Tygacil Trockensubstanz 50mg Durchstechflasche 10 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tigecyclinum.

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum; Acidum hydrochloridum und Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver (lyophilisierter oranger Pulverkuchen) zur Herstellung einer Infusionslösung.

5 ml der gemäss «Hinweise für die Handhabung» hergestellten Lösung enthalten 50 mg Tigecyclin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tygacil ist zur Behandlung folgender Infektionen, sofern durch Tigecyclin-empfindliche Erreger verursacht, angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):

• Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen (ausgenommen diabetische Fussinfektionen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Komplizierte intra-abdominelle Infektionen.

Geeignete Proben für bakteriologische Untersuchungen sollen entnommen werden, um die Erreger zu identifizieren und ihre Empfindlichkeit gegenüber Tygacil zu bestimmen. Eine Behandlung mit Tygacil als empirische Monotherapie kann begonnen werden, bevor die Resultate der bakteriologischen Untersuchungen bekannt sind.

Um die Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien einzuschränken und die Wirksamkeit von Tygacil und anderen antibakteriellen Medikamenten aufrechtzuerhalten, sollte Tygacil nur zur Behandlung von Infektionen, die erwiesenermassen oder aufgrund einer starken Vermutung durch Tygacil-empfindliche Erreger verursacht worden sind, angewendet werden.

Wenn Kultur- und Empfindlichkeitsinformationen vorhanden sind, sollten diese bei der Auswahl oder Modifizierung einer antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Abwesenheit solcher Daten können die lokale Epidemiologie und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der Therapie berücksichtigt werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene ab 18 Jahren

Einer Anfangsdosis von 100 mg i.v. folgt alle 12 Stunden eine Dosis von 50 mg i.v.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und Child-Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollte die Dosis von Tygacil nach der Anfangsdosis von 100 mg auf 25 mg alle 12 Stunden reduziert werden. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollten mit Vorsicht behandelt und auf ein Ansprechen auf die Behandlung hin überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Verabreichungsschema

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und dem Ort der Infektion sowie nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.

Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 5 bis 14 Tage.

Art der Anwendung

Tygacil wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionszeit sollte zwischen 30 und 60 Minuten betragen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Tygacil ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tigecyclin. Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe können auch überempfindlich gegenüber Tigecyclin sein.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über alle klinischen Studien der Phasen III und IV hinweg eine erhöhte Gesamtmortalität im Vergleich zu mit Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten beobachtet. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase-III- und Phase-IV-Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2). Eine Ursache dafür konnte nicht bestimmt werden. Bei der Wahl zwischen Behandlungsoptionen sollte diese Erhöhung der Gesamtmortalität berücksichtigt werden (siehe untenstehenden Hinweis bezüglich beatmungsassoziierter Pneumonie [Ventilator-Associated Pneumonia, VAP] und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über anaphylaktische Reaktion/anaphylaktoide Reaktionen mit potentiell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über Fälle von Leberschäden mit einem vorwiegend cholestatischen Verlaufsmuster berichtet, einschliesslich einiger Fälle von Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang. Obwohl eine Leberinsuffizienz bei mit Tigecyclin behandelten Patienten aufgrund von Komorbiditäten oder gleichzeitig verabreichten Medikamenten auftreten kann, sollte ein möglicher Zusammenhang mit Tigecyclin in Erwägung gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Antibiotika der Glycylcyclin-Gruppe ähneln strukturell jenen der Tetracyclin-Gruppe. Tigecyclin kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie andere Tetracycline führen. Diese Nebenwirkungen können Photosensibilität, Pseudotumor cerebri, Pankreatitis und eine antianabolische Wirkung mit erhöhten BUN-Werten (Blut-Harnstoff-Stickstoff), Azotämie, Azidose und Hyperphosphatämie umfassen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde gelegentlich über eine akute Pankreatitis berichtet, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann, (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei Patienten unter einer Tigecyclin-Therapie klinische Zeichen einer Pankreatitis oder entsprechende Veränderungen der Laborwerte auf, sollte eine Pankreatitis in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Die meisten der berichteten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Betroffen waren auch Patienten ohne bekannte Risikofaktoren für eine Pankreatitis. Der Zustand der Patienten besserte sich in der Regel nach Beendigung der Therapie. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte ein Abbruch der Tigecyclin-Behandlung erwogen werden.

Eine Überwachung der Blutgerinnungsparameter, einschliesslich des Fibrinogen im Blut, wird vor der Einleitung der Tigecyclin-Behandlung sowie regelmässig während der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Erfahrungen mit einer Anwendung von Tigecyclin zur Behandlung von Infektionen bei Patienten mit schweren zugrunde liegenden Erkrankungen sind begrenzt.

In klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung Cellulitis (58.6%) gefolgt von grösseren Abszessen (24.9%). Patienten mit einer schweren zugrunde liegenden Erkrankung, wie z.B. einer geschwächten Immunabwehr, infiziertem Decubitalulcus oder einer Infektion mit einer erforderlichen Behandlungsdauer von mehr als 14 Tagen (z.B. nekrotisierende Fasziitis), waren nicht eingeschlossen. Eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten, wie z.B. Diabetes (25.8%), peripheren vaskulären Erkrankungen (10.4%), intravenösem Drogenmissbrauch (4.0%) und positiver HIV-Infektion (1.2%), wurde in die klinischen Studien aufgenommen. Es liegen ebenfalls nur begrenzte Erfahrungswerte zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (3.4%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht. Die Resultate einer grossen Studie an Patienten mit diabetischen Fussinfektionen zeigten eine geringere Wirksamkeit von Tigecyclin gegenüber dem Vergleichspräparat. Deswegen wird Tigecyclin zur Behandlung dieser Patienten nicht empfohlen.

In klinischen Studien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung komplizierte Appendizitis (50.3%), weniger oft berichtet wurde über komplizierte Cholezystitis (9.6%), intestinale Perforation (9.6%), intra-abdominellen Abszess (8.7%), Magen-/Duodenalulcusperforation (8.3%), Peritonitis (6.2%) und komplizierte Divertikulitis (6.0%). Von diesen Patienten hatten 77.8% eine klinisch erkennbare Peritonitis. Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, wie z.B. Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr, Patienten mit einem APACHE II-Score >15 (3.3%), oder mit klinisch erkennbaren multiplen abdominellen Abszessen (11.4%). Es liegt wenig Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5.6%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht.

Bei der Anwendung von Tigecyclin bei schwerst erkrankten Patienten mit komplizierten intra-abdominellen Infektionen (cIAI) infolge einer klinisch sichtbaren intestinalen Perforation oder bei Patienten mit beginnender Sepsis oder septischem Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte die Anwendung einer Kombinationstherapie mit anderen Antibiotika in Erwägung gezogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tigecyclin bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie konnte nicht belegt werden. In einer Studie bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie erhielten diese randomisiert entweder Tigecyclin (100 mg als Initialdosis, dann 50 mg alle 12 Stunden) oder ein Vergleichspräparat. Ausserdem war die Anwendung vorgegebener zusätzlicher Therapien erlaubt. In der Untergruppe der Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP), die Tigecyclin erhielt, war die Heilungsrate tiefer (in der klinisch auswertbaren Population: 47.9% vs. 70.1%) und die Mortalität höher (25/131 [19.1%] vs. 15/122 [12.3%]) als in der Gruppe mit dem Vergleichspräparat. Von den Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) und Bakteriämie zu Behandlungsbeginn zeigten die mit Tigecyclin behandelten Patienten eine höhere Mortalität (9/18 [50.0%] vs. 1/13 [7.7%]) als die mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten.

Die Auswirkung einer Cholestase auf die Pharmakokinetik von Tigecyclin wurde nicht ausreichend untersucht. Die biliäre Ausscheidung macht ungefähr 50% der gesamten Tigecyclin-Ausscheidung aus. Daher sollten Patienten mit einer vorliegenden Cholestase engmaschig überwacht werden.

Wenn Tigecyclin zusammen mit Antikoagulantien verabreicht wird, sollten die Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungsparameter überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Darüber hinaus wurde unter Behandlung mit Tigecyclin in Einzelfällen eine Thrombopenie (Thrombozytenwerte <100'000/ml) beobachtet ohne klinische Zeichen einer Blutungsneigung und ohne begleitenden Abfall des Hämoglobinwerts als Hinweis auf mögliche okkulte Blutungen. Über einen möglichen Kausalzusammenhang ist bisher keine Aussage möglich. Es wird jedoch empfohlen, unter einer Tigecyclin-Therapie die Thrombozytenzahl zu überwachen.

Wie auch bei anderen Antibiotika, kann es unter Tigecyclin zu einer Überwucherung durch nicht-empfindliche Organismen (einschliesslich Pilzen) kommen. Im Falle einer Superinfektion sollte das Antibiotikum abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Pseudomembranöse Colitis ist bei fast allen Antibiotika berichtet worden, mit Schweregraden von leicht bis lebensgefährlich. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten mit Diarrhoe im Anschluss an die Verabreichung eines Antibiotikums in Betracht zu ziehen. Peristaltikhemmer sind kontraindiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ein Einfluss von Tigecyclin auf die kardiale Repolarisation kann aufgrund der klinischen Daten nicht ausgeschlossen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur Tigecyclin-Behandlung von Patienten mit bekannter QT-Verlängerung, von Patienten mit Hypokaliämie, von Patienten unter Komedikation mit QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»), oder beim Vorliegen anderer pro-arrhythmischer Bedingungen. Es ist zu erwarten, dass solche Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel-induzierte QT-Verlängerung sind.

Da das Ausmass der QT-Verlängerung mit steigenden Konzentrationen des Arzneimittels zunehmen kann, sollten die für Tygacil empfohlenen Dosierungen sowie die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit nicht überschritten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Auftreten von Herzklopfen oder Ohnmachtszuständen unter der Behandlung ihren Arzt zu informieren.

Kinder und Jugendliche:

Ergebnisse von Studien mit Tigecyclin an Ratten haben eine Verfärbung der Knochen gezeigt. Beim Menschen kann die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums zu einer dauerhaften Zahnverfärbung führen.

Tygacil sollte aufgrund einer möglichen Zahnverfärbung nicht bei Kindern unter 8 Jahren angewendet werden und wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht bei Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tygacil und Warfarin (25-mg-Einzeldosis) an gesunde Probanden führte zu einer Abnahme der Clearance von R-Warfarin und S-Warfarin um 40% bzw. 23% und zu einem Anstieg der AUC um 68% bzw. 29%. Der Mechanismus dieser Interaktion ist bisher noch unklar. Vorliegende Daten lassen nicht darauf schliessen, dass diese Interaktion zu signifikanten INR-Veränderungen führen kann. Dennoch sollten entsprechende Blutgerinnungsparameter engmaschig überwacht werden, wenn Tigecyclin gleichzeitig mit Antikoagulantien verabreicht wird, da Tigecyclin sowohl die Prothrombinzeit (PT) als auch die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Warfarin beeinflusst nicht das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin.

Es wurden keine pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Studien durchgeführt mit Tigecyclin und Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (wie z.B. Cisaprid, Erythromycin, Antipsychotika und trizyklische Antidepressiva).

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur gleichzeitigen Behandlung von Patienten mit Tigecyclin und Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Sertindol, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (Erythromycin i.v., Pentamidin, einige Malariamittel), bestimmten Antihistaminika (Mizolastin) und anderen Arzneimitteln (Vincamin i.v.). Es ist zu erwarten, dass diese Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel- induzierte QT-Verlängerung sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tigecyclin wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert. Daher geht man davon aus, dass die Clearance von Tigecyclin nicht von Wirkstoffen beeinflusst wird, die die Aktivität der CYP-450-Isoenzyme hemmen oder induzieren. In vitro zeigt Tigecyclin keine Inhibition von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 (siehe «Pharmakokinetik»).

Tigecyclin zeigte bei der Anwendung an Probanden in der empfohlenen Dosierung keine Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption oder auf die Clearance von Digoxin (0.5 mg gefolgt von 0.25 mg täglich). Digoxin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin. Deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Tigecyclin zusammen mit Digoxin verordnet wird.

In-vitro-Studien, bei denen Caco-2-Zellen verwendet wurden, haben aufgezeigt, dass Tigecyclin den Digoxin-Flux nicht hemmt. Dies deutet darauf hin, dass Tigecyclin kein P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitor ist. Diese In-vitro-Erkenntnis steht im Einklang mit der Tatsache, dass Tigecyclin, wie in der oben erwähnten In-vivo-Arzneimittelinteraktionsstudie beschrieben, keine Auswirkung auf die Clearance von Digoxin zeigt.

Gemäss einer In-vitro-Studie, bei der eine P-gp-überexprimierende Zelllinie verwendet wurde, ist Tigecyclin ein Substrat des P-gp. Es ist nicht bekannt, inwiefern sich der P-gp-vermittelte Transport auf die In-vivo-Verfügbarkeit von Tigecyclin auswirkt. Die gleichzeitige Verabreichung von P-gp-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Ciclosporin) oder P-gp-Induktoren (z.B. Rifampicin) könnte die Pharmakokinetik von Tigecyclin beeinflussen.

In In-vitro-Studien wurde kein Antagonismus zwischen Tigecyclin und anderen häufig eingesetzten Antibiotikagruppen beobachtet.

Die gleichzeitige Einnahme von Antibiotika und oralen Kontrazeptiva kann die Wirksamkeit der oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Tigecyclin und Calcineurininhibitoren, wie z.B. Tacrolimus oder Ciclosporin, kann zu einer Erhöhung der Talspiegel der Calcineurininhibitoren im Serum führen. Um eine Arzneimitteltoxizität zu vermeiden sollten deshalb die Serumkonzentrationen des Calcineurininhibitors während der Behandlung mit Tigecyclin überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. Tierstudien haben ergeben, dass Tygacil, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird, den Fetus schädigen kann (siehe «Präklinische Daten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Wie auch Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe kann Tigecyclin beim Fetus in der letzten Hälfte der Schwangerschaft und bei Kindern unter 8 Jahren zu dauerhaften Zahnschäden (Verfärbung und Verlust des Zahnschmelzes) und zu einer Verzögerung der Knochenbildung führen. Das ergibt sich aus der Anreicherung in den Geweben mit einem hohen Calciumgehalt und der Bildung eines Calciumchelatkomplexes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Tygacil soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tigecyclin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In Tierstudien wird Tigecyclin in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Da ein potentielles Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei einer Behandlung mit Tigecyclin Vorsicht angewandt und ein Abstillen in Erwägung gezogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tigecyclin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Tygacil kann Schwindel verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), der die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien der Phase III und IV wurden insgesamt 2393 Patienten mit komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen und komplizierten intra-abdominellen Infektionen mit Tigecyclin behandelt.

In klinischen Studien traten folgende Nebenwirkungen am häufigsten auf: passagere Übelkeit (21%) und Erbrechen (13%), die normalerweise zu Behandlungsbeginn auftraten (an Behandlungstag 1 und 2) und deren Schweregrad im Allgemeinen leicht bis mittelschwer war.

Nebenwirkungen bei Tygacil schliessen Berichte aus klinischen Studien und nach Markteinführung ein und sind nachfolgend aufgeführt:

Die Häufigkeitsangaben sind in folgende Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Nebenwirkungen, die aus Spontanmeldungen nach Markteinführung von Tygacil stammen, und deren Häufigkeit nicht eingeordnet werden kann, werden unter «Meldungen aus Marktbeobachtungen» wiedergegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis/septischer Schock, Abszesse, Infektionen.

In klinischen Studien der Phase III und IV zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen und komplizierten intra-abdominellen Infektionen wurde über infektionsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse häufiger bei mit Tigecyclin behandelten (7.1%) als bei mit Vergleichsarzneimitteln behandelten (5.3%) Patienten berichtet.

Signifikante Unterschiede bei Sepsis/septischem Schock unter Tigecyclin (2.2%) versus Vergleichsarzneimittel (1.1%) wurden beobachtet.

Wie auch bei anderen Antibiotika kann es unter Tigecyclin zu Verschiebungen der physiologischen mikrobiellen Flora zugunsten von nicht-empfindlichen Erregern kommen, einschliesslich Pilzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), verlängerte Prothrombinzeit (PT).

Gelegentlich: Erhöhte INR-Werte (International Normalised Ratio).

Selten: Hypofibrinogenämie.

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Erhöhung des Serumharnstoffes, Hypoproteinämie, Hypoglykämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel.

Gefässerkrankungen

Häufig: Phlebitis.

Gelegentlich: Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (21%), Erbrechen (13%), Diarrhöe (13%).

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Anorexie, erhöhte Serum-Amylase.

Gelegentlich: Akute Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Pseudomembranöse Colitis, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums kann zu einer dauerhaften Zahnverfärbung führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) im Serum, Hyperbilirubinämie.

AST- und ALT-Anomalien traten bei mit Tygacil behandelten Patienten häufiger nach der Behandlung auf als bei Patienten im Vergleichsarm, wo diese Veränderungen häufiger während der Behandlung auftraten.

Gelegentlich: Leberschäden, meistens cholestatisch bedingt, Gelbsucht.

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Ausschlag.

Meldungen nach Markteinführung: schwere Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Kopfschmerzen, gestörte Wundheilung, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Entzündungen, Schmerzen, Ödeme und Phlebitis an der Injektionsstelle.

In klinischen Studien der Phase III und IV zu zugelassenen Indikationen [Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI) und komplizierter intra-abdomineller Infektionen (cIAI)] starben 2.4% (54/2216) der mit Tigecyclin und 1.7% (37/2206) der mit Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase-III- und Phase-IV-Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2).

Nebenwirkungen von Tetracyclinen (Klasseneffekt):

Tigecyclin als Antibiotikum der Glycylcyclin-Gruppe ähnelt in seiner Struktur den Tetracyclinen. Daher können typische Nebenwirkungen der Tetracycline wie Photosensibilität, Pseudotumor cerebri und Pankreatitis sowie eine katabole Wirkung mit Azidose, Azotämie, erhöhten Serumharnstoffwerten und Hyperphosphatämie möglicherweise auch unter Tigecyclin auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die intravenöse Verabreichung von Tigecyclin in einer Einzeldosis von 300 mg über 60 Minuten bei gesunden Probanden führte zu einem vermehrten Auftreten von Übelkeit und Erbrechen.

Behandlung

Zur Behandlung einer Überdosierung stehen keine spezifischen Informationen zur Verfügung.

Tigecyclin wird durch Hämodialyse nicht in signifikanten Mengen entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01AA12

Wirkungsmechanismus

Tigecyclin, ein Glycylcyclin-Antibiotikum, hemmt die Translation bei der bakteriellen Proteinsynthese, indem es an die 30S-Untereinheit der Ribosomen bindet und die Anlagerung der Aminoacyl-tRNS-Moleküle an die ribosomale Akzeptorstelle (A-Site) verhindert. Dadurch wird der Einbau von Aminosäureresten in wachsende Peptidketten verhindert.

Im Allgemeinen wird Tigecyclin eine bakteriostatische Wirkung zugeschrieben. Beim Vierfachen der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tigecyclin wurde bei der Koloniezählung eine Reduzierung um 2 Logarithmusstufen gegen Enterococcus spp., Staphylococcus aureus und Escherichia coli beobachtet.

Resistenzmechanismus

Tigecyclin ist in der Lage, die beiden wichtigsten Mechanismen einer Tetracyclin-Resistenz zu überwinden: den ribosomalen Schutz und Efflux. Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und Minocyclin-resistenten Isolaten unter den Enterobacteriaceae aufgrund der Multidrug-Resistenz (MDR)-Efflux-Pumpen beobachtet. Es existiert keine auf dem Angriffspunkt der Antibiotika beruhende Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und den meisten anderen Antibiotikaklassen.

Tigecyclin ist empfindlich gegen chromosomal kodierte Multidrug-Efflux-Pumpen von Proteeae und Pseudomonas aeruginosa. Erreger der Proteeae-Gruppe (Proteus spp., Providencia spp. und Morganella spp.) sind im Allgemeinen weniger empfindlich gegenüber Tigecyclin als andere Spezies der Enterobacteriaceae. Ursache der geringeren Empfindlichkeit bei diesen Stämmen ist eine Überexpression der unspezifischen AcrAB Multidrug-Efflux-Pumpe. Eine verminderte Empfindlichkeit bei Acinetobacter baumannii wurde auf eine Überexpression der AdeABC-Efflux-Pumpe zurückgeführt.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) sind wie folgt:

⁽^⁾ Tigecyclin weist eine verminderte In-vitro-Aktivität gegen Proteus, Providencia und Morganella spp. auf.

Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirksamkeit bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten, PK-/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein Grenzwert für die Kategorie «empfindlich» angegeben. Die MHK-Verteilungen für Spezies der Gattungen Bacteroides und Clostridium sind breit gestreut und können Werte von mehr als 2 mg/l Tigecyclin mit einschliessen.

Es liegen einige Hinweise auf die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin gegen Enterococci vor. In klinischen Studien konnte die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen gezeigt werden.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Im Bedarfsfall sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn die örtliche Resistenzsituation derart ist, dass der Nutzen des Wirkstoffes bei einigen Infektionen in Frage gestellt wird.

Erreger

* Erreger, gegenüber denen die Aktivität ausreichend in klinischen Studien aufgezeigt worden ist

† siehe oben aufgeführter Abschnitt «Grenzwerte (Breakpoints)»

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen

Tygacil wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen, multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI) bei Erwachsenen untersucht.

In diesen Studien wurde Tygacil (100 mg Anfangsdosis i.v. gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden) mit Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) / Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden) über 5 bis 14 Tage verglichen.

In die Studien wurden Patienten mit komplizierten tiefen Weichgewebsinfektionen einschliesslich Wundinfektionen und Zellulitis (≥10 cm, die einen chirurgischen Eingriff/Drainage erforderten, oder mit komplizierender Grunderkrankung), grösseren Abszessen, infizierten Geschwüren und Verbrennungen eingeschlossen.

Häufigste Infektionsart waren Weichgewebsinfektionen (59%), gefolgt von grösseren Abszessen (27.5%). Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten oder Patienten mit Infektionen, welche mehr als 14 Tage lang behandelt werden mussten (z.B. nekrotisierende Fasziitis), wurden nicht aufgenommen. In die Studie eingeschlossen war hingegen eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus (20%), peripheren Gefässerkrankungen (7%), i.v. Arzneimittelmissbrauch (2%) und HIV-Infektionen (1%).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war das klinische Ansprechen bei der Abschlussuntersuchung in den beiden Populationen der klinisch auswertbaren (CE) und der klinisch modifizierten Intent‑to‑treat (c-mITT)-Patienten, siehe nachfolgende Tabelle:

Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten Haut- und Unterhautinfektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung:

^a 100 mg Anfangsdosis, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden

^b Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) / Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden)

In die Studie war auch ein kleiner Anteil an Patienten mit gleichzeitig vorliegender Bakteriämie (3%) eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Tigecyclin bei dieser Patientengruppe wurde nicht speziell untersucht.

Komplizierte intra-abdominelle Infektionen

Tygacil wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen, multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter intra-abdomineller Infektionen (cIAI) bei Erwachsenen untersucht.

Bei der Mehrzahl der in den klinischen Studien eingeschlossenen Fälle komplizierter intra-abdomineller Infektionen handelte es sich um Infektionen, welche unter ambulanten Bedingungen erworben worden waren (sogenannte «community-acquired infections»).

Die häufigste Infektionsart bei den mit Tigecyclin behandelten Patienten war eine komplizierte Appendizitis (51.4%), gefolgt von Cholezystitis (13.5%), intra-abdominellen Abszessen (10.0%), Darmperforation (10.0%) und perforierten Magen- oder Duodenalulzera (4.9%). Bei 76.1% dieser Patienten lag eine damit verbundene diffuse (bei chirurgischem Eingriff festgestellte) Peritonitis vor. Es gab eine begrenzte Anzahl von Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten, Patienten mit einem APACHE-II-Score >15 (3.5%) oder mit bei chirurgischem Eingriff festgestellten multiplen intra-abdominellen Abszessen (10.4%). In die Studien war auch ein kleiner Anteil an Patienten mit gleichzeitig vorliegender Bakteriämie (6.4%) eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Tigecyclin bei dieser Patientengruppe wurde aber nicht speziell untersucht.

In diesen Studien wurde Tygacil (100 mg Anfangsdosis i.v., gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden) mit Imipenem/Cilastatin (500 mg i.v. alle 6 Stunden) über 5 bis 14 Tage verglichen. Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war das klinische Ansprechen bei der Abschlussuntersuchung in den beiden Populationen der mikrobiologisch auswertbaren (ME) und der mikrobiologisch modifizierten Intent‑to‑treat (m-mITT)-Patienten, siehe nachstehende Tabelle:

Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung:

^a 100 mg Anfangsdosis, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden

^b Imipenem/Cilastatin (500 mg alle 6 Stunden)

Klinische Studien zur Auswirkung auf das QT-Intervall

Der Effekt von jeweils Tigecyclin 50 mg i.v., Tigecyclin 200 mg i.v., Placebo i.v. oder Moxifloxacin 400 mg als orale Einfachdosis mit 0.9% NaCl i.v. (Aktivkontrolle) auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, 4-armigen, einfachdosierten, placebo- und aktivkontrollierten Crossover-Studie an gesunden Probanden untersucht.

Einzeldosen von 50 mg und 200 mg Tigecyclin bei gesunden Freiwilligen zeigten keinen QTc-Effekt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Tigecyclin-Serumkonzentrationen und gleichzeitig berechneten Veränderungen der QTc-Dauer festgestellt. Einzeldosen von Moxifloxacin 400 mg zeigten, dass die Studie eine ausreichende Sensitivität zur Erkennung eines Anstiegs der QTc-Dauer hatte.

Die Ergebnisse der Phase-III-Studien mit EKGs von mehr als 1300 mit Tigecyclin behandelten Patienten, bei welchen die mediane QT-Dauer sowohl korrigiert nach Fridericia (QTcF) als auch mit einer Iog-linearen Methode (QTcL) berechnet wurde, ergaben folgende Befunde: Die mediane Veränderung der QT-Dauer gegenüber Baseline lag bei +7.0 (QTcF) bzw. +4.5 ms (QTcL), mit einer Obergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalles von 9.0 bzw. 5.5 ms. Vergleichbare Veränderungen fanden sich auch für Patienten, welche mit Komparatoren behandelt wurden (ebenfalls mehr als 1300), mit Veränderungen von +5.0 bzw. +1.5 ms und Obergrenzen des 95%-KI von 7.0 bzw. 2.7 ms, wobei für einen der Komparatoren eine potentielle QT-verlängernde Wirkung bekannt ist. Die gesamten medianen Veränderungen gegenüber Baseline in den Phase-III-Studien waren im Allgemeinen gering, mit einer Obergrenze der 95%- Konfidenzintervalle von ≤10 ms. Bei 3.3% (QTcF) und 2.0% (QTcL) der mit Tigecyclin behandelten Patienten fand sich eine absolute Verlängerung gegenüber Baseline der QT-Dauer um ≥60 ms gegenüber 1.8% (QTcF) bzw. 1.7% (QTcL) der Patienten unter den Komparatoren. Der Unterschied zwischen Tigecyclin und den Komparatoren war statistisch signifikant.

Pharmakokinetik

Absorption

Tigecyclin wird intravenös verabreicht, die Bioverfügbarkeit beträgt daher 100%.

Distribution

Bei den in klinischen Studien beobachteten Konzentrationen von 0.1 bis 1.0 µg/ml liegt die Proteinbindung von Tigecyclin in vitro bei 71-89%.

Bei Ratten, die Einzel- oder Mehrfachdosen von [¹⁴C] Tigecyclin erhielten, wurde die Radioaktivität in die meisten Gewebe gut verteilt, wobei insgesamt die höchste Exposition in Knochenmark, Speicheldrüsen, Schilddrüse, Milz und Nieren beobachtet wurde. Beim Menschen lag das Verteilungsvolumen von Tigecyclin im Fliessgleichgewicht im Durchschnitt bei 500 bis 700 l (7 bis 9 l/kg). Dies zeigt, dass Tigecyclin in grossem Masse über das Plasmavolumen hinaus verteilt wird und sich in den Geweben anreichert.

Es liegen keine Daten dazu vor, ob Tigecyclin die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen passiert.

In klinischen Studien zur Pharmakologie mit einem Dosierungsschema von 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden betrug die Maximalkonzentration (C_max) im Steady State von Tigecyclin im Serum 866±233 ng/ml für 30-minütige und 634±97 ng/ml für 60-minütige Infusionen. Die AUC_0-12h betrug 2349±850 ng·h/ml im Steady State.

Metabolismus

Im Durchschnitt werden weniger als 20% des Tigecyclins metabolisiert. Nach der Verabreichung von ¹⁴C-Tigecyclin an gesunde männliche Probanden wurde hauptsächlich Tigecyclin als ¹⁴C-markiertes Material in Urin und Fäzes gefunden. Ebenso wurden auch ein Glucuronid, ein N-Acetyl-Metabolit und ein Tigecyclin-Epimer gefunden.

In-vitro-Studien an Lebermikrosomen des Menschen zeigen, dass Tigecyclin kein kompetitiver Hemmstoff des Arzneimittelmetabolismus der 6 Cytochrom-P450 (CYP450)-Isoenzyme 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Weiterhin zeigte Tigecyclin keine NADPH-abhängige Hemmung von CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A.

Elimination

Untersuchungen mit ¹⁴C‑markiertem Tigecyclin zeigen, dass die biliäre Ausscheidung der unveränderten Substanz den primären Eliminationsweg für Tigecyclin darstellt. Sekundäre Eliminationswege sind die Glukuronidierung sowie die renale Ausscheidung von unverändertem Tigecyclin. 59% der verabreichten Dosis werden über Galle und Faeces, 33% mit dem Urin ausgeschieden.

Nach Anwendung einer intravenösen Infusion beträgt die Gesamtclearance von Tigecyclin 24 l/h. Die renale Clearance liegt bei ungefähr 13% der Gesamtclearance. Nach Gabe von Mehrfachdosen zeigt Tigecyclin eine polyexponentielle Ausscheidung aus dem Serum mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminations-Halbwertszeit von 42 Stunden, wobei grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Probanden bestehen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung änderte sich die Pharmakokinetik von Tigecyclin nach Einzeldosis nicht. Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) wurde jedoch die systemische Clearance von Tigecyclin um 25% bzw. 55% und die Halbwertszeit von Tigecyclin um 23% bzw. 43% verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, n=6) ist die Pharmakokinetik nach Einmalgabe unverändert. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung war die AUC 30% höher als bei Probanden mit einer normalen Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Es wurden keine grundsätzlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen gesunden älteren und jüngeren Probanden beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tigecyclin bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Geschlecht

Es gab keine Unterschiede in der Clearance von Tigecyclin zwischen Männern und Frauen. Schätzungsweise liegt die AUC bei Frauen um 20% höher als bei Männern.

Ethnische Gruppen

Es wurden keine Unterschiede bei der Clearance von Tigecyclin bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen beobachtet.

Körpergewicht

Die Clearance, gewichtskontrollierte Clearance und AUC waren bei Patienten mit einem unterschiedlichen Körpergewicht nicht nennenswert unterschiedlich, einschliesslich solcher mit einem Gewicht von ≥125 kg. Die AUC war um 24% geringer bei Patienten mit einem Gewicht von ≥125 kg. Es liegen keine Daten für Patienten mit einem Gewicht von über 140 kg vor.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (oder Toxizität nach wiederholter Gabe)

In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunde wurde eine lymphoide Depletion/Atrophie der Lymphknoten, der Milz und des Thymus und eine Abnahme der Zahl der Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten im Zusammenhang mit einer Knochenmarksatrophie beobachtet. Weiterhin wurden renale und gastrointestinale Nebenwirkungen bei der 8-fachen bzw. 10-fachen humantherapeutischen Tigecyclin-Tagesdosis, basierend auf der AUC bei Ratten und Hunden, beobachtet. Diese Veränderungen erwiesen sich nach einer zweiwöchigen Dosierung als reversibel.

Bei Ratten wurde eine Verfärbung der Knochen beobachtet. Diese war nach zweiwöchiger Applikationsdauer nicht reversibel.

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des kanzerogenen Potentials von Tigecyclin durchgeführt. Hingegen fielen Kurzzeitstudien zur Genotoxizität negativ aus.

Reproduktionstoxizität

Aus Ergebnissen von Tierstudien geht hervor, dass Tigecyclin die Plazentaschranke passiert und im Gewebe des Fetus gefunden wird.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität wurden ein vermindertes Körpergewicht der Feten bei Ratten und Kaninchen (zusammen mit einer Verzögerung der Knochenbildung) und eine erhöhte Inzidenz von Aborten bei Kaninchen beobachtet. Tigecyclin erwies sich bei Ratten und Kaninchen als nicht-teratogen.

Aus Ergebnissen von Tierstudien mit ¹⁴C-markiertem Tigecyclin geht hervor, dass Tigecyclin leicht über die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen der nur geringfügigen oralen Bioverfügbarkeit von Tigecyclin kommt es in diesem Fall nur zu einer geringen systemischen Tigecyclin-Exposition der gesäugten Nachkommen.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Die Verabreichung von Tigecyclin als intravenöse Bolusinjektion wurde in Tierstudien mit einer Histaminreaktion in Zusammenhang gebracht. Diese Wirkung wurde bei Ratten und Hunden bei Expositionen des 14- bzw. 3-Fachen der Tagesdosis für Menschen (HTD), gemessen an der AUC, beobachtet.

Bei Ratten wurde nach der Verabreichung von Tigecyclin kein Anzeichen für Lichtempfindlichkeit beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Tygacil darf nicht mit anderen Arzneimitteln, für die keine Kompatibilitätsdaten vorliegen, gemischt werden.

Die folgenden Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über dasselbe Infusionsbesteck wie Tygacil verabreicht werden:

Amphotericin B, Amphotericin B Lipidkomplex, Diazepam, Esomeprazol, Omeprazol sowie intravenöse Lösungen, die zu einem Anstieg des pH-Wertes auf mehr als 7 führen könnten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Rekonstitution und Verdünnung im Beutel oder in einem anderen geeigneten Infusionsbehältnis (z.B. Glasflasche) sollte Tigecyclin sofort angewendet werden, allfällige Reste der Lösung sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das lyophilisierte Pulver sollte mit 5.3 ml von 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Injektionslösung rekonstituiert werden, um eine Konzentration von 10 mg/ml Tigecyclin zu erhalten. Die Durchstechflasche sollte mit leicht kreisenden Bewegungen geschüttelt werden, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Anschliessend sollten 5 ml der rekonstituierten Lösung sofort aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 100 ml-Beutel zur i.v. Infusion oder ein anderes geeignetes Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) gegeben werden.

Für eine Dosis von 100 mg werden zwei Flaschen in einem 100-ml-Infusionsbeutel oder einem anderen geeigneten Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) rekonstituiert. (Hinweis: Die Durchstechflasche enthält einen Wirkstoffzuschlag von 6%. Das heisst, 5 ml der hergestellten Lösung entsprechen 50 mg des Arzneimittels). Die rekonstituierte Lösung sollte eine gelbe bis orange Farbe haben, andernfalls ist die Lösung zu verwerfen.

Parenterale Arzneimittelzubereitungen sollten vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung (beispielsweise grün oder schwarz) unterzogen werden.

Tygacil kann intravenös über einen Katheter oder über ein Y-Stück verabreicht werden. Wenn derselbe Infusionsschlauch nacheinander für die Infusion verschiedener Wirkstoffe verwendet wird, sollte der Schlauch vor und nach der Infusion von Tygacil entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung gespült werden. Für die Injektion sollte eine Infusionslösung verwendet werden, die mit Tigecyclin und mit jedem anderen über diesen Schlauch zu verabreichenden Arzneimitteln kompatibel ist.

Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

Kompatible intravenöse Lösungen sind z.B.: 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%) Dextrose-Injektionslösung und Ringer-Laktat-Injektionslösung.

Bei der Verabreichung über ein Y-Stück ist Tygacil verdünnt in einer Natriumchlorid-Injektionslösung (0.9%) mit den folgenden Arzneimitteln bzw. Verdünnungsmitteln kompatibel: Amikacin, Dobutamin, Dopaminhydrochlorid, Gentamicin, Haloperidol, Ringer-Laktatlösung, Lidocainhydrochlorid, Metoclopramid, Morphin, Norepinephrin, Piperacillin/Tazobactam (EDTA-Formulierung), Kaliumchlorid, Propofol, Ranitidinhydrochlorid, Theophyllin und Tobramycin.

Zulassungsnummer

57431 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2020.

LLD V014

Composizione

Principi attivi

Tigecyclinum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum; acidum hydrochloridum e natrii hydroxidum (per la regolazione del pH)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere (tavoletta liofilizzata di colore arancione) per soluzione per infusione.

5 ml di soluzione preparata secondo le «Indicazioni per la manipolazione» contengono 50 mg di tigeciclina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tygacil è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, se causate da patogeni sensibili alla tigeciclina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»):

• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (eccetto le infezioni del piede diabetico, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Infezioni intra-addominali complicate.

Per identificare i patogeni e determinarne la sensibilità a Tygacil, devono essere raccolti campioni per le indagini batteriologiche. Un trattamento con Tygacil come monoterapia empirica può essere avviato prima di conoscere i risultati delle indagini batteriologiche.

Per limitare lo sviluppo di batteri farmaco-resistenti e preservare l'efficacia di Tygacil e di altri medicamenti antibatterici, Tygacil deve essere usato esclusivamente per il trattamento di infezioni per le quali è stata dimostrata o si sospetta fortemente un'origine dovuta a batteri sensibili a Tygacil.

Se sono disponibili informazioni sulla coltura e la sensibilità, queste devono essere tenute in considerazione nella scelta o nella modifica di una terapia antibatterica. In mancanza di tali dati, si può tener conto dell'epidemiologia locale e del modello di sensibilità per la scelta empirica della terapia.

Devono essere seguite le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti a partire dai 18 anni

Una dose iniziale da 100 mg per via e.v., seguita da una dose da 50 mg per via e.v. ogni 12 ore.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh A e Child-Pugh B) da lievi a moderati.

In pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh C), dopo la dose iniziale la dose di Tygacil deve essere ridotta da 100 mg a 25 mg ogni 12 ore. I pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh C) devono essere trattati con cautela e monitorati per la risposta al trattamento (cfr. «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbi della funzionalità renale o in pazienti emodializzati (cfr. «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia non sono state dimostrate nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, l'uso non è raccomandato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Schema di somministrazione

La durata del trattamento dipende dalla gravità e dalla localizzazione dell'infezione, nonché dalla risposta clinica del paziente.

La durata raccomandata del trattamento è di 5-14 giorni.

Modo di somministrazione

Tygacil viene somministrato per infusione endovenosa. La durata dell'infusione deve essere compresa tra 30 e 60 minuti (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Controindicazioni

Tygacil è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota alla tigeciclina. I pazienti con ipersensibilità agli antibiotici del gruppo delle tetracicline possono essere ipersensibili anche alla tigeciclina.

Avvertenze e misure precauzionali

In tutti gli studi clinici di Fase III e IV, nei pazienti trattati con tigeciclina è stato osservato un aumento della mortalità globale rispetto ai pazienti trattati con i medicamenti di confronto. In un'analisi aggregata di tutti i 13 studi di Fase III e Fase IV che prevedevano l'uso di un preparato di confronto, casi di morte si sono verificati nel 4.0% (150/3788) dei pazienti trattati con tigeciclina e nel 3.0% (110/3646) di quelli trattati con i preparati di confronto, con una differenza di rischio non aggiustata dello 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). In un'analisi aggregata di questi studi, basata su un modello ad effetti casuali con ponderazione per gli studi, la differenza di rischio aggiustata tra i pazienti trattati con tigeciclina o con un preparato di confronto in termini di mortalità globale era dello 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2). Non è stato possibile determinarne la causa. Nella scelta tra le opzioni di trattamento occorre tener conto di questo aumento della mortalità globale (cfr. l'indicazione riportata di seguito a proposito della polmonite associata alla ventilazione meccanica [Ventilator-Associated Pneumonia, VAP] e «Effetti indesiderati»).

Con l'uso della tigeciclina sono state riportate reazioni anafilattiche/reazioni anafilattoidi con decorso potenzialmente letale (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con tigeciclina sono stati riportati casi di danni epatici con pattern prevalentemente colestatico, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica con esito fatale. Benché nei pazienti trattati con tigeciclina un'insufficienza epatica possa insorgere a causa di comorbilità o di medicamenti somministrati in concomitanza, dovrebbe essere considerata una possibile associazione con la tigeciclina (cfr. «Effetti indesiderati»).

Gli antibiotici del gruppo delle glicilcicline sono strutturalmente simili a quelli del gruppo delle tetracicline. La tigeciclina può portare ad effetti collaterali simili a quelli di altre tetracicline. Questi effetti collaterali possono comprendere fotosensibilità, pseudotumor cerebri, pancreatite e un effetto antianabolico con valori di BUN (azoto ureico ematico) aumentati, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Non comunemente, con l'uso di tigeciclina è stata riportata una pancreatite acuta, che in alcuni casi può avere esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). Se in pazienti in terapia con tigeciclina compaiono segni di pancreatite o alterazioni dei valori di laboratorio compatibili con una pancreatite, nelle considerazioni diagnostiche differenziali deve essere inclusa la pancreatite. La maggior parte dei casi riportati si è verificata entro 2 settimane dall'inizio del trattamento. Sono stati colpiti anche pazienti senza fattori di rischio noti per una pancreatite. Generalmente, le condizioni del paziente sono migliorate dopo l'interruzione della terapia. Se si sospetta una pancreatite, dovrebbe essere considerata l'interruzione del trattamento con tigeciclina.

Un monitoraggio dei parametri della coagulazione del sangue, incluso il fibrinogeno nel sangue, è raccomandato prima dell'avvio del trattamento con tigeciclina e periodicamente durante il trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Le esperienze con l'uso della tigeciclina per il trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie di base sono limitate.

Negli studi clinici sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, l'infezione più comune osservata durante il trattamento con tigeciclina era la cellulite (58.6%), seguita da ascessi maggiori (24.9%). Non sono stati inclusi pazienti con gravi patologie di base, come ad es. risposta immunitaria ridotta, ulcere da decubito infette o infezioni che richiedevano un trattamento di durata superiore ai 14 giorni (ad es. fascite necrotizzante). È stato arruolato negli studi clinici un numero limitato di pazienti con comorbilità, come ad es. diabete (25.8%), malattie vascolari periferiche (10.4%), abuso di sostanze per via endovenosa (4.0%) e positività per infezione da HIV (1.2%). Le esperienze sono limitate anche per quanto riguarda il trattamento di pazienti con concomitante batteriemia (3.4%). Pertanto, nel trattamento di questo gruppo di pazienti è indicata una particolare cautela. I risultati di un ampio studio condotto in pazienti con infezioni del piede diabetico hanno mostrato una minore efficacia della tigeciclina rispetto al preparato di confronto. Pertanto, la tigeciclina non è raccomandata per il trattamento di questi pazienti.

Negli studi clinici sulle infezioni intra-addominali complicate, l'infezione più comune osservata durante il trattamento con la tigeciclina era l'appendicite complicata (50.3%); meno comunemente sono stati riportati colecistite complicata (9.6%), perforazione intestinale (9.6%), ascesso intra-addominale (8.7%), perforazione di ulcera gastrica/duodenale (8.3%), peritonite (6.2%) e diverticolite complicata (6.0%). Di questi pazienti, il 77.8% presentava una peritonite clinicamente evidente. Vi è stato un numero limitato di pazienti con gravi patologie di base, come ad es. pazienti con risposta immunitaria ridotta, pazienti con punteggio APACHE II >15 (3.3%) o con ascessi addominali multipli clinicamente evidenti (11.4%). L'esperienza in pazienti con concomitante batteriemia è limitata (5.6%). Pertanto, nel trattamento di questo gruppo di pazienti è indicata una particolare cautela.

Quando la tigeciclina viene utilizzata in pazienti gravemente malati con infezioni intra-addominali complicate (complicated intra-abdominal infection, cIAI) secondarie a perforazione intestinale clinicamente visibile o in pazienti con sepsi incipiente o shock settico (cfr. «Effetti indesiderati»), dovrebbe essere considerato l'uso di una terapia di combinazione con altri antibiotici.

La sicurezza e l'efficacia della tigeciclina non sono state dimostrate in pazienti con polmonite nosocomiale. In uno studio condotto in pazienti con polmonite nosocomiale, tali pazienti sono stati randomizzati a ricevere tigeciclina (100 mg come dose iniziale, quindi 50 mg ogni 12 ore) o un preparato di confronto. Era inoltre consentito l'uso di terapie aggiuntive predefinite. Nel sottogruppo di pazienti con polmonite associata alla ventilazione meccanica (VAP) trattati con tigeciclina, il tasso di guarigione è stato inferiore (nella popolazione clinicamente valutabile: 47.9% vs 70.1%) e la mortalità maggiore (25/131 [19.1%] vs 15/122 [12.3%]) rispetto al gruppo trattato con il preparato di confronto. Tra i pazienti con polmonite associata alla ventilazione meccanica (VAP) e batteriemia all'inizio del trattamento, i pazienti trattati con tigeciclina hanno evidenziato una maggiore mortalità (9/18 [50.0%] vs 1/13 [7.7%]) rispetto ai pazienti trattati con il preparato di confronto.

L'effetto di una colestasi sulla farmacocinetica della tigeciclina non è stato adeguatamente valutato. L'escrezione biliare rappresenta circa il 50% dell'escrezione totale della tigeciclina. Pertanto, i pazienti che presentano colestasi devono essere attentamente monitorati.

Quando la tigeciclina è somministrata insieme ad anticoagulanti, devono essere monitorati il tempo di protrombina o altri parametri della coagulazione appropriati (cfr. «Interazioni»).

Inoltre, durante il trattamento con tigeciclina sono stati osservati singoli casi di piastrinopenia (valori di trombociti <100'000/ml) in assenza di segni clinici di predisposizione al sanguinamento e senza concomitante riduzione del valore di emoglobina come segno di possibili sanguinamenti occulti. Ad oggi non è possibile pronunciarsi su un possibile nesso causale. Tuttavia, durante una terapia con tigeciclina si raccomanda di monitorare la conta piastrinica.

Come anche per altri antibiotici, durante una terapia con tigeciclina può verificarsi una proliferazione di organismi non sensibili (inclusi i funghi). Nel caso di una superinfezione, l'antibiotico deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia adeguata (cfr. «Effetti indesiderati»).

La colite pseudomembranosa è stata riportata con quasi tutti gli antibiotici, con gravità da lieve a potenzialmente letale. Pertanto, è importante considerare questa diagnosi in pazienti con diarrea a seguito della somministrazione di antibiotici. Gli inibitori della peristalsi sono controindicati (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sulla base dei dati clinici, non è possibile escludere un effetto della tigeciclina sulla ripolarizzazione cardiaca (cfr. «Proprietà/effetti»). Sono disponibili esperienze cliniche solo limitate sul trattamento con tigeciclina di pazienti con prolungamento noto dell'intervallo QT, di pazienti con ipokaliemia, di pazienti in terapia concomitante con medicamenti che prolungano l'intervallo QT (cfr. «Interazioni») o in presenza di altre condizioni pro-aritmiche. È prevedibile che tali pazienti siano più suscettibili ad un eventuale prolungamento dell'intervallo QT indotto da medicamenti.

Poiché l'entità del prolungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumentare delle concentrazioni del medicamento, non si devono superare i dosaggi raccomandati per Tygacil e la velocità di infusione raccomandata (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere avvertiti di informare il medico se insorgono tachicardia o stati di svenimento durante il trattamento.

Bambini e adolescenti:

I risultati di studi con la tigeciclina nei ratti hanno evidenziato un'alterazione del colore delle ossa. Nell'uomo, l'uso della tigeciclina durante la crescita dentale può portare ad un'alterazione permanente del colore dei denti.

Tygacil non deve essere usato in bambini di età inferiore a 8 anni a causa della potenziale alterazione del colore dei denti e non è raccomandato negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di Tygacil e warfarin (dose singola da 25 mg) in volontari sani ha portato ad una riduzione della clearance di R-warfarin ed S-warfarin rispettivamente del 40% e 23% e ad un aumento dell'AUC rispettivamente del 68% e 29%. Il meccanismo di questa interazione non è ancora chiaro. I dati disponibili non consentono di affermare che questa interazione possa portare ad alterazioni significative dell'INR. Tuttavia, quando la tigeciclina è somministrata in concomitanza con anticoagulanti devono essere attentamente monitorati i parametri della coagulazione appropriati, in quanto la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) sia il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il warfarin non influisce sul profilo farmacocinetico della tigeciclina.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici/farmacodinamici con tigeciclina e medicamenti che prolungano l'intervallo QT (come ad es. cisapride, eritromicina, antipsicotici e antidepressivi triciclici).

Sono disponibili esperienze cliniche solo limitate sul trattamento concomitante di pazienti con tigeciclina e antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, procainamide) o III (ad es. amiodarone, sotalolo, ibutilide), neurolettici (ad es. fenotiazine, sertindolo, aloperidolo), antidepressivi triciclici, alcuni principi attivi antimicrobici (eritromicina e.v., pentamidina, alcuni antimalarici), alcuni antistaminici (mizolastina) e altri medicamenti (vincamina e.v.). È prevedibile che questi pazienti siano più suscettibili ad un eventuale prolungamento dell'intervallo QT indotto da medicamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La tigeciclina è metabolizzata solo in minima parte. Si ritiene pertanto che la clearance della tigeciclina non sia influenzata da principi attivi che inibiscono o inducono l'attività degli isoenzimi del CYP-450. In vitro, la tigeciclina non evidenzia alcuna inibizione di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 (cfr. «Farmacocinetica»).

Quando utilizzata alla posologia raccomandata nei soggetti in studio, la tigeciclina non ha evidenziato alcun effetto sulla velocità e sull'entità dell'assorbimento o sulla clearance della digossina (0.5 mg, seguiti da 0.25 mg al giorno). La digossina non ha avuto alcun effetto sul profilo farmacocinetico della tigeciclina. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando la tigeciclina è prescritta insieme alla digossina.

Studi in vitro nei quali sono state utilizzate cellule Caco-2 hanno evidenziato che la tigeciclina non inibisce il flusso della digossina, il che indica che la tigeciclina non è un inibitore della P-glicoproteina (P-gp). Questo risultato in vitro è coerente col fatto che la tigeciclina, come descritto nel suddetto studio di interazione farmacologica in vivo, non mostra alcun effetto sulla clearance della digossina.

In base a uno studio in vitro nel quale è stata utilizzata una linea cellulare con sovraespressione di P-gp, la tigeciclina è un substrato della P-gp. Non è noto in che misura il trasporto mediato dalla P-gp influisca sulla disponibilità della tigeciclina in vivo. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o induttori della P-gp (ad es. rifampicina) potrebbe influenzare la farmacocinetica della tigeciclina.

In studi in vitro non è stato osservato alcun antagonismo tra la tigeciclina ed altri gruppi di antibiotici comunemente utilizzati.

L'assunzione concomitante di antibiotici e contraccettivi orali può compromettere l'efficacia dei contraccettivi orali.

L'uso concomitante di tigeciclina e inibitori della calcineurina, come ad es. tacrolimus o ciclosporina, può portare ad un aumento dei livelli minimi degli inibitori della calcineurina nel siero. Pertanto, per evitare una tossicità da medicamento, le concentrazioni sieriche dell'inibitore della calcineurina devono essere monitorate durante il trattamento con la tigeciclina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno rivelato che Tygacil, se somministrato durante la gravidanza, può danneggiare il feto (cfr. «Dati preclinici» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Come anche gli antibiotici del gruppo delle tetracicline, la tigeciclina può portare a danni permanenti ai denti (alterazione del colore e perdita di smalto dentale) e ad un ritardo della formazione ossea nel feto esposto nell'ultima metà della gravidanza e nei bambini di età inferiore a 8 anni. Ciò deriva dall'accumulo nei tessuti ad alto contenuto di calcio e dalla formazione di un complesso di chelati di calcio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Tygacil non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se la tigeciclina sia escreta nel matte materno umano. Negli studi sugli animali, la tigeciclina è escreta nel latte di ratti in allattamento. Poiché non è possibile escludere un potenziale rischio per il bambino allattato, occorre prestare cautela nel trattamento con tigeciclina e dovrebbe essere considerata l'interruzione del trattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi circa gli effetti della tigeciclina sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tygacil può causare vertigini (cfr. «Effetti indesiderati»), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e/o la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici di Fase III e IV è stato trattato con tigeciclina un totale di 2'393 pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate.

Negli studi clinici, gli effetti collaterali più comuni sono stati: nausea passeggera (21%) e vomito (13%), che normalmente si sono manifestati all'inizio del trattamento (i giorni 1 e 2 di trattamento) e la cui gravità è stata generalmente da lieve a moderata.

Gli effetti collaterali di Tygacil includono quanto riportato da studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato e sono elencati nel seguito.

Le indicazioni della frequenza si suddividono nelle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000). Gli effetti collaterali derivanti da segnalazioni spontanee successive all'introduzione sul mercato e la cui frequenza non può essere classificata sono riportati alla voce «Segnalazioni da osservazioni sul mercato».

Infezioni ed infestazioni

Comune: sepsi/shock settico, ascessi, infezioni.

Negli studi clinici di Fase III e IV sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e sulle infezioni intra-addominali complicate, gravi eventi indesiderati indotti da infezioni sono stati riportati più comunemente nei pazienti trattati con tigeciclina (7.1%) che in quelli trattati con il medicamento di confronto (5.3%).

Sono state osservate differenze significative per sepsi/shock settico durante il trattamento con tigeciclina (2.2.%) rispetto al medicamento di confronto (1.1%).

Come anche per altri antibiotici, durante il trattamento con tigeciclina possono verificarsi alterazioni della flora microbica fisiologica a favore di patogeni non sensibili, inclusi i funghi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato (aPTT), tempo di protrombina (PT) prolungato.

Non comune: valori INR (International Normalised Ratio) aumentati.

Raro: ipofibrinogenemia.

Segnalazioni da osservazioni sul mercato: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Segnalazioni da osservazioni sul mercato: anafilassi/reazioni anafilattoidi (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell'urea sierica, ipoproteinemia, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini.

Patologie vascolari

Comune: flebite.

Non comune: tromboflebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: polmonite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (21%), vomito (13%), diarrea (13%).

Comune: dolore addominale, dispepsia, anoressia, amilasi sierica aumentata.

Non comune: pancreatite acuta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: colite pseudomembranosa, la cui gravità può andare da lieve a potenzialmente letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso della tigeciclina durante la crescita dentale può portare ad un'alterazione permanente del colore dei denti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Comune: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) nel siero aumentate, iperbilirubinemia.

Le anomalie di AST e ALT si sono verificate più comunemente dopo il trattamento nei pazienti trattati con Tygacil rispetto ai pazienti del braccio di controllo, in cui tali alterazioni si sono verificate più comunemente durante il trattamento.

Non comune: danni epatici, generalmente di origine colestatica, ittero.

Segnalazioni da osservazioni sul mercato: insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzione cutanea.

Segnalazioni dopo l'introduzione sul mercato: gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: cefalea, guarigione di ferite alterata, reazioni in sede di iniezione.

Non comune: infiammazioni, dolori, edemi e flebite in sede di iniezione.

Negli studi clinici di Fase III e IV sulle indicazioni omologate [trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI) e infezioni intra-addominali complicate (cIAI)], il 2.4% (54/2216) dei pazienti trattati con tigeciclina e l'1.7% (37/2206) di quelli trattati con medicamenti di confronto sono deceduti. In un'analisi aggregata di tutti i 13 studi di Fase III e Fase IV che prevedevano l'uso di un preparato di confronto, casi di morte si sono verificati nel 4.0% (150/3'788) dei pazienti trattati con tigeciclina e nel 3.0% (110/3646) di quelli trattati con i preparati di confronto, con una differenza di rischio non aggiustata dello 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). In un'analisi aggregata di questi studi, basata su un modello ad effetti casuali con ponderazione per gli studi, la differenza di rischio aggiustata tra i pazienti trattati con tigeciclina o con un preparato di confronto in termini di mortalità globale era dello 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2).

Effetti collaterali delle tetracicline (effetto di classe):

La tigeciclina, in quanto antibiotico del gruppo delle glicilcicline, è strutturalmente simile alle tetracicline. Pertanto, gli effetti collaterali tipici delle tetracicline come fotosensibilità, pseudotumor cerebri e pancreatite, nonché un effetto catabolico con acidosi, azotemia, valori di urea sierica aumentati e iperfosfatemia potrebbero manifestarsi anche durante il trattamento con tigeciclina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

La somministrazione endovenosa di tigeciclina in una singola dose da 300 mg nell'arco di 60 minuti in volontari sani ha portato ad un'aumentata insorgenza di nausea e vomito.

Trattamento

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio.

La tigeciclina non è eliminata in quantità significative attraverso l'emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01AA12

Meccanismo d'azione

La tigeciclina, un antibiotico glicilciclinico, inibisce la traduzione nella sintesi proteica batterica legandosi alla subunità 30S dei ribosomi e impedendo l'accumulo delle molecole di amminoacil-tRNA nel sito accettore ribosomiale (sito A). In tal modo si previene l'incorporazione di residui amminoacidici nelle catene peptidiche in allungamento.

Alla tigeciclina è generalmente attribuito un effetto batteriostatico. Ad una concentrazione pari a quattro volte la concentrazione minima inibitoria (MIC) di tigeciclina, è stata osservata una riduzione di 2 log nel computo delle colonie per Enterococcus spp., Staphylococcus aureus ed Escherichia coli.

Meccanismo di resistenza

La tigeciclina è in grado di superare i due principali meccanismi di resistenza alle tetracicline: la protezione ribosomiale e l'efflusso. È stata osservata una resistenza crociata tra la tigeciclina e isolati resistenti alla minociclina appartenenti alle Enterobacteriaceae dovuta alle pompe di efflusso multifarmaco (Multi Drug Resistance, MDR). Non esiste resistenza crociata a livello del bersaglio tra la tigeciclina e la maggior parte delle altre classi di antibiotici.

La tigeciclina è sensibile alle pompe di efflusso multifarmaco codificate cromosomicamente di Proteeae e Pseudomonas aeruginosa. I patogeni del gruppo Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili alla tigeciclina rispetto ad altre specie delle Enterobacteriaceae. La causa della minore sensibilità di questi ceppi è la sovraespressione della pompa di efflusso multifarmaco aspecifica AcrAB. Una ridotta sensibilità ad Acinetobacter baumannii è stata attribuita alla sovraespressione della pompa di efflusso AdeABC.

Valori limite (breakpoint)

I valori limite stabiliti dall'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility) per le concentrazioni minime inibitorie (MIC) sono i seguenti:

⁽^⁾ La tigeciclina mostra in vitro una ridotta attività contro Proteus, Providencia e Morganella spp.

Per gli anaerobi, l'efficacia clinica è stata dimostrata nelle infezioni intra-addominali polimicrobiche. Tuttavia, non vi è alcuna correlazione tra i valori della MIC, i dati PK/PD e il risultato clinico. Per questo motivo, per gli anaerobi non è indicato alcun valore limite per la categoria «sensibile». Le distribuzioni della MIC per le specie dei generi Bacteroides e Clostridium sono ampie e possono includere valori oltre i 2 mg/l di tigeciclina.

Sono disponibili alcune prove dell'efficacia clinica della tigeciclina contro gli enterococchi. Negli studi clinici è stato possibile dimostrare l'efficacia clinica della tigeciclina nelle infezioni intra-addominali polimicrobiche.

Sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita delle singole specie può variare localmente e nel corso del tempo. Pertanto, è necessario acquisire informazioni locali sulla situazione relativa alle resistenze, soprattutto per il trattamento delle infezioni gravi. In caso di necessità, quando la situazione locale della resistenza è tale da mettere in dubbio l'utilità del principio attivo in alcune infezioni, si dovrà consultare un esperto.

Patogeno

* Patogeni nei confronti dei quali l'attività è stata adeguatamente dimostrata negli studi clinici

† cfr. paragrafo sopra riportato «Valori limite (breakpoint)»

Farmacodinamica

Nessuna indicazione.

Efficacia clinica

Infezioni della cute e dei tessuti molli complicate

Tygacil è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, multinazionali, multicentrici per il trattamento di infezioni della cute e dei tessuti molli complicate (cSSTI) negli adulti.

In questi studi, Tygacil (dose iniziale da 100 mg per via e.v., seguita da 50 mg ogni 12 ore) è stato confrontato con vancomicina (1 g per via e.v. ogni 12 ore)/aztreonam (2 g per via e.v. ogni 12 ore) per un periodo compreso tra 5 e 14 giorni.

Sono stati inclusi negli studi pazienti con infezioni complicate dei tessuti molli profondi, incluse infezioni di ferite e cellulite (≥10 cm, che hanno richiesto un intervento chirurgico/drenaggio o con complicazione delle patologie di base), ascessi maggiori, ulcere infette e ustioni.

I tipi di infezione più comuni erano le infezioni dei tessuti molli (59%), seguite dagli ascessi maggiori (27.5%). Non sono stati arruolati pazienti con gravi patologie di base, come i pazienti immunosoppressi o i pazienti con infezioni che richiedessero più di 14 giorni di trattamento (ad es. fascite necrotizzante). È stato invece incluso nello studio un numero limitato di pazienti con comorbilità come diabete mellito (20%), malattie vascolari periferiche (7%), abuso di medicamenti per via e.v. (2%) e infezioni da HIV (1%).

L'endpoint primario di efficacia di entrambi gli studi era la risposta clinica alla visita finale nella popolazione di pazienti clinicamente valutabili (clinically evaluable, CE) e nella popolazione intent‑to‑treat clinicamente modificata (c-mITT), cfr. la tabella seguente:

Tassi di efficacia clinica da due studi principali sulle infezioni complicate della cute e del tessuto sottocutaneo dopo 5-14 giorni di trattamento:

^a Dose iniziale da 100 mg, seguita da 50 mg ogni 12 ore

^b Vancomicina (1 g per via e.v. ogni 12 ore)/aztreonam (2 g per via e.v. ogni 12 ore)

Nello studio è stata inclusa anche una piccola percentuale di pazienti con presenza concomitante di batteriemia (3%). L'efficacia della tigeciclina non è stata specificamente valutata in questo gruppo di pazienti.

Infezioni intra-addominali complicate

Tygacil è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, multinazionali, multicentrici per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate (cIAI) negli adulti.

La maggior parte dei casi di infezioni intra-addominali complicate inclusi negli studi clinici erano infezioni acquisite in comunità (le cosiddette «community-acquired infection»).

Il tipo di infezione più comune nei pazienti trattati con tigeciclina era l'appendicite complicata (51.4%), seguita da colecistite (13.5%), ascessi intra-addominali (10.0%), perforazione intestinale (10.0%) e ulcere gastriche o duodenali perforate (4.9%). Il 76.1% di questi pazienti presentava una peritonite diffusa associata alle suddette infezioni (rilevata all'intervento chirurgico). Vi è stato un numero limitato di pazienti con gravi patologie di base, come pazienti immunosoppressi, pazienti con punteggio APACHE II >15 (3.5%) o con ascessi intra-addominali multipli rilevati all'intervento chirurgico (10.4%). Negli studi è stata inclusa anche una piccola percentuale di pazienti con presenza concomitante di batteriemia (6.4%). Tuttavia, l'efficacia della tigeciclina non è stata specificamente valutata in questo gruppo di pazienti.

In questi studi, Tygacil (dose iniziale da 100 mg per via e.v., seguita da 50 mg ogni 12 ore) è stato confrontato con imipenem/cilastatina (500 mg per via e.v. ogni 6 ore) per un periodo compreso tra 5 e 14 giorni. L'endpoint primario di efficacia di entrambi gli studi era la risposta clinica alla visita finale nella popolazione di pazienti microbiologicamente valutabili (microbiologically evaluable, ME) e nella popolazione intent‑to‑treat microbiologicamente modificata (m-mITT), cfr. la tabella seguente:

Tassi di efficacia clinica da due studi principali sulle infezioni intra-addominali complicate dopo 5-14 giorni di trattamento:

^a Dose iniziale da 100 mg, seguita da 50 mg ogni 12 ore

^b Imipenem/cilastatina (500 mg ogni 6 ore)

Studi clinici sugli effetti sull'intervallo QT

L'effetto, rispettivamente di tigeciclina 50 mg per via e.v., tigeciclina 200 mg per via e.v., placebo per via e.v. o moxifloxacina 400 mg come dose singola orale con NaCl 0.9% per via e.v. (controllo attivo), sull'intervallo QT è stato valutato in uno studio crossover randomizzato, a 4 bracci, a dose singola, controllato verso placebo e con controllo attivo condotto in volontari sani.

Dosi singole da 50 mg e 200 mg di tigeciclina non hanno evidenziato alcun effetto sul QTc nei volontari sani. Non è stata stabilita alcuna correlazione tra le concentrazioni sieriche di tigeciclina e le alterazioni della durata del QTc contemporaneamente calcolate. Dosi singole da 400 mg di moxifloxacina hanno evidenziato che lo studio aveva una sensibilità sufficiente ad individuare un aumento della durata del QTc.

I risultati degli studi di Fase III con ECG di oltre 1'300 pazienti trattati con tigeciclina nei quali la durata mediana del QT è stata calcolata sia con correzione secondo Fridericia (QTcF) sia con un metodo log-lineare (QTcL) sono stati i seguenti: l'alterazione mediana della durata del QT rispetto al basale era rispettivamente di +7.0 (QTcF) e +4.5 ms (QTcL), con un limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% pari rispettivamente a 9.0 e 5.5 ms. Alterazioni comparabili sono state riscontrate anche in pazienti trattati con i comparatori (anch'essi più di 1'300), con alterazioni pari rispettivamente a +5.0 e +1.5 ms e limiti superiori dell'IC al 95% rispettivamente di 7.0 e 2.7 ms, laddove per uno dei comparatori è noto un potenziale effetto di prolungamento del QT. Le alterazioni mediane totali rispetto al basale negli studi di Fase III erano generalmente minime, con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% ≤10 ms. Nel 3.3% (QTcF) e 2.0% (QTcL) dei pazienti trattati con tigeciclina è stato riscontrato un prolungamento assoluto della durata del QT rispetto al basale ≥60 ms, contro l'1.8% (QTcF) e 1.7% (QTcL) dei pazienti trattati con i comparatori. La differenza tra la tigeciclina e i comparatori è stata statisticamente significativa.

Farmacocinetica

Assorbimento

La tigeciclina è somministrata per via endovenosa, pertanto la biodisponibilità è del 100%.

Distribuzione

Alle concentrazioni di 0.1-1.0 µg/ml osservate negli studi clinici, il legame alle proteine della tigeciclina in vitro è del 71-89%.

In ratti trattati con dosi singole o multiple di ¹⁴C-tigeciclina, la radioattività è stata ben distribuita nella maggior parte dei tessuti, con l'esposizione più alta generalmente osservata nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Nell'uomo, il volume di distribuzione della tigeciclina allo stato stazionario era in media di 500-700 l (7-9 l/kg). Questo dimostra che la tigeciclina è ampiamente distribuita oltre il volume plasmatico e si accumula nei tessuti.

Non sono disponibili dati riguardo la possibilità che la tigeciclina attraversi la barriera ematoencefalica nell'uomo.

In studi clinici di farmacologia con uno schema posologico di 100 mg seguiti da 50 mg ogni 12 ore, la concentrazione massima (C_max) allo stato stazionario della tigeciclina nel siero era pari a 866±233 ng/ml per infusioni di 30 minuti e a 634±97 ng/ml per infusioni di 60 minuti. La AUC_0-12h era pari a 2349±850 ng·h/ml allo stato stazionario.

Metabolismo

In media, meno del 20% della tigeciclina è metabolizzato. Dopo la somministrazione di ¹⁴C-tigeciclina in volontari maschi sani, la tigeciclina è stata rilevata nelle urine e nelle feci prevalentemente come materiale marcato con ¹⁴C. Sono stati rilevati anche un glucuronide, un metabolita N-acetile e un epimero della tigeciclina.

Studi in vitro su microsomi epatici umani mostrano che la tigeciclina non è un inibitore competitivo del metabolismo dei medicamenti dei 6 isoenzimi 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 (CYP450). Inoltre, la tigeciclina non ha evidenziato alcuna inibizione NADPH-dipendente di CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A.

Eliminazione

Gli studi condotti con tigeciclina marcata con ¹⁴C dimostrano che la principale via di eliminazione della tigeciclina è l'escrezione biliare della sostanza immodificata. Vie di eliminazione secondarie sono la glucuronidazione, come pure l'escrezione renale di tigeciclina immodificata. Il 59% della dose somministrata è escreta attraverso la bile e le feci, il 33% con le urine.

Dopo somministrazione di un'infusione endovenosa, la clearance totale della tigeciclina è di 24 l/h. La clearance renale è pari a circa il 13% della clearance totale. Dopo somministrazione di dosi multiple, la tigeciclina mostra un'escrezione poliesponenziale dal siero, con un'emivita terminale media di 42 ore, pur con ampie differenze tra i singoli soggetti in studio.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica, la farmacocinetica della tigeciclina dopo una singola dose non è risultata modificata. Tuttavia, in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o grave (Child-Pugh B e C), la clearance sistemica della tigeciclina è risultata ridotta rispettivamente del 25% e del 55% e l'emivita della tigeciclina prolungata rispettivamente del 23% e del 43% (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica dopo somministrazione singola è invariata in pazienti con disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min, n=6). In presenza di un grave disturbo della funzionalità renale, la AUC è risultata del 30% più alta rispetto ai soggetti in studio con funzionalità renale normale (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze sostanziali nella farmacocinetica tra i volontari sani anziani e giovani

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della tigeciclina non è stata valutata in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Sesso

Non sono emerse differenze nella clearance della tigeciclina tra uomini e donne. Si stima che la AUC sia del 20% più alta nelle donne rispetto agli uomini.

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze nella clearance della tigeciclina tra diversi gruppi etnici.

Peso corporeo

La clearance, la clearance normalizzata in rapporto al peso e la AUC non hanno presentato differenze significative tra pazienti con peso corporeo diverso, inclusi quelli con peso ≥125 kg. La AUC era del 24% inferiore nei pazienti con peso ≥125 kg. Non sono disponibili dati per i pazienti con peso superiore a 140 kg.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In studi di tossicità dopo somministrazione ripetuta in ratti e cani sono state osservate deplezione linfoide/atrofia dei linfonodi, della milza e del timo e una riduzione della conta degli eritrociti, dei reticolociti, dei leucociti e dei trombociti in associazione ad atrofia del midollo osseo. Inoltre, sono stati osservati effetti collaterali renali e gastrointestinali ad esposizioni pari a 8 volte e 10 volte la dose giornaliera terapeutica di tigeciclina nell'uomo, sulla base dell'AUC nei ratti e nei cani. Queste alterazioni si sono rivelate reversibili dopo due settimane di somministrazione.

Nei ratti è stata osservata un'alterazione del colore della ossa, che è risultata non reversibile dopo due settimane di somministrazione.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno della tigeciclina. Per contro, gli studi di genotossicità a breve termine hanno dato esito negativo.

Tossicità per la riproduzione

I risultati degli studi sugli animali indicano che la tigeciclina attraversa la barriera placentare e viene recuperata nei tessuti del feto.

In studi di tossicità per la riproduzione è stata osservata una diminuzione del peso dei feti in ratti e conigli (insieme ad un ritardo della formazione ossea) e un'aumentata incidenza di aborti nei conigli. La tigeciclina si è dimostrata non-teratogena nei ratti e nei conigli.

I risultati di studi sugli animali con tigeciclina marcata con ¹⁴C indicano che la tigeciclina è facilmente escreta nel latte materno. Data la scarsa biodisponibilità orale della tigeciclina, in questo caso si verifica un'esposizione sistemica solo limitata alla tigeciclina dei cuccioli allattati.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Negli studi sugli animali, la somministrazione di tigeciclina come iniezione endovenosa in bolo è stata associata a una reazione istaminica. Questo effetto è stato osservato nei ratti e nei cani ad esposizioni pari rispettivamente a 14 e 3 volte la dose giornaliera umana (maximum daily dose, MDD), misurata in base all'AUC.

Non sono stati osservati segni di fototossicità nei ratti dopo la somministrazione di tigeciclina.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Tygacil non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti per i quali non sono disponibili dati di compatibilità.

I seguenti medicamenti non devono essere somministrati in concomitanza utilizzando la stessa linea di infusione di Tygacil:

Amfotericina B, complesso lipidico di amfotericina B, diazepam, esomeprazolo, omeprazolo, nonché soluzioni endovenose che potrebbero portare ad un incremento del valore del pH al di sopra di 7.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Dopo ricostituzione e diluizione nella sacca o in altro contenitore idoneo all'infusione (ad es. flacone di vetro), la tigeciclina deve essere usata immediatamente; gli eventuali resti della soluzione devono essere eliminati.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La polvere liofilizzata deve essere ricostituita con 5.3 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (allo 0.9%), soluzione iniettabile di destrosio da 50 mg/ml (al 5%) o soluzione iniettabile di Ringer lattato per ottenere una concentrazione di 10 mg/ml di tigeciclina. Agitare il flaconcino eseguendo lievi movimenti circolari fino al discioglimento del medicamento. Quindi, prelevare immediatamente 5 ml di soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerli ad una sacca per infusione e.v. da 100 ml o ad un altro contenitore idoneo all'infusione (come ad es. un flacone di vetro).

Per una dose da 100 mg devono essere ricostituiti due flaconcini in una sacca per infusione da 100 ml o in un altro contenitore idoneo all'infusione (come ad es. un flacone di vetro). (Nota: il flaconcino contiene un eccesso di principio attivo del 6%. Ciò significa che 5 ml di soluzione preparata equivalgono a 50 mg di medicamento). La soluzione ricostituita deve essere di colore da giallo ad arancione, in caso contrario la soluzione deve essere eliminata.

Prima della somministrazione, le preparazioni per uso parenterale devono essere ispezionate visivamente per la presenza di particelle e alterazioni del colore (ad esempio verde o nero).

Tygacil può essere somministrato per via endovenosa tramite un catetere o un deflussore a Y. Se si utilizza la stessa linea di infusione per l'infusione sequenziale di diversi principi attivi, la linea deve essere lavata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (allo 0.9%) o soluzione iniettabile di destrosio da 50 mg/ml (al 5%) prima e dopo l'infusione di Tygacil. Per l'infusione deve essere utilizzata una soluzione per infusione compatibile con tigeciclina e con ognuno degli altri medicamenti che devono essere somministrati attraverso questa linea.

Questo medicamento è solo monouso. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Sono ad es. soluzioni endovenose compatibili: soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0.9%), soluzione iniettabile di destrosio da 50 mg/ml (5%) e soluzione iniettabile di Ringer lattato.

Quando somministrato tramite deflussore a Y, Tygacil diluito in soluzione iniettabile di cloruro di sodio (0.9%) è compatibile con i seguenti medicamenti o diluenti: amikacina, dobutamina, dopamina cloridrato, gentamicina, aloperidolo, soluzione di Ringer lattato, lidocaina cloridrato, metoclopramide, morfina, noradrenalina, piperacillina/tazobactam (formulazione con EDTA), cloruro di potassio, propofol, ranitidina cloridrato, teofillina e tobramicina.

Numero dell'omologazione

57431 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Maggio 2020.

LLD V014

Composition

Principes actifs

Tigecyclinum.

Excipients

Lactosum monohydricum; acidum hydrochloridum et natrii hydroxidum (pour ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre (poudre agglomérée lyophilisée orange) pour solution pour perfusion.

5 ml de solution reconstituée selon la rubrique «Remarques concernant la manipulation» contiennent 50 mg de tigécycline.

Indications/Possibilités d’emploi

Tygacil est indiqué pour le traitement des infections suivantes, pour autant qu'elles soient provoquées par des agents infectieux sensibles à la tigécycline (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):

• Infections compliquées de la peau et des tissus mous (à l'exclusion des infections de pied diabétique, voir «Mises en garde et précautions»).
• Infections intra-abdominales compliquées.

Des échantillons appropriés pour des investigations bactériologiques doivent être prélevés afin d'identifier les agents infectieux et de déterminer leur sensibilité au Tygacil. Un traitement par Tygacil en tant que monothérapie empirique peut être instauré avant que les résultats des investigations bactériologiques soient connus.

Afin de limiter le développement de bactéries résistantes au médicament et de maintenir l'efficacité de Tygacil et d'autres médicaments antibactériens, Tygacil ne doit être utilisé que pour le traitement d'infections dont on est sûr ou dont on suspecte fortement qu'ils sont causés par des agents infectieux sensibles au Tygacil.

Si les cultures et les informations sur la sensibilité sont à disposition, il convient d'en tenir compte lors du choix ou de la modification d'une thérapie antibactérienne. En l'absence de ces données, on pourra tenir compte de l'épidémiologie locale et du spectre de sensibilité pour le choix empirique de la thérapie.

Il convient d'observer les recommandations officielles sur l'usage modéré des antibiotiques, en particulier les recommandations pour une utilisation destinée à empêcher l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes à partir de 18 ans

La dose initiale recommandée est de 100 mg i.v. suivie d'une dose de 50 mg i.v toutes les 12 heures.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A et score Child Pugh B).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C), la dose de Tygacil doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures après une dose initiale de 100 mg. Le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C) doit être effectué avec précaution et en surveillant la réponse au traitement (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou traités par hémodialyse (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Tygacil n'ont pas été prouvées chez les enfants et les adolescents. Pour cette raison, l'utilisation est déconseillée chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Schéma d'administration

La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

La durée recommandée du traitement est de 5 à 14 jours.

Mode d'administration

Tygacil est administré par perfusion intraveineuse. La durée de perfusion doit se situer entre 30 et 60 minutes (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Tygacil est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la tigécycline. Les patients présentant une hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent également être hypersensibles à la tigécycline.

Mises en garde et précautions

Dans toutes les études cliniques de phase III ou IV, un taux de mortalité globale plus élevé a été observé chez les patients traités par la tigécycline par rapport aux patients recevant le médicament de comparaison. Dans une analyse des données regroupées des 13 études de phase III et de phase IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des décès était de 4.0% (150/3788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3.0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence du risque non ajusté de 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). Une analyse regroupant ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison. Aucune cause permettant d'expliquer cette différence n'a pu être déterminée. Il convient de tenir compte de cette augmentation de la mortalité globale lors du choix entre les options thérapeutiques (voir ci-dessous les informations concernant la pneumonie associée à un respirateur [Ventilator-Associated Pneumonia VAP] et «Effets indésirables»).

Une réaction anaphylactique/des réactions anaphylactoïdes pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été rapportées lors de l'administration de la tigécycline (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, y compris quelques cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline. Bien qu'une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison de comorbidités ou des médicaments concomitants, une possible corrélation avec la tigécycline doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets indésirables peuvent être une photosensibilité, une pseudotumeur cérébrale, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir «Effets indésirables»).

Des cas de pancréatite aiguë, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés occasionnellement lors du traitement par la tigécycline (voir «Effets indésirables»). Le diagnostic de pancréatite doit être évoqué chez des patients sous tigécycline développant des signes cliniques ou des anomalies biologiques évocateurs d'une pancréatite. La plupart des cas rapportés sont apparus dans les 2 semaines après le début du traitement. Des cas ont également été rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite. Habituellement, l'état des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement. En cas de suspicion de pancréatite, l'arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.

Il est recommandé de surveiller les paramètres de coagulation, y compris le fibrinogène sanguin, avant l'instauration du traitement par la tigécycline, puis régulièrement au cours du traitement (voir «Effets indésirables»).

Les données concernant l'utilisation de la tigécycline dans le traitement d'infections survenant chez les patients atteints de maladies sous-jacentes sévères sont limitées.

Dans les études cliniques portant sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite (58.6%), suivie des abcès majeurs (24.9%). N'ont pas été inclus les patients atteints d'une maladie sous-jacente sévère, tels les immunodéprimés, les patients avec ulcère de décubitus infecté ou les patients dont l'infection nécessitait un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus présentant des comorbidités telles que diabète (25.8%), maladie vasculaire périphérique (10.4%), toxicomanie intraveineuse (4.0%) et infection par le VIH (1.2%), était restreint. L'expérience est également limitée dans le traitement des patients présentant une bactériémie concomitante (3.4%). Par conséquent, une prudence particulière s'impose lors du traitement de ces patients. Les résultats d'une vaste étude menée chez des patients diabétiques atteints d'une infection du pied ont montré que la tigécycline était moins efficace que la préparation de comparaison. Par conséquent, la tigécycline est déconseillée pour le traitement de ces patients.

Dans les études cliniques portant sur les infections intra-abdominales compliquées, les infections les plus fréquentes chez les patients traités par la tigécycline étaient les appendicites compliquées (50.3%), les infections moins fréquemment rapportées étaient les cholécystites compliquées (9.6%), les perforations intestinales (9.6%), les abcès intra-abdominaux (8.7%), les perforations d'ulcère gastrique ou duodénal (8.3%), les péritonites (6.2%) et les diverticulites compliquées (6.0%). Parmi ces patients, 77.8% présentaient une péritonite sur le plan clinique. Le nombre de patients atteints de maladies sous-jacentes sévères, tels que les patients immunodéprimés, les patients présentant un score APACHE II >15 (3.3%) ou des abcès intra-abdominaux multiples sur le plan clinique (11.4%) était limité. L'expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est restreinte (5.6%). Par conséquent, une prudence particulière est de rigueur lors du traitement de ces patients par la tigécycline.

L'association de la tigécycline à d'autres antibiotiques doit être envisagée lors du traitement de patients présentant une grave infection intra-abdominale compliquée (IIAc) secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors du traitement de patients présentant un début de sepsis ou un choc septique (voir «Effets indésirables»).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la tigécycline n'ont pas été démontrées chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale. Dans une étude portant sur des patients atteints de pneumonie nosocomiale, les participants ont reçu, après randomisation, soit de la tigécycline (à raison de 100 mg pour la dose initiale, puis de 50 mg toutes les 12 heures), soit une préparation de comparaison. En outre, l'utilisation de traitements prédéterminés complémentaires était permise. Dans le sous-groupe de patients atteints de pneumonie associée à un respirateur (VAP) et ayant reçu de la tigécycline, le taux de guérison était plus bas (dans la population cliniquement évaluable: 47.9% contre 70.1%) et la mortalité était plus élevée (25/131 [19.1%] contre 15/122 [12.3%]) que dans le groupe ayant reçu la préparation de comparaison. Parmi les patients atteints de pneumonie associée à un respirateur (VAP) et présentant une bactériémie à l'instauration du traitement, la mortalité était plus élevée chez ceux traités par la tigécycline que chez ceux traités par la préparation de comparaison (9/18 [50.0%] contre 1/13 [7.7%]).

L'effet d'une cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n'a pas été suffisamment étudié. L'excrétion biliaire représente approximativement 50% de l'excrétion totale de la tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.

Le temps de prothrombine ou tout autre test de coagulation approprié doit être surveillé lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir «Interactions»).

Par ailleurs, des cas isolés de thrombopénie (taux de thrombocytes <100'000/ml) ont été observés lors du traitement par la tigécycline sans signes cliniques d'une tendance hémorragique et sans chute associée du taux d'hémoglobine comme signes d'éventuelles hémorragies occultes. Aucune relation de cause à effet n'est établie à ce jour. Il est cependant recommandé de contrôler le nombre de thrombocytes lors d'un traitement par tigécycline.

L'utilisation de la tigécycline, comme pour d'autres antibiotiques, peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, y compris d'origine fongique. En cas de surinfection, le traitement antibiotique doit être interrompu et une thérapie adéquate doit être instaurée (voir «Effets indésirables»).

Des cas de colites pseudomembraneuses d'une sévérité légère à une sévérité mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée consécutive au traitement antibiotique. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués (voir «Effets indésirables»).

Les données cliniques ne permettent pas d'exclure une influence de la tigécycline sur la repolarisation cardiaque (voir «Propriétés/Effets»). L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement par la tigécycline chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT avéré, chez les patients atteints d'hypokaliémie, chez les patients sous co-médication avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT (voir «Interactions»), ou en présence d'autres pro-arythmies. Il faut s'attendre à ce que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments.

L'ampleur de l'allongement de l'intervalle QT pouvant augmenter avec des concentrations accrues du médicament, il ne faut pas dépasser la posologie recommandée pour le Tygacil ni modifier la vitesse de perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les patients doivent être avertis qu'ils doivent informer leur médecin en cas d'apparition de palpitations ou d'évanouissements en cours de traitement.

Enfants et adolescents

Les résultats des études sur la tigécycline menées chez le rat ont mis en évidence une coloration osseuse. Chez l'homme, l'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents.

Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de coloration des dents. Tygacil est déconseillé chez les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de donnée sur l'innocuité et l'efficacité chez ces patients (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

L'administration concomitante de Tygacil et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40% et 23%, respectivement, et une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de 68% et 29%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n'est pas encore connu. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l'INR. Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les paramètres de coagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»). La warfarine n'a pas d'effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.

Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été réalisée avec la tigécycline et des médicaments qui allongent l'intervalle QT (par ex. le cisapride, l'érythromycine, les antipsychotiques et les antidépresseurs tricycliques).

L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement concomitant de patients par la tigécycline et des antiarythmiques de classes IA (par ex. quinidine et procaïnamide) ou III (par ex. amiodarone, sotalol, ibutilid), des neuroleptiques (par ex. phénothiazine, sertindole, halopéridol), des antidépresseurs tricycliques, certains principes actifs antibactériens (érythromycine i.v., pentamidine, certains traitements contre le paludisme), certains antihistaminiques (mizolastine) et d'autres médicaments (vincamine i.v.). Il faut s'attendre à ce que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).

La tigécycline est faiblement métabolisée. Par conséquent, la clairance de la tigécycline ne devrait pas être modifiée par des substances actives inhibant ou induisant l'activité des isoformes du CYP450. In vitro, la tigécycline ne montre pas de potentiel inhibiteur pour CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 (voir «Pharmacocinétique»).

L'administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez des volontaires n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption de la digoxine (0.5 mg suivi de 0.25 mg par jour) ni sur sa clairance. La digoxine n'a exercé aucune influence sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association avec la digoxine.

Les études in vitro utilisant les cellules Caco-2 ont démontré que la tigécycline n'inhibe pas le flux de digoxine. Ceci suggère que la tigécycline n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Cette conclusion in vitro est cohérente avec le fait que la tigécycline n'a pas d'effet sur la clairance de la digoxine, comme démontré dans l'étude d'interaction médicamenteuse in vivo décrite ci-dessus.

Selon une étude in vitro utilisant une lignée cellulaire surexprimant la P-gp, la tigécycline est un substrat de la P-gp. L'implication de la protéine de transport P-gp sur la biodisponibilité in vivo de la tigécycline est inconnue. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (par ex. kétoconazole ou ciclosporine) ou d'inducteurs de la P-gp (par ex. rifampicine) pourrait influencer la pharmacocinétique de la tigécycline.

Dans les études in vitro, aucun antagonisme n'a été observé entre la tigécycline et d'autres classes d'antibiotiques fréquemment utilisées.

L'utilisation concomitante d'antibiotiques et de contraceptifs oraux peut diminuer l'efficacité de ces contraceptifs.

Une utilisation concomitante de tigécycline et d'inhibiteurs de la calcineurine, tels que le tacrolimus ou la ciclosporine, peut entraîner une augmentation des concentrations sériques résiduelles des inhibiteurs de la calcineurine. Pour cette raison, il convient de surveiller les concentrations sériques de l'inhibiteur de la calcineurine pendant le traitement par la tigécycline afin d'éviter une toxicité médicamenteuse.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée n'a été effectuée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré que l'administration de Tygacil pendant la grossesse peut avoir un effet nocif sur le fœtus (voir «Données précliniques» et «Mises en garde et précautions»). Le risque potentiel chez l'espèce humaine est inconnu. Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires permanentes (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même qu'un retard du processus d'ossification chez le fœtus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d'un enrichissement des tissus à fort taux calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir «Mises en garde et précautions»). Sauf nécessité absolue, Tygacil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si la tigécycline est excrétée dans le lait maternel. D'après les études effectuées chez l'animal, la tigécycline est excrétée dans le lait des rates allaitantes. Comme ce risque potentiel ne peut pas être éliminé chez l'enfant allaité, l'administration de tigécycline doit être effectuée avec précaution pendant l'allaitement, et l'interruption de l'allaitement doit être envisagée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de la tigécycline sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Tygacil peut provoquer des vertiges (voir «Effets indésirables») pouvant affecter la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Au total, 2393 patients présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous et des infections intra-abdominales compliquées ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase III et IV.

Dans les essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des nausées (21%) et des vomissements (13%). Ils étaient d'intensité légère à modérée et survenaient généralement au début du traitement (le 1^er ou le 2^e jour).

Les événements indésirables rapportés avec Tygacil au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous:

Les catégories de fréquence sont exprimées de la façon suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).

Les effets indésirables observés depuis la commercialisation de Tygacil et issus de la notification spontanée, dont la fréquence ne peut pas être estimée, ont été classés sous «Notifications issues de l'observation du marché».

Infections et infestations

Fréquents: sepsis/choc septique, abcès, infections.

Dans les études cliniques de phase III et IV portant sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous et les infections intra-abdominales compliquées, les événements indésirables graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (7.1%) que chez les patients recevant les médicaments de comparaison (5.3%).

Des différences significatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (2.2%) et les médicaments de comparaison (1.1%).

Comme pour d'autres antibiotiques, l'utilisation de la tigécycline peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles dans la flore physiologique microbienne, y compris des champignons (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: allongement du temps de céphaline activé (TCA), allongement du temps de prothrombine (TP).

Occasionnels: augmentation de l'INR (International Normalised Ratio).

Rares: hypofibrinogénémie.

Notifications issues de l'observation du marché: thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Notifications issues de l'observation du marché: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: augmentation de l'azote uréique sanguin, hypoprotéinémie, hypoglycémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges.

Affections vasculaires

Fréquents: phlébite.

Occasionnels: thrombophlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: pneumonie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (21%), vomissements (13%), diarrhée (13%).

Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, augmentation de l'amylasémie.

Occasionnels: pancréatite aiguë (voir «Mises en garde et précautions»).

Très rares: colites pseudomembraneuses pouvant varier d'une sévérité légère à une forme mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).

L'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie.

Chez les patients traités par Tygacil, les anomalies de l'ASAT et de l'ALAT sont survenues plus fréquemment après le traitement, alors que chez les patients du groupe témoin, ces modifications sont survenues plus fréquemment pendant le traitement.

Occasionnels: atteinte hépatique principalement cholestatique, ictère.

Notifications issues de l'observation du marché: insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, rash.

Notifications depuis la commercialisation: réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: céphalée, retard de cicatrisation, réactions au site d'injection.

Occasionnels: inflammations, douleurs, œdèmes et phlébite au site d'injection.

Dans les études cliniques de phase III et IV concernant les indications autorisées [traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) et des infections intra-abdominales compliquées (cIAI)], 2.4% (54/2216) des patients recevant de la tigécycline sont décédés, contre 1.7% (37/2206) des patients recevant les traitements de comparaison. Dans une analyse des données regroupées de l'ensemble des 13 études de phase III et de phase IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des décès était de 4.0% (150/3'788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3.0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence non ajustée du risque de 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). Une analyse des données regroupées de ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison.

Effets indésirables des tétracyclines (effet de classe)

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines, dont la tigécycline, est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Par conséquent, les effets indésirables typiques des tétracyclines tels qu'une photosensibilité, une pseudotumeur cérébrale, une pancréatite, un effet anti-anabolique accompagné d'une acidose, une azotémie, une augmentation de l'urée sanguine et une hyperphosphatémie peuvent également survenir sous tigécycline.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

L'administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg pendant 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de la survenue de nausées et de vomissements.

Traitement

Il n'existe aucune information spécifique disponible sur la conduite à tenir en cas de surdosage.

La tigécycline n'est pas éliminée en quantité significative par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01AA12

Mécanisme d'action

La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S et en bloquant l'entrée d'ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome. Ceci empêche l'incorporation des résidus d'acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.

Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. À une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.

Mécanisme de résistance

La tigécycline échappe aux deux principaux mécanismes de résistance aux tétracyclines: la protection du ribosome et l'efflux. Une résistance croisée entre la tigécycline et les isolats résistants à la minocycline parmi les Enterobacteriaceae due aux pompes d'efflux multidrogues a été observée. Il n'existe pas de résistance croisée reposant sur l'action des antibiotiques entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.

La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux codées par des gènes chromosomiques des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes de la famille des Proteeae (Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres Enterobacteriaceae. La diminution de la sensibilité dans ces souches est attribuée à une surexpression de la pompe à efflux non spécifique AcrAB. Une diminution de la sensibilité d'Acinetobacter baumannii a été attribuée à une surexpression de la pompe à efflux AdeABC.

Concentrations critiques (Breakpoints)

Les valeurs limites définies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la concentration inhibitrice minimale (CIM) sont les suivantes:

⁽^⁾ La tigécycline a une activité in vitro diminuée vis-à-vis des Proteus, Providencia, et Morganella sp.

L'efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes a été démontrée, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions de CMI pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2 mg/l de tigécycline.

On dispose de quelques indications sur l'efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques. Lors d'études cliniques, on a pu démontrer l'efficacité clinique de la tigécycline dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour chaque espèce. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections est mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Agents pathogènes

* Agents pathogènes dont l'activité a été démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques

^† Voir «Concentrations critiques (Breakpoints)» ci-dessus

Pharmacodynamique

Aucune donnée.

Efficacité clinique

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

Tygacil a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) chez les adultes.

Dans ces études, Tygacil (une dose initiale i.v. de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé avec la vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures) / l'aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures) pendant 5 à 14 jours.

Des patients atteints d'infections compliquées et profondes des tissus mous y compris infections de plaies et cellulite (≥10 cm, ayant nécessité une intervention chirurgicale/un drainage, ou avec une pathologie sous-jacente compliquée), d'abcès majeurs, d'ulcères et de brûlures infectés ont été inclus dans les études.

Le type d'infections le plus fréquent était l'infection des tissus mous (59%), suivie d'abcès majeurs (27.5%). N'ont pas été inclus les patients présentant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés ou ceux dont l'infection nécessitait un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus présentant des comorbidités, telles que diabète (20%), maladie vasculaire périphérique (7%), toxicomanie intraveineuse (2%) et infections par le VIH (1%), était restreint.

Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale des deux populations de patients cliniquement évaluables (CE) et de patients en intention de traiter (c-mITT), voir le tableau ci-dessous:

Taux de succès cliniques après 5-14 jours de traitement dans 2 études principales portant sur les infections compliquées de la peau et du tissu sous-cutané:

^a Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures

^b Vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures)/aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures)

Un nombre limité de patients atteints de bactériémie concomitante (3%) ont également été inclus dans l'étude. L'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement étudiée chez ces patients.

Infections intra-abdominales compliquées

Tygacil a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections intra-abdominales compliquées (cIAI) chez les adultes.

Dans les études cliniques portant sur les infections intra-abdominales compliquées, la plupart des infections avaient été acquises en milieu communautaire («community-acquired»).

L'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l'appendicite compliquée (51.4%), suivie par les cholécystites (13.5%), les abcès intra-abdominaux (10.0%), les perforations intestinales (10.0%) et les perforations d'un ulcère gastrique ou duodénal (4.9%). Parmi ces patients, 76.1% avaient une péritonite diffuse associée (constatée lors de l'acte chirurgical). Les patients présentant de sévères pathologies sous-jacentes, tels que les patients immunodéprimés, les patients présentant un score APACHE II >15 (3.5%) ou des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (10.4%) étaient en nombre limité. Un nombre limité de patients atteints de bactériémie concomitante (6.4%) ont également été inclus dans les études. Toutefois, l'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement étudiée chez ces patients.

Au cours de ces études, Tygacil (dose initiale i.v. de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé à l'association imipénème-cilastatine (500 mg i.v. toutes les 6 heures) pendant 5 à 14 jours. Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale dans les deux populations de patients microbiologiquement évaluables (ME) et de patients en intention de traiter microbiologiquement modifiée (m-mITT), voir le tableau ci-dessous:

Taux de succès cliniques après 5 à 14 jours de traitement dans 2 études principales portant sur les infections intra-abdominales compliquées:

^a Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures

^b Imipénème/cilastatine (500 mg toutes les 6 heures)

Études cliniques évaluant l'effet sur l'intervalle QT

L'effet sur l'intervalle QT de 50 mg i.v. de tigécycline, de 200 mg i.v. de tigécycline, d'un placebo i.v. ou de 400 mg de moxifloxacine en dose orale unique avec du NaCl 0.9% i.v. (contrôle actif) a été étudié au cours d'une étude croisée randomisée à 4 bras, contrôlée par dose unique d'agent actif et de placebo chez des volontaires sains.

Les doses uniques de 50 mg et 200 mg de tigécycline chez les volontaires sains n'ont provoqué aucun effet sur le QTc. Aucun lien n'a pu être établi entre les concentrations sériques de tigécycline et les modifications de l'intervalle QTc calculées simultanément. Les doses uniques de 400 mg de moxifloxacine ont démontré que l'étude était dotée d'une sensibilité suffisante pour identifier une élévation de l'intervalle QTc.

Les résultats des études de phase III avec des ECG de plus de 1'300 patients traités par la tigécycline, chez lesquels l'intervalle QT médian a été calculé et corrigé selon la méthode Fridericia (QTcF) ainsi que selon une méthode log-linéaire (QTcL) ont été les suivants: l'allongement médian de l'intervalle QT vis-à-vis de la valeur initiale était de +7.0 (QTcF) et de +4.5 ms (QTcL) respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% de 9.0 et 5.5 ms respectivement. Des modifications similaires ont également été constatées chez des patients traités par les médicaments de comparaison (également plus de 1'300), avec des modifications de +5.0 et de +1.5 ms respectivement et une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de 7.0 et 2.7 ms respectivement, un effet potentiel d'allongement de l'intervalle QT étant connu pour l'un des médicaments de comparaison. L'ensemble des modifications médianes vis-à-vis de la situation initiale dans les études de phase III étaient en général faibles, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de ≤10 ms. Chez 3.3% (QTcF) et 2.0% (QTcL) des patients traités par la tigécycline un allongement absolu vis-à-vis de la situation initiale de l'intervalle QT de ≥60 ms a été constaté, en comparaison de 1.8% (QTcF) et 1.7% (QTcL) respectivement chez les patients traités par le médicament de comparaison. La différence entre la tigécycline et les médicaments de comparaison était statistiquement significative.

Pharmacocinétique

Absorption

La tigécycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100%.

Distribution

Les concentrations observées dans des études cliniques de 0.1 à 1.0 µg/ml montrent une liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques in vitro entre 71% et 89%.

Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de ¹⁴C-tigécycline, la radioactivité était bien répartie dans la plupart des tissus, l'exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle osseuse, les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l'homme, le volume de distribution de la tigécycline à l'état d'équilibre était en moyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large diffusion de la tigécycline dans le compartiment extra-vasculaire.

Il n'existe actuellement aucune donnée sur le passage éventuel de la tigécycline à travers la barrière hémato-encéphalique chez l'homme.

Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologique préconisé: dose initiale de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures, la concentration maximale (C_max) sérique de la tigécycline observée à l'état d'équilibre (steady state) était de 866±233 ng/ml quand la tigécycline était perfusée en 30 minutes et de 634±97 ng/ml lors de perfusions de 60 minutes. L'ASC_0-12h à l'état d'équilibre (steady state) était de 2349±850 ng h/ml.

Métabolisme

La tigécycline est en moyenne faiblement métabolisée (moins de 20%). Après administration de ¹⁴C-tigécycline à des volontaires sains, la tigécycline a été retrouvée principalement sous sa forme marquée au ¹⁴C dans l'urine et les fèces. Un métabolite glucuronide et N-acétyl ainsi qu'un épimère de la tigécycline sont également retrouvés dans les excrétas.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains montrent que la tigécycline n'est pas un inhibiteur compétitif du métabolisme médicamenteux pour les 6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP450): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. De plus, l'inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A ne dépend pas de la NADPH.

Élimination

Des études utilisant la ¹⁴C-tigécycline montrent que l'excrétion de la substance sous forme inchangée par voie biliaire est le mode primaire d'élimination de la tigécycline. Glucuronidation et voie rénale sont les voies d'élimination secondaires de la tigécycline sous forme inchangée. 59% de la dose administrée se retrouvent dans la bile et les fèces, 33% dans les urines.

La clairance totale de la tigécycline est de 24 l/h après perfusion intraveineuse. La clairance rénale est égale à environ 13% de la clairance totale. L'élimination de la tigécycline dans le sérum, après doses répétées, suit une courbe poly-exponentielle. Une demi-vie moyenne d'élimination terminale de 42 heures est observée, avec une variabilité interindividuelle importante.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score Child Pugh B ou C), la clairance systémique de la tigécycline est réduite de 25% et 55%, respectivement, et sa demi-vie prolongée, respectivement de 23% et 43% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min, n = 6). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était augmenté de 30% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Aucune modification majeure de la pharmacocinétique n'a été observée chez les sujets âgés en bonne santé comparativement aux sujets jeunes.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de la tigécycline chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de la tigécycline n'a été constatée entre les hommes et les femmes. On estime que la valeur de l'ASC est plus élevée de 20% chez la femme par rapport à l'homme.

Groupes ethniques

Aucune différence concernant la clairance de la tigécycline n'a été observée en fonction de l'origine ethnique des sujets.

Poids

La différence en termes de clairance, de clairance rapportée au poids et d'ASC n'était pas notable parmi les patients de poids différents, y compris les patients pesant ≥125 kg. L'ASC était 24% plus basse chez les patients pesant ≥125 kg. Aucune donnée n'est disponible pour les patients pesant ≥140 kg.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Dans les études de toxicité après administration répétée menées chez le rat et le chien, une déplétion lymphoïde ou une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, une diminution des érythrocytes, réticulocytes, leucocytes et plaquettes, associée à une atrophie de la moelle osseuse ont été observées. Par ailleurs, des effets indésirables rénaux et digestifs ont été constatés avec la tigécycline à des expositions 8 et 10 fois plus élevées, respectivement chez le rat et le chien, que l'ASC obtenue chez l'homme après administration de la dose quotidienne. Ces modifications se sont révélées réversibles après deux semaines de traitement.

Chez le rat, une coloration des os, non réversible après deux semaines de traitement, a été observée.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme permettant d'évaluer le potentiel cancérigène de la tigécycline n'a été effectuée sur des animaux, mais les études de génotoxicité à court terme de la tigécycline se sont révélées négatives.

Toxicité sur la reproduction

Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la tigécycline traverse le placenta et est retrouvée dans les tissus fœtaux.

Dans les études de toxicité sur la reproduction, l'administration de tigécycline chez le rat et le lapin était associée à une diminution du poids des fœtus (avec des retards d'ossification) et à une augmentation de l'incidence d'avortements chez le lapin. La tigécycline ne s'est pas avérée tératogène chez le rat ni le lapin.

Les résultats des études utilisant la tigécycline marquée au ¹⁴C montrent que la tigécycline est facilement excrétée dans le lait maternel. La biodisponibilité orale de la tigécycline étant faible, l'exposition systémique de la descendance après allaitement est peu importante, voire nulle.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Dans les études animales, l'administration d'un bolus intraveineux de tigécycline a été associée à une réponse histaminique. Ces effets ont été observés chez le rat et le chien à des expositions respectivement 14 et 3 fois plus élevées que l'exposition chez l'homme à la dose quotidienne (HTD).

Aucun signe de photosensibilisation n'a été observé chez le rat après l'administration de tigécycline.

Remarques particulières

Incompatibilités

Tygacil ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments pour lesquels on ne dispose pas de données sur la compatibilité.

Les médicaments suivants ne doivent pas être administrés en même temps que Tygacil sur le même dispositif de perfusion:

amphotéricine B, complexe lipidique d'amphotéricine B, diazépam, ésoméprazole, oméprazole et solutions intraveineuses pouvant entraîner une augmentation du pH au-dessus de 7.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après reconstitution et dilution dans la poche ou dans un autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre), la tigécycline doit être utilisée immédiatement; la solution restante doit être jetée.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La poudre lyophilisée doit être reconstituée avec 5.3 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), d'une solution injectable de dextrose à 50 mg/ml (5%) ou d'une solution injectable de Ringer lactate pour obtenir une concentration de 10 mg/ml de tigécycline. Agiter doucement le flacon en mouvements circulaires jusqu'à dissolution du médicament, prélever immédiatement 5 ml de la solution reconstituée et les injecter dans une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre).

Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre). (À noter: le flacon contient 6% de principe actif en plus. Ainsi, 5 ml de la solution reconstituée contiennent 50 mg du médicament). La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange; si ce n'est pas le cas, elle doit être jetée.

Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et d'une coloration anormale (par ex. verte ou noire) avant l'administration.

Tygacil peut être administré en perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée ou un dispositif en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion successive de plusieurs substances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de Tygacil avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de dextrose à 50 mg/ml (5%). L'injection doit être effectuée avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec tout autre médicament administré via cette tubulure commune.

Ce médicament est à usage unique seulement; toute solution non utilisée doit être jetée.

Les solutions intraveineuses compatibles incluent: solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), solution injectable de dextrose à 50 mg/ml (5%) et solution pour injection de Ringer lactate.

Quand Tygacil est administré via un dispositif en Y, la compatibilité de Tygacil dilué dans du chlorure de sodium 0.9% pour injection est démontrée avec les médicaments et diluants suivants: amikacine, dobutamine, chlorhydrate de dopamine, gentamicine, halopéridol, solution de Ringer lactate, chlorhydrate de lidocaïne, métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/tazobactam (formulation contenant de l'édétate de sodium), chlorure de potassium, propofol, chlorhydrate de ranitidine, théophylline et tobramycine.

Numéro d’autorisation

57431 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.

LLD V014