Velbe Trockensubstanz 10mg Durchstechflasche buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vinblastini sulfas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Stechampullen mit Lyophilisat zu 10 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Morbus Hodgkin im Stadium III und IV,

B- und T-Non-Hodgkin-Lymphom, Haarzellen-Leukämie,

Kaposi Sarkom,

Histiozytosis X,

fortgeschrittenes Hoden-Karzinom,

Chorionkarzinom, das gegen andere Chemotherapeutika resistent ist,

fortgeschrittenes Mammakarzinom, das auf endokrine oder chirurgische Massnahmen nicht ausreichend anspricht.

Velbe kommt gewöhnlich in Kombination mit anderen Präparaten zur Anwendung.

Dosierung/Anwendung

Velbe soll nur von in der Tumortherapie erfahrenen Ärzten angewandt werden.

Velbe wird als intravenöse Injektion verabreicht. Zubereitung der Injektionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Velbe sollte nicht öfter als einmal wöchentlich verabreicht werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für Erwachsene 3,7 mg/m². Anschliessend erfolgt eine Steigerung um 1,8 mg/m² pro Woche bis maximal 18,5 mg/m² in der Monotherapie.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für Kinder und Jugendliche 2,5 mg/m². Anschliessend erfolgt eine Steigerung um 1,25 mg/m² pro Woche bis maximal 12,5 mg/m² in der Monotherapie.

Sobald die Dosis feststeht (Monotherapie), die eine Leukopenie von 3'000/mm³ hervorruft, ist die nächst niedrigere Dosis als Erhaltungstherapie wöchentlich zu verabreichen.

Weil in der Erhaltungsdosis Variabilität bestehen kann, muss die Erhaltungsdosis bei jedem Patient individuell eingestellt werden, wie bei Anfangsdosis beschrieben.

Kombinationstherapie:

In der Kombinationstherapie beträgt die maximale Dosis 6 mg/m², je nach verwendetem Therapieschema.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Wenn am ersten Behandlungstag eine eingeschränkte Leberfunktion vorliegt, sind in Abhängigkeit von der totalen Bilirubinkonzentration folgende Vinblastin-Dosierungen zu wählen:

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung:

Vinblastin darf ausschliesslich intravenös und nicht intramuskulär, subkutan oder intrathekal appliziert werden. Die intrathekale Gabe hat tödliche neurotoxische Wirkungen zur Folge.

Die benötigte Vinblastin-Dosis kann entweder in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion oder direkt in die Vene injiziert werden. Die Injektion kann innerhalb von etwa 1 Minute durchgeführt werden, sofern die Kanüle korrekt in der Vene liegt. Eine paravasale Injektion kann Zellulitis oder Phlebitis hervorrufen.

Bei Auftreten eines Paravasats ist die Injektion unverzüglich abzubrechen und die restliche Dosis gegebenenfalls in eine andere Vene zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Sonstige Hinweise» Zubereitung und Verabreichung der Injektionslösung). Wegen eines erhöhten Risikos von Reizerscheinungen sollte Vinblastin nicht in grossen Lösungsmittelmengen (z.B. 100–250 ml) verdünnt und nicht als langsame Infusion (über 30–60 Minuten oder länger) gegeben werden.

Es wird abgeraten, Vinblastin in eine Extremität zu verabreichen, wenn ein erhöhtes Thromboserisiko besteht (siehe «Sonstige Hinweise» Zubereitung und Verabreichung der Injektionslösung).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem anderen Vinca-Alkaloid.

Schwere Granulozytopenie.

Charcot-Marie-Tooth-Syndrom.

Schwere unkontrollierte Infektionen. Derartige Infektionen müssen vor der Verabreichung von Vinblastin durch antiseptische oder antibiotische Behandlung unter Kontrolle gebracht werden.

Intrathekale Verabreichung.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vinblastinsulfat ist hochtoxisch mit einem geringen therapeutischen Index.

Velbe führt zu einer Knochenmarksdepression. Insbesondere bei vorgeschädigtem Knochenmark ist mit ausgeprägten Effekten auf Leukozyten zu rechnen. Bei einem Absinken der Leukozytenzahl unter 2'000/mm³ ist der Patient sorgfältig wegen einer evtl. auftretenden Infektion zu beobachten, bis sich das weisse Blutbild wieder gebessert hat. In der Folge einer Behandlung mit Vinblastin ist fünf bis zehn Tage nach der letzten Anwendung mit dem Nadir der Granulozytenzahl zu rechnen. Die Zahl der Granulozyten erholt sich anschliessend recht schnell und hat sich in der Regel nach 7–14 Tagen wieder normalisiert.

Bei Auszehrung (Kachexie) oder Hautulzerationen kann es unter Velbe zu einer stärkeren Leukopenie kommen; daher sollte das Präparat älteren Patienten mit derartigen Symptomen möglichst nicht verabreicht werden.

Die Thrombozytenzahl wird unter der Therapie mit Velbe normalerweise nicht wesentlich gesenkt, eine Thrombopenie (unter 20'000 Thrombozyten/mm³) kann jedoch bei Patienten auftreten, deren Knochenmark bereits durch eine vorausgegangene Strahlenbehandlung oder onkolytische Chemotherapie in Mitleidenschaft gezogen wurde. Hat vorher aber keine andere Chemotherapie oder keine Strahlenbehandlung stattgefunden, so sind Thrombozytenwerte unter 20'000/mm³ selbst bei einer höhergradigen Leukopenie durch Velbe nur sehr selten.

Bei Patienten mit malignen Knochenmarksinfiltrationen hat man verschiedentlich schon nach geringen Dosen von Velbe einen Abfall der Leukozyten und Thrombozyten beobachtet. In solchen Fällen ist die Weiterverwendung des Präparates nicht zu empfehlen.

Die langfristige tägliche Gabe niedriger Dosen von Vinblastin wird nicht empfohlen, auch wenn die wöchentliche Gesamtmenge der empfohlenen Dosierung entspricht. Es ist sehr wichtig, das vorgeschriebene Dosierungsschema genau einzuhalten. Die auf sieben Tagesdosen verteilte Verabreichung eines Mehrfachen der empfohlenen Wochendosis über längere Zeit hat zu Krämpfen, schweren Dauerschäden am Zentralnervensystem und sogar zu Todesfällen geführt.

Vinblastin darf in diesem Fall nicht mehr angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen mit Vorsicht behandelt werden und die Dosis ist allenfalls anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Das gleiche gilt, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst. Gegebenenfalls sollte Velbe vorsichtshalber so lange nicht verabreicht werden, bis die Strahlentherapie beendet ist.

Bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Anwendung von Vinblastin mit attenuierten Lebendimpfstoffen, Phenytoin und Itraconazol wird generell nicht empfohlen.

Die Verabreichung von Velbe an Patienten mit vorbestehender neuromuskulärer Erkrankung, aber auch wenn gleichzeitig andere Arzneimittel mit neurotoxischem Potential zu Anwendung kommen, muss unter sorgfältiger Kontrolle von Dosierung und Nebenwirkungen erfolgen.

Akute Kurzatmigkeit (Dyspnoe) und schwerer Bronchospasmus sind nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden mitgeteilt worden. Diese Reaktionen wurden am häufigsten beobachtet, wenn das Vinca-Alkaloid in Kombination mit Mitomycin-C angewendet wurde, und können eine aggressive Behandlung erfordern, vor allem im Fall einer vorbestehenden Lungenfunktionsstörung. Diese Reaktionen können Minuten bis mehrere Stunden nach der Injektion des Vinca-Alkaloids einsetzen, auch dann, wenn das Vinca-Alkaloid bis zu 2 Wochen nach Mitomycin-C verabreicht wurde. Es kann zu einer progressiven Dyspnoe kommen, die eine chronische Behandlung erfordert. Das Vinca-Alkaloid sollte nicht wieder verabreicht werden.

Velbe kann die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen. Bei männlichen Patienten wurde Aspermie beobachtet, die bei Anwendung der Kombination Velbe/Procarbazin/alkylierendes Mittel/Prednison - wenn überhaupt - meist erst nach 2 Jahren therapiefreier Remission reversibel war. Die bei einigen Patientinnen unter der genannten Kombinationsbehandlung aufgetretene Amenorrhoe war häufig reversibel. Männer und Frauen sollten während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung eine sichere Kontrazeption durchführen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Während der Remissionsbehandlung mit Vinblastin bei Lymphomen kann es zur Erhöhung der Harnsäurespiegel im Serum kommen. Daher sollte die Serumharnsäure überwacht und geeignete Massnahmen getroffen werden.

Während der Behandlung mit Vinblastin soll eine intensive Sonnenlicht-Exposition vermieden werden.

Es muss darauf geachtet werden, dass Vinblastin nicht mit den Augen in Kontakt kommt.

Wenn während der i.v. Injektion Lösung von Velbe in das paravenöse Gewebe gelangt, kann es zu Nekrosen kommen. Die Injektion ist bei paravenöser Injektion sofort abzubrechen. Um die in das paravenöse Gewebe eingedrungene Lösung schneller zu verteilen und damit die Beschwerden und das Risiko einer Gewebsreizung zu verringern, kann Hyaluronidase lokal injiziert und mässige Wärme an der betroffenen Stelle angewendet werden.

Velbe darf wegen tödlicher neurotoxischer Wirkungen nicht intrathekal verabreicht werden. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff gegen eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Vorsichtsmassnahmen bei der Rekonstitution

Bei der Zubereitung und Anwendung sind geeignete Vorsichtsmassnahmen für den Umgang mit zytostatischen Wirkstoffen zu treffen, wie das Tragen von Schutzhandschuhen, Gesichtsmaske und Schutzbrille. Bei Kontakt mit der Haut und Kornea muss sofort reichlich mit Wasser gespült werden.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger oraler oder intravenöser Verabreichung von Phenytoin und antineoplastischen Chemotherapie-Kombinationen, welche Vinblastin einschlossen, wurde über eine Senkung der Phenytoin-Blutspiegel und eine Erhöhung der Krampfaktivität berichtet. Die Interaktion beruht möglicherweise auf einer verminderten Resorption und/oder einer verstärkten Metabolisierung und Elimination von Phenytoin. Bei der Anwendung in Kombination mit Vinblastin kann eine Anpassung der Phenytoin-Dosierung auf der Basis regelmässiger Blutspiegelkontrollen notwendig sein.

Da Vinblastin über CYP3A4 metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin), Induktoren (z.B. Hypericum Präparate) und Substraten von CYP3A4.

Bei der Kombination von Vinblastin mit Mitomycin C besteht die Gefahr von irreversibler pulmonaler Toxizität, insbesondere bei vorgeschädigtem Gewebe. Vinblastin kann in einem Kombinationsregime mit Mitomycin zu akuter Atemnot und Lungeninfiltration führen. Fälle von Atemnot mit interstitiellen Lungeninfiltraten wurden unter der Kobination von Vinblastin mit Mitomycin C und Progesteron (MVP) berichtet.

Es liegen Berichte über das Auftreten von Raynaud-Phänomen und gangrän nach gleichzeitiger Anwendung von Vinblastin und Bleomycin sowie über andere vaskuläre Ereignisse (wie Myokardinfarkt und Schlaganfall) nach kombinierter Behandlung mit Vinblastin, Bleomycin und Cisplatin vor.

Die Neurotoxizität von Cisplatin kann durch Vinblastin verstärkt werden.

Wechselwirkungen mit Bestrahlung während und nach einer Strahlentherapie sind ebenfalls möglich.

Erythromycin kann die Toxizität von Vinblastin erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Vinblastin und Itraconazol kann das Risiko von Neurotoxizität oder paralytischem Ileus erhöhen.

Die Serumspiegel von Antikonvulsiva können durch zytotoxische Wirkstoffe wie Vinblastin vermindert werden.

Vinblastin kann die Aufnahme von Methotrexat in die Zellen fördern. Wechselwirkungen zwischen Vinblastin, alkylierenden Wirkstoffen und Methotrexat während des Zellzyklus können zu einer Verstärkung des zytotoxischen Gesamteffekts führen.

Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, sollten nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden, da das Risiko einer systemischen Erkrankung besteht, die tödlich verlaufen kann. Dieses Risiko ist bei Patienten, die infolge ihrer Grunderkrankung bereits immunsupprimiert sind, erhöht. Soweit verfügbar, sollte ein inaktivierter Impfstoff verwendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vinblastin bei Schwangeren vor. Die pharmakologische Wirkungsweise lässt mögliche schädliche Wirkungen während der Schwangerschaft vermuten. Präklinische Studien haben Genotoxizität, Teratogenität und anderweitige Reproduktionstoxizität gezeigt. Vinblastin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn und während der Behandlung mit Velbe eine sichere Kontrazeption durchführen. Tritt während der Behandlung mit Velbe dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Vinblastin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Vinblastin in die Muttermilch übergeht. Daher soll Velbe während der Stillzeit nicht verabreicht werden oder es soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Allgemeinen dosisabhängig. Sie können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verstärkt auftreten. Mit Ausnahme von Haarausfall, Leukopenie und neurologischen Störungen dauern sie im Allgemeinen nicht länger als 24 Stunden an.

Die Nebenwirkungen sind nach folgenden Häufigkeitsangaben aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10000 bis 1/1000); sehr selten (<1/10000); nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarksdepression, insbesondere Leukopenie und Granulozytopenie ist die häufigste Nebenwirkung und stellt einen dosisbegrenzenden Faktor dar. Der Patient sollte angewiesen werden, bei Entzündungen der Mundschleimhaut oder des Halses sowie bei Fieber oder Schüttelfrost sofort den Arzt zu verständigen.

Der Nadir ist 5-10 Tage nach der letzten Applikation von Velbe zu erwarten. Die Normalisierung des weissen Blutbildes ist gewöhnlich nach weiteren 7-14 Tagen abgeschlossen.

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.

Nicht bekannt: Hämolytische Anämie.

Endokrine Störungen

Selten: Sekretionsstörung des antidiuretischen Hormons nach Verabreichung höherer als der empfohlenen Dosen.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depression.

Nicht bekannt: Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Taubheitsgefühl in Finger- und Zehenspitzen (Paraesthesien), Verlust der tiefen Sehnenreflexe, periphere Nervenentzündungen, Kopfschmerzen, Krämpfe, Schwindel. Fälle von Apoplexie (CVA = cerebrovascular accident) wurden bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte Chemotherapie mit Bleomycin, Cisplatin und Vinblastin erhielten.

Nicht bekannt: Neurogene Schmerzen (in Gesicht und Kiefer), periphere Neuropathie, Stimmbandparese.

Augenerkrankungen

Gefahr schwerer epithelialer Erosionen mit Blepharospasmus, Schwellung des Lids und der präaurikulären Lymphknoten nach Kontakt mit der Hornhaut.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Ototoxizität, vestibuläre und auditorische Schädigung des achten Hirnnerven. Die Manifestationen umfassen partielle oder vollständige Taubheit die vorübergehend oder dauerhaft sein kann und Gleichgewichtsstörungen wie Benommenheit, Nystagmus und Drehschwindel.

Nicht bekannt: Tinnitus.

Herz- und Gefässe

Selten: Sinustachykardie, Angina pectoris, AV-Block, Arrhythmie.

Nicht bekannt: Fälle von Myokardinfarkt unter der Kombinations-Chemotherapie mit Bleomycin, Cisplatin und Vinblastin.

Es wurden anfallsweise auftretende Hypertonie und schwere Hypotonie beobachtet. Fälle von Raynaud-Phänomen wurde bei Patienten berichtet, die eine kombinierte Chemotherapie mit Bleomycin, Cisplatin und Vinblastin zur Behandlung von Hodentumoren erhielten.

Erkrankungen der Atmungsorgane, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pharyngitis.

Es wurde über Bronchospasmus und über akute Atemnot nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden berichtet. Diese Reaktionen wurden zumeist bei einer Kombinationsbehandlung mit Mitomycin-C beobachtet. Sie können innerhalb von Minuten bis zu mehreren Stunden nach der Injektion des Vinca-Alkaloids auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Infolge pulmonaler Toxizität dieser Kombination kann es zu Dyspnoe, infiltrativen Veränderungen und Lungenfunktionsstörungen kommen. Beide Arzneimittel müssen unverzüglich abgesetzt werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Häufig: Verstopfung, Ileus, Blutungen aus einem älteren peptischen Ulcus, hämorrhagische Enterocolitis, rektale Blutungen, Anorexie, Diarrhoe.

Nicht bekannt: Stomatitis, Magenschmerzen, Bauchschmerzen, Darmverschluss, Rachenentzündungen.

Übelkeit und Erbrechen lassen sich durch Antiemetica meistens leicht beherrschen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Leberfibrose.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall, der in der Regel nicht vollständig ist. In einigen Fällen setzt das Haarwachstum bereits unter der Erhaltungstherapie wieder ein. Bläschenbildung im Mund und auf der Haut.

Nicht bekannt: Dermatitis, Phototoxizität.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Knochen- und Kieferschmerzen, Muskelatrophie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Harnretention, thrombotische Mikroangiopathie mit Niereninsuffizienz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Verminderte Fruchtbarkeit, Aspermie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle

Gelegentlich: Schmerzen am Ort des Tumors, allgemeines Krankheitsgefühl.

Nicht bekannt: Schwäche, Fieber, Paravasation ins Subkutangewebe während der intravenösen Injektion der Vinblastin-Lösung kann zu Zellulitis, Nekrose und Thrombophlebitis führen.Schmerzen an der Injektionsstelle insbesondere nach Injektion in kleinere Gefässe.

Überdosierung

Die nach Anwendung von Velbe auftretenden Nebenwirkungen sind dosisabhängig.

Symptome

Eine Überdosierung von Vinblastin führt zu einer Verstärkung der unerwünschten Wirkungen, insbesondere der Knochenmarksuppression mit Leukopenie, und der neurotoxischen Wirkungen wie Parästhesien oder periphere Neuropathie.

Behandlung

Es gibt kein Antidot für Vinblastin. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend.

Es empfiehlt sich die Anwendung von Vinblastin zu beenden. Falls nötig sollen allgemeine unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Im Falle einer Überdosierung wird folgende Behandlung empfohlen:

1. Verhinderung der Auswirkungen des «Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion» durch Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr und Anwendung eines Diuretikums, das auf die Funktion der Henle'schen Schleife und des distalen Tubulus wirkt.
2. Gabe eines Antikonvulsivums.
3. Flüssignahrung um einem möglichen Ileus vorzubeugen.
4. Herz-Kreislauf Überwachung.
5. Tägliche Beurteilung des Blutbildes.
6. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Folsäure eine protektive Wirkung haben könnte. Die Anwendung von Folsäure kann entsprechend dem folgenden Schema vorgenommen werden:
   100 mg i.v alle 3 Stunden über einen Zeitraum von 48 Stunden und alle 6 Stunden während der nächsten 48 Stunden.

Vinblastin scheint durch Hämodialyse nicht wirksam entfernt zu werden.

Aufgrund des pharmakokinetischen Profils ist damit zu rechnen, dass erhöhte Vinblastin-Spiegel über einen Zeitraum von mindestens 72 Stunden bestehen bleiben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CA01

Vinblastin gehört zu den Vinca-Alkaloiden und ist ein onkolytischer Wirkstoff.

Es bindet an Tubulin und unterbricht die mikrotubuläre Funktion sowohl durch Unterbindung der Polymerisation als auch durch Induktion einer Depolymerisation gebildeter Mikrobutuli. Dadurch wird die normale Reorganisation des mikrotubulären Netzwerks gestört, das für die Interphase und Mitose benötigt wird. Neben der Unterbrechung der Mitose scheinen Vinca-Alkaloide auch zytotoxische Wirkungen auf nicht proliferierende Zellen in der G1- und S-Phase hervorzurufen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vinblastin ist triphasisch bei grosser inter- und intraindiviidueller Variabilität:

• Steiler Konzentrationsabfall (alpha-Phase, Halbwertszeit 4 Minuten).
• relativ kurze intermediäre Phase (beta-Phase, Halbwertszeit 53 Minuten).
• Wesentlich längere Endphase (gamma-Phase, Halbwertszeit 19.5 Stunden).

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Vinblastin beträgt 27,3 l/kg.

44–75% des verabreichten Vinblastinsulfats werden an Plasmaeiweiss gebunden.

Weiterhin erfolgt eine intensive Bindung an Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten.

Metabolismus

Vinblastin wird grösstenteils in der Leber metabolisiert. Einer der aktiven Metaboliten ist Deacetylvinblastin. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Vinblastin beträgt 24,8 Stunden.

Die systemische Clearance beträgt 0.74 l/kg/h.

Die Ausscheidung des Deacetylvinblastinsulfats erfolgt überwiegend biliär.

Etwa 20% der unveränderten Substanz werden über die Nieren ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen sowie Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Untersuchungen zu Vinca-Alkaloiden haben in akuten und chronischen Tierversuchen dosisabhängige Mylotoxizität gezeigt. Gleichzeitig kann eine Atrophie der Lymph- und Milzfollikel auftreten. Bei hohen Dosierungen kann ein Anstieg der Leberenzyme als Anzeichen einer Hepatotoxizität gewertet werden. Zur kardiovaskulären Verträglichkeit der Vinca-Alkaloide sind aus der Literatur mit niedriger Inzidenz Ereignisse wie Angina pectoris und Myokardinfarkt bekannt. Die Interaktion von Vinblastin mit dem Spindelapparat während der Zellteilung kann zu einer Fehlverteilung der Chromosomen führen, und die Substanz kann deshalb mutagene Effekte erzeugen. Es ist davon auszugehen, dass Vinblastin auch beim Menschen mutagene Wirkungen auslösen kann. Karzinogenitätsstudien liegen keine vor. Vinca-Alkaloide haben sich im Tierversuch teratogen und embryotoxisch gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Velbe darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Velbe darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Die rekonstituierte Injektionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Velbe muss im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis:

Bei der Zubereitung der Injektionslösung, der Verabreichung und Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Injektionslösung:

Zytostatika sollten nur von speziell geschultem Personal, das im Umgang mit Zytostatika vertraut ist, zur Anwendung vorbereitet werden. Die Herstellung der Injektionslösung und das Befüllen der Spritzen sollten nur in dem dafür vorgesehenen Bereich erfolgen.

Das Lyophilisat in der Stechampulle wird mit 10 ml Natriumchlorid 0.9% rekonstituiert. Die Konzentration der erhaltenen Lösung beträgt 1 mg/ml.

Velbe muss streng intravenös angewendet werden; Paravasate können zu Nekrosen führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die für den Patienten berechnete Dosis wird entweder in den Schlauch einer laufenden Natriumchlorid-Infusion 0,9% oder direkt in eine Vene injiziert. In beiden Fällen sollte die Injektion in etwa einer Minute abgeschlossen sein.

Wegen des erhöhten Thrombose-Risikos erscheint es nicht ratsam, Velbe i.v. in eine Extremität zu injizieren, in der die Kreislaufverhältnisse gestört sind (z.B. bei Druck ausübenden oder invasiven Tumoren, Phlebitis oder bei Krampfaderleiden).

Velbe darf wegen tödlicher neurotoxischer Wirkungen nicht intrathekal verabreicht werden Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff gegen eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge erforderlich.

Bei einer sehr kleinen Anzahl Patienten wurden eine lebensbedrohliche Lähmung und anschliessender Tod verhindert. Es kam allerdings zu schwerwiegenden neurologischen Folgeerscheinungen und nur begrenzter späterer Erholung.

Aufgrund der veröffentlichten Behandlung dieser überlebenden Fälle sollte nach einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Velbe sofort mit der folgenden Behandlung begonnen werden:

• Über einen lumbalen Zugang soviel Rückenmarksflüssigkeit wie risikolos möglich entfernen.
• Einbringen eines Epiduralketheters in den Subarachnoidalraum über den Intervertebralraum oberhalb des initialen lumbalen Zugangs und Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit mit Ringer-Laktat-Lösung. Frischplasma (Fresh frozen plasma) sollte angefordert werden. Sobald es zur Verfügung steht, sollte die Ringer-Laktat-Lösung mit 25 ml Frischplasma (Fresh frozen plasma) pro Liter versetzt werden.
• Einbringen eines intraventrikulären Drains oder Katheters durch einen Neurochirurgen und Fortsetzung der Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit, wobei Flüssigkeit durch den lumbalen Zugang entfernt wird, der mit einem geschlossenen Drainage-System verbunden ist. Ringer-Laktat-Lösung wird kontinuierlich infundiert, 150 ml/Stunde bzw. 75 ml/Stunde, nachdem Frischplasma hinzugefügt wurde.

Die Geschwindigkeit der Infusion sollte so angepasst werden, dass die Protein-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 150 mg/dl beträgt.

Folgende Massnahmen wurden zusätzlich angewandt, ohne dass ihr Nutzen unmittelbar bewiesen ist:

Eine Infusion von 10 g Glutaminsäure über 24 Stunden, gefolgt von einer täglichen oralen Gabe von 3× 500 mg Glutaminsäure für die Dauer von 1 Monat.

100 mg Folinsäure als Bolus-Injektion, gefolgt von einer 24stündigen Infusion von 25 mg Folinsäure/Stunde, anschliessend 4× 25 mg Folinsäure i.v./Tag für eine Woche.

50 mg Pyridoxin wurden alle 8 Stunden über 30 Minuten intravenös infundiert.

Welche Rolle diese Substanzen bei der Verminderung der Neurotoxizität spielten, ist unklar.

Zulassungsnummer

27821 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

Juni 2014.

OEMéd

Composition

Principe actif: Sulfate de vinblastine.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacon perforable contenant 10 mg de poudre lyophilisée.

Indications/Possibilités d’emploi

Maladie de Hodgkin au stade III et IV,

Lymphome non-hodgkinien de type B et T, leucémie à tricholeucocytes,

Sarcome de Kaposi,

Histiocytose X,

Cancer du testicule au stade évolué,

Choriocarcinome réfractaire aux autres chimiothérapies,

Cancer du sein évolué, ne répondant pas suffisamment aux traitements endocriniens et chirurgicaux.

En général, Velbe est associé à d'autres médicaments.

Posologie/Mode d’emploi

Velbe doit exclusivement être utilisé par des médecins connaissant bien les traitements anti-tumoraux.

Velbe est administré en injection intraveineuse. Pour la préparation et l'administration de la solution injectable, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation». Il ne faut pas administrer Velbe plus souvent qu'une fois par semaine.

La dose de départ recommandée est de 3,7 mg/m² pour les adultes. Elle sera ensuite augmentée à raison de 1,8 mg/m² par semaine jusqu'à atteindre un maximum de 18,5 mg/m² en monothérapie.

La dose de départ recommandée est de 2,5 mg/m² pour les enfants et les adolescents. Elle sera ensuite augmentée à raison de 1,25 mg/m² par semaine jusqu'à atteindre un maximum de 12,5 mg/m² en monothérapie.

Une fois que la dose (en monothérapie) induisant une réduction du nombre de leucocytes à 3'000/mm³ a été établie, on administrera de manière hebdomadaire la dose du palier immédiatement inférieur pour le traitement d'entretien.

Etant donné que la dose du traitement d'entretien peut varier selon les sujets, celle-ci sera déterminée pour chaque patient selon le procédé décrit pour la dose de départ.

Traitement combiné:

En traitement combiné, la dose maximale est égale à 6 mg/m², selon le schéma thérapeutique utilisé.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients souffrant de troubles de la fonction hépatique: Si la fonction hépatique est altérée au premier jour du traitement, alors la dose de vinblastine sera déterminée en fonction du taux de bilirubine totale:

Patients souffrant de troubles de la fonction rénale: Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Administration:

La vinblastine ne doit être administrée que par voie intraveineuse et ne doit pas être administrée par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intrathécale.

L'administration intrathécale provoque une neurotoxicité fatale.

La dose nécessaire de vinblastine peut être injectée soit dans le tube d'une perfusion intraveineuse en cours, soit directement dans la veine.

L'injection peut être réalisée en environ 1 minute, à condition que l'aiguille soit bien placée dans la veine. Une injection paravasale peut provoquer de la cellulite ou une phlébite.

En cas d'extravasation, il faut arrêter l'injection immédiatement et toute partie restante de la dose doit alors être administrée dans une autre veine (voir «Mises en garde et précautions» de même que «Remarques particulières», Préparation et administration de la solution injectable). La vinblastine ne doit pas être diluée dans de grandes quantités de solution (par exemple 100 à 250 ml) et ne doit pas être administrée en tant que perfusion lente (30 à 60 minutes ou plus) car cela peut accroître le risque d'irritation.

Il n'est pas recommandé d'administrer la vinblastine dans un membre lorsqu'il existe un risque accru de thrombose (voir «Remarques particulières», Préparation et administration de la solution injectable).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à un autre vinca-alcaloïde.

Granulopénie sévère.

Syndrome de Charcot-Marie-Tooth.

Infections non contrôlées graves. De telles infections doivent préalablement être traitées avec des antiseptiques ou des antibiotiques avant d'administrer la vinblastine.

Administration intrathécale.

Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Le sulfate de vinblastine est hautement toxique et possède un faible index thérapeutique.

Velbe provoque une dépression médullaire. Il faut s'attendre à un effet marqué sur les leucocytes, surtout si la moelle osseuse est déjà lésée antérieurement. Si le taux de leucocytes diminue en deçà de 2'000/mm³, il faut soigneusement surveiller le patient en raison du risque d'infection, et ce jusqu'à ce que la numération leucocytaire se soit de nouveau améliorée.

A la suite d'un traitement par vinblastine, le nadir du nombre des granulocytes peut survenir entre cinq et dix jours suivant le dernier jour d'administration du médicament. Le rétablissement du taux des granulocytes est ensuite assez rapide et généralement complet dans les 7 à 14 jours suivants.

En cas de cachexie ou d'ulcérations cutanées, une leucopénie sévère peut survenir sous traitement par Velbe; c'est pourquoi, dans la mesure du possible, il ne faut pas administrer le produit aux patients âgés présentant de tels symptômes.

En général, le taux de plaquettes ne diminue pas fortement sous traitement par Velbe mais une thrombopénie (moins de 20'000 plaquettes/mm³) est cependant possible chez les patients dont la moelle osseuse a déjà été lésée par une radiothérapie ou une chimiothérapie oncolytique précédente. Par contre, si le patient n'a pas reçu d'autre chimiothérapie ou de radiothérapie précédemment, il est très rare que le taux de plaquettes chute à moins de 20'000/mm³ sous l'effet de Velbe, même en cas de leucopénie sévère.

Chez des patients présentant une infiltration maligne de la moelle osseuse, divers investigateurs ont observé une diminution des leucocytes et des plaquettes, même après l'administration de doses faibles de Velbe. Dans ces cas, la poursuite de l'utilisation du produit est déconseillée.

L'utilisation quotidienne à long terme de faibles doses de vinblastine n'est pas conseillée, même si la dose totale hebdomadaire équivaut à la dose recommandée. Il est très important de suivre précisément le schéma posologique prescrit. Si des quantités égales à plusieurs fois la dose hebdomadaire prescrite, divisées sur sept jours, sont administrées pendant une longue période, des convulsions, des dommages graves et permanents du système nerveux central et même le décès peuvent survenir.

Dans un tel cas, la vinblastine ne doit plus être administrée.

En cas de perturbation de la fonction hépatique, il faut utiliser le traitement avec prudence et au besoin ajuster la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il en va de même pour les patients qui reçoivent, en même temps que la chimiothérapie, une radiothérapie qui englobe le territoire du foie. Par mesure de prudence, il faut, le cas échéant, ne pas administrer Velbe avant la fin de la radiothérapie.

La prudence est recommandée chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique.

L'administration de vinblastine n'est généralement pas recommandée en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et l'itraconazole

Lors de l'administration de Velbe à des patients présentant une maladie neuromusculaire préexistante, mais aussi lors de l'administration concomitante d'autres médicaments potentiellement neurotoxiques, il faut soigneusement contrôler la posologie et les effets indésirables.

Après l'administration de vinca-alcaloïdes, on a signalé une dyspnée aiguë ainsi qu'un bronchospasme sévère. Ces réactions, le plus souvent observées quand le vinca-alcaloïde était associé à de la mitomycine C, peuvent exiger un traitement agressif, surtout en cas de perturbation préexistante de la fonction respiratoire. Elles peuvent survenir quelques minutes à plusieurs heures après l'injection du vinca-alcaloïde, même quand ce dernier a été administré jusqu'à deux semaines après la mitomycine C. Il peut survenir une dyspnée progressive qui exige un traitement chronique. Il ne faut pas ré-administrer le vinca-alcaloïde.

Velbe peut perturber la fertilité. Chez des patients de sexe masculin, on a observé une aspermie. En cas d'utilisation de l'association Velbe/procarbazine/agent alkylant/prednisone, ce phénomène n'a généralement été réversible - il ne l'est pas toujours - qu'après deux ans de rémission sans traitement. L'aménorrhée survenue chez quelques femmes traitées par la même association a souvent été réversible. Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement et dans les six mois suivant l'arrêt du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Une élévation du taux sérique d'acide urique peut avoir lieu pendant le traitement de rémission par la vinblastine dans le lymphome; ainsi les taux sériques d'acide urique doivent être contrôlés ou des mesures appropriées doivent être prises.

Pendant le traitement sous vinblastine, une exposition solaire intensive doit être évitée.

Prendre les dispositions nécessaires pour éviter le contact de la vinblastine avec les yeux.

Si de la solution de Velbe passe dans le tissu paraveineux pendant l'injection intraveineuse, des nécroses sont possibles. Il faut immédiatement arrêter l'injection en cas d'injection paravasale. Pour accélérer la distribution de la solution qui a pénétré dans le tissu paraveineux et ainsi atténuer les douleurs et le risque d'irritation tissulaire, on peut injecter de la hyaluronidase localement et appliquer une chaleur modérée à l'endroit atteint.

En raison du risque d'effets neurotoxiques mortels, Velbe ne doit pas être administré par voie intrathécale. Après une administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale est immédiatement nécessaire afin d'enrayer une paralysie ascendante d'évolution mortelle (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Précautions à prendre pour la reconstitution

Lors de la préparation et de l'administration, des précautions appropriées doivent être prises pour la manipulation des médicaments cytostatiques, comme l'utilisation de gants de protection, de masque facial et de lunettes de sécurité. En cas de contact avec la peau ou la cornée, rincer abondamment avec de l'eau.

Interactions

Après l'administration orale ou intraveineuse concomitante de phénytoïne et d'associations chimiothérapiques antinéoplasiques contenant de la vinblastine, on a signalé une diminution des taux sanguins de phénytoïne et une augmentation de l'activité épileptique. Cette interaction repose peut-être sur une réduction de la résorption et/ou une augmentation de la transformation métabolique et de l'élimination de la phénytoïne. En cas d'utilisation concomitante de vinblastine et de phénytoïne, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de la phénytoïne, sur la base des contrôles réguliers des taux sanguins.

Comme la vinblastine est métabolisée par l'isoenzyme CYP3A4, la prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs (par exemple kétoconazole, itraconazole, érythromycine), d'inducteurs (par exemple produits contenant du millepertuis) et de substrats du CYP3A4.

L'association de vinblastine et de mitomycine C risque d'entraîner une toxicité pulmonaire grave, irréversible, plus particulièrement dans les tissus pré-endommagés. La vinblastine utilisée selon un schéma posologique en association avec la mitomycine peut provoquer une détresse respiratoire aiguë et une infiltration pulmonaire. Des cas de détresse respiratoire avec des infiltrats pulmonaires interstitiels ont été rapportés en cas d'association de vinblastine, de mitomycine C et de progestérone (MVP).

Un syndrome de Raynaud et des gangrènes ont été observés suite à la co-administration de vinblastine et de bléomycine ainsi que d'autres événements vasculaires (comme les infarctus du myocarde et les accidents cérébrovasculaires) suite à un traitement associant la vinblastine, la bléomycine et le cisplatine.

La neurotoxicité du cisplatine peut être potentialisée par la vinblastine.

L'interaction avec l'irradiation pendant et après une radiothérapie est également possible.

L'érythromycine peut augmenter la toxicité de la vinblastine.

Une utilisation concomitante de la vinblastine et de l'itraconazole peut augmenter le risque de neurotoxicité ou d'iléus paralytique.

Les taux sériques d'anticonvulsivants peuvent être diminués par les agents cytotoxiques tels que la vinblastine.

La vinblastine peut favoriser le captage cellulaire du méthotrexate. Des interactions entre la vinblastine, les agents alkylants et le méthotrexate pendant le cycle cellulaire peuvent provoquer une augmentation de l'effet cytotoxique total.

Les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique ne doivent pas être vaccinés avec un vaccin vivant en raison du risque de maladie systémique pouvant être fatale. Ce risque est accru chez les sujets souffrant déjà d'immunosuppression par leur maladie sous-jacente. Si disponible, il convient d'utiliser un vaccin inactivé.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la vinblastine chez la femme enceinte. L'action pharmacologique indique des effets nocifs potentiels pendant la grossesse. Des études précliniques ont montré une génotoxicité, une tératogénicité et autre toxicité sur la reproduction. La vinblastine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable avant le début et pendant le traitement par Velbe. Si une grossesse survient néanmoins pendant le traitement par Velbe, il faut consulter un généticien. Comme la vinblastine est génotoxique, il est également recommandé de consulter un généticien en cas de désir d'enfant après le traitement.

Il n'est pas établi si la vinblastine passe dans le lait maternel. Il faut donc renoncer à administrer Velbe pendant l'allaitement ou arrêter l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines n'a pas été étudié.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont généralement dose-dépendants. Ils peuvent être accentués en cas de perturbation de la fonction hépatique. En dehors de l'alopécie, de la leucopénie et des troubles neurologiques, ils ne durent généralement pas plus de 24 heures.

Les effets indésirables ci-dessous sont classés selon les fréquences suivantes:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10000 à 1/1000); très rare (<1/10000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: L'effet indésirable le plus fréquent est la dépression médullaire, en particulier leucopénie et granulopénie. Cet effet limite la dose. Il faut dire au patient de consulter immédiatement le médecin en cas d'inflammation de la muqueuse buccale ou de la gorge, de même qu'en cas de fièvre ou de frissons.

Il faut s'attendre au nadir 5-10 jours après la dernière administration de Velbe. En général, la formule leucocytaire se normalise dans les 7 à 14 jours suivants.

Fréquent: Anémie, thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée: Anémie hémolytique.

Affections endocriniennes

Rare: Perturbation de la sécrétion de l'hormone antidiurétique après l'administration de doses dépassant les doses recommandées.

Affections psychiatriques

Occasionnel: Dépression.

Fréquence indéterminée: Psychose.

Affections du système nerveux

Fréquent: Sensation d'engourdissement dans l'extrémité des doigts et des orteils (paresthésies), abolition des réflexes tendineux profonds, névrites périphériques, maux de tête, convulsions, vertiges. Des cas d'accidents vasculaires cérébraux (AVC) ont été rapportés chez des patients traités avec l'association chimiothérapeutique de bléomycine, cisplatine et vinblastine.

Fréquence indéterminée: Douleurs neurogènes (au niveau du visage et de la mâchoire), neuropathie périphérique, paralysie des cordes vocales.

Affections oculaires

Risque d'érosions épithéliales graves avec blépharospasme, tuméfaction de la paupière et ganglions lymphatiques pré-auriculaires après contact avec la cornée.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare: Ototoxicité, dommage vestibulaire et auditif du nerf vestibulocochléaire.

Les manifestations comprennent une surdité partielle ou totale, qui peut être temporaire ou permanente et des troubles de l'équilibre comme étourdissements, nystagmus et vertiges.

Fréquence indéterminée: Tinnitus.

Affections cardio-vasculaires

Rare: Tachycardie sinusale, angine de poitrine, blocage atrio-ventriculaire, arythmie.

Fréquence indéterminée: Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez des patients traités avec l'association chimiothérapeutique de bléomycine, cisplatine et vinblastine.

Une hypertension fortuite et une hypotension grave ont été observées. Des cas de syndrome de Raynaud ont été rapportés chez des patients ayant reçu l'association chimiothérapeutique de bléomycine, cisplatine et vinblastine pour le traitement de tumeurs aux testicules.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: pharyngite.

On a signalé un bronchospasme et une dyspnée aiguë après l'administration de vinca-alcaloïdes. Le plus souvent, ces réactions sont survenues chez des patients recevant aussi de la mitomycine C. Elles peuvent survenir quelques minutes à plusieurs heures après l'injection de vinca-alcaloïdes (voir «Mises en garde et précautions»).

Dyspnée, pathologie infiltrative et troubles de la fonction pulmonaire risquent de survenir en raison de la toxicité pulmonaire de cette association.

Les deux médicaments doivent être arrêtés immédiatement.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Nausée, vomissement.

Fréquent: Constipation, iléus, saignement d'un ancien ulcère peptique, entérocolite hémorragique, pertes de sang au niveau rectal, anorexie, diarrhée.

Fréquence indéterminée: Stomatite, douleurs gastriques, douleurs abdominales, occlusion intestinale, pharyngites.

En général, les antiémétiques neutralisent facilement les nausées et les vomissements.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée: fibrose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: Perte de cheveux, qui n'est généralement pas totale. Dans certains cas, la repousse des cheveux redémarre pendant le traitement d'entretien.

Formation de vésicules dans la bouche et sur la peau.

Fréquence indéterminée: Dermatite, phototoxicité.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquence indéterminée: Douleurs osseuses et maxillaires, atrophie musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée: rétention urinaire, microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale.

Troubles des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée: diminution de la fertilité, aspermie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnel: douleur au niveau de l'emplacement de la tumeur, sensation de malaise.

Fréquence indéterminée: Faiblesse, fièvre, extravasation dans les tissus sous-cutanés pendant l'injection intraveineuse de la solution de vinblastine qui peut entraîner de la cellulite, une nécrose et une thrombophlébite. Douleur au site de l'injection, particulièrement après une injection dans les petits vaisseaux.

Surdosage

Les effets indésirables induits par l'administration de Velbe sont dose-dépendants.

Symptômes

Le surdosage en vinblastine provoque une aggravation des effets indésirables, en particulier de la dépression médullaire avec leucopénie et des effets neurotoxiques tels que paresthésie ou neuropathie périphérique.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote pour la vinblastine. Le traitement est symptomatique et de soutien.

L'arrêt de l'administration de vinblastine est conseillé. Si nécessaire, des mesures de soutien générales doivent être instaurées. En cas de surdosage, le traitement suivant est recommandé:

1. Prévention des effets du «syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH» par la limitation de l'administration de liquide et par l'administration d'un diurétique agissant sur la fonction de l'anse de Henlé et du tube distal.
2. Administration d'un anticonvulsivant
3. Alimentation liquide afin d'éviter une occlusion intestinale potentielle
4. Surveillance cardiovasculaire
5. Surveillance journalière de la formule sanguine
6. Des études précliniques indiquent que l'acide folique peut avoir un effet protecteur. L'administration d'acide folique peut avoir lieu selon le schéma suivant:
   100 mg i.v. toutes les 3 heures pendant 48 heures et toutes les 6 heures pendant les 48 heures suivantes.

L'hémodialyse ne semble pas efficace pour éliminer la vinblastine.

Sur la base du profil pharmacocinétique, on peut s'attendre à ce que des taux accrus de vinblastine persistent pendant au moins 72 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CA01

La vinblastine est un principe actif oncolytique qui fait partie du groupe des vinca-alcaloïdes.

Elle se lie à la tubuline et interrompt la fonction microtubulaire en inhibant la polymérisation et en induisant la dépolymérisation de microtubules formés.

Cela dérange la réorganisation normale du réseau microtubulaire qui est nécessaire pour l'interphase et la mitose. En plus d'un arrêt de la mitose, les vinca-alcaloïdes semblent également exercer des effets cytotoxiques sur les cellules non proliférantes durant les phases G1 et S.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la vinblastine est triphasique, avec une grande variabilité inter- et intraindividuelle:

• une réduction très rapide de la concentration (phase alpha, demi-vie de 4 minutes)
• une période médiane plutôt brève (phase bêta, demi-vie de 53 minutes)
• une période finale beaucoup plus longue (phase gamma, demi- vie de 19.5 heures)

Distribution

Le volume de distribution de la vinblastine est de 27,3 l/kg.

Le sulfate de vinblastine administré se lie à raison de 44 à 75% aux protéines plasmatiques. En outre, il se lie fortement aux érythrocytes, leucocytes et thrombocytes.

Métabolisme

La vinblastine est essentiellement métabolisée dans le foie. Un de ses métabolites actifs est la déacétylvinblastine. Le CYP3A4 intervient dans son métabolisme.

Elimination

La demi-vie terminale de la vinblastine est de 24,8 heures.

La clairance systémique est de 0,74 l/kg/h.

L'élimination du sulfate de déacétylvinblastine est essentiellement biliaire.

Environ 20% de la substance sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale.

Cinétique pour certains groupes de patients

Il n'y a pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients âgés, les enfants et adolescents ou les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Les expérimentations animales concernant la toxicité aiguë et chronique des vinca-alcaloïdes ont montré une toxicité médullaire dose-dépendante. Simultanément, il peut se produire une atrophie des follicules lymphoïdes et spléniques. Les doses fortes peuvent provoquer une augmentation du taux des enzymes hépatiques, ce qui traduit une hépatotoxicité. Pour ce qui est de la tolérance cardio-vasculaire des vinca-alcaloïdes, la littérature mentionne de rares cas d'événements tels qu'angine de poitrine et infarctus du myocarde. L'interaction entre la vinblastine et l'appareil microtubulaire pendant la division cellulaire peut conduire à une mauvaise distribution des chromosomes, si bien que la substance peut avoir des effets mutagènes. Il faut considérer que la vinblastine peut aussi avoir des effets mutagènes chez l'homme. Il n'existe pas d'études de cancérogénicité. Les expérimentations animales montrent que les vinca-alcaloïdes sont tératogènes et embryotoxiques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Velbe ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés au paragraphe «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Velbe ne doit pas être employé au-delà de la date mentionnée sur l'emballage avec la mention «EXP».

La solution injectable reconstituée (voir plus loin «Remarques concernant la manipulation») conserve sa stabilité physique et chimique pendant 24 heures à température ambiante (15-25 °C). La solution ne contient pas de conservateurs et doit être utilisée immédiatement après la préparation, pour des raisons d'ordre microbiologique; au besoin, elle peut être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) pendant 24 heures au maximum.

Remarques concernant le stockage

Conserver Velbe au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière, dans son emballage d'origine et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Remarque concernant les cytostatiques:

Lors de la préparation, de l'administration et de l'élimination de la solution injectable, il faut respecter les précautions d'usage pour les cytostatiques.

Préparation et administration de la solution injectable:

Les médicaments cytostatiques doivent être préparés uniquement par des professionnels spécialement formés et connaissant bien la manipulation des cytostatiques.

La reconstitution de la solution injectable et le transfert dans des seringues doivent être exécutés uniquement dans un lieu désigné à cet effet.

Le lyophilisat contenu dans le flacon perforable doit être reconstitué avec 10 ml de chlorure de sodium à 0,9%. La solution ainsi obtenue offre une concentration de 1 mg/ml.

Velbe doit être strictement administré par injection intraveineuse; les injections paravasculaires peuvent provoquer des nécroses (voir «Mises en garde et précautions»).

La dose calculée pour le patient considéré est injectée soit dans la tubulure d'une perfusion de chlorure de sodium à 0,9% en cours, soit directement dans une veine. Dans les deux cas, l'injection doit être achevée en l'espace d'environ une minute.

Du fait de l'augmentation du risque de thrombose, il est déconseillé d'injecter Velbe par voie intraveineuse dans un membre dans lequel la circulation est perturbée (par exemple tumeurs compressives ou invasives, phlébite ou varices).

En raison du risque d'effets neurotoxiques mortels, Velbe ne doit pas être administré par voie intrathécale. Après une administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale immédiate est nécessaire afin d'éviter une paralysie ascendante d'évolution mortelle.

Chez un très petit nombre de patients, les médecins ont réussi à éviter une paralysie potentiellement mortelle et l'issue fatale. Ces patients ont néanmoins présenté de graves séquelles neurologiques et n'ont que partiellement récupéré par la suite.

A la lumière des publications concernant le traitement de ces patients qui ont survécu, il faut immédiatement entreprendre le traitement suivant en cas d'administration intrathécale accidentelle de Velbe:

• Retirer par voie lombaire autant de liquide céphalorachidien qu'il est possible sans faire courir de risque au patient.
• Introduire un cathéter épidural dans l'espace sous-arachnoïdien à travers l'espace intervertébral situé au-dessus de l'endroit de la ponction lombaire initiale et rincer le liquide céphalo-rachidien avec de la solution de Ringer-lactate. Commander du plasma frais (plasma frais congelé). Dès réception de ce dernier, ajouter 25 ml de plasma frais congelé par litre à la solution de Ringer-lactate.
• Faire insérer un drain ou un cathéter intraventriculaire par un neurochirurgien et poursuivre le rinçage du liquide céphalo-rachidien, en retirant le liquide par le cathéter lombaire relié à un système fermé de drainage. Perfuser de la solution de Ringer-lactate en continu à raison de 150 ml/heure ou de 75 ml/heure, après l'adjonction du plasma frais.

Il faut ajuster le débit de la perfusion de façon à ce que la concentration de protéines dans le liquide céphalo-rachidien soit de 150 mg/dl.

On a aussi mis en œuvre les mesures suivantes, sans que leur effet bénéfique soit directement prouvé:

Perfusion de 10 g d'acide glutamique pendant 24 heures, suivie de l'administration orale quotidienne de 500 mg d'acide glutamique 3 fois par jour pendant un mois.

Injection en bolus de 100 mg d'acide folinique, puis perfusion de 25 mg d'acide folinique/heure pendant 24 heures et ensuite 25 mg d'acide folinique 4 fois par jour par voie intraveineuse pendant une semaine.

50 mg de pyridoxine ont été perfusés toutes les 8 heures par voie intraveineuse, sur une durée de 30 minutes.

Le rôle de ces substances dans la réduction de la neurotoxicité est inconnu.

Numéro d’autorisation

27821 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Juin 2014.