubles de l'érection, affections du pénis.
Troubles généraux
Fréquents: asthénie, fièvre, malaise.
Occasionnels: refroidissements, affections pseudogrippales, douleurs, troubles thoraciques, douleurs thoraciques, irritabilité, soif.
Rares: malaise, sensation de froid, trouble de la démarche, œdème, vulnérabilité.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Rare: traumatisme accidentel avec contusion.
Investigations
Fréquents: perte de poids, hausse de l'amylase sanguine, élévation de la température corporelle.
Rares: phosphatase alcaline sanguine élevée, calcémie diminuée, hémoglobine diminuée, enzymes hépatiques anormales, examen neurologique anormal.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: irritation de la gorge.
Occasionnels: dyspnée.
Rares: gorge sèche, hoquet, hypoventilation, trouble respiratoire, sinus bouchés.
Effets indésirables observés dans les études cliniques (données cumulatives)
La liste suivante englobe d’autres effets indésirables ayant un rapport possible ou probable avec le médicament et nécessitant un traitement. Ces effets indésirables ont été observés chez ≥1% des patients adultes après la prise de Norvir. Ces information s’appuient sur les données cumulatives des études de phases II à IV combinées (n = 1755).
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions d’hypersensibilité, y compris urticaire et œdème facial*.
Affections du système nerveux
Très fréquents: vertige* (15,6%), perturbation du goût* (16,2%), paresthésie (y compris orale)* (50,7%), neuropathie périphérique (10,1%).
Fréquents: syncopes*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: goutte*, hypercholestérolémie*, hypertriglycéridémie*.
Affections psychiatriques
Fréquents: états confusionnels*, troubles de l’attention.
Affections oculaires
Fréquents: vue trouble.
Affections vasculaires
Très fréquents: rougeurs cutanées, sensation de chaleur* (13,2%).
Fréquents: hypertension*, hypotension (y compris hypotension orthostatique*), extrémités froides*.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: douleurs de l’abdomen supérieur et inférieur* (26,4%), nausées (57,4%), diarrhées, y compris diarhées sévères avec déséquilibres électrolytiques* (67,9%), vomissements* (31,9%), dyspepsie (11,5%).
Fréquents: flatulences, hémorragies gastro-intestinales*, symptômes de reflux gastro-œsophagien (RGO).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: taux sanguins accrus de bilirubine (y compris ictère)*, hépatite (y compris élévation des taux d’ASAT, d’ALAT et de gamma-GT)*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse ou maculo-papuleuse)* (27,1%), prurit* (12,2%).
Fréquents: acné*.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs articulaires et dorsales* (18,6%).
Fréquents: myopathie/élévation des taux de créatine phosphokinase*, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: fréquence accrue des mictions*.
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue, y compris asthénie* (46,2%).
Fréquents: œdème, œdème périphérique*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux* (21,7%), douleurs oropharyngées* (15,9%).
* Terme incluant plusieurs termes MedDRA similaires
Pharmacovigilance (fréquence «inconnue»)
Affections hépatobiliaires
Troubles fonctionnels hépatiques, augmentation des transaminases hépatiques, pancréatite.
Affections du système nerveux
Convulsions.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Réactions allergiques, y compris urticaire, éruption légère, œdème de Quincke, nécrolyse épidermique toxique (TEN).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme.
Affections cardiaques
Infarctus du myocarde.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Syndrome de lipodystrophie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulinorésistance, hyperglycémie, hyperlactatémie, hyperuricémie
Troubles généraux
Angiœdème, choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, déshydratation
Investigations
Etudes >1%: kaliémie faible, taux plus bas de thyroxine (T4) libre et totale, glycémie augmentée, taux de potassium total augmentés, taux de magnésium augmentés
Etudes >1%: leucocytes diminués (16%), érythrocytes diminués, baisse de l'hématocrite, neutrophiles diminués, éosinophiles augmentés, leucocytes augmentés, neutrophiles augmentés, temps de prothrombine allongé.
Troubles fonctionnels hépatiques: Des troubles de la fonction hépatique ont été signalés, parfois mortels. Les observations ont été généralement faites chez des patients recevant simultanément plusieurs autres traitements et/ou atteints de sida au stade avancé.
Chez les patients qui ont été traités par Norvir en monothérapie ou en combinaison avec d’autres médicaments à effet antirétroviral, il s’est produit une élévation des valeurs des transaminases de plus de cinq fois la valeur limite supérieure, ainsi qu’une hépatite et un ictère.
Une pancréatite a été observée chez les patients recevant une thérapie par Norvir, dont ceux ayant une hypertriglycéridémie; dans quelques cas, l’issue a été létale. Chez les patients atteints de maladie VIH à un stade avancé, il semble y avoir un risque de taux élevé de triglycérides et de pancréatite.
Il faut considérer la présence d’une pancréatite si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, maux de ventre) ou des écarts des valeurs de laboratoire par rapport aux valeurs normales (valeurs sériques élevées de la lipase ou de l’amylase) indiquent la présence d’une pancréatite. Les patients présentant ces signes ou symptômes doivent être examinés avec précision et si une pancréatite est diagnostiquée, il faut interrompre la thérapie par Norvir.
On a rapporté de rares cas de rhabdomyolyse chez des patients traités par inhibiteurs de la protéase, en particulier en combinaison avec des analogues nucléosidiques.
Paramètres métaboliques
Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d’un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Des hyperglycémies ont été observées chez des personnes isolées ayant ou non un diabète connu. La cause et la relation ne sont pas encore déterminées.
La fréquence des effets indésirables était plus importante lors d’une association avec la zidovudine (principalement nausée, vomissements, diarrhée, asthénie, paresthésie péribuccale).
Surdosage
Les expériences disponibles concernant un surdosage aigu de ritonavir chez l’homme sont limitées. Un patient qui lors de contrôles cliniques a pris 1500 mg de ritonavir/jour pendant deux jours s’est plaint de paresthésies qui ont disparu après diminution de la dose. Il y a eu un cas d’insuffisance rénale avec éosinophilie.
Les signes d’empoisonnement observés chez les animaux consistent en activité réduite, ataxie, détresse respiratoire et tremblements.
Il n’y a pas d’antidote spécial contre le surdosage de ritonavir. Le traitement d’un surdosage par ritonavir doit comprendre des mesures générales, telles que p.ex. la surveillance des fonctions vitales et l’observation de l’état clinique du patient. En raison de la solubilité et d’une possible excrétion par le tractus digestif, il est recommandé de réaliser un lavage d’estomac pour traiter le surdosage et d’administrer du charbon actif. Du fait que la métabolisation hépatique du ritonavir est importante et que le ritonavir possède une liaison aux protéines élevée, il ne faut pas s’attendre à une suppression notable du ritonavir par dialyse.
Propriétés/Effets
Code ATC
J05AE03
Mécanisme d’action
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des aspartylprotéases du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. Par suite de l’inhibition des protéases du VIH, les enzymes ne peuvent plus transformer la polyprotéine gag-pol. Il se forme donc des particules de VIH immatures qui ne sont plus en mesure de déclencher un nouveau cycle d’infection. Le ritonavir a une affinité particulière pour les protéases du VIH et n’inhibe que légèrement les aspartylprotéases humaines.
Les données in vitro indiquent que le ritonavir est efficace sur toutes les souches de VIH qui ont été examinées dans une série de lignées cellulaires humaines transformées et primaires. La concentration de ritonavir qui entraîne une inhibition de la réplication virale in vitro de 50% respectivement 90%, est d’environ 0,02 µM respectivement 0,11 µM. Une efficacité semblable a été trouvée aussi bien sur les souches de VIH sensibles à l’AZT que sur les souches résistantes à l’AZT. Des examens menés pour mesurer la toxicité cellulaire directe du ritonavir sur diverses lignées cellulaires n’ont montré aucune toxicité directe avec des concentrations maximales de 25 µM. Il en a résulté un indice thérapeutique in vitro d’au moins 1000.
Résistances
Des isolats résistants au ritonavir de VIH-1 ont été sélectionnés in vitro. Les isolats résistants ont montré une sensibilité réduite au ritonavir. L’analyse génotypique a montré que la résistance était imputable en première ligne aux substitutions d’acide aminé spécifiques de la protéase du VIH-1 sur le codon 82 et 84.
La sensibilité des isolats cliniques au ritonavir a été surveillée dans des études cliniques contrôlées. Chez quelques patients qui ont reçu une monothérapie par ritonavir, les souches de VIH se sont développées avec une sensibilité réduite au ritonavir. Des analyses sérielles génotypiques et phénotypiques ont indiqué que la sensibilité au ritonavir se réduisait régulièrement et par paliers. Les premières mutations apparaissaient en position 82 (remplacement de la valine par de l’alanine ou de la phénylalanine), 54 (remplacement de l’isoleucine par de la valine), 71 (remplacement de l’alanine par de la valine ou de la thréonine) et 36 (remplacement de l’isoleucine par de la leucine); venaient ensuite des combinaisons de mutations en 5 sites spécifiques supplémentaires des acides aminés. Les souches virales isolées in vivo et ne comportant pas de modification du codon 82 ne présentaient pas de réduction de la sensibilité au ritonavir. La mutation du codon 82 semble nécessaire mais non suffisante pour induire une résistance phénotypique. La résistance phénotypique a été définie comme une réduction par ≥5 de la sensibilité in vitro, sur la base de la valeur de départ. On n’a pas étudié la signification clinique des modifications phénotypiques et génotypiques associées à un traitement par le ritonavir.
Résistances croisées avec d’autres substances antivirales
Dans des isolats VIH sériels de six patients sous thérapie par ritonavir, on a trouvé in vitro une sensibilité réduite au ritonavir. Par contre, on n’a pu observer in vitro chez ces isolats aucune diminution correspondante de la sensibilité au saquinavir en comparaison avec les isolats de départ correspondants. Par contre, on a pu constater in vitro dans les isolats de deux de ces patients une diminution de la sensibilité (de 8 fois) à l’indinavir. Les isolats de cinq patients ont été examinés à la recherche d’une résistance croisée à l’amprénavir et au nelfinavir. Les isolats de deux patients ont montré une sensibilité au nelfinavir réduite de 12 à 14 fois mais toutefois, aucune réduction de la sensibilité à l’amprénavir. Une résistance croisée entre le ritonavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse (TI) est improbable en raison des divers enzymes cibles participants. L’examen in vitro d’un isolat de VIH résistant à l’AZT a montré qu’il gardait une sensibilité complète au ritonavir.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
L’effet du ritonavir (en monothérapie ou en combinaison avec d’autres substances antirétrovirales) sur les marqueurs biologiques de mesure de l’activité de la maladie, tels que p.ex. le taux de cellules CD4 et d’ARN viraux dans le sérum, a été examiné sur des patients VIH-1 dans plusieurs études. Les études citées ci-après sont les plus importantes.
Utilisation chez les adultes
Une étude contrôlée portant sur le ritonavir en tant que thérapie additionnelle («add-on») pour des patients positifs au VIH-1 qui avaient reçu un prétraitement important, comportant surtout des analogues nucléosidiques, et avaient un taux de CD4 de ≤100 cellules/µl, a montré un recul de la mortalité ainsi que des événements définissant le SIDA. Dans le groupe traité par ritonavir, l’écart moyen du taux initial d’ARN du VIH à 16 semaines de thérapie était de –0,79 log10 (recul moyen maximal: 1,29 log10) en comparaison de –0,01 log10 dans le groupe de contrôle. Les nucléosides administrés le plus fréquemment dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude menée sur des patients ayant une positivité au VIH-1 moins évoluée (taux de CD4 de 200 à 500 cellules/µl) et n’ayant pas reçu de prétraitement antirétroviral, le ritonavir en association thérapeutique avec la zidovudine ainsi qu’en monothérapie a montré une réduction du taux viral dans le plasma ainsi qu’une augmentation cellulaire des CD4. L’effet de la monothérapie par ritonavir a semblé de façon inattendue être au moins aussi fort que l’effet d’une thérapie combinée; l’explication satisfaisante de ce résultat n’a pas encore été trouvée. Chez le groupe traité par ritonavir, à 48 semaines de thérapie, l’écart moyen des taux d’ARN du VIH était de –0,88 log10 en comparaison de –0,66 log10 chez le groupe traité par ritonavir et zidovudine et de –0,42 log10 dans la monothérapie avec zidovudine.
Eu égard à la durée du traitement par ritonavir, il faut prendre en compte le taux viral en raison de la possible survenue d’une résistance, selon la description faite à la section «Indications/Possibilités d’emploi».
Dans une étude ouverte menée avec 32 patients positifs au VIH-1 et qui n’avaient pas encore reçu de traitement antirétroviral, sous thérapie combinée avec ritonavir, zidovudine et zalcitabine, le taux viral a diminué (réduction moyenne de 1,76 log10 au cours de la vingtième semaine).
Pharmacocinétique
Absorption
Étant donné que le ritonavir n’est pas disponible pour une administration parentérale, la biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée.
Après une dose unique de 600 mg de ritonavir, on a trouvé des taux sanguins maximaux (Cmax) de 14,7 ± 3,3 µg/ml après 4,2 ± 0,9 heures (tmax).
La pharmacocinétique du ritonavir en cas d’administration en plusieurs fois a été examinée chez des volontaires adultes positifs au VIH qui n’étaient pas à jeun. Avec l’administration en plusieurs fois, le cumul de ritonavir est un peu plus faible qu’une dose individuelle le laissait prévoir, ce qui est imputable à l’augmentation dépendante du temps et de la dose de la clairance apparente (Cl/F). Les taux minimaux de ritonavir ont diminué avec le temps, ce qui est probablement imputable à une induction enzymatique. Au bout de 2 semaines, ils se sont à nouveau stabilisés. A l’état stationnaire, avec une dose de deux fois par jour 600 mg, des concentrations maximales (Cmax) et minimales (Cmin) de 11,2 ± 3,6 respectivement 3,7 ± 2,6 µg/ml (valeurs moyennes ± écart type) ont été observées.
Dans un intervalle posologique de 12 heures, l’AUC12 h était de 77,5 ± 31,5 µg⋅h/ml.
L’alimentation diminue la biodisponibilité de Norvir comprimé filmé. En cas d’administration d’une dose simple de Norvir comprimé filmé à 100 mg avec un repas normalement ou hautement calorique, on observe une diminution moyenne de 20–23% de l’AUC et de Cmax, en comparaison avec l’administration à jeun des comprimés filmés. Toutefois, Norvir en comprimés filmés doit être pris avec les repas.
La pharmacocinétique du ritonavir est dose-dépendante: Avec l’augmentation de la dose, on a observé une augmentation plus que proportionnelle de la courbe des taux sanguins (AUC) et de Cmax. La prise au moment des repas entraîne des concentrations de substances plus élevées que la prise à jeun.
On n’a pas observé de différences cliniquement notables entre les sexes sur le plan de la courbe des taux sanguins ou des valeurs de Cmax. On n’a pas observé de relation statistiquement significative entre les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir et le poids corporel ou la masse corporelle maigre.
Distribution
Le volume de distribution apparent (VB/F) du ritonavir est d’environ 20 à 40 l après une dose unique de 600 mg. La liaison aux protéines du ritonavir dans le plasma humain est d’environ 98 à 99%. Le ritonavir se lie aussi bien à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AGP) humaine qu’à l’albumine sérique humaine, avec des affinités comparables. La liaison aux protéines plasmatiques est constante sur l’intégralité de la plage de concentrations de 1 à 100 µg/ml.
Les examens portant sur la distribution tissulaire chez le rat avec du ritonavir marqué au 14C ont montré que les concentrations les plus élevées de ritonavir étaient présentes dans le foie, les surrénales, le pancréas, les reins et la thyroïde. Les quotients tissu-plasma d’environ 1 mesurés dans les ganglions lymphatiques des rats permettent de conclure que la distribution du ritonavir s’effectue aussi dans le tissu lymphatique. Le ritonavir n’est parvenu au cerveau que de façon minime.
Métabolisme
Constatation a été faite que le ritonavir est fortement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450, en première ligne l’isoenzyme CYP3A4 et dans des proportions plus faibles le CYP2D6. Des expériences réalisées sur des animaux ainsi que des examens in vitro effectués sur des microsomes hépatiques humains ont prouvé que le ritonavir est soumis en première ligne à un métabolisme oxydatif. Cinq métabolites de ritonavir ont été identifiés chez l’homme. Le produit métabolique de l’oxydation de l’isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal dont l’effet antiviral est comparable à celui de la substance mère. La courbe des taux sanguins (AUC) du produit métabolique M-2 était toutefois égale à environ 3% de l’AUC de la substance mère.
Élimination
Des examens menés chez l’homme avec du ritonavir pourvu d’un marquage radioactif ont montré que l’excrétion du ritonavir s’effectue en première ligne par le système hépatobiliaire. On a retrouvé dans les selles près de 86% de la substance à marquage radioactif; il s’agit probablement pour une partie d’entre elle (34%) de substance non absorbée. Ces examens ont montré que l’excrétion du ritonavir par les reins a une signification moindre (11,3% de la dose, 3,5% sont excrétés dans l’urine en tant que substance non modifiée). Ces résultats concordent avec les observations faites lors d’expériences menées sur des animaux.
La demi-vie (t½) du ritonavir était d’environ 3 à 5 heures. La clairance apparente à l’état stationnaire chez les patients traités avec 600 mg deux fois par jour était en moyenne de 8,8 ± 3,2 l/h. La clairance rénale était en moyenne inférieure à 0,1 l/h et elle est restée relativement constante sur toute la plage posologique.
Le temps au bout duquel on obtient la concentration maximale (Tmax) est resté constant à environ 4 heures à dose croissante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Pour l’instant, il n’existe pas encore de données concernant spécifiquement l’insuffisance rénale. Etant donné que le ritonavir est fortement lié aux protéines, il n’est probablement pas fortement éliminé par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale.
Insuffisance hépatique
Après l’administration en plusieurs fois de ritonavir à des volontaires en bonne santé (500 mg deux fois par jour) et à des volontaires ayant une fonction hépatique légèrement à modérément réduite (400 mg deux fois par jour), la concentration de substance ne présentait pas de différence significative entre les deux groupes après la normalisation de la dose.
Données précliniques
Dans les études de toxicité résultant d’expériences menées sur des animaux avec administration répétée, le foie, la rétine, la thyroïde et les reins se sont avérés être les principaux organes cibles. Les modifications hépatiques ont concerné les cellules hépatiques, le système biliaire et les phagocytes et sont allées de pair avec une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium pigmentaire rétinien et une dégénérescence rétinienne ont été constatées dans les examens menés sur les rongeurs, mais pas chez le chien. Les examens de l’ultrastructure ont permis de conclure que ces modifications rétiniennes sont les conséquences d’une phospholipidose. Les examens cliniques n’ont toutefois fourni aucune indication sur les modifications oculaires induites chez l’homme par la substance contrôlée. Toutes les modifications thyroïdiennes étaient réversibles après l’arrêt du ritonavir. Les examens cliniques menés chez l’homme n’ont montré aucune modification pertinente sur le plan clinique des tests fonctionnels thyroïdiens. Chez le rat, des modifications rénales telles que par ex. une dégénérescence des tubules rénaux, une inflammation chronique et une protéinurie ont été constatées. Elles sont toutefois probablement imputables à des maladies spontanées spécifiques à l’espèce. Dans des études cliniques, aucune modification rénale pertinente sur le plan clinique n’a en outre été constatée.
Dans les examens in vitro et in vivo réalisés à ce jour, tels que le test d’Ames avec S. typhimurium et E. coli, le test du lymphome de souris, le test du micronoyau de souris et le test d’aberration chromosomique avec lymphocytes humains, le ritonavir ne s’est avéré être ni mutagène ni clastogène. Les études portant sur la cancérogénicité à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont permis de détecter un potentiel tumoral pour ces espèces, mais on peut considérer qu’il n’est pas pertinent pour l’homme.
Toxicologie reproductive
Aucune malformation due au ritonavir n’a été constatée chez le rat ou le lapin. La toxicité du développement observée chez le rat (létalité embryonnaire, faible poids des fœtus ainsi que retard de la formation osseuse et troubles du développement et modifications viscérales dont retard de la descente testiculaire) s’est produite avec une dose toxique pour la femelle gravide. Chez le lapin, une toxicité du développement (létalité embryonnaire, portée plus petite et poids réduit des fœtus) s’est produite avec une dose toxique pour la femelle gravide.
L’excrétion dans le lait n’a pas été examinée lors d’essais portant sur les animaux. Toutefois, une étude menée chez le rat a montré qu’il y avait quelques effets sur le développement de la progéniture pendant la lactation et ces effets sont à mettre en relation avec l’excrétion du ritonavir dans le lait chez cette race.
Remarques particulières
Stabilité
N'utiliser le Norvir que jusqu'à la date de péremption figurant sur la boîte sous la mention «EXP».
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Norvir comprimés filmés doivent être conservé à température ambiante (15–25 °C) et être utilisé avant l'échéance de la date de péremption imprimée sur le flacon.
A conserver dans l'emballage original.
Numéro d’autorisation
60090 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
AbbVie AG, 6330 Cham
Mise à jour de l’information
Janvier 2020.
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