Sifrol ER Retard Tabletten 4.5mg 30 Stück buy online

Qu’est-ce que Sifrol ER et quand doit-il être utilisé?

Sifrol ER appartient au groupe des agonistes dopaminergiques, qui stimulent les récepteurs de la dopamine situés dans le cerveau. Il contient comme principe actif du dichlorhydrate de pramipexole monohydraté; il vous est prescrit par votre médecin dans le traitement de troubles liés à la maladie de Parkinson. Sifrol ER peut être administré seul ou en association avec la lévodopa ou d'autres médicaments contre la maladie de Parkinson.

Ce médicament ne doit être pris que sur prescription médicale.

Le principe actif des comprimés retard de Sifrol ER est libéré lentement pendant 24 heures, ce qui permet de traiter les symptômes avec une seule dose journalière.

Quand Sifrol ER ne doit-il pas être pris/utilisé?

En cas d'hypersensibilité au pramipexole ou à un autre composant de la préparation.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Sifrol ER?

Si votre fonction rénale est atteinte, si vous prenez d'autres médicaments, en particulier des médicaments qui influencent la fonction rénale ou des médicaments excrétés par les reins, p.ex. inhibiteurs de la sécrétion acide gastrique, médicaments pour traiter le syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA) contenant le principe actif zidovudine, médicaments pour traiter les affections cancéreuses contenant le principe actif cisplatine ou encore si vous prenez d'autres médicaments pour traiter la maladie de Parkinson ou des médicaments pouvant induire de la fatigue (somnolence), vous devez en informer votre médecin. La prise de médicaments antipsychotiques pendant un traitement par Sifrol ER est à éviter. Veuillez informer votre médecin si vous souffrez d'une maladie du cœur. Votre tension artérielle doit être contrôlée régulièrement, surtout au début du traitement, ceci permettant d'éviter une chute de la tension artérielle en vous levant (hypotension orthostatique).

Sifrol ER peut provoquer chez certains patients des changements du comportement tels qu'une dépendance pathologique au jeu, des achats compulsifs ainsi qu'une augmentation du désir sexuel (libido accrue), une surconsommation de nourriture ainsi que des hallucinations sensorielles et une somnolence.

Informez votre médecin si vous ou votre famille/des personnes vous soignant remarquent que vous présentez de tels comportements inhabituels. Votre médecin doit alors éventuellement ajuster la dose ou arrêter le traitement.

Informez votre médecin si vous ou votre famille/des personnes vous soignant remarquent que vous présentez un comportement maniaque (agitation, humeur euphorique ou surexcitation) ou un délire (attention diminuée, confusion, perte de réalité). Votre médecin doit alors éventuellement ajuster la dose ou arrêter le traitement.

Informez également votre médecin si vous présentez des symptômes tels qu'une dépression, un désintéressement (apathie), une anxiété, une fatigue, une transpiration ou des douleurs après avoir arrêté ou réduit votre traitement par Sifrol ER. Si les troubles persistent au-delà de quelques semaines, votre médecin devra peut-être ajuster le traitement.

Les patients atteints de maladie de Parkinson ont un risque plus élevé de développer un mélanome, une tumeur de la peau caractérisée par une forte pigmentation, que la population générale. Par conséquent, il est recommandé de faire un examen de la peau à intervalles réguliers, par un(e) dermatologue expérimenté(e). Vous devrez entre autres porter attention à un grossissement, un changement de couleur ainsi qu'à des démangeaisons de parties de la peau (grains de beauté par exemple) et en avertir votre médecin sans attendre.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines !

Sifrol ER peut entraîner une somnolence chez certains patients. La consommation d'alcool peut également fatiguer et de ce fait renforcer la fatigue induite par le Sifrol ER. Soyez particulièrement vigilant lorsque vous ressentez une somnolence soudaine et excessive. Vous devez informer votre médecin de ce fait, de même que si vous constatez que vous vous êtes soudain endormi lors de l'exercice d'activités quotidiennes. Comme pour d'autres médicaments contre la maladie de Parkinson, de rares cas d'endormissement subit ont été rapportés, ces cas pouvant survenir à chaque instant du traitement sans signes avant-coureurs. De ce fait, si vous souffrez d'endormissement subit ou d'une importante fatigue durant la journée lorsque vous prenez du Sifrol ER, vous ne devez pas conduire de véhicule ou exercer d'autres activités (par exemple l'utilisation de machines) où une altération de votre vigilance pourrait vous mettre en danger ainsi que d'autres personnes.

Informez votre médecin si vous ou votre famille/des personnes vous soignant remarquent que vous développez des symptômes assimilables à une addiction qui entraînent un puissant désir de doses élevées de Sifrol ER et d'autres médicaments utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson (désigné par le terme de syndrome de dysrégulation dopaminergique).

Informez également votre médecin si vous avez ou développez les troubles ou les symptômes suivants:

• hallucinations (voir, entendre ou sentir des choses qui n'existent pas). La plupart des hallucinations sont de nature visuelle.
• dysfonctions motrices (dyskinésies; p.ex. mouvements anormaux, incontrôlés des membres). Si vous souffrez de la maladie de Parkinson à un stade avancé et que vous prenez également de la lévodopa, vous pourriez développer des dysfonctions motrices (dyskinésies) pendant l'augmentation progressive de la posologie de Sifrol ER.
• incapacité de maintenir le corps et le cou en position debout et droite (dystonie axiale). En particulier, une flexion de la tête et du cou vers l'avant (antécolis), une inclinaison du tronc vers l'avant (camptocormie) ou une flexion latérale du dos (également désignée par le terme de pleurothotonus ou syndrome de la tour de Pise) peuvent survenir.
• troubles visuels. Faites examiner vos yeux régulièrement pendant le traitement par Sifrol ER.

Il se peut que vous découvriez des restes dans les selles ressemblant à des comprimés retard intacts de Sifrol ER. Dans ce cas, veuillez en parler à votre médecin.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Sifrol ER peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous souhaitez le devenir, informez-en votre médecin. Sifrol ER ne devrait être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue. Seul votre médecin peut décider si vous pouvez utiliser Sifrol ER pendant la grossesse. Sifrol ER ne devrait pas être pris pendant la période d'allaitement. Si un traitement s'avère nécessaire, il conviendra de stopper l'allaitement. Veuillez, en tout cas, contacter votre médecin.

Comment utiliser Sifrol ER?

Prendre Sifrol ER pendant les repas ou en dehors des repas avec un peu d'eau.

Les comprimés retard de Sifrol ER doivent être avalés entiers et ne doivent être ni mâchés, ni partagés, ni écrasés. Faute de quoi, il existe un risque de surdosage car il se pourrait que le médicament soit libéré trop rapidement dans votre corps.

Votre médecin déterminera la posologie.

Les comprimés retard de Sifrol ER sont réservés à l'adulte et ne doivent pas être pris par les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans.

Commencer le traitement par la prise d'un comprimé retard (0,375 mg) de Sifrol ER une fois par jour. Votre médecin décidera ensuite d'augmenter progressivement la dose journalière tous les 5 à 7 jours, jusqu'à ce que la dose qui vous convienne soit atteinte.

Votre traitement se poursuivra ensuite à cette posologie, située entre 0,375 mg et 4,5 mg de Sifrol ER par jour.

Ne prendre la dose qu'une fois par jour, toujours à peu près à la même heure.

Prise de Sifrol ER en cas de maladies rénales

Si vous souffrez de troubles de la fonction rénale, il est possible que votre médecin vous prescrive une dose plus faible ou modifie la fréquence de la prise.

Passage de Sifrol comprimés (à libération non retardée) aux comprimés retard de Sifrol ER

Si le médecin vous passe aux comprimés retard de Sifrol ER, il déterminera le dosage de ceux-ci sur la base de la dose journalière des comprimés (à libération non retardée) de Sifrol que vous preniez jusque là.

La veille du changement de comprimés, prenez vos comprimés (à libération non retardée) de Sifrol comme d'habitude. Le lendemain, prenez votre comprimé retard de Sifrol ER et ne prenez pas d'autre comprimé de Sifrol (à libération non retardée).

Veuillez informer votre médecin ou pharmacien si vous souffrez d'insuffisance rénale.

De quoi faut-il tenir compte lors de la prise?

Si vous avez oublié de prendre Sifrol ER une seule fois, cette dose oubliée doit être prise dans les 12 heures qui suivent l'heure qui était prévue normalement. Si vous ne constatez cet oubli que 12 heures plus tard, la dose oubliée ne doit plus être prise et la dose suivante doit être prise le lendemain à l'heure habituelle.

Si par mégarde vous avez ingéré trop de comprimés, prenez immédiatement contact avec votre médecin ou son remplaçant. Emmenez l'emballage du médicament avec vous et ne conduisez pas le véhicule vous-même. N'interrompez pas la prise de Sifrol ER sans en avoir parlé au préalable à votre médecin. Si vous devez arrêter de prendre ce médicament, votre médecin réduira progressivement la dose. En cas d'arrêt brutal, il y a un risque élevé d'aggravation des symptômes.

L'arrêt brutal du traitement peut de plus déclencher un état pathologique appelé syndrome neuroleptique malin, et représenter un risque considérable pour la santé. Les symptômes sont les suivants: diminution ou absence de mouvements musculaires (akinésie), raideur musculaire, fièvre, tension artérielle instable, augmentation de la fréquence cardiaque (tachycardie), confusions, baisse de l'état de conscience (par ex. coma).

L'arrêt de Sifrol ER ou la diminution de la dose peut provoquer une affection médicale appelée syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques, qui peut se manifester par une dépression, un désintéressement (apathie), une anxiété, une fatigue, une sudation ou des douleurs. Contactez votre médecin si vous présentez de tels symptômes.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Sifrol ER peut-il provoquer?

Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de la prise de Sifrol ER:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Vertiges, mouvements involontaires, somnolence, nausées

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Insomnie, illusions sensorielles (hallucinations), confusion, rêves inhabituels, envie de se comporter de façon inhabituelle, maux de tête, troubles de la vision y compris vision double, vision trouble, perturbation de la vue, pression artérielle basse, vomissements, constipation, rétention d'eau par ex. dans les bras ou les jambes (œdème périphérique), fatigue, perte de poids y compris baisse de l'appétit.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Infection des poumons (pneumonie), perturbation de la libération de l'hormone antidiurétique (ADH) peut apparaître, avec des signes d'hyperhydratation/chute des électrolytes sanguins (avec par exemple des troubles de la conscience y compris le coma, de la mémoire et de la concentration, des convulsions, des illusions sensorielles (hallucinations), des maux de tête et des crampes musculaires), troubles de la libido, idées délirantes, paranoïa (par exemple peur excessive pour son propre bien-être), dépendance pathologique au jeu, activité sexuelle excessive, achats compulsifs, agitation, épisodes boulimiques (manger de grosses quantités de nourriture dans un laps de temps très court) ou compulsions alimentaires (manger plus que d'habitude et plus que nécessaire pour atteindre la satiété), délire (diminution de l'attention, confusion, perte de contact avec la réalité), besoin excessif de bouger, endormissement subit avec ou sans fatigue préalable (somnolence), évanouissement, troubles de la mémoire (amnésie), flexion de la tête et du cou vers l'avant (antécolis), faiblesse cardiaque y compris défaillance cardiaque, difficultés à respirer, hoquet, symptômes au niveau de la peau tels qu'une éruption cutanée, des démangeaisons et autres réactions allergiques, prise de poids

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Comportement maniaque (agitation, humeur euphorique ou surexcitation)

Fréquence non connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Après avoir arrêté ou réduit votre traitement par Sifrol ER, une dépression, une apathie, une anxiété, une fatigue, une transpiration ou des douleurs peuvent apparaître (c'est ce que l'on appelle un «syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques»).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Les comprimés de Sifrol ER doivent être conservés dans les blisters originaux jusqu'au moment de leur utilisation.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Sifrol ER?

Principes actifs

Le principe actif est le dichlorhydrate de pramipexole monohydraté.

Chaque comprimé contient 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg et 4,5 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté correspondant à 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg et 3,15 mg de pramipexole.

Excipients

Hypromellose, amidon de maïs, carbomère 941, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Numéro d’autorisation

60057 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Sifrol ER? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Comprimés retard à 0,375 mg: 10

Comprimés retard à 0,75 mg: 10, 30

Comprimés retard à 1,5 mg: 30

Comprimés retard à 3,0 mg: 30

Comprimés retard à 4,5 mg: 30

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Sifrol ER e quando si usa?

Sifrol ER fa parte del gruppo degli agonisti della dopamina, sostanze che stimolano i recettori dopaminergici a livello cerebrale. Contiene il principio attivo pramipexolo dicloridrato monoidrato ed è prescritto dal medico per la terapia di disturbi che si manifestano nella malattia di Parkinson. Sifrol ER si può somministrare da solo o in associazione a levodopa o ad altri medicamenti contro la malattia di Parkinson.

Il medicamento deve essere assunto soltanto su prescrizione medica.

Nelle compresse a rilascio ritardato Sifrol ER, il principio attivo viene liberato lentamente in 24 ore, permettendo di trattare i sintomi con un'unica dose giornaliera.

Quando non si può assumere/usare Sifrol ER?

In caso di ipersensibilità al pramipexolo o ad un altro costituente del preparato.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Sifrol ER?

Se la funzionalità renale è compromessa, se prende altri medicamenti, specialmente medicamenti che influiscono sulla funzionalità renale o che vengono eliminati attraverso i reni, come per esempio gli inibitori della secrezione di acido nello stomaco, medicamenti per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) contenenti il principio attivo zidovudina, medicamenti per il trattamento di neoplasie contenenti il principio attivo cisplatino oppure altri medicamenti per la cura della malattia di Parkinson o medicamenti che possono provocare stanchezza (sonnolenza), deve informarne il medico. Evitare di assumere medicamenti antipsicotici durante il trattamento con Sifrol ER.

Informi il medico se soffre di una malattia del cuore. Soprattutto all'inizio del trattamento sarà necessario che la sua pressione arteriosa sia controllata regolarmente. Ciò per evitare l'ipotensione posturale (calo della pressione del sangue alzandosi in piedi).

In alcuni pazienti Sifrol ER può provocare cambiamenti del comportamento, p. es. dipendenza dal gioco (dipendenza patologica dal gioco d'azzardo), (impulso morboso agli acquisti, aumento del desiderio sessuale (aumento della libido), bisogno compulsivo di mangiare, come pure allucinazioni e sonnolenza.

Informi il medico se lei o un familiare o chiunque si occupa di lei osserva in lei tali forme comportamentali insolite. Il medico può ritenere necessario aggiustare la dose o interrompere la terapia.

Informi il medico se lei o un familiare o chiunque si occupa di lei nota che sta sviluppando mania (agitazione, sensazione di euforia o di sovraeccitazione) o delirium (calo di attenzione, confusione, perdita del senso di realtà). Il medico può ritenere necessario aggiustare la dose o interrompere la terapia.

Informi il suo medico anche se, dopo la sospensione del trattamento con Sifrol ER o una riduzione della dose, manifesta sintomi quali depressione, apatia, ansia, stanchezza, sudorazione o dolore. Se questi problemi persistono per più settimane, è possibile che il suo medico debba aggiustare il suo trattamento.

Rispetto alla popolazione complessiva, i pazienti che soffrono della malattia di Parkinson hanno un maggior rischio di sviluppare un melanoma (cancro della pelle caratterizzato da forte pigmentazione). Perciò faccia effettuare a intervalli regolari un esame della pelle da parte di un dermatologo esperto e tra l'altro presti attenzione a gonfiore, cambiamento di colore e prurito in zone della pelle (p. es. lentiggini), informandone senza indugio il medico.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

In alcuni pazienti Sifrol ER può provocare sonnolenza. Anche il consumo di alcool può causare stanchezza e quindi potenziare ulteriormente quella dovuta a Sifrol ER. Sia particolarmente prudente se avverte un'improvvisa eccessiva sonnolenza. Anche di questo fatto deve informare il medico, come pure se constata che svolgendo attività della vita di tutti i giorni si è improvvisamente addormentato. Come con altri medicamenti contro la malattia di Parkinson, sono stati riferiti rari casi in cui il paziente si è addormentato improvvisamente, cosa che può succedere in qualsiasi momento nel corso della terapia, senza segni premonitori. Se si addormenta improvvisamente o avverte grande stanchezza durante il giorno, durante la terapia con Sifrol ER non deve quindi condurre veicoli a motore o svolgere altre attività (per esempio operare su macchine) in cui una diminuzione dell'attenzione potrebbe mettere in pericolo lei stesso o altre persone.

Informi il suo medico se lei o un familiare o chiunque si occupa di lei nota che sta sviluppando sintomi tipici della dipendenza, che portano ad uso sfrenato di elevati dosi di Sifrol ER e di altri medicamenti utilizzati per il trattamento della malattia di Parkinson (noti come sindrome da disregolazione dopaminergica).

Informi il medico anche se ha o sviluppa uno dei seguenti disturbi o sintomi:

• Allucinazioni (vedere, sentire o percepire cose inesistenti). La maggior parte delle allucinazioni è di tipo visivo.
• Disfunzioni motorie (discinesie; p. es. movimenti anomali e incontrollati degli arti). Se soffre di malattia di Parkinson in stadio avanzato e assume anche levodopa, potrebbe sviluppare disfunzioni motorie (discinesie) durante l'aumento graduale della posologia di Sifrol ER.
• Incapacità di mantenere corpo e collo dritti e in posizione eretta (distonia assiale). In particolare, potrebbe manifestarsi una flessione in avanti di testa e collo (torcicollo anteriore), una flessione in avanti del tronco (camptocormia) o una flessione laterale della schiena (nota anche come pleurototono o sindrome di Pisa).
• Disturbi della vista. Durante il trattamento con Sifrol ER si sottoponga a regolari controlli della vista.

Potrebbe riscontrare la presenza di residui nelle feci dall'aspetto di compresse a rilascio ritardato intatte di Sifrol ER. In questo caso ne parli con il suo medico.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)

Si può assumere/usare Sifrol ER durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o prevede una gravidanza ne informi il medico. Durante la gravidanza Sifrol ER si può usare solo in caso di assoluta necessità. Spetta soltanto al suo medico decidere se lei può assumere Sifrol ER durante la gravidanza. Sifrol ER non si può assumere durante l'allattamento. Se è necessario un trattamento con questo medicamento è necessario interrompere l'allattamento. In ogni caso contatti il suo medico.

Come usare Sifrol ER?

Sifrol ER può essere assunto durante o lontano dai pasti con acqua.

Le compresse a rilascio ritardato Sifrol ER devono essere deglutite intere e non possono essere né masticate né divise o schiacciate. In caso contrario esiste il pericolo di sovradosaggio, perché il medicamento può liberarsi troppo rapidamente nell'organismo.

La posologia è stabilita soltanto dal medico.

Le compresse a rilascio ritardato Sifrol ER sono destinate soltanto agli adulti e non si devono somministrare a bambini o adolescenti sotto i 18 anni.

La terapia inizia con l'assunzione di 1 compressa a rilascio ritardato (0,375 mg) di Sifrol ER una volta al giorno. Il medico aumenterà poi gradualmente la dose giornaliera a intervalli di 5‑7 giorni, fino a raggiungere la dose adatta al suo caso.

L'ulteriore terapia avviene a questa dose, che varia tra 0,375 mg e 4,5 mg di Sifrol ER al giorno.

La dose si assume solo una volta al giorno, sempre pressappoco alla stessa ora.

Assunzione di Sifrol ER in caso di malattie dei reni

In caso di disfunzione renale è possibile che il medico prescriva anche una dose più bassa o cambi la frequenza di assunzione.

Passaggio dalle compresse Sifrol (a rilascio non ritardato) alle compresse a rilascio ritardato Sifrol ER

In caso di eventuale passaggio, il medico stabilisce il dosaggio delle compresse a rilascio ritardato Sifrol ER in base alla dose giornaliera di compresse Sifrol (a rilascio non ritardato) che lei prendeva fino a quel momento.

Il giorno prima del cambiamento prenda le compresse Sifrol (a rilascio non ritardato) come al solito. Il giorno successivo prenda la compressa a rilascio ritardato Sifrol ER e non prenda più compresse Sifrol (a rilascio non ritardato).

Se la sua funzionalità renale è compromessa ne informi il medico.

A che cosa bisogna prestare attenzione nell'assunzione del medicamento?

Se ha dimenticato di assumere una dose di Sifrol ER, può recuperare l'assunzione della compressa a rilascio ritardato dimenticata entro 12 ore. Se si accorge della dimenticanza solo dopo 12 ore tralasci la dose dimenticata e continui il trattamento il giorno dopo alla solita ora.

Se per sbaglio avesse preso troppe compresse, si rivolga subito al medico o al suo supplente. Porti con sé la confezione del medicamento e non guidi personalmente l'automobile.

Non smetta di assumere Sifrol ER senza averne prima parlato col suo medico.

Se deve smettere di assumere questo medicamento il medico le diminuirà la dose gradualmente. Cessando di colpo v'è un alto rischio di aggravamento dei sintomi.

Inoltre interrompere improvvisamente l'assunzione del medicamento può provocare uno stato morboso chiamato sindrome neurolettica maligna che può costituire un notevole rischio per la salute. Fra i suoi sintomi vi sono: diminuzione o assenza dei movimenti muscolari (acinesia), rigidità muscolare, febbre, pressione arteriosa instabile, aumento della frequenza cardiaca (tachicardia), confusione, riduzione o perdita della conoscenza (p. es. coma).

Se sospende o riduce l'assunzione di Sifrol ER, potrebbe essere soggetto anche ad uno stato clinico chiamato sindrome da disregolazione dopaminergica, caratterizzato, tra l'altro, da sintomi quali depressione, stato di indifferenza (apatia), ansia, stanchezza, sudorazione o dolore. Se osserva questi sintomi, si rivolga al suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Sifrol ER?

In seguito all'assunzione di Sifrol ER possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Vertigini, movimenti involontari, nausea

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Insonnia, allucinazioni, confusione, sogni inconsueti, stimolo a comportarsi in modo insolito,  mal di testa, disturbi della vista compresa visione doppia, visione sfuocata, peggioramento della vista, bassa pressione arteriosa, vomito, stitichezza, accumulo di liquidi p. es. nelle braccia o nelle gambe (edema periferico),  stanchezza, diminuzione di peso compresa diminuzione dell'appetito.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Polmonite, secrezione insufficiente dell'ormone antidiuretico (ADH) con sintomi di eccessiva presenza d'acqua nel corpo/calo della concentrazione di sali nel sangue (accompagnati p. es. da disturbi della coscienza compreso il coma, della memoria e della concentrazione, convulsioni, allucinazioni, mal di testa, crampi muscolari), disturbi della libido, idee deliranti, paranoia (ad es. stato di ansia eccessiva per il proprio benessere), dipendenza patologica dal gioco d'azzardo, attività sessuale eccessiva, impulso morboso agli acquisti, agitazione, attacchi di fame (assunzione di grandi quantità di cibo in breve tempo) o bisogno compulsivo di mangiare (più del normale e oltre il senso di sazietà), delirium (calo di attenzione, confusione, perdita del senso di realtà), eccessivo movimento compulsivo, addormentamento improvviso con e senza precedente stanchezza (sonnolenza), episodi di svenimento, disturbi della memoria (amnesia), flessione in avanti di testa e collo (torcicollo anteriore), insufficienza cardiaca compreso scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, singhiozzo, sintomi a livello della cute quali eruzione cutanea, prurito e altre reazioni allergiche, aumento di peso

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Mania (agitazione, sensazione di euforia o di sovraeccitazione)

Non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili)

Dopo la sospensione del trattamento con Sifrol ER o una riduzione della dose possono manifestarsi sintomi quali depressione, apatia, ansia, stanchezza, sudorazione o dolore (un fenomeno noto come sindrome da disregolazione dopaminergica).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Le compresse a rilascio ritardato Sifrol ER devono essere conservate nella striscia blister originale fino al momento dell'uso.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Ulteriori indicazioni

Il suo medico e il suo il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Sifrol ER?

Principi attivi

Il principio attivo è pramipexolo dicloridrato monoidrato

Ogni compressa a rilascio ritardato contiene 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg o 4,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato corrispondenti a 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg o 3,15 mg di pramipexolo.

Sostanze ausiliarie

Ipromellosa, amido di mais, carbomer 941, silice colloidale anidra, magnesio stearato

Numero dell’omologazione

60057 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Sifrol ER? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse a rilascio ritardato da 0,375 mg: 10

Compresse a rilascio ritardato da 0,75 mg: 10, 30

Compresse a rilascio ritardato da 1,5 mg: 30

Compresse a rilascio ritardato da 3,0 mg: 30

Compresse a rilascio ritardato da 4,5 mg: 30

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pramipexoldihydrochlorid-Monohydrat.

Hilfsstoffe

Sifrol Tabletten

Mannitol, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Povidon K25, Magnesiumstearat.

Sifrol ER Retardtabletten

Hypromellose, Maisstärke, Carbomer 941, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg und 1,0 mg Pramipexoldihydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg und 0,7 mg Pramipexol-Base).

Die Sifrol Tabletten, mit Ausnahme von Sifrol 0,125 mg Tabletten, verfügen über eine Bruchkerbe und können in gleiche Hälften geteilt werden.

Retardtabletten zu 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg und 4,5 mg Pramipexoldihydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg und 3,15 mg Pramipexol-Base).

Die Sifrol ER Retardtabletten dürfen weder geteilt noch zerdrückt werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sifrol Tabletten

Symptomatische Behandlung der idiopathischen Parkinson-Erkrankung, als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa.

Symptomatische Behandlung des idiopathischen Restless Legs Syndroms (RLS).

Sifrol ER Retardtabletten

Symptomatische Behandlung der idiopathischen Parkinson-Erkrankung, als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa.

Dosierung/Anwendung

Die Tabletten / Retardtabletten sollten oral mit oder ohne Nahrung mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Tagesdosis wird bei Behandlung mit Sifrol Tabletten, aufgeteilt in gleiche Dosen, dreimal täglich eingenommen.

Die Retardtabletten sollten einmal täglich und jeden Tag immer ungefähr zu selben Zeit eingenommen werden. Die Retardtabletten sollten ganz geschluckt werden und dürfen weder gekaut noch geteilt bzw. zerdrückt werden. Wird die Einnahme einer Retardtablette vergessen, kann die Einnahme der vergessenen Retardtablette innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Wird die vergessene Einnahme erst nach 12 Stunden festgestellt, sollte die Dosis ausgelassen und die nächste Einnahme am nächsten Tag zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden.

Parkinsonerkrankung

- Anfangsbehandlung

Beginnend mit einer Initialdosis von 0,375 mg/Tag sollte die Dosierung von Sifrol / Sifrol ER in Abständen von 5‑7 Tagen schrittweise erhöht werden.

Unter der Voraussetzung, dass keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte die Dosis bis zum Erreichen eines maximalen Behandlungserfolgs erhöht werden.

Im ersten Schritt (frühestens nach einer Woche) kann die Dosis um 0.375 mg erhöht werden.

Ist eine weitere Dosissteigerung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 0,75 mg bis zu einer Höchstdosis von 4,5 mg/Tag erhöht werden.

Patienten, die Sifrol Tabletten bereits einnehmen, können von einen Tag auf den anderen auf die gleiche Tagesdosis Sifrol ER Retardtabletten umgestellt werden.

Nach der Umstellung auf Sifrol ER Retardtabletten sollte die Dosis in den ersten Wochen entsprechend dem therapeutischen Ansprechen des Patienten angepasst werden.

- Dauerbehandlung

Die individuelle Dosierung von Sifrol / Sifrol ER sollte zwischen 0,375 mg bis maximal 4,5 mg/Tag liegen.

In den klinischen Studien, sowohl an Patienten mit frühen als auch mit fortgeschrittenen Erkrankungsstadien, wurde die Wirksamkeit bereits ab einer Tagesdosis von 1,5 mg nachgewiesen. Bei einzelnen Patienten kann durch eine höhere Tagesdosis als 1,5 mg ein zusätzlicher therapeutischer Nutzen erzielt werden.

Das betrifft vor allem Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, bei denen eine Verringerung der Levodopa-Dosierung angestrebt wird. Es ist jedoch zu beachten, dass die Inzidenz und der Schweregrad von Somnolenz bei Dosierungen über 1,5 mg/Tag ansteigen.

- Dosierung bei Patienten mit zusätzlicher Levodopa-Behandlung

Bei Patienten mit gleichzeitiger Levodopa-Therapie ist eine Verringerung der Levodopa-Dosis, sowohl während der Anfangs- als auch der Dauerbehandlung mit Sifrol / Sifrol ER angezeigt, um die Möglichkeit einer überschiessenden dopaminergen Stimulation zu vermeiden. Auf Grund von Daten aus einer kontrollierten Studie an Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium ist eine Reduktion der Levodopa-Dosis um 25% (oder mehr) zu empfehlen.

- Absetzen der Therapie

Ein plötzlicher Abbruch einer dopaminergen Therapie kann zur Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms oder eines Dopaminagonistenentzugssyndroms führen.

Sifrol / Sifrol ER sollten schrittweise um 0.75 mg Pramipexol (entspricht 0.54 mg der Pramipexol-Base) pro Tag reduziert werden, bis zu einer Tagesdosis von 0.75 mg Pramipexol (entspricht 0.54 mg der Pramipexol-Base). Anschliessend sollte die Dosis um 0.375 mg Pramipexol (entspricht 0.26 mg der Pramipexol-Base) pro Tag reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Dopaminagonistenentzugssyndrom kann auch während der schrittweisen Reduktion auftreten. Eine vorübergehende Dosiserhöhung kann erforderlich sein, bevor mit der schrittweisen Reduktion fortgefahren wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Restless Legs Syndrom

Die empfohlene Initialdosis von Sifrol beträgt 0,125 mg einmal täglich, 2‑3 Stunden vor dem Zubettgehen. Bei Patienten, die eine zusätzliche symptomatische Linderung benötigen, kann die Dosis alle 4‑7 Tage stufenweise um 0.125 mg bis zu einer Höchstdosis von 0,75 mg/Tag erhöht werden.

- Absetzen der Therapie

Sifrol kann ohne schrittweise Dosisreduktion abgesetzt werden. Nach abrupter Beendigung der Behandlung wurde bei 10% der Patienten ein Rebound der RLS-Symptome beobachtet. Dieser Effekt trat über alle Dosisstufen hinweg ähnlich ausgeprägt auf.

Spezielle Dosierungsanweisungen

- Dosierung bei Parkinson-Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Die Ausscheidung von Pramipexol hängt von der Nierenfunktion ab. Für die Anfangsbehandlung wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >50 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis bzw. der Einnahmefrequenz erforderlich.

Sifrol Tabletten

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20‑50 ml/min sollte die initiale Tagesdosis von Sifrol Tabletten auf zwei getrennte Einnahmen beginnend mit je 0,125 mg beschränkt werden (0,25 mg/Tag). Eine Höchstdosis von 2,25 mg Pramipexol pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min sollte die Tagesdosis von Sifrol Tabletten, beginnend mit 0,125 mg/Tag, auf einmal verabreicht werden.

Eine Höchstdosis von 1,5 mg Pramipexol pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Tritt während der Dauerbehandlung eine Abnahme der Nierenfunktion auf, ist die Tagesdosis von Sifrol um denselben Prozentsatz zu reduzieren, um den die Kreatinin-Clearance abnimmt. Verringert sich beispielsweise die Kreatinin-Clearance um 30%, so ist die Tagesdosis Sifrol um 30% zu reduzieren. Beträgt die Kreatinin-Clearance 20‑50 ml/min kann die Tagesdosis auf zwei Einnahmen verteilt werden, beträgt sie weniger als 20 ml/min kann die Tagesdosis auf einmal verabreicht werden.

Sifrol ER Retardtabletten

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30‑50 ml/min sollte die Behandlung mit Sifrol ER 0,375 mg Retardtabletten jeden zweiten Tag eingeleitet werden.

Vor einer Erhöhung der Tagesdosis nach einer Woche, sollte Vorsicht angewandt und das therapeutische Ansprechen und die Verträglichkeit sorgfältig beurteilt werden. Ist eine weitere Dosiserhöhung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 0,375 mg Pramipexol bis zu einer Höchstdosis von 2,25 mg Pramipexol pro Tag erhöht werden.

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min mit Sifrol ER Retardtabletten vor. Die Anwendung von Sifrol Tabletten sollte in Betracht gezogen werden. Tritt während der Dauerbehandlung eine Abnahme der Nierenfunktion auf, so sollten oben stehende Empfehlungen berücksichtigt werden.

- Dosierung bei RLS-Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Die Verwendung von Sifrol bei RLS-Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Die Ausscheidung von Pramipexol hängt von der Nierenfunktion ab und ist eng mit der Kreatinin-Clearance verbunden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >20 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis erforderlich.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) ist entsprechend der Dosierungsempfehlung bei Parkinson-Erkrankung die Tagesdosis um denselben Prozentsatz zu reduzieren, um den die Kreatinin-Clearance abnimmt.

- Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Der mögliche Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Sifrol / Sifrol ER wurde nicht untersucht.

Bei Beeinträchtigung der Leberfunktion ist eine Reduktion der Dosis nicht erforderlich, da ca. 90% des absorbierten Wirkstoffs über die Nieren ausgeschieden werden.

- Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sifrol / Sifrol ER bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Pramipexol oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels, Hämodialyse.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Wird Sifrol / Sifrol ER einem Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion verschrieben, sollte die Dosierung entsprechend der Angaben im Kapitel «Dosierung/Anwendung» reduziert werden.

Halluzinationen und Desorientiertheit

Halluzinationen und Verwirrtheit sind bekannte unerwünschte Wirkungen bei einer Behandlung mit Dopamin-Agonisten und Levodopa. Halluzinationen traten bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung, die Sifrol / Sifrol ER zusammen mit Levodopa erhielten, häufiger auf als bei Sifrol-Monotherapie in frühen Erkrankungsstadien. Während des klinischen Entwicklungsprogramms für die Zulassung des Restless-Legs-Syndroms wurde ein Fall von Halluzinationen berichtet. Die Patienten sollten informiert werden, dass (vor allem visuelle) Halluzinationen auftreten können.

Dyskinesien

Während der Initialbehandlung mit Sifrol / Sifrol ER können Dyskinesien vorkommen, insbesondere bei der Anwendung von Sifrol / Sifrol ER als Zusatztherapie zu Levodopa. Wenn sie auftreten, sollte die Levodopa-Dosis reduziert werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Wie bei der Behandlung mit anderen Dopaminagonisten und Levodopa selber, wurde bei Behandlung mit Pramipexol über Somnolenz (sehr häufig) und über plötzliches Einschlafen (gelegentlich) berichtet, insbesondere bei Parkinson-Patienten. Dies hat bei gefährlichen Tätigkeiten wie z.B. Autofahren zu Unfällen oder Beinahe-Unfällen geführt, und kann sowohl für den Patienten als auch für andere Personen lebensbedrohlich sein. In der Regel trat dieses plötzliche Einschlafen ohne Wahrnehmung von Warnanzeichen auf. Werden derartige Fälle von plötzlichem Einschlafen beobachtet, sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Mit Pramipexol behandelte Patienten sollten davor gewarnt werden, dass ihre Sicherheit und die anderer Personen gefährdet ist, wenn diese unerwünschten Wirkungen während des Führens von Fahrzeugen oder der Bedienung von Maschinen eintreten. Den Patienten ist von solchen Aktivitäten abzuraten, falls sie unter Somnolenz und/oder plötzlichem Einschlafen leiden. Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen (siehe auch „Interaktionen“, „Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen“, «Unerwünschte Wirkungen»).

Impulskontrollstörungen und zwanghafte Verhaltensweisen

Spielsucht, gesteigerte Libido und Hypersexualität wurde bei Parkinson-Patienten berichtet, die mit Dopaminagonisten einschliesslich Pramipexol behandelt wurden. Patienten und Betreuende sollten informiert werden, dass darüber hinaus weitere Symptome einer Impulskontrollstörung oder zwanghaften Verhaltens wie Essattacken, Hyperphagie und Kaufsucht auftreten können. Eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Manisches Verhalten und Delir

Die Patienten sollten regelmässig im Hinblick auf die Entwicklung von Manie und Delir überwacht werden. Patienten und Betreuende sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Pramipexol behandelt werden, Manie und Delir auftreten können. Eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Patienten mit psychotischen Störungen

Patienten mit psychotischen Störungen sollten mit Dopaminagonisten nur behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt. Die gleichzeitige Verabreichung von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung

Im Falle einer schweren kardiovaskulären Erkrankung ist Vorsicht geboten. Wegen des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie bei dopaminerger Therapie ist es empfehlenswert, den Blutdruck besonders am Anfang der Therapie zu kontrollieren.

Dystonie

Patienten mit Morbus Parkinson können mit axialer Dystonie wie Antecollis, Kamptokormie oder Pleurothotonus (Pisa-Syndrom) vorstellig werden. Eine Dystonie wurde gelegentlich nach der Einleitung einer Behandlung mit Dopaminagonisten einschliesslich Pramipexol berichtet, jedoch konnte ein eindeutiger Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen werden. Eine Dystonie kann auch mehrere Monate nach Aufnahme oder Anpassung der medikamentösen Behandlung auftreten. Bei Auftreten von Dystonie sollte die dopaminerge Therapie überprüft und gegebenenfalls angepasst werden.

Augenärztliche Kontrollen

In Karzinogenitätsstudien wurde bei Albinoratten unter einer Pramipexol-Überdosierung eine Netzhautdegeneration mit Verlust von Photorezeptoren festgestellt. Diese pathologischen Veränderungen wurden in keiner der anderen untersuchten Spezies (Albinomäuse, pigmentierte Ratten, Affen, Minischweinen) beobachtet. Auf Grund des betroffenen universellen Mechanismus darf dies im Hinblick auf den Menschen nicht ignoriert werden. Allerdings ergaben Untersuchungen beim Menschen bisher keine Hinweise auf das Vorkommen ähnlicher Prozesse.

Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmässigen Abständen empfohlen oder bei Auftreten von Sehstörungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS)

Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Sifrol / Sifrol ER ein Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel führt. Vor Behandlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Dopaminagonistenentzugssyndrom (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)

Unter Dopaminagonisten einschliesslich Pramipexol wurde von DAWS berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Zum Absetzen der Behandlung bei Patienten mit Morbus Parkinson sollte Pramipexol schrittweise reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendungen»). Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für ein DAWS bei Patienten mit Impulskontrollstörungen sowie bei Patienten unter hohen Tagesdosen und/oder mit hohen kumulativen Dosen von Dopaminagonisten erhöht sein kann. Die Entzugssymptome können Apathie, Angst, Depression, Müdigkeit, Schweissausbrüche und Schmerzen umfassen und sprechen nicht auf Levodopa an. Patienten sollten vor der schrittweisen Reduktion und dem Absetzen von Pramipexol über mögliche Entzugssymptome aufgeklärt werden. Die Patienten sind während der schrittweisen Reduktion und nach dem Absetzen engmaschig zu überwachen. Im Falle schwerer und/oder anhaltender Entzugssymptome kann eine vorübergehende Wiederverabreichung von Pramipexol in der niedrigsten wirksamen Dosis in Erwägung gezogen werden.

Melanom

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Morbus Parkinson gegenüber der Gesamtbevölkerung ein erhöhtes Risiko (2- bis ca. 6-fach) haben, ein Melanom zu entwickeln. Ob das festgestellte erhöhte Risiko auf Morbus Parkinson oder auf andere Faktoren zurückzuführen ist, wie Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson, ist nicht klar. Aus diesen erwähnten Gründen sollten Patienten und die behandelnden Ärzte beraten sein, bei der Anwendung von Pramipexol bzw. anderen dopaminergen Arzneimitteln auf Melanome zu achten.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Nach plötzlichem Absetzen der dopaminergen Therapie wurden Symptome eines malignen neuroleptischen Syndroms beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung, Parkinsonerkrankung, Absetzen der Therapie»).

Zunahme des Restless Legs Syndroms (Augmentation)

Literaturberichte weisen auf eine mögliche Zunahme des RLS nach einer dopaminergen Behandlung hin. Dies äussert sich in einem früheren Auftreten der Symptome am Abend (oder sogar am Nachmittag), einer Verstärkung der Symptome, und/oder einem Ausbreiten der Symptome auf andere Extremitäten. Gegebenenfalls ist ein Absetzen von Sifrol oder eine Umstellung der medikamentösen Therapie erforderlich.

Das Phänomen der Augmentation wurde in einer kontrollierten klinischen Studie über 26 Wochen gesondert untersucht. Eine Augmentation wurde bei 11,8% der Patienten der Pramipexol-Gruppe (N = 152) und bei 9,4% der Patienten der Placebo-Gruppe (N = 149) beobachtet. Die Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zum Auftreten einer Augmentation zeigte zwischen der Pramipexol- und der Placebo-Gruppe keinen signifikanten Unterschied.

Überreste im Stuhl

Es gibt Berichte über das Auftreten von Überresten im Stuhl, die wie intakte Sifrol ER Retardtabletten aussehen können. Wenn ein Patient hierüber berichtet, muss das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung erneut geprüft werden.

Interaktionen

Plasmaproteinbindung

Eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Plasmaproteinbindung oder den Metabolismus beeinflussen, ist unwahrscheinlich.

Inhibitoren bzw. Kompetitoren der aktiven renalen Ausscheidung

Cimetidin reduziert die renale Clearance von Pramipexol um annähernd 34%, wahrscheinlich durch Hemmung des kationischen sekretorischen Transportsystems der renalen Tubuli. Deshalb können Pramipexol und Arzneimittel, die die aktive renale Tubulussekretion hemmen oder auf diesem Wege ausgeschieden werden, sich gegenseitig beeinflussen und zu einer reduzierten Clearance von einem oder beiden Arzneimitteln führen. Arzneimittel, die neben Cimetidin in diese Kategorie gehören sind Amantadin, Diltiazem, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Verapamil, Digoxin, Procainamid, Zidovudin, Cisplatin und Trimethoprim. Wird eines dieser Arzneimittel zusammen mit Sifrol / Sifrol ER verabreicht, sollte auf Zeichen einer Dopaminüberstimulation, wie Dyskinesien, Agitiertheit oder Halluzinationen geachtet werden. In solchen Fällen ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Kombination mit Selegilin und Levodopa

Selegilin und Levodopa beeinflussen die Pharmakokinetik von Pramipexol nicht. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 9) wurde das Ausmass der Gesamtresorption und Elimination von Levodopa durch die gleichzeitige Verabreichung von Pramipexol nicht verändert. Bei einer Kombinationstherapie kann es aber trotzdem zu einer überschiessenden dopaminergen Stimulation kommen.

Die initiale Resorptionsrate von Levodopa war bei 4 von 9 Probanden erhöht, die alle weiblich waren.

Es wird empfohlen, während der Dosissteigerung von Sifrol / Sifrol ER bei Parkinson-Patienten, die Dosierung von Levodopa zu verringern und die Dosierung anderer Anti-Parkinson-Therapeutika konstant zu halten (siehe «Dosierung bei Patienten mit zusätzlicher Levodopa-Behandlung»).

Anticholinergika und Amantadin

Die Wechselwirkung mit Anticholinergika und Amantadin wurde nicht geprüft.

Da die Ausscheidung von Anticholinergika überwiegend über den hepatischen Metabolismus erfolgt, ist eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Pramipexol eher unwahrscheinlich.

Antipsychotische Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung von antipsychotischen Arzneimitteln mit Pramipexol wird nicht empfohlen, z.B. wenn Dopamin-antagonistische Wirkungen zu erwarten sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere Arzneimittel/Alkohol

Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche den Plasmaspiegel von Pramipexol erhöhen (z.B. Cimetidin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Der Einfluss auf Schwangerschaft wurde beim Menschen nicht untersucht. Untersuchungen an Nagetieren und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen. In maternal toxischen Dosen war Pramipexol bei der Ratte auch für den Embryo toxisch (siehe «Präklinische Daten»). Sifrol / Sifrol ER sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig.

Stillzeit

Der Übertritt von Pramipexol in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht geprüft. Bei Ratten war die Konzentration von Pramipexol und seinen Metaboliten (gemessen als ¹⁴C‑Radioaktivität) in der Milch höher als im Plasma.

Da Pramipexol beim Menschen die Prolaktinsekretion inhibiert, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten.

Da keine Daten aus klinischen Studien am Menschen vorliegen, sollte Sifrol / Sifrol ER während der Stillzeit möglichst nicht eingenommen werden. Ist eine Anwendung unvermeidbar, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Studien zur Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben zwar keine direkte oder indirekte schädliche Wirkung auf die männliche Fertilität ergeben, jedoch eine verringerte weibliche Fertilität durch die Beeinflussung des weiblichen Zyklus, wie von einem Dopaminagonisten zu erwarten ist (siehe auch «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dem Patienten sollte bewusst sein, dass Halluzinationen auftreten können und die Verkehrstüchtigkeit beeinflussen können.

Patienten sollen vor den möglichen sedierenden Wirkungen (einschliesslich Somnolenz und plötzliches Einschlafen während den täglichen Aktivitäten), welche mit Sifrol / Sifrol ER assoziiert sind gewarnt werden. Da die Somnolenz und plötzliches Einschlafen potentiell gefährliche Auswirkungen haben können, sollten die Patienten angewiesen werden, weder Kraftfahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen noch andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuführen. Dies gilt bis genügend Erfahrung mit der Einnahme von Sifrol / Sifrol ER vorhanden ist, um abschätzen zu können, ob die mentalen und/oder motorischen Fähigkeiten durch Sifrol / Sifrol ER negativ beeinflusst werden. Die Patienten sollen bei Somnolenz und Fällen von plötzlichem Einschlafen während täglicher Aktivitäten (z.B. Gespräche, Essen, usw.), welche zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten können, ihren Arzt aufsuchen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Definition der verwendeten Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%, <10%), gelegentlich (≥0,1%, <1%), selten (>0,01%, <0,1%), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Parkinson-Erkrankung

Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Analyse von gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 210 Patienten unter Sifrol ER, 1568 Patienten unter Sifrol und 1297 Patienten unter Placebo, sowie von Post-Marketing Studien.

(%: Sifrol Tabletten / Sifrol ER Retardtabletten).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pneumonie.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Inadäquate ADH-Sekretion*.

Bei Auftreten einer Hyponatriämie sollte differentialdiagnostisch an das Vorliegen eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sektretion (SIADH) gedacht werden und weitere mögliche Ursachen ausgeschlossen werden. Ein SIADH kann sich klinisch äussern durch z.B. Störungen des Bewusstseins einschliesslich Koma, Halluzinationen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Störungen der Konzentration und des Gedächtnisses, Muskelkrämpfe.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Insomnia, Halluzinationen, Verwirrtheit, ungewöhnliche Träume, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten.

Gelegentlich: Störung der Libido, Hypersexualität, Wahnvorstellungen, Paranoia, Spielsucht, Kaufsucht, Unruhe, Essattacken*, Hyperphagie*, Delir.

Selten: Manie.

Nicht bekannt: Dopamin-Dysregulationssyndrom.

Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Sifrol / Sifrol ER behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien führen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (18,4% / 5,2%), Dyskinesie (16,8% / 7,6%), Somnolenz (11,7% / 18,6%).

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Hyperkinesie, plötzliches Einschlafen, Synkope, Amnesie, Antecollis*.

Die Inzidenz von Somnolenz steigt in Dosierungen über 1,5 mg an (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen einschliesslich Diplopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzversagen*.

In klinischen Studien und der Post-Marketing Erfahrung wurde bei Patienten, die Pramipexol erhielten, über Herzinsuffizienz berichtet. In einer pharmaepidemiologischen Studie wurde beim Einsatz von Pramipexol ein erhöhtes Risiko einer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Nicht-Verwendung von Pramipexol gefunden.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Am Behandlungsbeginn kann eine Hypotonie auftreten, besonders dann, wenn Sifrol zu schnell in höheren Dosen verabreicht wird.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (17,8% / 14,3%).

Häufig: Erbrechen, Obstipation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus und weitere Überempfindlichkeitsreaktionen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: periphere Ödeme, Müdigkeit.

Nicht bekannt: Dopaminagonistenentzugssyndrom (einschliesslich Apathie, Angst, Depression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme einschliesslich verminderten Appetits.

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

* Diese unerwünschte Wirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95%iger Wahrscheinlichkeit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzise Häufigkeitseinschätzung ist nicht möglich, da diese unerwünschte Wirkung nicht in klinischen Studien bei n=2762 mit Pramipexol behandelten Parkinson-Patienten dokumentiert worden ist.

Von Patienten, die mit Dopaminagonisten zur Behandlung von Morbus Parkinson, einschliesslich Sifrol, behandelt wurden, wurde – insbesondere bei hohen Dosierungen – über Anzeichen von pathologischem Spielen (Spielsucht), gesteigerter Libido und Hypersexualität berichtet. Diese Anzeichen waren im Allgemeinen nach Dosisreduktion oder Absetzen reversibel. Fälle von erhöhter Nahrungseinnahme (Hyperphagie) wurden ebenfalls berichtet.

Restless-Legs-Syndrom

Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Analyse von gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 1036 Patienten unter Sifrol und 610 Patienten unter Placebo, sowie von Post-Marketing Studien.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pneumonie*.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Inadäquate ADH-Sekretion*.

Bei Auftreten einer Hyponatriämie sollte differentialdiagnostisch an das Vorliegen eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sektretion (SIADH) gedacht werden und weitere mögliche Ursachen ausgeschlossen werden. Ein SIADH kann sich klinisch äussern durch z.B. Störungen des Bewusstseins einschliesslich Koma, Halluzinationen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Störungen der Konzentration und des Gedächtnisses, Muskelkrämpfe.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Insomnia, ungewöhnliche Träume.

Gelegentlich: Halluzinationen, Verwirrtheit, Unruhe, Störung der Libido.

Wahnvorstellungen*, Paranoia*, Verhaltensauffälligkeiten* im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten wie z.B. Essattacken*, Hyperphagie*, Kaufsucht*, Hypersexualität* und Spielsucht*, Manie*, Delir*.

Nicht bekannt: Dopamin-Dysregulationssyndrom.

Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Sifrol behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle der den Bewegungsablauf betreffenden Symptome erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien führen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Dyskinesie, plötzliches Einschlafen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Synkope, Amnesie*, Hyperkinesie*, Antecollis*.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen einschliesslich Diplopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzversagen*.

In klinischen Studien und der Post-Marketing Erfahrung wurde bei Patienten, die Pramipexol erhielten, über Herzinsuffizienz berichtet. In einer pharmaepidemiologischen Studie wurde beim Einsatz von Pramipexol ein erhöhtes Risiko einer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Nicht-Verwendung von Pramipexol gefunden.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (12,3%).

Häufig: Erbrechen, Obstipation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus und weitere Überempfindlichkeitsreaktionen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Nicht bekannt: Dopaminagonistenentzugssyndrom (einschliesslich Apathie, Angst, Depression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme bzw. Gewichtsabnahme einschliesslich verminderten Appetits.

* Diese unerwünschte Wirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95%iger Wahrscheinlichkeit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzisere Häufigkeitseinschätzung ist nicht möglich, da diese unerwünschte Wirkung nicht in klinischen Studien bei n=1395 mit Pramipexol behandelten Patienten mit Restless-Legs-Syndrom dokumentiert worden ist.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Dopaminagonistenentzugssyndrom

Bei der schrittweisen Reduzierung oder beim Absetzen von Dopaminagonisten wie Pramipexol können nicht-motorische Nebenwirkungen auftreten. Zu den Symptomen gehören Apathie, Angst, Depression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Klinische Erfahrungen mit starker Überdosierung liegen nicht vor. Zu erwarten sind Nebenwirkungen, die mit dem pharmakodynamischen Profil von Dopamin-Agonisten zusammenhängen, z.B. Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Halluzinationen, Agitation und Hypotonie.

Behandlung

Ein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Dopamin-Agonisten ist nicht bekannt.

Liegen Zeichen einer zentral-nervösen Stimulation vor, kann die Gabe eines Neuroleptikums angezeigt sein. Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemein unterstützende Massnahmen, zusammen mit Magenspülung, intravenöser Flüssigkeitszufuhr, die Gabe von Aktivkohle sowie EKG-Überwachung, erfordern.

Pramipexol ist nur in geringem Mass dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N04BC05

Wirkungsmechanismus

Pramipexol, der Wirkstoff von Sifrol und Sifrol ER, ist ein nicht-ergoliner Dopamin-Agonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptoren der D₂-Subfamilie, hier vorzugsweise an die D₃-Rezeptoren, bindet. Pramipexol besitzt eine volle intrinsische Wirksamkeit.

Pharmakodynamik

Pramipexol verringert motorische Ausfälle bei Parkinson, indem es die Dopaminrezeptoren im Corpus striatum stimuliert. Tierversuche zeigten, dass Pramipexol die Synthese, Freisetzung und den Turnover von Dopamin hemmt. In Tierversuchen schützt Pramipexol dopaminerge Neurone vor einer Degeneration aufgrund von Ischämie oder der Neurotoxizität von Metamphetamin.

Der genaue Wirkungsmechanismus von Sifrol in der Behandlung des Restless Legs Syndroms (RLS) ist nicht bekannt. Obwohl die Pathophysiologie des RLS weitgehend unbekannt ist, weisen neuropharmakologische Daten auf eine Einwirkung des primären dopaminergen Systems hin. Positronenemissionstomographische (PET) Studien lassen auf eine milde präsynaptische dopaminerge Fehlfunktion in der Pathogenese des RLS schliessen.

In-vitro-Studien zeigen, dass Pramipexol Neuronen vor der neurotoxischen Wirkung von Levodopa schützt.

An Probanden wurde eine dosisabhängige Verringerung der Prolaktinkonzentration beobachtet.

In einer mit gesunden Probanden durchgeführten klinischen Studie, bei der Sifrol ER Retardtabletten rascher als empfohlen (alle 3 Tage) auf eine Dosis von 4,5 mg pro Tag auftitriert wurden, wurden eine Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Bei mit Patienten durchgeführten klinischen Studien wurde dieser Effekt nicht beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Parkinson-Erkrankung

In kontrollierten, klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Sifrol über 6 Monate untersucht. In Langzeitstudien liegen Erfahrungen bis zu 4 Jahren vor.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer von einem Tag auf den anderen vorgenommenen Umstellung von Sifrol Tabletten auf die gleiche Tagesdosis Sifrol ER Retardtabletten wurde in einer doppelblinden klinischen Studie mit Morbus-Parkinson-Patienten im Frühstadium untersucht. Die Umstellung wurde als erfolgreich erachtet, wenn bei den Patienten keine Verschlechterung des UPDRS Teil II+III um mehr als 15% gegenüber dem Ausgangswert auftrat und keine arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen des Arzneimittels führten. Von den 103 zur Behandlung mit Sifrol ER Retardtabletten randomisierten Patienten wurden 87 nach einer möglichen Dosisanpassung erfolgreich umgestellt; bei 72 von 87 Patienten wurde keine Dosisänderung vorgenommen.

Restless Legs Syndrom

Die Wirksamkeit von Sifrol wurde in vier Placebo-kontrollierten Studien bei ca. 1000 Patienten mit mildem bis sehr schwerem RLS untersucht. In kontrollierten Studien bei Patienten, welche bis zu 12 Wochen behandelt wurden, war Sifrol wirksam und eine anhaltende Wirksamkeit über einen Zeitraum von 9 Monaten konnte gezeigt werden. Die Wirksamkeit von Sifrol hielt nach Weiterführung der Studien im open-label Modus über ein Jahr an. In einer weiteren plazebokontrollierten klinischen Studie wurde die Wirksamkeit von Pramipexol über 26 Wochen bei Patienten mit mässigem bis schwerem RLS bestätigt.

Pharmakokinetik

Absorption

Pramipexol wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist grösser als 90%.

Maximale Plasmakonzentrationen treten nach Einnahme von Sifrol Tabletten nach 1-3 Stunden auf. Nach Einnahme von Sifrol ER retard tritt die maximale Plasmakonzentration nach ca. 6 Stunden auf.

Bei Einnahme mit Nahrung wird die Bioverfügbarkeit nicht klinisch relevant verändert.

Pramipexol verfügt über eine lineare Kinetik im therapeutischen Dosisbereich.

Die Plasmaspiegel weisen relativ geringe individuelle Schwankungen auf.

Distribution

Im Menschen ist die Proteinbindung von Pramipexol gering (<20%). Das Verteilungsvolumen ist gross (400 l). In Ratten wurde eine hohe Wirkstoff-Konzentration im Gehirn festgestellt (sie betrug ca. das 8‑fache der Plasmakonzentration).

Metabolismus

Pramipexol wird im Menschen nur in geringem Ausmass metabolisiert.

Elimination

Die renale Exkretion von unverändertem Pramipexol stellt den wesentlichsten Eliminationsweg dar und gilt für ca. 80% der Dosis. Etwa 90% einer ¹⁴C markierten Dosis wird über die Nieren ausgeschieden, weniger als 2% werden im Stuhl nachgewiesen. Die Gesamt-Clearance von Pramipexol beträgt ca. 500 ml/min, die renale Clearance ca. 400 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) reicht von 8 Stunden bei jungen Patienten bis 12 Stunden bei älteren Patienten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades war die Pramipexol-Clearance gut mit der Kreatinin-Clearance korreliert. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ca. 20 ml/min) war die Pramipexol-Clearance um etwa 75%, bei Patienten mit mässiggradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ca. 40 ml/min) um etwa 60% herabgesetzt. Bei Dialyse-Patienten ist die Pramipexol-Clearance extrem niedrig, da Pramipexol durch die Dialyse nur in vernachlässigbar geringem Ausmass eliminiert wird.

Bezüglich der empfohlenen niedrigeren Anfangs- und Erhaltungsdosen wird auf den Abschnitt «Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion» verwiesen.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung zeigten, dass Pramipexol hauptsächlich auf das ZNS und die weiblichen Fortpflanzungsorgane eine funktionale Wirkung ausübte, die wahrscheinlich aus einem überschiessenden pharmakodynamischen Effekt des Arzneimittels resultierte.

Eine Abnahme des diastolischen und systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz wurden beim Minischwein beobachtet. Eine Tendenz zur Blutdruck senkenden Wirkung wurde beim Affen festgestellt.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Pramipexol zeigte keine Genotoxizität.

In einer Karzinogenitätsstudie entwickelten männliche Ratten Hyperplasien und Adenome der Leydig-Zellen, was mit dem prolaktinhemmenden Effekt von Pramipexol erklärt werden kann. Der Befund ist für den Menschen nicht klinisch relevant. Dieselbe Studie zeigte auch, dass Pramipexol bei einer Dosierung von 2 mg/kg (der Salzform) und höher mit einer Retinadegeneration bei Albinoratten assoziiert war. Letzteres wurde bei pigmentierten Ratten nicht beobachtet, auch nicht in einer 2 Jahre dauernden Karzinogenitätsstudie bei Albinomäusen oder anderen untersuchten Spezies.

Reproduktionstoxizität

Die potenziellen Wirkungen von Pramipexol auf die Reproduktion und Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch.

Aufgrund des hypoprolaktinämischen Effektes der Substanz und der besonderen Rolle von Prolaktin in der Fortpflanzungsfunktion bei weiblichen Ratten, sind die Wirkungen von Pramipexol auf die Schwangerschaft und weibliche Fertilität noch nicht vollständig aufgeklärt.

Eine Verzögerung in der sexuellen Entwicklung (d.h. präputiale Trennung und vaginale Öffnung) wurde bei Ratten beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Sifrol Tabletten bzw. Sifrol ER Retardtabletten sind bis zur Verwendung in den Original-Blisterstreifen aufzubewahren.

Sifrol Tabletten: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Sifrol ER Retardtabletten: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

54277, 60057(Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Mai 2020.

Composizione

Principi attivi

Pramipexolo dicloridrato monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Sifrol compresse

Mannitolo, amido di mais, silice colloidale anidra, povidone K25, magnesio stearato.

Sifrol ER compresse a rilascio ritardato

Ipromellosa, amido di mais, carbomer 941, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg e 1,0 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato (corrispondenti a 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg e 0,7 mg di pramipexolo base).

Le compresse Sifrol, ad esclusione delle compresse Sifrol da 0,125 mg, presentano una linea di frattura e possono essere divise in due metà uguali.

Compresse a rilascio ritardato da 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg e 4,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato (corrispondenti a 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg e 3,15 mg di pramipexolo base).

Le compresse a rilascio ritardato Sifrol ER non devono essere divise, né schiacciate.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Sifrol compresse

Trattamento sintomatico della malattia di Parkinson idiopatica, in monoterapia o in associazione con levodopa.

Trattamento sintomatico della sindrome delle gambe senza riposo idiopatica (Restless Legs Syndrom, RLS).

Sifrol ER compresse a rilascio ritardato

Trattamento sintomatico della malattia di Parkinson idiopatica, in monoterapia o in associazione con levodopa.

Posologia/Impiego

Le compresse / le compresse a rilascio ritardato devono essere assunte per via orale con acqua indipendentemente dai pasti. Nel trattamento con Sifrol compresse, la dose giornaliera deve essere assunta tre volte al giorno suddivisa in dosi uguali.

Le compresso a rilascio ritardato devono essere assunte una volta al giorno ogni giorno, sempre indicativamente alla stessa ora. Le compresse a rilascio ritardato devono essere inghiottite intere e non devono essere masticate, né divise o schiacciate. Se ci si dimentica di assumere una compressa a rilascio ritardato, è possibile recuperare la compressa dimenticata entro 12 ore. Se ci si accorge della dimenticanza solo dopo 12 ore, occorre tralasciare la dose dimenticata e proseguire il trattamento il giorno successivo all'orario consueto.

Malattia di Parkinson

- Trattamento iniziale

Cominciando con una dose iniziale di 0,375 mg/giorno, le dosi di Sifrol / Sifrol ER devono poi essere aumentate gradualmente a intervalli di 5‑7 giorni.

La dose deve essere incrementata fino al raggiungimento del massimo beneficio terapeutico, purché non compaiano effetti indesiderati gravi.

Nella prima fase (almeno dopo una settimana) è possibile aumentare la dose di 0,375 mg.

Se è necessario un ulteriore incremento della dose, la dose giornaliera può essere aumentata di 0,75 mg ad intervalli settimanali fino ad una dose massima di 4,5 mg/giorno.

I pazienti che già assumono Sifrol compresse possono passare da un giorno all'altro a Sifrol ER compresse a rilascio ritardato, alla stessa dose giornaliera.

Dopo il passaggio a Sifrol ER compresse a rilascio ritardato, nelle prime settimane la dose deve essere aggiustata in funzione della risposta terapeutica del paziente.

- Trattamento di mantenimento

La posologia individuale di Sifrol / Sifrol ER deve essere compresa tra 0,375 mg e un massimo di 4,5 mg/giorno.

Negli studi clinici l'efficacia è stata dimostrata già a partire da una dose di 1,5 mg nei pazienti con malattia sia in stadio precoce che in stadio avanzato. In singoli pazienti è possibile raggiungere un ulteriore beneficio terapeutico con una dose giornaliera superiore a 1,5 mg.

Ciò riguarda soprattutto pazienti con malattia in stadio avanzato, dove si desidera attuare una riduzione della terapia con levodopa. Si deve tuttavia considerare che l'incidenza e il grado di gravità della sonnolenza aumentano a dosi superiori a 1,5 mg/giorno.

- Posologia nei pazienti in trattamento supplementare con levodopa

Nei pazienti in terapia concomitante con levodopa è indicata la riduzione della dose di levodopa sia nella terapia iniziale che durante la terapia di mantenimento con Sifrol / Sifrol ER, per evitare un'eventuale stimolazione dopaminergica eccessiva. In base a dati ottenuti da uno studio controllato su pazienti con malattia in stadio avanzato, si raccomanda di ridurre la dose di levodopa del 25% (o più).

- Interruzione della terapia

Un'improvvisa interruzione della terapia dopaminergica può portare allo sviluppo di una sindrome maligna da neurolettici o di una sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici.

Sifrol / Sifrol ER devono essere diminuiti gradualmente di 0,75 mg di pramipexolo (equivalenti a 0,54 mg di pramipexolo di base) al giorno, fino a raggiungere la dose giornaliera di 0,75 mg di pramipexolo (equivalenti a 0,54 mg di pramipexolo di base). Successivamente la dose deve essere ridotta di 0,375 mg di pramipexolo (equivalenti a 0,26 mg di pramipexolo di base) al giorno (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Una sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici può manifestarsi anche durante la riduzione graduale della terapia. Può essere necessario un aumento provvisorio della dose prima di proseguire con la riduzione graduale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome delle gambe senza riposo

La dose iniziale di Sifrol è di 0,125 mg una volta al giorno, 2‑3 ore prima di coricarsi. Per i pazienti che richiedano un ulteriore sollievo sintomatico, la dose può essere aumentata ogni 4‑7 giorni di 0,125 mg fino alla dose massima di 0,75 mg/giorno.

- Interruzione della terapia

La somministrazione di Sifrol può essere interrotta senza riduzione graduale della dose. Dopo brusca interruzione del trattamento è stato osservato un effetto rebound (peggioramento della gravità dei sintomi di RLS rispetto al basale) nel 10% dei pazienti. Tale effetto è stato simile per tutte le dosi.

Istruzioni posologiche speciali

- Posologia in pazienti con malattia di Parkinson con compromissione della funzionalità renale

L'eliminazione del pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. Per il trattamento iniziale si raccomanda il seguente schema posologico:

I pazienti con clearance della creatinina >50 ml/min non richiedono alcuna riduzione della dose giornaliera o della frequenza di somministrazione.

Sifrol compresse

In pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min, la dose giornaliera iniziale di Sifrol compresse deve essere limitata a due somministrazioni separate, iniziando da 0,125 mg (0,25 mg/giorno). Non deve essere superata la dose massima di 2,25 mg di pramipexolo al giorno.

In pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min, Sifrol deve essere somministrato in dose unica giornaliera partendo da 0,125 mg/giorno.

Non deve essere superata la dose massima di 1,5 mg di pramipexolo al giorno.

Se la funzionalità renale diminuisce durante la terapia di mantenimento, la dose giornaliera di Sifrol deve essere ridotta della stessa percentuale di diminuzione della clearance della creatinina. Per esempio, se la clearance della creatinina diminuisce del 30%, la dose giornaliera di Sifrol deve essere ridotta del 30%. La dose giornaliera può essere suddivisa in due assunzioni se la clearance della creatinina è compresa tra 20 e 50 ml/min, e assunta in dose unica giornaliera se la clearance della creatinina è minore di 20 ml/min.

Sifrol ER compresse a rilascio ritardato

In pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min, il trattamento con Sifrol ER deve essere iniziato con compresse a rilascio ritardato da 0,375 mg a giorni alterni.

Prima di aumentare la dose giornaliera dopo una settimana, si deve usare cautela ed effettuare un'attenta valutazione della risposta terapeutica e della tollerabilità. Se è necessario un ulteriore incremento della dose, si deve aumentare la dose giornaliera di 0,375 mg di pramipexolo a intervalli settimanali fino a raggiungere la dose massima di 2,25 mg di pramipexolo al giorno.

Non sono disponibili dati relativi al trattamento di pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min con Sifrol ER compresse a rilascio ritardato. Deve essere preso in considerazione l'uso di Sifrol compresse. Se la funzionalità renale diminuisce durante la terapia di mantenimento, devono essere seguite le raccomandazioni sopra riportate.

- Posologia in pazienti con RLS con compromissione della funzionalità renale

L'uso di Sifrol in pazienti con RLS con compromissione della funzionalità renale non è stato studiato.

L'eliminazione del pramipexolo dipende dalla funzionalità renale ed è strettamente correlato alla clearance della creatinina.

I pazienti con clearance della creatinina >20 ml/min non richiedono alcuna riduzione della dose giornaliera.

In presenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <20 ml/min) si deve ridurre la dose giornaliera della stessa percentuale della diminuzione della clearance della creatinina, in modo corrispondente alla raccomandazione posologica nella malattia di Parkinson.

- Posologia in pazienti con compromissione della funzionalità epatica

La possibile influenza di un'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di Sifrol / Sifrol ER non è stata studiata.

La presenza di compromissione epatica non richiede alcuna diminuzione della dose, poiché circa il 90% del principio attivo assorbito è escreto per via renale.

- Posologia nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Sifrol / Sifrol ER nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni non è stata studiata.

Controindicazioni

Ipersensibilità nei confronti del pramipexolo o di un altro componente del medicamento, emodialisi.

Avvertenze e misure precauzionali

Compromissione della funzionalità renale

Quando Sifrol / Sifrol ER viene prescritto a pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomanda di ridurre la dose secondo quanto indicato nel capitolo «Posologia/impiego».

Allucinazioni e disorientamento

Noti effetti indesiderati del trattamento con agonisti della dopamina e levodopa sono allucinazioni e stato confusionale. In pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato che assumevano Sifrol / Sifrol ER in associazione a levodopa si sono verificate allucinazioni con maggiore frequenza rispetto ai pazienti in trattamento con Sifrol in monoterapia e malattia allo stadio iniziale. Un caso di allucinazioni è stato segnalato durante il programma di sviluppo clinico per l'omologazione del medicamento per la sindrome delle gambe senza riposo. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di allucinazioni (soprattutto visive).

Discinesie

Durante il trattamento iniziale con Sifrol / Sifrol ER possono manifestarsi discinesie, in particolare in caso di somministrazione di Sifrol / Sifrol ER come terapia aggiuntiva a levodopa. Se ciò avviene, la dose di levodopa deve essere ridotta.

Episodi di sonno ad esordio improvviso e sonnolenza

Come per il trattamento con altri agonisti della dopamina e la stessa levodopa, durante il trattamento con pramipexolo sono stati segnalati casi di sonnolenza (molto comune) ed episodi di sonno ad esordio improvviso (non comuni), in particolare in pazienti con malattia di Parkinson. Durante attività pericolose, come p. es. la guida di autoveicoli, tale condizione ha provocato incidenti al paziente o ad altri, e può esporre sia il paziente stesso che terzi a gravi danni o morte. Solitamente il sonno ad esordio improvviso si verifica senza che il paziente ne sia consapevole o senza segni premonitori. In tali casi si deve considerare una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. I pazienti trattati con pramipexolo devono essere avvisati che la loro sicurezza e quella di altre persone può essere messa in pericolo qualora tali effetti indesiderati si manifestassero durante la guida di veicoli o l'impiego di macchine. I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno ad esordio improvviso devono astenersi da tali attività. A causa di possibili effetti additivi, si raccomanda maggiore cautela quando i pazienti assumono altri medicamenti sedativi o alcool in associazione a pramipexolo (vedere anche "Interazioni", "Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine", «Effetti indesiderati»).

Disturbi del controllo degli impulsi e forme comportamentali compulsive

Nei pazienti con malattia di Parkinson trattati con agonisti della dopamina, tra cui pramipexolo, sono stati riferiti dipendenza dal gioco d'azzardo, aumento della libido e ipersessualità. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere informati che possono altresì manifestarsi altri sintomi di disturbi del controllo degli impulsi o compulsioni, come alimentazione compulsiva, iperfagia e spese o acquisti compulsivi. In tal caso devono essere prese in considerazione una riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento.

Mania e delirium

I pazienti devono essere regolarmente controllati per verificare lo sviluppo di mania e delirium. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con pramipexolo possono manifestarsi mania e delirium. Se si sviluppano tali sintomi, devono essere prese in considerazione una riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento.

Pazienti con disturbi psicotici

I pazienti con disturbi psicotici devono essere trattati con agonisti della dopamina soltanto se i possibili benefici superano i potenziali rischi. La somministrazione concomitante di medicamenti antipsicotici e pramipexolo non è raccomandata (vedere «Interazioni»).

Pazienti con gravi malattie cardiovascolari

È richiesta cautela in caso di gravi malattie cardiovascolari. Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, specialmente all'inizio della terapia, a causa del generale rischio di ipotensione ortostatica associata alla terapia dopaminergica.

Distonia

I pazienti con malattia di Parkinson possono presentare distonia assiale, come torcicollo anteriore, camptocormia e pleurototono (sindrome di Pisa). Occasionalmente è stata riferita distonia dopo l'avvio di un trattamento con agonisti della dopamina, tra cui pramipexolo, ma non è stato possibile dimostrare una chiara relazione causale. Può manifestarsi distonia anche dopo diversi mesi dall'inizio o dall'aggiustamento della terapia medicamentosa. In caso di insorgenza di distonia, è necessario rivedere la terapia dopaminergica ed eventualmente considerare un aggiustamento della dose.

Controlli oftalmologici

Studi di cancerogenicità hanno dimostrato che nel ratto albino il sovradosaggio di pramipexolo causa degenerazione retinica con perdita di fotorecettori. Queste alterazioni patologiche non sono state osservate in nessuna delle altre specie studiate (topo albino, ratto dotati di normali pigmenti, scimmia e cavia). A causa del meccanismo universale coinvolto, tale aspetto non deve essere ignorato in riferimento all'uomo. Tuttavia, studi condotti sull'uomo non hanno finora fornito alcuna evidenza del verificarsi di processi analoghi.

Si raccomandano controlli oftalmologici ad intervalli regolari o qualora si verifichino alterazioni della visione (vedere «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici»).

Sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS)

In alcuni pazienti trattati con Sifrol / Sifrol ER è stata osservata una sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS), un disturbo additivo caratterizzato da un uso eccessivo di questo o di altri medicamenti dopaminergici. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e gli assistenti devono essere avvisati del potenziale rischio di sviluppare una DDS (vedere anche «Effetti indesiderati»).

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)

Durante il trattamento con agonisti dopaminergici, tra cui pramipexolo, sono stati segnalati casi di DAWS (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Per interrompere il trattamento nei pazienti con malattia di Parkinson si raccomanda di ridurre gradualmente il pramipexolo (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). Dati limitati suggeriscono che i pazienti con disturbi del controllo degli impulsi e quelli trattati con dosi giornaliere elevate e/o dosi cumulative elevate di agonisti dopaminergici potrebbero essere esposti ad un rischio maggiore di sviluppare una DAWS. I sintomi di astinenza possono includere apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore e non rispondono a levodopa. Prima di ridurre gradualmente e interrompere il pramipexolo, i pazienti devono essere informati dei potenziali sintomi di astinenza. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la riduzione graduale della dose e dopo l'interruzione della terapia. Nel caso in cui i sintomi di astinenza siano gravi e/o persistenti, si può prendere in considerazione la risomministrazione temporanea di pramipexolo alla dose efficace più bassa.

Melanoma

Studi epidemiologici hanno mostrato che, rispetto alla popolazione generale, i pazienti con malattia di Parkinson presentano un rischio più elevato di sviluppare un melanoma (da 2 a circa 6 volte). Non è chiaro se il maggiore rischio riscontrato sia riconducibile alla malattia di Parkinson o ad altri fattori, tra cui i medicamenti per il trattamento della malattia di Parkinson. Per i motivi citati, si consiglia ai pazienti e ai medici curanti di prestare attenzione alla possibile insorgenza di melanoma in caso d'impiego di pramipexolo o di altri medicamenti dopaminergici.

Sindrome neurolettica maligna

A seguito di improvvisa interruzione della terapia dopaminergica, sono stati riportati sintomi da sindrome neurolettica maligna (vedere «Posologia/impiego, malattia di Parkinson, interruzione della terapia»).

Peggioramento della sindrome delle gambe senza riposo (augmentation)

Dati di letteratura indicano che il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo con medicamenti dopaminergici può indurne il peggioramento. Il peggioramento comporta insorgenza dei sintomi anticipata alla sera (o perfino al pomeriggio), esacerbazione dei sintomi e/o diffusione degli stessi fino a coinvolgere altre estremità. In tal caso può essere necessaria l'interruzione della terapia con Sifrol o uno switch terapeutico della terapia medicamentosa.

Il fenomeno del peggioramento (augmentation) è stato studiato specificatamente in uno studio clinico controllato della durata di 26 settimane. Il peggioramento (augmentation) è stato osservato nell'11,8% dei pazienti del gruppo in terapia con pramipexolo (N = 152) e nel 9,4% dei pazienti in terapia con placebo (N = 149). L'analisi Kaplan-Meier che valuta il tempo necessario per la comparsa del peggioramento (augmentation) non ha evidenziato differenze significative tra i due gruppi di trattamento, pramipexolo e placebo.

Residui nelle feci

È stata segnalata la presenza di residui nelle feci dall'aspetto di compresse a rilascio ritardato intatte di Sifrol ER. Qualora i pazienti segnalino tale riscontro, il medico dovrà valutare nuovamente la loro risposta alla terapia.

Interazioni

Legame alle proteine plasmatiche

È improbabile un'interazione con altri medicamenti che influiscono sul legame alle proteine plasmatiche o sul metabolismo.

Inibitori/competitori dell'eliminazione renale attiva

La cimetidina ha determinato una riduzione nella clearance renale del pramipexolo di circa il 34%, presumibilmente tramite l'inibizione della secrezione da parte del sistema di trasporto cationico dei tubuli renali. Pertanto, il pramipexolo e i medicamenti che inibiscono questo meccanismo di secrezione renale attiva o che sono eliminati tramite questa via possono interagire tra loro e determinare una diminuzione della clearance di uno o di entrambi i medicamenti. Oltre alla cimetidina, i medicamenti inclusi in questa categoria sono: amantadina, diltiazem, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, verapamil, digossina, procainamide, zidovudina, cisplatino e trimetoprim. Quando uno di questi medicamenti è somministrato contemporaneamente a Sifrol / Sifrol ER, si raccomanda di prestare attenzione alla comparsa di segni di una iperstimolazione della dopamina, quali discinesie, agitazione o allucinazioni. In tali casi è necessaria una riduzione della dose.

Associazione con selegilina e levodopa

La selegilina e la levodopa non influiscono sulla farmacocinetica del pramipexolo. In un piccolo studio di farmacocinetica (n = 9) l'entità dell'assorbimento totale e dell'eliminazione della levodopa non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di pramipexolo. In caso di terapia combinata può tuttavia verificarsi un'eccessiva stimolazione dopaminergica.

La velocità iniziale di assorbimento della levodopa era aumento in 4 soggetti sani su 9, tutti di sesso femminile.

Durante l'incremento della dose di Sifrol / Sifrol ER nei pazienti con Parkinson, si raccomanda di ridurre la dose di levodopa e di mantenere costante il dosaggio degli altri medicanti anti-parkinsoniani (vedere «Posologia nei pazienti in trattamento supplementare con levodopa»).

Anticolinergici e amantadina

L'interazione con anticolinergici e amantadina non è stata verificata.

Poiché gli anticolinergici sono eliminati principalmente per metabolismo epatico, un'interazione farmacocinetica con il pramipexolo è piuttosto improbabile.

Medicamenti antipsicotici

La somministrazione concomitante di medicamenti antipsicotici e pramipexolo non è raccomandata, p. es. qualora si possano attendere effetti dopamino-antagonisti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti/alcool

A causa di possibili effetti additivi, si raccomanda maggiore cautela quando i pazienti assumono altri medicamenti sedativi o alcool in associazione a pramipexolo, nonché in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che aumentano la concentrazione plasmatica di pramipexolo (p. es. cimetidina).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati studiati gli effetti sulla gravidanza per l'uomo. Studi condotti su roditori e conigli non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. Il pramipexolo è risultato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre (vedere «Dati preclinici»). Sifrol / Sifrol ER non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non nei casi di assoluta necessità.

Allattamento

Non sono stati condotti studi sul passaggio di pramipexolo nel latte materno nell'uomo. Nel ratto la concentrazione di pramipexolo e dei suoi metaboliti (misurata come radioattività ¹⁴C) nel latte è maggiore rispetto a quella plasmatica.

Poiché il pramipexolo inibisce nell'uomo la secrezione di prolattina, si può attendere un'inibizione della lattazione.

Non essendo disponibili dati clinici, Sifrol / Sifrol ER non deve essere somministrato durante l'allattamento. Se la sua somministrazione è necessaria, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi riguardanti gli effetti sulla fertilità nell'uomo. Anche se gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi sulla fertilità maschile, hanno tuttavia mostrato una riduzione della fertilità femminile imputabile all'alterazione dei cicli estrali, come atteso per un agonista della dopamina (vedere anche «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Il paziente deve essere consapevole della possibilità di comparsa di allucinazioni, che possono influire sulla capacità di condurre veicoli.

I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi (ivi inclusi sonnolenza ed episodi di sonno ad esordio improvviso durante le attività quotidiane), associati all'assunzione di Sifrol / Sifrol ER. Poiché la sonnolenza e gli episodi di sonno ad esordio improvviso possono avere ripercussioni potenzialmente pericolose, i pazienti devono essere informati della necessità di astenersi dalla guida di veicoli, dall'impiego di macchine e dallo svolgimento di altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non abbiano acquisito sufficiente esperienza con l'assunzione di Sifrol / Sifrol ER, per valutare se il medicamento influisce negativamente sulle loro capacità mentali e/o motorie. I pazienti che, in qualsiasi momento durante il trattamento, manifestino sonnolenza o episodi di sonno ad esordio improvviso durante le attività quotidiane (p. es. conversazioni, pasti, ecc.), devono rivolgersi al medico (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati

Definizione delle categorie di frequenza utilizzate: molto comune (≥10%), comune (≥1%, <10%), non comune (≥0,1%, <1%), raro (>0,01%, <0,1%), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Malattia di Parkinson

Gli effetti indesiderati sotto elencati si basano sull'analisi di studi aggregati controllati con placebo, condotti su un totale di 210 pazienti trattati con Sifrol ER, 1568 pazienti trattati con Sifrol e 1297 pazienti trattati con placebo, nonché su studi post-marketing.

(%: Sifrol compresse / Sifrol ER compresse a rilascio ritardato).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Polmonite.

Patologie endocrine

Non comune: Inadeguata secrezione di ormone antidiuretico*.

In caso di insorgenza di iponatriemia, si raccomanda di considerare la presenza di una sindrome da inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) mediante diagnosi differenziale e di escludere altre possibili cause. La SIADH può manifestarsi clinicamente tramite, p. es., disturbi della coscienza tra cui coma, allucinazioni, convulsioni, cefalea, disturbi della concentrazione e della memoria, crampi muscolari.

Disturbi psichiatrici

Comune: Insonnia, allucinazioni, stato confusionale, sogni anomali, problemi comportamentali in termini di disturbi del controllo degli impulsi e compulsioni.

Non comune: Disturbi della libido, ipersessualità, idee deliranti, paranoia, dipendenza dal gioco d'azzardo, spese o acquisti compulsivi, irrequietezza, alimentazione compulsiva*, iperfagia*, delirium.

Raro: Mania.

Non nota: Sindrome da disregolazione dopaminergica.

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo additivo che è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Sifrol / Sifrol ER. I pazienti interessati mostrano un abuso compulsivo dei medicamenti dopaminergici a dosi sempre crescenti rispetto a quelle necessarie per un adeguato controllo dei sintomi motori della malattia di Parkinson. Ciò può portare in alcuni casi a gravi discinesie (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Capogiri (18,4% / 5,2%), discinesia (16,8% / 7,6%), sonnolenza (11,7% / 18,6%).

Comune: Cefalea.

Non comune: Ipercinesia, episodi di sonno ad esordio improvviso, sincope, amnesia, torcicollo anteriore*.

L'incidenza della sonnolenza aumenta a dosaggi superiori a 1,5 mg (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'occhio

Comune: Disturbi della vista inclusa diplopia, visione offuscata, acutezza visiva ridotta.

Patologie cardiache

Non comune: Scompenso cardiaco*.

In studi clinici e nell'esperienza post-marketing è stata segnalata insufficienza cardiaca in pazienti che assumevano pramipexolo. In uno studio farmacoepidemiologico, l'uso di pramipexolo è stato associato ad un aumento del rischio di insufficienza cardiaca se confrontato con il non-uso di pramipexolo.

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione

All'inizio del trattamento può manifestarsi ipotensione, in particolare se Sifrol viene somministrato troppo rapidamente a dosi più elevate.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea, singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (17,8% / 14,3%).

Comune: Vomito, stipsi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Esantema, prurito e altre reazioni di ipersensibilità.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Edema periferico, stanchezza.

Non nota: Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici (compresi apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esami diagnostici

Comune: Calo di peso accompagnato da diminuzione dell'appetito.

Non comune: Aumento di peso.

* Questi effetti indesiderati sono stati osservati dopo l'introduzione sul mercato. Con la probabilità del 95%, la categoria di frequenza non è maggiore di non comune, ma potrebbe essere minore. Non è possibile effettuare una stima precisa della frequenza poiché questo effetto indesiderato non è stato documentato negli studi clinici condotti su 2762 pazienti con malattia di Parkinson trattati con pramipexolo.

Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina per la terapia della malattia di Parkinson, incluso Sifrol, sono stati segnalati, in particolare a dosaggi elevati, sintomi di gioco d'azzardo patologico (dipendenza dal gioco d'azzardo), aumento della libido e ipersessualità, generalmente reversibili dopo riduzione della dose o interruzione della terapia. Sono stati riferiti anche casi di assunzione eccessiva di alimenti (iperfagia).

Sindrome delle gambe senza riposo

Gli effetti indesiderati sotto elencati si basano sull'analisi di studi aggregati controllati con placebo, condotti su un totale di 1036 pazienti trattati con Sifrol e 610 pazienti trattati con placebo, nonché su studi post-marketing.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Polmonite*

Patologie endocrine

Non comune: Inadeguata secrezione di ormone antidiuretico*.

In caso di insorgenza di iponatriemia, si raccomanda di considerare la presenza di una sindrome da inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) mediante diagnosi differenziale e di escludere altre possibili cause. La SIADH può manifestarsi clinicamente tramite, p. es., disturbi della coscienza tra cui coma, allucinazioni, convulsioni, cefalea, disturbi della concentrazione e della memoria, crampi muscolari.

Disturbi psichiatrici

Comune: Insonnia, sogni anomali.

Non comune: Allucinazioni, stato confusionale, irrequietezza, disturbi della libido.

Idee deliranti*, paranoia*, problemi comportamentali* in termini di disturbi del controllo degli impulsi e compulsioni, come p. es. alimentazione compulsiva*, iperfagia*, spese o acquisti compulsivi*, ipersessualità* e dipendenza dal gioco d'azzardo*, mania*, delirium*.

Non nota: Sindrome da disregolazione dopaminergica.

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo additivo che è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Sifrol. I pazienti interessati mostrano un abuso compulsivo dei medicamenti dopaminergici a dosi sempre crescenti rispetto a quelle necessarie per un adeguato controllo dei sintomi che interessano il movimento. Ciò può portare in alcuni casi a gravi discinesie (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: Capogiri, sonnolenza, cefalea.

Non comune: Discinesia, episodi di sonno ad esordio improvviso (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»), sincope, amnesia*, ipercinesia*, torcicollo anteriore*.

Patologie dell'occhio

Non comune: Disturbi della vista inclusa diplopia, visione offuscata, acutezza visiva ridotta.

Patologie cardiache

Non comune: Scompenso cardiaco*.

In studi clinici e nell'esperienza post-marketing è stata segnalata insufficienza cardiaca in pazienti che assumevano pramipexolo. In uno studio farmacoepidemiologico, l'uso di pramipexolo è stato associato ad un aumento del rischio di insufficienza cardiaca se confrontato con il non-uso di pramipexolo.

Patologie vascolari

Non comune: Ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea, singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (12,3%).

Comune: Vomito, stipsi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Esantema, prurito e altre reazioni di ipersensibilità.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Stanchezza.

Non comune: Edema periferico.

Non nota: Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici (compresi apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Esami diagnostici

Non comune: Aumento o calo di peso accompagnato da diminuzione dell'appetito

* Questi effetti indesiderati sono stati osservati dopo l'introduzione sul mercato. Con la probabilità del 95%, la categoria di frequenza non è maggiore di non comune, ma potrebbe essere minore. Non è possibile effettuare una stima più precisa della frequenza poiché questo effetto indesiderato non è stato documentato negli studi clinici condotti su 1395 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo trattati con pramipexolo.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici

Durante la riduzione graduale o l'interruzione della terapia con agonisti dopaminergici, come pramipexolo, possono verificarsi effetti collaterali non motori. I sintomi includono apatia, ansia, depressione, stanchezza, sudorazione e dolore (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili esperienze cliniche di forte sovradosaggio. Gli effetti collaterali attesi sono quelli correlati al profilo farmacodinamico degli agonisti della dopamina, tra cui nausea, vomito, ipercinesia, allucinazioni, agitazione e ipotensione.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto per il trattamento del sovradosaggio da agonisti della dopamina.

In presenza di segni di una stimolazione del sistema nervoso centrale, può essere indicata la somministrazione di un agente neurolettico. Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure generali di supporto associate a lavanda gastrica, somministrazione di liquidi per via endovenosa, somministrazione di carbone attivo e monitoraggio elettrocardiografico.

Il pramipexolo è dializzabile soltanto in misura ridotta.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N04BC05

Meccanismo d'azione

Il pramipexolo, il principio attivo di Sifrol e Sifrol ER, è un agonista della dopamina non ergolino che si lega ad alta selettività e specificità ai recettori della sottofamiglia D2 della dopamina, in questo caso preferenzialmente ai recettori D₃. Il pramipexolo possiede efficacia intrinseca completa.

Farmacodinamica

Il pramipexolo allevia i deficit motori parkinsoniani stimolando i recettori della dopamina nel corpo striato. Studi sugli animali hanno dimostrato che il pramipexolo inibisce la sintesi, il rilascio e il turnover della dopamina. In esperimenti condotti sugli animali, il pramipexolo protegge i neuroni dopaminergici dalla degenerazione che si verifica in risposta a ischemia o alla neurotossicità della metanfetamina.

L'esatto meccanismo d'azione di Sifrol nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo (RLS) non è noto. Sebbene la patofisiologia della RLS sia in gran parte sconosciuta, l'evidenza neurofarmacologica indica il coinvolgimento del sistema dopaminergico primario. Studi condotti tramite tomografia ad emissione di positroni (PET) suggeriscono una lieve disfunzione dopaminergica presinaptica nella patogenesi della RLS.

Studi in-vitro mostrano che il pramipexolo protegge i neuroni dall'azione neurotossica della levodopa.

In volontari sani è stata osservata una diminuzione dose-dipendente della concentrazione di prolattina.

In uno studio clinico condotto su volontari sani, in cui Sifrol ER compresse a rilascio ritardato era stato titolato più velocemente di quanto raccomandato (ogni 3 giorni) fino a una dose di 4,5 mg/giorno, è stato osservato un aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Tale effetto non è stato riscontrato negli studi clinici condotti sui pazienti.

Efficacia clinica

Malattia di Parkinson

L'efficacia di Sifrol è stata valutata in studi clinici controllati nell'arco di 6 mesi. Sono disponibili esperienze in studi a lungo termine fino a 4 anni.

L'efficacia e la tollerabilità del passaggio immediato da Sifrol compresse a Sifrol ER compresse a rilascio ritardato alla stessa dose giornaliera sono state valutate in uno studio clinico in doppio cieco condotto su pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale. Il passaggio è stato considerato riuscito quando nei pazienti non si è verificato nessun peggioramento superiore al 15%, valutato secondo il punteggio parti II + III della scala UPDRS, rispetto al valore iniziale e non si è manifestato alcun evento indesiderato correlato al medicamento che ha comportato l'interruzione della terapia. Il passaggio dopo possibile aggiustamento della dose ha avuto successo per 87 dei 103 pazienti randomizzati al trattamento con Sifrol ER compresse a rilascio ritardato; per 72 pazienti su 87 non è stata effettuata nessuna modifica della dose.

Sindrome delle gambe senza riposo

L'efficacia di Sifrol è stata valutata in quattro studi controllati con placebo condotti su circa 1000 pazienti con RLS da lieve a molto severa. Studi controllati condotti su pazienti in trattamento fino a 12 settimane hanno evidenziato l'efficacia di Sifrol ed è stato possibile dimostrare il mantenimento dell'efficacia per un arco temporale di 9 mesi. L'efficacia di Sifrol si è mantenuta per un anno a seguito di proseguimento degli studi in aperto. Un altro studio clinico controllato con placebo ha confermato l'efficacia del pramipexolo per 26 settimane in pazienti con RLS da moderata a severa.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il pramipexolo viene rapidamente e completamente assorbito dopo assunzione per via orale. La biodisponibilità assoluta è maggiore del 90%.

Dopo la somministrazione di Sifrol compresse, si raggiungono le massime concentrazioni plasmatiche dopo 1-3 ore. Dopo la somministrazione di Sifrol ER compresse a rilascio ritardato, la massima concentrazione plasmatica è raggiunta dopo circa 6 ore.

L'assunzione concomitante con cibo non altera la biodisponibilità in misura clinicamente rilevante.

Il pramipexolo dispone di cinetica lineare nel range delle dosi terapeutiche.

I livelli plasmatici mostrano fluttuazioni individuali relativamente scarse.

Distribuzione

Nell'uomo il legame proteico del pramipexolo è basso (<20%), mentre il volume di distribuzione è elevato (400 l). Nel ratto sono state osservate elevate concentrazioni di principio attivo nei tessuti cerebrali (circa 8 volte superiori rispetto a quelle plasmatiche).

Metabolismo

Nell'uomo il pramipexolo è metabolizzato solo in piccola parte.

Eliminazione

La via principale di eliminazione del pramipexolo è l'escrezione renale, in forma immodificata, pari a circa l'80% della dose. Circa il 90% di una dose ¹⁴C-marcata viene escreto attraverso i reni, mentre meno del 2% si rinviene nelle feci. La clearance totale del pramipexolo è di circa 500 ml/min e la clearance renale è di circa 400 ml/min. L'emivita di eliminazione (t_1/2) varia da 8 ore nei pazienti giovani a 12 ore nei pazienti anziani.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale di diverso grado di gravità, la clearance del pramipexolo mostrava una buona correlazione con la clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina circa 20 ml/min), la clearance del pramipexolo era scesa di circa il 75%, nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina circa 40 ml/min) di circa il 60%. Nei pazienti dializzati, la clearance del pramipexolo è estremamente bassa, poiché il pramipexolo viene eliminato soltanto in misura trascurabile attraverso la dialisi.

Per quanto riguarda le dosi iniziali e di mantenimento più basse raccomandate, si rimanda al capitolo «Posologia in pazienti con compromissione della funzionalità renale».

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Studi di tossicità per somministrazione ripetuta hanno dimostrato che il pramipexolo esercita effetti funzionali, coinvolgendo principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema riproduttivo femminile, probabilmente a causa dell'eccessivo effetto farmacodinamico del medicamento.

Nella cavia sono state rilevate diminuzioni della pressione arteriosa diastolica e sistolica e della frequenza cardiaca. Nella scimmia è stata riscontrata una tendenza ad un effetto ipotensivo.

Genotossicità e cancerogenicità

Il pramipexolo non presenta alcuna genotossicità.

In uno studio di cancerogenicità, i ratti maschi hanno sviluppato iperplasia e adenomi delle cellule di Leydig, attribuibili all'effetto inibitorio del pramipexolo sulla secrezione di prolattina. Questo risultato non è clinicamente rilevante per l'uomo. Lo stesso studio ha dimostrato che a partire da dosi di 2 mg/kg (forma in sale), il pramipexolo causa degenerazione retinica nel ratto albino. Quest'ultimo effetto non è stato osservato nel ratto dotato di normali pigmenti, né in uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni nel topo albino o nelle altre specie studiate.

Tossicità per la riproduzione

Gli effetti potenziali del pramipexolo sulla riproduzione e sullo sviluppo sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. Il pramipexolo non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma si è dimostrato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre.

Alla luce dell'effetto ipoprolattinemico della sostanza e del ruolo particolare svolto dalla prolattina nella funzione riproduttiva nel ratto femmina, gli effetti del pramipexolo sulla gravidanza e sulla fertilità femminile non sono stati ancora completamente chiariti.

Nel ratto è stato osservato un ritardo dello sviluppo sessuale (ossia della separazione del prepuzio e dell'apertura della vagina). La rilevanza di questi dati per l'uomo non è nota.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Sifrol compresse e Sifrol ER compresse a rilascio ritardato devono essere conservati nelle strisce blister originali fino al momento dell'uso.

Sifrol compresse: conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Sifrol ER compresse a rilascio ritardato: conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Numero dell'omologazione

54277, 60057 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea.

Stato dell'informazione

Maggio 2020.

Composition

Principes actifs

Dichlorhydrate de pramipexole monohydraté.

Excipients

Sifrol comprimés

Mannitol, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, povidone K25, stéarate de magnésium.

Sifrol ER, comprimés retard

Hypromellose, amidon de maïs, carbomère 941, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg et 1,0 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté (correspondant à 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg et 0,7 mg de pramipexole base).

Les comprimés de Sifrol, à l'exception des comprimés de Sifrol à 0,125 mg, présentent un sillon de sécabilité et peuvent être partagés en deux moitiés égales.

Comprimés retard à 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg et 4,5 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté (correspondant à 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg et 3,15 mg de pramipexole base).

Les comprimés retard de Sifrol ER ne doivent être ni partagés ni écrasés.

Indications/Possibilités d’emploi

Sifrol comprimés

Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie ou en association avec la lévodopa.

Traitement symptomatique du syndrome idiopathique des jambes sans repos (Restless Legs Syndrom = RLS).

Sifrol ER comprimés retard

Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie ou en association avec la lévodopa.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés /comprimés retard sont à prendre par voie orale avec un peu d'eau, au cours ou en dehors des repas. Lors du traitement par les comprimés de Sifrol, la dose journalière, répartie en fractions égales, est à prendre 3 fois par jour.

Les comprimés retard doivent être pris une fois par jour et chaque jour à peu près à la même heure. Les comprimés retard doivent être avalés entiers et ne doivent être ni mâchés, ni partagés, ni écrasés.

Si la prise d'une dose est oubliée, cette dose de Sifrol retard doit être prise dans les 12 heures qui suivent l'heure qui était prévue normalement. Au-delà de 12 heures, la dose oubliée ne doit plus être prise et la dose suivante doit être prise le lendemain à l'heure habituelle.

Maladie de Parkinson

- Traitement de départ

En commençant avec une dose initiale de 0,375 mg/jour, augmenter progressivement la posologie de Sifrol /Sifrol ER tous les 5 à 7 jours. A condition qu'aucun effet indésirable grave ne se manifeste, la dose sera augmentée jusqu'à l'obtention d'un succès thérapeutique maximal.

Dans une première étape (au plus tôt après une semaine), la dose peut être augmentée de 0,375 mg.

S'il s'avère nécessaire de continuer à augmenter la posologie, la dose journalière peut être augmentée de 0,75 mg par semaine jusqu'à la dose maximale de 4,5 mg/jour.

Les patients qui prennent déjà des comprimés de Sifrol peuvent passer du jour au lendemain à la même dose quotidienne de comprimés retard de Sifrol ER.

Après le passage aux comprimés retard de Sifrol, la dose doit être adaptée dans les premières semaines en fonction de la réponse thérapeutique du patient.

- Traitement d'entretien

La dose individuelle de Sifrol /Sifrol ER devrait être comprise entre 0,375 et 4,5 mg/jour au maximum.

L'efficacité d'une dose journalière dès 1,5 mg a pu être démontrée au cours des études cliniques, tant chez les patients à un stade précoce qu'à un stade avancé de la maladie. Chez certains patients, un bénéfice thérapeutique supplémentaire peut être recherché en administrant une dose journalière supérieure à 1,5 mg.

Ceci concerne avant tout des patients à un stade avancé de la maladie, chez lesquels on cherche à diminuer la posologie de la lévodopa. Il faut cependant noter que l'incidence et la gravité de la somnolence augmentent pour des dosages supérieurs à 1,5 mg par jour.

- Posologie chez les patients traités en association avec la lévodopa

Chez les patients recevant simultanément de la lévodopa, il est conseillé de réduire la dose de lévodopa, aussi bien en phase de traitement initial que pendant la phase d'entretien avec Sifrol /Sifrol ER, et ce afin d'éviter la possibilité de toute stimulation dopaminergique excessive. Sur la base des données d'une étude contrôlée chez des patients à un stade avancé de la maladie, une réduction de la dose de lévodopa de 25% (ou plus) est conseillée.

- Interruption du traitement

Un arrêt brutal du traitement dopaminergique peut conduire au développement d'un syndrome neuroleptique malin ou d'un syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques.

Sifrol / Sifrol ER doivent être arrêtés progressivement, par paliers de 0,75 mg de pramipexole (correspondant à 0,54 mg de la forme base) par jour, jusqu'à la dose journalière de 0,75 mg de de pramipexole (correspondant à 0,54 mg de la forme base). La dose doit ensuite être diminuée de 0,375 mg de pramipexole (correspondant à 0,26 mg de la forme base) par jour (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Un syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques peut également survenir pendant la diminution progressive. Une augmentation temporaire de la dose peut s'avérer nécessaire avant de réduire à nouveau progressivement la dose (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Restless Legs Syndrom

La dose initiale recommandée de Sifrol est de 0,125 mg à prendre une fois par jour 2 à 3 heures avant le coucher. Pour les patients nécessitant un soulagement supplémentaire de leurs symptômes, la dose peut être augmentée tous les 4 à 7 jours, par paliers de 0,125 mg jusqu'à la dose maximale de 0,75 mg par jour.

- Arrêt du traitement

Sifrol peut être arrêté sans diminution progressive des doses. Après interruption brutale du traitement, 10% des patients ont présenté un phénomène de rebond des symptômes du RLS. Cet effet est identique pour toutes les doses.

Instructions spéciales pour le dosage

- Posologie chez les patients parkinsoniens dont la fonction rénale est réduite

L'élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale. Le schéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant:

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose journalière ou de la fréquence des prises n'est nécessaire.

Sifrol comprimés

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 20 à 50 ml/min, la dose journalière initiale de Sifrol comprimés doit être réduite à deux prises distinctes en commençant par 0,125 mg chacune (0,25 mg/jour).

La dose maximale de 2,25 mg de pramipexole par jour ne doit pas être dépassée.

Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, la dose journalière de Sifrol comprimés doit être administrée en une fois, en commençant par 0,125 mg/jour. La dose maximale de 1,5 mg de pramipexole par jour ne doit pas être dépassée.

En cas de diminution de la fonction rénale au cours du traitement d'entretien, la dose journalière de Sifrol doit être réduite d'autant de pour-cent que la clairance de la créatinine diminue. Si la clairance de la créatinine diminue par exemple de 30%, la dose journalière de Sifrol doit être réduite de 30%. Lorsque la clairance de la créatinine est de 20 à 50 ml/min, la dose journalière peut être répartie en deux prises; si elle est inférieure à 20 ml/min, la dose journalière peut être administrée en une fois.

Sifrol ER comprimés retard

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 30 à 50 ml/min, le traitement doit être initié par 0,375 mg de Sifrol ER comprimés retard un jour sur deux.

Il faut être prudent avant d'augmenter la dose journalière après une semaine et évaluer soigneusement la réponse thérapeutique et la tolérance. S'il s'avère nécessaire de continuer à augmenter la posologie, la dose journalière sera augmentée de 0,375 mg de pramipexol toutes les semaines jusqu'à une dose maximale de 2,25 mg de pramipexole par jour.

On ne dispose pas de données sur le traitement par Sifrol ER comprimés retard de patients présentant une clearance de la créatinine <30 ml/min. L'utilisation de Sifrol comprimés doit être envisagée. Il faut tenir compte des recommandations ci-dessus en cas d'apparition d'une insuffisance rénale au cours du traitement.

- Posologie chez les patients RLS dont la fonction rénale est réduite

L'utilisation de Sifrol n'a pas été étudiée chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos et dont la fonction rénale est réduite.

L'élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale et est étroitement liée à la clairance de la créatinine. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min, aucune diminution de la dose journalière n'est nécessaire.

Lors d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min.) et conformément aux recommandations posologiques pour la maladie de Parkinson, la dose journalière de Sifrol doit être réduite d'autant de pour-cent que la clairance de la créatinine diminue.

- Posologie chez les patients dont la fonction hépatique est réduite

L'influence possible d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de Sifrol / Sifrol ER n'a pas été étudiée.

Lors d'une insuffisance hépatique, une diminution de la posologie n'est pas nécessaire, puisqu'environ 90% de la dose absorbée est éliminée par voie rénale.

- Posologie chez les enfants et les adolescents

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Sifrol/ Sifrol ER n'ont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au pramipexole ou à l'un des composants du médicament, hémodialyse.

Mises en garde et précautions

Insuffisance rénale

En cas de prescription de Sifrol / Sifrol ER à un patient atteint d'insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la posologie selon les recommandations formulées dans le chapitre «Posologie/Mode d'emploi».

Hallucinations et confusion

Les hallucinations et la confusion sont des effets indésirables connus lors d'un traitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Des hallucinations se sont manifestées plus fréquemment chez les patients à un stade avancé de la maladie, recevant Sifrol / Sifrol ER en même temps que la lévodopa, que chez ceux qui reçoivent Sifrol en monothérapie à un stade précoce de la maladie. Durant le programme de développement clinique pour l'autorisation du syndrome des jambes sans repos, un cas d'hallucination a été rapporté. Il faut informer les patients que des hallucinations (le plus souvent visuelles) peuvent se manifester.

Dyskinésies

Des dyskinésies peuvent se produire au cours du traitement initial par Sifrol / Sifrol ER, surtout lors de l'utilisation de Sifrol /Sifrol ER en association avec la lévodopa. Si elles surviennent, il faut réduire la dose de lévodopa.

Endormissement subit et somnolence

Comme lors du traitement par d'autres agonistes de la dopamine et la lévodopa, une somnolence (très fréquente) et un endormissement subit (occasionnel) ont été rapportés sous le traitement par pramipexole, surtout chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson. Ces manifestations ont conduit à des accidents ou des accidents manqués de peu lors d'activités dangereuses comme la conduite automobile et peut mettre la vie du patient et d'autres personnes en danger. Généralement, cet endormissement subit survient sans signe annonciateur. Si de tels cas d'endormissement subit sont observés, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doit être envisagé(e). Les patients sous pramipexole doivent être informés de la mise en danger éventuelle de leur sécurité et de celle d'autrui en cas d'apparition de ces effets indésirables lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines. Il convient de déconseiller ces activités aux patients souffrant de somnolence ou d'endormissement subit. En raison des éventuels effets additifs, il faut recommander une vigilance toute particulière lorsque les patients prennent d'autres médicaments sédatifs ou de l'alcool en même temps que le pramipexole (voir également les rubriques «Interactions», «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines», «Effets indésirables»).

Troubles du contrôle des pulsions et comportements compulsifs

L'addiction au jeu, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été rapportées en cas de maladie de Parkinson traitée par des agonistes de la dopamine, y compris le pramipexole. Les patients et les personnes soignantes doivent être informés que des manifestations supplémentaires sont possibles comme des troubles du contrôle des pulsions ou des comportements compulsifs comme la boulimie, l'hyperphagie et l'achat compulsif. Une réduction de la posologie ou un arrêt progressif du traitement doit être envisagé(e).

Comportement maniaque et délire

Les patients doivent être surveillés régulièrement à la recherche du développement d'une manie et d'un délire. L'attention des patients et des personnes soignantes doit être attirée sur le fait qu'une manie et un délire peuvent survenir chez les patients traités par le pramipexole. Une réduction de la dose ou un arrêt progressif peuvent être envisagés lorsque de tels symptômes surviennent.

Patients avec troubles psychotiques

Les patients atteints de troubles psychotiques ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel domine les risques. L'administration concomitante de médicaments antipsychotiques et de pramipexole est déconseillée (voir «Interactions»).

Patients avec une pathologie cardiaque sévère

La prudence est de rigueur en cas de maladie cardiovasculaire sévère. En raison du risque général d'hypotension orthostatique au cours d'un traitement dopaminergique, il est recommandé de contrôler la pression, particulièrement en début de traitement.

Dystonie

Des patients atteints de la maladie de Parkinson peuvent présenter une dystonie axiale telle que antécolis, camptocormie ou pleurothotonus (syndrome de la tour de Pise). Une dystonie a été rapportée occasionnellement après instauration d'un traitement par antagonistes dopaminergiques, y compris le pramipexole. Cependant, une relation causale claire n'a pas pu être mise en évidence. Une dystonie peut également survenir plusieurs mois après l'initiation ou l'ajustement du traitement médicamenteux. Lors de la survenue d'une dystonie, le traitement dopaminergique doit être contrôlé et, le cas échéant, ajusté.

Contrôles oculaires

Une dégénération de la rétine avec perte de photorécepteurs a été observée chez le rat albinos soumis à un surdosage de pramipexole au cours d'études de cancérogénicité. Ces modifications pathologiques n'ont été observées dans aucune des autres espèces examinées (souris albinos, rats pigmentés, singes, minipigs). Sur la base du mécanisme universel concerné, il convient de ne pas négliger ces informations eu égard à l'homme. Toutefois, les études menées jusqu'ici chez l'homme n'ont pas donné d'indications quant à la survenue de processus semblables.

Des examens oculaires sont recommandés à des intervalles réguliers ou en cas d'apparition de troubles de la vue (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques»).

Syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD)

Chez certains patients traités par Sifrol / Sifrol ER, un syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) a été observé. Il s'agit d'une dépendance qui mène à une utilisation excessive de ce médicament ou d'un autre médicament dopaminergique. Avant d'instaurer le traitement, le patient et la personne responsable du patient doivent être avertis du risque potentiel de développement d'un SDD (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»).

Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques (SSAD)

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, dont le pramipexole (voir rubrique «Effets indésirables»). Pour arrêter le traitement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, le pramipexole doit être diminué progressivement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées suggèrent que les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions ou recevant une dose journalière élevée et/ou des doses cumulées élevées d'agonistes dopaminergiques sont davantage exposés au risque de SSAD. Les symptômes de sevrage ne répondent pas à la lévodopa et peuvent inclure: apathie, anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs. Les patients doivent être informés du risque de survenue de symptômes de sevrage avant de réduire progressivement la dose de pramipexole et d'arrêter le traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés durant la diminution progressive et après l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevrage sévères et/ou persistants, la reprise temporaire du traitement par pramipexole à la dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Mélanome

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de maladie de Parkinson ont un risque plus élevé (2 à 6 fois) de développer un mélanome que la population générale. Il n'est pas encore clair si l'augmentation du risque est à imputer à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs tels que des médicaments pour le traitement de la maladie. Pour ces raisons évoquées, il est conseillé aux patients et aux médecins traitants de porter attention aux mélanomes lors de l'administration du pramipexole ou d'autres médicaments dopaminergiques.

Syndrome neuroleptique malin

Les symptômes d'un syndrome malin neuroleptique ont été observés suite à l'interruption brusque d'un traitement dopaminergique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi, maladie de Parkinson, interruption du traitement»).

Augmentation du syndrome des jambes sans repos

Des rapports de la littérature indiquent que le traitement du syndrome des jambes sans repos par des médicaments dopaminergiques peut provoquer un phénomène d'augmentation des symptômes.

Ceci se manifeste par une apparition plus précoce des symptômes le soir (voire même dans l'après-midi), une aggravation des symptômes et/ou leur propagation à d'autres extrémités. Le cas échéant, un arrêt du traitement par Sifrol ou une adaptation de la thérapie médicamenteuse est alors nécessaire.

Le phénomène d'augmentation a été spécialement examiné au cours d'une étude clinique contrôlée pendant 26 semaines. Une augmentation a été notée chez 11,8% des patients dans le groupe sous pramipexole (n=152) et chez 9,4% des patients dans le groupe sous placebo (n=149). L'analyse de Kaplan-Meier de la durée jusqu'à l'apparition d'une augmentation n'a pas montré de différence significative entre le groupe sous pramipexole et le groupe sous placebo.

Restes dans les selles

La survenue de restes dans les selles pouvant ressembler à des comprimés retard de Sifrol ER intacts a été rapportée. Lorsqu'un patient rapporte ce fait, la réponse du patient au traitement doit à nouveau être contrôlée.

Interactions

Liaison aux protéines plasmatiques

Une interaction avec d'autres médicaments influençant la liaison aux protéines ou le métabolisme est improbable.

Inhibiteurs, resp. compétiteurs de l'élimination rénale active

La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34%, probablement par inhibition du système de transport sécrétoire cationique des tubules rénaux. Le pramipexole et les médicaments qui inhibent la sécrétion tubulaire rénale active ou qui sont excrétés par cette voie peuvent s'influencer mutuellement et conduire à une diminution de la clairance de l'un ou des deux médicaments. Les médicaments qui, outre la cimétidine, appartiennent à cette catégorie sont l'amantatine, le diltiazem, la quinidine, la quinine, la ranitidine, le triamtérène, le vérapamil, la digoxine, le procaïnamide, la zidovudine, le cisplatine et le triméthoprime. Si l'un de ces médicaments est administré conjointement avec Sifrol /Sifrol ER, il faut prendre garde à tout signe d'hyperstimulation dopaminergique tels que dyskinésies, agitation ou hallucinations. Dans de tels cas, une réduction posologique est indispensable.

Association à la sélégiline et à la lévodopa

La sélégiline et la lévodopa ne modifient pas la pharmacocinétique du pramipexole. Dans une petite étude pharmacocinétique (n = 9) on a constaté que l'étendue de la résorption totale et de l'élimination de la lévodopa n'était pas modifiée par l'administration simultanée de pramipexole. Un traitement combiné peut cependant provoquer une stimulation dopaminergique excessive.

La vitesse d'absorption initiale de la lévodopa a augmenté chez 4 des 9 sujets de l'étude, tous féminins.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est recommandé de diminuer la posologie de la lévodopa lorsque l'on augmente les doses de Sifrol / Sifrol ER et de maintenir constante la posologie d'autres antiparkinsoniens (voir «Posologie chez les patients traités en association avec la lévodopa»).

Anticholinergiques et amantadine

On n'a pas testé l'interaction avec les anticholinergiques et l'amantadine.

Etant donné que l'élimination des anticholinergiques a lieu principalement par le métabolisme hépatique, une interaction pharmacocinétique avec le pramipexole est plutôt improblable.

Médicaments antipsychotiques

L'administration concomitante de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole est déconseillée, p.ex. lorsqu'il faut s'attendre à des effets antagonistes de la dopamine (voir «Mises en garde et précautions»).

Autres médicaments / Alcool

En raison de possibles effets additifs, la plus grande prudence est de mise lorsque les patients prennent d'autres médicaments sédatifs ou de l'alcool en combinaison avec pramipexole ainsi que lors de l'utilisation concomitante de médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du pramipexole (p.ex. la cimétidine).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'effet de Sifrol sur la grossesse n'a pas été étudié chez l'être humain. Des études réalisées sur des lapins et des rongeurs n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes. Aux doses toxiques pour la mère, le pramipexole s'est également montré toxique pour l'embryon chez le rat (voir la rubrique «Données précliniques»). Sifrol / Sifrol ER ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Le passage du pramipexole dans le lait maternel n'a pas étudié chez l'être humain. Chez les rats, la concentration du pramipexole et de ses métabolites (mesurée par la radioactivité du ¹⁴C) dans le lait maternel était supérieure à celle du plasma.

Le pramipexole inhibant la sécrétion de la prolactine chez l'être humain, il faut s'attendre à une inhibition de la lactation.

En l'absence de données cliniques chez l'homme, Sifrol / Sifrol ER ne doit, si possible, pas être administré pendant l'allaitement. Si l'utilisation du médicament est inévitable, il convient de cesser l'allaitement.

Fertilité

Aucune étude n'a été conduite sur l'effet du pramipexole sur la fécondité chez l'homme. Dans les études chez l'animal, le pramipexole a affecté les cycles œstraux et réduit la fertilité des femelles comme cela est attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects sur la fécondité des mâles (voir aussi «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le patient doit être conscient du fait que des hallucinations peuvent survenir et influencer l'aptitude à la conduite.

Les patients doivent être prévenus des éventuels effets sédatifs (y compris somnolence et endormissement subit durant les activités quotidiennes) qui ont été associés à Sifrol / Sifrol ER. Une somnolence et un endormissement subit pouvant avoir des conséquences potentiellement dangereuses, les patients doivent être informés qu'ils devront s'abstenir de conduire, d'utiliser des machines ou d'effectuer d'autres activités à risque. Ceci est valable jusqu'à ce que l'on dispose d'une expérience suffisante avec Sifrol / Sifrol ER pour pouvoir évaluer si les capacités mentales et/ou motrices sont influencées négativement par Sifrol / Sifrol ER. En cas de somnolence et d'épisodes d'endormissement subit pendant les activités quotidiennes (par ex. conversations, repas, etc…) qui peuvent survenir à tout moment du traitement, les patients doivent contacter leur médecin (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Définition des catégories de fréquence utilisées: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1%, <10%), occasionnel (≥0,1%, <1%), rare (>0,01%, <0,1%), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Maladie de Parkinson

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous reposent sur l'analyse d'études regroupées, contrôlées contre placebo avec un total de 210 patients sous Sifrol ER, 1568 patients sous Sifrol et 1297 patients sous placebo, ainsi que d'études post-marketing:

(%: Sifrol comprimés / Sifrol ER comprimés retard).

Infections et infestations

Occasionnel: pneumonie.

Affections endocriniennes

Occasionnel: sécrétion d'ADH inadéquate*.

En cas d'apparition d'une hyponatrémie, un diagnostic différentiel est recommandé en raison de l'éventualité d'un syndrome caractérisé par une sécrétion d'ADH inadéquate (SIADH) et les autres causes doivent être exclues. Un SIADH peut se manifester cliniquement par exemple par des troubles de la conscience y compris le coma, des hallucinations, des convulsions, des maux de tête, des troubles de la concentration et de la mémoire, des crampes musculaires.

Affections psychiatriques

Fréquent: insomnie, hallucinations, confusion, rêves inhabituels, troubles du comportement se traduisant par des perturbations du contrôle des pulsions et un comportement compulsif.

Occasionnel: troubles de la libido, hypersexualité, idées délirantes, paranoïa, jeu pathologique, achat compulsif, agitation, épisodes boulimiques*, hyperphagie*, délire.

Rare: manie.

Fréquence indéterminée: syndrome de dysrégulation dopaminergique.

Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est une addiction qui a été observée chez certains patients traités par Sifrol / Sifrol ER. Les patients concernés abusent de manière compulsive de médicaments dopaminergiques et utilisent des doses plus élevées que celle nécessaire pour le contrôle adéquat des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Dans certains cas, ceci peut entraîner de graves dyskinésies (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Très fréquent: vertiges (18,4% / 5,2%), dyskinésie (16,8% / 7,6%), somnolence (11,7% / 18,6%).

Fréquent: céphalées.

Occasionnel: hyperkinésie, endormissement subit, syncope, amnésie, antécolis*.

L'incidence de la somnolence augmente pour des dosages supérieurs à 1,5 mg (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections oculaires

Fréquent: troubles de la vue incluant la diplopie, vision floue, diminution de l'acuité visuelle.

Affections cardiaques

Occasionnel: défaillance cardiaque*.

Au cours des études cliniques et de l'acquisition de l'expérience suivant sa commercialisation, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients sous pramipexole. Au cours d'une étude pharma-épidémiologique, une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque a été constatée sous pramipexole par rapport à la non utilisation de ce médicament.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension.

Une hypotension peut apparaître au début du traitement, en particulier lorsque Sifrol est administré trop rapidement à des doses élevées.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: dyspnée, hoquet.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (17,8% / 14,3%).

Fréquent: vomissements, constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: exanthème, prurit et autres réactions d'hypersensibilité.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: œdèmes périphériques, fatigue.

Fréquence non connue: syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques (incluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Investigations

Fréquent: perte de poids y compris baisse de l'appétit.

Occasionnel: prise de poids.

* Cet effet indésirable a été observé après la mise du médicament sur le marché. Il y a 95% de chances que sa catégorie de fréquence ne soit pas plus élevée qu'«occasionnelle» mais elle peut être plus faible. Une estimation plus précise de sa fréquence n'est pas possible car cet effet indésirable n'est pas documenté dans les études cliniques avec n=2762 patients traités par le pramipexole et souffrant de la maladie de Parkinson.

Des signes de dépendance pathologique au jeu (jeu pathologique), de libido accrue et d'hypersexualité ont été observés chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris Sifrol, dans le traitement de la maladie de Parkinson, particulièrement à des doses élevées. Ces signes ont généralement régressé après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Des cas d'augmentation de la prise de nourriture (hyperphagie) ont également été rapportés.

Syndrome des jambes sans repos

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous reposent sur l'analyse d'études regroupées, contrôlées contre placebo avec un total de 1036 patients sous Sifrol et 610 patients sous placebo, ainsi que d'études post-marketing.

Infections et infestations

Occasionnel: pneumonie*.

Affections endocriniennes

Occasionnel: sécrétion d'ADH inadéquate*.

En cas d'apparition d'une hyponatrémie, un diagnostic différentiel est recommandé en raison de l'éventualité d'un syndrome caractérisé par une sécrétion d'ADH inadéquate (SIADH) et les autres causes doivent être exclues. Un SIADH peut se manifester cliniquement par exemple par des troubles de la conscience y compris le coma, des hallucinations, des convulsions, des maux de tête, des troubles de la concentration et de la mémoire, des crampes musculaires.

Affections psychiatriques

Fréquent: insomnie, rêves inhabituels.

Occasionnel: hallucinations, confusion, agitation, troubles de la libido, idées délirantes*, paranoïa*, troubles du comportement* se traduisant par des perturbations du contrôle des pulsions et un comportement compulsif comme les épisodes boulimiques*, l'hyperphagie*, les achats compulsifs*, l'hypersexualité* et le jeu pathologique*, manie* et délire*.

Fréquence indéterminée: syndrome de dysrégulation dopaminergique.

Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est une addiction qui a été observée chez certains patients traités par Sifrol. Les patients concernés abusent de manière compulsive de médicaments dopaminergiques et utilisent des doses plus élevées que celle nécessaire pour le contrôle adéquat des symptômes relatifs au déroulement des mouvements. Dans certains cas, ceci peut entraîner de graves dyskinésies (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Fréquent: vertiges, somnolence, céphalées.

Occasionnel: dyskinésie, endormissement subit (voir aussi «Mises en garde et précautions»), syncope, amnésie*, hyperkinésie*, antécolis*.

Affections oculaires

Occasionnel: troubles de la vue incluant la diplopie, vision floue, diminution de l'acuité visuelle.

Affections cardiaques

Occasionnel: défaillance cardiaque*.

Au cours des études cliniques et de l'acquisition de l'expérience suivant sa commercialisation, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients sous pramipexole. Au cours d'une étude pharma-épidémiologique, une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque a été constatée sous pramipexole par rapport à la non utilisation de ce médicament*.

Affections vasculaires

Occasionnel: hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: dyspnée, hoquet.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (12,3%).

Fréquent: vomissements, constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: exanthème, prurit et autres réactions d'hypersensibilité.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue.

Occasionnel: œdèmes périphériques.

Fréquence non connue: syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques (incluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Investigations

Occasionnel: prise ou perte de poids y compris baisse de l'appétit.

* Cet effet indésirable a été observé après la mise du médicament sur le marché. Il y a 95% de chances que sa catégorie de fréquence ne soit pas plus élevée qu'«occasionnelle» mais elle peut être plus faible. Une estimation plus précise de sa fréquence n'est pas possible car cet effet indésirable n'est pas documenté dans les études cliniques avec n=1395 patients traités par le pramipexole et souffrant du syndrome des jambes sans repos.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques

Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lorsque l'on diminue progressivement la dose ou que l'on arrête les agonistes dopaminergiques, tel que le pramipexole. Les symptômes comprennent l'apathie, l'anxiété, la dépression, la fatigue, une sudation et des douleurs (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

On ne dispose pas d'expériences cliniques mentionnant d'importants surdosages. Il faut s'attendre à des effets indésirables en rapport avec le profil pharmacodynamique des agonistes dopaminergiques, par exemple nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension.

Traitement

On ne connaît aucun antidote pour traiter un surdosage en agonistes dopaminergiques. L'administration d'un neuroleptique peut être indiquée en présence de signes de stimulation nerveuse centrale. Le traitement d'un surdosage peut nécessiter des mesures générales de soutien, ainsi qu'un lavage gastrique, un apport liquidien intraveineux, l'administration de charbon actif et une surveillance de l'ECG.

Le pramipexole n'est éliminé par la dialyse qu'en faible proportion.

Propriétés/Effets

Code ATC

N04BC05

Mécanisme d'action

Le pramipexole, substance active de Sifrol et de Sifrol ER, est un agoniste dopaminergique non ergolin qui se lie très sélectivement et spécifiquement aux récepteurs de la dopamine de la sous-famille D₂, et préférentiellement aux récepteurs D₃. Le pramipexole possède une efficacité intrinsèque complète.

Pharmacodynamique

En cas de maladie de Parkinson, le pramipexole diminue les crises motrices en stimulant les récepteurs dopaminergiques situés dans le corps strié.

Les études animales ont montré que le pramipexole inhibe la synthèse, la libération et le turnover de la dopamine. Dans les études animales, le pramipexole protège les neurones dopaminergiques d'une dégénérescence ischémique ou de la neurotoxicité de la métamphétamine.

Le mécanisme d'action exact de Sifrol dans le traitement du syndrome des jambes sans repos (RLS) n'est pas connu. Bien que la physiopathologie du syndrome des jambes sans repos soit largement inconnue, des données neuropharmacologiques suggèrent que le système dopaminergique primaire est impliqué dans ce syndrome.

Des études tomographiques d'émission de positrons (PET) suggèrent qu'un léger dysfonctionnement dopaminergique présynaptique puisse être impliqué dans la pathogénie du syndrome des jambes sans repos. Les études in vitro montrent que le pramipexole protège les neurones de l'effet neurotoxique de la lévodopa. On a observé chez les sujets testés une diminution dose-dépendante de la concentration de prolactine.

Dans une étude clinique réalisée avec des volontaires sains, chez lesquels la dose de Sifrol ER comprimés retard a été augmentée à 4,5 mg par jour plus rapidement que recommandé (tous les 3 jours), une élévation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque a été observée. Cet effet n'a pas été observé dans les études cliniques réalisées avec des patients.

Efficacité clinique

Maladie de Parkinson

L'efficacité de Sifrol a été étudiée durant 6 mois dans le cadre d'études cliniques contrôlées. Dans les études à long terme, on dispose d'une expérience allant jusqu'à 4 ans.

L'efficacité et la tolérance du remplacement du jour au lendemain de Sifrol comprimés par Sifrol ER comprimés retard à la même dose quotidienne ont été évaluées dans une étude clinique en double aveugle chez les patients atteints de maladie de Parkinson au stade précoce. La substitution a été considérée comme un succès si le score UPDRS section II+III ne s'est pas détérioré de plus de 15% par rapport à la valeur initiale et si aucun événement indésirable dû au médicament et ayant entraîné l'arrêt du médicament n'est apparu. La substitution thérapeutique a été couronnée de succès chez 87 des 103 patients randomisés pour recevoir le traitement par Sifrol ER comprimés retard; aucune adaptation de la dose n'a été effectuée chez 72 de ces 87 patients.

Syndrome des jambes sans repos (RLS)

L'efficacité de Sifrol a été évaluée dans quatre essais cliniques contrôlés contre placebo chez environ 1000 patients atteints de syndrome idiopathique des jambes sans repos, d'intensité modérée à très sévère. Le traitement s'est avéré efficace dans des études contrôlées chez des patients traités jusqu'à 12 semaines et une efficacité continue sur une période de 9 mois a pu être montré. L'efficacité du Sifrol a persisté lors de la poursuite des études en mode open-label pendant un an. Dans une autre étude contrôlée contre placebo, l'efficacité du pramipexole a été confirmée sur une période de 26 semaines chez des patients souffrant de RLS, de modéré à sévère.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption du pramipexole administré par voie orale est rapide et complète. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 à 3 heures après la prise de Sifrol comprimés. La concentration plasmatique maximale est atteinte après env. 6 heures après la prise de Sifrol ER retard.

La prise avec des aliments ne modifie pas la biodisponibilité de manière cliniquement significative.

La cinétique du pramipexole est linéaire dans le domaine thérapeutique.

Les taux plasmatiques présentent relativement peu de variations individuelles.

Distribution

Chez l'homme, la liaison protéique du pramipexole est faible (<20%). Le volume de distribution est important (400 l). On a mesuré chez les rats des concentrations de principe actif importantes au niveau du cerveau (elles atteignaient environ 8 fois la concentration plasmatique).

Métabolisme

Le pramipexole n'est que faiblement métabolisé chez l'homme.

Élimination

L'excrétion rénale de pramipexole sous forme inchangée représente la principale voie d'élimination; environ 80% de la dose sont ainsi éliminés. Près de 90% d'une dose marquée au ¹⁴C sont excrétés par voie rénale, alors que l'on en retrouve moins de 2% dans les fèces. La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairance rénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t_1/2) va de 8 heures chez les jeunes patients à 12 heures chez les patients âgés.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale de sévérité variable, la clairance du pramipexole présentait une bonne corrélation avec la clairance de la créatinine. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine d'environ 20 ml/min), la clairance du pramipexole diminuait d'environ 75%; elle s'abaissait d'environ 60% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine d'environ 40 ml/min). La clairance du pramipexole est extrêmement faible chez les patients dialysés, car le pramipexole n'est éliminé par la dialyse qu'en proportion négligeable.

Pour savoir quelles sont les diminutions recommandées pour les doses de départ et les doses d'entretien, veuillez vous référer au paragraphe «Posologie chez les patients dont la fonction rénale est réduite».

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau du système nerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbation de son activité pharmacodynamique.

Une diminution des pressions systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque a été observée chez le cobaye; et chez le singe, il a été noté un effet hypotenseur.

Génotoxicité et cancérogénicité

Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude de carcinogénèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole sur la prolactine. Cette observation n'apparaît pas cliniquement pertinente pour l'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administration de pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la forme sel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le rat albinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez le rat pigmenté, ni lors d'une étude de carcinogénèse de deux ans chez la souris albinos, ni chez les autres espèces étudiées.

Toxicité sur la reproduction

Les effets potentiels du pramipexole sur la reproduction et le développement ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effet tératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont été mis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques.

En raison de l'effet hypoprolactinémiant de la substance et du rôle particulier de la prolactine dans la fonction reproductrice chez le rat femelle, les effets du pramipexole sur la grossesse et la fertilité femelle n'ont pas été entièrement élucidés. Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture du vagin) a été observé chez les rats. La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Les comprimés de Sifrol et les comprimés retard de Sifrol ER doivent être conservés dans les blisters originaux jusqu'au moment de leur utilisation.

Sifrol comprimés: conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Sifrol ER comprimés retard: conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Numéro d’autorisation

54277, 60057 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.