Carbostesin Injektionslösung 0.25% Adren 5 Durchstechflaschen 20ml buy online

Zusammensetzung

Carbostesin 0,25% und 0,5%

Wirkstoff: Bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Carbostesin-Adrenalin 0,25% und 0,5% (Adrenalin 1:200'000)

Wirkstoffe: Bupivacaini hydrochloridum anhydricum, Adrenalinum ut Adrenalini tartras.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Antiox.: E 223 (Natrium disulfit 0,5 mg/ml), Aqua ad iniectabilia.

Carbostesin und Carbostesin-Adrenalin enthält Natriumhydroxid und Salzsäure zur pH-Einstellung (4,0-6,0 bzw. 3,3-5,0).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Carbostesin 0,25% resp. 0,5%: 1 ml Injektionslösung enthält 2,5 mg resp. 5 mg Bupivacaini hydrochloridum anhydricum. 1 Ampulle à 5 ml enthält 12,5 mg resp. 25 mg Bupivacaini hydrochloridum anhydricum. 1 Ampulle à 20 ml enthält 50 resp. 100 mg Bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

Carbostesin-Adrenalin 0,25% resp. 0,5%: 1 ml Injektionslösung enthält 2,5 mg resp. 5 mg Bupivacaini hydrochloridum anhydricum und 5 µg Adrenalinum ut Adrenalini tartras.

1 Ampulle à 20 ml enthält 50 resp. 100 mg Bupivacaini hydrochloridum anhydricum sowie 100 µg Adrenalinum ut Adrenalini tartras.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chirurgische Anästhesie

Carbostesin/-Adrenalin 0,25%/0,5%

•Leitungsanästhesien und therapeutische Nervenblockaden, bei denen eine lange Wirkungsdauer erwünscht ist.

Akute Schmerzbehandlung

Carbostesin 0,25%

•als epidurale Dauerinfusion zur postoperativen Analgesie.

•als epidurale Dauerinfusion zur geburtshilflichen Analgesie.

Dosierung/Anwendung

Spezielle Anwendungs-Anweisungen

Um akuten toxischen Reaktionen vorzubeugen, sollten intravaskuläre Injektionen vermieden werden. Eine vorsichtige Aspiration vor und während der Injektion ist empfehlenswert. Wenn eine hohe Dosis injiziert werden soll, z.B. bei einer Epidural-Blockade, wird eine Test-Dosis von 3-5 ml Bupivacain mit Adrenalin empfohlen. Eine unbeabsichtigte intravaskuläre Injektion wird durch eine vorübergehende Zunahme der Herzschläge erkannt.

Die Hauptdosis sollte langsam, bei einer Geschwindigkeit von 25-50 mg/min injiziert werden, oder in zunehmender Dosis erfolgen, wobei ein stetiger verbaler Kontakt mit dem Patienten aufrecht zu erhalten ist. Beim Auftreten toxischer Symptome ist die Injektion sofort abzubrechen.

Unnötig hohe Dosen von Lokalanästhetika sind zu vermeiden. Eine vollständige Blockade von allen Nervenfasern grosser Nerven erfordert im Allgemeinen höhere Arzneimittelkonzentrationen. Bei kleineren Nerven, oder wenn eine weniger intensive Blockade erforderlich ist (z.B. zur Linderung von Wehenschmerzen), ist die niedrigere Konzentration angezeigt. Das Volumen des verabreichten Arzneimittels bestimmt den Umfang der Anästhesieausdehnung.

Zur Blockaden-Verlängerung kann ein (Verweil-) Katheter gelegt werden, durch welchen das Lokalanästhetikum injiziert oder infundiert werden kann. Diese Technik ist üblich bei Epiduralanästhesien und kann z.B. auch bei Brachial-Plexus-Anästhesien und Interpleural-Analgesien angewendet werden.

Die Therapiedauer ist bei der postoperativen Dauerinfusion beschränkt auf maximal 3 Tage.

Übliche Tagesdosen

Erfahrungen bis heute zeigen, dass eine Verabreichung von 400 mg beim Durchschnitts-Erwachsenen über 24 Stunden gut vertragen wird.

Pädiatrie

Die Anwendung und Sicherheit von Carbostesin / Carbostesin - Adrenalin, Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Die folgende Tabelle ist eine Dosierungsanleitung für die am häufigsten angewandten Techniken. Klinische Erfahrung und allgemeine Kenntnis über den physischen Allgemeinzustand des Patienten sind wichtig im Zusammenhang mit der Kalkulierung der erforderlichen Dosierung.

Wenn verlängerte Blockaden gebraucht werden, entweder bei kontinuierlicher Infusion oder bei wiederholter Bolus-Verabreichung, müssen die Risiken bezüglich Erreichung einer toxischen Plasmakonzentration oder einer einleitenden lokalen Nervenschädigung in Betracht gezogen werden.

Die in den Tabellen (für Carbostesin ohne Adrenalin, respektive Carbostesin mit Adrenalin) angegebenen Dosierungen sind notwendig um eine erfolgreiche Blockade zu erreichen, und sollten als Anwendungsrichtlinien beim Durchschnitts-Erwachsenen angesehen werden.

Bezüglich Wirkungseintritt und Wirkungsdauer gibt es weite individuelle Variationen und es ist unmöglich, exakte Angaben zu machen. Für andere Regionalanästhesie-Techniken konsultieren Sie die entsprechende Fachliteratur. Die Wirkungsdauer kann mit adrenalinhaltigen Lösungen verlängert sein. Carbostesin mit Adrenalin sollte nicht zur Epidural-Blockade zur Wehenschmerzbehandlung verwendet werden (ausser als Testdosis), da die Vorteile des Adrenalinzusatzes die Risiken nicht aufwiegen.

Carbostesin mit Adrenalin kann auch zur Infiltrations-Anästhesie verwendet werden, bietet aber gegenüber Scandicain bei dieser Anwendung klinisch keine signifikanten Vorteile.

Dosierungsempfehlungen für Erwachsene – Carbostesin ohne Adrenalin

¹ Dosis inklusive Testdosis

² Für eine Hauptnerven-Blockade muss die Dosis entsprechend dem Anwendungsort und dem Zustand des Patienten angepasst werden. Interskalene und supraclavikuläre Plexusblockaden können unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

³ Total ≤400 mg/24 h

⁴ Diese Lösung wird oft für die epidurale Anwendung in Kombination mit einem geeigneten Opioid zur Schmerzbehandlung gebraucht. Total ≤400 mg/24 h.

⁵ Wenn beim gleichen Patienten mittels einer anderen Technik zusätzlich Bupivacain verwendet wird, sollte eine Gesamtdosis von 150 mg nicht überschritten werden.

⁶ Es gab Post-Marketing Berichte über Chondrolyse bei Patienten, welche post-operativ intraartikuläre kontinuierliche Infusionen von Lokalanästhetika erhielten. Carbostesin ist nicht zugelassen für diese Indikation (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

* Minimal-Intervall 30 Minuten

Dosierungsempfehlungen für Erwachsene – Carbostesin mit Adrenalin

¹ Dosis inklusive Testdosis

² Für eine Hauptnerven-Blockade muss die Dosis entsprechend dem Anwendungsort und dem Zustand des Patienten angepasst werden. Interskalene und supraclavikuläre Plexusblockaden können unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

³ Carbostesin mit Adrenalin sollte nicht für die Epiduralblockade zur Wehenschmerzbehandlung verwendet werden (ausser als Testdosis), da die Vorteile des Adrenalinzusatzes die Risiken nicht aufwiegen.

Total ≤400 mg/24 h

⁵ Diese Lösung wird oft für die epidurale Anwendung in Kombination mit einem geeigneten Opioid zur Schmerzbehandlung gebraucht. Total ≤400 mg/24 h.

⁶ Wenn beim gleichen Patienten mittels einer anderen Technik zusätzlich Bupivacain verwendet wird, sollte eine Gesamtdosis von 150 mg nicht überschritten werden.

⁷Es gab Post-Marketing Berichte über Chondrolyse bei Patienten, welche post-operativ intraartikuläre kontinuierliche Infusionen von Lokalanästhetika erhielten. Carbostesin ist nicht zugelassen für diese Indikation (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

* Minimal-Intervall 30 Minuten

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Bupivacain, anderen Lokalanästhetika des Amid-Typs oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Carbostesin-Adrenalin ist kontraindiziert bei bekannter Sulfitintoleranz, da es als Antioxidans E 223 (Natrium-Disulfit) enthält.

Die intravenöse Regionalanästhesie (Bier's Blockade) ist kontraindiziert, weil unbeabsichtigt in den Blutkreislauf gelangendes Bupivacain akute systemische, toxische Reaktionen hervorrufen kann.

Lösungen mit Adrenalin sollten nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer oder unbehandelter Hypertonie, bei ungenügend kontrollierter Thyreotoxikose, Ischämie, Herzkrankheiten, Herzblockade, zerebrovaskulärer Insuffizienz und jedem anderen pathologischen Zustand, welcher durch die Adrenalin-Wirkung verschlimmert werden könnte.

Adrenalinhaltige Lösungen von Lokalanästhetika dürfen grundsätzlich nicht intravenös injiziert werden. Adrenalinzusatz ist weiterhin kontraindiziert bei Anästhesien in Endstromgebieten, insbesondere bei Eingriffen an Fingern, Zehen, Penis und Nasenspitze.

Parazervikalblockade gilt als Kontraindikation.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurde im Zusammenhang mit der Bupivacain-Verabreichung zur Epiduralanästhesie oder zur peripheren Nervenblockade über Herzstillstand oder Tod berichtet. Trotz entsprechender Massnahmen war eine Reanimation in einigen Fällen schwierig oder unmöglich.

Wie alle für eine Lokalanästhesie verwendeten Mittel kann auch Bupivacain akute toxische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und das kardiovaskuläre System verursachen, wenn es für lokale Anästhesieverfahren eingesetzt wird, die zu hohen Plasmakonzentrationen führen. Dies ist besonders nach einer versehentlichen intravaskulären Applikation der Fall. Im Zusammenhang mit einer hohen systemischen Konzentration von Bupivacain sind ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, plötzlicher kardiovaskulärer Kollaps und Todesfälle berichtet worden.

Regionale oder lokale Anästhesien sollten nur an Orten mit entsprechender Ausrüstung und Personal durchgeführt werden. Die notwendige Ausrüstung und Medikamente zur Überwachung und notfalls zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein.

Patienten, bei denen eine Hauptnerven-Blockade geplant ist oder hohe Dosen verwendet werden, sollten in einem optimalen Zustand sein und es sollte vor der Blockade ein i.v. Zugang gelegt werden. Der verantwortliche Arzt sollte angemessen geschult und erfahren sein im Umgang mit Diagnosen und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen (siehe «Überdosierung»).

Bei umfangreichen Nervenblockaden (Plexusblockaden) kann die Verabreichung grosser Volumina von Lokalanästhetika in stark vaskularisierte Regionen, oftmals in der Nähe von grossen Gefässen, notwendig sein. Dabei besteht ein erhöhtes Risiko einer unbeabsichtigten intravaskulären Injektion und/oder systemischen Absorption, was zu hohen Plasmakonzentrationen führen kann.

Um das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen zu reduzieren, ist bei folgenden Patienten spezielle Vorsicht erforderlich:

•Bei älteren Patienten oder Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand.

•Bei Patienten mit partiellem oder komplettem Herzblock, da das Lokalanästhetikum die Erregungsleitung im Myokard beeinflussen kann.

•Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder schweren Nierenfunktionsstörungen.

•Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodarone) behandelt werden, sollten überwacht und ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein können.

Gewisse lokalanästhesierende Verfahren können, ungeachtet des angewendeten Lokalanästhetikums, mit folgenden ernsten Nebenwirkungen einhergehen:

•Zentrale Nervenblockaden können eine kardiovaskuläre Depression hervorrufen, insbesondere bei gleichzeitig vorhandener Hypovolämie. Deshalb sollten Epiduralanästhesien bei Patienten mit beeinträchtigter kardiovaskulärer Funktion nur mit der entsprechenden Vorsicht angewendet werden.

•Retrobulbär-Injektionen können gelegentlich den kranialen Subarachnoidalraum erreichen, wodurch vorübergehende Blindheit, kardiovaskulärer Kollaps, Apnoe, Konvulsionen etc. auftreten können.

•Retro- und Peribulbär-Injektionen von Lokalanästhetika beinhalten ein geringes Risiko einer persistierenden Dysfunktion der Augenmuskulatur. Die hauptsächlichen Ursachen schliessen Trauma und/oder lokale toxische Wirkungen auf den Muskel und/oder die Nerven ein. Die Intensität solcher Gewebsreaktionen steht im Zusammenhang mit dem Schweregrad dieses Traumas, der Lokalanästhetikum-Konzentration und der Expositionszeit des Lokalanästhetikums zum Gewebe. Deshalb muss wie bei allen anderen Lokalanästhetika, die kleinste noch wirksame Konzentration und Dosierung des Lokalanästhetikums verwendet werden. Vasokonstriktoren und andere Zusätze können die Gewebereaktion verschlimmern und sollten nur verwendet werden, wenn dies angezeigt ist. Injektionen im Kopf- und Nackenbereich, die versehentlich in eine Arterie appliziert werden, verursachen toxische zerebrale Symptome bereits bei niedriger Dosierung.

•Eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion wird durch die Anzeichen einer Spinalblockade erkannt.

•Wird Carbostesin zur intraartikulären Injektion eingesetzt, ist Vorsicht geboten, wenn ein vor kurzem aufgetretenes intraartikuläres Trauma vermutet oder die Gelenkfläche beim chirurgischen Eingriff extensiv aufgeraut wurde, weil dadurch die Absorption beschleunigt und folglich die Plasmakonzentration höher sein kann.

•Es gab Postmarketing-Berichte über Chondrolyse bei Patienten, die postoperativ eine intra-artikuläre kontinuierliche Infusion mit Lokalanaesthetika erhielten. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle betrafen das Schultergelenk. Aufgrund multipler Einflussfaktoren auf den Wirkungsmechanismus und aufgrund von Inkonsistenz in der wissenschaftlichen Literatur ist der Zusammenhang nicht nachgewiesen. Die intraartikuläre kontinuierliche Infusion ist keine genehmigte Indikation für Carbostesin / Carbostesin-Adrenalin.

Schwangerschaft und Geburtshilfe siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit».

Epiduralanästhesie kann zu Hypotonie und Bradykardie führen. Das Risiko für solche Reaktionen kann z.B. durch eine vorherige Auffüllung des Kreislaufes oder durch Injizieren eines Vasopressors verringert werden. Eine Hypotonie sollte sofort mit einem Sympathomimeticum intravenös behandelt werden mit z.B. 5-10 mg Ephedrin i.v., wobei diese Behandlung wenn nötig wiederholt werden sollte.

Adrenalinhaltige Lösungen sollten mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden mit schwerer oder unbehandelter Hypertonie, ungenügend kontrollierter Hyperthyreose, ischämischer Herzkrankheiten, Herzblockade, zerebrovaskulärer Insuffizienz, Diabetes und beim Vorliegen anderer pathologischer Zustände, die durch die Adrenalin-Wirkung verschlimmert werden könnten.

Carbostesin-Lösungen mit Adrenalin enthalten Natriummetadisulfit. Dieses Sulfit kann bei gewissen prädisponierten Personen allergische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktische Symptome und lebensgefährliche oder weniger schwere Asthmaanfälle verursachen. Die allgemeine Prävalenz der Sulfit-Sensitivität in der Gesamtpopulation ist nicht bekannt und wahrscheinlich gering. Eine Sulfit-Sensitivität wird häufiger bei Asthmatikern als bei Nicht-Asthmatikern beobachtet.

Interaktionen

Bupivacain sollte vorsichtig angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika erhalten oder Wirkstoffe die mit Lokalanästhetika vom Amid-Typ strukturverwandt sind (Antiarrhythmika wie z.B. Lidocain, Mexiletin und Tocainid), weil sich deren systemische toxische Wirkungen addieren.

Spezifische Interaktionsstudien mit Bupivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodarone) wurden nicht durchgeführt, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lösungen mit Adrenalin sollten allgemein vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die Monoaminoxydase Inhibitoren oder trizyklische Antidepressiva erhalten, weil eine schwere anhaltende Hypertonie hervorgerufen werden kann. Gleichzeitige Verabreichung adrenalinhaltiger Lösungen und Arzneimittel vom Ergotamintyp, kann eine schwere persistierende Hypertonie, und mögliche zerebrovaskuläre und kardiale Zwischenfälle verursachen. Neuroleptika wie Phenothiazine können den Blutdruck-Effekt von Adrenalin reduzieren oder umkehren.

Beim Risiko von ernsten Herzrhythmusstörungen sollten Lösungen mit Adrenalin vorsichtig angewendet werden bei Patienten, die sich einer Vollnarkose mit Inhalationsmitteln unterziehen müssen.

Nicht selektive Betablocker wie Propranolol verstärken die Wirkung des Adrenalins auf den Blutdruck, welche zu schwerer Hypertonie und Bradykardie führen kann.

Toxizität im Zentralnervensystem ist eine gestaffelte Antwort mit Symptomen und Anzeichen von steigender Heftigkeit. Erste Anzeichen dafür sind: zirkumorale Parästhesien, Betäubung der Zunge, Schwindel, Hyperacusia und Tinnitus. Sehstörungen und Muskelzucken sind ernster und gehen generalisierten Krämpfen voraus. Diese Anzeichen dürfen nicht irrtümlicherweise mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Es könnten Bewusstlosigkeit und grosse Anfälle von Krämpfen folgen, welche von ein paar Sekunden bis zu mehreren Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten rasch auf, gefolgt von Krämpfen wegen der zunehmenden Muskelaktivität, zusammen mit der Interferenz von normaler Atmung und Verlust der Luftwege. In schweren Fällen kann Apnoe auftreten. Azidose erhöht die toxische Wirkung von Lokalanästhetika.

Wiederherstellung ist der Neuverteilung der lokalanästhetischen Arzneimittel vom Zentralnervensystem und dem Stoffwechsel zuzuschreiben. Eine Wiederherstellung kann schnell eintreten, wenn nicht grosse Mengen des Arzneimittels injiziert wurden.

In schweren Fällen können Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gesehen werden.

Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können als Resultat von hohen systemischen Konzentrationen auftreten.

Kardiovaskuläre toxische Wirkungen werden im Allgemeinen durch Anzeichen von Toxizität im Zentralnervensystem eingeleitet, wenn nicht der Patient eine Vollnarkose erhält oder stark sediert wird mit Medikamenten, wie Benzodiazepine oder Barbituraten.

Kardiovaskuläre toxische Reaktionen treten in der Regel spät auf und sind begleitet von einer Depression des Reizleitungssystems von Herz und Myokard. Dies führt zu einem verminderten Herzvolumen, Hypotonie, Herzblock, Bradykardie, und in einigen Fällen zu ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Herzstillstand. Oft werden die kardiovaskulären toxischen Symptome von schweren toxischen ZNS-Reaktionen wie z.B. Konvulsionen begleitet.

Nach sehr schneller intravenöser Bolusinjektion kann eine so hohe Blutkonzentration von Bupivacain in den Koronargefässen erreicht werden, dass ein Einfluss auf die Zirkulation allein oder auch gefolgt von ZNS-Effekten auftreten kann. Dadurch kann eine Myokarddepression auftreten als erstes Symptom einer Intoxikation.

In seltenen Fällen trat Herzstillstand ohne prodromale ZNS-Reaktionen auf. Bei tief sedierten Patienten oder bei Patienten unter Vollnarkose können vorangehende prodromale ZNS-Reaktionen ausbleiben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Bupivacain bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien zeigten sich embryo-/foetotoxische Wirkungen (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Es liegen keine Untersuchungen zur Kombination von Bupivacain mit Adrenalin vor.

Bupivacain passiert die Plazenta mittels einfacher Diffusion. Die Konzentration im embryonalen/foetalen Kreislauf beträgt abhängig von der maternalen Serumkonzentration 0,14–0,6 μg/ml. Der Zusatz von Adrenalin kann eine Abnahme des Blutflusses in den Uterus bewirken und zu einer verminderten Kontraktilität führen, insbesondere bei einer unbeabsichtigten Injektion in die maternalen Blutgefässe.

Als mögliche Komplikation des Einsatzes von Bupivacain in der Geburtshilfe ist das Auftreten einer arteriellen Hypotension bei der Mutter anzusehen.

Nach Gabe von Carbostesin unter der Geburt kann es zu neurophysiologischen Beeinträchtigungen des Neugeborenen kommen.

Im Zusammenhang mit der Anwendung bei der Parazervikalblockade ist von fetalen Bradykardien und Todesfällen berichtet worden. Die Gabe von Bupivacain im Rahmen der Parazervikalblockade ist deshalb kontraindiziert.

Bei der Gabe von Bupivacain unter der Geburt (Epiduralanästhesie) sind beim Neugeborenen dosisabhängige Grade von Zyanose und neurologische Auffälligkeiten (unterschiedliche Grade der Wachheit und der visuellen Wahrnehmung) aufgetreten. Letztere dauerten die ersten Lebenswochen an.

Eine Periduralanästhesie mit Carbostesin unter der Geburt ist kontraindiziert, wenn massive Blutungen drohen oder bereits vorhanden sind (beispielsweise bei tiefer Implantation der Plazenta oder nach vorzeitiger Plazentaablösung).

Bupivacain geht in die Muttermilch über, allerdings in so geringen Mengen, dass im Allgemeinen kein Risiko für das Kind besteht. Es ist nicht bekannt, ob Adrenalin in die Muttermilch gelangt; jedoch ist es unwahrscheinlich, dass Adrenalin das gestillte Kind beeinflusst.

Carbostesin mit Adrenalin sollte nicht zur Epidural-Blockade zur Wehenschmerzbehandlung verwendet werden (ausser als Testdosis), da die Vorteile des Adrenalinzusatzes die Risiken nicht aufwiegen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Beim Führen und Lenken von Maschinen muss beachtet werden, dass es in Abhängigkeit von der Dosierung der Lokalanästhetika, zu leichten Konzentrations- und Koordinationsstörungen sowie vorübergehender beeinträchtigter Fortbewegungsfähigkeit kommen kann.

Deshalb ist entsprechend Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Carbostesin ist vergleichbar mit dem anderer Lokalanästhetika mit Langzeitwirkung.

Die durch das Arzneimittel per se verursachten unerwünschten Wirkungen lassen sich nur schwer unterscheiden von:

•physiologischen Wirkungen einer Nervenblockade (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie),

•Ereignissen, die direkt oder indirekt durch die Punktion hervorgerufen wurden (z.B. Nerventrauma bzw. epiduraler Abszess).

Zur Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen wurde die folgende Konvention verwendet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, Schwindel.

Gelegentlich: Anzeichen und Symptome einer ZNS Toxizität (Konvulsionen, Parästhesia circumoralis, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Sehstörungen, Bewusstseinsverlust, Tremor, leichte Verwirrtheit, Tinnitus, Stottern).

Selten: Neurophathie, periphere Nervenverletzung, Arachnoiditis, Parese, Paraplegie.

Augenerkrankungen

Selten: Doppeltsehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Selten: Herzstillstand, kardiale Arrhythmien, Kammerflimmern.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie.

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Atemdepression.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea.

Häufig: Erbrechen.

Erkrankungen der Nieren- und Harnwege

Häufig: Urinretention.

Überdosierung

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen vor allem das Zentralnerven- und Herz-Kreislauf-System.

Solche Reaktionen werden durch hohe Plasmakonzentrationen von Lokalanästhetika verursacht, welche:

•unbeabsichtigt intravaskulär oder überdosiert verabreicht werden oder

•besonders schnell von stark vaskularisierten Regionen absorbiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen«).

ZNS-Reaktionen sind ähnlich bei allen Lokalanästhetika des Amid-Typs, während kardiale Reaktionen quantitativ und qualitativ mehr vom Arzneimittel abhängen.

Irrtümlicherweise intravaskulär verabreichte Lokalanästhetika können umgehend (innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten) systemisch toxische Reaktionen hervorrufen. Im Fall einer Überdosierung, erscheinen diese Reaktionen wegen dem langsameren Anstieg der Blutkonzentration von Lokalanästhetika später (15-60 Minuten nach einer Injektion).

Toxizität des Zentralnervensystems

Diese verläuft stufenweise mit Anzeichen von zunehmendem Schweregrad. Anfangssymptome wie gewöhnlich leichte Verwirrtheit, circumorale Parästhesien, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Tinnitus und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor sind schwerwiegender und können die Vorläufer allgemeiner Krämpfe sein. Diese Anzeichen dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Bewusstlosigkeit und epileptische Krämpfe (Grand Mal) können folgen, welche von einigen Sekunden bis zu mehreren Minuten dauern können.

Hyperkapnie und Hypoxie treten während den Krämpfen auf Grund erhöhter Muskelaktivität und Beeinträchtigung der Atmung schnell auf. In schweren Fällen kann Apnoe auftreten. Die Azidose, Hyperkaliämie und Hypoxie vergrössern und verlängern die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika.

Die Erholung erfolgt nach der Neuverteilung des Lokalanästhetikums aus dem Zentralnervensystem und der darauffolgenden Metabolisierung und Ausscheidung. Falls nicht grosse Mengen des Lokalanästhetikums injiziert wurden, kann die Erholung schnell erfolgen.

Kardiovaskuläre Toxizität

Den schwerwiegenderen kardiovaskulären toxischen Wirkungen gehen Anzeichen von zentralnervöser Toxizität voraus, ausser der Patient erhält ein allgemeines Anästhetikum.

Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und Herzstillstand können, als Resultat hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika, auftreten.

In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand ohne prodromale ZNS Anzeichen aufgetreten.

Behandlung der akuten Toxizität

Bei Anzeichen von akuter systemischer Toxizität, sollte die Injektion des Lokalanästhetikums sofort unterbrochen werden.

Wenn eine kardiovaskuläre Depression (Hypotonie, Bradykardie) offensichtlich ist, sollte für eine Volumenzufuhr i.v. gesorgt und Ephedrin 5-10 mg i.v. verabreicht werden; wenn nötig nach 2-3 Minuten wiederholt werden. Eine Bradykardie wird mit Atropin 0,5-1,0 mg i.v. behandelt. Eine Behandlung mit Lipid-Emulsionen soll in Erwägung gezogen werden. Falls ein Herzstillstand eintreten sollte, können lang andauernde Reanimationsmassnahmen notwendig sein.

Sollte ein Kreislaufzusammenbruch auftreten, ist eine rasche kardiopulmonale Reanimation erforderlich. Optimale Sauerstoffzufuhr, Beatmung und Kreislaufunterstützung sowie Behandlung der Azidose sind lebenswichtig. Adrenalin (0,1-0,2 mg i.v. oder intrakardial) sollte so schnell wie möglich verabreicht und wenn nötig wiederholt werden.

Wenn Krämpfe auftreten, sollte das Behandlungsziel sein:

Die Sauerstoffzufuhr beibehalten. Stoppen der Krämpfe und unterstützen des Kreislaufs, wenn nötig müssen zusätzlich Maske und Beutel oder eine tracheale Intubation eingesetzt werden. Ein krampflösendes Mittel sollte i.v. gegeben werden, wenn die Krämpfe sich nicht spontan innert 15-20 Sekunden lösen. Thiopental-Natrium 1-3 mg/kg i.v. unterbindet die Krämpfe schnell. Als weitere Möglichkeit kann Diazepam 0,1 mg/kg i.v. verabreicht werden, obwohl seine Wirkung langsam eintritt. Anhaltende Krämpfe können die Atmung und die Sauerstoffaufnahme des Patienten gefährden. Die Injektion eines Muskelrelaxantiums (z.B. Succinylcholin 1 mg/kg) wird die Krämpfe schnell stoppen, so dass die Beatmung erleichtert wird und die Sauerstoffaufnahme kontrolliert werden kann. In solchen Fällen muss eine endotracheale Intubation in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Codes: Carbostesin N01BB01, Carbostesin-Adrenalin N01BB51

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Bupivacain ist ein langanhaltendes Lokalanästhetikum vom Amid-Typ, und hat sowohl eine anästhetische wie auch eine analgetische Wirkung.

Es ist ungefähr 4x wirksamer als Lidocain. Bei Konzentrationen von 5 mg/ml oder 7,5 mg/ml hat es eine Wirkungsdauer von 2-5 Stunden nach einer einmaligen Epiduralinjektion und über 12 Stunden nach peripherer Leitungsanästhesie. Der Blockadeneintritt ist langsamer als mit Lidocain, speziell wenn grössere Nerven zu anästhesieren sind.

Beim Gebrauch von niedrigen Konzentrationen (2,5 mg/ml oder weniger), ist die Wirkung in den motorischen Nervenfasern geringer, und die Dauer der Wirkung kürzer. Niedrige Konzentrationen können jedoch mit Vorteil angewendet werden für verlängerte Schmerzbekämpfung, z.B. bei Wehen oder postoperativ.

Der Zusatz eines Vasokonstriktors wie Adrenalin, kann die Absorptionsquote verringern.

Bupivacain (wie andere Lokalanästhetika) bewirkt eine reversible Blockade der Impuls-Ausbreitung entlang der Nervenfasern durch Verhindern des Einstroms von Natriumionen durch die Nervenmembrane.

Lokalanästhetische Arzneimittel können eine ähnliche Wirkung auf reizbare Membrane im Hirn und Myokard haben.

Wenn übermässige Mengen des Arzneimittels rasch in den systemischen Kreislauf gelangen, treten hauptsächlich Symptome und toxische Anzeichen im Bereich des Zentralnervensystems und Herzkreislauf auf.

Der Toxizität (siehe «Überdosierung») im Zentralnervensystem gehen gewöhnlich Herzkreislauf-Wirkungen voraus, welche bei niedrigeren Plasmakonzentrationen auftreten. Unmittelbare Wirkungen von Lokalanästhetika auf das Herz, umfassen langsame Leitung, negative Inotropie und eventuell Herzstillstand.

Indirekte Herzkreislauf-Wirkungen (Hypotonie, Bradykardie) können nach epiduraler oder spinaler Verabreichung abhängig vom Umfang der begleitenden Sympathikusblockade auftreten.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Plasmakonzentration von Bupivacain ist abhängig von der Dosis, dem Verabreichungsweg und der Vaskularität des Injektionsortes.

Der Zusatz von Adrenalin zu Bupivacain kann den Peak der Plasmakonzentration senken, wobei die Zeit bis der Peak erreicht wird, gewöhnlich kaum beeinflusst wird. Der Zusatz von Adrenalin senkt bei Erwachsenen den Peak um bis zu 50% bei Brachial Plexus Blockade und bis zu 5 – 25% bei Epiduralblockade. Bupivacain zeigt eine komplette und biphasische Absorption aus dem Epiduralraum mit Halbwertszeiten in Bereichen von 7 Minuten und 6 Stunden. Die langsame Absorption ist limitierend in der Elimination von Bupivacain und erklärt warum die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger ist als nach intravenöser.

Distribution

Bupivacain hat einen pKa-Wert von 8,2 und Verteilungskoeffizienten von 346 (25 °C n-Octanol/Phosphat-Pufferlösung pH 7,4). Bupivacain ist fettlöslicher als Lidocain. Bupivacain hat eine totale Plasma-Clearance von 0,58 l/min, ein Distributionsvolumen im Steady State von 73 Liter, eine Eliminationshalbwertszeit von 2,7 Stunden und ein Leber-Ausscheidungsverhältnis von 0,38 nach i.v. Administration bezüglich Abbauprodukt.

Dieses ist hauptsächlich an alpha-1-saures Glykoprotein im Plasma gebunden. Die Plasmabindung beträgt 96%. Bupivacain wird fast vollständig über die Leber metabolisiert und ist empfindlicher auf Änderungen der intrinsischen hepatischen Enzymfunktion als auf die Leberperfusion.

Eine Erhöhung der totalen Plasmakonzentrationen wurde während der kontinuierlichen epiduralen Infusion beobachtet. Dies steht im Zusammenhang mit einer postoperativen Erhöhung des alpha-1-sauren Glykoproteins. Die ungebundene, d.h. die pharmakologisch aktive Konzentration ist vor und nach dem chirurgischen Eingriff ähnlich.

Metabolismus/Elimination

Bupivacain wird extensiv in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch aromatische Hydroxylierung zu 4-Hydroxy-Bupivacain und durch N-Dealkylierung zu Pipecolylxylidin (PPX) beide mittels Cytochrom P4503A4. Ungefähr 1% von Bupivacain wird unverändert im 24 h-Urin ausgeschieden und ungefähr 5% als PPX. Die Plasmakonzentrationen von PPX und 4-Hydroxy-Bupivacain während und nach kontinuierlicher Verabreichung von Bupivacain sind tief verglichen mit dem Hauptwirkstoff.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bupivacain passiert die Plazentaschranke schnell und das Gleichgewicht hinsichtlich der ungebundenen Konzentration wird schnell erreicht. Der Grad der Plasmaproteinbindung ist beim Foetus geringer als bei der Mutter, was zu einer tieferen totalen Plasmakonzentration beim Foetus führt.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien mit Bupivacain ergaben, ausser den Risiken, die auf Grund der pharmakodynamischen Wirkung von Bupivacain bei einer hohen Dosierung zu erwarten sind (z.B. ZNS-Symptome, Kardiotoxizität), keine weiteren Anhaltspunkte für eine Gefährdung des Menschen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Bupivacain zeigte kein mutagenes Potential in bakteriellen Mutagenitätstests in-vitro und im Mikrokerntest in-vivo.

Langzeituntersuchungen zum tumorerzeugenden Potential von Bupivacain wurden nicht durchgeführt. Bisherige in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen mit Adrenalin haben keine relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potential geliefert. 2 Jahres-Inhalationsstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Adrenalin.

Untersuchungen zur Kombination liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Im Tierversuch ist bei Dosierungen, die dem fünf- bzw. neunfachen der Humandosis entsprachen, bzw. einer Gesamtdosis von 400 mg, eine verminderte Überlebensrate der Nachkommen exponierter Ratten sowie beim Kaninchen nachgewiesen worden. Eine Studie an Rhesusaffen ergab Hinweise auf eine veränderte postnatale Verhaltensentwicklung nach Bupivacainexposition zum Geburtszeitpunkt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Löslichkeit von Bupivacain ist bei einem pH-Wert von >6,5 begrenzt. Dies muss in Betracht gezogen werden wenn alkalische Lösungen, z.B. Karbonat zugefügt werden, da dies ein Ausfällen der Base bewirken kann. Bei adrenalinhaltigen Lösungen, welche mit alkalischen Lösungen gemischt werden, kann ein rascher Abbau von Adrenalin stattfinden.

Vorsichtsmassnahmen sollen getroffen werden, um einen längeren Kontakt zwischen adrenalinhaltigen Lokalanästhetika und Metalloberflächen (z.B. Nadeln oder Metallteile von Spritzen) zu vermeiden. Gelöste Metallionen, besonders Kupferionen, verursachen schwere lokale Irritationen (Schwellung, Ödeme) am Injektionsort und beschleunigen den Adrenalin-Abbau.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden. Jegliche nicht verbrauchte Lösung muss nach dem Öffnen der Behälter verworfen werden, da die Lösungen kein Konservierungsmittel enthalten.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Carbostesin-Lösungen ohne Adrenalin sind bei Raumtemperatur (15-25 C) aufzubewahren.

Carbostesin-Lösungen mit Adrenalin sind im Kühlschrank bei 2-8 °C und vor Licht geschützt aufzubewahren.

Carbostesin-Adrenalin-Lösungen dürfen nicht gefrieren.

Hinweise für die Handhabung

Vorsichtsmassnahmen sollen getroffen werden, um einen längeren Kontakt zwischen adrenalinhaltigen Lokalanästhetika und Metalloberflächen (z.B. Nadeln oder Metallteile von Spritzen) zu vermeiden. Gelöste Metallionen, besonders Kupferionen, verursachen schwere lokale Irritationen (Schwellungen, Ödema) am Injektionsort und beschleunigen den Adrenalin-Abbau.

Carbostesin-Lösungen mit Adrenalin dürfen auf Grund der Instabilität von Adrenalin nicht resterilisiert werden.

Zulassungsnummer

36988, 33998 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, 6340 Baar

Stand der Information

Mai 2017

Composizione

Carbostesin 0,25% e 0,5%

Principio attivo: bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

Sostanze ausiliarie: natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Carbostesin-Adrenalin 0,25% e 0,5% (adrenalina 1:200'000)

Principi attivi: bupivacaini hydrochloridum anhydricum, adrenalinum ut adrenalini tartras.

Sostanze ausiliarie: natrii chloridum, antiox.: E 223 (bisolfito di sodio 0,5 mg/ml), aqua ad iniectabilia.

Carbostesin e Carbostesin-Adrenalin contengono sodio idrossido e acido cloridrico per la regolazione del pH (4,0-6,0 e 3,3-5,0).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Carbostesin 0,25% e 0,5%: 1 ml di soluzione iniettabile contiene rispettivamente 2,5 mg e 5 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum. 1 fiala da 5 ml contiene rispettivamente 12,5 mg e 25 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum. 1 fiala da 20 ml contiene rispettivamente 50 mg e 100 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

Carbostesin-Adrenalin 0,25% e 0,5%: 1 ml di soluzione iniettabile contiene rispettivamente 2,5 mg e 5 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum e 5 µg di adrenalinum ut adrenalini tartras.

1 fiala da 20 ml contiene rispettivamente 50 mg e 100 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum e 100 µg di adrenalinum ut adrenalini tartras.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Anestesia chirurgica

Carbostesin/Carbostesin-Adrenalin 0,25%/0,5%

•Anestesie di conduzione e blocchi nervosi a fini terapeutici per i quali è richiesta una lunga durata d'azione.

Trattamento del dolore acuto

Carbostesin 0,25%

•come infusione epidurale continua per l'analgesia post-operatoria.

•come infusione epidurale continua per l'analgesia ostetrica.

Posologia/Impiego

Istruzioni speciali per l'utilizzo

Per prevenire reazioni tossiche acute si dovrebbero evitare iniezioni intravascolari. È consigliabile un'attenta aspirazione prima e durante l'iniezione. Se si deve iniettare una dose elevata, ad es. in caso di un blocco epidurale, si raccomanda una dose di prova di 3-5 ml di bupivacaina con adrenalina. Un'accidentale iniezione intravascolare si riconosce da un aumento transitorio dei battiti cardiaci.

La dose principale dovrebbe essere iniettata lentamente, a una velocità di 25-50 mg/min, oppure in maniera incrementale mantenendo un contatto verbale continuo con il paziente. Qualora compaiano sintomi tossici, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente.

Occorre evitare dosi inutilmente alte di anestetici locali. Un blocco totale di tutte le fibre nervose dei grandi nervi richiede generalmente concentrazioni più elevate del medicamento. In caso di nervi più piccoli o qualora sia necessario un blocco meno intenso (ad es. per attenuare il dolore da travaglio), è indicata una concentrazione più bassa. Il volume del medicamento somministrato determina il grado di estensione dell'anestesia.

Per prolungare il blocco è possibile posizionare un catetere (a permanenza) attraverso cui somministrare l'iniezione o l'infusione dell'anestetico locale. Questa tecnica è abituale per le anestesie epidurali e può essere utilizzata ad es. anche per le anestesie del plesso brachiale e le analgesie interpleuriche.

Nel caso dell'infusione continua post-operatoria, la durata della terapia è limitata a un massimo di 3 giorni.

Dosi giornaliere abituali

A oggi le esperienze evidenziano che una somministrazione di 400 mg nell'arco di 24 ore è ben tollerata nell'adulto medio.

Pediatria

L'utilizzo e la sicurezza di Carbostesin / Carbostesin-Adrenalin, soluzione iniettabile nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

La seguente tabella fornisce un'istruzione posologica per le tecniche più frequentemente utilizzate. L'esperienza clinica e la conoscenza generale dello stato fisico generale del paziente sono importanti per il calcolo della posologia necessaria.

Qualora siano necessari blocchi prolungati, sia in caso di infusione continua che di somministrazione in bolo ripetuta, si devono prendere in considerazione i rischi relativi al raggiungimento di una concentrazione plasmatica tossica o di un incipiente danno nervoso locale.

Le posologie indicate nella tabella (per Carbostesin senza adrenalina e Carbostesin con adrenalina) sono necessarie a conseguire un blocco efficace e dovrebbero essere considerate linee guida per l'utilizzo nell'adulto medio.

Per quanto riguarda l'insorgenza e la durata d'azione esistono ampie variazioni individuali ed è impossibile fornire dati esatti. Per altre tecniche di anestesia regionale consultare la relativa letteratura specializzata. Con le soluzioni contenenti adrenalina la durata d'azione può essere prolungata. Carbostesin con adrenalina non dovrebbe essere utilizzato per il blocco epidurale nel trattamento del dolore da travaglio (tranne che come dose di prova), in quanto i vantaggi dell'aggiunta di adrenalina non superano i rischi.

Carbostesin con adrenalina può essere utilizzato anche per l'anestesia infiltrativa, ma questo utilizzo non offre vantaggi clinicamente significativi rispetto a scandicaina.

Raccomandazioni posologiche per adulti – Carbostesin senza adrenalina

¹ Dose incl. dose di prova

² Per un blocco dei nervi principali la dose deve essere aggiustata in funzione della sede di applicazione e dello stato del paziente. Blocchi del plesso interscalenico e sopraclavicolare possono provocare gravi effetti indesiderati a prescindere dall'anestetico locale utilizzato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

³ Totale ≤400 mg/24 h

⁴ Questa soluzione trova spesso impiego per l'utilizzo epidurale in combinazione con un oppioide appropriato per il trattamento del dolore. Totale ≤400 mg/24 h.

⁵ Se nello stesso paziente viene utilizzata anche bupivacaina mediante un'altra tecnica, non si dovrebbe superare una dose totale di 150 mg.

⁶ Nel post-marketing sono stati segnalati casi di condrolisi in pazienti che nel post-operatorio hanno ricevuto infusioni continue intrarticolari di anestetici locali. Carbostesin non è omologato per questa indicazione (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

* Intervallo minimo di 30 minuti

Raccomandazioni posologiche per adulti – Carbostesin con adrenalina

¹ Dose incl. dose di prova

² Per un blocco dei nervi principali la dose deve essere aggiustata in funzione della sede di applicazione e dello stato del paziente. Blocchi del plesso interscalenico e sopraclavicolare possono provocare gravi effetti indesiderati a prescindere dall'anestetico locale utilizzato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

³ Carbostesin con adrenalina non dovrebbe essere utilizzato per il blocco epidurale nel trattamento del dolore da travaglio (tranne che come dose di prova), in quanto i vantaggi dell'aggiunta di adrenalina non superano i rischi.

Totale ≤400 mg/24 h

⁵ Questa soluzione trova spesso impiego per l'utilizzo epidurale in combinazione con un oppioide appropriato per il trattamento del dolore. Totale ≤400 mg/24 h.

⁶ Se nello stesso paziente viene utilizzata anche bupivacaina mediante un'altra tecnica, non si dovrebbe superare una dose totale di 150 mg.

⁷ Nel post-marketing sono stati segnalati casi di condrolisi in pazienti che nel post-operatorio hanno ricevuto infusioni continue intrarticolari di anestetici locali. Carbostesin non è omologato per questa indicazione (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

* Intervallo minimo di 30 minuti

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo bupivacaina, ad altri anestetici locali di tipo amidico o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Carbostesin-Adrenalin è controindicato in caso di intolleranza nota ai solfiti, poiché contiene l'antiossidante E 223 (bisolfito di sodio).

L'anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier) è controindicata in quanto, se entra accidentalmente nel circolo ematico, la bupivacaina può provocare reazioni tossiche sistemiche acute.

Non si dovrebbero utilizzare soluzioni con adrenalina in pazienti con ipertensione grave o non trattata, in caso di tireotossicosi non sufficientemente controllata, ischemia, malattie cardiache, blocco cardiaco, insufficienza cerebrovascolare e qualsiasi altro stato patologico che potrebbe peggiorare per effetto dell'adrenalina.

In linea di massima, le soluzioni di anestetici locali contenenti adrenalina non devono essere iniettate per via endovenosa. L'aggiunta di adrenalina è controindicata anche in caso di anestesie in aree con arterie terminali, in particolare negli interventi a dita delle mani o dei piedi, pene e punta del naso.

Il blocco paracervicale costituisce una controindicazione.

Avvertenze e misure precauzionali

In associazione con la somministrazione di bupivacaina per l'anestesia epidurale o per il blocco dei nervi periferici sono stati riferiti arresto cardiaco o morte. Nonostante fossero state attuate misure appropriate, in alcuni casi una rianimazione è risultata difficile o impossibile.

Come tutti gli agenti utilizzati per un'anestesia locale, anche la bupivacaina può provocare effetti tossici acuti sul sistema nervoso centrale e sul sistema cardiovascolare se utilizzata per procedure di anestesia locale che portano a concentrazioni plasmatiche elevate, come accade in particolare dopo un'accidentale somministrazione intravascolare. In associazione con un'elevata concentrazione sistemica di bupivacaina sono stati riferiti aritmia ventricolare, fibrillazione atriale, collasso cardiovascolare improvviso e morte.

Le anestesie locali o regionali dovrebbero essere eseguite soltanto in luoghi con disponibilità di apparecchiature appropriate e personale. Le apparecchiature e i medicamenti necessari per il monitoraggio ed eventualmente la rianimazione dovrebbero essere disponibili immediatamente.

I pazienti per i quali si prevede un blocco dei nervi principali o l'utilizzo di dosi elevate dovrebbero essere in condizioni ottimali e prima del blocco si dovrebbe posizionare un accesso e.v. Il medico responsabile dovrebbe aver ricevuto una formazione appropriata ed avere esperienza nella diagnosi e nel trattamento di effetti collaterali, tossicità sistemica e altre complicanze (vedere «Posologia eccessiva»).

In caso di blocchi nervosi estesi (blocchi del plesso), può essere necessario somministrare grandi volumi di anestetici locali in regioni a forte vascolarizzazione, spesso in prossimità di grandi vasi. In questo caso sussiste un aumentato rischio di un'accidentale iniezione intravascolare e/o di assorbimento sistemico, con un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche.

Per ridurre il rischio di effetti collaterali pericolosi, nei seguenti pazienti occorre prestare particolare cautela:

•pazienti anziani o pazienti in cattive condizioni generali.

•pazienti con blocco cardiaco parziale o completo, in quanto l'anestetico locale può influenzare la conduzione nel miocardio.

•pazienti con patologia epatica in stadio avanzato o con gravi disturbi della funzionalità renale.

•I pazienti trattati con antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) dovrebbero essere monitorati e si dovrebbe prendere in considerazione un monitoraggio ECG, poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi.

Indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato, determinate procedure di anestesia locale possono accompagnarsi ai seguenti effetti collaterali seri:

•Blocchi nervosi centrali possono provocare una depressione cardiovascolare, in particolare in caso di ipovolemia concomitante. Per questo motivo le anestesie epidurali in pazienti con compromissione della funzione cardiovascolare dovrebbero essere utilizzate solo con la dovuta cautela.

•Le iniezioni retrobulbari possono raggiungere occasionalmente lo spazio subaracnoideo cranico provocando la possibile insorgenza di cecità transitoria, collasso cardiovascolare, apnea, convulsioni ecc.

•Le iniezioni retro- e peribulbari di anestetici locali comportano un rischio minimo di disfunzione persistente della muscolatura oculare. Le cause principali includono traumatismo e/o effetti tossici locali a carico del muscolo e/o dei nervi. L'intensità di tali reazioni tissutali dipende dalla gravità di questo traumatismo, dalla concentrazione dell'anestetico locale e dal tempo di esposizione del tessuto all'anestetico locale. Pertanto, come per tutti gli altri anestetici locali, occorre utilizzare la concentrazione e la posologia minime ancora efficaci di anestetico locale. Vasocostrittori e l'aggiunta di altri prodotti possono peggiorare la reazione tissutale e dovrebbero essere utilizzati solo se indicato. Le iniezioni a livello di testa e collo somministrate accidentalmente in un'arteria provocano sintomi cerebrali tossici già a una bassa posologia.

•Un'accidentale iniezione intratecale si riconosce per i segni di un blocco spinale.

•Se Carbostesin viene impiegato per l'iniezione intrarticolare è richiesta cautela se si presume un traumatismo intrarticolare recente o la superficie articolare è stata resa ampiamente ruvida durante l'intervento chirurgico, perché l'assorbimento viene accelerato e di conseguenza la concentrazione plasmatica può risultare più elevata.

•Nel post-marketing sono stati segnalati casi di condrolisi in pazienti che nel post-operatorio hanno ricevuto infusioni continue intrarticolari di anestetici locali. La maggioranza dei casi segnalati ha interessato l'articolazione della spalla. A causa di molteplici fattori che esercitano un'influenza sul meccanismo d'azione e per via dell'incoerenza riscontrata nella letteratura scientifica, il nesso non è dimostrato. L'infusione intrarticolare continua non è un'indicazione approvata per Carbostesin / Carbostesin-Adrenalin.

Gravidanza e ostetricia, vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento».

L'anestesia epidurale può provocare ipotensione e bradicardia. Il rischio di tali reazioni può essere ridotto ad es. mediante un precedente riempimento del sistema circolatorio o con l'iniezione di un vasopressore. Un'ipotensione dovrebbe essere trattata immediatamente per via endovenosa con un simpaticomimetico, ad es. efedrina 5-10 mg e.v., ripetendo questo trattamento se necessario.

Le soluzioni contenenti adrenalina dovrebbero essere utilizzate con cautela in pazienti con ipertensione grave o non trattata, ipertiroidismo non sufficientemente controllato, malattie cardiache ischemiche, blocco cardiaco, insufficienza cerebrovascolare, diabete e in presenza di altri stati patologici che potrebbero peggiorare per effetto dell'adrenalina.

Le soluzioni di Carbostesin con adrenalina contengono metabisolfito di sodio. In determinate persone predisposte, questo solfito può provocare reazioni allergiche, inclusi sintomi di anafilassi e attacchi d'asma potenzialmente fatali o meno gravi. La prevalenza generale della sensibilità ai solfiti nella popolazione globale non è nota ed è probabilmente bassa. Una sensibilità ai solfiti si osserva con maggiore frequenza negli asmatici rispetto ai non asmatici.

Interazioni

La bupivacaina dovrebbe essere utilizzata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o principi attivi strutturalmente correlati agli anestetici locali di tipo amidico (antiaritmici come ad es. lidocaina, mexiletina e tocainide), in quanto i loro effetti tossici sistemici sono additivi.

Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con bupivacaina e antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone), tuttavia si raccomanda cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le soluzioni con adrenalina dovrebbero essere generalmente evitate o utilizzate con cautela in pazienti che ricevono inibitori delle monoaminoossidasi o antidepressivi triciclici, perché può insorgere un'ipertensione persistente di grado severo. La somministrazione concomitante di soluzioni contenenti adrenalina e medicamenti ergotaminici può provocare un'ipertensione persistente di grado severo e possibili eventi cerebrovascolari e cardiaci. I neurolettici come le fenotiazine possono ridurre o invertire l'effetto dell'adrenalina sulla pressione arteriosa.

Se sussiste il rischio di aritmie cardiache serie, si dovrebbe usare cautela nell'utilizzo di soluzioni con adrenalina in pazienti che devono sottoporsi ad anestesia generale con sostanze inalatorie.

I beta-bloccanti non selettivi come propranololo potenziano l'effetto dell'adrenalina sulla pressione arteriosa, che può provocare grave ipertensione e bradicardia.

La tossicità del sistema nervoso centrale è una risposta progressiva con sintomi e segni di intensità crescente. I primi segni sono: parestesie periorali, intorpidimento della lingua, capogiri, iperacusia e tinnito. Disturbi della vista e spasmi muscolari sono più seri e precedono crisi convulsive generalizzate. Questi segni non devono essere erroneamente confusi con un comportamento nevrotico. Potrebbero seguire perdita di coscienza e grandi attacchi di spasmi, che possono durare da qualche secondo a diversi minuti. Ipossia e ipercapnia insorgono rapidamente, seguite da spasmi dovuti a un aumento dell'attività muscolare, unitamente all'interferenza della normale respirazione e alla perdita delle vie aeree. In casi gravi può insorgere apnea. L'acidosi aumenta l'effetto tossico degli anestetici locali.

Il recupero è da ascrivere alla ridistribuzione degli anestetici locali dal sistema nervoso centrale e al metabolismo. Un recupero può essere rapido se non sono state iniettate grandi quantità di medicamento.

In casi gravi è possibile osservare effetti sul sistema cardiovascolare.

Concentrazioni sistemiche elevate possono causare ipotensione, bradicardia, aritmia e persino arresto cardiaco.

Effetti di tossicità cardiovascolare vengono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale se il paziente non riceve un'anestesia generale o è fortemente sedato con medicamenti quali benzodiazepine o barbiturici.

Le reazioni tossiche cardiovascolari insorgono generalmente in fase tardiva e sono accompagnate da una depressione del sistema di conduzione cardiaca e miocardica. Ciò porta a un ridotto volume cardiaco, ipotensione, blocco cardiaco, bradicardia e, in alcuni casi, aritmie ventricolari, incluse tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e arresto cardiaco. Spesso i sintomi di tossicità cardiovascolare sono accompagnati da gravi reazioni tossiche a carico del SNC come ad es. convulsioni.

Dopo un'iniezione in bolo endovenoso molto rapida è possibile che nei vasi coronarici venga raggiunta una concentrazione ematica di bupivacaina talmente alta da provocare un effetto solo sulla circolazione o anche seguito da effetti sul SNC. Il primo sintomo di un'intossicazione che ne consegue può essere l'insorgenza di una depressione miocardica.

In rari casi è subentrato un arresto cardiaco senza reazioni prodromiche a carico del SNC. In pazienti profondamente sedati o sotto anestesia generale possono non manifestarsi reazioni prodromiche precedenti a carico del SNC.

Gravidanza/Allattamento

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di bupivacaina in gravidanza. Negli studi sugli animali sono emersi effetti di tossicità fetale/embrionale (vedere capitolo «Dati preclinici»). È vietato somministrare il medicamento durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Non sono stati effettuati studi sulla combinazione di bupivacaina con adrenalina.

La bupivacaina attraversa la placenta per diffusione semplice. La concentrazione nel circolo embrionale/fetale è di 0,14–0,6 μg/ml in funzione della concentrazione sierica materna. L'aggiunta di adrenalina può determinare una riduzione del flusso ematico nell'utero e portare a una ridotta contrattilità, in particolare in caso di iniezione accidentale nei vasi sanguigni materni.

Come possibile complicanza dell'impiego di bupivacaina in ostetricia si deve considerare l'insorgenza di ipotensione arteriosa nella madre.

Dopo somministrazione di Carbostesin durante il parto possono verificarsi compromissioni neurofisiologiche nel neonato.

In relazione all'utilizzo durante il blocco paracervicale sono stati riferiti casi di bradicardia fetale e morte. Pertanto, la somministrazione di bupivacaina nell'ambito del blocco paracervicale è controindicata.

Con la somministrazione di bupivacaina durante il parto (anestesia epidurale) nel neonato sono insorte cianosi di grado dose-dipendente e anomalie neurologiche (differenti gradi di vigilanza e di percezione visiva). Queste ultime sono persistite nelle prime settimane di vita.

Un'anestesia peridurale con Carbostesin durante il parto è controindicata in caso di minaccia o in presenza di sanguinamenti massivi (ad es. in caso di placenta bassa o di distacco prematuro della placenta).

La bupivacaina viene escreta nel latte materno, ma in quantità talmente minime da non provocare generalmente alcun rischio per il bambino. Non è noto se l'adrenalina venga escreta nel latte materno, tuttavia è improbabile che abbia effetti sul bambino allattato al seno.

Carbostesin con adrenalina non dovrebbe essere utilizzato per il blocco epidurale nel trattamento del dolore da travaglio (tranne che come dose di prova), in quanto i vantaggi dell'aggiunta di adrenalina non superano i rischi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante la guida di veicoli e l'utilizzo di macchine occorre tenere presente che, a seconda della posologia degli anestetici locali, possono verificarsi lievi disturbi della concentrazione e del coordinamento nonché una temporanea compromissione della capacità locomotoria.

Si richiede pertanto cautela.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Carbostesin è comparabile a quello di altri anestetici locali a lunga durata d'azione.

Gli effetti indesiderati causati dal medicamento di per sé sono difficilmente distinguibili da:

•effetti fisiologici di un blocco nervoso (ad es. abbassamento della pressione, bradicardia)

•Eventi direttamente o indirettamente provocati dalla puntura (ad es. traumatismo nervoso o ascesso epidurale

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1'000, <1/100), raro (>1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche, reazioni anafilattiche, shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesia, capogiro.

Non comune: segni e sintomi di tossicità del SNC (convulsioni, parestesia periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, disturbi della vista, perdita di coscienza, tremore, lieve confusione, tinnito, balbettio).

Raro: neuropatia, lesione nervosa periferica, aracnoidite, paresi, paraplegia.

Patologie dell'occhio

Raro: visione doppia.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia.

Raro: arresto cardiaco, aritmie cardiache, fibrillazione ventricolare.

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione.

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito.

Patologie renali e urinarie

Comune: ritenzione urinaria.

Posologia eccessiva

Tossicità sistemica acuta

Le reazioni tossiche sistemiche interessano soprattutto il sistema nervoso centrale e il sistema cardiocircolatorio.

Tali reazioni vengono provocate da elevate concentrazioni plasmatiche di anestetici locali:

•somministrati accidentalmente per via intravascolare o a una posologia eccessiva oppure

•assorbiti in maniera particolarmente rapida da regioni a forte vascolarizzazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni a carico del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache dipendono in misura maggiore, a livello quantitativo e qualitativo, dal medicamento.

Un'erronea somministrazione intravascolare di anestetici locali può provocare rapidamente (nell'arco di secondi-pochi minuti) reazioni tossiche a livello sistemico. In caso di sovradosaggio queste reazioni insorgono più tardivamente (15-60 minuti dopo l'iniezione), poiché la concentrazione ematica degli anestetici locali aumenta più lentamente.

Tossicità del sistema nervoso centrale

Si sviluppa gradualmente con segni di gravità crescente. I sintomi iniziali comprendono confusione solitamente lieve, parestesie periorali, intorpidimento della lingua, iperacusia, tinnito e disturbi della vista. Disartria, contrazioni muscolari, tremore sono più gravi e possono precedere crisi convulsive generali. Questi segni non devono essere confusi con un comportamento nevrotico. Possono seguire perdita di coscienza e crisi epilettiche (grande male) di durata compresa tra alcuni secondi e diversi minuti.

Ipercapnia e ipossia subentrano rapidamente durante gli spasmi a causa di un'aumentata attività muscolare e compromissione della respirazione. In casi gravi può insorgere apnea. L'acidosi, l'iperkaliemia e l'ipossia aumentano e prolungano gli effetti tossici degli anestetici locali.

Il recupero avviene dopo la ridistribuzione dell'anestetico locale dal sistema nervoso centrale e la successiva metabolizzazione ed escrezione. Se non sono state iniettate grandi quantità di anestetico locale, il recupero può essere rapido.

Tossicità cardiovascolare

I gravi effetti di tossicità cardiovascolare sono preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, tranne nei casi in cui il paziente riceve un anestetico generale.

Concentrazioni sistemiche elevate di anestetici locali possono causare ipotensione, bradicardia, aritmia e arresto cardiaco.

In rari casi è subentrato un arresto cardiaco senza segni prodromici a carico del SNC.

Trattamento della tossicità acuta

In caso di segni di tossicità sistemica acuta l'iniezione dell'anestetico locale dovrebbe essere interrotta immediatamente.

Qualora sia evidente una depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia), si dovrebbe provvedere a un apporto di volume e.v. e somministrare efedrina 5-10 mg e.v., ripetendo la somministrazione, se necessario, dopo 2-3 minuti. Una bradicardia viene trattata con atropina 0,5-1,0 mg e.v. Si deve prendere in considerazione un trattamento con emulsioni lipidiche. Qualora dovesse subentrare un arresto cardiaco, è possibile che si rendano necessarie misure di rianimazione di lunga durata.

In caso di collasso circolatorio è necessaria una rapida rianimazione cardiopolmonare. Un apporto ottimale di ossigeno, la ventilazione e il supporto circolatorio nonché il trattamento dell'acidosi sono vitali. Si dovrebbe somministrare quanto più rapidamente possibile adrenalina (0,1-0,2 mg e.v. o per via endocardica), ripetendo la somministrazione all'occorrenza.

In caso di spasmi il trattamento dovrebbe essere finalizzato a preservare l'apporto di ossigeno. Per arrestare gli spasmi e garantire il supporto circolatorio, se necessario, si devono impiegare anche il pallone autoespandibile con maschera o un'intubazione tracheale. Se gli spasmi non si risolvono spontaneamente entro 15-20 secondi, si dovrebbe somministrare un antispastico per via e.v. Tiopental sodico alla dose di 1-3 mg/kg e.v. sopprime rapidamente gli spasmi. È anche possibile somministrare diazepam 0,1 mg/kg e.v., benché il suo effetto insorga lentamente. Spasmi persistenti possono pregiudicare la respirazione e l'assorbimento di ossigeno del paziente. L'iniezione di un miorilassante (ad es. succinilcolina 1 mg/kg) arresta rapidamente gli spasmi agevolando la ventilazione e permettendo di controllare l'assorbimento di ossigeno. In tali casi si deve prendere in considerazione un'intubazione endotracheale.

Proprietà/Effetti

Codici ATC: Carbostesin N01BB01, Carbostesin-Adrenalin N01BB51

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

La bupivacaina è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata d'azione ed esplica un effetto sia anestetico sia analgesico.

È circa 4 volte più efficace della lidocaina. A concentrazioni di 5 mg/ml o 7,5 mg/ml ha una durata d'azione di 2-5 ore dopo una singola iniezione epidurale e di oltre 12 ore dopo anestesia di conduzione periferica. Il blocco insorge più lentamente rispetto alla lidocaina, soprattutto se l'anestesia è diretta ai nervi maggiori.

A basse concentrazioni (2,5 mg/ml o inferiori), l'effetto nelle fibre nervose motorie è più limitato e la durata d'azione più breve. Tuttavia, è possibile utilizzare efficacemente basse concentrazioni per un'analgesia prolungata, ad es. durante il travaglio o nel post-operatorio.

L'aggiunta di un vasocostrittore come l'adrenalina può ridurre il tasso di assorbimento.

La bupivacaina (come altri anestetici locali) determina un blocco reversibile della trasmissione degli impulsi lungo le fibre nervose impedendo l'ingresso degli ioni di sodio attraverso la membrana nervosa.

Gli anestetici locali possono avere un effetto simile sulle membrane eccitabili del cervello e del miocardio.

Se quantità eccessive di medicamento entrano rapidamente nella circolazione sistemica, subentrano principalmente sintomi e segni tossici a carico del sistema nervoso centrale e della circolazione cardiaca.

La tossicità (vedere «Posologia eccessiva») del sistema nervoso centrale è generalmente preceduta da effetti cardiovascolari che si manifestano a concentrazioni plasmatiche più basse. Gli effetti diretti degli anestetici locali sul cuore comprendono conduzione lenta, inotropia negativa ed eventualmente arresto cardiaco.

Effetti cardiovascolari indiretti (ipotensione, bradicardia) possono insorgere dopo somministrazione epidurale o spinale indipendentemente dall'entità del concomitante blocco del simpatico.

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione plasmatica di bupivacaina dipende dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione della sede d'iniezione.

L'aggiunta di adrenalina a bupivacaina può abbassare il picco di concentrazione plasmatica senza quasi influenzare generalmente il tempo al raggiungimento del picco. Negli adulti, l'aggiunta di adrenalina riduce il picco fino al 50% in caso di blocco del plesso brachiale e fino al 5-25% in caso di blocco epidurale. La bupivacaina mostra un assorbimento completo e bifasico dallo spazio epidurale con emivite comprese nel range di 7 minuti e 6 ore. L'assorbimento lento è limitante nell'eliminazione della bupivacaina e spiega perché l'emivita di eliminazione apparente dopo utilizzo epidurale è più lunga rispetto all'utilizzo endovenoso.

Distribuzione

La bupivacaina ha un valore pKa di 8,2 e un coefficiente di distribuzione di 346 (n-ottanolo/soluzione di tampone fosfato con pH 7,4 a 25 °C). La bupivacaina presenta una liposolubilità maggiore rispetto alla lidocaina. La bupivacaina ha una clearance plasmatica totale di 0,58 l/min, un volume di distribuzione allo steady state di 73 litri, un'emivita di eliminazione di 2,7 ore e un rapporto di escrezione epatica di 0,38 per il prodotto di degradazione dopo somministrazione e.v.

Il prodotto della degradazione si lega principalmente alla alfa-1 glicoproteina acida nel plasma. Il legame plasmatico è del 96%. La bupivacaina viene quasi completamente metabolizzata per via epatica ed è più sensibile a variazioni della funzione enzimatica epatica intrinseca che alla perfusione epatica.

Durante l'infusione epidurale continua è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche totali, che è associato a un aumento post-operatorio della alfa-1 glicoproteina acida. La concentrazione libera, ovvero farmacologicamente attiva, prima e dopo l'intervento chirurgico è simile.

Metabolismo/Eliminazione

La bupivacaina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente per idrossilazione aromatica in 4-idrossi-bupivacaina e per N-dealchilazione in pipecolil-xilidina (PPX), in entrambi i casi tramite il citocromo P4503A4. Circa l'1% di bupivacaina viene escreto immodificato nell'urina delle 24 ore e circa il 5% sotto forma di PPX. Le concentrazioni plasmatiche di PPX e di 4-idrossi-bupivacaina durante e dopo somministrazione continua di bupivacaina sono basse rispetto al principio attivo principale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La bupivacaina attraversa rapidamente la barriera placentare e l'equilibro con la concentrazione libera viene prontamente raggiunto. Il grado di legame con le proteine plasmatiche nel feto è inferiore rispetto alla madre, il che determina una più bassa concentrazione plasmatica totale nel feto.

Dati preclinici

Da studi di tossicità con la bupivacaina non sono emerse ulteriori indicazioni di minacce per l'uomo oltre ai rischi attesi sulla base dell'effetto farmacodinamico della bupivacaina a una posologia elevata (ad es. sintomi a carico del SNC, cardiotossicità).

Potenziale mutageno e tumorigenico

La bupivacaina non ha evidenziato alcun potenziale mutageno ai test di mutagenicità batterica in vitro e al test del micronucleo in vivo.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine sul potenziale tumorigenico di bupivacaina. A oggi gli studi in vitro e in vivo con adrenalina non hanno fornito evidenze rilevanti di un potenziale mutageno. Da studi di inalazione della durata di 2 anni su ratti e topi non sono emerse evidenze di un potenziale tumorigenico dell'adrenalina.

Non sono disponibili studi sulla combinazione.

Tossicità per la riproduzione

In studi sugli animali, a posologie corrispondenti a cinque-nove volte la dose umana o una dose totale di 400 mg, sono stati documentati un tasso di sopravvivenza ridotto per la progenie di ratti esposti nonché nel coniglio. Uno studio su scimmie rhesus ha evidenziato un alterato sviluppo comportamentale postnatale dopo l'esposizione alla bupivacaina al momento della nascita.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La solubilità di bupivacaina è limitata a un valore di pH >6,5. Ciò deve essere tenuto presente se si aggiungono soluzioni alcaline, ad es. carbonato, poiché può determinare una precipitazione della base. In soluzioni contenenti adrenalina miscelate con soluzioni alcaline l'adrenalina può subire una rapida degradazione.

Si devono adottare misure precauzionali per evitare un contatto prolungato tra anestetici locali contenenti adrenalina e superfici metalliche (ad es. aghi o parti metalliche di siringhe). Ioni metallici sciolti, in particolare ioni di rame, provocano gravi irritazioni locali (gonfiore, edemi) nella sede di iniezione e accelerano la degradazione dell'adrenalina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere più utilizzato una volta superata la data di scadenza indicata sulla confezione. Qualsiasi residuo inutilizzato di soluzione deve essere gettato dopo l'apertura del contenitore, poiché le soluzioni non contengono conservanti.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Le soluzioni di Carbostesin senza adrenalina devono essere conservate a temperatura ambiente (15-25 °C).

Le soluzioni di Carbostesin con adrenalina devono essere conservate in frigorifero (2-8 °C) e al riparo dalla luce.

Non congelare le soluzioni di Carbostesin-Adrenalin.

Indicazioni per la manipolazione

Si devono adottare misure precauzionali per evitare un contatto prolungato tra anestetici locali contenenti adrenalina e superfici metalliche (ad es. aghi o parti metalliche di siringhe). Ioni metallici sciolti, in particolare ioni di rame, provocano gravi irritazioni locali (gonfiori, edemi) nella sede di iniezione e accelerano la degradazione dell'adrenalina.

A causa dell'instabilità dell'adrenalina, le soluzioni di Carbostesin con adrenalina non devono essere risterilizzate.

Numero dell'omologazione

36988 33998 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Maggio 2017

Composition

Carbostesin 0,25% et 0,5%

Principe actif: Bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

Excipients: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Carbostesin-Adrenalin 0,25% et 0,5% (adrénaline 1:200'000)

Principes actifs: Bupivacaini hydrochloridum anhydricum, Adrenalinum ut Adrenalini tartras.

Excipients: Natrii chloridum, Antiox.: E 223 (disulfite de sodium 0,5 mg/ml), Aqua ad iniectabilia.

Carbostesin et Carbostesin-Adrenalin contiennent de l'hydroxyde de sodium et de l'acide chlorhydrique pour ajuster le pH (4,0–6,0 et 3,3–5,0).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Carbostesin 0,25% ou 0,5%: 1 ml de solution injectable contient 2,5 mg ou 5 mg de Bupivacaini hydrochloridum anhydricum. Une ampoule à 5 ml contient 12,5 ou 25 mg de Bupivacaini hydrochloridum anhydricum. Une ampoule à 20 ml contient 50 ou 100 mg de Bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

Carbostesin-Adrenalin 0,25% ou 0,5%: 1 ml de solution injectable contient 2,5 mg ou 5 mg de Bupivacaini hydrochloridum anhydricum et 5 µg de Adrenalinum ut Adrenalini tartras. Une ampoule à 20 ml contient 50 ou 100 mg de Bupivacaini hydrochloridum anhydricum et 100 µg de Adrenalinum ut Adrenalini tartras.

Indications/Possibilités d’emploi

Anesthésie chirurgicale

Carbostesin/- Adrenalin 0,25%/0,5%

-Anesthésie de conduction et blocage thérapeutique de nerfs, pendant lesquels une longue durée d'action est souhaitée.

Traitement des douleurs aiguës
Carbostesin 0,25%

-En perfusion continue épidurale pour l'analgésie postopératoire.

-En perfusion continue épidurale pour l'analgésie au cours de l'accouchement.

Posologie/Mode d’emploi

Indications particulières d'emploi

Les injections intravasculaires doivent être évitées afin de prévenir des réactions de toxicité aiguë. Il est recommandé d'aspirer avec précaution avant et pendant l'injection. Lorsqu'une dose élevée doit être injectée, par exemple lors d'une anesthésie péridurale, l'injection d'une dose de test de 3–5 ml de bupivacaïne avec adrénaline est recommandée. Une injection intravasculaire accidentelle se reconnaît par une accélération passagère du rythme cardiaque.

La dose principale devrait être injectée lentement, avec une vitesse de 25–50 mg/min, ou en dose croissante, tout en maintenant un contact verbal avec le patient. Interrompre immédiatement l'injection lorsque des symptômes d'intoxication apparaissent.

Des doses d'anesthésique local inutilement hautes sont à éviter. Le blocage complet de toutes les fibres nerveuses de grands nerfs requiert généralement des doses plus fortes de médicament. Une concentration plus faible est indiquée pour les nerfs plus petits, ou lorsqu'un blocage d'intensité moindre est nécessaire (par ex. pour soulager les douleurs des contractions). Le volume de médicament administré détermine l'étendue de l'anesthésie.

Pour prolonger une anesthésie, il est possible de poser un cathéter, par lequel l'anesthésique local peut être injecté ou perfusé. Cette technique est courante lors d'anesthésies péridurales, et peut par ex. aussi être appliquée lors de blocages du plexus brachial ou d'anesthésies interpleurales.

La durée du traitement lors d'une perfusion postopératoire est limitée à 3 jours au maximum.

Doses journalières usuelles

L'expérience actuelle montre que l'administration de 400 mg par 24 heures est bien tolérée par l'adulte de poids moyen.

Pédiatrie

L'utilisation et la sécurité d'emploi de Carbostesin/ Carbostesin-Adrenalin solution injectable n'ont pas été étudiées jusqu'à présent chez l'enfant et l'adolescent.

Le tableau ci-dessous indique les doses recommandées pour les techniques les plus usuelles. L'expérience clinique et la connaissance de l'état physique général du patient sont importantes pour le calcul de la dose nécessaire. Lorsqu'un blocage prolongé est nécessaire, que ce soit par une perfusion continue ou par administration répétée en bolus, le risque d'atteindre un taux plasmatique toxique ou de provoquer des lésions locales de nerfs doit être pris en considération.

Les doses indiquées dans le tableau (pour Carbostesin sans adrénaline, respectivement avec adrénaline) sont nécessaires à une anesthésie efficace et doivent être considérées comme les doses recommandées à appliquer chez l'adulte de poids moyen.

Le début d'entrée en action et la durée d'action varient d'un individu à l'autre et sont impossibles à prédire de manière exacte. Pour les autres techniques d'anesthésie régionale, consultez la littérature spécialisée correspondante. La durée d'action peut être prolongée avec des solutions contenant de l'adrénaline. Carbostesin avec adrénaline ne devrait pas être utilisée pour une anesthésie péridurale destinée à soulager les douleurs des contractions (sauf comme dose de test), car les avantages de l'adjonction d'adrénaline ne compensent pas les risques.

Carbostesin avec adrénaline peut également être utilisé pour l'anesthésie d'infiltration, sans toutefois offrir dans cette indication aucun avantage cliniquement significatif par rapport à Scandicain.

Recommadation de dosage pour l'adulte -Carbostesin sans adrénaline:

¹ Dose y compris dose de test
² Pour un bloc des nerfs principaux, la dose doit être adaptée en fonction du site d'administration et de l'état du patient. Indépendamment de l'anesthésique local utilisé, les blocs interscalénique et supraclaviculaire peuvent provoquer des effets indésirables sévères (voir «Mises en garde et précautions»).
³ Total ≤400 mg/24 h
⁴ Cette solution est souvent utilisée pour une application épidurale en association à un opioïde approprié dans le traitement des douleurs. Total ≤400 mg/24 h.
⁵ Ne pas dépasser la dose totale de 150 mg si la bupivacaïne est administrée en plus au même patient par une autre technique.
⁶ Il existe des rapports post-marketing signalant une chondrolyse chez des patients ayant reçu une perfusion intra-articulaire continue d'anesthésiques locaux en postopératoire. La perfusion intra-articulaire continue n'est pas une indication homologuée de Carbostesin/Carbostesin-Adrenalin (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

* Intervalle minimum de 30 minutes

Recommadation de dosage pour l'adulte - Carbostesin avec adrénaline:

¹Dose, y compris dose de test

²Pour un bloc des nerfs principaux, la dose doit être adaptée en fonction du site d'administration et de l'état du patient. Indépendamment de l'anesthésique local utilisé, les blocs interscalénique et supraclaviculaire peuvent provoquer des effets indésirables sévères (voir «Mises en garde et précautions»).

³ Carbostesin avec adrénaline ne devrait pas être utilisée pour une anesthésie péridurale destinée à soulager les douleurs des contractions (sauf comme dose de test), car les avantages de l'adjonction d'adrénaline ne compensent pas les risques.

Total ≤400 mg/24 h

⁵ Cette solution est souvent utilisée pour une application épidurale en association à un opioïde approprié dans le traitement des douleurs. Total ≤400 mg/24 h.

⁶ Ne pas dépasser la dose totale de 150 mg si la bupivacaïne est administrée en plus au même patient par une autre technique.

⁷ Il existe des rapports post-marketing signalant une chondrolyse chez des patients ayant reçu une perfusion intra-articulaire continue d'anesthésiques locaux en postopératoire. La perfusion intra-articulaire continue n'est pas une indication homologuée de Carbostesin/Carbostesin-Adrenalin (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Intervalle minimum de 30 minutes

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, la bupivacaïne, aux autres anesthésiques locaux de type amide ou à un excipient conformément à la composition.

Carbostesin-Adrenalin est contre-indiqué en cas d'intolérance connue aux sulfites, car il contient l'anti-oxydant E 223 (disulfite de sodium).

L'anesthésie régionale intraveineuse (bloc de Bier) est contre-indiquée, car l'entrée accidentelle de bupivacaïne dans la circulation sanguine peut provoquer des réactions toxiques aiguës systémiques.

Les solutions avec adrénaline ne doivent pas être utilisées chez les patients souffrant d'une hypertension sévère ou non traitée, en cas de thyréotoxicose mal contrôlée, d'ischémie, de cardiopathies, de bloc cardiaque, d'insuffisance cérébrovasculaire ou tout autre état pathologique susceptible d'être aggravé par l'effet de l'adrénaline.

Par principe, les solutions contenant de l'adrénaline ne doivent pas être injectées par voie intraveineuse. De plus, une adjonction d'adrénaline est contre-indiquée lors d'anesthésie des territoires terminaux notamment lors d'interventions au niveau des doigts, des orteils, du pénis et du bout du nez.

Un bloc paracervical est une contre-indication.

Mises en garde et précautions

Des cas d'arrêt cardiaque ou de décès ont été signalés en liaison avec l'administration de bupivacaïne au cours d'une anesthésie péridurale ou d'une anesthésie par bloc des nerfs périphériques. Dans certains cas, la réanimation s'est révélée difficile ou impossible malgré la mise en oeuvre de mesures appropriées.

Comme tous les produits utilisés en anesthésie locale, la bupivacaïne peut également occasionner des effets toxiques aigus sur les systèmes nerveux central et cardiovasculaire lorsqu'elle est utilisée pour des anesthésies locales qui entraînent des concentrations plasmatiques élevées. C'est notamment le cas à la suite d'une application intravasculaire accidentelle. Des cas d'arythmie ventriculaire, de fibrillations ventriculaires, de collapsus cardiovasculaire soudain et de décès ont été rapportés en liaison avec une concentration systémique élevée de bupivacaïne.

Les anesthésies régionale ou locale doivent être uniquement appliquées dans des lieux disposant de l'équipement et du personnel adéquats. L'équipement nécessaire et les médicaments doivent être disponibles immédiatement pour la surveillance et d'éventuelles réanimations d'urgence.

Les patients pour qui un bloc des nerfs principaux est prévu ou qui devront recevoir des doses élevées, doivent se trouver dans un état optimal de santé et recevront une canule iv avant l'anesthésie. Le médecin responsable doit posséder une formation adéquate et l'expérience nécessaire dans le diagnostic et le traitement d'effets secondaires, de toxicité systémique et d'autres complications (voir «Surdosage»).

En cas d'anesthésie importante par bloc nerveux (blocs plexiques), l'administration de volumes importants d'anesthésiques locaux dans des régions fortement vascularisées, souvent à proximité de gros vaisseaux, peut s'avérer nécessaire. Il existe dans ces régions un risque élevé d'injection intravasculaire accidentelle et/ou d'absorption systémique, ce qui peut conduire à des concentrations plasmatiques élevées.

Afin de réduire le risque d'effets secondaires dangereux, une prudence particulière est de rigueur chez les patients suivants:

·Patients âgés ou patients en mauvais état général de santé.

·Patients avec bloc cardiaque partiel ou complet, car l'anesthésique local peut influencer la conduction myocardique.

·Chez les patients souffrant d'une affection hépatique à un stade avancé ou de troubles sévères de la fonction rénale.

·Les patients traités par des antiarythmiques de classe III (comme par ex. l'amiodarone) doivent être surveillés et un monitoring par ECG doit être pris en considération, car les effets cardiaques peuvent être additifs.

Certains procédés d'anesthésie locale peuvent, quel que soit le produit d'anesthésie utilisé, provoquer les effets secondaires graves suivants:

·Les blocages centraux de nerfs peuvent provoquer des dépressions cardiovasculaires, particulièrement lors de la présence simultanée d'une hypovolémie; par conséquent, les anesthésies épidurales ne seront appliquées qu'avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiovasculaire.

·Occasionnellement, les injections rétrobulbaires peuvent atteindre l'espace sous-arachnoïdien crânien et provoquer cécité passagère, collapsus cardiovasculaire, apnée, convulsions, etc.

·Le risque d'une dysfonction permanente de la musculature oculaire est faible lors d'injections rétrobulbaires et péribulbaires. Les causes principales en sont un traumatisme et/ou des effets locaux toxiques sur les muscles et/ou sur les nerfs.

L'intensité de telles réactions tissulaires est en rapport avec le degré de gravité de ce traumatisme, de la concentration de l'anesthésique local et du temps d'exposition du tissu à l'anesthésique local. C'est pourquoi, comme pour tous les autres anesthésiques locaux, les plus faibles concentration et dosage efficaces de l'anesthésique local doivent être appliqués. Les vasoconstricteurs et autres adjuvants peuvent aggraver la réaction tissulaire et ne devraient être utilisés que si cela est indiqué.

Les injections dans la région de la tête et de la nuque effectuées accidentellement dans une artère provoquent des symptômes cérébraux de nature toxique à des doses faibles déjà.

·Une injection intrathécale involontaire se reconnaît par les signes d'un blocage spinal.

·Si Carbostesin est utilisé en injection intra-articulaire, la prudence est recommandée lorsqu'un traumatisme intra-articulaire récent est supposé ou lorsque la surface de l'articulation a été rendue fortement rugueuse lors d'une intervention chirurgicale, l'absorption pouvant s'en trouver accélérée et la concentration plasmatique pouvant être par la suite plus élevée.

·Il existe des rapports postcommercialisation signalant une chondrolyse chez des patients ayant reçu une perfusion intra-articulaire continue d'anesthésiques locaux en postopératoire. La majorité des cas signalés concernent l'articulation de l'épaule. Vu les multiples facteurs d'influence sur le mécanisme d'action et vu la disparité existant dans la littérature scientifique, le rapport entre les éléments considérés n'est pas démontré. La perfusion intra-articulaire continue n'est pas une indication homologuée de Carbostesin/Carbostesin-Adrenalin.

Grossesse et obstétrique voir rubrique «Grossesse/Allaitement».

L'anesthésie épidurale peut provoquer une hypotension et une bradycardie. Le risque de telles réactions peut être diminué p.ex. par une expansion préalable de la volémie ou par l'injection d'un vasopresseur. Une hypotension doit être traitée immédiatement par l'administration p.ex. de 5–10 mg d'éphédrine i.v., qui sera répétée si nécessaire.

Les solutions contenant de l'adrénaline doivent être appliquées avec prudence aux patients avec hypertension sévère ou non traitée, hyperthyroïdie mal contrôlée, cardiopathie ischémique, bloc cardiaque, insuffisance cérébrovasculaire, diabète et autres états pathologiques qui peuvent être aggravés par l'effet de l'adrénaline.

Les solutions de Carbostesin contenant de l'adrénaline renferment du disulfite de sodium. Ce sulfite peut provoquer des réactions allergiques chez certaines personnes prédisposées, y compris des symptômes anaphylactiques et des crises d'asthme mettant en jeu le pronostic vital ou moins sévères. La prévalence générale de la sensibilité au sulfite parmi la population générale n'est pas connue, et est probablement faible. Une sensibilité au sulfite est observée plus fréquemment chez les patients asthmatiques que chez les personnes non asthmatiques.

Interactions

La bupivacaïne devrait être utilisée avec prudence chez les patients traités simultanément par d'autres anesthésiques locaux, ou d'autres principes actifs de structure apparentée aux anesthésiques locaux de type amide (anti-arythmiques comme par ex. la lidocaïne, la méxilétine et la tocaïnide), car leurs effets toxiques systémiques sont additifs.

Aucune étude d'interactions spécifique entre la bupivacaïne et les anti-arythmiques de classe III (par ex. l'amiodarone) n'a été effectuée. La prudence est toutefois recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

En règle générale, les solutions contenant de l'adrénaline devraient être évitées ou utilisées avec précaution chez les patients sous traitement par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou des antidépresseurs tricycliques, car une hypertension sévère durable peut se manifester.

L'administration concomitante de solutions contenant de l'adrénaline et de médicaments de type ergot de seigle peut provoquer une hypertension sévère et persistante et des incidents cérébrovasculaires et cardiaques. Les neuroleptiques comme les phénothiazines peuvent réduire l'effet de l'adrénaline sur la pression sanguine, ou l'inverser.

En cas de risque de troubles sévères du rythme cardiaque, les solutions contenant de l'adrénaline doivent être utilisées avec prudence chez les patients qui doivent subir une anesthésie générale induite par inhalation.

Les bêta-bloquants non sélectifs comme le propranolol accentuent l'effet de l'adrénaline sur la tension artérielle, pouvant conduire à une hypertension sévère et à une bradycardie.

L'effet de la toxicité sur le système nerveux central croît par étapes successives, et ses symptômes et signes augmentent d'intensité. Les premiers signes sont les suivants: paresthésies dans la région buccale, anesthésie de la langue, vertiges, hyperacousie et acouphène. Les troubles de la vision et les spasmes musculaires sont plus sévères et précèdent les spasmes généralisés. Ces signes ne doivent pas être confondus avec des comportements neurotiques. Ils peuvent être suivis de perte de connaissance et de convulsions spastiques importantes, qui peuvent durer de quelques secondes à quelques minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement, suivies de convulsions dues à l'augmentation de l'activité musculaire, en même temps qu'une interférence de la respiration normale et une perte des voies aériennes. Dans les cas graves, une apnée peut se manifester. L'acidose augmente l'effet toxique des anesthésiques locaux.

Le rétablissement intervient à la suite d'une redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central et du métabolisme. Le rétablissement peut être rapide si les quantités de produit injectées n'étaient pas trop importantes.

Dans les cas graves, des effets sur le système cardiovasculaire peuvent être observés.

Une hypotension, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent survenir comme conséquence de concentrations systémiques élevées.

Les effets toxiques cardiovasculaires sont généralement précédés par les signes d'une toxicité au niveau du système nerveux central, si le patient n'est pas sous anesthésie générale ou sous sédatifs puissants tels que les benzodiazépines ou les barbiturates.

En règle générale, les réactions toxiques cardiovasculaires apparaissent tardivement et sont accompagnées d'une dépression de la conduction nerveuse au niveau du coeur et du myocarde. Cela entraîne une diminution du volume cardiaque, une hypotension, un bloc cardiaque, une bradycardie et dans certains cas, des arythmies ventriculaires, y compris une tachycardie et une fibrillation ventriculaires et l'arrêt cardiaque. Les symptômes toxiques cardiovasculaires sont souvent accompagnés de réactions graves toxiques dans le SNC, comme des convulsions.

Après un bolus intraveineux très rapide, la concentration sanguine de bupivacaïne dans les coronaires peut être si élevée que l'on peut voir apparaître des troubles de la circulation, seuls ou suivis d'effets sur le SNC. Ainsi, une dépression du myocarde peut être observée comme premier symptôme d'intoxication.

Dans de rares cas, un arrêt cardiaque sans réactions SNC prodromiques a été observé. Chez des patients ayant reçu des doses élevées de sédatifs ou chez des patients sous anesthésie générale, les réactions SNC prodromiques annonciatrices peuvent ne pas apparaître.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de la bupivacaïne chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont montré des effets toxiques sur l'embryon/le foetus (voir chapitre «Données précliniques»). Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Aucune étude n'a été menée sur l'association de la bupivacaïne et de l'adrénaline.

La bupivacaïne passe la barrière placentaire par diffusion simple. La concentration dans la circulation embryonaire/foetale s'élève à 0,14–0,6 µg/ml en fonction de la concentration sérique maternelle. L'adjonction d'adrénaline peut provoquer une diminution du flux sanguin dans l'utérus et entraîner une diminution de la contractilité, particulièrement en cas d'injection accidentelle dans les vaisseaux sanguins de la mère.

Une complication éventuelle lors de l'utilisation de la bupivacaïne en obstétrique se manifeste par l'apparition d'une hypotension artérielle chez la mère.

Des troubles neurophysiologiques peuvent apparaître chez le nouveau-né après l'administration de Carbostesin pendant l'accouchement.

Des cas de bradycardie foetale et de mort foetale ont été signalés dans le cadre de l'utilisation pour bloc paracervical. L'administration de bupivacaïne pour un bloc paracervical est donc contre-indiquée.

Lors de l'administration de la bupivacaïne pendant l'accouchement (anesthésie épidurale), une cyanose dose-dépendante et des anomalies neurologiques sont apparues chez le nouveau-né (divers degrés d'éveil et de perception visuelle). Ces dernières ont persisté pendant les premières semaines de vie.

Une anesthésie péridurale avec Carbostestin pendant l'accouchement est contre-indiquée en cas de risque ou de présence d'hémorragies massives (par ex. lors d'une implantation basse du placenta ou après un décollement prématuré du placenta).

La bupivacaïne passe dans le lait maternel, toutefois en quantités si faibles qu'en général, aucun risque pour le nouveau-né n'est à craindre. On ignore si l'adrénaline passe dans le lait maternel. Toutefois, il est improbable que l'adrénaline ait une influence sur l'enfant allaité au sein.

Carbostesin avec adrénaline ne devrait pas être utilisée pour une anesthésie péridurale destinée à soulager les douleurs des contractions (sauf comme dose de test), car les avantages de l'adjonction d'adrénaline ne compensent pas les risques.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En cas de conduite et d'utilisation de machines, considérer qu'en fonction de la dose de l'anesthésique local, de légers troubles de la concentration et de la coordination peuvent survenir ainsi qu'une entrave passagère de la capacité à se déplacer.

C'est pourquoi une prudence en conséquence est recommandée.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Carbostesin est comparable à celui des autres anesthésiques locaux de longue durée d'action.

Les effets indésirables provoqués par le médicament en soi ne peuvent que difficilement être distingués des:

·effets physiologiques d'une anesthésie par blocage nerveux (par ex. chute tensionnelle, bradycardie),

·événements qui ont été provoqués directement ou indirectement par la ponction (par ex. traumatisme du nerf, abcès épidural).

Pour classifier la fréquence des effets indésirables, on a utilisé la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rares (>1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).

Maladies du système immunitaire
Rares: réactions allergiques, réactions anaphylactiques, choc anaphylactique.

Troubles du système nerveux
Fréquent: paresthésie, vertiges.
Occasionnel: signes et symptômes d'une toxicité du SNC (convulsions, paresthésie circumorale, insensibilité de la langue, hyperacousie, trouble de la vision, perte de conscience, tremblements, légère confusion, acouphène, bégaiement).
Rare: neuropathie, lésion nerveuse périphérique, arachnoïdite, parésie, paraplégie.

Troubles du système oculaire
Rare: diplopie.

Troubles cardiaques
Fréquent: bradycardie.
Rare: arrêt cardiaque, arythmie cardiaque, fibrillation ventriculaire.

troubles du système vasculaire
Très fréquent: hypotension.
Fréquent: hypertension.

Affections des voies respiratoires, du thorax et du médiastin
Rare: dépression respiratoire.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausée.
Fréquent: vomissement.

Troubles des voies rénales et urinaires
Fréquent: rétention urinaire.

Surdosage

Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques touchent principalement les systèmes central nerveux et cardiovasculaire.

Ces réactions sont dues à des concentrations plasmatiques élevées d'anesthésiques locaux qui:

·sont administrés accidentellement par voie intravasculaire ou en surdosage ou

·sont particulièrement vite absorbés par des régions fortement vascularisées (voir «Mises en garde et précautions»).

Les réactions sur le SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, tandis que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament en termes de quantité et de qualité.

Des anesthésiques locaux administrés accidentellement par voie intravasculaire peuvent provoquer immédiatement (en l'espace de quelques secondes à quelques minutes) des réactions toxiques systémiques. En cas de surdosage, ces réactions apparaissent plus tardivement en raison de l'augmentation plus lente de la concentration sanguine des anesthésiques locaux (15–60 minutes après une injection).

Toxicité sur le système nerveux central

Evolution par étapes, avec des symptômes dont la gravité va croissant. Au début, les symptômes sont les suivants: légère confusion, paresthésies circumorales, insensibilité de la langue, hyperacousie, acouphène et troubles de la vue. Une dysarthrie, des spasmes musculaires, des tremblements sont plus graves et peuvent précéder des convulsions générales. De tels signes ne doivent pas être confondus avec un comportement neurotique. Ils peuvent être suivis de perte de connaissance et de convulsions épileptiques (grand mal) qui peuvent durer de quelques secondes à plusieurs minutes.

L'élévation de l'activité musculaire et la gêne respiratoire provoquées par les convulsions entraînent rapidement l'apparition d'hypercapnie et d'hypoxie. Dans les cas graves, une apnée peut survenir. L'acidose, l'hyperkaliémie et l'hypoxie accentuent et prolongent la durée des effets toxiques des anesthésiques locaux.

Le rétablissement intervient à la suite d'une redistribution de l'anesthésique local à partir du SNC, suivie de sa métabolisation et de son élimination. Si l'anesthésique local n'a pas été injecté en grande quantité, le rétablissement peut intervenir rapidement.

Toxicité cardiovasculaire

Les effets toxiques cardiovasculaires sévères sont précédés par les signes d'une toxicité au niveau du système nerveux central, sauf si le patient reçoit un anesthésique général.

L'hypotension, la bradycardie, l'arythmie et l'arrêt cardiaque peuvent être consécutifs à des concentrations systémiques d'anesthésiques locaux élevées.

Dans de rares cas, un arrêt cardiaque sans réactions SNC prodromiques a été observé.

Traitement de la toxicité aiguë

Interrompre immédiatement l'injection de l'anesthésique local lors de l'apparition de signes d'une toxicité systémique aiguë.

En cas de dépression cardiovasculaire apparente (hypotension, bradycardie), apporter un supplément volumique par voie i.v. et administrer de l'éphédrine 5-10 mg en i.v. Si nécessaire, répéter l'administration après 2-3 minutes. Traiter une bradycardie par l'injection d'atropine 0,5-1,0 mg en i.v. Un traitement avec des émulions lipidiques doit être envisagé. En cas d'arrêt cardiaque, des mesures de réanimation de longue durée peuvent être nécessaires.

En cas de collapsus circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaire rapide est nécessaire. Un apport optimal d'oxygène, un soutien de la respiration et de la circulation ainsi qu'un traitement de l'acidose sont vitales. L'adrénaline (0,1–0,2 mg en i.v. ou en intracardiale) devrait être administrée aussi rapidement que possible, et de manière répétée si nécessaire.

Lors de l'apparition de convulsions, les étapes du traitement doivent viser les buts suivants:

Maintenir l'apport d'oxygène. Suppression des convulsions et soutien de la circulation sanguine, si nécessaire utiliser un masque et un ballon ou procéder à une intubation trachéale. Administrer un produit anticonvulsivant en i.v. si les convulsions ne disparaissent pas spontanément en 15–20 secondes. Thiopental sodique 1–3 mg/kg en i.v. fait rapidement cesser les convulsions. Une autre possibilité consiste à administrer du diazépam 0,1 mg/kg en i.v. bien qu'il agisse lentement. Des convulsions qui durent peuvent mettre en danger la respiration et l'apport en oxygène du patient. L'injection d'un relaxant musculaire (comme la succinylcholine 1 mg/kg) stoppera rapidement les convulsions, facilitant la ventilation et permettant le contrôle de l'apport en oxygène. Dans de tels cas, une intubation endotrachéale doit être envisagée.

Propriétés/Effets

Code ATC: Carbostesin N01BB01, Carbostesin-Adrenalin N01BB51

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

La bupivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue durée d'action et doté d'un effet aussi bien anesthésique que l'analgésique.

Son efficacité est approximativement 4× supérieure à celle de la lidocaïne. A des concentrations de 5 mg/ml ou de 7,5 mg/ml, sa durée d'action est de 2–5 heures après une injection péridurale unique et de plus de 12 heures après une anesthésie de conduction périphérique. Le blocage intervient plus lentement qu'avec la lidocaïne, particulièrement si des grands nerfs sont à anesthésier.

Lorsque des concentrations plus faibles sont utilisées (2,5 mg/ml ou moins), l'effet sur les fibres nerveuses motrices est plus faible, et la durée d'action plus courte. Toutefois, les concentrations faibles peuvent être utiles pour un effet de longue durée, par exemple pendant les contractions ou en application postopératoire.

L'adjonction d'un vasoconstricteur comme l'adrénaline peut diminuer le taux d'absorption.

La bupivacaïne (comme d'autres anesthésiques locaux) provoque un blocage réversible de la propagation de l'influx nerveux en inhibant le passage d'ions sodiques vers l'intérieur de la membrane des cellules nerveuses.

Les anesthésiques locaux peuvent avoir un effet semblable sur d'autres membranes excitables du cerveau et du myocarde.

Lorsque des quantités de médicament trop élevées pénètrent rapidement dans la circulation générale, les symptômes et les signes d'une intoxication se manifestent principalement dans les systèmes nerveux central et cardiovasculaire.

La toxicité (voir «Surdosage») dans le système nerveux central est habituellement précédée d'effets sur le système cardiovasculaire, qui se manifestent à des concentrations plasmatiques peu élevées. Les effets immédiats des anesthésiques sur le coeur comprennent une conduction lente, une inotropie négative et éventuellement un arrêt cardiaque.

Des effets indirects sur le système cardiovasculaire (hypotension, bradycardie) peuvent apparaître après une administration péridurale ou spinale en fonction de l'ampleur du blocage sympathique qui l'accompagne.

Pharmacocinétique

Absorption

La concentration plasmatique de bupivacaïne dépend de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation au lieu d'injection.

L'adjonction d'adrénaline à la bupivacaïne peut diminuer le pic de la concentration plasmatique, sans que le temps nécessaire à atteindre le pic soit influencé notablement. Chez l'adulte l'adjonction d'adrénaline peut abaisser jusqu'à 50% le pic en cas d'anesthésie du plexus brachial et de 5 à 25% en cas d'anesthésie épidurale.

La bupivacaïne présente une absorption complète et biphasique depuis l'espace péridural avec des temps de demi-vie entre 7 minutes et 6 heures. L'élimination de la bupivacaïne est limitée par une absorption lente, ce qui explique la demi-vie d'élimination plus longue après une application péridurale qu'après une application intraveineuse.

Distribution

La bupivacaïne a une valeur pKa de 8,2 et un coefficient de répartition de 346 (25 °C, n-octanol/solution tampon phosphate pH 7,4). La bupivacaïne est plus lipophile que la lidocaïne. La bupivacaïne possède une clairance plasmatique totale de 0,58 l/min, un volume de distribution à l'état d'équilibre de 73 litres, une demi-vie d'élimination de 2,7 heures et un rapport d'excrétion hépatique du produit de dégradation de 0,38 après administration i.v.

Ce dernier est essentiellement lié à une alpha-1 glycoprotéine acide dans le plasma. La liaison plasmatique est de 96%. La bupivacaïne est presque complètement métabolisée dans le foie et elle est plus sensible aux modifications de la fonction enzymatique hépatique intrinsèque qu'à la perfusion hépatique.

Une augmentation des concentrations plasmatiques totales a été observée pendant la perfusion épidurale en continu. Ce phénomène est en rapport avec une augmentation post-opératoire de l'alpha-1 glycoprotéine acide. La concentration non liée aux protéines, soit celle pharmacologiquement active, est semblable avant et après l'intervention chirurgicale.

Métabolisme/Elimination

La bupivacaïne est métabolisée de façon extensive dans le foie, principalement par hydroxylation aromatique en 4-hydroxy-bupivacaïne et par N-déalkylation en pipécolylxylidine (PPX), dans les deux cas par l'intermédiaire du cytochrome P4503A4. Approximativement 1% de la bupivacaïne sont éliminés sous forme inchangée dans les urines des 24 heures, et environ 5% sous forme métabolisée en pipécolylxylidine (PPX). Les concentrations plasmatiques de pipécolylxylidine et de 4-hydroxy-bupivacaïne pendant et après l'administration continue de bupivacaïne sont basses, comparées à celles du principe actif principal.

Cinétique pour certains groupes de patients

La bupivacaïne traverse rapidement la barrière placentaire et l'équilibre par rapport à la concentration libre est vite atteint. Chez le foetus, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est inférieur à celui de la mère, ce qui conduit à une concentration plasmatique totale plus faible.

Données précliniques

Les études de toxicité menées avec la bupivacaïne n'ont mis en évidence aucun autre indice suggérant un danger pour l'être humain, en dehors des risques à prévoir à dose élevée en raison de l'action pharmacodynamique de la bupivacaïne (par ex. symptômes au niveau du SNC, cardiotoxicité).

Potentiel mutagène et oncogène

La bupivacaïne n'a pas montré de potentiel mutagène dans les tests in vitro de mutagénicité sur les bactéries ou dans les tests du micronoyau in vivo.

Des études à long terme sur le potentiel oncogène de la bupivacaïne n'ont pas été réalisées. Les études in vitro et in vivo menées à ce jour sur l'adrénaline n'ont donné aucun indice pertinent parlant pour un potentiel mutagène. Une étude de 2 ans sur l'inhalation chez le rat et la souris n'a pas mis en évidence de potentiel oncogène de l'adrénaline. Aucune étude sur l'association n'est disponible.

Toxicité sur la reproduction

En expérimentation animale, une réduction du taux de survie chez les descendants du rat ainsi que des effets chez le lapin ont été observés à une dose 5 fois (rat) et 9 fois (lapin) supérieure à la dose humaine ou à une dose totale de 400 mg. Une étude menée chez le macaque Rhésus a mis en évidence des indices suggérant une modification postnatale du développement comportemental après l'exposition à la bupivacaïne au moment de la naissance.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solubilité de la bupivacaïne est limitée à un pH >6,5. Il faut tenir compte de ce fait lorsque des solutions alcalines, par ex. du carbonate, sont ajoutées, car il peut se produire un précipité de la base. Lorsque des solutions contenant de l'adrénaline sont mélangées à des solutions alcalines, l'adrénaline peut se décomposer rapidement.

Prendre les mesures nécessaires pour éviter un contact prolongé entre des solutions d'anesthésique local contenant de l'adrénaline et des surfaces métalliques (par ex. aiguilles ou parties métalliques de seringues). Les ions métalliques dissous, particulièrement les ions de cuivre, provoquent des irritations locales sévères (enflures, oedèmes) au site d'injection et accélèrent la dégradation de l'adrénaline.

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption figurant sur l'emballage. Toute solution qui n'a pas été utilisée doit être jetée après ouverture du récipient car les solutions ne contiennent pas d'agent conservateur.

Remarques concernant le stockage

A stocker hors de la portée des enfants.

Conserver les solutions de Carbostesin sans adrénaline à température ambiante (15–25 °C).

Les solutions de Carbostesin avec adrénaline doivent être conservées au réfrigérateur à 2-8 °C. Conserver à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler les solutions de Carbostesin-Adrenalin.

Remarques concernant la manipulation

Prendre les mesures nécessaires pour éviter un contact prolongé entre des solutions d'anesthésique local contenant de l'adrénaline et des surfaces métalliques (par ex. aiguilles ou parties métalliques de seringues). Les ions métalliques dissous, particulièrement les ions de cuivre, provoquent des irritations locales sévères (enflures, oedèmes) au site d'injection, et accélèrent la dégradation de l'adrénaline.

Parce que l'adrénaline est instable, les solutions de Carbostesin contenant de l'adrénaline ne peuvent pas être restérilisées.

Numéro d’autorisation

36988, 33998 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar

Mise à jour de l’information

Mai 2017