Vancocin Trockensubstanz 500mg i.v. Durchstechflasche buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vancomycinum ut Vancomycini hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Acidum hydrochloridum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche enthält 500 mg resp. 1 g Vancomycinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei intravenöser Infusion

Zur Therapie von schweren Infektionen, bei Methicillin- oder Cephalosporinresistenz, die durch Vancomycin sensible Erreger verursacht wurden.

Bei schweren Staphylokokkeninfektionen bei Penicillin-Allergikern oder bei Patienten, die auf Penicilline oder Cephalosporine nicht angesprochen haben.

Zur Initialtherapie bei Verdacht auf Methicillin-resistente Keime (nach Vorliegen des Ergebnisses der Empfindlichkeitstestung sollte die Therapie entsprechend angepasst werden).

Vancomycin intravenös wird unter den obengenannten Voraussetzungen bei Infektionen durch gram-positive Vancomycin sensible Erreger eingesetzt:

• komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)
• Knochen- und Gelenkinfektionen
• ambulant erworbener Pneumonie (CAP)
• nosokomialer Pneumonie (HAP), einschliesslich der beatmungsassoziierten Pneumonie (VAP)
• infektiöser Endokarditis
• akuter bakterieller Meningitis
• Bakteriämie in Zusammenhang mit oder bei Verdacht auf eine der obigen Erkrankungen

Bei lokalisierten, eitrigen Staphylokokkeninfektionen werden Antibiotika neben geeigneten chirurgischen Massnahmen angewandt.

Bei Enterokokken (E. faecalis)-Endokarditis ist Vancocin nur in Kombination mit einem Aminoglykosid wirksam. Vancocin ist gegen Endokarditis durch Diphteroide und in Kombination mit Rifampicin und/oder einem Aminoglykosid bei beginnender Klappenprothesen-Endokarditis durch S. epidermidis oder Diphteroide wirksam (Vancomycin-Therapiedauer 4–6 Wochen).

Es sollten Kulturen angelegt werden, um die ursächlichen Erreger und deren Empfindlichkeit gegen Vancomycin festzustellen.

Bei oraler Verabreichung

Zur Behandlung der antibiotikabedingten pseudomembranoesen Colitis durch C. difficile muss Vancocin oral verabreicht werden (dafür steht eine orale Darreichungsform von Vancomycin zur Verfügung oder die 500 mg Stechampulle kann gelöst oral verabreicht werden). Bei oraler Anwendung sind die Informationen der Arzneimittelinformation der Vancocin Kapseln zu beachten.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Die Hinweise zur korrekten Art der Verabreichung sind zu beachten.

Sofern angemessen, sollte Vancomycin in Kombination mit anderen Antibiotika verabreicht werden.

Intravenöse Verabreichung

Die Initialdosis ist auf Basis des Körpergewichts zu berechnen. Nachfolgende Dosisanpassungen sind abhängig von den Serumkonzentrationen vorzunehmen, um therapeutische Zielkonzentrationen zu erreichen. Die nachfolgende Dosierung und das Verabreichungsintervall richten sich nach der Nierenfunktion.

Patienten ab dem Alter von 12 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 15 bis 20 mg/kg Körpergewicht alle 8 bis 12 Stunden (die maximale Einzeldosis beträgt 2 g).

Bei schwerkranken Patienten kann eine Aufsättigungsdosis von 25–30 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, um rasch die Zielwerte für die Talkonzentration von Vancomycin im Serum zu erreichen.

Säuglinge, Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Monat bis unter 12 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 10 bis 15 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reife Neugeborene (ab Geburt bis Tag 27 postnatal)

Zur Etablierung des Dosierungsregimes für Neugeborene ist ein in der Behandlung von Neugeborenen erfahrener Facharzt zu konsultieren. Ein mögliches Dosierungsschema ist eine Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht alle 8 Stunden. Jede Dosis sollte über 60 Minuten verabreicht werden. Eine Überwachung der Serumspiegel kann nötig sein.

Besondere Patientengruppen/spezielle Dosierungsanweisungen:

Niereninsuffizienz

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung sollte die Dosierung nicht nach einem geplanten Schema erfolgen, sondern eine initiale Aufsättigungsdosis gefolgt von weiteren Dosen unter Kontrolle der Serum-Talspiegel von Vancomycin verabreicht werden; dies gilt vor allem für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder jene, die eine Nierenersatztherapie (RRT) erhalten, da die Vancomycin-Spiegel bei diesen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren beeinflusst werden können.

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion darf die Anfangsdosis nicht reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte anstelle einer Verringerung der Tagesdosis das Verabreichungsintervall verlängert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die die Clearance von Vancomycin reduzieren und/oder unerwünschte Wirkungen verstärken könnten, ist entsprechend zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vancomycin wird durch intermittierende Hämodialyse nur unzureichend aus dem Blut entfernt. Die Anwendung von High-Flux-Membranen und einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie (CRRT) erhöht die Vancomycin-Clearance und erfordert im Allgemeinen eine Substitutionsdosis (bei der intermittierenden Hämodialyse üblicherweise nach der Hämodialysesitzung).

Erwachsene

Dosisanpassungen bei Erwachsenen können sich nach der anhand der folgenden Formel geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) richten:

Männer: Gewicht (kg) × [140 – Alter (Jahre)] / 72 × Serumkreatinin (mg/dl)

Frauen: 0,85 × Wert nach obiger Formel berechnet.

Die übliche Anfangsdosis für erwachsene Patienten ist 15 bis 20 mg/kg. Diese Dosis kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 49 ml/min alle 24 Stunden verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min) oder Patienten unter Nierenersatztherapie hängen Verabreichungszeitpunkt und Menge nachfolgender Dosen weitgehend von der Art der RRT ab und sollten sich nach den Serum-Talspiegeln von Vancomycin und der Restnierenfunktion richten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Je nach klinischer Situation sind vor Verabreichung der nächsten Dosis gegebenenfalls die Ergebnisse der Konzentrationsbestimmung von Vancomycin abzuwarten.

Bei schwerstkranken Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die initiale Aufsättigungsdosis (25 bis 30 mg/kg) nicht reduziert werden.

Pädiatrie

Dosisanpassungen bei pädiatrischen Patienten ab dem Alter von 1 Jahr können sich nach der anhand der revidierten Schwartz-Formel geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) richten:

eGFR (ml/min/1,73 m²) = (Grösse cm × 0,413) / Serumkreatinin (mg/dl)

eGFR (ml/min/1,73 m²) = (Grösse cm × 36,2) / Serumkreatinin (μmol/l)

Bei Neugeborenen und Säuglingen unter 1 Jahr ist Expertenrat einzuholen, da die revidierte Schwartz-Formel hier nicht anwendbar ist.

Orientierende Dosierungsempfehlungen für die pädiatrische Population sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt und folgen denselben Grundsätzen wie bei Erwachsenen.

* Der geeignete Verabreichungszeitpunkt und die Menge nachfolgender Dosen hängen weitgehend von der Art der RRT ab und sollten sich nach den vor Verabreichung bestimmten Serum-Spiegeln von Vancomycin und der Restnierenfunktion richten. Je nach klinischer Situation sind vor Verabreichung der nächsten Dosis gegebenenfalls die Ergebnisse der Konzentrationsbestimmung von Vancomycin abzuwarten.

Ältere Patienten

Aufgrund der altersbedingten verringerten Nierenfunktion sind gegebenenfalls niedrigere Erhaltungsdosen erforderlich.

Adipöse Patienten

Fettleibigkeit kann eine Modifikation der üblichen Tagesdosis erfordern.

Orale Verabreichung

Behandlung der Infektion mit Clostridium difficile (CDI) auschliesslich durch orale Verabreichung.

Die intravenöse Verabreichung von Vancomycin ist bei der Behandlung einer Infektion mit Clostridium difficile nicht wirksam. Vancomycin muss bei dieser Indikation oral verabreicht werden.

Ist der Inhalt der Vancomycin Kapseln für eine Einzeldosis zu hoch, oder die Kapseln können nicht geschluckt werden, z.B. bei Kindern, ist es möglich, den Inhalt einer Vancocin-Injektionsflasche (500 mg) in 30 ml Wasser aufzulösen und oral zu verabreichen. Informationen zur Dosierung/Anwendung siehe Arzneimittelinformation Vancocin Kapseln.

Überwachung der Vancomycin-Serumkonzentrationen

Die Häufigkeit des therapeutischen Drug-Monitoring (TDM) muss der individuellen klinischen Situation und dem Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden. Bei manchen hämodynamisch instabilen Patienten ist gegebenenfalls eine tägliche Blutprobennahme erforderlich, während bei stabilen Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, eine Probennahme mindestens einmal wöchentlich erfolgen sollte. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sollte die Serumkonzentration von Vancomycin am zweiten Behandlungstag unmittelbar vor der nächsten Dosis bestimmt werden.

Bei Patienten unter intermittierender Hämodialyse sollten die Vancomycin-Spiegel in der Regel vor Beginn der Hämodialysesitzung überprüft werden.

Nach oraler Verabreichung sind die Serumkonzentrationen von Vancomycin bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen zu überprüfen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Therapeutische Tal-(Minimal-)Blutspiegel von Vancomycin sollten normalerweise zwischen 10 und 20 mg/l liegen, je nach Infektionsort und Empfindlichkeit des Erregers. Klinische Labore empfehlen meist Talspiegel von 15–20 mg/l, um als empfindlich klassifizierte Erreger mit einer MIC von ≥1 mg/l abzudecken (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen» in der Fachinformation).

Zur Vorhersage individueller Dosisanforderungen, um eine adäquate AUC zu erreichen, sind gegebenenfalls modellbasierte Methoden hilfreich. Der modellbasierte Ansatz kann sowohl für die Berechnung der individuellen Anfangsdosis als auch für Dosisanpassungen auf Basis von TDM-Ergebnissen verwendet werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» in der Fachinformation).

Korrekte Art der Verabreichung

Intravenöse Verabreichung

Bei der intravenösen Verabreichung wird Vancomycin üblicherweise als intermittierende Infusion verabreicht und die Dosierungsempfehlungen in diesem Abschnitt zur intravenösen Verabreichung beziehen sich auf diese Art der Anwendung.

Vancomycin darf nur als langsame intravenöse Infusion über eine Dauer von mindestens einer Stunde bzw. mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 10 mg/min (je nachdem, welche Dauer länger ist) bei ausreichender Verdünnung (mindestens 100 ml pro 500 mg bzw. mindestens 200 ml pro 1000 mg) verabreicht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten, deren Flüssigkeitsaufnahme begrenzt werden muss, können auch eine Lösung mit 500 mg/50 ml oder 1000 mg/100 ml erhalten; allerdings kann das Risiko infusionsbedingter unerwünschter Wirkungen bei diesen höheren Konzentrationen ansteigen. Die Endkonzentration soll 10 mg/ml nicht übersteigen.

Zur Information bezüglich der Herstellung der Lösung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».

Eine kontinuierliche Infusion von Vancomycin kann in Betracht gezogen werden, z.B. bei Patienten mit instabiler Vancomycin-Clearance.

Orale Verabreichung

Ist der Inhalt der Vancomycin Kapseln für eine Einzeldosis zu hoch, oder die Kapseln können nicht geschluckt werden z.B. bei Kindern, ist es möglich, den Inhalt einer Vancocin-Injektionsflasche (500 mg) in 30 ml Wasser aufzulösen und oral zu verabreichen.

(siehe Arzneimittelinformation Vancocin Kapseln).

Die intrathekale Verabreichung von Vancocin ist nicht untersucht.

Kontraindikationen

Vancocin darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile dieses Arzneimittels nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall von Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit Vancomycin sofort abzubrechen und entsprechende Notfallmassnahmen sind einzuleiten. Bei Patienten, die Vancomycin über einen längeren Zeitraum erhalten oder gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Neutropenie oder Agranulozytose verursachen können, ist die Leukozytenzahl in regelmässigen Abständen zu kontrollieren. Bei allen Patienten, die Vancomycin erhalten, sind regelmässig hämatologische Untersuchungen, Urinanalysen sowie Leber- und Nierenfunktionsuntersuchungen durchzuführen.

Vancomycin ist bei Patienten mit allergischen Reaktionen auf Teicoplanin mit Vorsicht anzuwenden, da es zu einer Kreuzhypersensitivität, einschliesslich eines tödlichen anaphylaktischen Schocks, kommen kann.

Spektrum der antibakteriellen Aktivität

Das Spektrum der antibakteriellen Aktivität von Vancomycin ist auf grampositive Organismen beschränkt. Es eignet sich nicht als Einzeltherapie zur Behandlung bestimmter Arten von Infektionen, sofern der Erreger nicht bereits bekannt und nachweislich empfindlich ist oder die Vermutung sehr nahe liegt, dass der/die wahrscheinlichste/n Erreger für eine Behandlung mit Vancomycin infrage kommen.

Für den rationalen Einsatz von Vancomycin sind das bakterielle Aktivitätsspektrum, das Sicherheitsprofil und die Eignung der standardmässigen Antibiotikatherapie im Einzelfall zu berücksichtigen.

Vancomycin ist potentiell nephro- und ototoxisch, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender Nierenschädigung und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mit höheren Dosen oder über längere Zeit behandelt werden oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer nephro- und/oder ototoxischer Substanzen.

Ototoxizität

Ototoxizität, die vorübergehend oder dauerhaft sein kann (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), wurde bei Patienten mit vorbestehender Taubheit berichtet, die extrem hohe Dosen intravenös erhielten oder gleichzeitig mit anderen ototoxischen Wirkstoffen, wie Aminoglykosiden, behandelt wurden. Die Anwendung von Vancomycin ist auch bei Patienten mit vorherigem Hörverlust zu vermeiden. Tinnitus kann einer Taubheit vorausgehen. Erfahrungen mit anderen Antibiotika legen nahe, dass die Taubheit trotz Absetzen der Behandlung progredient ist. Der zuerst einsetzende Hörverlust in den hohen Frequenzen ist nur mittels Audiogrammen erfassbar. Ein Tinnitus, der möglicherweise einem beginnenden Verlust des Hörvermögens vorausgeht, ist als Indikation für den Abbruch der Behandlung zu werten.

Zur Reduktion des Risikos einer Ototoxizität sind regelmässige Kontrollen des Blutspiegels vorzunehmen und eine regelmässige Überprüfung der Hörfunktion wird empfohlen.

Ältere Patienten und dehydrierte Patienten sind besonders anfällig für eine Gehörschädigung. Die Überprüfung der vestibulären und Hörfunktion bei älteren Patienten ist während und nach der Behandlung durchzuführen. Die gleichzeitige oder sequentielle Anwendung anderer ototoxischer Substanzen ist zu vermeiden.

Nephrotoxizität

Vancomycin muss bei Patienten mit Niereninsuffizienz, einschliesslich Anurie, mit Vorsicht angewendet werden, da die Gefahr der Entwicklung toxischer Effekte in Anwesenheit hoher Blutkonzentrationen über eine längere Zeit wesentlich grösser ist. Das Toxizitätsrisiko wird durch hohe Blutkonzentrationen oder lange Therapiedauer erhöht.

Im Fall einer Hochdosistherapie und längeren Anwendung ist die regelmässige Kontrolle der Blutspiegel von Vancomycin angezeigt, vor allem bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder Hörbeeinträchtigung sowie bei der gleichzeitigen Verabreichung von nephrotoxischen oder ototoxischen Substanzen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei rascher Bolusgabe (d.h. über wenige Minuten) kann es zu starkem Blutdruckabfall (einschliesslich Schock und selten Herzstillstand), histaminähnlichen Reaktionen sowie makulopapulösem oder erythematösem Hautausschlag (Red-Man-Syndrom bzw. Red-Neck-Syndrom) kommen. Um diese durch eine schnelle Infusion bedingten Reaktionen zu vermeiden, darf Vancomycin nur langsam in verdünnter Lösung (2,5 bis 5,0 mg/ml) mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 10 mg/min über einen Zeitraum von nicht weniger als 60 Minuten infundiert werden. Die Reaktionen klingen nach Absetzen der Infusion im Allgemeinen prompt wieder ab.

Die Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen (Hypotonie, Hautrötung, Erythem, Urtikaria und Pruritus) nimmt mit der gleichzeitigen Verabreichung von Anästhetika zu (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Diese Reaktionen können vermindert werden, wenn Vancomycin über mindestens 60 Minuten vor Anästhesieeinleitung infundiert wird.

Schwere bullöse Reaktionen

Im Rahmen der Anwendung von Vancomycin wurde über Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Sind Symptome oder Anzeichen für ein SJS (z.B. progressiver Hautausschlag, häufig mit Blasenbildung oder Mukosaläsionen) vorhanden, muss die Behandlung mit Vancomycin sofort abgebrochen und eine fachärztliche dermatologische Untersuchung durchgeführt werden.

Reaktionen am Verabreichungsort

Bei zahlreichen Patienten, die Vancomycin intravenös erhalten, kommt es zu Schmerzen und Thrombophlebitis; diese Reaktionen können gelegentlich schwer sein. Die Häufigkeit und Schwere der Thrombophlebitis kann durch die langsame Verabreichung des Arzneimittels als verdünnte Lösung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») sowie durch regelmässigen Wechsel der Infusionsstelle verringert werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vancomycin zur intrathekalen, intralumbalen und intraventrikulären Anwendung sind nicht untersucht.

Pädiatrie

Die aktuellen Empfehlungen für die intravenöse Verabreichung in der Pädiatrie, vor allem bei Kindern unter 12 Jahren, können bei einer erheblichen Anzahl von Kindern zu subtherapeutischen Vancomycin-Spiegeln führen. Die Sicherheit höherer Vancomycin-Dosen wurde jedoch noch nicht ausreichend untersucht und höhere Dosen als 60 mg/kg/Tag können im Allgemeinen nicht empfohlen werden.

Aufgrund der renalen Unreife und eines möglichen Anstiegs der Serumkonzentration von Vancomycin muss Vancomycin bei Säuglingen mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die Blutkonzentration von Vancomycin ist daher bei diesen Kindern engmaschig zu überwachen. Die gleichzeitige Verabreichung von Vancomycin und Anästhetika wurde bei Kindern in Zusammenhang mit Erythem und histaminähnlichen Hautrötungen gebracht. Ebenso besteht ein Zusammenhang zwischen der gleichzeitigen Anwendung nephrotoxischer Wirkstoffe, wie Aminoglykosid-Antibiotika, NSAR (z.B. Ibuprofen zur Schliessung eines persistierenden Ductus Botalli) oder Amphotericin B, und einem erhöhten Risiko einer Nephrotoxizität (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Daher ist eine häufigere Überprüfung der Vancomycin-Serumspiegel und der Nierenfunktion angezeigt.

Anwendung bei älteren Patienten

Die natürliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate mit zunehmendem Lebensalter kann zu erhöhten Vancomycin-Serumspiegeln führen, wenn die Dosis nicht angepasst wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Arzneimittelinteraktionen mit Anästhetika

Eine anästhetikainduzierte Myokarddepression kann durch Vancomycin verstärkt werden. Die Verabreichung von Vancomycin als eine 60-minütige Infusion vor Einleitung der Anaesthesie kann diese Ereignisse mindern. Während der Anästhesie muss die Dosis gut verdünnt und langsam unter engmaschiger Überwachung der Herzfunktion verabreicht werden. Ein Positionswechsel darf erst nach Abschluss der Infusion vorgenommen werden, um eine Haltungsanpassung zu ermöglichen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Pseudomembranöse Enterokolitis

Bei schwerer anhaltender Diarrhö muss die Möglichkeit der Entwicklung einer pseudomembranösen Enterokolitis, die unter Umständen lebensbedrohlich verlaufen kann, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») die sofort behandelt werden muss (z.B. mit Vancomycin orale Verabreichung). Es dürfen keine Antidiarrhoika verabreicht werden.

Superinfektion

Die Langzeitanwendung von Vancomycin kann zu einem Überwuchern mit nicht-empfindlichen Organismen führen. Eine sorgfältige Beobachtung der Patienten ist wesentlich. Falls während der Therapie eine Superinfektion auftritt, sind die entsprechenden Massnahmen zu ergreifen.

Orale Verabreichung

Die intravenöse Verabreichung von Vancomycin ist bei der Behandlung einer Infektion mit Clostridium difficile nicht wirksam. Vancomycin muss bei dieser Indikation oral verabreicht werden. Die Informationen der Arzneimittelinformation Vancocin Kapseln sind zu beachten.

Aufgrund einer hohen Rate asymptomatischer Kolonisierung wird bei Kleinkindern unter 1 Jahr nicht empfohlen, eine Untersuchung auf Kolonisierung mit Clostridium difficile oder C.-difficile-Toxin durchzuführen. Ausgenommen davon sind Fälle schwerer Diarrhö bei Säuglingen mit Risikofaktoren für eine Darmstase, wie Morbus Hirschsprung, operativ behandelte Analatresie oder andere schwere Motilitätsstörungen. Eine alternative Ätiologie ist stets abzuklären und eine Clostridium-difficile-Enterokolitis sollte nachgewiesen sein.

Interaktionen

Potenziell nephrotoxische oder ototoxische Arzneimittel

Eine gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verwendung anderer ototoxischer, neurotoxischer und/oder nephrotoxischer Antibiotika, insbesondere von Amphotericin B, Aminoglykosiden, Bacitracin, Piperacillin/Tazobactam, Polymyxin B, Colistin, Viomycin oder Cisplatin erfordert sorgfältige Überwachung.

Eine gleichzeitige Gabe von Vancocin und Narkosemitteln hat zu Erythem, einer Histaminreaktion-ähnlichen Hautrötung und anaphylaktoiden Reaktionen geführt. Die Häufigkeit infusionsbedingter unerwünschter Wirkungen ist unter gleichzeitiger Narkotika-Gabe grösser. Die Verabreichung von Vancomycin als eine 60-minütige Infusion vor Einleitung der Anaesthesie kann diese Ereignisse mindern.

Muskelrelaxantien

Die gleichzeitige Verabreichung von Vancomycin und Muskelrelaxantien geht mit einem erhöhten Risiko einer neuromuskulären Blockade einher.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Hinsichtlich der Gefahrlosigkeit der Anwendung während der Schwangerschaft oder einer Beeinflussung der Fruchtbarkeit sind keine verbindlichen Aussagen möglich.

In einer kontrollierten klinischen Studie wurden die möglichen ototoxischen und nephrotoxischen Auswirkungen von Vancomycin bei Kindern getestet, nachdem das Arzneimittel drogenabhängigen schwangeren Frauen im 2. und 3. Trimenon bei schweren Staphylokokkeninfektionen verabreicht worden war. Vancomycin wurde im Nabelschnurblut nachgewiesen. Es wurde weder Gehörverlust noch Nephrotoxizität beobachtet.

Da die Patientenanzahl dieser Studie begrenzt war und Vancomycin nur im 2. und 3. Trimenon verabreicht wurde, ist nicht bekannt, ob Vancomycin fetale Schäden verursacht. Vancomycinhydrochlorid sollte an schwangere Frauen nur wenn unbedingt notwendig verabreicht werden.

Stillzeit

Vancomycin wird in die Muttermilch ausgeschieden und sollte daher an stillende Mütter nur wenn unbedingt notwendig verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vancocin parenteral kann einen Einfluss (Schwindel, Hörstörungen) auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Phlebitis und pseudo-allergische Reaktionen sowie Hautrötung am Oberkörper (Red-Man-Syndrom) im Zusammenhang mit einer zu schnellen intravenösen Infusion von Vancomycin.

Orale Applikation

Die Absorption von Vancomycin aus dem Gastrointestinaltrakt ist vernachlässigbar. Bei starker Entzündung der Darmschleimhaut und vor allem in Kombination mit einer Nierenfunktionsstörung können jedoch die gleichen unerwünschten Wirkungen wie bei der parenteralen Verabreichung von Vancomycin auftreten.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: reversible Neutropenie, Agranulozytose, Eosinophilie, Thrombozytopenie, Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: vorübergehender oder bleibender Verlust des Hörvermögens

Selten: Vertigo, Tinnitus, Schwindelgefühl

Herzerkrankungen

Sehr selten: Herzstillstand

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutdruckabfall, Thrombophlebitis

Sehr selten: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnö, Stridor

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Übelkeit

Sehr selten: pseudomembranöse Enterokolitis

Einzelfälle: Erbrechen, Diarrhö

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautrötung des Oberkörpers (Red-Man-Syndrom), Exanthem und Schleimhautentzündung, Pruritus, Urtikaria

Sehr selten: exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, lineare bullöse IgA-Dermatose, Lyell-Syndrom

Einzelfälle: Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS-Syndrom), AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenschädigung, manifestiert vor allem durch erhöhtes Serumkreatinin und erhöhten Serumharnstoff

Selten: interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen

Einzelfälle: akute tubuläre Nekrose

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Phlebitis, Rötung am Oberkörper (Red-Man-Syndrom) und im Gesicht

Selten: Arzneimittelfieber, Schüttelfrost, Schmerzen und Muskelspasmen der Brust- und Rückenmuskulatur

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Reversible Neutropenie, gewöhnlich mit Beginn mindestens eine Woche nach Einleitung der intravenösen Therapie bzw. nach einer Gesamtdosis von mehr als 25 g. Nach Absetzen von Vancocin scheint sich das Blutbild schnell zu normalisieren. Gelegentlich wurde auch eine Verminderung der Blutplättchen, manchmal über Eosinophilie berichtet. Sehr selten wurde über Agranulozytose berichtet. Bei Patienten, die Vancocin über längere Zeit oder gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die eine Neutropenie oder Agranulozytose verursachen können, sollte die Leukozytenzahl regelmässig überwacht werden.

Während und kurz nach einer raschen Infusion können anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen einschliesslich Keuchatmung, Hypotonie, Dyspnoe, Urtikaria oder Pruritus auftreten. Die Reaktionen klingen nach Absetzen der Infusion im Allgemeinen innerhalb von 20 Minuten bis zu 2 Stunden ab. Rötung der Haut am Oberkörper (Red-Man-Syndrom), Schmerzen und Krämpfe in der Brust- oder Rückenmuskulatur können auftreten. Vancomycin muss genügend verdünnt und langsam infundiert werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine schnelle Bolus-Injektion (über einige Minuten) kann mit raschem Blutdruckabfall, einschliesslich Schock und gelegentlich Herzstillstand in Verbindung stehen.

Ein Tinnitus, der möglicherweise einem beginnenden Verlust des Hörvermögens vorausgeht, ist als Indikation für den Abbruch der Behandlung zu werten.

Über Ototoxizität wurde hauptsächlich bei Patienten berichtet, die mit hohen Dosen oder gleichzeitig mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, wie Aminoglykosiden, behandelt wurden, oder bei Patienten mit bereits beeinträchtigtem Hörvermögen oder einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung.

Gelegentlich können Exantheme und Schleimhautentzündungen mit und ohne Juckreiz auftreten.

Sehr selten wurde im zeitlichen Zusammenhang mit einer Vancomycin-Infusion über einen starken und bis zu 10 Stunden anhaltenden Tränenfluss berichtet.

Selten werden schwerwiegendere Überempfindlichkeitsreaktionen mit Symptomen wie z.B. Arzneimittelfieber, Eosinophilie, Schüttelfrost, Vaskulitis beobachtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade – bis zum Schock – sind möglich.

Schwere anaphylaktoide Reaktionen erfordern unter Umstanden entsprechende Notfallmassnahmen.

In seltenen Fällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Vancomycin-Therapie über schwere Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie z.B. exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom) berichtet worden.

Bei Verdacht auf eine bullöse Erkrankung ist das Arzneimittel abzusetzen und eine fachärztliche dermatologische Untersuchung durchzuführen.

Venenentzündungen können auftreten. Durch langsame Infusion verdünnter Lösungen und Wechsel der Infusionsstelle kann man sie vermindern.

Versehentliche paravenöse oder intramuskuläre Injektionen führen zu Schmerzen, Gewebsreizungen und Nekrosen.

Häufig kann Übelkeit auftreten. Sehr selten wurde über pseudomembranöse Enterokolitis bei Patienten berichtet, denen Vanomycin intravenös gegeben wurde.

Häufig wurde über Nierenfunktionseinschränkung, was sich hauptsächlich durch erhöhte Kreatinin- oder Blutharnstoffstickstoff-Konzentrationen äusserte, berichtet, besonders bei Patienten, die grosse Dosen von Vancocin erhielten. Sehr selten wurde interstitielle Nephritis beobachtet. Nierenversagen. Meistens traten diese Nebenwirkungen bei Patienten auf, denen gleichzeitig Aminoglykoside verabreicht wurden oder bei bereits bestehender Nierenfunktionseinschränkung. Das Absetzen von Vancocin führte bei den meisten Patienten zu einem Rückgang der Azotaemie. Bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden sollte daher die Nierenfunktion regelmässig überwacht und die Dosierung besonders sorgfältig gewählt werden.

Erste Anzeichen von Nebenwirkungen und der Eintritt einer Schwangerschaft sind dem Arzt zu melden. Regelmässige Kontrollen der Nieren- und Hörfunktion sowie des Blutbildes sind unter den beschriebenen Bedingungen angezeigt.

Pädiatrie

Das Sicherheitsprofil ist bei Kindern und erwachsenen Patienten im Allgemein gleich. Bei Kindern wurde eine Nephrotoxizität beschrieben, gewöhnlich im Zusammenhang mit anderen nephrotoxischen Substanzen, wie Aminoglykosiden.

Überdosierung

Bei der Behandlung von Überdosierungen ist die Möglichkeit vielfacher Arzneimittelüberdosierung, Interaktionen zwischen den Arzneimittel und unübliche Kinetik zu bedenken. Unterstützende Massnahmen unter Aufrechterhaltung der glomerulären Filtration sind in erster Linie als Therapiemassnahmen angezeigt. Es wurde berichtet, dass Hämofiltration und Hämoperfusion mit Polysulfonharz zu einer erhöhten Vancomycin-Ausscheidung führten. Hämodialyse und Peritonealdialyse haben sich als unwirksam herausgestellt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01XA01

Wirkungsmechanismus

Vancomycin ist ein trizyklisches Glykopeptid-Antibiotikum, das die Synthese der Zellwand in empfindlichen Bakterien durch hochaffine Bindung an das endständige D-Alanyl-D-Alanin von Vorläufereinheiten der Zellwand hemmt. Das Arzneimittel wirkt bei sich teilenden Mikroorganismen langsam bakterizid. Ausserdem beeinträchtigt es die Permeabilität der bakteriellen Zellmembran und die RNA-Synthese.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Vancomycin weist eine konzentrationsunabhängige Aktivität auf. Der primäre prädiktive Wirksamkeitsparameter ist die Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) geteilt durch die minimale Hemmkonzentration (MIC) des Zielorganismus. Auf Basis von In-vitro-, tierexperimentellen und begrenzten Humandaten wurde ein AUC/MIC-Verhältnis von 400 als PK/PD-Ziel zur Erreichung einer klinischen Wirksamkeit von Vancomycin etabliert. Um diesen Zielwert bei einer MIC von ≥1,0 mg/l zu erreichen, sind eine Dosierung im oberen Bereich und hohe Serum-Talkonzentrationen (15–20 mg/l) erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Resistenzmechanismus

Eine erworbene Resistenz gegen Glykopeptide tritt insbesondere bei Enterokokken auf und beruht auf dem Erwerb verschiedener Van-Gen-Komplexe, was zu einer Umwandlung der Zielstruktur D-Alanyl-D-Alanin in D-Alanyl-D-Laktat oder D-Alanyl-D-Serin führt, an welche Vancomycin nur schlecht bindet. In manchen Ländern werden vermehrt Resistenzfälle – vor allem bei Enterokokken – beobachtet; besonders alarmierend ist das Auftreten multiresistenter Stämme von Enterococcus faecium.

Van-Gene wurden in Staphylococcus aureus kaum gefunden, wo Veränderungen der Zellwandstruktur zu intermediärer Empfindlichkeit führen, welche sehr häufig heterogen ist. Ebenso wurde über methicillinresistente Staphylokokkenstämme (MRSA) mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Vancomycin berichtet. Die reduzierte Empfindlichkeit bzw. Resistenz von Staphylokokken gegenüber Vancomycin ist noch nicht aufgeklärt. Verschiedene genetische Faktoren und Mehrfachmutationen spielen eine Rolle.

Zwischen Vancomycin und anderen Antibiotikaklassen besteht keine Kreuzresistenz. Eine Kreuzresistenz mit anderen Glykopeptid-Antibiotika, wie Teicoplanin, kommt vor. Eine sekundäre Resistenzentwicklung unter Therapie ist selten.

Synergismus

Die Kombination von Vancomycin mit einem Aminoglykosid-Antibiotikum hat eine synergistische Wirkung gegen viele Staphylococcus-aureus-Stämme, Nicht-Enterokokken-Streptokokken der Gruppe-D, Enterokokken und Streptokokken der Viridans-Gruppe. Die Kombination von Vancomycin mit einem Cephalosporin weist eine synergistische Wirkung gegen manche oxacillinresistente Staphylococcus-epidermidis-Stämme auf, und die Kombination von Vancomycin mit Rifampicin wirkt synergistisch gegen Staphylococcus epidermidis und teilweise synergistisch gegen manche Staphylococcus-aureus-Stämme. Da Vancomycin in Kombination mit einem Cephalosporin auch eine antagonistische Wirkung gegen manche Staphylococcus-epidermidis-Stämme haben kann, und in Kombination mit Rifampicin gegen manche Staphylococcus-aureus-Stämme, ist eine Synergietestung im Voraus hilfreich.

Es sollten Proben für Bakterienkulturen gewonnen werden, um die verursachenden Organismen zu isolieren und identifizieren sowie um deren Empfindlichkeit gegenüber Vancomycin zu bestimmen.

Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung

Vancomycin ist gegen grampositive Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken, Enterokokken, Pneumokokken und Clostridien wirksam. Gramnegative Bakterien sind resistent gegen Vancomycin.

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz gegenüber einzelnen Spezies kann geografisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zu Resistenzen sind daher wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Erforderlichenfalls ist Expertenrat einzuholen, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz die Nützlichkeit des Wirkstoffs zumindest bei einigen Arten von Infektionen infrage stellt. Diese Information liefert nur Anhaltspunkte dafür, ob die Mikroorganismen möglicherweise empfindlich auf Vancomycin sind.

Nachstehend sind die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) erstellten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MIC) aufgeführt:

¹ S. aureus mit MIC-Werten für Vancomycin von 2 mg/l sind an der Grenze der Wildtyp-Verteilung und das klinische Ansprechen kann daher unzureichend sein.

Die Resistenzentwicklung gegenüber Vancomycin ist in jedem Krankenhaus unterschiedlich. Daher sollten relevante Informationen von einem mikrobiologischen Labor vor Ort eingeholt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Vancomycin wird intravenös zur Behandlung von systemischen Infektionen angewendet.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt die intravenöse Anwendung mehrerer Dosen von 1 g Vancomycin (15 mg/kg) über 60 Minuten unmittelbar nach sowie 2 Stunden und 11 Stunden nach Ende der Infusion zu durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von etwa 50–60 mg/l, 20–25 mg/l bzw. 5–10 mg/l. Die Plasmakonzentrationen nach mehreren Dosen sind denen nach einer Einzeldosis ähnlich.

Vancomycin wird bei oraler Verabreichung kaum in die Blutbahn aufgenommen. Bei Patienten mit (pseudomembranöser) Enterokolitis kann es jedoch nach oraler Gabe zu einer Absorption kommen. Dies kann bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Nierenfunktionsstörung zu einer Kumulation von Vancomycin führen.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 60 l/1,73 m² Körperoberfläche. Bei Serumkonzentrationen von 10 mg/l bis 100 mg/l bindet Vancomycin, gemessen mittels Ultrafiltration, zu etwa 30–55% an Plasmaproteine.

Vancomycin diffundiert leicht über die Plazenta und wird im Nabelschnurblut verteilt. Bei nicht entzündeten Meningen passiert Vancomycin die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem Umfang.

Biotransformation

Das Arzneimittel wird nur in sehr geringem Umfang metabolisiert. Nach parenteraler Verabreichung wird es fast vollständig als mikrobiologisch aktive Substanz (etwa 75–90% innerhalb von 24 Stunden) durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden.

Metabolismus/Elimination

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Vancomycin im Serum etwa 4–6 Stunden und bei Kindern 2,2–3 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei etwa 0,058 l/kg/h und die renale Clearance bei etwa 0,048 l/kg/h. In den ersten 24 Stunden werden rund 80% der gegebenen Vancomycin-Dosis durch glomeruläre Filtration über den Urin ausgeschieden Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Vancomycin verzögert. Bei anephrischen Patienten beträgt die mittlere Halbwertszeit 7,5 Tage. Wegen der Ototoxizität von Vancomycin ist eine therapiebegleitende Kontrolle der Plasmakonzentration in solchen Fällen angezeigt.

Die Ausscheidung über die Galle ist unbedeutend (weniger als 5% der Dosis).

Vancomycin wird mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse zwar nicht wirksam eliminiert, es liegen jedoch Berichte über eine erhöhte Vancomycin-Clearance unter Hämoperfusion oder Hämofiltration vor.

Nach oraler Verabreichung wird nur ein Bruchteil der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden. Im Gegensatz dazu finden sich hohe Konzentrationen von Vancomycin in den Faeces (>3100 mg/kg bei Dosen von 2 g/Tag).

Linearität/Nicht-Linearität

Im Allgemeinen ist der Anstieg der Vancomycin-Konzentration proportional zum Dosisanstieg. Plasmakonzentrationen bei Mehrfachgabe sind vergleichbar mit den Konzentrationen nach Verabreichung einer Einzeldosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Vancomycin wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration eliminiert. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die terminale Eliminationshalbwertszeit von Vancomycin verlängert und die Gesamtkörper-Clearance reduziert. Folglich sollte die optimale Dosis entsprechend den Dosierungsempfehlungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» berechnet werden.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Vancomycin ist bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung nicht verändert.

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Vancomycin weist bei reifen Neugeborenen erhebliche interindividuelle Schwankungen auf. Bei Neugeborenen schwankt das Verteilungsvolumen von Vancomycin nach intravenöser Verabreichung ähnlich wie bei Erwachsenen zwischen 0,38 und 0,97 l/kg, während die Clearance zwischen 0,63 und 1,4 ml/kg/min liegt. Die Halbwertszeit liegt im Bereich zwischen 3,5 und 10 h und ist länger als bei Erwachsenen, was die üblicherweise niedrigeren Clearancewerte bei Neugeborenen widerspiegelt.

Bei Säuglingen, Kleinkindern und älteren Kindern bewegt sich das Verteilungsvolumen zwischen 0,26 und 1,05 l/kg, während die Clearance zwischen 0,33 und 1,87 ml/kg/min liegt.

Peritonealdialyse

Wird Vancomycin während einer Peritonealdialyse intraperitoneal verabreicht, so gelangen während 6 Stunden ca. 60% in den systemischen Kreislauf. Nach i.p.-Gabe von 30 mg/kg werden Serumspiegel von ca. 10 µg/ml erreicht. Obwohl Vancomycin weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse wirksam eliminiert wird, liegen Berichte über eine Eliminierung mittels Hämoperfusion und Hämofiltration vor.

Präklinische Daten

Bei Ratten, die 35 Tage lang tägliche orale Dosen zwischen 375 und 3000 mg/kg KG erhielten, wurden ab 1500 mg/kg KG eine Retikulozytose und Lymphozytopenie, ab 750 mg/kg KG im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderte Gewichte von Milz und Thymus beobachtet. In allen Dosisgruppen trat eine Reduktion von Gesamteiweiss, Glucose und Cholesterin im Serum und eine histologisch feststellbare Störung des Coecum-Mukosaepithels auf.

Intravenöse Dosen von 25 mg/kg bei Hunden und 50 mg/kg bei Affen, sowie i.m.-Verabreichung von 50 mg/kg an Katzen führten lediglich zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle.

Höhere Dosen ab 50 mg/kg i.v. beim Hund und 350 mg/kg i.p. bei der Ratte erwiesen sich als nephrotoxisch.

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das karzinogene Potential von Vancomycin zu bestimmen. In in vitro-Tests wurde jedoch kein mutagenes Potential gefunden.

Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine selektive Toxizität von Vancomycin bei deren Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Vancomycin-Lösungen haben einen niedrigen pH-Wert (2,5–4,5), wodurch die Stabilität anderer Mittel beeinträchtigt werden kann (z.B. bei Mischung mit Barbituraten, Aminophyllin, Chloramphenicol, Methicillin, Dexamethason-Na-Phosphat, Heparin und v.a.).

Es ist bekannt, dass Mischungen von Lösungen von Vancomycin und beta-Laktam-Antibiotika physikalisch nicht kompatibel sind. Die Wahrscheinlichkeit von Präzipitaten steigt mit höheren Konzentrationen von Vancomycin. Es wird empfohlen, die intravenösen Zuleitungen zwischen der Applikation dieser Antibiotika zu spülen. Es wird auch empfohlen, Lösungen von Vancomycin auf 5 mg/ml oder weniger zu verdünnen.

Vancocin darf nur mit den unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.

Obschon intravitreale Injektion keine genehmigte Anwendungsweise für Vancomycin darstellt, existieren Berichte über Präzipitatbildung nach intravitrealer Injektion von Vancomycin und Ceftazidim unter Verwendung von getrennten Spritzen und Kanülen bei Patienten mit Endophthalmitis. Die Präzipitate lösten sich nach und nach bis zu vollständiger Klarheit des Glaskörpers während eines Zeitraums von zwei Monaten und unter Verbesserung der Sehschärfe auf.

Haltbarkeit

Nach Auflösung des Lyophilisats in 10 ml bzw. 20 ml Aqua ad inject. (rekonstituierte Lösung) können die Ampullen im Kühlschrank (2–8 °C) 14 Tage lang ohne nennenswerten Wirkungsverlust aufbewahrt werden.

Mit Glucoselösung 5% oder NaCl-Lösung 0,9% verdünnte Vancocin-Infusionslösungen können ohne nennenswerten Wirkungsverlust im Kühlschrank (2–8 °C) 14 Tage lang aufbewahrt werden.

Mit den übrigen unten genannten Infusionslösungen verdünnte Vancocin- Infusionslösungen können im Kühlschrank (2–8 °C) während 96 Stunden aufbewahrt werden.

Die verdünnte Vancocin- Infusionslösung muss spätestens 14 Tage nach Rekonstituierung der Lösung infundiert werden (Aufbewahrung im Kühlschrank).

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflasche mit Lyophilisat nicht über 25 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Als intermittierende Infusion (bevorzugte Art der Infusion).

Jede parenterale Lösung sollte vor der Verabreichung auf Ausfällungen und Verfärbungen visuell überprüft werden. Es ist unbedingt darauf zu achten, Vancocin ausreichend verdünnt über mindestens 60 Minuten wirklich gut in die Vene zu infundieren.

Zubereitung der verdünnten Vancocin- Infusionslösung

Rekonstituierung der Vancocin-Lösung

Zunächst wird das Lyophilisat in 10 bzw. 20 ml Aqua ad inj. aufgelöst. Die rekonstituierte Lösung kann im Kühlschrank (2–8 °C) 14 Tage lang ohne nennenswerten Wirkungsverlust aufbewahrt werden.

Die rekonstituierte Vancocin- Lösung darf nicht unverdünnt infundiert werden.

Verdünnung der rekonstituierten Vancocin-Lösung

Die rekonstituierte Vancocin-Lösung muss mit mindestens 100 ml bzw. 200 ml einer geeigneten Infusionslösung verdünnt werden. Die Endkonzentration soll 10 mg/ml nicht übersteigen.

Folgende Infusionslösungen können zur Verdünnung der rekonstituierten Vancocin-Lösung verwendet werden:

Glucose-Lösung 5%;

NaCl-Lösung 0,9%;

Glucose-Lösung 5% und NaCl-Lösung 0,9%, USP;

Ringer-Lactat-Lösung, USP;

Ringer-Lactat-Lösung und Glucose-Lösung 5%;

Normosol^®-M und Glucose-Lösung 5%;

Isolyte^® E;

Ringer-Acetat-Lösung.

Zulassungsnummer

24936 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Januar 2018.

Interne Versionsnummer: 3.3

OEMéd

Composition

Principe actif: Vancomycine sous forme de chlorhydrate de vancomycine.

Excipients: Acide chlorhydrique.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 flacon-ampoule contient 500 mg ou 1 g de vancomycine.

Indications/Possibilités d’emploi

En perfusion intraveineuse

Pour le traitement des infections sévères dues à des germes résistants à la méticilline ou aux céphalosporines, mais sensibles à la vancomycine.

Lors d'infections sévères à staphylocoques chez les patients allergiques à la pénicilline et les patients non-répondeurs à la pénicilline ou aux céphalosporines.

Pour le traitement initial lorsqu'une infection par des germes résistants à la méticilline est suspectée (le traitement doit être adapté en conséquence dès que le résultat du test de sensibilité est disponible).

En cas d'infection par des germes à Gram positif sensibles à la vancomycine, la vancomycine intraveineuse est utilisée lorsque les conditions suivantes sont remplies:

• Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM)
• Infections des os et des articulations
• Pneumonie acquise en communauté (PAC)
• Pneumonie nosocomiale (PN), y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM)
• Endocardite infectieuse
• Méningite bactérienne aiguë
• Bactériémie en rapport avec la présence suspectée ou avérée d'une des maladies susnommées

En cas d'infections à staphylocoques purulentes localisées, les antibiotiques sont utilisés en plus des mesures chirurgicales appropriées.

En cas d'endocardite à entérocoques (E. faecalis), Vancocin n'est efficace qu'en association avec un aminoside. Vancocin est efficace contre l'endocardite due à des bactéries diphtéroïdes et, en association avec la rifampicine et/ou un aminoside, contre le stade précoce de l'endocardite sur prothèses valvulaires due à S. epidermidis ou à des bactéries diphtéroïdes (durée du traitement par la vancomycine: 4 à 6 semaines).

Il faut faire des cultures pour identifier les germes en cause et déterminer leur sensibilité à la vancomycine.

Par voie orale

Pour le traitement de la colite pseudomembraneuse provoquée par l'antibiothérapie et due à C. difficile, il faut administrer Vancocin par voie orale (il existe à cet effet des formes galéniques orales de vancomycine; on peut aussi diluer le contenu d'un flacon/ampoule de 500 mg et l'administrer par voie orale). Pour l'administration orale, consulter l'information professionnelle des capsules Vancocin.

Il faut respecter les recommandations officielles concernant le bon usage des antibiotiques, en particulier les recommandations destinées à éviter l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Les conseils concernant l'administration correcte doivent être respectés.

Lorsqu'approprié, la vancomycine doit être administrée en association à d'autres antibiotiques.

Administration intraveineuse

La dose initiale doit être calculée d'après le poids du patient. Les ajustements posologiques consécutifs doivent être faits en fonction des concentrations sériques, de manière à atteindre les concentrations cibles thérapeutiques. La posologie suivante et l'intervalle posologique dépendent de la fonction rénale.

Patients à partir de 12 ans

La dose recommandée est de 15 à 20 mg/kg de poids corporel toutes les 8 à 12 heures (sans dépasser la dose individuelle maximale de 2 g).

Chez les patients gravement malades, on peut administrer une dose de charge de 25 à 30 mg/kg afin d'atteindre rapidement les valeurs cibles du creux sérique de vancomycine.

Nourrissons, enfants en bas âge et enfants de 1 mois à moins de 12 ans

La dose recommandée est de 10 à 15 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures (voir «Mises en garde et précautions»).

Nouveau-nés matures (de la naissance à 27 jours)

Un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement des nouveau-nés doit être consulté pour définir la posologie appropriée pour le nouveau-né. Un schéma posologique possible est de 15 mg/kg toutes les 8 heures. Chaque dose doit être administrée par une perfusion de 60 minutes. Une surveillance du taux sérique peut être nécessaire.

Groupes de patients particuliers/Instructions spéciales pour la posologie

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes ou pédiatriques présentant une insuffisance rénale, la posologie ne doit pas être définie selon un schéma prédéterminé, mais être déterminée en administrant une dose de charge initiale et les doses suivantes sous contrôle des creux sériques de vancomycine. Ceci s'applique particulièrement aux patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou recevant un traitement d'épuration extrarénale (EER), étant donné que, chez ces patients, le taux de vancomycine peut être influencé par de nombreux facteurs.

La dose initiale ne doit pas être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère, il faut prolonger l'intervalle d'administration au lieu de réduire la dose journalière.

La co-administration de médicaments susceptibles de réduire la clairance de la vancomycine et/ou de renforcer les effets indésirables doit être prise en compte (voir «Mises en garde et précautions»).

La vancomycine ne peut pas être suffisamment éliminée de la circulation sanguine par l'hémodialyse intermittente. L'utilisation de membranes à haut flux et un traitement d'épuration extrarénale continue (EERC) augmentent la clairance de la vancomycine et exigent généralement une dose de substitution (généralement après la séance d'hémodialyse en cas d'hémodialyse intermittente).

Adultes

Les ajustements posologiques chez l'adulte peuvent être faits en fonction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculé selon la formule suivante:

Hommes: poids (kg) × [140 – âge (ans)] / 72 × le taux sérique de créatinine (mg/dl)

Femmes: 0,85 × la valeur obtenue avec la formule ci-dessus.

La dose initiale chez les patient adultes est de 15 à 20 mg/kg. Cette dose peut être administrée toutes les 24 heures chez les patients ayant une clairance de la créatinine entre 20 et 49 ml/min. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min) et les patients traités par épuration extrarénale, les moments et la dose choisis pour les administrations consécutives dépendent en large mesure du type d'EER et doivent être définis d'après les creux sériques de vancomycine et la fonction rénale résiduelle (voir «Mises en garde et précautions»). Selon la situation clinique, on attendra éventuellement les résultats du contrôle de la concentration de vancomycine avant d'administrer la dose suivante.

La dose de charge initiale (25 à 30 mg/kg) ne doit pas être réduite chez les patients très gravement malades atteints d'insuffisance rénale.

Pédiatrie

Les ajustements posologiques chez les patients pédiatriques à partir d'un an peuvent être faits en fonction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculé selon la formule de Schwartz révisée:

DFGe (ml/min/1,73 m²) = (taille corporelle en cm × 0,413) / taux sérique de créatinine (mg/dl)

DFGe (ml/min/1,73 m²) = (taille corporelle en cm × 36,2) / taux sérique de créatinine (μmol/l)

Il faut consulter un expert pour les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 1 an parce que la formule de Schwartz révisée n'est pas applicable dans leur cas.

Des recommandations posologiques pour la population pédiatrique sont fournies à des fins d'orientation dans le tableau ci-dessous et se conforment aux mêmes principes que pour les adultes.

* Les moments et la dose choisis pour les administrations consécutives dépendent en large mesure du type d'EER et doivent être définis d'après les taux sériques de vancomycine constatés en fin d'intervalle d'administration et d'après la fonction rénale résiduelle. Selon la situation clinique, on attendra éventuellement les résultats du contrôle de la concentration de vancomycine avant d'administrer la dose suivante.

Personnes âgées

En raison de la fonction rénale réduite chez les personnes âgées, il faut éventuellement choisir de plus faibles doses d'entretien.

Patients obèses

L'obésité peut exiger une modification de la dose journalière usuelle.

Administration orale

L'infection à Clostridium difficile (ICD) est traitée exclusivement par administration orale.

L'administration de vancomycine par voie intraveineuse est inefficace pour traiter une infection à Clostridium difficile. Dans cette indication, la vancomycine doit être administrée par voie orale.

Si le contenu des capsules de vancomycine est trop élevé pour une dose individuelle ou si le patient (p.ex. un enfant) ne peut pas avaler les capsules, il faut diluer le contenu d'un flacon de Vancocin pour administration parentérale (500 mg) dans 30 ml d'eau et administrer la solution par voie orale. Pour la posologie et le mode d'emploi, consulter l'information professionnelle des capsules Vancocin.

Surveillance des concentrations sériques de vancomycine

La fréquence du suivi thérapeutique pharmacologique (STP) doit être adaptée à la situation clinique individuelle et à la réponse du patient au traitement. Des prises de sang quotidiennes sont éventuellement nécessaires chez certains patients hémodynamiquement instables, tandis que des prises de sang au moins hebdomadaires doivent être faites chez les patients stables qui répondent au traitement. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, les concentrations sériques de vancomycine doivent être vérifiées le deuxième jour du traitement, juste avant l'administration de la dose suivante.

Chez les patients traités par hémodialyse intermittente, les taux de vancomycine doivent généralement être vérifiés avant le début de la séance d'hémodialyse.

Après administration orale du médicament, les concentrations sériques de vancomycine doivent être vérifiées chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin (voir «Mises en garde et précautions»).

Les creux des taux sanguins thérapeutiques de vancomycine (concentrations minimales) doivent normalement être situés entre 10 et 20 mg/l selon le site de l'infection et la sensibilité du pathogène. Les laboratoires cliniques recommandent généralement des concentrations minimales de 15 à 20 mg/l pour couvrir les pathogènes considérés comme sensibles avec une CMI ≥1 mg/l (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets» dans l'information professionnelle).

Des méthodes modélisées sont éventuellement utiles pour prédire les exigences posologiques individuelles pour atteindre une ASC suffisante. L'approche modélisée peut être utilisée tant pour calculer la dose initiale individuelle que pour définir les ajustements posologiques d'après les résultats du STP (voir «Propriétés/Effets» dans l'information professionnelle).

Administration correcte

Administration intraveineuse

L'administration intraveineuse de vancomycine est généralement faite en perfusion intermittente et les recommandations posologiques fournies dans cette section sur l'administration intraveineuse se rapportent à cette forme d'administration.

La vancomycine doit être administrée uniquement sous forme de perfusion intraveineuse lente sur une durée d'au moins une heure ou avec un débit de perfusion maximal de 10 mg/min (selon la durée la plus longue) en veillant à une dilution suffisante (au moins 100 ml pour 500 mg ou au moins 200 ml pour 1000 mg) (voir «Mises en garde et précautions»).

Les patients dont l'apport liquidien doit être limité peuvent aussi recevoir une solution de 500 mg/50 ml ou de 1000 mg/100 ml, mais le risque d'effets indésirables liés à la perfusion peut être accru lors de l'utilisation de ces concentrations plus élevées. La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/ml.

Pour la marche à suivre pour la reconstitution de la solution, voir «Remarques particulières».

Une perfusion continue de vancomycine peut être envisagée, p.ex. chez les patients ayant une clairance instable de la vancomycine.

Administration orale

Si le contenu des capsules de vancomycine est trop élevé pour une dose individuelle ou si le patient (p.ex. un enfant) ne peut pas avaler les capsules, il faut diluer le contenu d'un flacon de Vancocin pour administration parentérale (500 mg) dans 30 ml d'eau et administrer la solution par voie orale.

(Voir l'information professionnelle des capsules Vancocin).

L'administration intrathécale de Vancocin n'a pas fait l'objet d'études.

Contre-indications

Il ne faut pas utiliser Vancocin chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'une des composantes de ce médicament.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles sont possibles (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Dans le cas d'une réaction d'hypersensibilité, le traitement par la vancomycine doit immédiatement être arrêté et des mesures d'urgence appropriées doivent être initiées. Le taux de leucocytes doit être contrôlé à intervalles régulier chez les patients traités par la vancomycine sur une période prolongée ou traités en même temps par d'autres médicaments susceptibles de causer une neutropénie ou une agranulocytose. Des examens hématologiques, des analyses d'urine et des explorations fonctionnelles hépatiques et rénales doivent être réalisés chez tous les patients traités par la vancomycine.

La vancomycine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant eu des réactions allergiques à la teicoplanine, étant donné la possibilité d'une réaction d'hypersensibilité croisée (y compris choc anaphylactique fatal).

Spectre d'activité antibactérienne

Le spectre d'activité antibactérienne de la vancomycine est limité aux organismes à Gram positif. Ce médicament n'est pas approprié en monothérapie pour traiter certains types d'infections si le pathogène n'est pas encore connu / ne présente pas une sensibilité démontrée ou s'il n'est pas très probable que le pathogène (ou les pathogènes) le plus vraisemblablement impliqué puisse être traité par la vancomycine.

Pour l'utilisation rationnelle de la vancomycine, il faut tenir compte du spectre d'activité antibactérien, du profil de sécurité et de la pertinence de l'antibiothérapie standard dans le cas individuel.

La vancomycine est potentiellement néphrotoxique et ototoxique, notamment chez les patients avec lésions rénales préexistantes et les patients dont la fonction rénale est normale, mais qui sont traités par des doses élevées ou sur une longue durée ou qui reçoivent en même temps d'autres médicaments néphrotoxiques et/ou ototoxiques.

Ototoxicité

Une ototoxicité passagère ou durable (voir «Effets indésirables») a été rapportée chez des patients présentant une surdité préexistante, recevant des doses extrêmement élevées par voie intraveineuse ou traités simultanément par d'autres agents ototoxiques (p.ex. aminosides). L'utilisation de vancomycine doit également être évitée chez les patients ayant des antécédents de perte auditive. Un acouphène peut précéder une surdité. Les expériences faites avec d'autres antibiotiques suggèrent que la surdité progresse malgré l'arrêt du traitement. La première perte auditive dans les fréquences élevées n'est détectable qu'au moyen d'audiogrammes. Un acouphène précédant éventuellement le début d'une perte auditive doit être considéré comme indication d'un arrêt du traitement.

Des contrôles réguliers du taux sanguin et de la fonction auditive sont recommandés pour réduire le risque d'ototoxicité.

Les patients âgés et les patients déshydratés sont particulièrement exposés à des altérations de l'ouïe. Les fonctions vestibulaires et auditives doivent être contrôlées chez les patients âgés pendant et après le traitement. L'utilisation concomitante ou séquentielle d'autres substances ototoxiques doit être évitée.

Néphrotoxicité

La vancomycine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale (y compris anurie), étant donné que le risque de développer des effets toxiques est nettement accru en présence de concentrations élevées sur une période prolongée. Le risque de toxicité augmente en cas de concentrations sanguines élevées et d'une longue durée du traitement.

Un contrôle régulier des taux sanguins de vancomycine est indiqué dans le cas d'un traitement à haute dose ainsi que d'une utilisation prolongée, surtout chez les patients insuffisants rénaux ou malentendants et lors d'une co-administration de substances néphrotoxiques ou ototoxiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactions liées à la perfusion

Une administration rapide en bolus (c'est-à-dire sur quelques minutes) peut causer une chute rapide de la tension artérielle (y compris choc et rarement arrêt cardiaque), des effets ressemblant à une réaction histaminique et une éruption cutanée maculo-papuleuse ou érythémateuse (red man syndrome ou red neck syndrome). Afin d'éviter de telles réactions dues à une perfusion rapide, la vancomycine doit être perfusée lentement sous forme de solution diluée (2,5 à 5,0 mg/ml), avec un débit de perfusion maximal de 10 mg/min, sur une durée d'au moins 60 minutes. Les réactions régressent généralement rapidement après l'interruption de la perfusion.

La fréquence des réactions liées à la perfusion (hypotension, rougeur cutanée, érythème, urticaire, prurit) augmente avec l'administration concomitante d'anesthésiques (voir «Interactions»). Ces réactions peuvent être réduites par l'administration de la vancomycine sur une durée d'au moins 60 minutes avant l'initiation de l'anesthésie.

Réactions bulleuses sévères

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation de vancomycine (voir «Effets indésirables»). En présence de signes ou symptômes d'un SSJ (p.ex. éruption cutanée évolutive, souvent avec formation de vésicules ou avec lésions de la muqueuse), le traitement par la vancomycine doit immédiatement être interrompu et le patient doit être examiné par un dermatologue.

Réactions au site d'administration

De nombreux patients recevant de la vancomycine par voie intraveineuse souffrent de douleurs et d'une thrombophlébite. Ces réactions peuvent parfois être sévères. La fréquence et la sévérité de la thrombophlébite peuvent être réduites par l'administration lente du médicament sous forme de solution diluée (voir «Posologie/mode d'emploi») ainsi qu'en changeant régulièrement de site de perfusion.

L'efficacité et la sécurité de la vancomycine en administration intrathécale (intralombaire ou intraventriculaire) n'ont pas été évaluées.

Pédiatrie

Les recommandations actuelles concernant l'administration intraveineuse en pédiatrie, en particulier chez les enfants de moins de 12 ans, peuvent conduire à des taux sanguins sous-thérapeutiques de vancomycine chez de nombreux enfants. La sécurité de doses supérieures de vancomycine n'a touterfois pas encore été suffisamment évaluée et les doses supérieures à 60 mg/kg/jour ne peuvent généralement pas être recommandées.

Une prudence particulière s'impose chez les nourrissons, en raison de leur immaturité rénale et de l'augmentation possible de la concentration sérique de vancomycine. Il faut donc étroitement surveiller la concentration sanguine de vancomycine chez ces enfants. La co-administration de vancomycine et d'anesthésiques chez l'enfant a été mise en rapport avec des érythèmes et des rougeurs cutanées ressemblant à des réactions histaminiques. Il existe également un rapport entre la co-administration d'agents néphrotoxiques – tels que les antibiotiques de la famille des aminosides, les AINS (p.ex. ibuprofène pour fermer un canal artériel persistant) ou l'amphotéricine B – et un risque accru de néphrotoxicité (voir «Interactions»). Un contrôle plus fréquent des taux sériques de vancomycine et de la fonction rénale est donc indiqué.

Utilisation chez les personnes âgées

La diminution naturelle du débit de filtration glomérulaire liée à l'âge peut entraîner des taux sériques accrus de vancomycine si la dose n'est pas ajustée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Interactions avec les anesthésiques

Une dépression du myocarde induite par les anesthésiques peut être renforcée par la vancomycine. On peut diminuer ces incidents en administrant la vancomycine en perfusion de 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie. Pendant l'anesthésie, la dose doit être bien diluée et administrée lentement, sous surveillance étroite de la fonction cardiaque. Afin de permettre une adaptation à la position, il ne faut pas changer la position du patient avant la fin de la perfusion (voir «Interactions»).

Entérocolite pseudomembraneuse

En présence d'une diarrhée sévère et persistante, il faut songer à la possibilité du développement d'une entérocolite pseudomembraneuse qui peut éventuellement mettre la vie en danger (voir «Effets indésirables») et exige un traitement immédiat (p.ex. par la vancomycine administrée par voie orale). Les antidiarrhéiques sont contre-indiqués.

Surinfection

L'administration prolongée de vancomycine peut entraîner une prolifération excessive d'organismes non sensibles. Une observation attentive du patient est essentielle. Les mesures correspondantes doivent être prises en cas de surinfection au cours du traitement.

Administration orale

L'administration de vancomycine par voie intraveineuse est inefficace pour traiter une infection à Clostridium difficile. Dans cette indication, la vancomycine doit être administrée par voie orale. Il faut se conformer à l'information professionnelle des capsules Vancocin.

En raison d'un taux élevé de colonisations asymptomatiques, il n'est pas recommandé d'examiner les enfants de moins d'un an sur la présence d'une colonisation par Clostridium difficile ou de la toxine de C. difficile, sauf chez les nourrissons atteints de diarrhée sévère avec facteurs de risque de stase intestinale (p.ex. maladie de Hirschsprung, atrésie anale traitée chirurgicalement ou autres troubles sévères de la motilité). Il faut toujours vérifier les autres étiologies possibles et objectiver la présence d'une entérocolite à Clostridium difficile.

Interactions

Médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques

Une co-administration ou une administration consécutive d'autres antibiotiques ototoxiques, neurotoxiques et/ou néphrotoxiques – notamment amphotéricine B, aminosides, bacitracine, pipéracilline/tazobactam, polymyxine B, colistine, viomycine ou cisplatine – exige une surveillance attentive.

L'administration simultanée de Vancocin et d'anesthésiques a provoqué un érythème, une rougeur cutanée ressemblant à une réaction histaminique et des réactions anaphylactoïdes. La fréquence des effets indésirables liés à la perfusion augmente pendant l'administration concomitante d'anesthésiques. On peut diminuer ces incidents en administrant la vancomycine en perfusion de 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie.

Myorelaxants

La co-administration de vancomycine et de myorelaxants est associée à un risque accru de bloc neuromusculaire.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il est impossible de se prononcer formellement sur l'innocuité de la vancomycine pendant la grossesse ou sur son éventuel effet sur la fertilité.

Un étude clinique contrôlée a évalué les effets ototoxiques et néphrotoxiques possibles de la vancomycine chez l'enfant après administration de ce médicament à des femmes enceintes toxicomanes souffrant d'infections staphylococciques graves au cours du deuxième et troisième trimestre de la grossesse. La vancomycine a été mise en évidence dans le sang du cordon. Cette étude n'a montré ni troubles auditifs ni néphrotoxicité.

Toutefois, comme cette étude n'a porté que sur un faible effectif de femmes qui n'ont été traitées que pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse, on ignore si la vancomycine induit des lésions fœtales. Le chlorhydrate de vancomycine ne doit être administré à des femmes enceintes qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

La vancomycine étant excrétée dans le lait maternel, elle ne doit être utilisée qu'en cas de nécessité absolue pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vancocin pour administration parentérale peut influencer (vertiges, troubles auditifs) l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont des phlébites et des réactions pseudo-allergiques ainsi qu'une rougeur cutanée du torse (red man syndrome) en rapport avec une perfusion intraveineuse trop rapide de la vancomycine.

Administration par voie orale

L'absorption de la vancomycine à partir des voies gastro-intestinales est négligeable. Les mêmes effets indésirables que ceux d'une administration parentérale de vancomycine peuvent toutefois survenir lors d'une forte inflammation de la muqueuse intestinale, notamment lorsqu'associée à une dysfonction rénale.

Fréquences

«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «peu fréquent» (>1/1'000, <1/100), «rare» (>1/10'000, <1/1'000) et «très rare» (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: cas réversibles de neutropénie, d'agranulocytose, d'éosinophilie, de thrombopénie, de pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: perte auditive passagère ou permanente.

Rares: vertige, acouphène, sensation de vertige.

Affections cardiaques

Très rares: arrêt cardiaque.

Affections vasculaires

Fréquents: baisse de tension, thrombophlébite.

Très rares: vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée, stridor.

Affections gastro-intestinales

Rares: nausées.

Très rares: entérocolite pseudomembraneuse.

Cas isolés: vomissements, diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rougeur du torse (red man syndrome), exanthème et inflammation des muqueuses, prurit, urticaire.

Très rares: dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose bulleuse à IgA linéaire, syndrome de Lyell.

Cas isolés: éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, HSM), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: lésions rénales, se manifestant surtout par des taux sériques accrus de créatinine et d'urée.

Rares: néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë.

Cas isolés: nécrose tubulaire aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: phlébite, rougeur du torse (red man syndrome) et du visage.

Rares: fièvre médicamenteuse, frissons, douleurs et spasmes des muscles thoraciques et dorsaux.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Neutropénie transitoire, généralement survenue une semaine après le début du traitement ou plus tard ou après l'administration d'une dose totale supérieure à 25 g. La numération-formule sanguine paraît se normaliser rapidement après l'arrêt de l'administration de Vancocin. On a aussi signalé, peu fréquemment, une diminution du taux de plaquettes et parfois une éosinophilie. Une agranulocytose a été signalée, très rarement. Il faut régulièrement contrôler le nombre de leucocytes chez les patients qui reçoivent Vancocin pendant longtemps ou qui reçoivent en même temps des médicaments susceptibles d'induire une neutropénie ou une agranulocytose.

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes – y compris respiration haletante, hypotension, dyspnée, urticaire ou prurit – peuvent survenir pendant et peu après une perfusion rapide. Les réactions régressent généralement en l'espace de 20 minutes à 2 heures après l'interruption de la perfusion. Une rougeur cutanée du torse (red man syndrome) ainsi que des douleurs et des crampes de la musculature thoracique et dorsale peuvent se manifester La vancomycine doit être suffisamment diluée et perfusée lentement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Si la vancomycine est injectée rapidement, par exemple en l'espace de quelques minutes, il peut se produire une forte diminution tensionnelle, y compris choc, et, rarement, arrêt cardiaque.

Un acouphène précédant éventuellement le début d'une perte auditive doit être considéré comme indication d'un arrêt du traitement.

Une ototoxicité a été rapportée essentiellement chez des patients traités par des doses élevées, des patients traités simultanément par d'autres médicaments ototoxiques (p.ex. aminosides) et des patients présentant déjà auparavant des altérations de l'ouïe ou une insuffisance rénale.

Peu fréquemment, on peut noter des exanthèmes et inflammations des muqueuses, avec ou sans prurit.

Très rarement, on a signalé un larmoiement intense, pouvant durer jusqu'à 10 heures, en relation chronologique avec une perfusion de vancomycine.

Dans de rares cas, on observe des réactions d'hypersensibilité plus sévères avec des symptômes tels que fièvre médicamenteuse, éosinophilie, frisson, vascularite.

Des réactions d'hypersensibilité de tout degré de sévérité – y compris choc – sont possibles.

Les réactions anaphylactoïdes graves exigent parfois un traitement d'urgence.

Dans de rares cas, on a signalé, en relation chronologique avec un traitement par la vancomycine, de graves réactions cutanées s'accompagnant de réactions générales engageant le pronostic vital (par exemple dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell).

Lorsqu'une maladie bulleuse est suspectée, l'administration du médicament doit être arrêtée et le patient doit être examiné par un dermatologue.

Des phlébites sont possibles. On peut les atténuer en perfusant lentement des solutions diluées et en changeant de site de perfusion à chaque fois.

Les injections paraveineuses ou intramusculaires accidentelles provoquent des douleurs, une irritation tissulaire et des nécroses.

Les nausées sont fréquentes. Très rarement, on a signalé une entérocolite pseudomembraneuse chez des patients ayant reçu de la vancomycine par voie intraveineuse.

On a souvent signalé des perturbations de la fonction rénale, ce qui se traduisait essentiellement par une augmentation des taux sériques de créatinine ou des taux sanguins d'urée, en particulier chez des patients traités par de fortes doses de Vancocin. Très rarement, une néphrite interstitielle a été observée. Insuffisance rénale. Le plus souvent, ces effets indésirables sont survenus chez des patients traités simultanément par des aminosides ou présentant une perturbation préexistante de la fonction rénale. Chez la plupart des patients, l'arrêt du traitement par Vancocin a provoqué une diminution de l'azotémie. Chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou qui reçoivent en même temps des aminosides, il faut donc régulièrement surveiller la fonction rénale et choisir la posologie de façon particulièrement soigneuse.

Il faut signaler au médecin les premiers signes d'effets secondaires ainsi que le début d'une grossesse. Dans les conditions mentionnées, il convient de surveiller régulièrement la fonction rénale et auditive ainsi que la numération-formule sanguine.

Pédiatrie

Le profil de sécurité est globalement similaire chez les enfants et les patients adultes. Une néphrotoxicité, généralement en rapport avec d'autres substances néphrotoxiques (p.ex. aminosides), a été décrite chez l'enfant.

Surdosage

Lors du traitement d'un surdosage, il faut toujours envisager l'éventualité d'un surdosage en plusieurs médicaments et tenir compte des d'interactions médicamenteuses et d'une cinétique inhabituelle. Le traitement repose avant tout sur des mesures de soutien, avec maintien de la filtration glomérulaire. On a rapporté qu'une hémofiltration et une hémoperfusion avec une résine polysulfone permettaient d'augmenter l'élimination de la vancomycine. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale se sont avérées inefficaces.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01XA01

Mécanisme d'action

La vancomycine est un antibiotique glycopeptidique tricyclique qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries sensibles par une liaison de haute affinité à la terminaison D-alanyl-D-alanine des pré-unités de la paroi cellulaire bactérienne. Le médicament exerce un effet bactéricide lent sur les micro-organismes en cours de division. Il perturbe en outre la perméabilité de la membrane cellulaire bactérienne et la synthèse d'ARN.

Rapport entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique

La vancomycine présente une activité indépendante de la concentration. Le paramètre prédictif primaire est l'aire sous la courbe de concentration (ASC) divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme cible. À partir des données acquises in vitro, dans des expérimentations animales et de façon limitée chez l'homme, un rapport ASC/CMI de 400 a été établi en tant que valeur cible de PC/PD pour l'atteinte de l'efficacité clinique de la vancomycine. Pour atteindre cette valeur cible avec une CMI ≥1,0 mg/l, il faut des doses dans le domaine supérieur du spectre et des creux des concentrations sériques élevés (15 à 20 mg/l) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Mécanisme de résistance

Une résistance acquise aux glycopeptides est notamment observée chez les entérocoques et repose sur l'acquisition de différents complexes de gènes Van menant à une transformation de la structure cible D-alanyl-D-alanine en structures D-alanyl-D-lactate ou D-alanyl-D-sérine, auxquelles la vancomycine se lie insuffisamment. On observe une incidence accrue de résistances dans certains pays, notamment aux entérocoques. L'apparition de souches multirésistantes d'Enterococcus faecium est particulièrement alarmante.

Des gènes Van n'ont guère été trouvés chez les staphylocoques dorés. Chez ces bactéries, les modifications de la structure de la paroi cellulaire causent une sensibilité intermédiaire très souvent hétérogène. On a rapporté aussi l'existence de souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méthicilline (SARM) qui présentaient une résistance réduite à la vancomycine. La sensibilité réduite ou la résistance de staphylocoques à la vancomycine n'est pas encore éclaircie. Différents facteurs génétiques et mutations multiples jouent un rôle.

Il existe une résistance croisée entre la vancomycine et d'autres classes d'antibiotiques. Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques glycopeptidiques (p.ex. teicoplanine) a été observée. Le développement secondaire d'une résistance au cours du traitement est rare.

Synergie

L'association de la vancomycine avec un antibiotique de la famille des aminosides exerce un effet synergique sur de nombreuses souches de Staphylococcus aureus, de streptocoques D non-entérococciques, d'entérocoques et de streptocoques du groupe viridans. L'association de la vancomycine avec une céphalosporine exerce un effet synergique contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis résistantes à l'oxacilline; l'association de la vancomycine et de la rifampicine exerce un effet synergique contre Staphylococcus epidermidis et un effet partiellement synergique contre certaines souches de Staphylococcus aureus. Étant donné que l'association de la vancomycine avec une céphalosporine peut aussi exercer un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis, et l'association avec la rifampicine contre certaines souches de Staphylococcus aureus, il est utile de tester la synergie avant le traitement.

Des échantillons pour cultures bactériennes doivent être prélevés afin d'isoler et d'identifier les pathogènes impliqués et de déterminer leur sensibilité à la vancomycine.

Valeurs seuils du test de sensibilité

La vancomycine est efficace contre les bactéries à Gram positif telles que staphylocoques, streptocoques, entérocoques, pneumocoques et clostridies. Les bactéries à Gram négatif sont résistantes à la vancomycine.

La prévalence d'une résistance acquise par des espèces données peut varier dans le temps et d'une région à l'autre. Des informations locales concernant les résistances sont par conséquent souhaitables, surtout pour le traitement des infections sévères. Il faut au besoin consulter un expert si la prévalence locale d'une résistance est susceptible d'anéantir l'utilité du médicament, du moins contre certains types d'infections. Cette information ne fournit que des indices de la sensibilité possible des pathogènes à la vancomycine.

Les valeurs seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont indiquées ci-dessous:

¹ Les S. aureus avec valeurs de CMI de 2 mg/l pour la vancomycine sont à la limite de la distribution du type sauvage; la réponse clinique peut donc être insuffisante.

Le développement de résistances à la vancomycine varie d'un hôpital à l'autre. Les informations significatives doivent donc être demandées chez un laboratoire microbiologique local.

Pharmacocinétique

Absorption

La vancomycine est utilisée en administration intraveineuse pour le traitement d'infections systémiques.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, la perfusion de plusieurs doses de 1 g de vancomycine (15 mg/kg) sur 60 minutes conduit à des concentrations plasmatiques moyennes d'environ 50 à 60 mg/l, 20 à 25 mg/l et 5 à 10 mg/l respectivement immédiatement après la perfusion ainsi que 2 heures et 11 heures après la perfusion. Les concentrations plasmatiques après plusieurs doses sont similaires à celles observées après une dose unique.

Seule une très faible quantité de la vancomycine administrée par voie orale est absorbée dans la circulation sanguine. Chez les patients atteints d'entérocolite (pseudomembraneuse), une absorption du médicament administré par voie orale est toutefois possible. En présence d'une insuffisance rénale, cela peut entraîner une accumulation de vancomycine chez ces patients.

Distribution

Le volume de distribution est d'environ 60 l/1,73 m² de surface corporelle. Aux concentrations sériques de 10 mg/l à 100 mg/l, la liaison de la vancomycine aux protéines plasmatiques, mesurée par ultrafiltration, est d'environ 30 à 55%.

La vancomycine diffuse facilement à travers le placenta et est distribuée dans le sang du cordon ombilical. En l'absence d'une inflammation des méninges, la vancomycine ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

Le médicament n'est métabolisé qu'en très faible mesure. La vancomycine administrée par voie parentérale est presque entièrement éliminée par filtration glomérulaire rénale (environ à 75 à 90% en l'espace de 24 heures) sous forme de substance microbiologiquement active.

Métabolisme/Elimination

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination de la vancomycine dans le sérum est d'environ 4 à 6 heures, ou de 2,2 à 3 heures chez l'enfant. La clairance plasmatique est d'environ 0,058 l/kg/h et la clairance rénale d'environ 0,048 l/kg/h. Environ 80% de la dose de vancomycine administrée sont éliminés dans les urines par filtration glomérulaire dans les premières 24 heures. L'élimination de la vancomycine est ralentie en cas d'insuffisance rénale. La demi-vie moyenne chez les patients anéphriques est de 7,5 jours. En raison de l'ototoxicité de la vancomycine, des contrôles de la concentration plasmatique au cours du traitement sont indiqués dans de tels cas.

L'élimination par voie biliaire est insignifiante (moins de 5% de la dose).

Bien que la vancomycine ne soit efficacement éliminée ni par l'hémodialyse ni par la dialyse péritonéale, on a signalé une clairance accrue de la vancomycine sous hémoperfusion et hémofiltration.

Après administration orale, seule une fraction de la dose administrée est retrouvée dans les urines. Par contre, des concentrations élevées de vancomycine sont retrouvées dans les selles (>3100 mg/kg pour des doses de 2 g par jour).

Linéarité/non-linéarité

L'augmentation de la concentration de vancomycine est généralement proportionnelle à l'augmentation de la dose. Après administration de doses multiples, les concentrations plasmatiques sont comparables à celles trouvées après l'administration d'une dose unique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

La vancomycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la demi-vie terminale d'élimination de la vancomycine est prolongée et la clairance systémique totale est réduite. La dose optimale doit donc être calculée conformément aux recommandations posologiques de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la vancomycine est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Pédiatrie

La pharmacocinétique de la vancomycine présente de grandes variations interindividuelles chez les nouveau-nés matures. De façon similaire à l'adulte, le volume de distribution de la vancomycine administrée par voie intraveineuse chez le nourrisson varie entre 0,38 et 0,97 l/kg, tandis que la clairance est de 0,63 à 1,4 mg/kg/min. La demi-vie est de 3,5 à 10 h, ce qui est plus long que chez l'adulte et reflète les valeurs de clairance généralement plus basses chez le nouveau-né.

Le volume de distribution chez les nourrissons, les enfants en bas âge et les enfants plus grands est de 0,26 à 1,05 l/kg, tandis que la clairance est de 0,33 à 1,87 ml/kg/min.

Dialyse péritonéale

Si de la vancomycine est administrée par voie intrapéritonéale pendant une dialyse péritonéale, environ 60% de la dose parviennent dans la circulation systémique en l'espace de 6 heures. Après l'administration intrapéritonéale de 30 mg/kg, les taux sériques atteignent environ 10 µg/ml. Bien que la vancomycine ne soit efficacement éliminée ni par l'hémodialyse ni par la dialyse péritonéale, on a signalé une élimination par hémoperfusion et hémofiltration.

Données précliniques

Chez des rats qui avaient reçu pendant 35 jours des doses orales quotidiennes comprises entre 375 et 3000 mg/kg de poids, on a constaté une réticulocytose et une lymphopénie à partir de 1500 mg/kg de poids et à partir de 750 mg/kg de poids une réduction du poids de la rate et du thymus, comparativement au groupe témoin. Dans tous les groupes traités, les études ont montré une réduction du taux sérique de protéines totales, de glucose et de cholestérol et une perturbation de l'épithélium de la muqueuse du caecum, visible à l'examen histologique.

Des doses intraveineuses de 25 mg/kg (chien) et de 50 mg/kg (singe), de même que l'injection intramusculaire de 50 mg/kg chez le chat ont uniquement provoqué des réactions locales au site d'injection.

Les doses plus fortes (à partir de 50 mg/kg i.v. chez le chien et de 350 mg/kg i.p. chez le rat) se sont avérées néphrotoxiques.

Il n'existe pas d'études de longue durée menées chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérogène de la vancomycine. Cependant, les tests effectués in vitro n'ont montré aucun potentiel mutagène.

Les études menées sur des rates et lapines gravides n'ont pas montré de toxicité sélective de la vancomycine sur le développement des animaux.

Remarques particulières

Incompatibilités

Les solutions de vancomycine ont un pH faible (2,5–4,5), ce qui peut compromettre la stabilité d'autres produits (par exemple en cas de mélange avec des barbituriques, de l'aminophylline, du chloramphénicol, de la méticilline, du phosphate sodique de dexaméthasone, de l'héparine et autres).

Il est connu que les mélanges de solutions de vancomycine et d'antibiotiques bêtalactamines sont physiquement incompatibles. Le risque de précipitation augmente avec l'augmentation de la concentration de vancomycine. Il est recommandé de rincer les tubulures intraveineuses entre les administrations de ces antibiotiques. Il est également recommandé de diluer les solutions de vancomycine à 5 mg/ml ou moins.

Vancocin ne doit être mélangé qu'avec les solutions pour perfusions mentionnées à la rubrique «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Bien que l'injection dans le corps vitré ne constitue pas un mode d'emploi autorisé pour la vancomycine, on a signalé la formation de précipités après l'injection de vancomycine et de ceftazidime dans le vitré, à l'aide de seringues et d'aiguilles distinctes, chez des patients souffrant d'endophtalmie. Ces précipités se sont dissous peu à peu jusqu'à clarification complète du corps vitré en l'espace de deux mois, avec amélioration de l'acuité visuelle.

Stabilité

Après dissolution du lyophilisat dans 10 ou 20 ml d'eau pour préparations injectables (solution reconstituée), les flacons peuvent être conservés pendant 14 jours au réfrigérateur (2 à 8 °C) sans perte notable d'efficacité.

Les solutions pour perfusion de Vancocin diluées avec une solution glucosée à 5% ou avec une solution de NaCl à 0,9% peuvent être conservées 14 jours au réfrigérateur (2–8 °C) sans perte notable d'efficacité.

Les solutions pour perfusion de Vancocin diluées avec les autres solutions mentionnées ci-dessous peuvent être conservées pendant 96 heures au réfrigérateur (2–8 °C).

La solution diluée pour perfusion de Vancocin doit être perfusée au plus tard 14 jours après la reconstitution (conservation au réfrigérateur).

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver le flacon-ampoule contenant le lyophilisat au-dessus de 25 °C.

Remarques concernant la manipulation

En perfusion intermittente (mode de perfusion préféré).

Avant l'administration de toute solution parentérale, il faut examiner la solution à la recherche de dépôts ou de colorations anormales. Il faut impérativement veiller à ce que Vancocin soit suffisamment diluée et perfusée correctement dans la veine, en l'espace d'au moins 60 minutes.

Préparation de la solution diluée de Vancocin pour perfusion

Reconstitution de la solution de Vancocin

Le lyophilisat doit d'abord être dilué dans 10 ou 20 ml d'eau pour préparations injectables. La solution reconstituée peut être conservée pendant 14 jours au réfrigérateur (2–8 °C) sans perte notable d'efficacité.

Ne jamais perfuser la solution de Vancocin reconstituée sans la diluer auparavant.

Dilution de la solution reconstituée de Vancocin

La solution de Vancocin reconstituée doit être diluée avec au moins 100 ml ou 200 ml d'une solution pour perfusion appropriée. La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/ml.

Pour diluer la solution reconstituée de Vancocin, on peut utiliser les solutions pour perfusion suivantes:

solution de glucose à 5%;

solution de NaCl à 0,9%;

solution de glucose à 5% et solution de NaCl à 0,9%, USP;

solution de Ringer-lactate, USP;

solution de Ringer-lactate et solution de glucose à 5%;

Normosol^®-M et solution de glucose à 5%;

Isolyte^® E;

solution de Ringer-acétate.

Numéro d’autorisation

24936 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Janvier 2018.

Numéro de révision interne 3.3