Madopar 125 Kapseln 125mg 100 Stück buy online

Qu’est-ce que Madopar et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

1. Maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson se traduit par un ralentissement des mouvements, une rigidité musculaire et un tremblement. Ces signes de la maladie sont plus ou moins marqués d'un patient à l'autre. C'est pourquoi la désignation populaire de «paralysie agitante» n'est pas toujours exacte.

On sait aujourd'hui que, lors de maladie de Parkinson, une substance précise est présente en quantité insuffisante dans certains centres du cerveau. Cette substance s'appelle la dopamine. Un manque de cette substance peut entraîner les troubles susmentionnés. La difficulté qu'il y a à traiter la maladie de Parkinson vient de ce que la dopamine ne peut passer qu'en quantité insuffisante du sang dans le cerveau. En revanche, la lévodopa, précurseur chimique de la dopamine, peut y passer en quantité suffisante.

Malheureusement, une grande partie de la lévodopa administrée est transformée en dopamine par le corps humain avant d'arriver au cerveau. En conséquence, le sang ne peut pas transporter une quantité suffisante de lévodopa jusqu'au cerveau. En outre, la dopamine formée en dehors du cerveau entraîne des effets indésirables.

Madopar est un médicament qui sert à traiter les troubles dus à la maladie de Parkinson. Il renferme deux substances: la lévodopa et le bensérazide (sous forme de chlorhydrate).

Le bensérazide empêche la transformation de la lévodopa en dopamine en dehors du cerveau. Le bensérazide ne pénétrant pas lui-même dans le cerveau, voici ce qui se passe dans votre corps: la lévodopa (1^er composant de Madopar) qui vous est administrée ne peut guère se transformer en dopamine en dehors du cerveau à cause du bensérazide (2^e composant de Madopar). Comme la lévodopa passe du sang dans le cerveau, mais pas le bensérazide, la lévodopa est désormais transformée en dopamine essentiellement au niveau du cerveau. C'est là l'objectif du traitement: apporter au cerveau la dopamine qui lui manque. De cette façon, Madopar peut exercer une action favorable sur les troubles dus à la maladie de Parkinson. Mais il ne guérit pas, car il ne supprime pas la cause du manque de dopamine dans le cerveau. Il n'est pas possible, à ce jour, de combattre les causes de la maladie.

2. Syndrome des jambes sans repos (restless legs syndrom ou RLS)

Madopar est aussi utilisé pour traiter le syndrome des jambes sans repos idiopathique (sans cause connue) et symptomatique (lors d'insuffisance rénale).

Quand Madopar ne doit-il pas être pris?

Ce produit ne doit pas être utilisé en cas de sensibilité excessive à l'un de ses composants.

Si vous avez moins de 25 ans, vous ne devez pas prendre Madopar.

Si vous souffrez d'une forme particulière de glaucome (glaucome à angle fermé), vous ne devez pas non plus utiliser Madopar. Votre médecin prendra la décision qui s'impose.

En cas de troubles hormonaux très sérieux, de maladie grave des reins, du foie ou du cœur, la prise de Madopar est interdite. Il en va de même lors de certaines affections des nerfs.

Si vous prenez certains médicaments pour le traitement de la dépression ou de la maladie de Parkinson (ceux appelés inhibiteurs non sélectifs de la MAO, ou une combinaison de deux inhibiteurs sélectifs de la MAO, l'un de type A et l'autre de type B), vous ne devez pas utiliser Madopar.

Madopar ne doit pas être pris pendant la grossesse ou par des femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception fiable.

Votre médecin peut avoir encore d'autres raisons de ne pas vous permettre de prendre Madopar. Si tel est le cas, il vous expliquera pourquoi.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Madopar?

Des examens du foie, des reins et du sang sont nécessaires à intervalle régulier.

Si vous souffrez de glaucome à angle ouvert, votre médecin fera régulièrement contrôler votre pression oculaire.

Si vous souffrez d'un ulcère d'estomac, d'ostéomalacie (ramollissement des os) ou de dépression, ou encore si vous avez déjà présenté une grave maladie du cœur (infarctus du myocarde, maladie des vaisseaux du cœur, troubles du rythme cardiaque), votre médecin contrôlera très attentivement votre traitement.

Chez les diabétiques, il convient de contrôler plus fréquemment les taux de glucose dans le sang et d'adapter les doses de médicaments contre le diabète.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines !

Dans de rares cas, une somnolence ou un endormissement soudain peuvent se produire pendant le traitement. L'endormissement peut parfois survenir sans prévenir ou sans somnolence préalable. Si vous souffrez d'endormissement soudain ou de forte somnolence pendant la journée, vous ne devez pas conduire de véhicule pendant la prise de Madopar ni exercer d'autres activités (utiliser des outils ou commander des machines, par exemple) qui, faute d'attention suffisante, pourraient mettre en danger votre vie ou celle d'autres personnes, et ce jusqu'à ce que l'on ait recueilli suffisamment d'informations sur ce type de manifestation.

Quelques patients ont présenté, sous traitement par des médicaments de la même classe de substances que Madopar, ou de classes de substances apparentées, des comportements inhabituels. Quelques exemples de tels comportements anormaux: une forte compulsion pour le jeu pathologique (jeux de hasard entraînant des dépenses inconsidérées), une augmentation des pulsions sexuelles et/ou d'autres troubles du contrôle des impulsions (incapacité à résister à des impulsions soudaines) resp. un comportement addictif ou des comportements compulsifs tels que shopping compulsif, frénésie alimentaire et compulsion alimentaire. Si vous remarquez l'apparition de comportements atypiques ou inhabituels chez vous, ou si des membres de votre famille remarquent que vous présentez de tels comportements, alors vous devriez en parler avec votre médecin.

Chez un petit nombre de patientes et de patients traités par Madopar, une augmentation compulsive de la dose quotidienne de Madopar a été observée, sans qu'une telle adaptation se soit avérée nécessaire pour le contrôle des capacités motrices. Cette augmentation compulsive de la dose journalière de Madopar a entraîné des troubles mentaux et comportementaux.

Informez votre médecin si vous ou votre famille/soignant constatez que vous développez des symptômes de type addictif conduisant à une envie irrésistible de prendre de fortes doses de Madopar et d'autres médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson (syndrome de dysrégulation dopaminergique).

Il a été observé que les patientes et les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un plus grand risque de développer un mélanome malin que la population générale. On ignore si ce risque accru est lié à la maladie de Parkinson elle-même ou à d'autres facteurs, tels que son traitement par la lévodopa. Lors d'un traitement par Madopar, vous devez par conséquent contrôler régulièrement votre peau à la recherche de modifications suspectes et faire examiner régulièrement votre peau par des professionnels qualifiés (par exemple, un dermatologue).

Si vous prenez des médicaments pour le traitement de la dépression ou de la maladie de Parkinson, ou des médicaments stimulant le système nerveux sympathique (appelés des sympathomimétiques comme, p. ex., certains médicaments utilisés pour le traitement de l'asthme ou de la faiblesse de la circulation sanguine), il est absolument nécessaire que vous en informiez votre médecin.

L'effet de Madopar peut être influencé par certains médicaments. Il s'agit p.ex. de certains médicaments qui diminuent la tension artérielle, de certains médicaments utilisés pour le traitement des maladies psychiques (appelés antipsychotiques), de certaines préparations de fer, d'antalgiques puissants du type des opiacés ainsi que de certains médicaments contre les troubles gastriques (p.ex. nausées, estomac irritable, brûlures d'estomac).

Lors de la prise simultanée de Madopar et d'autres médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson (p.ex. l'amantadine, la sélégiline, la bromocriptine, les agonistes de la dopamine, les inhibiteurs de la COMT, les anticholinergiques), les effets secondaires peuvent être renforcés. Il est parfois nécessaire, dans ce cas, que votre médecin vous prescrive des doses plus faibles de Madopar ou de l'autre médicament.

Veuillez tenir compte du fait qu'un repas riche en protéines pris en même temps que Madopar va en diminuer l'effet.

Madopar ne doit pas être arrêté subitement car cela pourrait déclencher l'apparition de manifestations de sevrage avec des symptômes tels qu'une fièvre élevée, une raideur musculaire ou des altérations psychiques. Ces manifestations pouvant mettre votre vie en danger, il faut dans un tel cas immédiatement prendre contact avec votre médecin. L'arrêt du traitement par Madopar doit par conséquent toujours être progressif et avoir été décidé en accord avec votre médecin.

Les comprimés de Madopar DR et de Madopar contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Madopar peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous ne devez pas prendre Madopar si vous êtes enceinte. Si vous êtes en âge de procréer, vous ne devez prendre Madopar que si vous utilisez une méthode de contraception fiable. Si vous devenez enceinte au cours du traitement, votre médecin décidera des modalités de l'arrêt du traitement.

Vous ne devez pas allaiter pendant que vous êtes sous traitement par Madopar.

Comment utiliser Madopar?

Pour que le traitement réussisse, il est important de prendre la bonne quantité de médicament au bon moment. C'est pourquoi votre médecin déterminera la quantité de médicament ainsi que la fréquence des prises convenant le mieux à votre cas et trouvera, en étroite collaboration avec vous, le schéma thérapeutique le plus approprié. Aussi devez-vous suivre ses instructions avec une extrême rigueur. En principe, le médecin vous prescrira de faibles doses de Madopar pour commencer, et il les augmentera progressivement, afin de laisser à votre corps le temps de s'adapter au médicament. Il évitera ainsi, autant que possible, des effets indésirables.

Etant donné qu'il contribue à remplacer une substance que le corps ne produit pas en quantité suffisante, Madopar est un médicament qui doit presque toujours être pris de manière permanente. Il arrive toutefois que la dose doive être réduite ou l'administration du produit totalement suspendue. Outre le cas - déjà mentionné - de la grossesse, cela se produit, par exemple, lors de l'administration supplémentaire d'un autre médicament ou bien en présence d'autres maladies. Votre médecin est au courant et il vous conseillera. En tant que patient atteint de la maladie de Parkinson, vous devez vous soumettre à des contrôles médicaux réguliers et ne devez entreprendre le traitement d'aucune autre maladie sans l'avis de votre médecin. Au cas où vous seriez obligé(e) de changer de médecin ou d'en consulter un autre, informez immédiatement ce dernier de votre traitement par Madopar.

Le manque de dopamine joue également un rôle dans le syndrome des jambes sans repos. En cas de RLS, la posologie est fonction de la sévérité de la maladie, l'efficacité optimale étant obtenue sur la base d'une adaptation individuelle et minutieuse de la dose. Madopar est généralement pris pendant une durée prolongée. Le médecin décide de la dose et de la durée du traitement. La prise du médicament a lieu une heure avant le coucher, de préférence avec un peu de liquide et une collation à faible teneur en protéines (p.ex. des biscuits). Si vous prenez les gélules ou les comprimés au cours d'un repas riche en protéines, l'absorption de Madopar dans le tube digestif sera réduite et l'efficacité du médicament pourra s'en trouver limitée.

Conseils à tous les patients recevant Madopar

Vous ne devez jamais prendre Madopar sans prescription médicale. En aucun cas, vous ne devez modifier la posologie sans l'accord de votre médecin. Avalez toujours les gélules ainsi que les comprimés de Madopar DR sans les croquer, avec une boisson non alcoolisée, et prenez en même temps un peu de nourriture à faible teneur en protéines (p.ex. des biscuits). Madopar doit être pris si possible 30 minutes avant ou 1 heure après les repas.

Si le médecin vous a prescrit Madopar sous forme de comprimés, vous pouvez – sauf en ce qui concerne Madopar DR – les fragmenter autant que vous voulez pour les avaler plus facilement.

Les comprimés de Madopar DR peuvent être tout au plus coupés en deux.

Prise des comprimés dispersibles (Madopar LIQ)

Faites dissoudre ces comprimés dans un verre rempli d'eau jusqu'au 1/4 (25 ml). Ces comprimés ne doivent pas être dissous dans du jus de fruit, du lait ou une boisson chaude, car ils perdraient une partie de leur efficacité.

En quelques minutes, le comprimé s'est complètement transformé - sans qu'il soit nécessaire de remuer - en une solution laiteuse et floconneuse, avec un dépôt au fond du verre.

Madopar est prêt. Avant de boire, bien remuer, puis avaler immédiatement toute la solution, éventuellement avec une paille. La solution doit être bue dans les 30 minutes suivant sa préparation.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, il est recommandé - sauf en cas d'urgence - d'interrompre la prise de Madopar au minimum 12 à 48 heures avant. La reprise se fera selon les instructions du médecin.

Si vous avez moins de 25 ans, vous ne devez pas prendre Madopar.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Madopar peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent survenir lors de la prise de Madopar:

On peut observer des troubles psychiques (troubles du sommeil, irritabilité, anxiété, hallucinations, troubles du comportement, agressivité, idées délirantes, confusion), notamment chez les patients âgés ou chez des patients ayant déjà souffert de troubles similaires par le passé; on peut observer des cauchemars et une désorientation temporelle, une baisse de la tension artérielle ou des troubles du rythme cardiaque. Des dépressions et des idées suicidaires peuvent survenir mais elles peuvent aussi être dues à la maladie sous-jacente.

Manque d'appétit, nausées, envie de vomir, diarrhée, et sécheresse de la bouche peuvent survenir. Quelques patients présentent une modification passagère du goût, en particulier au début du traitement.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent entraîner des manifestations au niveau de la peau, telles que démangeaisons et rougeurs. Peuvent aussi survenir des modifications de la formule sanguine ou des perturbations d'autres paramètres sanguins.

Des comportements inhabituels tels qu'une forte compulsion pour le jeu pathologique (jeux de hasard entraînant des dépenses inconsidérées), une augmentation des pulsions sexuelles et/ou d'autres troubles du contrôle des impulsions (incapacité à résister à des impulsions soudaines) resp. un comportement addictif ou des comportements compulsifs tels que shopping compulsif, frénésie alimentaire et compulsion alimentaire ont également été observés sous traitement par Madopar. A cet égard, lisez attentivement la section «Quelles sont les mesures de précaution à observer lors de la prise de Madopar?».

Envie irrépressible de prendre de fortes doses de Madopar, supérieures à celle requise pour contrôler les symptômes moteurs, connue sous le nom de syndrome de dysrégulation dopaminergique. Certains patients présentent des mouvements involontaires anormaux sévères (dyskinésies), des sautes d'humeur ou d'autres effets secondaires après la prise de fortes doses de Madopar.

Somnolence et endormissement soudain peuvent se produire. A cet égard, lisez attentivement la section «Quelles sont les mesures de précaution à observer lors de la prise de Madopar?».

En outre, des maux de tête, des infections accompagnées de fièvre, un rhume, une bronchite et une légère coloration (en rouge) des urines peuvent aussi survenir. Une coloration ou un changement de couleur d'autres liquides ou tissus corporels, y compris la salive, la langue, les dents ou la muqueuse buccale, est aussi possible. Une augmentation passagère de certaines enzymes hépatiques a également été observée sous prise de Madopar. Une augmentation obsessionnelle de la dose journalière de Madopar peut se produire alors qu'elle n'est pas nécessaire au contrôle des facultés motrices.

Au cours des phases ultérieures du traitement, souvent après plusieurs années seulement de prise régulière, d'autres effets indésirables peuvent survenir. Il s'agit alors le plus souvent de mouvements involontaires excessifs des membres, des muscles du visage et de la langue. Par ailleurs, l'effet secondaire le plus fréquent d'un traitement dopaminergique de longue durée est une aggravation avant la prise de la dose de la nuit (c'est-à-dire un déplacement dans le temps des symptômes survenant habituellement le soir/la nuit, qui apparaissent alors dès le début de l'après-midi ou de la soirée).

Après un traitement de longue durée, des fluctuations de la réponse au médicament peuvent apparaître; il peut s'agir d'une immobilisation soudaine avec raideur («freezing»), d'une diminution de l'effet («end-of-dose») ou d'un passage soudain d'une phase de mouvements involontaires excessifs à une phase avec très peu de mouvements («phénomène on-off»).

Les effets indésirables, tant précoces que tardifs, dépendent fortement de la quantité de médicament absorbée. La répartition des doses sur l'ensemble de la journée joue peut-être un rôle encore plus important. Une meilleure répartition des prises au cours de la journée ou une diminution de la dose journalière peuvent faire régresser les effets indésirables; parfois, ces derniers régressent d'eux-mêmes.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver le récipient bien fermé dans le carton d'origine, à l'abri de l'humidité.

Le médicament doit être tenu hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Les résultats du dépistage des corps cétoniques dans l'urine peuvent se révéler faussement positifs.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Madopar?

Les gélules de Madopar «62,5» (bleu et gris clair) et «125» (bleu et rose), les comprimés de Madopar «125» (roses) et «250» (roses), les comprimés dispersibles de Madopar LIQ «62,5» (beiges: 50+12,5) et de Madopar LIQ «125» (beiges: 100+25) ainsi que les comprimés de Madopar DR «250» (roses) (avec libération biphasique: 200+50) renferment de la lévodopa et bensérazide dans le rapport 4:1 (soit, dans le cas de Madopar «125»: 100 mg de lévodopa et 25 mg de bensérazide).

Principes actifs

1 gélule de Madopar 62,5 contient: 50 mg de lévodopa et 12,5 mg de bensérazide sous forme de chlorhydrate de bensérazide

1 gélule de Madopar 125 contient: 100 mg de lévodopa et 25 mg de bensérazide sous forme de chlorhydrate de bensérazide

1 comprimé de Madopar 125 contient: 100 mg de lévodopa et 25 mg de bensérazide sous forme de chlorhydrate de bensérazide

1 comprimé de Madopar 250 contient: 200 mg de lévodopa et 50 mg de bensérazide sous forme de chlorhydrate de bensérazide

1 comprimé de Madopar LIQ 62,5 contient: 50 mg de lévodopa et 12,5 mg de bensérazide sous forme de chlorhydrate de bensérazide

1 comprimé de Madopar LIQ 125 contient: 100 mg de lévodopa et 25 mg de bensérazide sous forme de chlorhydrate de bensérazide

1 comprimé de Madopar DR 125 contient: 100 mg de lévodopa et 25 mg de bensérazide sous forme de chlorhydrate de bensérazide

Excipients

Madopar gélules

Contenu de la gélule:

Mannitol, cellulose microcristalline, talc, povidone K90, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule:

Oxyde de fer noir pour 62,5 mg, oxyde de fer rouge pour 125 mg, dioxyde de titane, gélatine, carmin d'indigo.

Encre:

Gomme laque, propylène glycol (E1520), solution ammoniacale à 28%, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir.

Madopar DR comprimés

Noyau du comprimé:

Oxyde de fer rouge, cellulose microcristalline, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique type A, stéarate de magnésium, silice colloïdale hydratée.

Couche à libération lente:

Hypromellose, mannitol, oxyde de fer rouge, povidone K30, stéarate de magnésium, silice colloïdale hydratée.

Couche de protection:

Hypromellose, huile de ricin hydrogénée, oxyde de fer rouge, povidone K30, stéarate de magnésium, silice colloïdale hydratée.

Madopar comprimés

Noyau du comprimé:

Mannitol, hydrogénophosphate de calcium, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, crospovidone, éthylcellulose (produit à partir de coton génétiquement modifié), oxyde de fer rouge, silice colloïdale anhydre, docusate sodique, stéarate de magnésium.

Madopar LIQ comprimés

Noyau du comprimé:

Acide citrique, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Numéro d’autorisation

38096, 43593, 52377, 53493 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Madopar? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Madopar «62,5»: Emballages de 100 gélules.

Madopar «125»: Emballages de 100 gélules; Emballages de 30 et 100 comprimés (avec sillon de sécabilité en croix, sécables).

Madopar «250» Emballages de 30 et 100 comprimés (avec sillon de sécabilité en croix, sécables).

Madopar LIQ «62,5»: Emballages de 100 comprimés dispersibles (avec sillon de sécabilité).

Madopar LIQ «125»:  Emballages de 100 comprimés dispersibles (avec sillon de sécabilité, sécables).

Madopar DR «250»: Emballages de 30 et 100 comprimés (avec sillon de sécabilité sur chaque face, sécables).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) AG, Bâle.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Madopar e quando si usa?

Su prescrizione medica.

1. Morbo di Parkinson

Il morbo di Parkinson è una malattia caratterizzata da: diminuzione dell'attività motoria, rigidità della muscolatura e tremore degli arti. I sintomi legati a questa malattia possono manifestarsi in maniera più o meno pronunciata nei vari soggetti. Per questo motivo la denominazione popolare usuale di «paralisi agitante» non è sempre appropriata.

Nel morbo di Parkinson si riscontra una quantità insufficiente di una particolare sostanza, la dopamina, in determinati centri del cervello. La carenza di dopamina può causare i suddetti disturbi. La difficoltà che si incontra nel trattamento del morbo di Parkinson è dovuta al fatto, che la dopamina non passa in quantità sufficienti dal sangue al cervello, mentre vi passa in concentrazioni sufficienti il suo precursore, la levodopa.

Purtroppo l'organismo trasforma gran parte della levodopa in dopamina a livello periferico e cioè ancor prima che la levodopa superi la barriera emato-encefalica e penetri nel cervello. Ne consegue che il sangue non trasporta abbastanza levodopa al cervello. Inoltre la dopamina formatasi a livello periferico provoca effetti collaterali spiacevoli.

Madopar è un farmaco che riduce i disturbi causati dal morbo di Parkinson. Questo farmaco contiene due sostanze: la levodopa e la benserazide (sotto forma di cloridrato).

La benserazide impedisce la trasformazione della levodopa in dopamina nei tessuti periferici. La benserazide come tale non passa la barriera emato-encefalica e quindi non penetra nel cervello. Grazie alla benserazide (secondo componente di Madopar), la levodopa (primo componente di Madopar) non viene trasformata in dopamina a livello periferico. La levodopa, ma non la benserazide, passa attraverso la barriera emato-encefalica. Di conseguenza, la levodopa contenuta in Madopar, si trasforma in dopamina principalmente a livello centrale.

Lo scopo della terapia con Madopar è quello di apportare al cervello la dopamina, di cui esso è carente. Madopar agisce favorevolmente, riducendo i disturbi provocati da questa malattia, ma non guarisce la malattia stessa, perché non elimina la causa della carenza di dopamina nel cervello. Finora non esiste ancora una terapia che agisca direttamente sulla causa della malattia di Parkinson.

2. Sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrom)

Madopar viene impiegato per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo di origine idiopatica (causa sconosciuta) o associata a insufficienza renale.

Quando non si può assumere/usare Madopar?

In caso di ipersensibilità verso uno dei componenti.

Se ha meno di 25 anni non può prendere Madopar.

Se soffre di una particolare forma di glaucoma (glaucoma ad angolo chiuso) non può prendere Madopar. Il suo medico deciderà in merito.

Madopar non deve essere somministrato in presenza di disturbi ormonali molto gravi, di gravi malattie renali, epatiche e cardiache, come pure di certe malattie dei nervi.

Non deve usare Madopar nel caso in cui assuma determinati medicamenti per il trattamento delle depressioni o contro il morbo di Parkinson (cosiddetti inibitori non selettivi della MAO, o l'associazione di due inibitori selettivi della MAO, uno di tipo A con uno di tipo B).

Madopar non deve essere assunto durante la gravidanza, né dalle donne in età fertile che non mettono in atto una contraccezione affidabile.

In determinati casi il suo medico può non prescriver Le Madopar anche per altri motivi che Le spiegherà.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Madopar?

La terapia con Madopar richiede controlli regolari del fegato, dei reni e del sangue.

Se soffre di glaucoma (glaucoma ad angolo aperto) il suo medico le misurerà regolarmente la pressione intraoculare.

Se soffre di ulcera gastrica, osteomalacia (malattia caratterizzata da una diminuzione della consistenza dell'osso), depressioni, oppure se ha sofferto in passato di determinate malattie cardiache (infarto miocardico, coronaropatie, aritmie), il suo medico la terrà particolarmente sotto controllo durante la terapia.

Nei pazienti che soffrono di diabete, occorre controllare spesso la glicemia e aggiustare la dose del farmaco ipoglicemizzante.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Raramente il trattamento può causare sonnolenza e episodi di sonno ad esordio improvviso che a volte si presentano senza preavviso. Se lei soffre di sonnolenza o di episodi di sonno ad esordio improvviso, quando assume Madopar non deve guidare o intraprendere attività (per es. manovrare attrezzi o macchine) che implicano concentrazione e dove un calo di attenzione potrebbe esporre a gravi rischi la sua incolumità personale e quella di altre persone, fino a quando non si conoscerà meglio l'entità di questo disturbo.

Alcuni pazienti, durante l'assunzione di farmaci della stessa classe del Madopar o di simili classi di sostanze, hanno mostrato modalità di comportamento per loro insoliti. Esempi di un tale comportamento sono una pulsione al gioco di intensità insolita (gioco d'azzardo con conseguente aumento di spese), accentuata pulsione sessuale e/o altri disturbi del controllo delle pulsioni (incapacità di resistere a improvvise pulsioni) oppure comportamento simile a una dipendenza o comportamenti ossessivi quali acquisti compulsivi, attacchi bulimici e alimentazione compulsiva. Nel caso in cui lei stesso o i suoi familiari dovessero notare delle modalità di comportamento insolite, per lei atipiche, ne parli al suo medico.

Un numero esiguo di pazienti, durante l'assunzione di Madopar, ha aumentato in modo compulsivo la propria dose giornaliera di Madopar, senza che ciò fosse stato necessario per il controllo delle capacità motorie. Questo aumento compulsivo della dose giornaliera di Madopar conduceva a disturbi mentali e comportamentali. Informi il suo medico nel caso in cui lei stesso, i suoi familiari o la persona che l'assiste dovessero notare sintomi simili a una dipendenza, risultanti in un forte impulso ad assumere dosi elevate di Madopar e di altre sostanze impiegate per il trattamento della malattia di Parkinson (disturbo noto come sindrome da disregolazione dopaminergica).

È stato osservato che i pazienti affetti da morbo di Parkinson presentano un rischio più elevato rispetto alla popolazione generale di sviluppare melanomi maligni. Non è noto se l'aumentato rischio sia dovuto allo stesso morbo di Parkinson o ad altri fattori, per esempio al trattamento con levodopa. Pertanto, in caso di trattamento con Madopar dovrebbe controllare la cute regolarmente per identificare eventuali alterazioni sospette e sottoporsi a regolari controlli cutanei da parte di uno specialista (p. es. un dermatologo).

Dovrà assolutamente informare il suo medico nel caso in cui assuma farmaci per il trattamento di depressioni o contro il morbo di Parkinson, o farmaci che stimolano il sistema nervoso simpatico, (cosiddetti simpaticomimetici come per es. alcuni farmaci per il trattamento dell'asma e dell'insufficienza circolatoria.

L'efficacia di Madopar può essere alterata da determinati farmaci. Si tratta per esempio di alcuni farmaci che abbassano la pressione, alcuni farmaci per il trattamento delle patologie psichiche, alcuni medicamenti per la terapia delle malattie psicotiche (cosiddetti antipsicotici), determinati preparati a base di ferro, antidolorifici altamente efficaci del tipo degli oppioidi, nonché alcuni farmaci contro i disturbi di stomaco (per es. nausea, stomaco irritabile, bruciore di stomaco).

Assumendo Madopar in concomitanza con altri farmaci per il trattamento dei disturbi del morbo di Parkinson (per es. amantadina, selegilina, bromocriptina, dopamina-agonisti, inibitori della COMT, anticolinergici), gli effetti collaterali potrebbero rinforzarsi. Pertanto, potrebbe essere necessario che il suo medico le prescriva una dose inferiore di Madopar o dell'altro farmaco.

Per favore, tenga presente che dopo ingestione contemporanea di un pasto ricco di proteine, l'efficacia di Madopar diminuisce.

Madopar non deve essere sospeso improvvisamente, poiché altrimenti si potrebbero verificare manifestazioni di astinenza con sintomi quali febbre elevata, rigidità muscolare o alterazioni psichiche. Poiché ciò potrebbe essere pericoloso per la vita, in questo caso dovrà rivolgersi immediatamente al suo medico. Pertanto, la sospensione di Madopar dovrà avvenire soltanto gradualmente in base alle indicazioni del medico.

Madopar DR compresse e Madopar compresse contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè sono praticamente «privo di sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Madopar durante la gravidanza o l’allattamento?

Non deve assumere Madopar quando è in gravidanza. Nel caso in cui sia in età fertile, deve assumere Madopar soltanto mettendo in atto un metodo contraccettivo affidabile. Se dovesse entrare in gravidanza durante il trattamento, il suo medico dovrà decidere come dovrà avvenire la sospensione del farmaco.

Durante il trattamento con Madopar non si deve allattare.

Come usare Madopar?

Per il successo della terapia è importante assumere la quantità giusta di farmaco al momento giusto. Il suo medico stabilirà la dose di Madopar indicata nel suo caso, la frequenza delle somministrazioni e, con il suo aiuto, metterà a punto lo schema terapeutico più indicato nel suo caso. Si attenga quindi scrupolosamente alle indicazioni del suo medico. Generalmente il medico prescrive all'inizio del trattamento un dosaggio basso che verrà aumentato gradualmente in seguito. Questo per dar tempo al suo organismo di adattarsi al farmaco, evitando così per quanto possibile gli effetti indesiderati.

Dal momento che Madopar serve a sostituire una sostanza che l'organismo stesso produce in quantità insufficienti, quasi sempre la terapia con questo farmaco è di lunga durata. Ci sono però casi, in cui è necessario ridurre la dose o sospendere la somministrazione del farmaco, come per esempio in caso di gravidanza, se il paziente deve prendere un altro farmaco indispensabile o se insorgono determinate malattie. Il suo medico conosce bene questi problemi e potrà consigliarla. I pazienti affetti da morbo di Parkinson devono restare sotto controllo medico regolare e non possono iniziare altre terapie senza aver consultato prima il proprio medico curante. Nel caso in cui Lei cambiasse medico o ne consultasse un altro, lo avvisi immediatamente che prende Madopar.

Livelli insufficienti di dopamina determinano anche l'insorgenza della sindrome delle gambe senza riposo. In questo caso, la posologia dipende dalla gravità della patologia. L'efficacia ottimale deve essere stabilita individualmente con un aggiustamento accurato della dose. Madopar va somministrato generalmente per un lungo periodo. Il medico stabilisce la posologia e la durata della terapia. Madopar deve essere assunto un'ora prima di coricarsi, con un po' di liquido e uno spuntino a basso contenuto proteico (per es. biscotti). L'assorbimento di Madopar a livello gastrointestinale viene ridotto, se le capsule o le compresse vengono assunte insieme ad un pasto ricco di proteine; di conseguenza il farmaco risulta meno efficace.

Avvertenze per tutti i pazienti che prendono Madopar

Madopar non deve essere mai assunto senza prescrizione medica. In nessun caso si deve modificare la posologia senza l'autorizzazione del medico.

Le capsule e le compresse di Madopar DR non devono essere masticate, ma vanno ingerite con un po' di liquido (analcolico) e nello stesso tempo alimenti a basso contenuto proteico (per es. biscotti). Madopar dovrebbe essere assunto, se possibile, 30 minuti prima o 1 ora dopo i pasti.

Madopar in compresse, ma non Madopar DR, può essere frantumato per poterlo ingerire più facilmente. Le compresse di Madopar DR possono essere invece soltanto dimezzate per facilitarne l'assunzione.

Come prendere le compresse dispersibili (Madopar LIQ)

Queste compresse possono essere assunte dopo essere state mescolate con un quarto di bicchiere d'acqua (25 ml d'acqua). Le compresse non vanno sciolte in succhi di frutta, latte e bevande calde, perché l'effetto di Madopar ne risulterebbe diminuito. Le compresse si sciolgono completamente entro pochi minuti senza mescolare, dando una soluzione opalescente con un deposito sul fondo del bicchiere. Ora Madopar è pronto da bere. Prima di bere, mescolare bene. Quindi ingerire subito tutta la soluzione, eventualmente con una cannuccia. La soluzione deve essere bevuta entro mezz'ora dalla preparazione.

Se deve subire un intervento chirurgico con anestesia totale, salvo in casi urgenti, si consiglia di sospendere Madopar almeno 12 - 48 ore prima dell'operazione. La terapia verrà ripresa secondo le indicazioni del medico.

Se ha meno di 25 anni, non deve assumere Madopar.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del farmaco sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Madopar?

Durante la somministrazione di Madopar possono comparire i seguenti effetti collaterali:

Si osservano alterazioni psichiche, in particolare nei pazienti anziani o nei pazienti che in passato hanno sofferto di disturbi simili (disturbi del sonno, agitazione, timorosità, allucinazioni, disturbi comportamentali, aggressività, idee deliranti, disorientamento), incubi e disorientamento temporale, ipotensione arteriosa e disturbi del ritmo cardiaco. Possono comparire depressioni e pensieri di suicidio, che tuttavia possono essere anche causati dalla malattia di base.

Inoltre possono insorgere inappetenza, nausea, vomito, diarrea e secchezza delle fauci. Sporadicamente Madopar può causare un'alterazione transitoria del gusto, soprattutto all'inizio del trattamento.

Sono state descritte reazioni cutanee, come prurito e rash (arrossamento momentaneo della pelle), causate da un'ipersensibilità al farmaco. Possono manifestarsi anche alterazioni del quadro ematologico e modificazioni di altri valori ematici

Durante l'assunzione di Madopar sono stati osservati modalità di comportamento insoliti, quali per es. una pulsione al gioco di intensità insolita (gioco d'azzardo con conseguente aumento di spese), accentuata pulsione sessuale e/o altri disturbi del controllo delle pulsioni (incapacità di resistere a improvvise pulsioni) oppure comportamento simile a una dipendenza o comportamenti ossessivi quali acquisti compulsivi, attacchi bulimici e alimentazione compulsiva. A questo proposito, per favore, legga anche il paragrafo „Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Madopar?”.

Forte impulso ad assumere dosi elevate di Madopar, in quantità molto superiori ai dosaggi adeguati per trattare i sintomi motori, un disturbo noto come sindrome da disregolazione dopaminergica. In alcuni pazienti, l'assunzione di dosi elevate di Madopar può causare inconsueti e bruschi movimenti involontari (discinesie), oscillazioni dell'umore o altri effetti collaterali.

Possono inoltre manifestarsi episodi di sonnolenza e episodi di sonno ad esordio improvviso. Per quanto riguarda questo effetto indesiderato, La rimandiamo al paragrafo «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Madopar».

Inoltre possono comparire mal di testa, infezioni febbrili, raffreddore, bronchite e lieve colorazione delle urine (colorazione rossa). Si può verificare anche una decolorazione o una colorazione di altri liquidi o tessuti corporei, compresi la saliva, la lingua, i denti o la mucosa orale. Durante l'assunzione di Madopar è stato osservato un transitorio aumento di alcuni enzimi epatici. Si può manifestare un aumento compulsivo della dose giornaliera di Madopar, senza che ciò sia necessario per il controllo delle capacità motorie. In un secondo tempo, spesso solo dopo anni di somministrazione regolare, possono manifestarsi altri effetti collaterali. Si tratta specialmente di movimenti involontari ed esagerati degli arti, dei muscoli del viso e della lingua. Inoltre, il più frequente effetto collaterale di una terapia a lungo termine con farmaci dopaminergici è rappresentato da un peggioramento prima dell'assunzione della dose successiva per la notte (nel senso di una comparsa anticipata dei sintomi dalla sera/notte alle ore precoci del pomeriggio e alla serata).

Dopo una terapia a lungo termine possono comparire oscillazioni nella risposta al farmaco, e di conseguenza possono verificarsi per es. un improvviso irrigidimento («freezing»), un cedimento dell'efficacia («end-of-dose») o un passaggio brusco da un'eccessiva attività motoria a scarsi movimenti («fenomeno on-off»).

Sia gli effetti collaterali che insorgono all'inizio del trattamento come anche quelli tardivi, dipendono molto dalla dose di farmaco somministrata. La ripartizione delle singole dosi durante l'intera giornata gioca forse un ruolo ancora più importante. Gli effetti collaterali possono regredire, suddividendo meglio nella giornata la quantità di farmaco da assumere o diminuendo la dose giornaliera. Gli effetti collaterali possono talvolta regredire spontaneamente.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare il contenitore ben chiuso nell'imballaggio esterno, per tenere il contenuto al riparo dall'umidità.

Il farmaco deve essere conservato fuori della portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il test per la determinazione dei corpi chetonici nelle urine può risultare falsamente positivo.

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Madopar?

Le capsule Madopar «62,5» (blu-grigio chiaro) e «125» (blu-rosa), le compresse «125» (rosa) e «250» (rosa), Madopar LIQ «62.5» (beige) e «125» (beige) (compresse dispersibili: 50+12,5 e 100+25) e Madopar DR «250» (rosa) (a rilascio bifasico del principio attivo: 200 + 50), contengono levodopa e benserazide nel rapporto 4:1 (per esempio Madopar «125» contiene 100 mg di levodopa e 25 mg di benserazide).

Principi attivi

1 capsula di Madopar «62,5» contiene: levodopa 50 mg e benserazide 12,5 mg come benserazide cloridrato

1 capsula di Madopar «125» contiene: levodopa 100 mg e benserazide 25 mg come benserazide cloridrato

1 compressa di Madopar «125» contiene: levodopa 100 mg e benserazide 25 mg come benserazide cloridrato

1 compressa di Madopar «250» contiene: levodopa 200 mg e benserazide 50 mg come benserazide cloridrato

1 compressa di Madopar LIQ «62,5» contiene: levodopa 50 mg e benserazide 12,5 mg come benserazide cloridrato

1 compressa di Madopar LIQ «125» contiene: levodopa 100 mg e benserazide 25 mg come benserazide cloridrato

1 compressa di Madopar DR «250» contiene: levodopa 100 mg e benserazide 25 mg come benserazide cloridrato

Sostanze ausiliarie

Madopar, capsule

Contenuto della capsula:

mannitolo, cellulosa microcristallina, talco, povidone K90, magnesio stearato.

Involucro della capsula:

ossido di ferro nero a 62,5 mg, ossido di ferro rosso a 125 mg, biossido di titanio, gelatina, indigotina.

Colore:

gommalacca, glicole propilenico (E1520), soluzione di ammonio 28%, idrossido di potassio, ossido di ferro nero.

Madopar DR compresse

Parte centrale della compressa:

ossido di ferro rosso, cellulosa microcristallina, povidone K30, amido carbossimetilico di sodio (tipo A), magnesio stearato, biossido di silicio idrato.

Strato a lento rilascio:

ipromellosa, mannitolo, ossido di ferro rosso, povidone K30, magnesio stearato, biossido di silicio idrato.

Strato di supporto:

ipromellosa, olio di ricino idrogenato, ossido di ferro rosso, povidone K30, magnesio stearato, biossido di silicio idrato.

Madopar Compresse

Parte centrale della compressa:

mannitolo, idrogenofosfato di calcio, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, crospovidone, etilcellulosa (prodotta da cotone geneticamente modificato), ossido di ferro rosso, biossido di silicio altamente disperso, sodio docusato, magnesio stearato.

Madopar LIQ compresse

Parte centrale della compressa:

acido citrico, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Numero dell’omologazione

38096, 43593, 52377, 53493 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Madopar? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Madopar «62,5»: Confezioni da 100 capsule.

Madopar «125»: Confezioni da 100 capsule; Confezioni da 30 e 100 compresse (linea di frattura a croce, divisibili).

Madopar «250»: Confezioni da 30 e 100 compresse (linea di frattura a croce, divisibili).

Madopar LIQ «62,5»: Confezioni da 100 compresse dispersibili (dimezzabili).

Madopar LIQ «125»: Confezioni da 30 e 100 compresse dispersibili (linea di frattura).

Madopar DR «250»: Confezioni da 30 e 100 compresse (linea di frattura, con scanalatura su entrambi i lati, divisibili).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel Maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Levodopum, Benserazidum ut Benserazidi hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Madopar, Kapseln

Kapselinhalt:

Mannitolum, cellulosum microcristallinum, talcum, povidonum K90, magnesii stearas.

Kapselhülle:

E172 (nigrum) für 62,5 mg, E172 (rubrum) für 125 mg, E171, gelatina, E132.

Tinte:

Lacca, propylenglycolum (E1520), ammoniae solutio 28 per centum, kalii hydroxydum, E172 (nigrum).

Madopar DR Tabletten

Tablettenkern:

E172 (rubrum), cellulosum microcristallinum, povidonum K30, carboxymethylamylum natricum A (entspricht 2,9 mg Natrium pro Tablette), magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Schicht mit langsamer Freisetzung:

Hypromellosum, mannitolum, E172 (rubrum), povidonum K30, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Stützschicht:

Hypromellosum, ricini oleum hydrogenatum, E172 (rubrum), povidonum K30, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Madopar Tabletten

Tablettenkern:

Mannitolum, calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, crospovidonum, ethylcellulosum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), E172 (rubrum), silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum (entspricht 5 µg Natrium pro 125 mg Tablette und 10 µg Natrium pro 250 mg Tablette), magnesii stearas.

Madopar LIQ Tabletten

Tablettenkern:

Acidum citricum, amylum pregelificatum, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Madopar enthält die Kombination von Levodopa mit dem Decarboxylasehemmer Benserazid (in Form des Hydrochlorids) im Verhältnis 4:1 in folgenden Formen und Dosierungen:

Standardformen

Madopar Kapseln «62,5»

Hartkapseln (blau/hellgrau) mit 50 mg Levodopa + 12,5 mg Benserazid.

Madopar Kapseln «125»

Hartkapseln (blau/rosa) mit 100 mg Levodopa + 25 mg Benserazid.

Madopar Tabletten «125»

Tabletten (rosa) mit 100 mg Levodopa + 25 mg Benserazid, (Kreuzbruchrille, teilbar).

Madopar Tabletten «250»

Tabletten (rosa) mit 200 mg Levodopa + 50 mg Benserazid, (Kreuzbruchrille, teilbar).

Wasserlösliche Formen

Madopar LIQ «62,5»

Tabletten (beige) zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit 50 mg Levodopa + 12,5 mg Benserazid, (Bruchrille).

Madopar LIQ «125»

Tabletten (beige) zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit 100 mg Levodopa + 25 mg Benserazid, (Bruchrille, teilbar).

Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Madopar DR (Dual Release)

Retardtabletten (rosa) mit 200 mg Levodopa + 50 mg Benserazid, (Bruchrille, teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Parkinson-Krankheit

Madopar ist für die Behandlung aller Formen des Parkinson-Syndroms indiziert; Ausnahme: medikamentös bedingtes Parkinsonoid.

Restless Legs Syndrom

Madopar ist indiziert zur Behandlung des idiopathischen und symptomatischen Restless Legs Syndrom (Syndrom der unruhigen Beine).

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung

Bei der Einnahme von Madopar Kapseln oder Madopar DR Tabletten ist zu beachten, dass die Kapseln resp. DR Tabletten immer unzerkaut zu schlucken sind. Madopar DR Tabletten können halbiert werden.

Die Tabletten von Standard Madopar hingegen können bei Bedarf beliebig zerbröckelt werden, um das Schlucken zu erleichtern.

Madopar LIQ wird in einem zu einem Viertel gefüllten Glas Wasser (ca. 25-50 ml) - nicht aber in Fruchtsäften, Milch oder heissen Getränken - aufgelöst. Die Tablette zerfällt spontan innert wenigen Minuten und es bildet sich eine milchig-flockige Suspension. Da diese Suspension rasch sedimentiert, ist vor dem Trinken die Lösung umzurühren und sofort zu trinken.

Madopar LIQ ist innert einer halben Stunde nach dem Auflösen einzunehmen.

Beim Umstellen von Standard Madopar auf Madopar LIQ muss die unterschiedliche Pharmakokinetik (raschere Resorption) berücksichtigt werden.

Dosierung und Dosierungsintervall müssen individuell sorgfältig eingestellt werden; das gilt auch bei betagten Patienten.

Parkinson-Krankheit

Madopar sollte, wenn möglich 30 Minuten vor oder 1 Stunde nach den Mahlzeiten eingenommen werden, damit die kompetitive Wirkung von Proteinen aus der Nahrung auf die Aufnahme von Levodopa vermieden werden kann (siehe Rubrik «Interaktionen») und ein schneller Wirkungseintritt begünstigt wird. Unerwünschte gastrointestinale Effekte, welche hauptsächlich in einer frühen Behandlungsphase auftreten können, können durch gleichzeitige Aufnahme von Flüssigkeit oder einem proteinarmen Snack (z.B. Keksen) oder durch langsame Dosissteigerung abgeschwächt werden.

Madopar LIQ ist angezeigt bei Patienten mit Dysphagie oder wenn der Patient Madopar gelöst in Flüssigkeit bevorzugt sowie in Situationen, wo ein schnellerer Wirkungseintritt erwünscht ist, z.B. Patienten mit frühmorgendlicher oder nachmittäglicher Akinesie oder «delayed on»-, «wearing off»- oder «end-of-dose»-Phänomen.

Madopar DR ist angezeigt bei allen Stadien des Parkinson-Syndroms, unabhängig von der Dauer und dem Schweregrad der Krankheit. Diese Formulierung wurde konzipiert für alle Arten von Wirkungsschwankungen, die von Fluktuationen des Plasmaspiegels herrühren (das heisst von Dosisspitzendyskinesien und «end-of-dose»-Phänomen).

Übliche Dosierung

Wie bei jeder Therapie mit Levodopa gilt auch für Madopar, dass das Präparat zu Beginn einschleichend und in allen Phasen der Krankheit individuell und so niedrig wie möglich dosiert werden sollte. Die folgenden Dosierungsangaben gelten deshalb als Richtlinien.

Therapieeinleitung

Im Frühstadium der Parkinson-Krankheit ist es empfehlenswert, die Behandlung mit 3-4mal täglich ½ Tablette Madopar DR oder 1 Kapsel Madopar «62,5» oder Madopar LIQ «62,5» oder ½ Tablette Madopar «125» zu beginnen.

Sobald die Verträglichkeit des Dosierungsschemas für die Initialtherapie bestätigt ist, sollte die Dosis langsam, entsprechend dem Ansprechen des Patienten, erhöht werden (zum Beispiel vier Dosen pro Tag statt drei usw.). Ist eine direkte Kontrolle des Patienten möglich, können Dosisanpassungen alle zwei bis drei Tage erfolgen. Die optimale Wirkung wird im Allgemeinen bei einer Tagesdosis von 300-800 mg Levodopa + 75-200 mg Benserazid erreicht, die auf drei oder mehr Dosen aufgeteilt werden kann. Bis zum Erreichen der optimalen Dosierung sind eventuell vier bis sechs Wochen erforderlich.

Drängt sich eine weitere Erhöhung der Tagesdosis auf, sollte dies in monatlichen Abständen erfolgen.

Erhaltungstherapie

Die durchschnittliche Erhaltungsdosis beträgt 1 Kapsel, 1 Tablette oder 1 Tablette Madopar LIQ «125» 3-6mal pro Tag. Bei Verordnung von DR-Tabletten ist in Bezug auf Anzahl und Verteilung über den Tag unter Beachtung ihrer besonderen pharmakokinetischen Eigenschaften eine durchschnittliche Erhaltungsdosis von 400-600 mg Levodopa anzustreben. Die einzelnen Gaben (nicht weniger als drei) und ihre Verteilung über den Tag müssen den individuellen Anforderungen angepasst werden.

Madopar Standard kann durch Madopar LIQ ersetzt werden, um die Wirkung zu optimieren.

Umstellung von Madopar Standard und Madopar LIQ auf Madopar DR

Die Umstellung auf Madopar DR sollte den individuellen Bedürfnissen der Patienten entsprechen. Sie kann sowohl von einem Tag auf den anderen als auch schrittweise über einen längeren Zeitraum vorgenommen werden. Die Tagesdosen und deren Verteilung über den Tag sind entsprechend den pharmakokinetischen Eigenschaften (Bioverfügbarkeit und Halbwertsdauer) von Madopar DR im Vergleich zu Madopar Standard und Madopar LIQ vorzunehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Die Dosis muss bei allen Patienten sorgfältig angepasst werden. Bis die volle Wirkung von Madopar erreicht ist, können weiterhin Nicht-Levodopa-Antiparkinsonika verabreicht werden; nach Wirkungseintritt kann man ihre Dosierung jedoch oft allmählich reduzieren.

Parkinson Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sich ihr Zustand vorübergehend verschlechtern kann. Sollten bei einem Patienten im Laufe des Tages starke Wirkungsschwankungen auftreten («on-off»-Phänomene), empfiehlt sich eine häufigere Verabreichung entsprechend kleinerer Einzeldosen - oder vorzugsweise - die Verwendung von Madopar DR.

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Madopar DR erfolgt der Wirkungseintritt nach etwa einer Stunde.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Madopar wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung von Madopar erforderlich (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Madopar bei Patienten unter 25 Jahren ist kontraindiziert.

Restless Legs Syndrom (RLS)

Madopar wird eine Stunde vor dem Zubettgehen eingenommen. Zur Verhütung gastrointestinaler Beschwerden erfolgt die Einnahme am besten mit einem proteinarmen Snack. Vor der Einnahme sind grosse eiweissreiche Mahlzeiten zu vermeiden. Madopar wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen. Die tägliche Höchstdosis sollte 500 mg Madopar nicht übersteigen.

Übliche Dosierung

Die Dosierung von Madopar richtet sich nach dem Schweregrad des Restless Legs Syndroms, wobei die optimale Wirksamkeit durch sorgfältige Dosisanpassung individuell ermittelt werden muss.

RLS mit Einschlafstörungen:

Soweit nicht anders verordnet, wird die Behandlung der Symptome insbesondere auch der Einschlafstörungen zunächst mit der Einnahme von 62,5 mg bis 125 mg Standard Madopar oder Madopar LIQ abends vor dem Schlafengehen begonnen. Bei weiterbestehenden Symptomen kann die Dosis auf zweimal 125 mg erhöht werden.

RLS mit Ein- und Durchschlafstörungen:

Bei Restless Legs Beschwerden mit Schlafstörungen im Laufe der Nacht wird ½ Retardtablette Madopar DR eine Stunde vor dem Zubettgehen eingenommen. Sofern sich dadurch die Beschwerden in der zweiten Nachthälfte nicht ausreichend bessern lassen, kann die Dosis auf 1 Retardtablette Madopar DR erhöht werden.

RLS mit nächtlichen Ein- und Durchschlafstörungen sowie mit weiteren Störungen während des Tages:

Bei Beschwerden im Tagesverlauf werden bei Bedarf 1-2 Kapseln oder Tabletten Madopar 125 mg oder Madopar LIQ eingenommen, wobei die Gesamtdosis über 24 Stunden nicht mehr als 500 mg betragen sollte.

Ein eventuelles Therapieversagen könnte auf eine Interaktion mit der Mahlzeiteneinnahme zurück zu führen sein.

RLS infolge dialysepflichtiger Niereninsuffizienz:

Dialysepflichtige Patienten mit urämischen Restless Legs Beschwerden sollen 30 Minuten vor der Dialyse bei Bedarf 1-2 Kapseln oder Tabletten Madopar 125 mg oder Madopar LIQ einnehmen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Falls es zu einer Verschlimmerung oder einem Rebound kommt, sollte eine Zusatztherapie erwogen und die Levodopadosis reduziert werden; eventuell sollte Levodopa ausgeschlichen, abgesetzt und durch ein anderes Arzneimittel ersetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Um eine Verschlimmerung zu verhindern (d.h. frühzeitiges Auftreten der RLS-Symptome im Tagesverlauf, Verstärkung der Symptome sowie Einbezug anderer Körperregionen), sollte die Tagesdosis von Madopar die maximal empfohlene Dosis nicht überschreiten.

Falls es zu einem verstärkten Auftreten von RLS kommt, ist es wichtig, die maximale Tagesdosis von Madopar nicht zu überschreiten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Madopar wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung von Madopar erforderlich (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»). Madopar wird von urämischen Patienten unter Hämodialyse gut vertragen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Madopar bei Patienten unter 25 Jahren ist kontraindiziert.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Inhaltsstoffe.
• Behandlung mit nicht selektiven Hemmern der Monoamino-Oxidase (MAO) oder einer Kombination von selektiven MAO-A und MAO-B-Hemmern aufgrund des Risikos einer hypertensiven Krise (siehe «Interaktionen»).
• dekompensierte endokrine, renale (Ausnahme: Patienten mit RLS, die unter Dialyse stehen) oder hepatische Funktionsstörungen.
• kardiale Erkrankung.
• psychiatrische Erkrankungen mit einer psychotischen Komponente.
• Patienten unter 25 Jahren (Knochenwachstum muss abgeschlossen sein).
• Engwinkelglaukom.
• Schwangerschaft und gebärfähige Frauen, die keine verlässlichen Massnahmen zur Kontrazeption einhalten. Kommt es bei einer Frau während der Behandlung mit Madopar zu einer Schwangerschaft, ist Madopar unter Berücksichtigung der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» abzusetzen. Es muss individuell entschieden werden, wie das Absetzen erfolgt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Warnhinweise im Zusammenhang mit immunologischen Reaktionen:

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei prädisponierten Personen auftreten.

Warnhinweise im Zusammenhang mit neurologischen und psychiatrischen Wirkungen:

Madopar darf nicht plötzlich abgesetzt werden. Plötzliches Absetzen des Präparates kann in einem potentiell lebensbedrohlichen, dem neuroleptisch-malignen Syndrom ähnlichen Zustand resultieren (Hyperpyrexie, Muskelrigidität, mögliche psychische Veränderungen, Anstieg der Kreatininphosphokinase). Treten solche Symptome auf, sollte der Patient unter ärztlicher Beobachtung bleiben, gegebenenfalls stationär aufgenommen und rasch einer geeigneten symptomatischen Behandlung zugeführt werden. Diese kann - nach sorgfältiger Bewertung - auch die Wiederaufnahme der Madopar Therapie umfassen.

Die Patienten sind sorgfältig auf mögliche unerwünschte psychiatrische Symptome hin zu überwachen.

Depressionen können unter der Behandlung mit Madopar auftreten, sie können aber auch durch die Grundkrankheit bedingt sein. Bei der Behandlung mit Madopar können Schläfrigkeit und in seltenen Fällen plötzliche Schlafattacken auftreten. Die Schlafattacken können auch ohne vorherige Warnzeichen oder vorhergehende Schläfrigkeit auftreten und auch ohne, dass sich der Patient der aufgetretenen Schlafattacken bewusst ist.

Daher müssen Patienten über dieses Risiko informiert werden. Die Patienten müssen davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich schläfrig fühlen oder bereits Schlafattacken aufgetreten sind. Beim Auftreten von Schläfrigkeit oder Schlafattacken, sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung erwogen werden (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Impulskontrollstörungen

Störungen der Impulskontrolle (Unfähigkeit, Impulsen zu widerstehen), pathologische Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, suchtartige Verhaltensauffälligkeiten und auch Verhaltensweisen wie bei Zwangsstörungen (z.B. zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang) können bei Patienten auftreten, die mit dopaminergen Wirkstoffen wie mit Levodopa, einschliesslich Madopar, behandelt werden. Diese Symptome traten insbesondere in höheren Dosierungen auf und waren im Allgemeinen bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung reversibel.

Es gibt keinen nachweisbaren kausalen Zusammenhang zwischen Madopar und Impulskontrollstörungen. Patienten und deren Betreuer sollten jedoch auf eine mögliche Entwicklung von Impulskontrollstörungen aufmerksam gemacht und diesbezüglich regelmässig überwacht werden. Im Fall eines Auftretens solcher Symptome ist eine Überprüfung der Behandlung zu empfehlen.

Warnhinweise im Zusammenhang mit Wirkungen am Auge:

Während der Dauer der Madopar-Therapie ist bei Patienten mit Weitwinkelglaukom der Augeninnendruck regelmässig zu messen, da Levodopa theoretisch einen Anstieg des intraokularen Drucks bewirken kann.

Warnhinweise im Zusammenhang mit Interaktionen:

Ist bei einem Patienten unter Levodopa eine Vollnarkose erforderlich, sollte die normale Behandlung mit Madopar möglichst bis kurz vor den chirurgischen Eingriff fortgesetzt werden, ausser im Fall von Halothan. Bei chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie mit Halothan sollte Madopar 12 – 48 Stunden vorher abgesetzt werden, da es sonst zu Blutdruckschwankungen und/oder Arrhythmien kommen kann. Die Behandlung mit Madopar wird nach dem Eingriff mit einschleichender Dosierung wieder aufgenommen, bis die vorher verabreichte Dosis erreicht ist.

Bei chirurgischen Eingriffen an Patienten, bei denen Madopar nicht abgesetzt wurde (z.B. in Notfällen), sind Zyklopropan und Halothan bei der Narkose zu vermeiden.

Arzneimittelabhängigkeit und –missbrauch

Dopaminerges Dysregulationssyndrom (DDS):

Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Madopar ein Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel führt. Vor Behandlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Hinweise zur Überwachung der Behandlung

In der Einstellungsphase sollen häufigere Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes erfolgen (später mindestens einmal jährlich).

Bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmässige Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden. Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sowie Osteomalazie sollten ebenfalls ärztlich besonders beobachtet werden. Bei Patienten mit Weitwinkelglaukom sind regelmässige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt.

Bei Diabetikern sollen die Blutzuckerwerte öfters überprüft und die Dosierung der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.

Malignes Melanom

Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Parkinson-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein um das ca. 2- bis 6-fach erhöhtes Risiko haben, Melanome zu entwickeln. Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko der Krankheit selbst oder anderen Faktoren, wie z.B. der Behandlung mit Levodopa, zuzuschreiben ist. Deshalb sollten Patienten und medizinisches Fachpersonal bei einer Madopar Behandlung die Haut regelmässig auf verdächtige Veränderungen hin untersuchen, die auf ein Melanom hinweisen können. Die regelmässigen Hautuntersuchungen sollten durch geeignete Fachkräfte (z.B. Dermatologen) erfolgen.

Madopar DR Tabletten und Madopar Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Bei gleichzeitiger Gabe von nicht retardiertem Madopar mit dem anticholinerg wirksamen Trihexyphenidyl, wird die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmass der Levodopa Resorption reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Trihexyphenidyl und Madopar DR hat jedoch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levodopa.

Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida mit Madopar verringert die Levodopa Absorption um 32%.

Eisensulfat senkt C_max und die AUC von Levodopa um 30 – 50%. Die Änderung der Pharmakokinetik, welche bei gleichzeitiger Einnahme von Eisensulfat beobachtet wurde, scheint bei einigen, aber nicht bei allen Patienten klinisch signifikant zu sein.

Metoclopramid erhöht die Absorptionsrate und C_max von Levodopa.

Domperidon kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa als Folge der verstärkten Resorption von Levodopa im Darm erhöhen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Monoamino-Oxidase (MAO) Hemmer:

Madopar darf nicht in Kombination mit nicht selektiven irreversiblen Hemmern der Monoamino-Oxidase (MAO) verabreicht werden.

Wird eine Madopar Behandlung bei Patienten angestrebt, die einen nicht selektiven MAO-Hemmer einnehmen, sollte ein Intervall von mindestens zwei Wochen zwischen der Beendigung der Einnahme des MAO-Hemmers und dem Beginn der Einnahme von Madopar liegen. Andernfalls ist das Auftreten von unerwünschten Wechselwirkungen wie z.B. hypertensiven Krisen wahrscheinlich (siehe «Kontraindikationen»).

Die Kombination mit selektiven MAO-B-Hemmern wie z.B. Selegilin oder Rasagilin sowie die Kombination mit selektiven MAO-A-Hemmern wie Moclobemid mit Madopar ist nicht kontraindiziert. Betreffend Wirksamkeit und Verträglichkeit sollte die Madopar Dosis dabei jedoch besonders sorgfältig eingestellt werden. Die Kombination eines selektiven MAO-A-Hemmers und eines selektiven MAO-B-Hemmers entspricht einer unselektiven Hemmung der MAO und sollte daher nicht gleichzeitig mit Madopar verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Andere Antiparkinson Arzneimittel:

Die Kombination mit Anticholinergika, Amantadin, Selegilin, Bromocriptin und Dopaminagonisten ist unbedenklich, doch können dadurch nicht nur die erwünschten, sondern auch die unerwünschten Wirkungen verstärkt werden. Es kann eventuell erforderlich werden, die Dosierung von Madopar oder der anderen Substanzen zu reduzieren. Zu Beginn einer adjuvanten Therapie mit einem COMT-Inhibitor, kann eventuell eine Reduktion der Dosierung von Madopar erforderlich sein. Diesbezügliche Beobachtungen liegen nur mit Tolcapon vor. Besonders sollte beachtet werden, dass Anticholinergika zu Beginn der Therapie mit Madopar nicht plötzlich abgesetzt werden dürfen, da Levodopa erst nach einiger Zeit seine Wirkung entfaltet.

Allgemeinanästhesie mit Halothan:

Bei chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie mit Halothan sollte Madopar 12–48 Stunden vorher abgesetzt werden, da es sonst zu Blutdruckschwankungen und/oder Arrhythmien kommen kann.

Für die Allgemeinanästhesie mit anderen Anästhetika siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Wirkung von Madopar auf andere Arzneimittel

Sympathomimetika:

Madopar sollte nicht zusammen mit Sympathomimetika (wie z.B. Adrenalin, Noradrenalin, Isoproterenol oder Amphetamin, die das sympathische Nervensystem stimulieren) verabreicht werden, da Madopar deren Wirkung potenzieren kann. Falls die gleichzeitige Einnahme von Madopar und Sympathomimetika erforderlich ist, sollte das Herz-Kreislaufsystem überwacht werden und die Dosis der Sympathomimetika reduziert werden.

Antihypertensiva:

Wegen der Möglichkeit einer additiven Wirkung von Madopar muss bei gleichzeitiger Verabreichung blutdrucksenkender Mittel der Blutdruck des Patienten regelmässig kontrolliert werden.

Antipsychotika mit Dopaminrezeptor-blockierenden Eigenschaften:

Levodopa kann die antipsychotische Wirkung der Arzneimittel verringern. Bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Madopar

Antihypertensiva, Neuroleptika, Opioide:

Neuroleptika, Opioide und reserpinhaltige Antihypertensiva antagonisieren die Wirkung von Madopar.

Antipsychotika mit Dopaminrezeptor-blockierenden Eigenschaften

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antipsychotika mit Dopaminrezeptor-blockierenden Eigenschaften können insbesondere D2-Rezeptor-Antagonisten die Wirkung von Levodopa-Benserazid hinsichtlich der Reduzierung von Symptomen der Parkinson-Krankheit abschwächen oder aufheben. Die Patienten sollten diesbezüglich sorgfältig überwacht werden. Bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.

Interaktionen mit Nahrungsmitteln

Bei Einnahme von Madopar zusammen mit einer proteinreichen Mahlzeit wird eine Herabsetzung der Wirkung beobachtet.

Levodopa ist eine LNAA (large neutral amino acid, grosse neutrale Aminosäure) und konkurriert mit LNAAs aus Nahrungsprotein um den Transport durch die Magenschleimhaut und die Blut-Hirn-Schranke.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt, und es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Madopar ist während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine verlässlichen Massnahmen zur Kontrazeption einhalten kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gebärfähigen Frauen sollte vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen, und während der Behandlung mit Madopar sollte eine adäquate Empfängnisverhütung angewendet werden.

Kommt es bei einer Frau während der Behandlung mit Madopar zu einer Schwangerschaft, ist Madopar unter Berücksichtigung der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» abzusetzen. Es muss individuell entschieden werden, wie das Absetzen erfolgt.

Stillzeit

Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Madopar während der Stillzeit wurde bisher nicht nachgewiesen. Levodopa kann die Milchbildung hemmen.

Es ist nicht bekannt, ob Benserazid mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Mütter, die mit Madopar behandelt werden, müssen abstillen, da Knochenmissbildungen beim Kind nicht ausgeschlossen werden können.

Fertilität

Es wurden keine Tierstudien zur Fertilität durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Madopar hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Patienten, die unter Behandlung von Madopar schläfrig wurden und/oder plötzliche Schlafattacken hatten, ist von der Führung von Fahrzeugen oder der Ausübung anderer Aktivitäten (z.B. Bedienen von Maschinen) abzuraten, da sie sich oder andere Personen gefährden könnten. Die Patienten sind über diese Problematik zu informieren und sollten von solchen Tätigkeiten Abstand nehmen, bis ausreichende Erfahrungen über ihre Beeinträchtigungen vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeitskategorien für die unerwünschten Wirkungen sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (diese Reaktionen werden freiwillig aus einer Population von unbestimmter Grösse gemeldet; daher ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine kausale Beziehung zur Exposition mit dem Arzneimittel herzustellen).

Die beim Restless Legs Syndrom in den klinischen Prüfungen beobachteten unerwünschten Wirkungen traten in einer geringen Häufigkeit und milderer Ausprägung auf als in der bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit üblichen Dosierung.

Klinische Studien

Restless Legs Syndrom

Die kombinierten Daten aus zwei placebokontrollierten klinischen Cross-over-Studien mit insgesamt 85 Patienten sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst.

Die unerwünschten Wirkungen (Tabelle 1) werden nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Alle unerwünschten Wirkungen, die in der Verumgruppe mehr als einmal gemeldet wurden, sind aufgeführt.

Tabelle 1: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die in den Studien M43052 und M43060 wegen eines RLS mit Levodopa/Benserazid behandelt wurden

* Herzrhythmusstörungen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Über hämolytische Anämie, über mässige und vorübergehende Leukopenie und Thrombopenie sowie über Verkürzung der Thromboplastinzeit wurde berichtet.

Erhöhung der Harnstoff-Stickstoffwerte (BUN) im Blut wurde unter Madopar beobachtet. Aus diesem Grunde sollten, wie bei jeder Langzeitbehandlung mit Levodopa-haltigen Arzneimitteln, das Blutbild sowie die Leber- und die Nierenfunktion periodisch regelmässig überprüft werden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Anorexie wurde beobachtet.

Über eine meist leichte, vorübergehende Erhöhung der Transaminasen (SGOT, SGPT) und der alkalischen Phosphatase wurde berichtet.

Über einen Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase wurde berichtet.

Psychiatrische Erkrankungen:

Patienten mit Parkinson-Krankheit können an Depressionen leiden. Insbesondere bei älteren Patienten oder bei Patienten, die in der Vergangenheit an solchen Störungen gelitten haben, können Agitiertheit, Ängstlichkeit, Schlafstörungen, Halluzinationen, Wahnideen, Verhaltensauffälligkeiten und Aggressivität, Albträume und zeitliche Desorientierung auftreten.

Depressionen mit Suizidgedanken können unter der Behandlung mit Madopar auftreten, sie können aber auch durch die Grunderkrankung bedingt sein.

Störungen der Impulskontrolle, suchtartige Verhaltensauffälligkeiten und Verhaltensweisen wie bei Zwangsstörungen (zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang), können unter der Behandlung mit Madopar auftreten. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht und gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufigkeit nicht bekannt: Dopamin–Dysregulationssyndrom

Das Dopamin–Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Madopar behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien führen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems:

Bei Patienten, die Madopar erhalten, kann ein Restless Legs Syndrom auftreten.

Über Kopfschmerzen wurde berichtet.

Die Einnahme von Madopar steht in Zusammenhang mit dem Auftreten von Schläfrigkeit und in sehr seltenen Fällen mit ausgeprägter Tagesschläfrigkeit und plötzlichen Schlafattacken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei höheren Dosen oder im späteren Verlauf der Behandlung beim Parkinson-Patienten können unwillkürliche (zum Beispiel choreiforme und athetotische) Bewegungen auftreten. Durch Dosisreduktion werden sie in der Regel erträglich oder verschwinden ganz.

Nach Langzeitbehandlung können Schwankungen im therapeutischen Ansprechen auftreten. Diese umfassen «freezing», «end-of-dose»- und «on-off»-Phänomene und werden gewöhnlich durch Anpassung der Dosis und durch die Gabe von kleineren Dosen in kürzeren Intervallen vermindert oder tolerierbar. Eine spätere erneute Dosissteigerung zur Erreichung eines stärkeren therapeutischen Effektes ist ohne weiteres statthaft.

Fälle von Störungen oder Verlust des Geschmackssinns wurden berichtet.

Bei Patienten mit Restless Legs Syndrom

Eine Verschlechterung (im Sinne eines zeitlich verschobenen Auftretens der Symptome vom Abend und von der Nacht in die frühen Nachmittagsstunden und in den Abend) vor Einnahme der nächsten Dosis für die Nacht ist die häufigste unerwünschte Wirkung einer dopaminergen Langzeittherapie.

Herzerkrankungen:

Kardiovaskuläre Störungen (zum Beispiel Herzrhythmusstörungen oder orthostatische Hypotonie) können auftreten. Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen können in der Regel durch Dosisreduktion von Madopar verbessert werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Appetitverminderung, Nausea, Erbrechen, Diarrhöe und Mundtrockenheit wurden beobachtet.

Solche Nebenwirkungen, die in frühen Therapiestadien auftreten können, lassen sich weitgehend einschränken, wenn Madopar während des Essens - in jedem Fall aber zusammen mit einem proteinarmen Snack oder Flüssigkeit - eingenommen wird und wenn man die Dosiserhöhungen langsam vornimmt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Allergische Hautreaktionen wie Pruritus und Rash können vorkommen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Leichte Urinverfärbungen können auftreten. Meist tritt eine leichte Rotfärbung auf, die sich bei längerem Stehenlassen des Urins dunkel färbt.

Untersuchungen:

Es kann zu einer vorübergehenden Erhöhung der Leber-Transaminasen (SGOT, SGPT) und der alkalischen Phosphatase kommen. Eine Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase wurde berichtet.

Ein Anstieg der Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut ist bei der Behandlung mit Madopar beobachtet worden.

Es kann auch zu einer Verfärbung bzw. Färbung anderer Körperflüssigkeiten oder -gewebe einschliesslich des Speichels, der Zunge, der Zähne oder der Mundschleimhaut kommen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die Symptome einer Überdosierung gleichen qualitativ den unerwünschten Wirkungen von Madopar in therapeutischen Dosen, sie können jedoch schwerwiegender sein.

Eine Überdosierung kann in erster Linie zu folgenden Symptomen führen:

Von Seiten des Zentralnervensystems: Ruhelosigkeit, Agitation, Verwirrtheitszustände, Schlaflosigkeit und motorische Hyperaktivität, jedoch auch Somnolenz.

Von Seiten des Magen-Darm-Traktes: Übelkeit, Erbrechen (teilweise mehrfach) und Diarrhoe.

Von Seiten des kardiovaskulären Systems: vorwiegend Sinustachykardien und Blutdruckveränderungen (Hyper- und Hypotonien), in seltenen Fällen und dann meist beim älteren Menschen sind Herzrhythmusstörungen aufgetreten, wobei vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen ursächlich zumindest als Kofaktoren in Frage kommen. Ebenfalls aufgetreten sind unwillkürliche Bewegungen (siehe «Post-Marketing-Erfahrungen» in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei einer Überdosierung mit einer Form von Madopar mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung (z.B. Madopar DR Tabletten) treten die Symptome aufgrund der verzögerten Wirkstoffresorption aus dem Magen unter Umständen ebenfalls mit Verzögerung auf.

Behandlung

Die Vitalfunktionen des Patienten sind zu überwachen und entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten gegebenenfalls unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Bei hohen Dosen, mit zu erwartenden schweren Verläufen, ist die Gabe von Aktivkohle 1 g/kg KG indiziert, sofern innerhalb der ersten Stunde möglich. Bei sehr hohen und potentiell lebensbedrohlichen Dosen kann im Einzelfall eine Magenspülung sinnvoll sein, sofern diese innerhalb der ersten Stunde nach Ingestion durchgeführt werden kann. Zur Indikationsstellung sollte in diesen Fällen das Toxikologische Informationszentrum kontaktiert werden. Nach der Magenspülung sollte eine Kohlegabe (wie zuvor genannt) erfolgen.

Bei den Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und Einnahme grosser Mengen mit potentiell schwerem Verlauf könnte eine wiederholte Kohlegabe zur primären Dekontamination sinnvoll sein. Es liegen hierzu jedoch keine Studien vor und die Indikation sollte im Einzelfall mit dem Toxikologischen Informationszentrum abgestimmt werden.

Bei Agitation kann eine symptomatische Behandlung z.B. mit Benzodiazepinen erforderlich sein.

Gegebenenfalls symptomatische Therapie einer Hypertonie (Antihypertensiva) bzw. Hypotonie (Volumengabe, Katecholamine). Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen bzw. beim älteren Patienten sollte eine Monitorüberwachung und ggf. bei hämodynamischer Relevanz eine antiarrhythmische Therapie erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N04BA02

Wirkungsmechanismus

Dopamin, das als Neurotransmitter im Gehirn wirkt, ist in den Stammganglien von Parkinson-Patienten nicht in genügender Menge vorhanden. Levodopa (INN) oder L-DOPA (3,4-dihydroxy-L-phenylalanin) ist ein Zwischenprodukt in der Dopaminsynthese. Levodopa (eine Vorstufe von Dopamin) wird als Prodrug zur Erhöhung der Dopaminspiegel eingesetzt, da es im Gegensatz zu Dopamin die Blut-Hirnschranke passieren kann. Sobald Levodopa ins zentrale Nervensystem (ZNS) gelangt, wird es durch die Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase zu Dopamin umgesetzt.

An der Pathogenese des Restless Legs Syndroms ist das dopaminerge System beteiligt. Dementsprechend konnte die Wirksamkeit der Substitution von Levodopa auch bei Patienten mit einem Restless Legs Syndrom nachgewiesen werden.

Pharmakodynamik

Madopar LIQ, die Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, ist speziell für Patienten mit Dysphagie geeignet oder für Patienten, welche einen schnelleren Wirkungseintritt wünschen, und für Parkinsonpatienten mit frühmorgendlicher oder nachmittäglicher Akinesie, sowie für Patienten mit «delayed on» oder «wearing off» Phänomen.

Bei der DR-Tablette handelt es sich um eine spezielle galenische Form, die eine biphasische Freisetzung der Wirkstoffe im Magen bewirkt. Durch die schnelle initiale Freisetzung werden rasch wirksame Plasmaspiegel von Levodopa erreicht, während die spätere zweite Freisetzungsstufe dafür sorgt, dass diese über mehrere Stunden erhalten bleiben. Bei Madopar DR ist gegenüber den Standardformulierungen die Konzentrationsspitze deutlich vermindert.

Nach der Verabreichung wird Levodopa jedoch sowohl im Gehirn als auch in extrazerebralen Geweben rasch zu Dopamin dekarboxyliert. Aus diesem Grunde geht der grösste Teil des verabreichten Levodopas für die Stammganglien verloren und das peripher gebildete Dopamin führt oft zu Nebenwirkungen. Die Blockierung der extrazerebralen Dekarboxylierung von Levodopa ist somit ein grosser Vorteil. Dies lässt sich durch gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid, einem peripher wirkenden Dekarboxylasehemmer, erreichen.

Madopar ist eine Kombination dieser beiden Substanzen im Verhältnis 4:1 - das sich in klinischen Prüfungen und in der therapeutischen Anwendung bewährt hat - und ist deshalb bei wesentlich besserer Verträglichkeit ebenso wirksam wie höhere Dosen von Levodopa allein.

Die kombinierte Anwendung von Levodopa und Benserazid ermöglicht somit die Kompensation eines Dopaminmangels im Gehirn.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Bei älteren Parkinson-Patienten (65 – 78-jährig) liegen sowohl die Eliminationshalbwertszeit als auch die AUC von Levodopa um ca. 25% über den entsprechenden Werten bei jüngeren (34 – 64-jährigen) Patienten. Der statistisch signifikante Einfluss des Alters hat keine klinische Relevanz für das Dosierungsschema irgendeiner Indikation.

Pharmakokinetik

Absorption

Standardformen:

Levodopa und Benserazid werden zum grössten Teil (66-74%) im oberen Dünndarmabschnitt resorbiert. Die Absorption ist im oberen Dünndarmabschnitt gleichmässig und unabhängig vom Ort. Nach der Einnahme von Madopar wird die maximale Plasmakonzentration von Levodopa nach ungefähr einer Stunde erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa nach der Einnahme von Standard Madopar beträgt 98% mit einem Bereich von 74-112%.

Alle nicht retardierten Darreichungsformen von Madopar sind bioäquivalent.

Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa und das Ausmass der Absorption (AUC) steigen proportional mit der Dosis (50-200 mg Levodopa).

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Levodopa. Die Spitzenkonzentration im Plasma ist um 30% niedriger und tritt später auf, wenn Standard Madopar zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Nahrung vermindert das Ausmass der Resorption um 15%. Die Resorption wird auch durch Verzögerungen der Magenentleerung vermindert.

Wasserlösliche Form:

Die Pharmakokinetik der löslichen Tabletten ist bei gesunden Probanden und Parkinsonpatienten sehr ähnlich der von Standard Madopar, jedoch besteht ein Trend zu einem früheren Erreichen der Spitzenkonzentrationen. Die interindividuellen Schwankungen der Absorptionsparameter sind für Madopar LIQ geringer, wenn sie als Suspension eingenommen werden.

Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung:

Die Bioverfügbarkeit von DR Tabletten beträgt etwa 80% derjenigen von Madopar.

Madopar DR hat aufgrund der biphasischen Freisetzung eine ähnliche Absorptionskinetik wie Madopar Standard. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa wird nach ungefähr einer Stunde erreicht. Die Plasmakonzentrationskurve zeigt eine längere Halbwertsdauer als bei den herkömmlichen Formen, was auf die biphasischen Eigenschaften des Präparates zurückzuführen ist, die den Wirkstoff Levodopa über eine längere Zeit freisetzen.

Die Pharmakokinetik von halbierten DR Tabletten entspricht derjenigen der ganzen DR Tabletten.

Nahrungsaufnahme verringert die Absorptionsrate, hat aber – gemäss der Plasma-AUC – keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Levodopa. Nach Nahrungsaufnahme liegt die maximale Plasmakonzentration von Levodopa um ein Drittel tiefer als im Nüchternzustand, und die Dauer bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration ist um zwei Stunden verlängert.

Distribution

Levodopa überwindet die Magenschleimhaut und die Blut-Hirn-Schranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Levodopa in der Cerebrospinalflüssigkeit beträgt 12% von der im Plasma.

Im Gegensatz zu Levodopa überwindet Benserazid in therapeutischen Dosen die Blut-Hirn-Schranke nicht. Benserazid wird vor allem in den Nieren, in den Lungen, im Dünndarm und in der Leber konzentriert.

Metabolismus

Es gibt zwei Hauptwege der Metabolisierung von Levodopa: Decarboxylierung und O-Methylierung. Daneben existieren zwei Nebenwege: Transaminierung und Oxidation. Die Decarboxylierung von Levodopa zu Dopamin erfolgt durch eine aromatische Aminosäure-Decarboxylase. Die Hauptabbauprodukte dieses Weges sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Die Catechol-O-Methyltransferase methoxyliert Levodopa zu 3-O-Methyldopa. Dieser Hauptmetabolit im Plasma hat eine Eliminationshalbwertszeit von 15-17 Stunden und kumuliert bei Parkinsonpatienten, die therapeutische Dosen von Madopar erhalten.

Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Levodopa und 3-O-Methyldopa und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure).

Benserazid wird in der Darmschleimhaut und in der Leber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert. Dieser Metabolit ist ein potenter Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase.

Elimination

Bei peripherer Hemmung der Levodopa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa etwa 1,5 Stunden. Bei geriatrischen Parkinson-Patienten (65-78-jährig) ist die Eliminationshalbwertszeit um ca. 25% verlängert.

Die Clearance von Levodopa beträgt ca. 430 ml/min.

Benserazid wird ebenfalls fast vollständig in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Metaboliten werden vor allem mit dem Urin (64%) und ein kleiner Teil mit den Fäzes (24%) ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Levodopa wird hauptsächlich durch eine aromatische Aminosäure-Decarboxylase metabolisiert, die in der Leber sowie im Darmtrakt, in den Nieren und im Herzen reichlich vorhanden ist (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Es sind keine pharmakokinetischen Daten über Levodopa bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verfügbar.

Nierenfunktionsstörungen

Sowohl Levodopa als auch Benserazid werden weitgehend metabolisiert. Levodopa wird zu weniger als 10% unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen ist daher keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Es sind keine pharmakokinetischen Daten über Levodopa bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verfügbar.

Ältere Patienten

Bei älteren Parkinson-Patienten (65 – 78-jährig) liegen sowohl die Eliminationshalbwertszeit als auch die AUC von Levodopa um ca. 25% über den entsprechenden Werten bei jüngeren (34 – 64-jährigen) Patienten. Der statistisch signifikante Einfluss des Alters hat keine klinische Relevanz für das Dosierungsschema irgendeiner Indikation.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Allgemeine toxikologische Studien bei Ratten haben die Möglichkeit eines beeinträchtigten Knochenwachstums ergeben. Unter langfristiger oraler Verabreichung von Benserazid + Levodopa an Ratten kommt es dosis- und zeitabhängig neben Gewichtsverlusten zu ausgeprägten Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den Epiphysenfugen nehmen. An Stellen mit bereits geschlossenen Epiphysenfugen kommt es zu keinen Knochenveränderungen.

Mutagenität

Madopar und seine Inhaltsstoffe (Levodopa und Benserazid) haben sich im Ames-Test nicht als mutagen erwiesen.

Für Levodopa bestehen Hinweise auf eine mutagene Wirkung, die vorwiegend zytogenetischen Untersuchungen entstammen. Die Relevanz dieser Befunde ist aufgrund der nur unzureichend dokumentierten Untersuchungen nicht abgeklärt.

Benserazid ist bezüglich mutagener Wirkungen unzureichend geprüft. Ein Genmutationstest an Bakterien verlief negativ, Benserazid induzierte in Säugerzellen keine DNA-Reparatur.

Levodopa und Benserazid zeigen in In-vitro-Untersuchungen an Bakterien und Säugerzellkulturen ein schwach genotoxisches Potenzial. Anhaltspunkte für ein genotoxisches Potenzial unter den Bedingungen der klinischen Anwendung ergeben sich nicht. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Levodopa oder Benserazid liegen nicht vor. In Einzelfällen ist berichtet, dass beim Menschen unter Levodopa-Therapie Melanome reaktiviert wurden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Levodopa-Therapie und Melanomexazerbation konnte jedoch weder experimentell noch epidemiologisch nachgewiesen werden.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Ermittlung des kanzerogenen Potenzials von Madopar durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die Kombination ist nicht auf reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft. Es liegen keine Studien zu möglichen Auswirkungen auf Fertilität, Fetalentwicklung, Geburt und Postnatalentwicklung vor.

Bei Dosierungen, die für die Muttertiere toxisch waren, nahm die Zahl der intrauterin verstorbenen Feten zu (Kaninchen), und/oder das fetale Gewicht ging zurück (Ratten).

Teratogenitätsstudien haben keine teratogene Wirkung oder Beeinträchtigung des Knochenwachstums bei Mäusen (400 mg/kg), Ratten (600 mg/kg, 250 mg/kg) und Kaninchen (120 mg/kg, 150 mg/kg) ergeben.

Es liegen keine weiteren relevanten Daten aus Tierstudien vor.

Weitere Daten

Levodopa

Bei Kaninchen traten ab einer (maternal toxischen) Dosis von 75 mg/kg KG täglich embryoletale Effekte auf; oberhalb dieser Dosis wurden kardiovaskuläre Fehlbildungen und oberhalb einer Dosis von 125 mg/kg KG täglich Rippenanomalien beobachtet.

Benserazid

Bei Ratten wurden Skelettanomalien nach Gabe während der Trächtigkeit beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Levodopa kann die labordiagnostischen Messungen von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure und Glucosurie verfälschen. Der Test auf Ketonkörper im Urin kann falsch-positiv ausfallen. Bei Verwendung der Glucose-Oxidase-Methode kann der Harnzuckernachweis falsch-negativ sein. Der Coombs-Test kann ein falsch-positives Resultat zeigen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Gelöstes Madopar LIQ ist innert einer halben Stunde einzunehmen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Den Behälter fest verschlossen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

38096 (Kapseln), 43593 (Tabletten), 52377 (LIQ Tabletten), 53493 (DR Tabletten), (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2020.

Composizione

Principi attivi

Levodopum, Benserazidum ut Benserazidi hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula:

Mannitolum, cellulosum microcristallinum, talcum, povidonum K90, magnesii stearas.

Involucro della capsula:

E172 (nigrum) für 62,5 mg, E172 (rubrum) für 125 mg, E171, gelatina, E132.

Colore:

Lacca, propylenglycolum (E1520), ammoniae solutio 28 per centum, kalii hydroxydum, E172 (nigrum).

Madopar DR compresse

Parte centrale della compressa:

E172 (rubrum), cellulosum microcristallinum, povidonum K30, carboxymethylamylum natricum A (corrisponde a 2,9 mg di sodio per compressa), magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Strato a lento rilascio:

Hypromellosum, mannitolum, E172 (rubrum), povidonum K30, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Strato di supporto:

Hypromellosum, ricini oleum hydrogenatum, E172 (rubrum), povidonum K30, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Madopar Compresse

Parte centrale della compressa:

Mannitolum, calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, crospovidonum, ethylcellulosum (prodotta a partire da cotone geneticamente modificato), E172 (rubrum), silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum (corrispondente a 5 µg di sodio per compressa da 125 mg e 10 µg di sodio per compressa da 250 mg), magnesii stearas.

Madopar LIQ compresse

Parte centrale della compressa:

Acidum citricum, amylum pregelificatum, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Madopar contiene una combinazione di levodopa e dell'inibitore della decarbossilasi benserazide (sotto forma di cloridrato) in rapporto 4:1, nelle seguenti forme e dosaggi.

Forme standard

Madopar capsule «62,5»

Capsule dure (blu/grigio chiaro) con 50 mg di levodopa + 12,5 mg di benserazide.

Madopar «125»

Capsule dure (blu/rosa) con 100 mg di levodopa + 25 mg di benserazide.

Madopar compresse «125»

Compresse (rosa) con 100 mg di levodopa + 25 mg di benserazide, (linea di frattura a croce, divisibili).

Madopar compresse «250»

Compresse (rosa) con 200 mg di levodopa + 50 mg di benserazide, (linea di frattura a croce, divisibili).

Forme dispersibili

Madopar LIQ «62,5»

Compresse (beige) per la preparazione di una sospensione orale con 50 mg di levodopa + 12,5 mg di benserazide, (linea di frattura).

Madopar LIQ «125»

Compresse (beige) per la preparazione di una sospensione orale con 100 mg di levodopa + 25 mg di benserazide, (linea di frattura, divisibili).

Forma a rilascio prolungato

Madopar DR (Dual Release)

Compresse retard (rosa) con 200 mg di levodopa + 50 mg di benserazide, (linea di frattura, divisibili).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Malattia di Parkinson

Madopar è indicato per il trattamento di tutte le forme di malattia di Parkinson, a eccezione del parkinsonismo indotto da medicamenti.

Sindrome delle gambe senza riposo

Madopar è indicato per il trattamento delle forme idiopatiche sintomatiche della sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrome).

Posologia/Impiego

Modo di somministrazione

Quando si assume Madopar capsule o Madopar DR compresse bisogna tenere presente che le capsule o compresse DR devono sempre essere ingerite senza essere masticate. Le compresse di Madopar DR possono essere divise a metà.

Le compresse standard di Madopar invece possono essere frantumate liberamente, se necessario, per facilitarne la deglutizione.

Madopar LIQ viene sciolto in un bicchiere d'acqua riempito per un quarto (circa 25-50 ml), ma non in succhi di frutta, latte o bevande calde. La compressa si scioglie spontaneamente in pochi minuti e forma una sospensione lattiginosa flocculare. Poiché questa sospensione sedimenta rapidamente, la soluzione deve essere mescolata prima dell'assunzione e ingerita immediatamente.

Madopar LIQ deve essere assunto entro mezz'ora dalla preparazione.

In caso di passaggio da Madopar standard a Madopar LIQ si deve tenere conto della diversa farmacocinetica (assorbimento più rapido).

Il dosaggio e l'intervallo di somministrazione devono essere stabiliti accuratamente e individualmente, anche nei pazienti geriatrici.

Malattia di Parkinson

Se possibile, Madopar dovrebbe essere assunto 30 minuti prima o 1 ora dopo i pasti, in modo da evitare l'effetto competitivo delle proteine alimentari sull'assorbimento della levodopa (cfr. la rubrica «Interazioni») e ottenere un inizio d'azione più rapido. Gli effetti indesiderati gastrointestinali, che possono insorgere prevalentemente nelle prime fasi del trattamento, possono essere attenuati attraverso l'assunzione concomitante di liquidi o di uno snack a basso contenuto proteico (p. es. biscotti) o incrementando gradualmente la dose.

Madopar LIQ è indicato nei pazienti con disfagia o che prediligono l'assunzione di Madopar sotto forma di soluzione, così come nelle situazioni in cui è consigliabile un inizio d'azione più rapido, p. es. nei pazienti che presentano acinesia al mattino presto o nel pomeriggio o manifestano un effetto «delayed on», «wearing off» o «end-of-dose».

Madopar DR è indicato in tutti gli stadi della malattia di Parkinson, indipendentemente dalla durata e gravità della malattia. Questa formulazione è stata concepita per tutti i tipi di fluttuazioni dell'effetto che derivano da oscillazioni della concentrazione plasmatica (ossia discinesie da picco dose e fenomeno «end-of-dose»).

Posologia abituale

Come tutte le terapie a base di levodopa, anche Madopar deve essere somministrato gradualmente all'inizio del trattamento e dosato individualmente in tutte le fasi della malattia, con impiego della dose più bassa possibile. Le seguenti indicazioni posologiche fungono quindi esclusivamente da linee guida.

Inizio della terapia

Negli stadi precoci della malattia di Parkinson è consigliabile iniziare il trattamento con ½ compressa di Madopar DR o 1 capsula di Madopar «62,5» o Madopar LIQ «62,5» o ½ compressa di Madopar «125» 3-4 volte al giorno.

Una volta che la tollerabilità dello schema posologico per la terapia iniziale è confermata, la dose deve essere aumentata lentamente (per esempio quattro dosi al giorno invece di tre, ecc.) in base alla risposta del paziente. Se è possibile controllare direttamente il paziente, la dose può essere modificata ogni due o tre giorni. L'effetto ottimale si ottiene generalmente con una dose giornaliera di 300-800 mg di levodopa + 75-200 mg di benserazide, che può essere ripartita in tre o più dosi. Per il raggiungimento del dosaggio ottimale possono essere necessarie da quattro a sei settimane.

Se si rendono necessari ulteriori incrementi della dose giornaliera, questi devono essere introdotti a intervalli di un mese.

Terapia di mantenimento

La dose media di mantenimento è di 1 capsula, 1 compressa o 1 compressa di Madopar LIQ «125» 3-6 volte al giorno. Quando si prescrivono compresse DR si deve cercare di arrivare, in relazione al numero e alla distribuzione durante la giornata e tenendo conto delle loro particolari caratteristiche farmacocinetiche, a una dose media di mantenimento di 400-600 mg di levodopa. Le singole somministrazioni (non meno di tre) e la loro distribuzione nell'arco della giornata devono essere stabilite in base alle esigenze individuali.

Madopar standard può essere sostituito con Madopar LIQ per ottimizzare l'effetto.

Passaggio da Madopar Standard e Madopar LIQ a Madopar DR

Il passaggio a Madopar DR dovrebbe soddisfare le esigenze individuali dei pazienti. Può essere effettuato da un giorno all'altro o gradualmente su un periodo più lungo. La posologia giornaliera e la distribuzione nel corso della giornata devono essere adattate alle proprietà farmacocinetiche (biodisponibilità ed emivita) di Madopar DR rispetto a Madopar Standard e Madopar LIQ.

Istruzioni posologiche speciali

La dose deve essere titolata accuratamente in tutti i pazienti. Fino al raggiungimento della piena efficacia di Madopar è possibile continuare a somministrare medicamenti antiparkinsoniani non contenenti levodopa; spesso tuttavia, dopo che Madopar ha cominciato ad agire si può ridurre gradualmente la dose di questi medicamenti.

I pazienti affetti da Parkinson devono essere informati che le loro condizioni possono peggiorare temporaneamente. Se un paziente presenta forti oscillazioni durante il giorno (fenomeno «on-off») si raccomanda di somministrare più spesso dosi più contenute o – preferibilmente – di utilizzare Madopar DR.

A causa delle sue proprietà farmacocinetiche, Madopar DR entra in azione dopo circa un'ora.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Madopar non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (vedi «Controindicazioni» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento posologico di Madopar (clearance della creatinina >30 ml/min) (vedi «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

L'uso di Madopar in pazienti di età inferiore ai 25 anni è controindicato.

Sindrome delle gambe senza riposo (RLS)

Madopar va assunto un'ora prima di andare a letto. Per evitare disturbi gastrointestinali è consigliabile assumere il medicamento con uno snack a basso contenuto proteico. Prima dell'assunzione si deve evitare il consumo di pasti abbondanti ricchi di proteine. Normalmente, Madopar viene assunto per periodi prolungati. La dose massima giornaliera di Madopar non deve superare i 500 mg.

Posologia abituale

Il dosaggio di Madopar dipende dall'entità della sindrome delle gambe senza riposo; per ottenere un effetto ottimale è necessario adeguare individualmente e attentamente la dose.

RLS con disturbi dell'addormentamento:

salvo diversa prescrizione, il trattamento dei sintomi e in particolare dei disturbi dell'addormentamento comincia inizialmente con l'assunzione di 62,5 mg o 125 mg di Madopar standard o Madopar LIQ la sera prima di andare a letto. Se i sintomi persistono, la dose può essere aumentata a 125 mg due volte al giorno.

RLS con disturbi di inizio e mantenimento del sonno:

in caso di sindrome delle gambe senza riposo con disturbi del sonno durante la notte, si assume ½ compressa a rilascio prolungato di Madopar DR un'ora prima di andare a letto. Nel caso in cui ciò non allevi in maniera sufficiente i disturbi nella seconda metà della notte, la dose può essere aumentata a 1 compressa a rilascio prolungato di Madopar DR.

RLS con disturbi notturni di inizio e mantenimento del sonno e altri disturbi durante il giorno:

in caso di disturbi durante la giornata, si assumono al bisogno 1-2 capsule o compresse di Madopar 125 mg o Madopar LIQ, senza superare una dose totale di 500 mg nelle 24 ore.

Un eventuale fallimento terapeutico potrebbe essere dovuto a un'interazione con l'assunzione di alimenti.

RLS conseguente a insufficienza renale con necessità di dialisi:

i pazienti in dialisi affetti da sindrome delle gambe senza riposo di origine uremica devono assumere al bisogno 30 minuti prima della dialisi 1-2 capsule o compresse di Madopar 125 mg o Madopar LIQ.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Se si verifica un peggioramento o un effetto rebound, è necessario prendere in considerazione una terapia aggiuntiva e ridurre la dose di levodopa; può essere necessario scalare gradualmente la levodopa, sospenderla e sostituirla con un altro farmaco.

Istruzioni posologiche speciali

Per evitare un peggioramento (ossia insorgenza precoce dei sintomi della RLS durante il giorno, intensificazione dei sintomi e coinvolgimento di altri distretti corporei) la dose giornaliera di Madopar non deve superare la dose massima consigliata.

Qualora si verifichi un peggioramento della RLS è importante non superare la dose massima giornaliera di Madopar.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Madopar non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (vedi «Controindicazioni» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento posologico di Madopar (clearance della creatinina >30 ml/min) (vedi «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Madopar è ben tollerato dai pazienti in emodialisi.

Bambini e adolescenti

L'uso di Madopar in pazienti di età inferiore ai 25 anni è controindicato.

Controindicazioni

• Ipersensibilità a uno o più ingredienti.
• Trattamento con inibitori non selettivi della monoammino-ossidasi (MAO) o associazione di inibitori selettivi MAO-A e MAO-B, a causa del rischio di crisi ipertensiva (vedi «Interazioni»).
• Disfunzioni endocrine scompensate, renali (eccezione: pazienti con RLS in dialisi) o epatiche.
• Cardiopatie.
• Malattie psichiatriche con componente psicotica.
• Pazienti di età inferiore ai 25 anni (la crescita ossea deve essere completata).
• Glaucoma ad angolo stretto.
• Gravidanza e donne in età fertile che non impiegano misure contraccettive affidabili. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con Madopar, Madopar deve essere interrotto, tenendo conto delle note nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali». La riduzione graduale della dose deve essere decisa individualmente.

Avvertenze e misure precauzionali

Generali

Avvertenze relative a reazioni immunologiche

Nei pazienti predisposti possono insorgere reazioni di ipersensibilità.

Avvertenze relative a effetti neurologici e psichiatrici

Il trattamento con Madopar non deve essere interrotto improvvisamente. Una sospensione repentina del preparato può provocare una sindrome neurolettica maligna potenzialmente fatale (iperpiressia, rigidità muscolare, possibili alterazioni psichiche, incremento della creatinina fosfochinasi). Se il paziente manifesta tali sintomi, deve essere tenuto sotto sorveglianza medica ed eventualmente ricoverato, e deve essere trattato tempestivamente con una terapia sintomatica. Questa può comprendere – dopo un'attenta valutazione – anche la ripresa del trattamento con Madopar.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali sintomi psichiatrici indesiderati.

Durante il trattamento con Madopar può insorgere una depressione, che tuttavia può anche essere dovuta alla malattia di base.

Durante il trattamento con Madopar possono manifestarsi sonnolenza e, in casi rari, improvvisi attacchi di sonno. Gli attacchi di sonno possono insorgere senza alcun preavviso, senza essere preceduti da sonnolenza e anche senza che il paziente ne sia consapevole.

Pertanto, i pazienti devono essere informati di questo rischio. Occorre sconsigliare ai pazienti di condurre veicoli o usare macchinari in caso di sonnolenza o qualora siano già insorti attacchi di sonno. Nel caso in cui insorgano sonnolenza o attacchi di sonno si deve valutare una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Disturbi del controllo degli impulsi

Disturbi del controllo degli impulsi (incapacità di resistere agli impulsi), gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, alterazioni comportamentali con caratteristiche di dipendenza e anche comportamenti di tipo ossessivo-compulsivo (p. es. spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva) possono insorgere nei pazienti trattati con principi attivi dopaminergici come la levodopa, incluso Madopar. Questi sintomi sono insorti soprattutto a dosaggi elevati e generalmente sono regrediti in seguito alla riduzione della dose o all'interruzione del trattamento.

Non esiste una relazione causale dimostrata tra Madopar e l'insorgenza di disturbi del controllo degli impulsi. Tuttavia, i pazienti e coloro che li assistono devono essere informati della possibilità che insorgano disturbi del controllo degli impulsi e sottoposti a relativo monitoraggio. Nel caso in cui insorgano tali sintomi si raccomanda una rivalutazione del trattamento.

Avvertenze relative agli effetti sull'occhio

Poiché la levodopa può portare in teoria a un aumento della pressione intraoculare, durante la terapia con Madopar si deve misurare regolarmente la pressione intraoculare nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto.

Avvertenze relative alle interazioni

Se in un paziente in trattamento con levodopa è necessaria un'anestesia totale, il normale trattamento con Madopar deve essere continuato – se possibile – fino a subito prima dell'intervento chirurgico, a meno che non sia previsto l'uso di alotano. In caso di interventi chirurgici in anestesia generale con alotano, il trattamento con Madopar deve essere sospeso 12-48 ore prima, perché altrimenti potrebbero verificarsi fluttuazioni della pressione arteriosa e/o aritmie. Il trattamento con Madopar viene reintrodotto gradualmente dopo l'intervento aumentando progressivamente il dosaggio fino ad arrivare alla dose somministrata in precedenza.

In caso di interventi chirurgici su pazienti nei quali il trattamento con Madopar non è stato sospeso (p. es. emergenze), si deve evitare l'uso di ciclopropano e alotano per l'anestesia.

Farmacodipendenza e abuso di medicamenti

Sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS):

In alcuni pazienti trattati con Madopar è stata osservata una sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS). Si tratta di una malattia da dipendenza che conduce a un uso eccessivo di questa o di altre sostanze dopaminergiche. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e gli operatori sanitari devono essere avvertiti del potenziale rischio di sviluppare una DDS (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Indicazioni sul monitoraggio del trattamento

Nella fase di titolazione del trattamento si raccomanda di effettuare controlli più frequenti della funzione epatica e renale e dell'emocromo (successivamente almeno una volta l'anno).

Nei pazienti con anamnesi di infarto cardiaco, aritmie cardiache o disturbi della circolazione coronarica devono essere effettuati regolari controlli elettrocardiografici e della circolazione. Anche i pazienti con anamnesi di ulcere gastrointestinali o osteomalacia devono essere sottoposti a speciale monitoraggio medico. Nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto sono indicati regolari controlli della pressione intraoculare.

Nei diabetici la glicemia deve essere controllata più frequentemente e il dosaggio della terapia antidiabetica deve essere adeguato ai valori di glicemia.

Melanoma maligno

Studi epidemiologici hanno mostrato che i pazienti affetti da malattia di Parkinson hanno un rischio circa 2-6 volte più elevato rispetto alla popolazione generale di sviluppare melanomi. Non è noto se tale aumento del rischio sia da ascrivere alla malattia stessa o ad altri fattori, come il trattamento con levodopa. Pertanto, durante il trattamento con Madopar i pazienti e il personale medico devono controllare con regolarità la cute per identificare eventuali alterazioni sospette che potrebbero indicare la presenza di un melanoma. Gli esami periodici della cute devono essere eseguiti da specialisti (p. es. dermatologi).

Madopar DR compresse e Madopar compresse contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè sono praticamente «privo di sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

In caso di somministrazione di Madopar non a rilascio prolungato insieme con il medicamento ad azione anticolinergica triesifenidile, la velocità ma non l'entità dell'assorbimento di levodopa si riduce. La somministrazione concomitante di triesifenidile e Madopar DR invece non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica della levodopa.

La somministrazione di antiacidi in concomitanza con Madopar diminuisce l'assorbimento della levodopa del 32%.

Il solfato di ferro riduce la C_max e l'AUC della levodopa del 30-50%. Le alterazioni farmacocinetiche osservate in caso di assunzione concomitante di solfato di ferro sembrano essere clinicamente significative in alcuni, ma non in tutti i pazienti.

Metoclopramide aumenta il tasso di assorbimento e la C_max di levodopa.

Domperidone può incrementare la biodisponibilità di levodopa in conseguenza dell'aumentato assorbimento di levodopa nell'intestino.

Interazioni farmacodinamiche

Inibitori delle monoamino ossidasi (MAO):

Madopar non deve essere somministrato in combinazione con inibitori irreversibili non selettivi delle monoamino ossidasi (MAO).

Se è necessario trattare con Madopar pazienti che assumono un MAO-inibitore non selettivo, devono trascorrere almeno due settimane tra l'interruzione dell'assunzione del MAO-inibitore e l'inizio dell'assunzione di Madopar. In caso contrario è probabile che insorgano interazioni indesiderate, come una crisi ipertensiva (cfr. «Controindicazioni»).

La combinazione di Madopar con inibitori selettivi della MAO-B, come selegilina o rasagilina, o con inibitori selettivi della MAO-A, come moclobemide, non è controindicata. In questi casi tuttavia la dose di Madopar deve essere determinata con particolare attenzione, tenendo conto dell'efficacia e della tollerabilità. L'associazione di un inibitore selettivo della MAO-A con un inibitore selettivo della MAO-B equivale a un'inibizione non selettiva delle MAO e non deve quindi essere somministrata in concomitanza con Madopar (cfr. «Controindicazioni»).

Altri medicamenti antiparkinsoniani

La combinazione con anticolinergici, amantadina, selegilina, bromocriptina e agonisti dopaminergici non comporta rischi, ma può portare a un'intensificazione degli effetti indesiderati oltre che degli effetti desiderati. Eventualmente può essere necessario ridurre il dosaggio di Madopar o delle altre sostanze. All'inizio di una terapia adiuvante con un inibitore della COMT potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Madopar. Osservazioni in merito sono disponibili solo con tolcapone. Bisogna tenere presente in particolare che la somministrazione di anticolinergici non deve essere interrotta improvvisamente all'inizio della terapia con Madopar, in quanto la levodopa agisce solo dopo qualche tempo.

Anestesia generale con alotano

In caso di interventi chirurgici in anestesia generale con alotano, il trattamento con Madopar deve essere sospeso 12-48 ore prima, perché altrimenti potrebbero verificarsi fluttuazioni della pressione arteriosa e/o aritmie.

Per informazioni sull'anestesia generale con altri anestetici, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Effetti di Madopar su altri medicamenti

Simpaticomimetici:

Madopar non deve essere somministrato insieme con simpaticomimetici (p. es. adrenalina, noradrenalina, isoproterenolo o anfetamina, che stimolano il sistema nervoso simpatico) perché può potenziarne l'azione. Qualora sia necessario somministrare Madopar in concomitanza con simpaticomimetici, si deve monitorare il sistema cardiocircolatorio e ridurre la dose di simpaticomimetici.

Antipertensivi:

A causa della possibilità di un effetto additivo di Madopar, in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che abbassano la pressione arteriosa questa deve essere controllata regolarmente.

i neurolettici, gli oppioidi e gli antipertensivi contenenti reserpina antagonizzano l'azione di Madopar.

Antipsicotici con proprietà bloccanti sul recettore della dopamina

La levodopa può ridurre l'effetto antipsicotico dei medicamenti. È necessaria attenzione quando si usano questi medicamenti.

Effetti di altri medicamenti su Madopar

Antipertensivi, neurolettici, oppioidi:

Neurolettici, oppioidi e antiipertensivi contenenti reserpina antagonizzano l'effetto di Madopar.

Antipsicotici con proprietà bloccanti sul recettore della dopamina

In caso di assunzione di Madopar con un pasto ricco di proteine si osserva una riduzione.

In caso di impiego concomitante di antipsicotici che bloccano i recettori della dopamina è possibile che in particolare gli antagonisti del recettore D2 riducano o annullino l'effetto di levodopa-benserazide in termini di riduzione dei sintomi della malattia di Parkinson. I pazienti devono essere attentamente monitorati per escludere questa possibilità. In caso di impiego di questi medicamenti si raccomanda cautela.

Interazioni con gli alimenti

Dopo l'assunzione di Madopar con un pasto ad alto contenuto proteico, è stata osservata una riduzione dell'effetto.

Levodopa è un LNAA (large neutral amino acid) e compete con altri LNAA da proteine alimentari per il trasporto attraverso la mucosa gastrica e la barriera emato-encefalica.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati sul feto e non sono disponibili studi clinici controllati. Madopar è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non impiegano misure contraccettive affidabili (vedi rubrica «Controindicazioni»). Nelle donne in età fertile, prima del trattamento deve essere eseguito un test di gravidanza per escludere la gravidanza stessa e durante il trattamento con Madopar devono essere impiegate misure contraccettive adeguate.

Se una paziente resta incinta durante il trattamento con Madopar, la terapia deve essere interrotta tenendo conto della rubrica «Avvertenze e misure precauzionali». La modalità di interruzione della terapia deve essere stabilita individualmente.

Allattamento

L'innocuità dell'uso di Madopar durante l'allattamento non è stata ancora dimostrata. Levodopa può inibire la produzione di latte.

Non è noto se la benserazide sia escreta nel latte materno umano. Le donne trattate con Madopar che allattano al seno devono interrompere l'allattamento, perché non è possibile escludere l'insorgenza di malformazioni ossee nel bambino.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità degli animali (vedi sezioni «Dati preclinici», «Tossicità per la riproduzione»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Madopar ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Ai pazienti che hanno sviluppato sonnolenza e/o attacchi di sonno improvvisi durante il trattamento con Madopar deve essere sconsigliata la conduzione di veicoli o l'esercizio di altre attività (p. es. l'uso di macchine), perché ciò potrebbe mettere a rischio la loro incolumità o quella di altre persone. I pazienti devono essere informati di questa problematica e devono astenersi da tali attività fino a quando non siano state raccolte esperienze sufficienti sul loro grado di compromissione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati

Le categorie di frequenza per gli effetti indesiderati sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1'000 a <1/100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1'000); molto raro (<1/10'000), non nota (queste reazioni sono state segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non definite; quindi non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire un rapporto di causalità con l'esposizione al medicamento).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla sindrome delle gambe senza riposo sono stati meno frequenti e più lievi che alle dosi utilizzate abitualmente per il trattamento della malattia di Parkinson.

Studi clinici

Sindrome delle gambe senza riposo

I dati combinati di due studi clinici in cross-over controllati con placebo su un totale di 85 pazienti sono riassunti nella tabella in basso.

Gli effetti indesiderati (Tabella 1) sono elencati per classificazione sistemica organica MedDRA.

Sono elencati tutti gli effetti indesiderati segnalati più di una volta nel gruppo con medicamento attivo.

Tabella 1: Sommario degli effetti indesiderati in pazienti trattati con levodopa/benserazide per la RLS negli studi M43052 e M43060

* Aritmie cardiache

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Sono state osservate anemia emolitica, leucopenia e trombocitopenia moderate e transitorie e riduzioni del tempo di tromboplastina.

Con Madopar è stato osservato un aumento dei livelli di azoto ureico nel sangue (BUN). Per tale ragione – come durante tutti i trattamenti a lungo termine con medicamenti contenenti levodopa – bisogna controllare periodicamente l'emocromo e la funzionalità epatica e renale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

È stata osservata anoressia.

È stato riferito un aumento transitorio, generalmente di lieve entità, delle transaminasi (AST, ALT) e della fosfatasi alcalina.

È stato riferito un aumento della gamma-glutamiltransferasi.

Disturbi psichiatrici:

I pazienti affetti da malattia di Parkinson possono soffrire di depressione. Soprattutto nei pazienti anziani o nei pazienti che hanno sofferto in passato di tali disturbi possono insorgere agitazione, ansia, disturbi del sonno, allucinazioni, illusioni, alterazioni del comportamento e aggressività, incubi e disorientamento temporale.

Durante il trattamento con Madopar può insorgere una depressione con pensieri suicidari, che tuttavia può essere dovuta anche alla malattia di base.

Durante il trattamento con Madopar possono insorgere disturbi del controllo degli impulsi, alterazioni comportamentali con caratteristiche di dipendenza e comportamenti di tipo ossessivo-compulsivo (spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva). Sono stati segnalati ad es. gioco d'azzardo patologico e aumento della libido, inclusa ipersessualità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: sindrome da disregolazione dopaminergica.

La sindrome da disregolazione dopaminergiga (DDS) è una malattia da dipendenza osservata in alcuni pazienti trattati con Madopar. I pazienti interessati mostrano un abuso compulsivo di sostanze dopaminergiche, che assumono in quantità superiore ai dosaggi adeguati per trattare i sintomi motori della malattia di Parkinson. In alcuni casi, l'abuso può condurre a discinesie gravi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso:

Nei pazienti trattati con Madopar può insorgere una sindrome delle gambe senza riposo.

Sono state segnalate cefalee.

L'assunzione di Madopar è associata all'insorgenza di sonnolenza e, in casi molto rari, a eccessiva sonnolenza diurna e attacchi di sonno improvvisi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

A dosi più elevate o nelle fasi avanzate del trattamento, nei pazienti affetti da malattia di Parkinson possono insorgere movimenti involontari (per esempio coreiformi e atetosici). Normalmente è possibile migliorare la tollerabilità di questi disturbi o eliminarli del tutto riducendo la dose.

In seguito a trattamenti prolungati si possono avere fluttuazioni nella risposta terapeutica, che includono effetti "freezing", «end-of-dose» e "on-off"; solitamente è possibile alleviare questi disturbi o migliorarne la tollerabilità con l'adeguamento della dose e la somministrazione di dosi più contenute a intervalli più brevi. Successivamente è comunque possibile incrementare nuovamente la dose per ottenere una maggiore efficacia terapeutica.

Sono stati segnalati casi di disturbi o perdita del senso del gusto.

Nei pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo

Un peggioramento (nel senso di uno spostamento temporale dell'insorgenza dei sintomi dalla sera/notte alle prime ore del pomeriggio/alla sera) prima dell'assunzione della dose successiva per la notte è l'effetto indesiderato più comune della terapia dopaminergica a lungo termine.

Patologie cardiache:

Possono occasionalmente insorgere disturbi cardiovascolari (per esempio aritmie cardiache o ipotensione ortostatica). Di norma, i disturbi della regolazione della circolazione di tipo ipotensivo ortostatico possono essere alleviati riducendo la dose di Madopar.

Patologie gastrointestinali:

Sono stati osservati riduzione dell'appetito, nausea, vomito, diarrea e secchezza delle fauci.

Tali effetti collaterali, che possono insorgere nelle fasi precoci della terapia, possono essere in gran parte attenuati assumendo Madopar durante un pasto – ma in ogni caso insieme a uno snack a basso contenuto proteico o con liquidi – e applicando gradualmente gli incrementi di dosaggio.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Possono verificarsi reazioni allergiche cutanee come prurito ed eruzioni cutanee.

Patologie renali e urinarie:

Si possono avere lievi alterazioni del colore delle urine. Nella maggior parte dei casi si osserva una lieve colorazione rossastra, che si scurisce con il tempo.

Esami diagnostici:

Può verificarsi un incremento transitorio delle transaminasi epatiche (AST, ALT) e della fosfatasi alcalina. È stato riferito un aumento della gamma-glutamiltransferasi.

Durante il trattamento con Madopar è stato osservato un aumento dei livelli di azoto ureico nel sangue.

Possono manifestarsi anche alterazioni del colore di altri fluidi o tessuti corporei, inclusi saliva, lingua, denti e mucosa orale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi di un sovradosaggio sono qualitativamente simili agli effetti indesiderati di Madopar alle dosi terapeutiche, ma possono essere più gravi.

Un sovradosaggio può portare in primo luogo ai seguenti sintomi:

a carico del sistema nervoso centrale: irrequietezza, agitazione, stati confusionali, insonnia e iperattività motoria, ma anche sonnolenza;

a carico dell'apparato gastrointestinale: nausea, vomito (in alcuni casi ripetuto) e diarrea;

a carico del sistema cardiovascolare: prevalentemente tachicardia sinusale e alterazioni della pressione arteriosa (ipertensione e ipotensione); in casi rari – e generalmente in pazienti anziani – sono insorte aritmie cardiache nella cui patogenesi erano coinvolte, almeno come cofattori, patologie cardiovascolari preesistenti. Sono insorti inoltre movimenti involontari (cfr. «Effetti indesiderati rilevati in seguito all'introduzione sul mercato» nella rubrica «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio con una forma di Madopar a rilascio controllato (p. es. Madopar DR compresse), a causa del ritardato assorbimento gastrico del principio attivo anche i sintomi possono insorgere più tardivamente.

Trattamento

Occorre monitorare le funzioni vitali del paziente ed eventualmente, in base alle condizioni cliniche, avviare misure di supporto.

Con dosi elevate, quando si prevede un decorso grave, è indicato l'impiego di carbone attivo 1 g/kg di peso corporeo, se questo può essere somministrato entro la prima ora. Con dosi molto elevate e potenzialmente fatali può essere utile in casi singoli ricorrere a una lavanda gastrica, nel caso in questa possa essere effettuata entro un'ora dall'ingestione. In questi casi si deve contattare il centro d'informazione tossicologica per verificare se la procedura è indicata. Dopo la lavanda gastrica si deve somministrare carbone (come indicato sopra).

Con le forme del medicamento a rilascio prolungato e in caso di assunzione di grandi quantità con decorso potenzialmente grave, potrebbe essere utile somministrare dosi ripetute di carbone attivo per la decontaminazione primaria. Tuttavia non esistono studi al riguardo e l'indicazione deve essere concordata nei singoli casi con il centro d'informazione tossicologica.

In caso di agitazione può essere necessario un trattamento sintomatico, p. es. con benzodiazepine.

Eventualmente, terapia sintomatica per l'ipertensione (antipertensivi) o l'ipotensione (integrazione del volume, catecolamine). Nei pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti e nei pazienti anziani occorre effettuare un monitoraggio ed eventualmente, in caso di rilevanza emodinamica, somministrare una terapia antiaritmica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N04BA02

Meccanismo d'azione

La dopamina, che agisce come neurotrasmettitore nel cervello, non è presente in quantità sufficienti nei gangli della base dei pazienti affetti da malattia di Parkinson. La levodopa (INN) o L-DOPA (3,4-diidrossi-L-fenilalanina) è un prodotto intermedio nella sintesi della dopamina. La levodopa (un precursore della dopamina) viene utilizzata come profarmaco per l'innalzamento dei livelli di dopamina perché, al contrario della dopamina, è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Non appena giunge nel sistema nervoso centrale (SNC), la levodopa viene convertita in dopamina dalla decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici.

Il sistema dopaminergico è coinvolto nella patogenesi della sindrome delle gambe senza riposo. Di conseguenza, è stato possibile dimostrare l'efficacia della sostituzione con levodopa anche nei pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo.

Tuttavia, la levodopa viene rapidamente decarbossilata a dopamina dopo la somministrazione, sia nel cervello che nei tessuti extracerebrali. Per tale ragione, la maggior parte della levodopa somministrata non arriva ai gangli della base, e la dopamina formatasi a livello periferico determina spesso effetti collaterali. Il blocco della decarbossilazione extracerebrale della levodopa rappresenta quindi un grande vantaggio, che può essere realizzato attraverso la somministrazione concomitante di levodopa e benserazide, un inibitore della decarbossilasi attivo a livello periferico.

Farmacodinamica

Madopar LIQ, la compressa per la preparazione di una sospensione orale, è specialmente indicata nei pazienti con disfagia o che desiderano un inizio d'azione più rapido e nei pazienti affetti da malattia di Parkinson con acinesia al mattino presto o nel pomeriggio o che presentano effetti «delayed on» o «wearing off».

La compressa DR ha una speciale forma farmaceutica che permette un rilascio bifasico dei principi attivi nello stomaco. Con il rapido rilascio iniziale si raggiungono velocemente livelli plasmatici terapeutici di levodopa, mentre la seconda fase del rilascio, più tardiva, garantisce il mantenimento di tali livelli per diverse ore. Con Madopar DR la concentrazione di picco è notevolmente più bassa che con le formulazioni standard.

Tuttavia, la levodopa viene rapidamente decarbossilata a dopamina dopo la somministrazione, sia nel cervello che nei tessuti extracerebrali. Per tale ragione, la maggior parte della levodopa somministrata non arriva ai gangli della base, e la dopamina formatasi a livello periferico determina spesso effetti collaterali. Il blocco della decarbossilazione extracerebrale della levodopa rappresenta quindi un grande vantaggio, che può essere realizzato attraverso la somministrazione concomitante di levodopa e benserazide, un inibitore della decarbossilasi attivo a livello periferico.

Madopar è una combinazione di queste due sostanze con un rapporto 4:1 – che si è rivelato efficace negli studi clinici e nell'uso terapeutico – ed è quindi altrettanto efficace di dosi più elevate di levodopa da sola, ma con una tollerabilità sensibilmente migliore.

L'uso combinato di levodopa e benserazide permette così di compensare la carenza di dopamina nel cervello.

Efficacia clinica

Nessun testo.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Nei pazienti parkinsoniani più anziani (65-78 anni), sia l'emivita di eliminazione che l'AUC della levodopa sono circa il 25% superiori ai corrispondenti valori nei pazienti più giovani (34-64 anni). L'influenza statisticamente significativa dell'età non ha rilevanza clinica per il regime posologico per qualsiasi indicazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Forme standard

Levodopa e benserazide vengono assorbite in gran parte (66-74%) nella porzione superiore dell'intestino tenue. L'assorbimento nella porzione superiore dell'intestino tenue è uniforme e indipendente dalla posizione. In seguito all'assunzione di Madopar, la concentrazione plasmatica massima di levodopa viene raggiunta dopo circa un'ora.

La biodisponibilità assoluta della levodopa dopo l'assunzione di Madopar standard è del 98% (intervallo 74-112%).

Tutte le forme di somministrazione non a rilascio prolungato di Madopar sono bioequivalenti.

La concentrazione plasmatica massima di levodopa e l'entità dell'assorbimento (AUC) aumentano in maniera proporzionale alla dose (50-200 mg di levodopa).

La concomitante assunzione di alimenti riduce la velocità e l'entità dell'assorbimento di levodopa. La concentrazione di picco nel plasma si riduce del 30% e viene raggiunta più tardivamente se Madopar standard è assunto con un pasto. Il cibo riduce l'entità dell'assorbimento del 15%. L'assorbimento si riduce anche se lo svuotamento gastrico è rallentato.

Forma dispersibile

Nei soggetti sani e nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, la farmacocinetica delle compresse dispersibili è molto simile a quella di Madopar standard, ma con una tendenza a un più rapido raggiungimento delle concentrazioni di picco. La variabilità interindividuale dei parametri di assorbimento è più contenuta con Madopar LIQ quando questo viene assunto sotto forma di sospensione.

Forma a rilascio prolungato

La biodisponibilità delle compresse DR è pari a circa l'80% di quella di Madopar.

A causa del rilascio bifasico, Madopar DR ha una cinetica di assorbimento simile a quella di Madopar standard. La concentrazione plasmatica massima di levodopa si raggiunge dopo circa un'ora. La curva della concentrazione plasmatica mostra un'emivita più lunga che con le forme convenzionali, un effetto dovuto alle caratteristiche bifasiche del preparato, che rilascia il principio attivo levodopa per un tempo più lungo.

La farmacocinetica delle compresse DR divise a metà rispecchia quella delle compresse DR intere.

L'assunzione di cibo riduce il tasso di assorbimento ma – sulla base dell'AUC plasmatica – non ha alcun effetto sull'esposizione sistemica alla levodopa. Dopo l'assunzione di alimenti, la concentrazione plasmatica massima di levodopa è minore di un terzo rispetto allo stato a digiuno, e il raggiungimento della concentrazione di picco avviene due ore dopo.

Distribuzione

Levodopa attraversa la mucosa gastrica e la barriera ematoencefalica grazie a un meccanismo di trasporto saturabile. Non è legata alle proteine plasmatiche. Il suo volume di distribuzione è di 57 litri. L'AUC della levodopa nel liquido cerebrospinale è pari a circa il 12% di quella plasmatica.

Contrariamente alla levodopa, alle dosi terapeutiche la benserazide non attraversa la barriera ematoencefalica. La benserazide si concentra soprattutto nei reni, polmoni, nell'intestino tenue e nel fegato.

Metabolismo

Esistono due principali vie di metabolizzazione della levodopa: decarbossilazione e O-metilazione. Vi sono inoltre due vie secondarie: transaminazione e ossidazione. La decarbossilazione della levodopa a dopamina è mediata da una decarbossilasi degli aminoacidi aromatici. I principali prodotti di degradazione di questa via sono l'acido omovanillico e l'acido diidrossifenilacetico. La catecol-O-metil-transferasi catalizza la metossilazione della levodopa a 3-O-metildopa. Questo metabolita principale nel plasma ha un'emivita di eliminazione di 15-17 ore e si accumula nei pazienti affetti da malattia di Parkinson che assumono dosi terapeutiche di Madopar.

La somministrazione concomitante di levodopa e benserazide riduce la decarbossilazione periferica. Questo è evidenziato dall'aumento dei livelli plasmatici di levodopa e 3-O-metildopa e dalla minore concentrazione plasmatica delle catecolamine (dopamina, noradrenalina) e degli acidi fenilcarbossilici (acido omovanillico e acido diidrossifenilacetico).

La benserazide è idrossilata a triidrossibenzilidrazina nella mucosa intestinale e nel fegato. Questo metabolita è un potente inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici.

Eliminazione

Con l'inibizione periferica della levodopa decarbossilasi, l'emivita di eliminazione della levodopa è di circa 1,5 ore. Nei pazienti parkinsoniani geriatrici (65-78 anni di età) l'emivita di eliminazione è più lunga di circa il 25%.

La clearance della levodopa è di circa 430 ml/min.

Anche la benserazide viene eliminata quasi completamente sotto forma di metaboliti. I metaboliti sono escreti soprattutto nelle urine (64%) e in misura minore nelle feci (24%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La levodopa viene metabolizzata principalmente da una decarbossilasi degli aminoacidi aromatici che è abbondante nel fegato, nell'intestino, nei reni e nel cuore (cfr. la rubrica «Posologia/Impiego: Istruzioni posologiche speciali»).

Non sono disponibili dati farmacocinetici su levodopa nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Sia la levodopa che la benserazide vengono ampiamente metabolizzate. Meno del 10% della levodopa viene escreta in forma inalterata nelle urine; quindi non sono necessarie riduzioni della dose nei pazienti con disfunzioni renali da lievi a moderate (cfr. la rubrica «Posologia/Impiego: Istruzioni posologiche speciali»).

Non sono disponibili dati farmacocinetici su levodopa nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nei pazienti parkinsoniani anziani (65-78 anni di età) sia l'emivita di eliminazione che l'AUC della levodopa sono più elevate di circa il 25% rispetto ai valori misurati nei pazienti più giovani (34-64 anni di età). L'influenza statisticamente significativa dell'età non ha una rilevanza clinica per lo schema posologico in nessuna delle indicazioni.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Studi di tossicità generale sui ratti hanno evidenziato la possibilità di una compromissione dell'accrescimento osseo. In seguito alla somministrazione a lungo termine per via orale di benserazide + levodopa nei ratti si osservano, oltre che perdite di peso, marcate alterazioni scheletriche dose-dipendenti e tempo-dipendenti che hanno origine nelle cartilagini di accrescimento. Laddove le cartilagini di accrescimento sono già saldate non si verificano alterazioni ossee.

Mutagenicità

Madopar e i suoi componenti (levodopa e benserazide) non hanno mostrato proprietà mutagene nel test di Ames.

Vi sono indicazioni, derivate principalmente da studi citogenetici, di un effetto mutageno della levodopa. A causa della insufficiente documentazione di questi studi, la rilevanza di tali osservazioni non è chiara.

Gli effetti mutageni della benserazide non sono stati studiati adeguatamente. Un test di mutagenesi sui batteri ha avuto esito negativo; in cellule di mammifero, la benserazide non ha portato a un'induzione della riparazione del DNA.

Negli studi in vitro su batteri e colture di cellule di mammifero, levodopa e benserazide mostrano un basso potenziale genotossico. Nelle condizioni d'uso cliniche non si osservano indizi di un potenziale genotossico. Non sono disponibili studi a lungo termine sul potenziale cancerogeno della levodopa o della benserazide. In casi isolati è stata riferita la riattivazione di melanomi in individui trattati con levodopa. Tuttavia, né dal punto di vista sperimentale né da quello epidemiologico è stato possibile dimostrare un'associazione causale tra la terapia con levodopa e l'esacerbazione di melanomi.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno di Madopar.

Tossicità per la riproduzione

La tossicità per la riproduzione della combinazione non è stata esaminata. Non sono disponibili studi sui possibili effetti sulla fertilità, lo sviluppo fetale, la nascita e lo sviluppo postnatale.

A dosi tossiche per le femmine gravide si è avuto un aumento del numero di feti morti in utero (conigli) e/o una riduzione del peso fetale (ratti).

Gli studi di teratogenicità non hanno evidenziato un effetto teratogeno o una compromissione della crescita ossea nei topi (400 mg/kg), nei ratti (600 mg/kg, 250 mg/kg) o nei conigli (120 mg/kg, 150 mg/kg).

Non sono disponibili altri dati rilevanti derivanti da studi sugli animali.

Levodopa

Nei conigli, a partire da una dose (tossica per la madre) di 75 mg/kg di peso corporeo al giorno si sono manifestati effetti embriofetali; al di sopra di questa dose sono state osservate malformazioni cardiovascolari e a dosi superiori a 125 mg/kg di peso corporeo al giorno sono state osservate anomalie a carico delle costole.

Benserazide

In seguito a somministrazione durante la gravidanza nei ratti sono state osservate anomalie scheletriche.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

La levodopa può falsare gli esami di diagnostica di laboratorio per la misurazione delle catecolamine, della creatinina, dell'acido urico e della glicosuria. Il test per la determinazione dei corpi chetonici nelle urine può produrre falsi positivi. In caso di utilizzo di metodi a base di glucosio ossidasi, la determinazione della glicosuria può produrre falsi negativi. Il test di Coombs può produrre risultati falsi positivi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Una volta disciolto, Madopar LIQ deve essere assunto entro mezz'ora.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere il contenitore ben chiuso nell'imballaggio esterno per proteggerlo dall'umidità.

Tenere il farmaco fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

38096 (capsule), 43593 (compresse), 52377 (compresse LIQ), 53493 (compresse DR), (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Maggio 2020.

Composition

Principes actifs

Levodopum, Benserazidum ut Benserazidi hydrochloridum.

Excipients

Madopar gélules

Contenu de la gélule:

Mannitolum, cellulosum microcristallinum, talcum, povidonum K90, magnesii stearas.

Enveloppe de la gélule:

E172 (nigrum) pour 62,5 mg, E172 (rubrum) pour 125 mg, E 171, gelatina, E132.

Encre:

Lacca, propylenglycolum (E1520), ammoniae solutio 28 per centum, kalii hydroxydum, E172 (nigrum).

Madopar DR comprimés

Noyau du comprimé:

E172 (rubrum), cellulosum microcristallinum, povidonum K30, carboxymethylamylum natricum A (soit 2,9 mg de sodium par comprimé), magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Couche à libération lente:

Hypromellosum, mannitolum, E172 (rubrum), povidonum K30, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Couche de protection:

Hypromellosum, ricini oleum hydrogenatum, E172 (rubrum), povidonum K30, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Madopar comprimés

Noyau du comprimé:

Mannitolum, calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, crospovidonum, ethylcellulosum (produit à partir de coton génétiquement modifié), E172 (rubrum), silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum (soit 5 µg de sodium par comprimé à 125 mg et 10 µg de sodium par comprimé à 250 mg), magnesii stearas.

Madopar LIQ comprimés

Noyau du comprimé:

Acidum citricum, amylum pregelificatum, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Madopar contient une combinaison de lévodopa et de bensérazide (sous forme de chlorhydrate), un inhibiteur de la décarboxylase, dans le rapport 4:1 sous les formes et les dosages suivants:

Formes standards

Madopar gélules «62,5»

Gélules (bleu/gris clair) à 50 mg de lévodopa + 12,5 mg de bensérazide.

Madopar gélules «125»

Gélules (bleu/rose) à 100 mg de lévodopa + 25 mg de bensérazide.

Madopar comprimés «125»

Comprimés (roses) à 100 mg de lévodopa + 25 mg de bensérazide, (avec sillon de sécabilité en croix, sécables).

Madopar comprimés «250»

Comprimés (roses) à 200 mg de lévodopa + 50 mg de bensérazide, (avec sillon de sécabilité en croix, sécables).

Formes hydrosolubles

Madopar LIQ «62,5»

Comprimés dispersibles (beiges) à 50 mg de lévodopa + 12,5 mg de bensérazide, (avec sillon de sécabilité).

Madopar, LIQ «125»

Comprimés dispersibles (beiges) à 100 mg de lévodopa + 25 mg de bensérazide, (avec sillon de sécabilité, sécables).

Forme à libération prolongée du principe actif

Madopar DR (Dual Release)

Comprimés à libération prolongée (roses) à 200 mg de lévodopa + 50 mg de bensérazide, (avec sillon de sécabilité, sécables).

Indications/Possibilités d’emploi

Maladie de Parkinson

Madopar est indiqué pour le traitement du syndrome parkinsonien sous toutes ses formes; exception: le syndrome parkinsonien d'origine médicamenteuse.

Syndrome des jambes sans repos

Madopar est indiqué pour le traitement du syndrome des jambes sans repos idiopathique et symptomatique (Restless Legs Syndrome, RLS).

Posologie/Mode d’emploi

Mode d'administration

Lors de la prise de gélules de Madopar ou de comprimés de Madopar DR il faut veiller à ce que les gélules resp. les comprimés DR soient toujours avalés entiers sans être croqués. Les comprimés de Madopar DR peuvent être cassés en deux.

Les comprimés standards de Madopar par contre peuvent être fragmentés à volonté pour être plus faciles à avaler.

Madopar LIQ doit être dissout dans un verre rempli à un quart d'eau (env. 25-50 ml) – mais pas dans du jus de fruit, du lait ou des boissons chaudes. Le comprimé se dissout spontanément en quelques minutes pour former une suspension laiteuse et floconneuse. Etant donné qu'elle forme rapidement un sédiment, il convient de bien remuer la suspension dans le verre et de la boire immédiatement.

Madopar LIQ doit être bu dans la demi-heure qui suit sa préparation.

Lors du passage de Madopar standard à Madopar LIQ, il convient de tenir compte de la pharmacocinétique différente (absorption plus rapide).

La posologie et les intervalles entre les doses doivent être établis avec soin chez chaque patient, y compris chez les patients âgés.

Maladie de Parkinson

Madopar doit être pris si possible 30 minutes avant ou 1 heure après les repas, afin de prévenir l'effet compétitif des protéines alimentaires sur l'absorption de la lévodopa (voir rubrique «Interactions») et de favoriser un délai d'action plus court. Les effets indésirables affectant le tractus gastro-intestinal, principalement susceptibles de survenir aux stades précoces du traitement, peuvent être atténués par l'absorption simultanée de Madopar avec du liquide ou une collation à faible teneur en protéines (p.ex. des biscuits), ou par augmentation lente de la posologie.

Madopar LIQ est indiqué chez les patients atteints de dysphagie, chez ceux préférant absorber Madopar dissous dans un liquide ainsi que lorsque l'on désire un délai d'action plus court, notamment lors d'akinésie tôt le matin ou l'après-midi ainsi que lors de retard d'efficacité «delayed-on», d'épuisement de l'effet et d'akinésie de fin de dose.

Madopar DR est indiqué à tous les stades de la maladie de Parkinson, indépendamment de la durée et du degré de sévérité de l'affection. Cette formulation a été conçue pour tous les types de fluctuations de l'effet dues aux variations de la concentration plasmatique (dyskinésies de pic ou akinésies de fin de dose).

Posologie usuelle

Comme pour tout traitement par la lévodopa, il convient d'administrer de faibles doses de Madopar pour commencer et de les augmenter ensuite progressivement, la posologie étant adaptée à chaque cas et maintenue aussi faible que possible au cours des différentes phases de la maladie. Les instructions posologiques figurant ci-après sont donc mentionnées à titre indicatif.

Instauration du traitement

Aux stades précoces de la maladie de Parkinson, il est recommandé de commencer le traitement par la prise de ½ comprimé de Madopar DR, de 1 gélule de Madopar «62,5», de 1 comprimé soluble dans l'eau de Madopar LIQ «62,5» ou de ½ comprimé de Madopar «125» trois ou quatre fois par jour.

Dès que la bonne tolérance au schéma thérapeutique initial a été confirmée, la posologie doit être augmentée lentement, en fonction de la réponse du patient (par exemple quatre doses par jour au lieu de trois, etc.). Si le patient peut être suivi très régulièrement, l'augmentation de la posologie peut être effectuée tous les deux ou trois jours. L'effet optimal est généralement atteint à une posologie journalière de 300-800 mg de lévodopa + 75-200 mg de bensérazide répartis en trois doses ou plus.

Quatre à six semaines peuvent être nécessaires jusqu'à l'obtention de la posologie optimale.

S'il s'avère nécessaire d'augmenter encore plus la posologie journalière, cette augmentation doit avoir lieu mensuellement.

Traitement d'entretien

La posologie moyenne lors du traitement d'entretien est de 1 gélule, 1 comprimé de Madopar «125» ou de 1 comprimé dispersible de Madopar LIQ «125», trois à six fois par jour. En ce qui concerne le nombre de comprimés DR et leur répartition sur l'ensemble de la journée, il faut s'efforcer de parvenir à une dose d'entretien moyenne de 400 - 600 mg de lévodopa, en tenant compte des propriétés pharmacocinétiques particulières de cette forme galénique. Le nombre de doses individuelles (pas moins de trois) et leur répartition au cours de la journée doivent être adaptés en fonction des besoins de chaque patient.

Il est possible de remplacer Madopar standard par Madopar LIQ pour optimiser l'effet du médicament.

Passage de Madopar Standard ou Madopar LIQ à Madopar DR

Le passage à Madopar DR doit être adapté aux besoins individuels du patient. Il peut avoir lieu d'un jour à l'autre ou être effectué progressivement, sur une durée prolongée. Le nombre de doses ainsi que leur répartition sur l'ensemble de la journée doivent être fixés en tenant compte des propriétés pharmacocinétiques (biodisponibilité et demi-vie) de Madopar DR, par comparaison à celles de Madopar standard et de Madopar LIQ.

Instructions posologiques particulières

La dose doit être soigneusement ajustée chez tous les patients. Il est possible de continuer à administrer des agents antiparkinsoniens ne contenant pas de lévodopa jusqu'à ce que le plein effet de Madopar soit obtenu; toutefois, dès l'apparition de cet effet, l'administration de ces agents peut souvent être réduite progressivement.

Les parkinsoniens doivent être informés de ce que leur état peut se détériorer pendant quelque temps. Chez les patients présentant de graves fluctuations pendant la journée (phénomènes «on-off»), administrer de plus petites doses à intervalles rapprochés ou utiliser de préférence Madopar DR.

Étant donné les propriétés pharmacocinétiques de Madopar DR, l'effet se manifeste au bout d'une heure environ.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité de Madopar n'ont pas été évaluées chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains de groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie de Madopar n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine >30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains de groupes de patients»).

Enfants et adolescents

L'utilisation de Madopar est contre-indiquée chez les patients de moins de 25 ans.

Syndrome des jambes sans repos (RLS)

Madopar est pris par voie orale une heure avant le coucher. De préférence, prendre le médicament avec une collation à faible teneur en protéines. Eviter les repas riches en protéines avant la prise du produit. Madopar est généralement pris pendant une durée prolongée. La dose journalière maximale ne devrait pas dépasser 500 mg de Madopar.

Posologie usuelle

La posologie de Madopar est fonction de l'intensité du syndrome des jambes sans repos, l'efficacité optimale devant être obtenue par une adaptation individuelle minutieuse de la posologie chez chaque patient.

RLS avec troubles de l'endormissement

Sauf prescription contraire, le traitement des symptômes, notamment des troubles de l'endormissement, doit commencer par la prise nocturne – avant le coucher – de Madopar standard ou de Madopar LIQ à raison de 62,5 mg à 125 mg. Si les symptômes persistent, la dose peut être portée à deux fois 125 mg.

RLS avec troubles de l'endormissement et troubles du sommeil au cours de la nuit

En cas de RLS avec troubles du sommeil au cours de la nuit, prendre ½ comprimé retard de Madopar DR une heure avant le coucher. Si les troubles ne régressent pas suffisamment au cours de la deuxième moitié de la nuit, la dose peut être portée à 1 comprimé retard de Madopar DR.

RLS avec troubles de l'endormissement et troubles du sommeil au cours de la nuit ainsi qu'avec d'autres troubles pendant la journée

En cas de troubles diurnes, prendre – en fonction des besoins – 1-2 gélules ou comprimés de Madopar «125» ou de Madopar LIQ, la dose totale sur 24 heures ne devant pas dépasser 500 mg.

Un échec éventuel du traitement pourrait être lié à une interaction avec la prise des repas.

RLS consécutif à une insuffisance rénale nécessitant une dialyse

Les patients dialysés avec RLS urémique doivent prendre environ 30 minutes avant la dialyse 1-2 gélules ou comprimés de Madopar «125» ou de Madopar LIQ en fonction des besoins.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

En cas d'aggravation ou de rebond, un traitement complémentaire devrait être envisagé et la dose de lévodopa devrait être réduite; le cas échéant, la lévodopa devrait être progressivement arrêtée et remplacée par un autre médicament.

Instructions posologiques particulières

Afin d'empêcher une aggravation (c'est-à-dire l'apparition précoce de symptômes de RLS au cours de la journée, le renforcement des symptômes ou encore l'extension à d'autres régions du corps), la dose journalière de Madopar ne devrait pas dépasser la dose maximale recommandée.

Au cas où le RLS viendrait à se renforcer, il est néanmoins important de ne pas dépasser la dose maximale journalière.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité de Madopar n'ont pas été évaluées chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains de groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie de Madopar n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine >30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains de groupes de patients»).

Enfants et adolescents

L'utilisation de Madopar est contre-indiquée chez les patients de moins de 25 ans.

Contre-indications

• Hypersensibilité connue à l'un ou plusieurs des composants.
• Traitement par des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO) ou une association d'inhibiteurs sélectifs de la MAO-A et de la MAO-B en raison du risque de crise hypertensive (voir «Interactions»).
• Insuffisance endocrinienne, rénale (exception: patients dialysés avec RLS) ou hépatique décompensée.
• Affection cardiaque.
• Affections psychiatriques avec une composante psychotique.
• Patients de moins de 25 ans (la croissance osseuse doit être terminée).
• Glaucome à angle fermé.
• Grossesse et femmes aptes à procréer qui ne se soumettent pas à une contraception fiable. Si une femme devient enceinte sous traitement par Madopar, Madopar doit être arrêté conformément aux dispositions de la rubrique «Mises en garde et précautions». La manière d'arrêter le traitement devra être décidée au cas par cas.

Mises en garde et précautions

Généralités

Mises en garde relatives aux réactions immunologiques:

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des personnes prédisposées.

Mises en garde relatives aux effets neurologiques et psychiatriques:

L'administration de Madopar ne doit pas être interrompue brutalement, car un arrêt brutal du produit peut entraîner un état semblable au syndrome malin des neuroleptiques, de nature à compromettre le pronostic vital (hyperpyrexie, rigidité musculaire, altérations psychiques éventuelles, augmentation de la créatine phosphokinase). En présence de tels symptômes, le patient doit rester sous surveillance médicale, le cas échéant à l'hôpital, et un traitement symptomatique approprié doit être rapidement mis en œuvre. Ce dernier peut également englober – après évaluation soigneuse de la situation – la reprise du traitement par Madopar.

Les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'éventuels symptômes psychiatriques indésirables.

Des dépressions peuvent survenir sous traitement par Madopar, mais elles peuvent également être dues à la maladie de fond.

Pendant le traitement par Madopar, une somnolence est susceptible d'apparaître et, dans de rares cas, un endormissement soudain peut se produire. L'endormissement soudain peut survenir sans signes précurseurs ou sans somnolence préalable, ou encore sans que le patient soit conscient de son endormissement soudain.

C'est pourquoi les patients doivent être informés de ce risque. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicule ou commander de machines s'ils se sentent somnolents ou s'ils ont déjà souffert d'endormissement soudain. En cas d'apparition de somnolence ou d'endormissement soudain, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

Troubles du contrôle des impulsions

Des troubles du contrôle des impulsions (incapacité à résister à des impulsions), le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, des comportements addictifs ou encore des comportements compulsifs comme lors de troubles obsessionnels compulsifs (par ex. dépenses ou shopping compulsifs, frénésie alimentaire et compulsion alimentaire) sont possibles chez les patients traités par des principes actifs dopaminergiques comme la lévodopa, Madopar y compris. Ces symptômes ont surtout été observés pour des doses élevées et étaient généralement réversibles suite à la diminution des doses ou à l'arrêt du traitement.

Il n'existe pas de relation causale démontrée entre Madopar et les troubles du contrôle des impulsions. Il faut rendre les patients et les personnes qui les prennent en charge attentifs au développement possible de troubles du contrôle des impulsions et procéder à une surveillance régulière à ce sujet. Si de tels symptômes se manifestent, une réévaluation du traitement est recommandée.

Mises en garde relatives aux effets oculaires:

Pendant toute la durée du traitement par Madopar, la pression intraoculaire doit être régulièrement contrôlée chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert, car la lévodopa peut théoriquement entraîner une augmentation de la pression intraoculaire.

Mises en garde relatives aux interactions:

Lorsqu'une anesthésie générale est nécessaire chez un patient sous lévodopa, le traitement normal par Madopar devrait être poursuivi, si possible, jusque peu avant l'intervention chirurgicale, sauf dans le cas de l'halothane. En cas d'intervention chirurgicale sous anesthésie générale par l'halothane, Madopar devrait être arrêté 12 – 48 heures avant sous peine de fluctuations de la tension artérielle et/ou d'arythmies. Après l'intervention, le traitement par Madopar peut être repris, la posologie étant augmentée progressivement jusqu'à la dose adoptée antérieurement.

Si un patient doit être soumis à une intervention chirurgicale sans que la prise de Madopar ait été interrompue (en cas d'urgence, par exemple), l'anesthésie par le cyclopropane ou l'halothane doit être évitée.

Dépendance et abus médicamenteux

Syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD):

Le SDD est un trouble addictif résultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certains patients traités par Madopar ou d'autres médicaments dopaminergiques. Avant l'initiation du traitement, les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel de développer un SDD (voir aussi «Effets indésirables»).

Remarques sur la surveillance du traitement

Pendant la phase initiale du traitement, des contrôles rapprochés de la fonction hépatique, de la fonction rénale et de la formule sanguine sont recommandés (au moins une fois par an par la suite).

Chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde, de troubles du rythme cardiaque ou de troubles de l'irrigation d'origine coronarienne, des contrôles réguliers de l'appareil circulatoire et de l'ECG doivent être effectués. Les patients avec antécédents d'ulcère gastroduodénal et ostéomalacie doivent également faire l'objet d'une surveillance médicale particulière. Chez les patients avec glaucome à angle ouvert, des contrôles réguliers de la pression intra-oculaire sont indiqués.

Chez les diabétiques, il convient de contrôler fréquemment les valeurs de la glycémie et d'adapter la posologie des antidiabétiques en conséquence.

Mélanome malin

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un risque environ 2 à 6 fois plus élevé de développer des mélanomes que la population générale. On ignore si ce risque accru est lié à la maladie de Parkinson elle-même ou à d'autres facteurs, comme la lévodopa utilisée pour traiter cette maladie. Lors d'un traitement par Madopar, il est par conséquent recommandé aux patients et aux professionnels de la santé de contrôler régulièrement la peau à la recherche de modifications suspectes pouvant évoquer un mélanome. Les examens réguliers de la peau doivent être effectués par des professionnels qualifiés (tels que des dermatologues).

Les comprimés de Madopar DR et de Madopar contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

L'administration concomitante de Madopar à libération non prolongée et de trihexyphénidyl, un anticholinergique, réduit la vitesse – mais pas l'ampleur – de l'absorption de la lévodopa. La prise concomitante de trihexyphénidyl et de Madopar DR n'a toutefois aucune influence sur la pharmacocinétique de la lévodopa.

L'administration simultanée d'antiacides et de Madopar réduit de 32% l'absorption de la lévodopa.

Le sulfate de fer abaisse de 30-50% la concentration sanguine maximale (C_max) et l'AUC de la lévodopa. La modification de la pharmacocinétique observée lors de la prise concomitante de sulfate de fer et de lévodopa semble être cliniquement significative non pas chez tous les patients, mais chez certains d'entre eux.

Le métoclopramide augmente le taux d'absorption et la concentration maximale de la lévodopa.

La dompéridone peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa du fait de sa résorption intestinale accrue.

Interactions pharmacodynamiques

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)

Madopar ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (MAO). Si l'on envisage un traitement par Madopar chez un patient prenant un inhibiteur non sélectif de la MAO, il convient de respecter un intervalle d'au moins deux semaines entre la fin du traitement par l'inhibiteur de la MAO et le début de la prise de Madopar. Dans le cas contraire, des effets indésirables tels que crises hypertensives seraient vraisemblables (voir «Contre-indications»).

L'association d'inhibiteurs sélectifs de la MAO-B tels que la sélégiline ou la rasagiline, de même que l'association d'inhibiteurs sélectifs de la MAO-A tels que le moclobémide avec Madopar n'est pas contre-indiquée. Pour que l'efficacité et la tolérance de Madopar soient préservées, il convient toutefois que la posologie de ce dernier soit très soigneusement adaptée. L'association d'un inhibiteur sélectif de la MAO-A et d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B équivaut à une inhibition non sélective de la MAO et ne doit donc pas être utilisée en même temps que Madopar (voir «Contre-indications»).

Autres médicaments antiparkinsoniens:

L'association aux anticholinergiques, l'amantadine, la sélégiline, la bromocriptine et les agonistes de la dopamine est permise, bien que l'on puisse assister alors à une intensification non seulement des effets souhaités, mais aussi des effets indésirables. Il peut éventuellement devenir nécessaire de réduire la posologie de Madopar ou des autres substances. Au début d'un traitement adjuvant par un inhibiteur de la COMT, une réduction de la posologie de Madopar peut s'avérer nécessaire. Des observations à ce sujet ont uniquement été effectuées avec le tolcapone. Il faut tout particulièrement veiller à ne pas arrêter brusquement l'administration d'anticholinergiques au début du traitement par Madopar, car la lévodopa ne déploie son effet qu'après un certain temps.

Anesthésie générale par l'halothane

En cas d'intervention chirurgicale sous anesthésie générale par l'halothane, Madopar devrait être arrêté 12–48 heures avant sous peine de fluctuations de la tension artérielle et/ou d'arythmies.

Pour les anesthésies générales par d'autres anesthésiques voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Effet de Madopar sur d'autres médicaments

Sympathomimétiques:

Madopar ne doit pas être administré en même temps que des sympathomimétiques (comme par ex. adrénaline, noradrénaline, isoprotérénol ou amphétamine, qui stimulent le système nerveux sympathique), l'activité de ces derniers pouvant être renforcée par le médicament. Si l'administration concomitante de Madopar et de sympathomimétiques était nécessaire, il conviendrait de surveiller la fonction cardiovasculaire et de réduire la dose de sympathomimétique.

Antihypertenseurs:

Un effet additif pouvant se produire lors de l'administration simultanée de Madopar et d'antihypertenseurs, il convient dans de tels cas de contrôler régulièrement la pression artérielle du patient.

Antipsychotiques dotés de propriétés inhibitrices sur le récepteur dopaminergique:

La lévodopa peut diminuer l'effet antipsychotique des médicaments. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de ces médicaments.

Effet d'autres médicaments sur Madopar

Antihypertenseurs, neuroleptiques, opioïdes:

Les neuroleptiques, les opioïdes et les antihypertenseurs à base de réserpine antagonisent l'action de Madopar.

Antipsychotiques dotés de propriétés inhibitrices sur le récepteur dopaminergique:

Lors de l'utilisation concomitante d'antipsychotiques dotés de propriétés inhibitrices sur le récepteur dopaminergique, il est possible que les antagonistes au niveau du récepteur D2 notamment atténuent ou suppriment l'effet de la lévodopa-bensérazide en termes de réduction des symptômes de la maladie de Parkinson. Il convient de surveiller attentivement les patients à cet égard. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de ces médicaments.

Interactions avec des aliments

Une diminution de l'effet de Madopar a été observée en cas de prise simultanée d'un repas riche en protéines.

La lévodopa est un acide aminé neutre de grande taille (large neutral amino acid, LNAA), qui entre en compétition avec les LNAAs des protéines alimentaires pour le transport à travers la muqueuse gastrique et la barrière hémato-encéphalique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le fœtus et il n'existe pas d'études cliniques contrôlées. Madopar est contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez la femme apte à procréer ne se soumettant pas à une contraception fiable (voir rubrique «Contre-indications»). Les femmes aptes à procréer doivent subir un test de grossesse avant le début du traitement pour exclure une grossesse et utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par Madopar.

Si une femme devient enceinte sous traitement par Madopar, Madopar doit être arrêté conformément aux dispositions de la rubrique «Mises en garde et précautions». La manière d'arrêter le traitement devra être décidée au cas par cas.

Allaitement

L'innocuité de l'utilisation de Madopar pendant l'allaitement n'a pas été établie à ce jour. La lévodopa peut inhiber la production de lait.

On ignore si le bensérazide passe dans le lait maternel. Les mères traitées par Madopar, doivent arrêter l'allaitement, car des malformations osseuses chez l'enfant ne peuvent être exclues.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal (voir rubrique «Données précliniques, Toxicité sur la reproduction»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Madopar a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Conduire un véhicule ou exercer d'autres activités telles que la commande de machines est déconseillé chez les patients ayant déjà souffert de somnolence et/ou d'endormissement soudain pendant le traitement par Madopar, car ils pourraient mettre en danger leur vie ou celle d'autres personnes. Les patients doivent être informés de ce problème et ne doivent pas exercer de telles activités jusqu'à ce que l'on ait recueilli suffisamment d'informations sur ce type de manifestation (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Les catégories de fréquence des effets indésirables sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ces réactions étant rapportées spontanément et dans une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence avec fiabilité ni d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament).

Les effets indésirables observés lors de syndrome des jambes sans repos au cours des études cliniques ont été moins fréquents et d'intensité plus légère que lors de maladie de Parkinson traitée à la posologie usuelle.

Etudes cliniques

Syndrome des jambes sans repos

Le tableau ci-dessous présente un récapitulatif des données regroupées de deux études cliniques en cross-over contre placebo portant sur 85 patients.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont présentés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA.

Tous les effets indésirables ayant été rapportés plus d'une fois dans le groupe vérum y figurent.

Tableau 1: Récapitulatif des effets indésirables observés chez les patients traités par lévodopa/bensérazide pour un RLS dans les études M43052 et M43060

* Troubles du rythme cardiaque.

Effets indésirables après commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie hémolytique, leucopénie et thrombopénie transitoires modérées ainsi que raccourcissement du temps de prothrombine ont été signalés dans de rares cas.

Des augmentations de l'azote uréique sanguin (BUN) ont été observées sous Madopar. En conséquence, comme lors de tout traitement à long terme par des médicaments contenant de la lévodopa, des contrôles périodiques de la formule sanguine ainsi que des tests des fonctions hépatique et rénale doivent être effectués.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une anorexie a été observée.

Une augmentation passagère, le plus souvent légère, des transaminases (SGOT, SGPT) et de la phosphatase alcaline a été rapportée.

Il a été fait état d'une augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

Affections psychiatriques

Les patients atteints de maladie de Parkinson peuvent souffrir de dépressions. Agitation, anxiété, troubles du sommeil, hallucinations, idées délirantes, modifications comportementales et agressivité, ainsi que cauchemars et désorientation temporelle ont été observés, en particulier chez des patients âgés ou présentant de tels antécédents.

Des dépressions avec idées suicidaires peuvent survenir sous traitement par Madopar, mais elles peuvent également être dues à la maladie de fond.

Des troubles du contrôle des impulsions, des comportements addictifs ou des comportements compulsifs (dépenses ou shopping compulsifs, frénésie alimentaire et compulsion alimentaire), peuvent survenir sous traitement par Madopar. Ont ainsi été signalées, par ex., une compulsion pour le jeu pathologique, une augmentation de la libido voire une hypersexualité (voir «Mises garde et précautions»).

Fréquence indéterminée: syndrome de dysrégulation dopaminergique.

Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par Madopar. Les patients atteints d'un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive du médicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler les symptômes moteurs dans la maladie de Parkinson, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésies sévères notamment (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Un syndrome des jambes sans repos peut apparaître chez des patients recevant du Madopar.

Des céphalées ont été rapportées.

La prise de Madopar est liée à l'apparition d'une somnolence et d'un endormissement soudain et dans de très rares cas à une somnolence diurne intense avec endormissement soudain (voir «Mises en garde et précautions»).

A des doses élevées ou à un stade tardif du traitement de la maladie de Parkinson, des mouvements involontaires (choréiformes ou athétosiques, par exemple) se produisent parfois. Ils peuvent être généralement éliminés ou rendus supportables par une réduction de la posologie.

Chez un patient traité depuis longtemps, des fluctuations de la réponse thérapeutique peuvent apparaître (freezing, akinésie de fin de dose, phénomènes «on-off»). Là encore, ces fluctuations peuvent généralement être atténuées ou rendues supportables par une réduction de la posologie ou par l'administration de doses plus faibles à intervalles plus rapprochés. Ultérieurement, il est possible d'essayer d'augmenter à nouveau la posologie afin d'obtenir un renforcement de l'effet thérapeutique.

Des cas de troubles ou de perte du goût ont été rapportés.

Chez les patients avec syndrome des jambes sans repos

Une aggravation avant la prise de la dose de la nuit (c'est-à-dire un déplacement dans le temps des symptômes survenant habituellement le soir/la nuit, qui apparaissent alors dès le début de l'après-midi ou de la soirée) est l'effet secondaire le plus fréquent d'un traitement dopaminergique de longue durée.

Affections cardiaques

Des troubles cardiovasculaires (arythmie cardiaque ou hypotension orthostatique, par exemple) peuvent se produire. Les troubles circulatoires résultant d'une hypotension orthostatique peuvent généralement être atténués par une réduction de la dose de Madopar.

Affections gastro-intestinales

Une diminution de l'appétit, des nausées, des vomissements, une diarrhée et une sécheresse buccale ont été rapportés.

La survenue possible de tels effets indésirables aux stades précoces du traitement peut être limitée dans une large mesure par l'absorption de Madopar au cours des repas, mais dans tous les cas avec une collation à faible teneur en protéines ou du liquide, et par augmentation lente de la posologie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions cutanées allergiques telles que prurit et rash peuvent survenir.

Affections du rein et des voies urinaires

De légères colorations de l'urine peuvent survenir. La plupart du temps, l'urine se colore légèrement en rouge et devient foncée lorsqu'on la laisse reposer un certain temps.

Investigations

On observe parfois une augmentation passagère des transaminases (SGOT, SGPT) hépatiques et de la phosphatase alcaline. Il a été fait état d'une augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

Une augmentation du taux d'azote uréique sanguin a également été observée sous traitement par Madopar.

Une coloration ou un changement de couleur d'autres liquides ou tissus corporels, y compris la salive, la langue, les dents ou la muqueuse buccale, est possible.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les symptômes d'un surdosage sont qualitativement comparables aux effets indésirables de Madopar aux doses thérapeutiques mais ils peuvent toutefois être plus sévères.

Un surdosage entraîne essentiellement les symptômes suivants:

Au niveau du système nerveux central: agitation, confusion mentale, insomnie et hyperactivité motrice, mais parfois aussi somnolence.

Au niveau du tractus gastro-intestinal: nausées, vomissements (parfois profus) et diarrhées.

Au niveau du système cardiovasculaire: essentiellement tachycardies sinusales et fluctuations de la tension artérielle (hyper- et hypotension), dans de rares cas, le plus souvent chez des personnes âgées, des troubles du rythme cardiaque ont été observés pour lesquels des maladies cardiovasculaires concomitantes pouvaient souvent être considérées comme étant au moins des cofacteurs étiologiques. Des mouvements involontaires ont également été notifiés (voir «Expérience post-marketing» dans la rubrique «Effets indésirables»).

En cas de surdosage par une forme de Madopar à libération contrôlée (par ex. par des comprimés de Madopar DR), les symptômes apparaissent parfois plus tardivement du fait de la résorption retardée du principe actif au niveau gastrique.

Traitement

Les fonctions vitales du patient doivent être surveillées et des mesures générales de soutien doivent être mises en œuvre selon l'état clinique du patient.

En cas de doses élevées, pour lesquelles on peut s'attendre à une évolution grave, l'administration de charbon actif à raison de 1 g/kg de poids corporel est indiquée lorsqu'elle peut avoir lieu au cours des premières heures. En cas de doses très élevées menaçant le pronostic vital, un lavage d'estomac peut être judicieux le cas échéant lorsqu'il peut être effectué au cours des premières heures après l'ingestion. Pour en poser l'indication, le Centre d'information toxicologique devrait être contacté dans de tels cas. Le lavage d'estomac devrait être suivi par l'administration de charbon actif (comme expliqué précédemment). S'il s'agit de formes à libération de principe actif retardée prises en quantités importantes avec risque d'évolution potentiellement sévère, répéter l'administration de charbon actif peut s'avérer judicieux en décontamination primaire. Il n'existe toutefois pas d'études cliniques sur ce sujet et l'indication devrait être posée en accord avec le Centre d'information toxicologique.

En cas d'agitation, un traitement symptomatique, par ex. par une benzodiazépine, peut s'avérer nécessaire.

Le cas échéant, traitement symptomatique d'une hypertension (antihypertenseurs) resp. d'une hypotension (substitution volémique, catécholamines). Chez les patients avec affection cardiovasculaire préexistante resp. chez les patients âgés une surveillance par monitoring et, le cas échéant lorsque l'état hémodynamique le justifie, un traitement antiarythmique devrait être mis en œuvre.

Propriétés/Effets

Code ATC

N04BA02

Mécanisme d'action

La dopamine, qui joue le rôle de neuromédiateur dans le cerveau, n'est pas présente en concentration suffisante au niveau des noyaux gris centraux chez les parkinsoniens. La lévodopa (INN) ou la L-DOPA (3,4-dihydroxy-L-phénylalanine) est un produit intermédiaire de la synthèse de la dopamine. La lévodopa (un précurseur de la dopamine) est utilisée en tant que promédicament pour augmenter le taux de dopamine car, contrairement à la dopamine, elle passe la barrière hémato-encéphalique. Dès que la lévodopa parvient dans le système nerveux central (SNC), elle est transformée en dopamine par la décarboxylase des acides aminés aromatiques L.

Le système dopaminergique est impliqué dans la pathogenèse du syndrome des jambes sans repos (RLS). Ainsi l'efficacité d'un traitement de substitution par la lévodopa a-t-elle également pu être démontrée chez des patients souffrant de RLS.

Pharmacodynamique

Les comprimés de Madopar LIQ dispersibles sont spécialement destinés aux patients atteints de dysphagie, à ceux qui souhaitent un délai d'action plus court, aux parkinsoniens présentant une akinésie tôt le matin ou l'après-midi ainsi qu'aux patients présentant un effet retard ou un épuisement de l'effet.

Les comprimés DR constituent une forme galénique spéciale qui permet une libération biphasique des principes actifs dans l'estomac. La première phase de libération entraîne rapidement une concentration plasmatique efficace de lévodopa, tandis que la seconde phase de libération, plus tardive, fait en sorte que cette concentration plasmatique se maintienne pendant plusieurs heures. Avec Madopar DR, le pic de concentration est nettement réduit par rapport à ce que l'on constate avec les formulations standard.

Après avoir été administrée, la lévodopa est toutefois rapidement décarboxylée en dopamine, tant dans le cerveau que dans des régions extra-cérébrales. Il en résulte que la plus grande partie de la lévodopa administrée n'est pas disponible au niveau des noyaux gris centraux et que la dopamine produite à la périphérie entraîne fréquemment des effets secondaires. Il est donc particulièrement intéressant de bloquer spécifiquement la décarboxylation extra-cérébrale de la lévodopa, ce qui peut être obtenu par l'administration simultanée de lévodopa et de bensérazide, inhibiteur de la décarboxylase à action périphérique.

Madopar renferme ces deux substances dans la proportion de 4 parts de lévodopa pour 1 part de bensérazide - proportion dont les essais cliniques et l'usage thérapeutique ont montré qu'elle était optimale - et a de ce fait une efficacité identique à celle de doses importantes de lévodopa seule, tout en entraînant une bien meilleure tolérance.

Le recours à l'association de lévodopa et de bensérazide permet donc de compenser le manque de dopamine dans le cerveau.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Chez les parkinsoniens âgés (65 – 78 ans), tant la demi-vie d'élimination que l'AUC de la lévodopa sont prolongées d'env. 25% par rapport aux valeurs correspondantes chez les patients plus jeunes (34 – 64 ans). Bien que statistiquement significative, l'influence de l'âge n'a aucune pertinence clinique sur le schéma posologique, quelle que soit l'indication.

Pharmacocinétique

Absorption

Formes standards

La lévodopa et le bensérazide sont absorbés essentiellement (66–74%) au niveau de la portion supérieure de l'intestin grêle. L'absorption dans la portion supérieure de l'intestin grêle est homogène et indépendante du lieu. La concentration plasmatique maximale de lévodopa est atteinte environ une heure après la prise de Madopar.

La biodisponibilité absolue de la lévodopa après la prise de Madopar standard est de 98% (extrêmes: 74-112%).

Toutes les formes d'administration de Madopar sans effet retard sont bioéquivalentes.

La concentration plasmatique maximale de lévodopa et l'ampleur de l'absorption (AUC) augmentent proportionnellement à la dose (50-200 mg de lévodopa).

La prise simultanée de nourriture réduit la vitesse et l'ampleur de l'absorption de la lévodopa. Le pic de concentration plasmatique est de 30% inférieur et survient plus tardivement lorsque Madopar standard est pris au moment des repas. Les aliments réduisent de 15% l'ampleur de l'absorption. Celle-ci est également diminuée lors de vidange gastrique retardée.

Forme hydrosoluble

Chez le sujet sain et le parkinsonien, la pharmacocinétique des comprimés dispersibles est très similaire à celle de Madopar standard, bien que les pics de concentration aient tendance à survenir plus tôt. Les variations interindividuelles des paramètres de l'absorption de Madopar LIQ sont plus faibles lorsque le médicament est pris sous forme de suspension.

Forme à libération prolongée du principe actif

La biodisponibilité des comprimés DR correspond à environ 80% de celle de Madopar.

Compte tenu de sa libération biphasique, Madopar DR a une cinétique d'absorption semblable à celle de Madopar standard. La concentration plasmatique maximale de lévodopa est atteinte au bout d'une heure environ. La courbe de concentration plasmatique fait apparaître une demi-vie plus longue qu'avec les formes classiques; ce phénomène doit être attribué aux propriétés biphasiques du produit, qui permettent à la lévodopa d'être libérée sur une plus longue durée.

La pharmacocinétique d'une moitié de comprimé DR correspond à celle d'un comprimé DR entier.

L'ingestion simultanée de nourriture réduit le taux d'absorption, mais n'a – comme le montre l'AUC plasmatique – aucune influence sur l'exposition systémique de la lévodopa. La concentration plasmatique maximale de lévodopa après la prise d'aliments est inférieure d'un tiers à celle à jeun, et la durée jusqu'à l'obtention du pic de concentration est de deux heures plus longue.

Distribution

La lévodopa passe la muqueuse gastrique et la barrière hémato-encéphalique grâce à un mécanisme de transport saturable. Elle n'est pas liée aux protéines plasmatiques. Son volume de distribution est de 57 litres. L'AUC de la lévodopa dans le liquide cérébrospinal correspond à 12% de l'AUC dans le plasma.

Contrairement à la lévodopa, le bensérazide administré aux doses thérapeutiques ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Le bensérazide se concentre essentiellement dans les reins, les poumons, l'intestin grêle et le foie.

Métabolisme

Il existe deux voies principales de métabolisation de la lévodopa: la décarboxylation et la O-méthylation. La transamination et l'oxydation constituent deux voies annexes. La décarboxylation de la lévodopa en dopamine intervient sous l'action de la décarboxylase des acides aminés aromatiques. Les principaux produits de dégradation de cette voie métabolique sont l'acide homovanillique et l'acide dihydroxyphénylacétique. La catéchol-O-méthyltransférase transforme la lévodopa en 3-O-méthyldopa. Ce principal métabolite dans le plasma a une demi-vie d'élimination de 15-17 heures et s'accumule chez les parkinsoniens recevant des doses thérapeutiques de Madopar.

L'administration concomitante de lévodopa et de bensérazide réduit la décarboxylation périphérique. Cela se traduit par une augmentation des taux plasmatiques de lévodopa et de 3-O-méthyldopa, et par une diminution des taux plasmatiques de catécholamines (dopamine, noradrénaline) et d'acides phénylcarboniques (acide homovanillique, acide dihydroxyphénylacétique).

Le bensérazide est hydroxylé en trihydroxybenzyl-hydrazine au niveau de la muqueuse intestinale et du foie. Ce métabolite est un puissant inhibiteur de la décarboxylase des acides aminés aromatiques.

Élimination

Lors d'inhibition périphérique de la lévodopa-décarboxylase, la demi-vie d'élimination de la lévodopa est de 1,5 heure environ. Chez les parkinsoniens âgés (65-78 ans), la demi-vie d'élimination est prolongée d'env. 25%.

La clairance de la lévodopa est d'environ 430 ml/min.

Le bensérazide est également éliminé presque entièrement sous forme de métabolites. Les métabolites sont excrétés en majorité dans l'urine (64%) et, pour une faible part, dans les fèces (24%).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La lévodopa est pour l'essentiel métabolisée par une décarboxylase des acides aminés aromatiques L qui est présente en abondance dans le foie ainsi que dans le tractus intestinal, les reins et le cœur (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Instructions posologiques particulières»).

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur la lévodopa chez les patients avec trouble de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La Lévodopa et la bensérazide sont tous deux largement métabolisés. Moins de 10% de la lévodopa sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Une diminution de la posologie n'est par conséquent pas nécessaire chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction rénale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Instructions posologiques particulières»).

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur la lévodopa chez les patients avec trouble de la fonction rénale.

Patients âgés

Chez les parkinsoniens âgés (65–78 ans), tant la demi-vie d'élimination que l'AUC de la lévodopa sont prolongées d'env. 25% par rapport aux valeurs correspondantes chez des patients plus jeunes (34–64 ans). Bien que statistiquement significative, l'influence de l'âge n'a aucune pertinence clinique sur les schémas posologiques quelle que soit l'indication.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Les études toxicologiques générales sur le rat ont montré un possible effet négatif sur la croissance osseuse. Chez le rat, l'administration orale de bensérazide + lévodopa sur une durée prolongée entraîne une perte de poids ainsi que des altérations prononcées du squelette partant des cartilages de conjugaison, qui sont dépendantes de la dose et de la durée d'administration. Aucune altération osseuse n'apparaît là où les cartilages de conjugaison sont déjà soudés.

Mutagénicité

Aucun effet mutagène de Madopar et de ses principes actifs (lévodopa et bensérazide) n'a été mis en évidence au test d'Ames.

Pour la lévodopa, on dispose d'éléments, principalement issus d'études cytogénétiques, qui laissent supposer un effet mutagène. Faute d'études documentées en nombre suffisant, la signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Les éventuels effets mutagènes du bensérazide n'ont pas fait l'objet de suffisamment d'études. Un test de mutation génétique sur des bactéries a donné des résultats négatifs; le bensérazide n'a induit aucune réparation de l'ADN dans des cellules de mammifères.

Des études in vitro réalisées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères ont révélé un faible potentiel génotoxique de la lévodopa et du bensérazide. Il n'existe aucun indice laissant entrevoir un potentiel génotoxique dans les conditions d'utilisation clinique. Aucune étude à long terme portant sur le potentiel tumorigène de la lévodopa ou du bensérazide n'a été effectuée. Dans des cas isolés, des mélanomes ont été réactivés chez l'être humain sous traitement par la lévodopa. Une relation de cause à effet entre le traitement par la lévodopa et l'exacerbation des mélanomes n'a toutefois pu être mise en évidence ni sur le plan expérimental ni sur le plan épidémiologique.

Carcinogénicité

Aucune étude n'a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène de Madopar.

Toxicité sur la reproduction

La toxicité sur la reproduction de l'association médicamenteuse n'a pas été étudiée. Aucune étude n'a été réalisée sur les éventuels effets sur la fertilité, le développement du fœtus, la naissance et le développement postnatal. A des doses toxiques pour les femelles gestantes, le nombre de fœtus morts in utero (lapins) augmentait, et/ou le poids fœtal diminuait (rats).

Les études de tératogénicité n'ont mis en évidence aucun effet tératogène ni effet sur la croissance osseuse chez des souris (400 mg/kg), des rats (600 mg/kg, 250 mg/kg) et des lapins (120 mg/kg, 150 mg/kg).

Il n'existe pas d'autres données pertinentes provenant d'études sur l'animal.

Autres données

Lévodopa

Chez le lapin, des effets létaux sur l'embryon ont été observés à partir d'une dose (toxique pour la mère) de 75 mg/kg/jour; au-delà de cette dose ont été constatées des malformations cardiovasculaires et, au-delà de 125 mg/kg/jour, des anomalies costales.

Bensérazide

Chez le rat, des anomalies du squelette ont été observées après administration pendant la période de gestation.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

La lévodopa peut fausser les résultats des déterminations biologiques de catécholamines, de créatinine, d'acide urique et de glycosurie. Les résultats du dépistage des corps cétoniques dans les urines peuvent se révéler faussement positifs. La mesure de la glycosurie par la méthode de la glucose-oxydase peut être faussement négative. Le test de Coombs peut donner un résultat faussement positif.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Madopar LIQ doit être bu dans la demi-heure qui suit sa dissolution.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver le récipient bien fermé dans le carton d'origine, à l'abri de l'humidité.

Le médicament doit être tenu hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

38096 (gélules), 43593 (comprimés), 52377 (comprimés LIQ), 53493 (comprimés DR), (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.