Lanvis Tabletten 40mg 25 Stück buy online

Qu'est-ce que Lanvis et quand doit-il être utilisé?

Lanvis contient pour principe actif la thioguanine. Cette substance intervient dans le métabolisme des cellules tumorales et entrave leur croissance.

Lanvis est utilisé dans le traitement de différentes formes de leucémie, comme la leucémie aiguë myéloïde mais aussi la leucémie aiguë lymphoblastique.

L'utilisation du médicament se fait sur prescription médicale et sous surveillance médicale rigoureuse.

Quand Lanvis ne doit-il pas être utilisé?

Lanvis ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité avérée ou suspectée au principe actif, la thioguanine ou à l'un des composants de la préparation.

Lanvis ne doit pas être administré pendant la grossesse ou l'allaitement.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lanvis?

Lanvis est prescrit habituellement par un spécialiste des maladies tumorales. Il importe de suivre strictement ses instructions. Il surveillera régulièrement la formule sanguine, les urines et la fonction hépatique.

Lanvis exerce une action inhibitrice marquée sur la moelle osseuse et entraîne une diminution du nombre de plaquettes, de globules blancs et dans une moindre mesure de globules rouges. Cet effet peut provoquer un plus grand nombre d'infections et d'hémorragies.

En cas d'hémorragies, si vous constatez l'apparition d'hématomes sur la peau, de fièvre ou d'autres signes d'infection, consultez immédiatement votre médecin traitant.

Votre médecin vous surveillera de près en particulier si vous souffrez d'un déficit de l'enzyme thiopurine-méthyltransférase ou de l'enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (appelé syndrome de Lesch-Nyhan).

Lanvis peut causer des lésions hépatiques. Vous devez immédiatement interrompre le traitement et consulter votre médecin en cas d'apparition de signes d'une lésion hépatique comme la jaunisse (coloration jaune de la peau et du blanc de l'oeil), urines foncées, selles pâles, fatigue et perte d'appétit.

En raison de son action inhibitrice sur le système immunitaire, Lanvis peut rendre les vaccins inefficaces ou causer une infection lors d'une vaccination à virus vivants. C'est pourquoi, pendant un traitement par Lanvis, les vaccinations à virus vivants ne doivent pas être pratiquées. Pendant le traitement par Lanvis, on ne procèdera donc à aucune vaccination avec des vaccins vivants. Les vaccinations doivent se faire au plus tôt 3 mois après la fin du traitement par Lanvis.

Certains médicaments contre les inflammations intestinales chroniques (mesalazine, olsalazine, sulfasalazine) doivent être pris avec grande prudence en comédication avec Lanvis, car ils affectent la dégradation de Lanvis. Cela s'applique surtout si vous souffrez d'un déficit de l'enzyme thiopurine-méthyltransférase.

Pendant le traitement par la thioguanine, les patients ont une sensibilité accrue au rayonnement solaire. Les patients ne doivent donc s'exposer que de façon limitée à la lumière du soleil et à la lumière U. V., porter des vêtements protecteurs et utiliser une protection solaire avec un facteur de protection élevé.

Les hommes doivent utiliser des précautions adéquates de contraception durant le traitement, car ils pourraient engendrer des enfants présentant des malformations.

Vous devez faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l'utilisation de machines en raison d'effets indésirables comme des nausées et vomissements.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Lanvis peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous ou votre partenaire êtes traité par Lanvis, vous devez éviter une grossesse et utiliser une contraception efficace.

Ne pas allaiter durant le traitement par Lanvis.

Comment utiliser Lanvis?

La dose de chaque patient ou patiente doit être adaptée en fonction des besoins, de l'âge et de la fonction rénale et doit être prise en stricte conformité avec les consignes. Votre médecin fixera également la durée de votre traitement par Lanvis.

Les comprimés Lanvis doivent être ingérés à jeun avec beaucoup de liquide.

Les comprimés ne doivent pas être fractionnés ou écrasés. Lors de la manipulation des comprimés, utilisez des gants jetables ou lavez les mains immédiatement après avoir touché les comprimés filmés. Evitez d'inspirer des particules de comprimés (par exemple lorsqu'un comprimé a été endommagé) ainsi qu'un contact avec la peau ou les muqueuses (yeux!). En cas de contact avec la peau, lavez avec de l'eau et du savon et en cas de contact avec les yeux, rincez soigneusement avec de l'eau.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Lanvis peut-il provoquer?

La prise de Lanvis peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent 1/10 (plus de 10 patients sur 100 sont affectés), Fréquent 1/100 et <1/10 (jusqu'à 10 patients sur 100 sont affectés), Occasionnel 1/1000 et <1/100 (jusqu'à 10 patients sur 1000 sont affectés), Rare 1/10 000 et <1/1000 (jusqu'à 10 patients sur 10 000 sont affectés), Très rare <1/10 000 (moins de 1 patient sur 10 000 est affecté).

L'effet secondaire le plus fréquent est l'inhibition de la formation des cellules sanguines dans la moelle osseuse qui peut provoquer des hémorragies (par ex. des saignements de nez) ou des hématomes et entraîner une prédisposition accrue aux infections (par ex. des infections pulmonaires ou de varicelle/l'éruption d'un zona, dont l'évolution peut être en partie grave). Conduit très fréquemment à une affection hépatique. Elle se manifeste sous forme d'une coloration jaune de la peau. En cas d'apparition de tels effets indésirables, consultez immédiatement votre médecin (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lanvis?»). Des nausées, vomissements et ulcérations dans la bouche sont fréquents; les ulcérations sont rares dans le tube digestif.

Très fréquent: atteinte hépatique, coloration jaune de la peau, prise de poids due à une rétention d'eau, atteinte de la moelle osseuse, nausée, vomissements, infections, varices dans l'œsophage et le côlon, qui peuvent entraîner des hémorragies.

Fréquent: inflammation de la muqueuse buccale

Fréquence inconnue: hypersensibilité à la lumière, élévation de l'acide urique sanguin et urinaire, avec réduction de la quantité d'urine.

Signalez tout effet secondaire à votre médecin. Le cas échéant, celui-ci ajustera la posologie.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires, qui ne sont pas décrits ici, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conservez Lanvis dans un endroit sec, à l'abri de la lumière, à une température ne dépassant pas 25 °C et hors de portée des enfants.

Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Veuillez rendre les comprimés inutilisés ou abîmés à votre médecin ou pharmacien  pour qu'ils les éliminent suivant le règlement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Lanvis?

Un comprimé de Lanvis contient 40 mg de thioguanine et entre autres du lactose comme excipient.

Numéro d’autorisation

37'890 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Lanvis? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Comprimés Lanvis à 40 mg: 25.

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2017 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Lanvis e quando si usa?

Lanvis contiene il principio attivo tioguanina. Questa sostanza interferisce con il metabolismo delle cellule tumorali inibendone pertanto la crescita.

Lanvis è impiegato in alcune forme di leucemia, quali la leucemia mieloide acuta e la leucemia linfatica acuta.

L'uso avviene dietro prescrizione e sotto stretta sorveglianza da parte del medico.

Quando non si può usare Lanvis?

In presenza di ipersensibilità nota o supposta nei confronti del principio attivo tioguanina, o nei confronti di un altro costituente del preparato, Lanvis non può essere utilizzato.

Lanvis non può essere impiegato durante la gravidanza e l'allattamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lanvis?

Lanvis normalmente è prescritto da uno specialista di tumori, le cui indicazioni vanno seguite in modo rigoroso. Lo specialista terrà sotto regolare controllo il sangue, le urine e la funzione epatica.

Lanvis possiede una forte azione inibitoria sul midollo osseo e porta alla riduzione delle piastrine, dei globuli bianchi e in misura minore anche dei globuli rossi. Possono pertanto verificarsi con maggiore facilità infezioni ed emorragie.

In presenza di emorragie e/o di ecchimosi sul corpo, oppure in presenza di febbre o di altri sintomi di infezione, occorre pertanto rivolgersi senza indugio al proprio medico curante.

Il suo medico sottoporrà a un controllo particolarmente rigoroso i pazienti che mostrano una carenza congenita dell'enzima tiopurina-metiltrasferasi o dell'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-trasferasi (cosiddetta sindrome di Lesch-Nyhan).

Lanvis può dar luogo a lesioni epatiche. In presenza di segni di problemi epatici, quali ittero (colorazione gialla della pelle e degli occhi), colorazione scura delle urine, colorazione chiara delle feci, spossatezza e inappetenza, occorre interrompere immediatamente il trattamento e consultare il proprio medico.

Per via del suo effetto di inibizione sul sistema immunitario, Lanvis può rendere inefficaci eventuali di vaccinazioni, oppure dar luogo a infezioni dopo l'uso di vaccini vivi. Durante la terapia con Lanvis occorre pertanto astenersi vaccinazioni con microrganismi viventi.

Durante la terapia con Lavis occorre pertanto astenersi da vaccinazioni con vaccini vivi, attendendo quantomeno 3 mesi dopo la fine del trattamento con Lanvis prima di sottoporsi a vaccinazioni.

Alcuni farmaci contro le infiammazioni croniche dell'intestino (mesalazina, olsalazina, sulfasalazina) possono essere impiegati contemporaneamente a Lanvis solo con grande cautela, poiché essi riducono la decomposizione di Lanvis. Questo effetto è ancora più pronunciato in presenza di carenze dell'enzima tiopurina-metiltrasferasi.

Durante il trattamento con tioguanina aumenta la sensibilità alle radiazioni solari. I pazienti devono esporsi solo limitatamente alla luce del sole e alle radiazioni UV, indossando abiti coprenti e usando una protezione solare con alto fattore protettivo.

Durante la terapia di pazienti maschi occorre impiegare metodi anticoncezionali efficaci, poiché potrebbero altrimenti venir generati bambini affetti da anormalità.

Per via degli effetti indesiderati quali nausea e vomito occorre particolare cautela durante la guida di veicoli e l'impiego di macchinari.

Informi il suo medico o farmacista se soffre di altre malattie, ha allergie o prende altri farmaci (anche di sua iniziativa!), anche per uso esterno.

Si può somministrare Lanvis durante la gravidanza o l’allattamento?

In caso di assunzione di Lanvis da parte sua o del suo partner occorre evitare la gravidanza e adottare misure anticoncezionali efficaci.

Durante la terapia con Lanvis non si può allattare.

Come usare Lanvis?

La dose viene adattata ad ogni singolo paziente sulla base delle esigenze, dell'età e della funzione renale, e deve essere rispettata in modo rigoroso. Il suo medico stabilirà inoltre la durata dell'assunzione di Lanvis.

Le compresse Lanvis vanno assunte a digiuno e accompagnate da molto liquido.

Le compresse non devono essere divise né schiacciate. Durante il maneggiamento delle compresse occorre servirsi di guanti monouso o lavarsi le mani immediatamente dopo il contatto con le compresse. Le eventuali particelle di compressa (ad esempio in caso di rottura delle stesse) non vanno inspirate e non devono venire a contatto con la pelle né con le mucose (in particolare con gli occhi!). Se nonostante le precauzioni prese dovesse verificarsi un contatto, occorre lavare la zona di pelle interessata con acqua e sapone, e in caso di contatto con gli occhi sciacquare gli occhi molto bene con acqua.

Non modifichi di sua iniziativa la posologia del farmaco che le è stata prescritta. Se ritiene che il farmaco agisca troppo poco o troppo, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Lanvis?

I seguenti effetti collaterali possono comparire durante la somministrazione di Lanvis:

Molto comune: 1/10 (riguarda più di 10 pazienti su 100), Comune: 1/100 e <1/10 (riguarda fino a 10 pazienti su 100), Non comune: 1/1000 e <1/100 (riguarda fino a 10 pazienti su 1000), Raro: 1/10'000 e <1/1000 (riguarda fino a 10 pazienti su 10'000), Molto raro: <1/10'000 (meno di 1 paziente su 10'000).

L'effetto collaterale più frequente è l'inibizione della formazione di nuove cellule del sangue nel midollo osseo, il che può comportare emorragie (ad esempio emorragia nasale) o ecchimosi, o anche maggiore propensione alle infezioni (ad esempio infiammazioni polmonari o infezioni con varicella o herpes zoster, a volte con decorso difficile). Molto comunemente si verifica un danno epatico, che possono manifestarsi anche con una colorazione gialla della pelle. Se dovessero verificarsi tali effetti collaterali occorre informare immediatamente il medico curante (vedi «Quando la somministrazione di Lanvis richiede prudenza?»). Spesso si osservano anche nausea, vomito e ulcere in bocca, più raramente anche nel tratto gastro-intestinale.

Molto frequenti: danni al fegato, colorazione gialla della pelle, aumento di peso a causa di accumulo di liquidi, lesione del midollo osseo, nausea, vomito, infezioni, varici nell'esofago e nell'intestino crasso che possono provocare sanguinamenti.

Frequenti: infiammazione della mucosa orale.

Non noti: aumentata sensibilità alla luce, aumento dell'acido urico nel sangue e nell'urina con ridotta emissione di urina.

Deve comunicare al suo medico la comparsa di effetti collaterali. Egli adeguerà, se del caso, la posologia.

Nel caso lei noti effetti collaterali che non sono stati qui descritti, informi anche il suo medico o farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Lanvis va conservato all'asciutto, al riparo dalla luce, a temperatura non sopra ai 25 °C ed al di fuori dalla portata dei bambini.

Lo si può usare solo fino alla data indicata con «EXP» sulla confezione.

Eventuali compresse inutilizzate o danneggiate vanno consegnate al proprio medico o farmacista che provvederà al loro corretto smaltimento.

Il medico o il farmacista possono darle ulteriori informazioni. Queste persone sono in possesso dell'informazione professionale dettagliata.

Cosa contiene Lanvis?

1 compressa di Lanvis contiene 40 mg di tioguanina ed eccipienti, tra cui lattosio.

Numero dell'omologazione

37'890 (Swissmedic)

Dov’è ottenibile Lanvis? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Compresse Lanvis da 40 mg: 25.

Titolare dell'omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2017 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Thioguaninum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Solani amylum, Acaciae gummi, Acidum stearinicum, Magnesii stearas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten à 40 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute myeloische Leukämie.

Lanvis kann auch zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Lanvis soll nur unter Aufsicht eines Hämatologen/Onkologen angewendet werden.

Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern beträgt die übliche Dosis 60–200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag, verabreicht als Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere Tagesdosen.

Die Dosis von Thioguanin richtet sich nach Art und Dosis der anderen Zytostatika, die im Rahmen der Kombinationstherapie im Rahmen des jeweiligen Behandlungsprotokolls verabreicht werden. Für weitergehende Informationen sollten die entsprechenden Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.

Akute myeloische Leukämie (AML)

•Induktionstherapie: Üblicherweise wird Thioguanin im Rahmen des sog. TADSchemas, bestehend aus Thioguanin, Ara-C (Cytarabin) und Daunorubicin, verabreicht. Die übliche Thioguanin-Dosis beträgt 100 mg/m² alle 12 Stunden, die Anzahl der Therapietage richtet sich nach dem jeweiligen Behandlungsprotokoll.

•Konsolidierung: Üblicherweise wird Tioguanin erneut im Rahmen des TAD Schemas verabreicht. Die optimale Zahl an Zyklen wurde noch nicht bestimmt. Einzelheiten über die zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten sollten der entsprechenden Literatur entnommen werden.

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

•Konsolidierung/Intensivierung: Üblicherweise beträgt die Dosierung 60 mg/m²/Tag, die Anzahl der Therapietage richtet sich nach dem jeweiligen Behandlungsprotokoll.

Anwendung

Lanvis sollte nüchtern eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Tabletten sollten nicht geteilt oder zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden, respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung der Tabletten) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern und Jugendlichen sind ähnliche Dosen wie bei Erwachsenen üblich, mit entsprechender Anpassung an die Körperoberfläche.

Ältere Patienten:

Es gibt keine besonderen Empfehlungen für die Dosierung bei älteren Patienten (siehe Leber- und Nierenfunktionsstörungen). Sie erhalten üblicherweise Dosierungen wie oben erwähnt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TMPT)-Mangel:
Patienten mit vererbter geringer oder fehlender TMPT Aktivität haben ein erhöhtes Risiko einer Thioguaninvergiftung bei Verabreichung der üblichen Dosierung und erfordern generell eine deutliche Dosisreduzierung. Die optimale Startdosis bei homozygoten TMPT-Mangel Patienten ist nicht etabliert (Siehe «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik/ Metabolismus»)
Die meisten Patienten mit heterozygoten TMPT-Mangel vertragen die empfohlene Dosierung, manche erfordern jedoch eine Dosisreduktion. Tests auf den Genotyp und Phänotyp von TMPT sind möglich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thioguanin wird für die Erhaltungstherapie oder für ähnliche langfristige Therapien aufgrund des hohen Risikos einer Lebertoxizität mit Gefässendothelialschäden nicht empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Lebertoxizität ist bei einem grossen Anteil von Kindern beobachtet worden, die Thioguanin als Teil ihrer Erhaltungstherapie für die akute lymphatische Leukämie oder bei anderen Erkrankungen, die einen langfristigen Einsatz von Thioguanin bedingen, erhalten haben. Männliche Patienten haben eine höhere Prävalenz für Lebertoxizität. Sie manifestiert sich üblicherweise als Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) (Hyperbilirubinämie, schmerzhafte Hepatomegalie, Gewichtszunahme aufgrund Flüssigkeitsansammlung und Aszites) oder portale Hypertension (Splenomegalie, Thrombozytopenie und Oesophagusvarizen). Ein Frühsymptom der VOD ist eine Thrombozytopenie (die nicht mit der Höhe der Leukozytenzahl korreliert und nicht von einer Splenomegalie begleitet ist). Histopathologische Merkmale dieser Toxizität schliessen hepatoportale Sklerose, noduläre regenerative Hyperplasie, Peliosis hepatis und periportale Fibrose ein.

Die Therapie mit Thioguanin sollte bei Patienten mit Zeichen einer Lebertoxizität abgebrochen werden. Nach Abbruch der Therapie wurde ein Rückgang der Lebertoxizität beobachtet.

Leberfunktionstests sollten wöchentlich durchgeführt werden. Über eine Erhöhung der Leberenzyme ist bei der Lebertoxizität berichtet worden, muss aber nicht immer vorkommen.

Thioguanin wirkt myelosuppressiv und führt zu Leukopenie und Thrombozytopenie. Während der Behandlung muss das Blutbild häufig kontrolliert werden.

Patienten, die mit myelosuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, sind für Infektionen besonders anfällig. Während der Behandlung mit Lanvis sind die Patienten deshalb sorgfältig hinsichtlich Infektionen zu überwachen.

Während der Induktion einer Remission, besonders wenn es zu einer raschen Zellauflösung kommt, sind Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um das Risiko einer Harnsäure-Nephropathie zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Thioguanin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Lanvis eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko für schwere Toxizitätserscheinungen erkennen können.

Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich.

Die Anwendung von Lanvis bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ist angesichts des abnormen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.

Während einer Therapie mit Lanvis durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Impfungen mit Lebendimpfstoff sollen bei Patienten in Remission frühestens 3 Monatennach Abschluss der Chemotherapie erfolgen.

Wie andere zytotoxische Mittel besitzt Lanvis eine potentiell mutagene und teratogene Wirkung. In vereinzelten Fällen haben Männer, die Kombinationen von zytotoxischen Mitteln einschliesslich Lanvis erhielten, Kinder mit angeborenen Anomalien gezeugt. Bei der Behandlung männlicher Patienten ist dieses potentielle Risiko daher in Betracht zu ziehen.

Patienten sind während der Behandlung mit Thioguanin erhöht empfindlich gegen Sonnenstrahlung. Patienten sollen sich nur begrenzt Sonnen – und UV-Licht aussetzen, schützende Kleidung tragen und Sonnenschutz mit einem hohen Schutzfaktor verwenden.

Interaktionen

Es ist keine Dosisreduktion nötig bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol.

Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Lanvis verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Behandlung mit anderen myelotoxischen Substanzen oder während einer Strahlentherapie erhöht das Risiko einer Myelosuppression.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber es könnten bei der Anwendung in der Schwangerschaft schwerwiegende kongenitale Missbildungen auftreten. Wie andere zytotoxische Arzneimittel besitzt Lanvis eine potenzielle teratogene Wirkung, welche auch in Tierversuchen nachgewiesen wurde (siehe «Präklinische Daten»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während der Schwangerschaft, speziell im ersten Trimenon, darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der therapeutische Nutzen für die Schwangere rechtfertige das Risiko für den Föten.

Es ist nicht bekannt, ob Thioguanin in die Muttermilch übergeht. Mütter sollen während der Behandlung mit Lanvis ihre Kinder nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Es liegen keine Daten aus neuerer klinischen Dokumentation< vor, die die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen belegen.

Da Thioguanine meistens als eine Komponente in einer Kombination von verschiedenen chemotherapeutischen Substanzen verwendet wird, können die Nebenwirkungen nicht ausschliesslich dieser Substanz zugeschrieben werden.

Die folgenden Unerwünschten Wirkungen sind klassifiziert nach MedDRA und nach der Häufigkeit des Auftretens gelistet:

Sehr häufig: 1/10 (10%), Häufig 1/100 und <1/10 (1% und <10%), Gelegentlich 1/1000 und <1/100 (0.1% und <1%), Selten 1/10,000 und <1/1000 (0.01% und <0.1%), Sehr selten <1/10,000 (<0.01%).

^asiehe Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die häufigste unerwünschte Wirkung ist Myelosuppression.

Leber- und Gallenerkrankungen

Die mit vaskulärer Endothelschädigung assoziierte Lebetoxizität tritt sehr häufig auf, wenn Thioguanin als Erhaltungstherapie oder als vergleichbare Langzeit-Dauerbehandlung angewendet wird, wovon daher abgeraten wird (siehe Dosierung/ Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Sehr selten: In wenigen Fällen wurde über zentrilobuläre Lebernekrose berichtet, darunter bei Patienten, die eine Kombinationschemotherapie erhalten, orale Kontrazeptive oder hochdosiertes Thioguanin einnehmen und Alkohol konsumieren.

Es wurden berichtet, dass sich die Anzeichen und Symptome dieser Lebertoxizität nach Absetzen der Kurzzeit-Behandlung oder Langzeit-Dauerbehandlung zurückgebildet haben.

Hyperurikämie entsteht häufig als Folge des schnellen Zellzerfalls. Deshalb sollte eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins durchgeführt werden. Weiterhin sollte Allopurinol gegeben werden .

Überdosierung

Thioguanin ist myelotoxisch. Es ist zu erwarten, dass eine hämatologische Toxizität bei chronischer Überdosierung stärker ausgeprägt ist als nach der Einnahme einer einzelnen Lanvis-Überdosis.

Es ist kein Antidot bekannt. Das Blutbild sollte sorgfältig überwacht und nötigenfalls sollten allgemeine unterstützende Massnahmen – eventuell mit Bluttransfusion – getroffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB03

Wirkmechanismus

Thioguanin ist ein 6-Thiol-Analogon von Guanin und wirkt als Purin-Antimetabolit. Thioguanin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase) und wird zu 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) umgewandelt. Letztere erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und interferiert mit der Synthese von Guaninnukleotiden durch Hemmung der de-novo-Purinsynthese und der Konversion von Inosinsäure (IMP) zu Xanthylsäure (XMP). 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) wird ferner in das Diphosphat und Triphosphat umgewandelt, welche in die DNS und RNS eingebaut werden. Der Einbau von Thioguaninnukleotiden trägt möglicherweise zur Zytotoxizität von Thioguanin bei.

Pharmakodynamik

Zwischen Thioguanin und Mercaptopurin besteht gewöhnlich eine Kreuzresistenz. Es ist nicht zu erwarten, dass Patienten, die gegen eines der beiden Präparate resistent sind, auf das andere Mittel ansprechen.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei oraler Verabreichung von Thioguanin beträgt die Bioverfügbarkeit 30% (14–46%). Maximale Plasmaspiegel werden nach 2–4 Stunden erreicht. Die Gesamtradioaktivität im Blut erreicht nach etwa 8–10 h ihren Höhepunkt und klingt dann langsam ab. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die Bioverfügbarkeit erniedrigt.

Distribution

Es liegen nur begrenzte Daten über die Verteilung im Körper vor. Thioguanin geht bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie nach IV Dauerinfusion (20 mg/m²/h über 24 Stunden) in die Spinalflüssigkeit über.

Im Gehirn werden keine therapeutischen Konzentrationen von Thioguanin erreicht. Daten zu Plasmaproteinbindung und zum Verteilungsvolumen liegen nicht vor.

Metabolismus

Thioguanin (6-TG) wird weitgehend metabolisiert.

Vier Enzyme sind für dieThioguanin Metabolisierung verantwortlich:

-Hypoxanthin (Guanin) phosphoribosyl Transferase (H(G)PRT), die 6-TG in Thioguanosin Monophosphat (6-TGMP) umwandelt, das weiter durch Proteinekinase in die aktiven Metabolite Thioguanin Nucleotiden (6-TGN) umgewandelt wird.

-Thiopurine Methyltransferase (TPMT), das 6-TG in 6-Methylthioguanin (6-MTG) umwandelt, ein inaktiver Metabolit und 6-TGMP in 6-methyl-TGMP (ein inaktiver Metabolit)

-Xanthin Oxidase (XDH or XO) die 6-TG in inaktive Metaboliten umwandelt

-Aldehyd Oxidase (AO), die 6-TG in inaktive Metaboliten umwandelt.

Durch die Guanin-Deaminase wird von 6-TG zu Thioxanthin (6-TX) desaminiert, das wiederum ein Substrat für die XDH kathalysierte Bildung von 6-thioharnsäure (6-TUA) ist.

Elimination

Die Plasmaspiegel von Thioguanin nehmen biexponentiell ab mit einer terminalen Halbwertszeit von 5–9 h. Die Elimination erfolgt mit dem Urin, vorwiegend in Form von MTG. Thioguanin und 6-Thioharnsäure finden sich im Urin nur in geringen Mengen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz, älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Aufgrund seiner Wirkung auf die zelluläre DNS besitzt Thioguanin eine potentiell mutagene und karzinogene Wirkung. Das theoretische Risiko einer Karzinogenese ist bei der Behandlung mit Thioguanin daher in Betracht zu ziehen.

Reproduktionstoxizität

Im Tierversuch zeigte Thioguanin bei Ratten teratogene Wirkungen. Wenn die Substanz am 4. und 5. Trächtigkeitstag verabreicht wurde, enthielten 13% der Plazenten keine Föten und 19% der überlebenden Jungtiere waren missgebildet oder verkümmert. Die beobachteten Missbildungen schlossen generalisiertes Ödem, Schädeldefekte, generelle Skelett-Hypoplasie, Hydrocephalus, Hernien, Situs inversus und unvollständige Entwicklung der Gliedmassen ein.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Licht geschützt, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang mit Lanvis und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

37890 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Mai 2017

Composizione

Principio attivo: thioguaninum.

Eccipienti: lactosum monohydricum, solani amylum, acaciae gummi, acidum stearinicum, magnesii stearas.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 40 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Leucemia mieloide acuta.

Lanvis può essere utilizzato anche per il trattamento della leucemia linfatica acuta.

Posologia/Impiego

Lanvis deve essere utilizzato esclusivamente sotto la sorveglianza di un ematologo/oncologo.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini la dose abituale è di 60-200 mg/m² di superficie corporea al giorno, somministrata in un'unica dose o suddivisa in più dosi giornaliere.

La dose di tioguanina si basa sulla tipologia e sulla dose degli altri citostatici somministrati nell'ambito della terapia combinata secondo il protocollo terapeutico in corso. Per ulteriori informazioni consultare le corrispondenti linee guida terapeutiche.

Leucemia mieloide acuta (AML)

•Terapia di induzione: normalmente la tioguanina viene somministrata nell'ambito del cosiddetto schema TAD, che consiste in tioguanina, ara-C (citarabina) e daunorubicina. La dose abituale di tioguanina è 100 mg/m² ogni 12 ore, il numero dei giorni di terapia dipende dal protocollo terapeutico in corso.

•Consolidamento: anche in questo caso la tioguanina viene normalmente somministrata nell'ambito dello schema TAD. Il numero ottimale di cicli non è stato ancora determinato. Per i dettagli sulle opzioni terapeutiche a disposizione consultare la letteratura in merito.

Leucemia linfatica acuta (ALL)

•Consolidamento/intensificazione: la posologia abituale è di 60 mg/m²/giorno, il numero dei giorni di terapia dipende dal protocollo terapeutico in corso.

Utilizzo

Lanvis deve essere assunto a digiuno (vedere «Farmacocinetica»).

Le compresse non devono essere divise né frantumate. Durante la manipolazione occorre possibilmente usare guanti monouso, ovvero lavarsi le mani immediatamente dopo il contatto con le compresse. Occorre prestare attenzione a non inspirare eventuali residui di compressa (per es. se le compresse sono danneggiate) e a evitare il contatto con la pelle o le mucose. In caso di contatto con la pelle lavare l'area interessata con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi sciacquarli con acqua.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti si usano abitualmente dosi simili a quelle degli adulti, con corrispondente aggiustamento alla superficie corporea.

Pazienti anziani

Non esistono raccomandazioni particolari per la posologia nei pazienti anziani (vedere Disturbi della funzionalità epatica e renale), che abitualmente ricevono le posologie menzionate sopra.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale occorre prendere in considerazione una riduzione della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Poiché non esistono esperienze nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con deficit di tiopurina-metiltransferasi (TPMT)
I pazienti con attività di TPMT assente o ridotta per cause ereditarie presentano un aumentato rischio di intossicazione da tioguanina con la somministrazione della posologia abituale e generalmente richiedono una sensibile riduzione della dose. La dose iniziale ottimale nei pazienti con deficit omozigote di TPMT non è stata stabilita (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica/Metabolismo»). Benché la maggioranza dei pazienti con deficit eterozigote di TPMT tolleri la posologia raccomandata, alcuni richiedono una riduzione della dose. Sono possibili test sul genotipo e sul fenotipo di TPMT.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza, allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

A causa del rischio elevato di tossicità epatica con danni endoteliali vascolari, la tioguanina non è raccomandata per la terapia di mantenimento o per simili terapie a lungo termine (vedere «Effetti indesiderati»). La tossicità epatica è stata osservata in un'alta percentuale di bambini che hanno ricevuto tioguanina nell'ambito della terapia di mantenimento per la leucemia linfatica acuta o per altre malattie che richiedono un uso a lungo termine della tioguanina. I pazienti di sesso maschile presentano una più alta prevalenza di tossicità epatica, che si manifesta normalmente come malattia epatica veno-occlusiva (VOD) (iperbilirubinemia, epatomegalia dolorosa, aumento di peso dovuto ad accumulo di liquidi e ascite) o ipertensione portale (splenomegalia, trombocitopenia e varici esofagee). Un sintomo precoce di VOD è una trombocitopenia (non correlata con il valore della conta leucocitaria e non accompagnata da splenomegalia). Le caratteristiche istopatologiche di questa tossicità includono sclerosi epatoportale, iperplasia rigenerativa nodulare, peliosi epatica e fibrosi periportale.

In pazienti con segni di tossicità epatica la terapia con tioguanina deve essere interrotta. Dopo l'interruzione della terapia è stata osservata una reversibilità della tossicità epatica.

I test di funzionalità epatica devono essere effettuati settimanalmente. In presenza di tossicità epatica è stato segnalato un aumento degli enzimi epatici, seppur non sempre.

La tioguanina esplica un'azione mielosoppressiva e provoca leucopenia e trombocitopenia. Durante il trattamento è necessario un controllo frequente dell'emocromo.

I pazienti trattati con chemioterapici mielosoppressivi sono particolarmente suscettibili alle infezioni. Pertanto, durante il trattamento con Lanvis, i pazienti devono essere monitorati attentamente per l'insorgenza di infezioni.

Durante l'induzione di una remissione, in particolare se la lisi cellulare è rapida, occorre adottare misure precauzionali tese a evitare il rischio di una nefropatia da acido urico (vedere «Effetti indesiderati»).

Alcuni pazienti con deficit congenito dell'enzima tiopurina-metiltransferasi (TPMT) risultano insolitamente sensibili all'azione mielosoppressiva della tioguanina e, dopo l'inizio del trattamento con Lanvis, tendono a sviluppare una mielosoppressione a evoluzione rapida (vedere «Farmacocinetica / Metabolismo» e «Posologia / impiego»). Questo effetto può essere potenziato in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che inibiscono il TPMT (come ad es. olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) (vedere «Interazioni»). Sebbene alcuni laboratori offrano test per la determinazione dell'attività di TPMT, a oggi non vi sono conferme che questi test siano in grado di riconoscere tutti i pazienti a rischio di grave tossicità.

Pertanto è necessario uno stretto monitoraggio dei valori ematici.

L'uso di Lanvis in pazienti con deficit di ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan) non è consigliato in ragione della loro anomalia metabolica.

A causa dell'immunosoppressione, le vaccinazioni effettuate durante una terapia con Lanvis possono essere prive di efficacia. A causa del rischio di infezioni, le vaccinazioni con vaccini vivi non sono consigliate.

Le vaccinazioni con vaccini vivi devono essere effettuate in pazienti in remissione almeno 3 mesi dopo la conclusione della chemioterapia.

Come altri agenti citotossici, Lanvis ha un effetto potenzialmente mutageno e teratogeno. In casi sporadici, uomini che hanno ricevuto combinazioni di agenti citotossici incluso Lanvis, hanno generato figli affetti da anomalie congenite. Nel trattamento di pazienti di sesso maschile occorre pertanto tener conto di questo potenziale rischio.

Durante il trattamento con tioguanina i pazienti sono maggiormente sensibili alla luce solare e devono esporsi solo limitatamente alla luce del sole e ai raggi UV, indossando un abbigliamento protettivo e utilizzando una protezione solare ad alto fattore.

Interazioni

Non è necessaria una riduzione della dose con la somministrazione concomitante di allopurinolo.

Poiché gli aminosalicilati (come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono in vitro la tiopurina-metiltransferasi (TPMT), è richiesta cautela nella somministrazione concomitante di questi preparati con Lanvis (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento concomitante con altre sostanze mielotossiche o durante una radioterapia aumenta il rischio di mielosoppressione.

Gravidanza/Allattamento

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza, ma in caso di utilizzo durante la gravidanza potrebbero verificarsi gravi malformazioni congenite. Come altri medicamenti citotossici, Lanvis ha un effetto potenzialmente teratogeno, documentato anche negli studi sugli animali (vedere «Dati preclinici»). Le donne in età fertile dovrebbero usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento. È vietato somministrare il medicamento durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, a meno che non sia inequivocabilmente necessario e il beneficio terapeutico per la donna giustifichi il rischio per il feto.

Non è noto se la tioguanina venga escreta nel latte materno. Le madri non devono allattare al seno durante il trattamento con Lanvis.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. A causa degli effetti indesiderati come nausea e vomito, è richiesta cautela nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Non è disponibile una documentazione clinica aggiornata che attesti la frequenza d'insorgenza degli effetti collaterali.

Poiché la tioguanina viene perlopiù utilizzata come componente in una combinazione di diverse sostanze chemioterapiche, non è possibile ascrivere gli effetti collaterali esclusivamente a questa sostanza.

I seguenti effetti indesiderati sono classificati secondo MedDRA ed elencati per frequenza d'insorgenza:

Molto comune: 1/10 (10%), comune 1/100 e <1/10 (1% e <10%), non comune 1/1000 e <1/100 (0,1% e <1%), raro 1/10'000 e <1/1000 (0,01% e <0,1%), molto raro <1/10'000 (<0,01%).

^avedere Descrizione di effetti indesiderati selezionati del medicamento

Descrizione di effetti indesiderati selezionati del medicamento

L'effetto indesiderato più comune è la mielosoppressione.

Patologie epatobiliari

La tossicità epatica associata a danno endoteliale vascolare compare molto di frequente se la tioguanina viene utilizzata come terapia di mantenimento o come trattamento continuativo a lungo termine comparabile, che sono pertanto sconsigliati (vedere Posologia / impiego e Avvertenze e misure precauzionali).

Molto raro: in pochi casi è stata riferita necrosi epatica centrolobulare, tra cui in pazienti che ricevono una chemioterapia combinata, che assumono contraccettivi orali o tioguanina ad alto dosaggio e fanno uso di alcol.

È stato segnalato che i segni e i sintomi di questa tossicità epatica sono regrediti una volta interrotto il trattamento a breve termine o il trattamento continuativo a lungo termine.

L'iperuricemia insorge spesso come conseguenza della rapida citolisi. Sono pertanto necessarie un'idratazione e un'alcalinizzazione dell'urina. Andrebbe inoltre somministrato allopurinolo.

Posologia eccessiva

La tioguanina è mielotossica. In caso di sovradosaggio acuto occorre attendersi una più forte tossicità ematologica rispetto all'assunzione di una singola dose eccessiva di Lanvis.

Non sono noti antidoti. L'emocromo dovrebbe essere monitorato attentamente e, all'occorrenza, si dovrebbero adottare misure generali di supporto, eventualmente con trasfusione di sangue.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L01BB03

Meccanismo d'azione

La tioguanina è un 6-tiolo-analogo della guanina e agisce come antimetabolita della purina. La tioguanina compete con l'ipoxantina e la guanina per l'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasi (HGPRTasi) e viene convertita in acido 6-tioguanilico (6-TGMP). Quest'ultimo raggiunge concentrazioni intracellulari elevate e interferisce con la sintesi dei nucleotidi della guanina mediante l'inibizione della sintesi de novo delle purine e la conversione dell'acido inosinico (IMP) in acido xantilico (XMP). Inoltre, l'acido 6-tioguanilico (6-TGMP) viene convertito in difosfato e trifosfato che vengono integrati nel DNA e nel RNA. È possibile che l'incorporazione dei nucleotidi della tioguanina concorra alla citotossicità della guanina.

Farmacodinamica

Generalmente esiste una resistenza crociata tra la tioguanina e la mercaptopurina. Non ci si deve attendere che i pazienti resistenti a uno dei due preparati rispondano all'altro agente.

Farmacocinetica

Assorbimento

In caso di somministrazione orale, la biodisponibilità della tioguanina è del 30% (14-46%). I picchi plasmatici vengono raggiunti dopo 2-4 ore. Il picco di radioattività totale nel sangue viene raggiunto dopo circa 8-10 h, per poi scendere lentamente. In caso di assunzione concomitante di cibo la biodisponibilità è ridotta.

Distribuzione

I dati sulla distribuzione nell'organismo sono limitati. Nei bambini con leucemia linfatica acuta trattati con un'infusione continua per via EV (20 mg/m²/h nell'arco di 24 ore) la tioguanina entra nel liquido spinale.

Nel cervello non raggiunge concentrazioni terapeutiche. Non sono disponibili dati sul legame con le proteine plasmatiche e sul volume di distribuzione.

Metabolismo

La tioguanina (6-TG) viene ampiamente metabolizzata.

Sono quattro gli enzimi responsabili della metabolizzazione della tioguanina:

-l'ipoxantina (guanina) fosforibosil transferasi (H(G)PRT), che converte la 6-TG in tioguanosina monofosfato (6-TGMP), a sua volta ulteriormente convertita dalla protein chinasi nei metaboliti attivi nucleotidi della tioguanina (6-TGN);

-la tiopurina metiltransferasi (TPMT), che converte la 6-TG in 6-metiltioguanina (6-MTG), un metabolita inattivo, e la 6-TGMP in 6-metil-TGMP (un metabolita inattivo);

-la xantino ossidasi (XDH o XO), che converte la 6-TG in metaboliti inattivi;

-l'aldeide ossidasi (AO), che converte la 6-TG in metaboliti inattivi.

Tramite la guanina-deaminasi, la 6-TG viene deaminata in tioxantina (6-TX), che a sua volta è un substrato per la formazione di acido 6-tiourico (6-TUA) catalizzata da XDH.

Eliminazione

I livelli plasmatici della tioguanina diminuiscono in maniera biesponenziale con un'emivita terminale di 5-9 h. L'eliminazione avviene con l'urina, prevalentemente sotto forma di MTG. La tioguanina e l'acido 6-tiourico si ritrovano nell'urina solo in minime quantità.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica e renale, pazienti anziani, bambini e adolescenti.

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

Per il suo effetto sul DNA cellulare, la tioguanina è potenzialmente mutagena e cancerogena. Occorre quindi prendere in considerazione il rischio teorico di cancerogenicità nel trattamento con tioguanina.

Tossicità per la riproduzione

Nella sperimentazione sugli animali la tioguanina ha mostrato effetti teratogeni nei ratti. Quando la sostanza è stata somministrata al 4° e al 5° giorno di gestazione, il 13% delle placente non evidenziava alcun feto e il 19% dei giovani animali sopravvissuti presentava malformazioni o atrofie. Le malformazioni osservate comprendevano edema generalizzato, difetti cranici, ipoplasia scheletrica generale, idrocefalo, ernie, situs inversus e sviluppo incompleto degli arti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Proteggere dalla luce, conservare a temperature non superiori a 25 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per la manipolazione e lo smaltimento di Lanvis occorre osservare le prescrizioni per i medicamenti citostatici (cfr. anche «Posologia / impiego»).

Numero dell'omologazione

37890 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell'informazione

Maggio 2017

Composition

Principe actif: thioguaninum.

Excipients: lactosum monohydricum, solani amylum, acaciae gummi, acidum stearinicum, magnesii stearas.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 40 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie myéloïde aiguë.

Le produit est également indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë.

Posologie/Mode d’emploi

Lanvis ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un hématologue/ Oncologues.

Chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant, la posologie habituelle est de 60 à 200 mg/m² de surface corporelle par jour, administrés en une dose unique ou répartis en plusieurs doses quotidiennes.

La dose de thioguanine est fonction du type et de la dose des autres cytostatiques administrés dans le cadre du traitement d'association des divers protocoles thérapeutiques. Pour de plus amples informations, on consultera les directives thérapeutiques respectives.

Leucémie myéloïde aiguë (LMA)

•Traitement d'induction: La thioguanine est habituellement administrée dans le cadre du schéma appelé TAD, composé de thioguanine, ara-C (cytarabine) et daunorubicine. La dose usuelle de thioguanine est de 100 mg/m² toutes les 12 heures, le nombre de jours de traitement dépend du protocole de traitement respectif.

•Consolidation: La thioguanine est à nouveau habituellement administrée dans le cadre du schéma TAD. Le nombre optimal de cycles n'a pas encore été déterminé. Les détails sur les options thérapeutiques disponibles sont à tirer de la littérature correspondante.

Leucémie lymphatique aiguë (LLA)

•Consolidation/ Intensification: La dose usuelle est de 60 mg/m²/jour, le nombre de jours de traitement dépend du protocole de traitement respectif.

l'utilisation

Lanvis doit être absorbé à jeun (voir «Pharmacocinétique»).

Les comprimés ne doivent pas être divisés ni écrasés. Pour leur manipulation, il est recommandé d'utiliser des gants jetables, ou de se laver les mains immédiatement après contact avec les comprimés. Il convient de ne pas respirer les particules éventuelles de comprimé (par exemple, si celui-ci a été endommagé) et d'éviter le contact de celles-ci avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, laver la région concernée à l'eau et au savon, en cas de contact avec l'oeil, rincer à l'eau.

Instructions posologiques spécifiques

Enfants et adolescents:

Les doses usuelles chez les enfants et les adolescents sont les mêmes que chez les adultes, avec un ajustement approprié à la surface corporelle.

Patients âgés:

Il n'y a pas de recommandations posologiques particulières pour les patients âgés (voir sous Insuffisance hépatique et rénale). Ces patients reçoivent habituellement la posologie mentionnée ci-dessus.

Insuffisances rénales:

Chez l'insuffisant rénal, une réduction des doses doit être envisagée.

Insuffisances hépatiques

On ne dispose pas d'expériences chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. On ne peut donc pas recommander une posologie particulière (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase (TMTP):

Les patients dont l'activité de TMTP est génétiquement faible ou absente présentent un risque accru d'intoxication à la thioguanine lors de l'administration de la posologie usuelle et ils nécessitent généralement une importante réduction de la dose. La dose initiale optimale pour les patients atteints de déficit homozygote en TMTP n'est pas établie (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique/ Métabolisme»).

La plupart des patients atteints de déficit hétérozygote en TMTP supportent la posologie recommandée, certains nécessitent toutefois une réduction de la dose. Il est possible d'effectuer des analyses du génotype et du phénotype de la TMTP.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients. Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Compte tenu du risque élevé d'une hépatotoxicité associée à des lésions de l'endothélium vasculaire, la thioguanine n'est pas recommandée en traitement d'entretien ou pour des traitements comparables à long terme (voir «Effets indésirables»). L'hépatotoxicité est observée en grande partie chez les enfants qui ont été traités par la thioguanine constituant un élément du traitement d'entretien des leucémies lymphatiques aiguës ou d'autres maladies qui nécessitent l'utilisation prolongée de thioguanine. Les patients de sexe masculin présentent une prévalence plus élevée d'hépatotoxicité. Celle-ci se manifeste habituellement sous la forme d'une atteinte hépatoveineuse oblitérante (VOD) (hyperbilirubinémie, hépatomégalie douloureuse, prise de poids due à une rétention de liquide et ascites) ou hypertension portale (splénomégalie, thrombopénie et varices oesophagiennes). Un symptôme précoce de VOD se manifeste par une thrombopénie (qui ne correspond pas au nombre des leucocytes et ne s'accompagne pas d'une splénomegalie). Les caractéristiques histopathologiques de cette toxicité comprennent la sclérose hépatoportale, l'hyperplasie nodulaire régénérative, la péliose hépatique et la fibrose périportale.

Chez les patients présentant des signes d'hépatotoxicité, il convient d'interrompre le traitement par thioguanine. Après arrêt du traitement, on a observé une régression de l'hépatotoxicité.

Des analyses de la fonction hépatique doivent être effectuées sur une base hebdomadaire. En cas d'hépatotoxicité, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée mais elle n'est pas observée dans tous les cas.

La thioguanine exerce une action myélodépressive et entraîne une leucopénie et une thrombopénie. La formule sanguine doit être contrôlée fréquemment pendant le traitement.

Les patients soumis à une chimiothérapie myélodépressive sont particulièrement exposés à certaines infections. Il convient donc de surveiller attentivement les infections survenant chez les patients traités par Lanvis.

Lors de l'induction d'une rémission, en particulier en cas d'atteinte cellulaire rapide, il convient de prendre les précautions adéquates, afin de prévenir le risque de néphropathie par excès d'acide urique (voir «Effets indésirables»).

Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme méthylthiopurine-transférase (MTPT) et réagissent de manière extrêmement sensible à l'activité myélodépressive de la thioguanine. Après le début du traitement par Lanvis, ces derniers sont prédisposés à développer une myélodépression à progression rapide (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d'emploi»). Cet effet peut être renforcé par une administration concomitante d'un médicament qui inhibe l'enzyme MTPT (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent des tests de détermination de l'activité de la TPMT mais à ce jour, rien ne permet d'affirmer que ces tests peuvent identifier tous les patients présentant un risque de manifestation sévère de toxicité.

Il est donc nécessaire de contrôler étroitement les valeurs hématologiques.

L'utilisation de Lanvis chez les patients présentant un déficit en enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrôme de Lesch-Nyhan) n'est pas recommandée en raison du métabolisme anormal que présentent ces patients.

Pendant un traitement par Lanvis, les vaccinations effectuées peuvent s'avérer inefficaces en raison de l'immunodépression. Les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées compte tenu du risque d'infection.

Chez les patients en rémission, les vaccinations avec des vaccins vivants se feront au plus tôt 3 mois après la fin de la chimiothérapie.

Comme d'autres agents cytotoxiques, Lanvis est potentiellement mutagène et tératogène. Dans certains cas, des anomalies congénitales ont été constatées chez des enfants dont le père avait suivi un traitement cytotoxique associant Lanvis. Il convient donc de tenir compte de ce risque potentiel chez les sujets du sexe masculin.

Pendant le traitement par la thioguanine, les patients ont une sensibilité accrue au rayonnement solaire. Les patients ne doivent s'exposer que de façon limitée à la lumière du soleil et aux U. V., ils porteront des vêtements protecteurs et appliqueront une protection solaire avec un indice de protection élevé.

Interactions

Aucune réduction de la posologie n'est requise en cas d'administration concomitante d'Allopurinol.

Les aminosalicylates (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent in vitro la méthylthiopurine-transférase (MTPT). Il est donc conseillé d'administrer ces produits avec prudence lors d'une thérapie concomitante (voir «Mises en garde et précautions»).

Un traitement concomitant avec d'autres substances myélotoxiques ou pendant une radiothérapie augmente le risque de myélosuppression.

Grossesse/Allaitement

Les données portant sur l'emploi de Lanvis chez la femme enceinte sont insuffisantes; cependant, des malformations congénitales sévères pourraient apparaître après son administration. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, Lanvis présente un potentiel tératogène, ce dernier ayant été démontré en expérimentation animale (voir «Données précliniques»). Si un traitement par Lanvis s'avère nécessaire chez la femme en âge de procréer, une contraception fiable devrait être pratiquée pendant son administration. Le médicament ne doit être administré au cours de la grossesse, en particulier dans le premier trimestre, que lors d'une indication impérative et uniquement dans le cas où le bénéfice thérapeutique escompté pour la mère justifie le risque encouru par le foetus.

On ne sait pas si la thioguanine passe dans le lait maternel. Les femmes traitées par Lanvis devraient renoncer à allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée en la matière. Compte tenu des effets indésirables tels que nausées et vomissements, la prudence est cependant de rigueur lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

On ne dispose d'aucune donnée dans la documentation clinique récente démontrant la fréquence de survenue d'effets indésirables.

La thioguanine étant généralement utilisée comme composant d'une association de diverses substances chimiothérapeutiques, les effets indésirables ne peuvent pas être exclusivement attribués à cette substance.

Les effets indésirables suivants sont présentés selon la classification MedDRA et en fonction de leur fréquence d'apparition: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, </1'000) et très rares (<1/10'000).

* voir description d'effets indésirables choisis du médicament

Description d'effets indésirables choisis du médicament:
L'effet indésirable le plus fréquent est la myélodépression.

Affections hépatobiliaires

La toxicité hépatique associée à une atteinte de l'endothélium vasculaire apparaît très fréquemment lorsque la thioguanine est utilisée comme traitement d'entretien ou comme traitement durable comparable à long terme, ce qui est donc déconseillé (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Très rare: Dans un petit nombre de cas, on a rapporté une nécrose hépatique centrolobulaire, notamment chez des patients qui reçoivent une chimiothérapie d'association, des contraceptifs oraux ou de la thioguanine à hautes doses et consomment de l'alcool.

Il a été rapporté que les signes et symptômes de cette hépatotoxicité ont régressé après l'arrêt du traitement à court terme ou à long terme.

Une hyperuricémie survient souvent comme conséquence de la rapide destruction cellulaire. On procèdera donc à une hydratation et à une alcalinisation de l'urine. En outre, on administrera de l'allopurinol.

Surdosage

La thioguanine est myélotoxique. En cas de surdosage chronique, il faut s'attendre à une hématotoxicité plus marquée qu'après ingestion isolée de Lanvis surdosé.

Faute d'antidote connu, une surveillance étroite de la formule sanguine s'impose; si nécessaire, il convient de prendre des mesures d'assistance générale, accompagnées le cas échéant de transfusions sanguines

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BB03

Mode d'action

La thioguanine est un analogue 6-thiol de la guanine et se comporte comme un anti-métabolite de la purine. La thioguanine concurrence l'hypoxanthine et la guanine pour l'enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (HGPRTase) et est transformée en acide 6-thio-guanylique (6-TGMP). Ce dernier atteint des concentrations intracellulaires élevées et interfère avec la synthèse des nucléotides de la guanine par inhibition de la synthèse de novo de la purine et la conversion de l'acide inosique (IMP) en acide xanthylique (XMP). L'acide 6-thio-guanylique (6-TGMP) est en outre converti en diphosphate et triphosphate qui sont intégrés dans l'ADN et l'ARN. L'incorporation de nucléotides de thioguanine contribue éventuellement à la cytotoxicité de la thioguanine.

Pharmacodynamique

Entre la thioguanine et la mercaptopurine, il existe habituellement une résistance croisée. On ne doit pas s'attendre à ce que les patients qui sont résistants à l'une des deux préparations répondent à l'autre.

Pharmacocinétique

Absorption

Lors de l'administration orale de thioguanine, la biodisponibilité est de 30% (14–46%). Les pics plasmatiques sont atteints après 2 à 4 heures. La radioactivité totale dans le sang atteint son point culminant après environ 8 à 10 h et diminue ensuite lentement. L'administration concomitante de nourriture diminue la biodisponibilité.

Distribution

Il n'existe que des données limitées sur la distribution dans le corps. Chez des enfants atteints de leucémie lymphatique aiguë, la thioguanine passe dans le liquide céphalo-rachidien après une perfusion intraveineuse de longue durée (20 mg/m²/h sur 24 heures).

Dans le cerveau, aucune concentration thérapeutique de thioguanine n'est atteinte. On ne dispose pas de données relatives à la liaison aux protéines plasmatiques et aux volumes de distribution.

Métabolisme

La thioguanine est largement métabolisée. La décomposition s'effectue principalement par méthylation en 2-amino-6-méthylthiopurine (= méthylthioguanine, MTG) catalysée par la thiopurine-méthyltransférase (TPMT). Il existe un polymorphisme de la TPMT; 0,3% de la population blanche en sont déficients.

La désamination en 2-hydroxy-6-mercaptopurine s'effectue avec oxydation consécutive en acide 6-thio-uréique avec la participation de la xanthine-oxydase.

Elimination

La thioguanine (6-TG) est largement métabolisée.

Quatre enzymes sont responsables du métabolisme de la thioguanine:

-L'hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transférase (H(G)PRT), qui transforme la 6-TG en thioguanosine monophosphate (6-TGMP), transformée à son tour en ses métabolites thionucléotidiques actifs (6-TGN) par une protéine kinase.

-La thiopurine méthyltransférase (TPMT), qui transforme la 6-TG en 6-méthylthioguanine (6-MTG), un métabolite inactif, et la 6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (un métabolite inactif).

-La xanthine oxydase (XDH ou XO), qui transforme la 6-TG en des métabolites inactifs.

-L'aldéhyde oxydase (AO), qui transforme la 6-TG en des métabolites inactifs.

La guanine-désaminase désamine la 6-TG en thioxanthine (6-TX), qui est elle-même un substrat pour la formation catalysée par la XDH d'acide 6-thio-urique (6-TUA).

Cinétique chez les groupes de patients spécifiques

On ne dispose pas de données relatives à la pharmacocinétique chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et rénale, les patients âgés, les enfants et adolescents.

Données précliniques

Mutagénicité et cancérogenèse

Du fait de son activité sur l'ADN cellulaire, la thioguanine exerce une action mutagène et cancérogène. Le risque théorique de cancérogenèse sera donc pris en considération lors d'un traitement par la thioguanine.

Toxicité de reproduction

En expérimentation animale, la thioguanine a exercé une action tératogène chez le rat. Lorsque la substance avait été administrée le 4^e et le 5^e jours de gestation, l'absence de foetus a été constatée dans 13% des placentas et 19% des jeunes animaux survivants étaient mal formés ou atrophiés. Les malformations englobaient un oedème généralisé, des déformations crâniennes, une hypoplasie squelettique générale, un hydrocéphale, des hernies, un situs inversus et un développement incomplet des extrémités.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage

Tenir à l'abri de la lumière, à une température inférieure à 25 °C et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La manipulation de Lanvis et son élimination doivent suivre les principes relatifs aux cytostatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

37890 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Mise à jour de l’information

Mai 2017