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Einer Hypothese zufolge fungiert Folsäure als Cofaktor beim Metabolismus der genannten Antiepileptika. Dabei wird Folsäure verbraucht und der Metabolismus der Antiepileptika beschleunigt. In unterschiedlichem Ausmass (bis etwa 50 %) erniedrigte Phenytoin-Serumkonzentrationen wurden in einigen Studien gefunden. Bei 27-91 % der Patienten, die Phenytoin erhielten, wurde ein unterschiedlich ausgeprägter Folsäure-Mangel gefunden. Eine Megaloblasten-Anämie entwickelt sich bei weniger als 1 % der Patienten. Eine Erniedrigung der Folsäure-Konzentration durch die genannten Antiepileptika wird auch mit deren Teratogenität sowie mit der Phenytoin-induzierten Gingivahyperplasie in Zusammenhang gebracht.

Folsäure-Mangel möglich/verminderte Wirksamkeit der Antiepileptika

Bei Dauertherapie vermindert die Behandlung mit Phenytoin, Phenobarbital und Primidon bei einem Teil der Patienten die Plasma-Folsäurekonzentrationen; vereinzelt kommt es zum Folsäure-Mangel (Kopfschmerzen, Müdigkeit, Haarausfall, Gewichtsverlust, Gingivahyperplasie, Thrombozytopenie). Selten entwickelt sich eine Megaloblasten-Anämie. Werden Folsäure oder Folinsäure in höheren Dosen angewandt, kann in seltenen Fällen die Anfallskontrolle durch die Antiepileptika vermindert sein. Einige Fälle von erhöhter Anfallsfrequenz kurze Zeit nach Beginn einer Folsäure-Substitution (5 mg/Tag) wurden berichtet.

Wenn unter der Therapie mit Phenytoin, Phenobarbital oder Primidon Zeichen eines Folsäure-Mangels auftreten, sollen niedrige Tagesdosen von 1 mg Folsäure gegeben werden (normale Folat-Serumkonzentrationen: 6-20 ng/ml). Die Plasmakonzentrationen der Antiepileptika sollen dabei überwacht und die Patienten auf eine verminderte Anfallskontrolle hin beobachtet werden. Eventuell sind höhere Dosen erforderlich.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Die Wirksamkeit von Fluorouracil bzw. dessen Prodrugs hängt von der intrazellulären Konzentration an Folinsäure ab: Sie stabilisiert den Komplex zwischen dem Fluorouracil-Metaboliten Fluordesoxyuridinmonophosphat und der Thymidilat-Synthetase, so dass es zu einer länger dauernden Hemmung dieses Enzyms kommt. Durch den so verstärkten Thymidin-Mangel kommt es zu einer verstärkten Hemmung der DNS- bzw. RNS-Synthese. Folsäure wird im Organismus in ihre aktive Form, die Folinsäure (Tetrahydrofolsäure) überführt. Eine Interaktionsstudie mit Capecitabin und Folinsäure ergab bei alleiniger Gabe eine maximale verträgliche Dosis in der intermittierenden Dosierung bei 3000 mg/m2/Tag; bei Gabe mit Folinsäure (zweimal täglich 30 mg) betrug sie nur 2000 mg/m2/Tag.

Verstärkte Toxizität der Fluoropyrimidine

Die gleichzeitige Behandlung mit Folsäure bzw. Folinsäure (Leucovorin, Tetrahydrofolsäure) verstärkt die Wirksamkeit und die Toxizität von Fluorouracil bzw. seinen Prodrugs: Schwere, unbeherrschbare Diarrhoen, Mucositis, Erbrechen, Knochenmark- und Blutbildschäden sowie kardiotoxische Effekte können auftreten.

Die Kombination mit Folinsäure wird therapeutisch zur Verstärkung der zytostatischen Wirksamkeit der Fluoropyrimidine eingesetzt, vor allem beim fortgeschrittenem Kolonkarzinom. Dabei muss die Dosis des Fluoropyrimidins gesenkt werden. Vorsicht ist geboten bei versteckter Folsäure in Vitamin-Supplementen; diese sollen während einer Behandlung mit Fluoropyrimidinen gemieden werden. Beim Wechsel von der parenteralen Gabe von Fluorouracil und Folinsäure auf die perorale Anwendung von Capecitabin soll an eventuell intrazellulär erhöhte Folinsäure-Konzentrationen gedacht werden, die die Toxizität von Capecitabin verstärken können.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Fol- bzw. Folinsäure vermindert sowohl die Wirksamkeit als auch die vom Folat-Antagonismus abhängigen unerwünschten Wirkungen des Folsäure-Antagonisten Methotrexat.

Verminderte Wirksamkeit von Methotrexat

Folsäure bzw. Folinsäure kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten Methotrexat beeinträchtigen aber auch die unerwünschten (gastrotintestinalen, hepatischen) Wirkungen von Methotrexat abschwächen; andererseits kann ein Folsäuremangel die Toxizität von Methotrexat verstärken.

Während einer Behandlung mit Methotrexat muss die Folsäure-Versorgung besonders beachtet werden. Ein Folsäuremangel soll ausgeglichen, Folsäure aber nicht unkontrolliert zugeführt werden. Um die schweren unerwünschten Wirkungen von Methotrexat einzudämmen, dessen Wirksamkeit aber nicht zu beeinträchtigen, wird in zeitlichem Abstand nach der Methotrexat-Applikation die Gabe von Fol- bzw. Folinsäure empfohlen: - niedrig-dosiertes Methotrexat (Einzeldosen < 100 mg/m2): Bei Intoxikationserscheinungen wird die sofortige Gabe von 6-12 mg Folsäure empfohlen. Danach sollte die Dosis im Abstand von 3-6 Stunden wiederholt gegeben werden. - hoch-dosiertes Methotrexat (ab Einzeldosen von ca. 100 mg/m2): Je nach Höhe der Methotrexat-Dosis und Infusionsdauer muss der Patient innerhalb von 12-24 h 15 mg ( 6-12 mg/m2) Folinat als Rescuebehandlung erhalten. Die gleiche Dosis soll während der nächsten 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig