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Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe

Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.

Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).

Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren. Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Valproinsäure - Chitosan

Chitosan (Poliglusam) bindet Nahrungsfette; über diesen Mechanismus soll das Körpergewicht reduziert werden. Vermutlich adsorbiert Chitosan auch lipophile, anionische Arzneistoffe wie Valproinsäure und vermindert dadurch deren Wirksamkeit. In 2 Einzelfällen war während der Chitosan-Einnahme (500 mg einmal bzw. zweimal täglich) keine Valproinsäure im Serum nachweisbar. In einem der Fälle wurde der Zusammenhang durch Reexposition und Wiederauftreten untermauert.

Verminderte Anfallskontrolle möglich

Die gleichzeitige Einnahme mit Chitosan (Poliglusam) kann die antikonvulsive Wirksamkeit von Valproinsäure beeinträchtigen. Chitosan ist häufiger Inhaltsstoff von Schlankheitsmitteln, die als Medizinprodukt oder "Nahrungsergänzung" vertrieben werden.

Auf die Anwendung von Chitosan (Poliglusam) soll während einer Behandlung mit Valproinsäure verzichtet werden, da sichere Einnahmeabstände bislang nicht ermittelt wurden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Valproinsäure - Pivmecillinam

Valproinsäure kann über nicht ganz geklärte Mechanismen Hyperammonämien hervorrufen. Vermutlich ist daran eine beschleunigte Ausscheidung von Carnitin und ein Carnitinmangel beteiligt. Pivmecillinam spaltet in vivo Pivalinsäure ab, die ihrerseits durch Bildung von Pivaloylcarnitin die Carnitinsäure-Ausscheidung beschleunigen kann. In einem Fall entwickelte sich eine hyperammonämische Enzephalopathie bei einem Patienten unter Valproinsäure-Monotherapie nach Beginn einer Behandlung mit Pivmecillinam.

Erhöhtes Risiko von Carnitinsäure-Mangel und Hyperammonämie

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure und Pivmecillinam kann das Risiko eines Carnitinsäure-Mangels (Muskelschmerzen, Müdigkeit, Verwirrung) und damit verbunden von hyperammonämischen Enzephalopathien (Erbrechen, Kopfschmerzen, Lethargie, Bewusstseinseintrübung) erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure und Pivmecillinam wird nicht empfohlen. Andere geeignete Antibiotika sind vorzuziehen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Valproinsäure - Tetracosactid

Ein Mechanismus für diese Reaktion ist nicht bekannt; Untersuchungen liegen nicht vor. Gelegentliche schwere Leberschäden durch Valproinsäure vor allem bei Säuglingen und Kleinkindern sind bekannt. Tetracosactid ist indiziert beim West-Syndrom, einer Form der Epilepsie, die nur bei Säuglingen auftritt.

Erhöhtes Risiko von Leberschäden

Den Fachinformationen Tetracosactid-haltiger Arzneimittel zufolge wurden bei gleichzeitiger Behandlung von Kindern mit Tetracosacid und Valproinsäure Fälle von schwerer Leberschädigung mit Gelbsucht beobachtet.

Den Fachinformationen Tetracosactid-haltiger Arzneimittel zufolge wird die gleichzeitige Behandlung mit Tetracosactid und Valproinsäure nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Lesinurad - Valproinsäure

Lesinurad wird vermutlich unter anderem in der Leber durch Epoxid-Hydrolasen metabolisiert. Da Valproinsäure die Epoxid-Hydrolase hemmt, kann sie Metabolismus von Lesinurad verändern. Hierzu liegen bislang keine Studien vor.

Veränderter Metabolismus von Lesinurad

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure kann den Metabolismus von Lesinurad verändern; mögliche Folgen sind derzeit nicht abzuschätzen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Lesinurad und Valproinsäure wird nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Histon-Deacetylase-Inhibitoren - Vorinostat

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und anderen Histon-Deacetylase-Inhibitoren können sich die unerwünschten Wirkungen addieren.

Erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und dem Histon-Deacetylase-Inhibitor Valproinsäure wurde über eine schwere Thrombozytopenie mit gastrointestinaler Blutung und Anämie berichtet.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen Histon-Deacetylase-Inhibitoren wird nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Barbiturate - Valproinsäure

Wahrscheinlich hemmt die Valproinsäure den oxidativen (durch CYP2C9) und den konjugativen Metabolismus von Phenobarbital bzw. von Primidon, das überwiegend zu Phenobarbital biotransformiert wird. Die interindividuellen Schwankungen im Ausmass der Wechselwirkung sind gross. Verminderte Valproinsäure-Plasmakonzentrationen resultieren vermutlich aus einem durch Barbiturate induzierten oxidativen Metabolismus.

Verstärkte Wirkungen der Barbiturate; verminderte Wirksamkeit von Valproinsäure möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure kann die Wirkungen von Phenobarbital bzw. Primidon verstärken: Symptome einer Barbiturat-Überdosierung wie verstärkte Sedation, Somnolenz, Ataxie oder Hyperammonämie können auftreten. Ausserdem wurden bei Kombinationstherapie um bis zu 25 % verminderte Valproinsäure-Plasmakonzentrationen gefunden.

In den ersten Wochen nach Beginn und Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Valproinsäure und Barbituraten müssen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen und ausreichende Anfallskontrolle überwacht und die Dosierung der Antiepileptika nach Bedarf angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Zentraldämpfende Stoffe - Alkoholhaltige Arzneimittel

In erster Linie beruht die Wechselwirkung auf additiven pharmakodynamischen Effekten: Alkohol unter ca. 0,5 Promille hemmt im ZNS inhibitorische, über ca. 0,5 Promille auch exzitatorische Neurone. Die Wirkungen von zentraldämpfenden Arzneistoffen werden daher ab einer Blutalkoholkonzentration von etwa 0,5 Promille deutlich verstärkt. Eine vermehrte Absorption (z.B. durch Metoclopramid) sowie eine Hemmung des oxidativen Metabolismus können darüber hinaus eine Rolle spielen. Die Interaktion ist auch bei Augenzubereitungen möglich: die Arzneistoffe werden über die Binde- und die Nasenschleimhaut unter Umgehung des hepatischen First-pass-Effekts absorbiert, so dass wirksame Plasmakonzentrationen resultieren können.

Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen

Alkohol, inkl. in Arzneimitteln, kann die zentraldämpfenden Wirkungen vieler Pharmaka  unvorhersehbar verstärken: vor allem Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten. Die Konzentrationsfähigkeit (z.B. im Strassenverkehr) kann stark beeinträchtigt sein. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.

Patienten, die zentraldämpfende Pharmaka erhalten, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass schon geringe Alkoholmengen, wie in Arzneimitteln, die Wirkungen der Arzneistoffe unvorhersehbar verstärken oder verändern können und somit die Konzentrationsfähigkeit (z.B. im Strassenverkehr) erheblich beeinträchtigen. Eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel ist zu erwägen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Lamotrigin - Valproinsäure

Valproinsäure hemmt die Glucuronidierung von Lamotrigin durch UGT1A4. Der Effekt scheint dosisabhängig zu sein und beginnt bereits bei subtherapeutischen Valproinsäure-Dosen. Bei gleichzeitiger Behandlung ist die Clearance von Lamotrigin um etwa 50 % vermindert. Bei gesunden Erwachsenen verlängerte Valproinsäure, 500 mg zweimal täglich, die Halbwertszeit von Lamotrigin von ca. 26 h auf etwa 70 h.

Verstärkte Wirkungen von Lamotrigin, erhöhte Inzidenz von Hautreaktionen

Valproinsäure verstärkt die Wirkungen von Lamotrigin innerhalb weniger Tage: Toxische Symptome wie Erbrechen, Tremor, Ataxie, Nystagmus, Lethargie, Konfusion und zunehmende Häufigkeit von Krampfanfällen wurden beobachtet. Ausserdem erhöht Valproinsäure die Häufigkeit und Schwere Lamotrigin-bedingter Hautreaktionen; die meist während der ersten 6-8 Wochen der Behandlung mit Lamotrigin auftreten. Dazu gehören potenziell lebensbedrohliche Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom, die toxische epidermale Nekrolyse und das Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Während der Behandlung mit Valproinsäure muss Lamotrigin etwa in halber Dosierung gegeben werden: Erwachsene erhalten anfangs jeden zweiten Tag eine Einzeldosis von 25 mg Lamotrigin; alle 1-2 Wochen kann die Dosis um 25-50 mg erhöht werden bis zum gewünschten Ansprechen; die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 100-200 mg/Tag. Kinder erhalten mit 0,15 mg/kg/Tag ebenfalls die halbe Dosis; alle 1-2 Wochen kann diese Dosis bis zum gewünschten Ansprechen um 0,3 mg/kg/Tag erhöht werden; die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 1-5 mg/kg/Tag. Zusätzlich kann die Überwachung der Lamotrigin-Plasmakonzentrationen sinnvoll sein. Ausserdem sollen die Patienten - wie auch bei alleiniger Lamotrigin-Therapie - bei Hautrötungen unverzüglich ärztlichen Rat suchen. Beim Absetzen von Valproinsäure ist die Lamotrigin-Dosis über 3 Wochen allmählich wieder zu erhöhen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Valproinsäure - Felbamat

Wahrscheinlich hemmt Felbamat die beta-Oxidation und damit den Metabolismus der Valproinsäure. Die Bioverfügbarkeit von Valproinsäure wurde durch Felbamat, 1,2 g täglich, um durchschnittlich 28 %, durch 2,4 g täglich um durchschnittlich 54 % erhöht.

Verstärkte Wirkungen der Valproinsäure

Felbamat kann die Wirkungen von Valproinsäure innerhalb von etwa 2 Tagen verstärken: Überdosierungssymptome wie Übelkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Ataxie und Konfusion können auftreten. Ausserdem können die Plasmakonzentrationen von Felbamat in geringem Ausmass steigen.

Felbamat wird in Kombination mit anderen Antiepileptika, u. a. mit Valproinsäure angewandt. Zu Beginn der Felbamat-Behandlung wird die Valproinsäure-Dosis um 20-30 % reduziert und Felbamat in der Anfangsdosis für Kinder bzw. Erwachsene in 2-3 Einzelgaben gegeben. Die Felbamat-Dosis wird dann in Intervallen von etwa einer Woche auf höchstens die jeweilige Tagesmaximaldosis für Kinder bzw. Erwachsene erhöht (3-4 Einzelgaben). Bei Änderung der Felbamat-Dosis soll auch eine Anpassung der Valproinsäure-Dosierung erwogen werden. Dabei sollen nicht nur die Plasmakonzentrationen sondern auch Wirksamkeit und Verträglichkeit berücksichtigt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Lorazepam - Valproinsäure

Vermutlich hemmt Valproinsäure die Glucuronidierung von Lorazepam. In einer Studie an 16 Probanden erhöhte Valproinsäure die Bioverfügbarkeit von peroralem Lorazepam im Schnitt um 20 %.

Verstärkte Wirkungen von Lorazepam möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure kann die zentraldämpfenden Wirkungen von Lorazepam offenbar deutlich verstärken. In 2 Fällen kam es zu Stupor bzw. Koma.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure soll die Lorazepam-Dosis um etwa 50 % reduziert werden. Auf eventuell verstärkte zentraldämpfende Effekte ist zu achten.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Valproinsäure - Carbapeneme

Eine beschleunigte Glucuronidierung von Valproinsäure und/oder eine gehemmte Hydrolyse des Glucuronids werden als Mechanismen angenommen. Stark verminderte Valproinsäure-Plasmakonzentrationen (um bis zu 95 %) wurden gemessen. Die Plasmakonzentrationen fallen unmittelbar nach der Carbapenem-Gabe rasch ab und steigen nach Absetzen des Carbapenems über 1-2 Wochen allmählich wieder auf ursprüngliche Werte an.

Verminderte Anfallskontrolle - Gefahr von Krampfanfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit einem Carbapenem-Antibiotikum (Ertapenem, Imipenem, Meropenem) kann die Wirksamkeit von Valproinsäure innerhalb von 1-2 Tagen stark beeinträchtigen. Die Anfallskontrolle kann vermindert sein; in vielen Fällen wurden Krampfanfälle berichtet.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure und einem Carbapenem wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem Carbapenem unerlässlich, sollen die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure sorgfältig überwacht und die Valproinsäure-Dosierung entsprechend erhöht werden. Es kann ratsam sein, alternative Antibiotika oder Antiepileptika einzusetzen. Nach dem Absetzen des Carbapenems muss die Valproinsäure-Dosierung unter Plasmakonzentrationskontrolle wieder gesenkt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rufinamid - Valproinsäure

Valproinsäure vermindert die Clearance von Rufinamid über einen nicht näher bekannten Mechanismus um etwa 25 %.

Verstärkte Wirkungen von Rufinamid möglich

Valproinsäure kann die Wirkungen von Rufinamid verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure wird in Abhängigkeit vom Lebensalter bzw. vom Körpergewicht eine reduzierte Höchstdosis von Rufinamid empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Valproinsäure - Topiramat

Eine hyperammonämische Enzephalopathie ist eine seltene (0,02 %), aber schwerwiegende unerwünschte Wirkung von Valproinsäure, die durch Hemmung der Ammoniak-Elimination, vermutlich durch Hemmung der Glutamat-Synthetase hervorgerufen wird. In mehreren Fällen trat sie bei Patienten auf, die die Monotherapie mit Valproinsäure gut vertragen hatten, wenn sie zusätzlich Topiramat erhielten. Auch Topiramat kann bereits alleine eine hyperammonämische Enzephalopathie hervorrufen.

Erhöhtes Risiko einer hyperammonämischen Enzephalopathie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure und Topiramat wurden mehrere Fälle von Hyperammonämien mit Enzephalopathie berichtet, die sich meist nach wenigen Wochen zeigten. Eine hyperammonämische Enzephalopathie zeigt sich durch Zunahme der Anfallsfrequenz, Somnolenz, Muskelschwäche und Übelkeit/Erbrechen.

Patienten, die gleichzeitig mit Valproinsäure und Topiramat behandelt werden, sollen sorgfältig auf Anzeichen von hyperammonämischen Enzephalopathien überwacht werden; eine Überwachung des Plasma-Ammoniaks erscheint ratsam. Treten Symptome einer Enzephalopathie auf, soll Valproinsäure, eventuell auch Topiramat, abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antiepileptika - Mefloquin

Mefloquin kann die Krampfschwelle senken und so die Wirksamkeit von Antiepileptika beeinträchtigen. In Einzelfällen wurden unter den Behandlung mit Mefloquin verminderte Plasmakonzentrationen bzw. eine verringerte Halbwertszeit von Valproinsäure gemessen. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Die enzyminduzierenden Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) können den oxidativen Metabolismus von Mefloquin beschleunigen.

Verminderte Anfallskontrolle möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Mefloquin und Antiepileptika (Valproinsäure, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) kann die Anfallskontrolle beeinträchtigen; die Wirksamkeit von Mefloquin kann beeinträchtigt werden.

Mefloquin erhöht das Risiko von Konvulsionen. Patienten mit Epilepsie dürfen Mefloquin daher nur zur kurativen Behandlung und hierbei nur bei zwingender Indikation erhalten. In diesen Fällen ist auf ausreichende Wirksamkeit der Antiepileptika und von Mefloquin besonders zu achten. Die Plasmakonzentrationen der Antiepileptika sind bei Bedarf zu überwachen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

4-Hydroxybutansäure - Antiepileptika

Die genannten Antiepileptika erhöhen die systemische Exposition von 4-Hydroxybutansäure (GHB) vermutlich durch Hemmung der GHB-Dehydrogenase. Diese Hemmung ist in vitro für Valproat und Ethosuximid beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure, 1250 mg täglich, und GHB, 6 g täglich, stieg die systemische Exposition von GHB um ca. 25 % und es wurden eine erhöhte Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen und vermehrte Schläfrigkeit festgestellt. In einem Einzelfall kam es unter gleichzeitiger Anwendung von Topiramat, 25 mg, und GHB, 4,5 g zweimal täglich, zu Verwirrung, Miosis und Koma. Für Phenytoin liegen keine Daten vor.

Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen

Bestimmte Antiepileptika (Ethosuximid, Phenytoin, Topiramat, Valproinsäure) sollen die Wirkungen von 4-Hydroxybutansäure verstärken. Es können vermehrt zentraldämpfende Effekte, wie Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen auftreten. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit 4-Hydroxybutansäure und den genannten Antiepileptika sollen die Patienten auf das Ansprechen der Therapie und auf unerwünschte Wirkungen (z. B. Benommenheit, Sedierung, Atemdepression) überwacht und die Dosis von 4-Hydroxybutansäure entsprechend angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Quetiapin - Valproinsäure

Vermutlich handelt es sich um (über)additive Effekte: In einer Studie war die Inzidenz von Neutropenien bei 101 Patienten mit Gehirnverletzungen von 12,9 % bei Monotherapie auf 32,3 % bei Quetiapin-Valproinsäure-Kombination erhöht. Eine weitere Studie an 131 Kindern zeigte ebenfalls eine erhöhte Inzidenz von Neutropenien bzw. Leukopenien sowie schwerere Formen der Blutbildstörung unter der Kombination.

Erhöhte Inzidenz und Schwere von Neutropenien bzw. Leukopenien

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Quetiapin und Valproinsäure waren Inzidenz und Schwere von Leukopenien und Neutropenien verglichen mit den Monotherapien erhöht.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Quetiapin und Valproinsäure, die vor allem in der Psychiatrie (akute Manien) indiziert sein kann, soll das Blutbild regelmässig kontrolliert werden. Den Patienten ist zu raten, Anzeichen einer Infektion umgehend ihrem Arzt zu berichten. Die Anzahl weisser Blutzellen und neutrophiler Granulozyten soll bei diesen Patienten umgehend untersucht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Cannabinoide - Valproinsäure

Der Mechanismus der Interaktion ist unbekannt.

Erhöhte Lebertransaminasenwerte (ALT/AST)

Bei gleichzeitiger Behandlung von Cannabidiol und Valpronsäure können sich Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST)) erhöhen. Ausserdem können vermehrt Diarrhöen und verminderter Appetit auftreten.

Bei einem klinisch signifikantem Anstieg der Transaminasen sollen Cannabidiol und/oder Valproat verringert oder abgesetzt werden. Bei Patienten, die Valproat einnehmen, sollen 2 Wochen, 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Cannabidiol und danach in regelmässigen Intervallen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit, die Serumtransaminasewerte sowie die Gesamtbilirubinwerte untersucht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Valproinsäure - Salicylate

Verstärkte Valproinsäure-Wirkungen könnten auf der Verdrängung der Valproinsäure aus der Plasmaproteinbindung und der Hemmung der oxidativen Metabolisierung (beta-Oxidation) durch Acetylsalicylsäure beruhen; verlängerte Halbwertszeiten und erhöhte Plasmakonzentrationen an freier Valproinsäure wurden gemessen. In einer Studie mit 6 epileptischen Kindern verlängerten antirheumatische Dosen von Acetylsalicylsäure die Halbwertszeit der freien Valproinsäure von ca. 6,7 h auf 8,9 h; der Anteil der freien Valproinsäure im Serum stieg von 12 % auf 43 %. Die erhöhte Blutungsneigung beruht auf einer additiven Thrombozytenaggregationshemmung; ausserdem können unter Valproinsäure verminderte Konzentrationen an Fibrinogen und Faktor VIII sowie gelegentlich eine Thrombozytopenie auftreten.

Verstärkte Toxizität von Valproinsäure und verlängerte Blutungszeit möglich

Die wiederholte Gabe von Acetylsalicylsäure hat in Einzelfällen vor allem bei Kindern innerhalb weniger Tage verstärkte unerwünschte Wirkungen von Valproinsäure wie Benommenheit, Nystagmus, Ataxie und Tremor hervorgerufen. Darüber hinaus ist eine verstärkte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.

Die Dauerbehandlung mit Acetylsalicylsäure in analgetischen Dosen soll während einer Therapie mit Valproinsäure vor allem bei Kindern möglichst vermieden werden. Erwachsene können Acetylsalicylsäure als gelegentliches Analgetikum einnehmen. Ggf. sind die Plasmakonzentrationen an freier Valproinsäure zu kontrollieren. Kinder und Jugendliche mit Virusinfektionen sollen wegen der Gefahr eines Reye-Syndroms ohnehin möglichst keine Acetylsalicylsäure erhalten. Als alternative Analgetika kommen Paracetamol oder Ibuprofen in Frage. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Acetylsalicylsäure zur Thrombozytenaggregationshemmung unumgänglich, sollen ausserdem die Blutungszeiten und die Thrombozytenzahlen sorgfältig kontrolliert werden.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Phenytoin - Valproinsäure

Valproinsäure scheint Phenytoin aus seiner Plasmaproteinbindung zu verdrängen. Dadurch steigt die Konzentration an freiem Phenytoin vorübergehend an. Der freie Anteil an Phenytoin wird beschleunigt eliminiert, so dass die Gesamtplasmakonzentration zu Beginn der Kombinationstherapie sinken kann (um ca. 30 %). Zusätzlich hemmt Valproinsäure die Elimination von Phenytoin, so dass sowohl die Gesamtplasmakonzentration als auch die Konzentration an freiem Phenytoin ansteigen können. Phenytoin induziert den Metabolismus von Valproinsäure. Das erhöhte Risiko für Valproinsäure-induzierte Leberschäden wird mit der vermehrten Produktion von hepatotoxischen Metaboliten in Verbindung gebracht.

Verstärkte Phenytoin-, verminderte Valproat-Wirkungen, vermehrt Enzephalopathien und Leberschäden

Valproinsäure kann gelegentlich die Wirkungen von Phenytoin verstärken; Benommenheit, Diplopie, Nystagmus, Übelkeit, Dysarthrie, Tremor, Schwindel und Ataxie können auftreten. Die Wirksamkeit von Valproinsäure wird möglicherweise beeinträchtigt. Ausserdem erhöht Phenytoin das Risiko von Valproinsäure-induzierten Leberschäden sowie von Valproinsäure-Enzephalopathien (Hyperammonämie) mit Zunahme der Anfallsfrequenz, Somnolenz, Muskelschwäche und Übelkeit/Erbrechen.

Ist eine Kombinationstherapie mit Valproinsäure und Phenytoin indiziert, sollen vorsichtshalber die Plasmakonzentrationen an freiem Phenytoin überwacht und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Wechselwirkung beobachtet werden. Bei Bedarf sollen die Phenytoin-Dosen gesenkt oder ein Therapieabbruch erwogen werden. Ausserdem sind die Patienten auf Anzeichen von Lebertoxizität und Enzephalopathien (Hyperammonämie) zu überwachen.

Vorsichtshalber überwachen

Carboxamid-Derivate - Valproinsäure

Valproinsäure hemmt die Elimination des pharmakologisch aktiven Carbamazepin-Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid. Erhöhte Plasmakonzentrationen (>9 myg/ml) des Metaboliten bei gleichbleibenden oder verminderten Carbamazepin-Konzentrationen wurden gemessen. Carbamazepin induziert mehrere Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme; Valproinsäure wird daher wahrscheinlich schneller metabolisiert. Dabei können auch vermehrt hepatotoxische Metaboliten (2-Propyl-4-pentensäure) entstehen.

Erhöhte Carbamazepin-Toxizität; verminderte Wirkung von Valproinsäure

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure kann in Einzelfällen innerhalb von etwa einer Woche die Wirkungen von Carbamazepin verstärken. Symptome einer Carbamazepin-Überdosierung wie Ataxie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Erbrechen und Sedierung sind nicht auszuschliessen. Ausserdem können subtherapeutische Plasmakonzentrationen von Valproinsäure auftreten. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass bei einer Kombinationstherapie mit Valproinsäure und enzyminduzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin das Risiko von Valproinsäure-induzierten Leberschäden steigt, auch des sehr seltenen, irreversiblen Leberversagens.

Besonders zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Valproinsäure sollen die Patienten sorgfältig auf Zeichen einer Carbamazepin-Überdosierung, auf die klinische Wirksamkeit sowie auf Hepatotoxizität überwacht werden. Wird eine Interaktion vermutet, sollen die Carbamazepin- und Valproinsäure- sowie Carbamazepin-10,11-epoxid-Plasmakonzentrationen überwacht und die Dosen angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Valproinsäure

Wahrscheinlich liegt der Interaktion eine Hemmung von CYP2C9 durch die Valproinsäure zu Grunde. Dieses Isoenzym katalysiert überwiegend den oxidativen Metabolismus von Warfarin, Acenocoumarol und Phenprocoumon. Ausserdem kommt es im Verlauf einer Valproinsäure-Therapie häufig zu einer Thrombozytopenie; darüber hinaus können verminderte Konzentrationen an Fibrinogen und Faktor VIII sowie eine Hemmung der Thrombozytenaggregation auftreten, so dass auch unter alleiniger Behandlung mit Valproinsäure spontane Blutungen beobachtet werden.

In Einzelfällen erhöhte Blutungsneigung

Nach wenigen Tagen der gleichzeitigen Behandlung mit Valproinsäure und Vitamin-K-Antagonisten wurden in Einzelfällen verlängerte Blutgerinnungszeiten bzw. Blutungskomplikationen wie Hämatome, Zahnfleischbluten, Nasenbluten, Hämaturie und Hämatemesis berichtet.

Besonders zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Valproinsäure sowie bei Dosisänderungen sollen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig kontrolliert werden; die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten ist nach Bedarf anzupassen. Während einer Behandlung mit Valproinsäure sind ausserdem die Thrombozytenzahlen zu überwachen.

Vorsichtshalber überwachen

Valproinsäure - Erythromycin

Der pharmakokinetische Mechanismus ist unklar. In den genannten Einzelfällen wurden etwa 3-fach erhöhte Plasmakonzentrationen von Valproinsäure gemessen.

Verstärkte Wirkungen der Valproinsäure möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythromycin kam es in Einzelfällen zu verstärkten Wirkungen der Valproinsäure: Übelkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Konfusion.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin erforderlich, soll vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen von Valproinsäure geachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Temozolomid - Valproinsäure

Valproinsäure scheint über einen unbekannten Mechanismus die Clearance von Temozolomid signifikant um etwa 5 % zu vermindern. In einer Studie mit Glioblastom-Patienten war die Überlebensrate unter Temozolomid/Radiotherapie plus Valproinsäure etwas besser als unter Temozolomid/Radiotherapie alleine, trotz erhöhter Hämatotoxizität (Thrombopenie, Leukopenie).

Verstärkte Wirkungen von Temozolomid nicht auszuschliessen

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure kann die Temozolomid-Clearance geringfügig vermindern. Vermehrte und/oder verstärkte unerwünschte Wirkungen von Temozolomid (Hämatotoxizität) sind daher nicht ganz auszuschliessen.

Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist bisher nicht bekannt - vorsichtshalber sollen die Patienten sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Temozolomid (Hämatotoxizität) beobachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Bupropion - Valproinsäure

Wahrscheinlich hemmt Valproinsäure den Metabolismus von Bupropion. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Hydroxybupropion war bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure auf fast das Doppelte erhöht.

Verstärkte Wirkungen von Bupropion möglich (Krampfanfälle)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure sind verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bupropion (Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle) nicht auszuschliessen.

Wird gleichzeitig mit Bupropion und Valproinsäure behandelt (z. B. bei psychiatrischen Indikationen für Valproinsäure), ist Vorsicht angezeigt. Eventuell ist die Dosierung von Bupropion zu senken.

Vorsichtshalber überwachen

Zidovudin - Valproinsäure

Valproinsäure scheint die Glucuronidierung von Zidovudin durch UGT2B7 zu hemmen. Eine erhöhte Bioverfügbarkeit um ca. 80 % sowie in einem Fall erhöhte Konzentrationen von Zidovudin in der Zerebrospinalflüssigkeit um 74 % wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure gemessen. In einem weiteren Fall entwickelte sich nach Beginn einer Valproinsäure-Behandlung eine schwere Anämie; pharmakokinetische Parameter wurden dabei nicht bestimmt.

Verstärkte Wirkungen von Zidovudin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure kann die Bioverfügbarkeit von Zidovudin erhöhen und Überdosierungssymptome hervorrufen. Müdigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen und hämatologische Störungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure sollen die Patienten vorsichtshalber besonders sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Antidepressiva, trizyklische - Valproinsäure

Der Mechanismus ist spekulativ: Möglicherweise hemmt Valproinsäure CYP2C9, das Anteil am oxidativen Metabolismus einiger trizyklischer Antidepressiva hat. Moderat erhöhte Plasmakonzentrationen von Amitriptylin und seinem Metaboliten Nortriptylin wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Amitriptylin und Valproinsäure gemessen.

Verstärkte Wirkungen der trizyklischen Antidepressiva möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure können nach einigen Tagen verstärkte Wirkungen der trizyklischen Antidepressiva auftreten. Schlafstörungen, Tremor, verstärkte anticholinerge Effekte und Krampfanfälle wurden in Einzelfällen mit Amitriptylin, Clomipramin bzw. Nortriptylin berichtet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva und Valproinsäure soll besonders auf unerwünschte Effekte geachtet werden, die aus erhöhten Plasmakonzentrationen des Antidepressivums herrühren könnten. In diesem Fall soll die Behandlung entsprechend individuell angepasst werden (z. B. Dosisreduktion des Antidepressivums, Absetzen von Valproinsäure).

Vorsichtshalber überwachen

Valproinsäure - Fluoxetin

Der Mechanismus ist unbekannt.

Verstärkte oder verminderte Valproinsäure-Wirkungen möglich

In jeweils wenigen Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluoxetin erhöhte bzw. verminderte Valproinsäure-Plasmakonzentrationen berichtet.

Bei Beginn und Ende der gleichzeitigen Behandlung mit Fluoxetin soll besonders auf unerwünschte Wirkungen sowie ausreichende Wirksamkeit von Valproinsäure geachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Valproinsäure - Guanfacin

Möglicherweise beruht die Interaktion auf einer Interferenz bei der Glucuronidierung.

Verstärkte Valproinsäure-Wirkungen möglich

In 2 Fällen wurden verminderte Valproinsäure-Plasmakonzentrationen gemessen, wenn Guanfacin abgesetzt wurde. Es wird daher angenommen, dass Guanfacin die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure erhöhen und möglicherweise verstärkte Wirkungen hervorrufen kann: Übelkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Konfusion.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Guanfacin und Valproinsäure sollen die Patienten auf mögliche unerwünschte zentralnervöse Wirkungen beobachtet und eventuell die Valproinsäure-Plasmakonzentrationen überwacht werden. Eine Senkung der Valproinsäure-Dosis kann erforderlich werden. Nach dem Absetzen von Guanfacin ist die Valproinsäure-Dosis nach Bedarf wieder anzuheben.

Vorsichtshalber überwachen

Valproinsäure - Clobazam

Ein Mechanismus ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clobazam kam es bei Kindern mit schwer behandelbarer Epilepsie zu einem leichten bis mässigen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Valproinsäure. In einer Studie mit erwachsenen Epilepsie-Patienten fand sich kein Effekt von Clobazam auf die Pharmakokinetik von Valproinsäure.

Verstärkte Wirkungen von Valproinsäure möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Clobazam kann die Wirkungen der Valproinsäure möglicherweise verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clobazam sollen möglichst die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure überwacht werden.

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Valproinsäure - Isoniazid

Vermutet wird eine Hemmung des oxidativen Metabolismus von Valproinsäure durch Isoniazid. Erhöhte Valproinsäure-Plasmakonzentrationen wurden gemessen.

Verstärkte Wirkungen von Valproinsäure möglich

Einige Fallberichte deuten darauf hin, dass Isoniazid die Wirkungen von Valproinsäure verstärken kann. Übelkeit, Benommenheit, Tremor, Dysarthrie und Konfusion sowie erhöhte Leberenzyme wurden beschrieben.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid soll besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Valproinsäure geachtet werden; bei Bedarf sind die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure zu überwachen und die Valproinsäure-Dosen entsprechend anzupassen.

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Valproinsäure - Rifampicin

Der genaue Mechanismus ist nicht geklärt. Rifampicin kann anscheinend die Valproinsäure-Clearance erhöhen und die Plasmakonzentrationen senken. In einer klinischen Studie erhöhte Rifampicin, 600 mg täglich über 5 Tage, die Clearance einer Einzeldosis Valproinsäure von 7 mg/kg um ca. 40 %. In einem Fall wurden subtherapeutische Plasmakonzentrationen von Valproinsäure 10 Tage nach Therapiebeginn mit Rifampicin gemessen (12 myg/ml).

Verminderte Wirksamkeit von Valproinsäure möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin beeinträchtigt möglicherweise die Wirksamkeit von Valproinsäure.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin soll auf ausreichende Wirksamkeit von Valproinsäure geachtet werden. Bei Bedarf sollen die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure bestimmt und die Valproinsäure-Dosierung angepasst werden.

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Valproinsäure - Ritonavir

Ritonavir könnte die Glucuronidierung von Valproinsäure induzieren. Bei einem Patienten waren die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure 21 Tage nach Beginn einer antiretroviralen Therapie mit u. a. Ritonavir um 48 % gefallen, manische Symptome traten auf.

Verminderte Wirksamkeit von Valproinsäure möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir beeinträchtigt möglicherweise die Wirksamkeit von Valproinsäure.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir soll auf ausreichende Wirksamkeit von Valproinsäure besonders geachtet und ggf. die Valproinsäure-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden.

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Nimodipin - Valproinsäure

Der Mechanismus ist nicht bekannt; eine Hemmung des First-pass-Metabolismus durch Valproinsäure wurde vermutet. Bei 8 Patienten unter Valproinsäure-Therapie war die Bioverfügbarkeit einer 60-mg-Einzeldosis von Nimodipin etwa auf das Doppelte erhöht. Über unerwünschte Wirkungen wird in dieser Studie nicht berichtet.

Verstärkte Wirkungen von Nimodipin möglich - Blutdruckabfall

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure kann die Wirkungen von Nimodipin verstärken (Blutdruckabfall, Schwindel, Kopfschmerzen, Tachykardie oder Bradykardie, Magen-Darm-Störungen).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure soll auf eventuell verstärkte Wirkungen von Nimodipin - vor allem Blutdruckabfall - besonders geachtet und dessen Dosierung nach Bedarf verringert werden.

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Ethosuximid - Valproinsäure

Die Mechanismen sind nicht bekannt. Die Plasmakonzentrationen von Ethosuximid waren bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure um etwa 50 % erhöht. Um ca. 30 % verminderte Valproinsäure-Plasmakonzentrationen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Ethosuximid gemessen.

Verstärkte Wirkungen von Ethosuximid, verminderte Wirksamkeit von Valproinsäure möglich

Einerseits kann Valproinsäure die Wirkungen von Ethosuximid verstärken und vor allem eine verstärkte Sedation hervorrufen. Ethosuximid dagegen kann die Wirksamkeit von Valproinsäure beeinträchtigen.

Valproinsäure und Ethosuximid werden in der Therapie der Epilepsie auch in Kombination eingesetzt. Zu Beginn einer solchen Kombinationsbehandlung sollen die Plasmakonzentrationen von Ethosuxumid und Valproinsäure sorgfältig überwacht sowie auf ausreichende Anfallskontrolle geachtet werden.

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Valproinsäure - Colestyramin

Colestyramin bindet viele Arzneistoffe und verzögert oder vermindert deren Absorption. Die gleichzeitige Einnahme mit 4 g Colestyramin verringerte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 250 mg Valproinsäure im Schnitt um ca. 15 %. Bei um 3 h zeitlich getrennter Einnahme war die Valproinsäure-AUC nicht signifikant vermindert. Colesevelam verminderte die Absorption von Valproinsäure nicht.

Verminderte Wirksamkeit von Valproinsäure möglich

Die gleichzeitige Einnahme mit Colestyramin beeinträchtigt möglicherweise die Wirksamkeit von Valproinsäure.

Colestyramin und Valproinsäure sollen möglichst weit voneinander getrennt eingenommen werden (z. B. 3 h).

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Olanzapin - Valproinsäure

Der Mechanismus ist nicht bekannt. In 3 Untersuchungen wurden Verminderungen der Olanzapin-Plasmakonzentrationen in unterschiedlichem Ausmass gefunden (ca. 17 bis ca. 54 %).

Vermehrt unerwünschte Wirkungen; verminderte Wirksamkeit von Olanzapin nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Olanzapin und Valproinsäure wurden vermehrt unerwünschte Wirkungen (Enzephalopathie, Neutropenie, erhöhte Leberenzyme, Tremor, Mundtrockenheit, Gewichtszunahme) sowie verminderte Olanzapin-Plasmakonzentrationen festgestellt.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Olanzapin und Valproinsäure sollen die Patienten besonders sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit sowie auf unerwünschte Wirkungen beobachtet werden.

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Propofol - Valproinsäure

Der Mechanismus der pharmakokinetischen Wechselwirkung ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure verringerte den Propofol-Bedarf um etwa ein Drittel.

Verstärkte Wirkungen von Propofol möglich

Valproinsäure kann die Wirkungen von Propofol verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure soll eine Dosisreduktion von Propofol erwogen werden.

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Lamotrigin, Valproinsäure - Orlistat

Orlistat verringert möglicherweise die Absorption von Lamotrigin bzw. Valproinsäure. In Einzelfällen wurde eine erhöhte Anfallsfrequenz berichtet, wenn die Patienten zusätzlich Orlistat erhielten.

Verminderte antiepileptische Wirksamkeit nicht auszuschliessen

Die gleichzeitige Behandlung mit Orlistat kann möglicherweise die antiepileptische Wirksamkeit von Lamotrigin bzw. Valproinsäure beeinträchtigen.

Patienten, die gleichzeitig Orlistat und Valproinsäure bzw. Lamotrigin erhalten, sollen sorgfältig auf eine Veränderung der Anfallsfrequenz und -schwere achten; ggf. ist die Dosis von Lamotrgin bzw. Valproinsäure zu erhöhen oder Orlistat abzusetzen.

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Valproinsäure - Estrogene

Estrogene beschleunigen die Elimination von Valproinsäure vermutlich durch Induktion von UGT-Enzymen. In zwei Studien waren die Blutkonzentrationen von Valproinsäure während der Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva im Schnitt um ca. 17 % bzw. 23 % verringert, mit teilweise klinisch relevanten Folgen.

Verminderte Wirksamkeit von Valproinsäure

Estrogene können bei Patientinnen unter Valproinsäure-Therapie die Anfallshäufigkeit erhöhen. Valproinsäure beeinflusst jedoch nicht die Wirksamkeit der Estrogene.

Zu Beginn bzw. nach Absetzen der Therapie mit estrogenhaltigen Arzneimitteln sollen das klinische Ansprechen auf Valproinsäure (Anfallskontrolle) sowie die Valproinsäurespiegel überwacht werden. Die Dosis von Valproinsäure ist ggf. anzupassen.

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