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Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.

Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).

Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren. Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Eine beschleunigte Glucuronidierung von Valproinsäure und/oder eine gehemmte Hydrolyse des Glucuronids werden als Mechanismen angenommen. Stark verminderte Valproinsäure-Plasmakonzentrationen (um bis zu 95 %) wurden gemessen. Die Plasmakonzentrationen fallen unmittelbar nach der Carbapenem-Gabe rasch ab und steigen nach Absetzen des Carbapenems über 1-2 Wochen allmählich wieder auf ursprüngliche Werte an.

Verminderte Anfallskontrolle - Gefahr von Krampfanfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit einem Carbapenem-Antibiotikum (Ertapenem, Imipenem, Meropenem) kann die Wirksamkeit von Valproinsäure innerhalb von 1-2 Tagen stark beeinträchtigen. Die Anfallskontrolle kann vermindert sein; in vielen Fällen wurden Krampfanfälle berichtet.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure und einem Carbapenem wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem Carbapenem unerlässlich, sollen die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure sorgfältig überwacht und die Valproinsäure-Dosierung entsprechend erhöht werden. Es kann ratsam sein, alternative Antibiotika oder Antiepileptika einzusetzen. Nach dem Absetzen des Carbapenems muss die Valproinsäure-Dosierung unter Plasmakonzentrationskontrolle wieder gesenkt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Die Carbapeneme Imipenem und Meropenem werden hauptsächlich unverändert renal durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Probenecid hemmt die renale Ausscheidung von den Carbapenemen: In zwei kleinen Studien erhöhte sich die AUC von Meropenem um ca. 43 % und 55 %. Die Serumspiegel von Meropenem waren aber nur gering erhöht. Probenecid erhöhte bei gleichzeitiger Anwendung mit Imipenem dessen AUC und Plasmakonzentration. Probenecid erniedrigte die Clearance von ungebundenen Ertapenem um ca. 50 %, aber erhöhte die AUC nur gering, so dass eine Interaktion unwahrscheinlich ist.

Verstärkte Wirkungen von Imipenem bzw. Meropenem möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Probenecid verstärkt möglicherweise die Wirkungen von Imipenem bzw. Meropenem.

Die gleichzeitige Behandlung von Probenecid mit Imipenem bzw. Meropenem ist vorsichtshalber zu überwachen.

Vorsichtshalber überwachen