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Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe

Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.

Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).

Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren. Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Metronidazol - Mebendazol

Eine Fall-Kontroll-Studie zu einem Ausbruch von Stevens-Johnson-Syndrom bzw. toxisch-epidermaler Nekrolyse weist darauf hin, dass die gleichzeitige Behandlung mit Mebendazol und Metronidazol das Risiko für diese schweren Hautkrankheiten erhöhen kann. In der Studie betrug das relative Risiko 9,5 für Patienten, die in den 6 Wochen davor sowohl Metronidazol als auch Mebendazol eingenommen hatten. Die Patienten hatten jeweils hohe Dosen (> 500 mg) eingenommen; das Risiko stieg mit der Dosis von Metronidazol.

Erhöhtes Risiko von schweren Hautreaktionen (SJS/TEN) möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Metronidazol und Mebendazol erhöht möglicherweise das Risiko für das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) bzw. die toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN).

Die gleichzeitige Behandlung mit Metronidazol und Mebendazol soll vermieden werden. Ist diese dennoch nötig, muss der Patient sorgfältig auf Hautreaktionen überwacht werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Alkoholhaltige Arzneimittel - Nitroimidazol-Derivate, Ketoconazol

Ethanol wird vor allem durch die Alkoholdehydrogenase zu Acetaldehyd metabolisiert, der durch die Aldehyddehydrogenase weiter zu Essigsäure oxidiert wird. Vermutet wurde, dass die betroffenen Nitroimidazol-Derivate bzw. Ketoconazol die Aldehyddehydrogenase hemmen. Demnach wären erhöhte Acetaldehydspiegel für die Unverträglichkeitssymptome verantwortlich. In Untersuchungen an gesunden Probanden wurden aber keine Hemmung der Aldehyddehydrogenase und keine erhöhten Acetaldehyd-Plasmakonzentrationen während der Gabe von Metronidazol gefunden.

Reaktionen der Alkoholunverträglichkeit

Alkohol - auch in Arzneimitteln - kann während einer Therapie mit Nitroimidazol-Derivaten (Metronidazol, Ornidazol, Tinidazol) oder Ketoconazol in Einzelfällen Unverträglichkeitsreaktionen wie Flush, Kopfschmerzen, Übelkeit und Blutdruckabfall auslösen, ähnlich wie beim Disulfiram-Effekt, aber schwächer.

Vor einer Therapie mit den betroffenen Nitroimidazol-Derivaten bzw. Ketoconazol sollen die Patienten auf die mögliche Alkoholunverträglichkeit hingewiesen werden: Sie sollen möglichst bis 48 Stunden nach Behandlungsende Alkohol - auch in Arzneimitteln - vermeiden. Dies gilt auch für die vaginale Anwendung von Metronidazol.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Nitroimidazol-Derivate - Disulfiram

Der Mechanismus ist unklar. Psychotische Symptome können auch bei alleiniger Therapie mit Disulfiram auftreten.

Gefahr psychotischer Symptome

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Nitroimidazol-Derivaten und Disulfiram können bei einigen Patienten akute Psychosen und Verwirrtheit auftreten. In einer Studie trat bei 6 von 29 Patienten, die Metronidazol und Disulfiram erhielten, eine akute Psychose auf. Bei Patienten, die nur Disulfiram erhielten, waren hingegen keine psychotischen Symptome zu beobachten.

Die gleichzeitige Therapie mit Nitroimidazol-Derivaten und Disulfiram ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Werden dennoch beide Arzneimittel gleichzeitig angewandt, soll der Patient sorgfältig auf psychotische Symptome überwacht werden; gegebenenfalls sind die Arzneimittel abzusetzen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Nitroimidazol-Derivate - Enzyminduktoren (CYP3A4)

Enzyminduktoren von CYP3A4 beschleunigen die Elimination der Nitroimidazole. Verminderte Plasmakonzentrationen von Metronidazol wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Enzyminduktoren gemessen. Phenobarbital erhöhte die Clearance von Metronidazol im Schnitt um das 1,51-Fache und verringerte die AUC von Metronidazol im Schnitt um 29 %.

Verminderte Wirksamkeit der Nitromidazole möglich

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Enzyminduktoren wie Barbiturate, Phenytoin oder Rifampicin kann die antimikrobielle Wirksamkeit der Nitroimidazole vermindert sein. Therapieversagen wurde berichtet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbituraten, Phenytoin oder Rifampicin soll sorgfältig auf die therapeutische Wirksamkeit der Nitroimidazole geachtet werden, eventuell unter Überwachung der Plasmakonzentrationen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Busulfan - Metronidazol

Eine Hemmung der Eliminationsmechanismen von Busulfan wird vermutet. Dazu gehören die Konjugation mit Glutathion und der oxidative Metabolismus durch CYP-Enzyme. Metronidazol erhöhte die Talspiegel von Busulfan um etwa 80 %.

Risiko einer Busulfan-Intoxikation

Die gleichzeitige Behandlung mit Metronidazol erhöht die Toxizität von Busulfan (vor allem Hämatotoxizität, Hepatotoxizität, veno-okklusive Leberkrankheit).

Patienten, die gleichzeitig mit Metronidazol und Busulfan behandelt werden, sollen engmaschig auf Zeichen einer Intoxikation mit Busulfan überwacht werden. Wöchentliche Kontrollen des Blutbilds werden empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Nitroimidazol-Derivate

Die Nitroimidazol-Derivate hemmen CYP2C9 und dadurch den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann unmittelbar nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Nitroimidazol-Derivaten (Metronidazol, Ornidazol) verstärkt werden, Blutungskomplikationen können auftreten.

Wenn während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten Nitroimidazol-Derivate gegeben werden sollen, müssen die Gerinnungsparameter (INR) bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig überwacht werden. Eventuell ist eine Reduktion der Antikoagulantiendosis erforderlich. Für Warfarin wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Metronidazol eine Reduktion der Dosis auf etwa ein Drittel empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Fluoropyrimidine - Metronidazol

Der Mechanismus ist nicht bekannt. Metronidazol, 750 mg/m2 i.v., reduzierte bei 27 Patienten mit kolorektalem Karzinom die Fluorouracil-Clearance um ca. 27 %. Dabei traten bei 74 % der Patienten Granulozytopenien (<1500/myl) auf. Zur gleichzeitigen Behandlung mit Metronidazol und den Fluorouracil-Prodrugs Tegafur und Capecitabin liegen keine Daten vor.

Verstärkte Toxizität von Fluorouracil möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metronidazol wird eine verstärkte Toxizität von Fluorouracil erwartet. Tegafur und Capecitabin sind Prodrugs von Fluorouracil und können daher ebenfalls von der Wechselwirkung betroffen sein. In diesem Fall könnten Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schleimhautulzerationen und Blutbildschäden vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Metronidazol und den genannten Fluoropyrimidinen unumgänglich, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf Blutbildschäden und andere schwere unerwünschte Wirkungen der Fluoropyrimidine überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Lithiumsalze - Metronidazol

Der Mechanismus ist unbekannt. Eine additive Nierentoxizität könnte zum Anstieg der Lithium-Serumkonzentration beitragen.

Erhöhte Lithium-Serumkonzentrationen möglich

In 3 Einzelfällen kam es wenige Tage nach Beginn einer Metronidazol-Behandlung zu einem Anstieg der Lithium-Serumkonzentrationen, teilweise mit Zeichen einer Lithiumintoxikation wie Ataxie, Muskelschwäche, Konfusion, Diarrhoe, Tremor und Nystagmus.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metronidazol sollen vorsichtshalber die Lithium-Serumkonzentrationen und die Nierenfunktion überwacht und die Patienten sorgfältig auf Lithium-Überdosierungssymptome beobachtet werden, um bei Bedarf frühzeitig Dosisanpassungen vornehmen zu können.

Vorsichtshalber überwachen

Metronidazol - H2-Blocker

Cimetidin ist ein starker Inhibitor der Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme (CYP1A2, CYP3A4) und interagiert so mit vielen Arzneistoffen. Bei 6 gesunden Probanden verminderten zweimal tägich 400 mg Cimetidin über 6 Tage die Clearance von Metronidazol um ca. 30 %. In einer weiteren Studie mit 6 Patienten veränderte Cimetidin, 600 mg zweimal täglich, die Pharmakokinetik von Metronidazol nicht. Famotidin und Ranitidin hemmen den oxidativen Metabolismus anderer Arzneistoffe nicht bzw. nur in sehr geringem Ausmass.

Verstärkte Wirkungen von Metronidazol nicht auszuschliessen

Die gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin kann in Einzelfällen möglicherweise die Wirkungen von Metronidazol verstärken; verstärkte unerwünschte Wirkungen von Metronidazol könnten vorkommen. Metronidazol hat vor allem neurologische (Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, periphere Neuropathien, Krampfanfälle), hämatologische und hepatotoxische Nebenwirkungen.

Wenn unter der Behandlung mit Metronidazol ein H2-Blocker gegeben werden soll, kann vorsichtshalber Famotidin oder Ranitidin eingesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Calcineurin-Inhibitoren - Metronidazol

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Eine Hemmung von CYP3A4 durch Metronidazol wurde vermutet.

Verstärkte Wirkungen der Calcineurin-Inhibitoren möglich

In wenigen Fällen wurden einige Tage nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Metronidazol erhöhte Tacrolimus- bzw. Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen mit erhöhten Creatinin-Werten gemessen. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metronidazol sollen die Tacrolimus- bzw. Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen und die Nierenfunktion sorgfältig kontrolliert werden, besonders zu Beginn und am Ende einer Behandlung mit Metronidazol. Die Dosierungen der Calcineurin-Inhibitoren sind nach Bedarf anzupassen.

Vorsichtshalber überwachen