Duphaston Tabletten 10mg 20 Stück buy online

Qu'est-ce que Duphaston et quand doit-il être utilisé?

Duphaston contient le principe actif dydrogestérone (une progestérone) dont la structure et les propriétés sont similaires à l'une des hormones naturelles qui contrôlent les fonctions de reproduction chez la femme (règles, déroulement de la grossesse).

Duphaston est utilisé sur prescription du médecin dans toutes les situations où un manque de cette hormone, appelée progestérone, doit être corrigé, notamment:

• en combinaison avec une autre hormone de ce type (œstrogène) dans le traitement de certains troubles de la ménopause ou après l'ablation des ovaires
• certains types d'anomalies des règles
• troubles des règles, règles douloureuses (dysménorrhée) ou syndrome prémenstruel.

Selon prescription du médecin.

Quand Duphaston ne doit-il pas être pris/utilisé?

Duphaston ne doit pas être utilisé si vous avez une tumeur établie ou suspectée dépendante des œstrogènes et/ou des progestatifs (par ex. tumeurs de l'utérus ou du sein), des saignements utérins ou vaginaux de cause indéterminée, certaines affections du foie présentes ou passées ou des caillots sanguins (thrombose) dans les vaisseaux sanguins (par ex. dans les membres inférieurs ou dans le poumon [embolie pulmonaire]) ou si vous êtes enceinte.

Lors d'hypersensibilité (allergie) au principe actif ou à l'un des excipients.

Votre médecin sait ce qu'il faut faire dans de telles situations.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Duphaston?

Votre médecin vous soumettra à un examen général et gynécologique approfondi avant le traitement et il est indispensable que vous respectiez ses instructions. Le rapport avantages/risques doit être évalué soigneusement avant chaque traitement, pour chaque patiente individuelle. En particulier lors d'une utilisation de Duphaston après la ménopause, en association avec une préparation d'œstrogène, le médecin choisira la plus faible dose efficace et la plus courte durée d'utilisation possible.

Si Duphaston est utilisé pour traiter des saignements anormaux, votre médecin recherchera la cause de ces saignements avant que vous ne commenciez la prise du médicament.

Si des hémorragies génitales inhabituelles (abondantes et/ou irrégulières et/ou prolongées) surviennent au cours du traitement, vous devez interrompre le traitement et en informer votre médecin afin qu'il dépiste d'éventuelles causes organiques de ces hémorragies. Informez également votre médecin si des saignements inhabituels se produisent après l'arrêt du traitement.

Vous devrez contacter votre médecin immédiatement et interrompre le traitement hormonal dans les cas suivants:

• Première survenue de maux de tête à type de migraine (avec ou sans troubles visuels) ou survenue accrue de maux de tête d'intensité inhabituelle.
• Signes d'une maladie thromboembolique tels que douleurs dans une jambe (gonflée ou non), douleur thoracique soudaine, détresse respiratoire.
• Apparition de douleurs thoraciques irradiant dans la nuque ou dans le bras.
• Survenue soudaine de troubles de la vision ou de l'ouïe.
• Montée significative de la tension artérielle.
• Jaunisse.
• Si vous tombez enceinte

Votre médecin vous surveillera étroitement si vous présentez ou vous avez présenté par le passé certaines maladies ou si certaines maladies se sont détériorées pendant une grossesse ou suite à un traitement hormonal antérieur:

• Maladies du foie
• Hypertension
• Migraine
• Diabète
• Dépression (endogène)
• Porphyrie (une maladie du sang);
• Modification du sein caractérisée par des structures nodulaires durcies (mastopathie fibrokystique).

Ces maladies peuvent réapparaître ou s'aggraver pendant le traitement actuel par Duphaston.

Tumeurs du foie

L'utilisation d'agents actifs hormonaux tels que celui contenu dans Duphaston a été associée dans de rares cas à des formations bénignes – et encore plus rarement à des formations malignes – dans le foie. Ces formations peuvent causer des hémorragies internes dans des cas isolés, et exiger alors un arrêt du traitement. C'est pourquoi vous devez informer votre médecin si vous remarquez dans la partie supérieure de l'abdomen des douleurs inhabituelles qui ne disparaissent pas spontanément en peu de temps.

Traitement hormonal substitutif combiné

Si votre médecin vous a prescrit Duphaston en association avec un œstrogène (p.ex. dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif), veuillez suivre les recommandations importantes ci-dessous. Prenez également le temps de lire soigneusement la notice d'emballage de la préparation d'œstrogène utilisée.

Risque de cancer du sein

Les femmes traitées par l'association d'un progestatif (tel que p.ex. Duphaston) et d'un œstrogène – ainsi qu'éventuellement les femmes traitées par un œstrogène seul – présentent un risque accru de cancer du sein. Le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée d'utilisation. 5 ans après l'arrêt du traitement, le risque est à nouveau similaire à celui des femmes n'ayant pas reçu un tel traitement.

Risque d'épaississement excessif et de cancer de la muqueuse utérine

Chez les femmes qui ont gardé leur utérus, on a observé sous œstrogènes seuls un risque accru d'hyperplasie de l'endomètre (épaississement excessif de la muqueuse utérine) et un risque accru de carcinome de l'endomètre (cancer de la muqueuse utérine). Cet excès de risque peut être réduit par la prise d'un progestatif (tel que p.ex. Duphaston) au moins 12 jours par mois/par cycle de 28 jours.

Cancer de l'ovaire

Plusieurs études suggèrent qu'un traitement hormonal substitutif (œstrogène seul ou traitement substitutif œstro-progestatif) pourrait être associé à un risque légèrement accru de cancer de l'ovaire. Une augmentation du risque sous traitement hormonal substitutif a été constatée aussi bien lors de l'utilisation d'un œstrogène seul que lors de l'utilisation combinée d'un œstrogène et d'un progestatif.

Maladies cardiaques

L'utilisation de médicaments œstro-progestatifs sont associés à un risque de maladies cardiaques légèrement accru par comparaison avec la non-utilisation. Ce risque est le plus élevé pendant la première année d'utilisation. Vu que le risque dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladies cardiaques suite au traitement œstro-progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

Le traitement associant un progestatif (tel que p.ex. Duphaston) et un œstrogène, de même que le traitement purement œstrogénique, est associé à une augmentation du risque d'AVC. Ce risque est indépendant de l'âge de la patiente et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un AVC dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous traitement hormonal augmente avec l'âge.

Risque de thrombose

L'utilisation de médicaments pour la substitution hormonale est associée à un risque doublé à triplé de thromboses (caillots sanguins), surtout pendant la première année d'utilisation.

Le risque global de thromboembolies augmente avec l'âge et avec les facteurs de risque suivants: excès de poids important, tabagisme, antécédent de thromboembolies chez la personne elle-même ou chez des parents proches, alitement prolongé (p.ex. lors d'interventions chirurgicales majeures ou de traumatismes sévères), maladies cancéreuses et lupus érythémateux disséminé (une maladie auto-immune causant entre autres des douleurs articulaires, des éruptions cutanées et de la fièvre).

Si vous prévoyez de vous soumettre à une opération, pensez à informer votre médecin à temps au sujet de votre traitement hormonal substitutif. Une interruption du traitement quelques semaines avant l'intervention prévue pourrait être nécessaire.

Afin que votre médecin puisse évaluer correctement tous les avantages et les risques d'un traitement hormonal substitutif, vous devez également l'informer si vous prenez un traitement anticoagulant.

Troubles de la performance cérébrale

Une grande étude suggère qu'il existe un risque accru de troubles de la fonction cérébrale chez les femmes ayant commencé un traitement hormonal substitutif avec une association définie de principes actifs (œstrogènes équins conjugués en association continue avec l'acétate de médroxyprogestérone) après la 65^e année de vie. On ignore encore si ces constats s'appliquent aussi à des femmes plus jeunes n'ayant plus leurs règles ou s'ils s'appliquent aussi à d'autres médicaments utilisés dans le cadre de traitements hormonaux substitutifs.

Autres précautions

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Influence de Duphaston sur des paramètres de laboratoire

Les progestatifs peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire (p.ex. tests de la fonction thyroïdienne, valeurs hépatiques, taux de transcortine, tests de la coagulation sanguine). Si un tel test doit être fait chez vous, veuillez informer le médecin responsable que vous êtes sous traitement hormonal substitutif.

Interactions avec d'autres médicaments

La prise concomitante de Duphaston et de certains autres médicaments peut accélérer la dégradation de Duphaston et réduire ainsi l'efficacité du traitement. Ces médicaments comprennent des antiépileptiques, des médicaments contre les maladies infectieuses (infections bactériennes, tuberculose, VIH) et certaines préparations à base de plantes (p.ex. millepertuis, sauge, ginkgo).

Certains antibiotiques et certains médicaments antifongiques peuvent renforcer les effets de Duphaston.

Seul votre médecin peut décider si un ajustement des doses de Duphaston est nécessaire.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication)!

Effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Duphaston peut causer une légère somnolence et des vertiges, surtout dans les premières heures suivant la prise. Cela peut affecter l'aptitude à la conduite de véhicules et la capacité d'utiliser des machines.

Duphaston peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Une grossesse doit être exclue avant un traitement par Duphaston.

Si vous tombez enceinte au cours du traitement par Duphaston ou si vous avez pris ce médicament accidentellement pendant la grossesse, vous devez avertir votre médecin dès que possible et ne plus prendre le médicament.

Duphaston ne doit pas être pris pendant la période d'allaitement.

Comment utiliser Duphaston?

L'établissement du mode de traitement est de la seule compétence de votre médecin. Dans la plupart des maladies qui peuvent être traitées par Duphaston, il vous prescrira 1 à 2 comprimés pelliculés par jour. Votre médecin décidera aussi si vous devez prendre ce médicament tous les jours ou en respectant des intervalles libres.

Enfants et adolescentes

Duphaston n'est pas indiqué chez les enfants avant les premières règles. Pour les adolescentes de moins de 18 ans, les données concernant la sécurité et l'efficacité sont limitées.

Patientes de plus de 65 ans

L'expérience concernant le traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée. Votre médecin décidera si la dose doit être ajustée.

Patientes présentant une insuffisance des reins ou du foie

Aucune étude n'a été effectuée sur l'utilisation de Duphaston chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Duphaston peut-il provoquer?

La prise de Duphaston peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Des maux de tête, migraine, nausées, irrégularités des règles (p.ex. abondance accrue/réduite, fréquence réduite, absence des règles, règles douloureuses, règles irrégulières), sensation douloureuse ou de tension dans les seins peuvent survenir fréquemment.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Occasionnel: états dépressifs, vertiges, faiblesse, douleurs abdominales, vomissements, troubles fonctionnels du foie, jaunisse, éruption cutanée allergique, prurit (démangeaisons), urticaire, prise de poids.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Dans de rares cas, troubles digestifs (diarrhée), réactions d'hypersensibilité (p.ex. choc anaphylactique, détresse respiratoire, inflammation de la cavité nasale), somnolence, œdème (accumulation d'eau dans les tissus) et gonflement des seins peuvent être observés.

Cas isolés

Dans le cadre des observations post-commercialisation, on a rapporté des cas d'anémie hémolytique (anémie due à une destruction de globules rouges), d'angioœdème (gonflement du visage et du cou) et de maladies tumorales dépendantes des progestatifs.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors de traitements associant un progestatif (comme p.ex. Duphaston) et un œstrogène:

Cancer du sein, épaississement de la muqueuse utérine, cancer de la muqueuse utérine, cancer de l'ovaire, thrombose, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Duphaston?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé contient 10 mg de dydrogestérone.

Excipients

Lactose monohydraté, hypromellose (E464), amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, macrogol 400, dioxyde de titane (E171).

Numéro d'autorisation

28079 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Duphaston? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale:

Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 20 et 40.

Titulaire de l'autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

[Version 206 F]

Che cos'è Duphaston e quando si usa?

Duphaston contiene la sostanza attiva didrogesterone (un progestinico), la cui struttura e proprietà sono simili a quelle di un ormone naturale, che controlla i processi di riproduzione della donna (mestruo, andamento della gravidanza).

Duphaston si usa su prescrizione medica in tutte le situazioni in cui deve essere corretta una carenza di questo ormone denominato progesterone:

• in combinazione con un altro ormone di questo tipo (estrogeno) al fine di curare certi disturbi che si verificano nella menopausa e dopo ablazione delle ovaie;
• in caso di determinate forme di disturbi emorragici;
• in presenza di disturbi mestruali, mestruazione dolorosa (dismenorrea) e sindrome premestruale.

Su prescrizione medica.

Quando non si può assumere/usare Duphaston?

Duphaston non deve essere utilizzato in presenza di tumori estrogeno e/o progestinico-dipendenti sospetti o accertati (ad es. tumori dell'utero e della mammella), in caso di sanguinamenti uterini o vaginali di origine sconosciuta e di determinate malattie del fegato, anche se ne ha sofferto in passato, in presenza di coaguli di sangue (trombosi) nei vasi sanguigni, ad es. nelle gambe o nei polmoni (embolia polmonare), e neppure in caso di gravidanza.

In caso di ipersensibilità nota (allergia) al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Il suo medico sa come agire in queste situazioni.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Duphaston?

Prima dell'inizio del trattamento il suo medico la sottoporrà ad un'accurata visita generale e ginecologica ed è indispensabile che segua le sue istruzioni. Il rapporto rischi/benefici deve essere ponderato attentamente prima di ogni terapia e in modo individuale per ciascuna paziente. In particolare in caso di impiego di Duphaston dopo la menopausa in combinazione con un preparato a base di estrogeni, il medico sceglierà il dosaggio efficace più ridotto possibile e la durata di impiego inferiore possibile.

In caso Duphaston debba essere impiegato per il trattamento di emorragie anomale, il suo medico chiarirà la causa di questa emorragia prima che lei inizi ad assumere il farmaco.

Se nel corso della terapia dovessero comparire insolite emorragie (abbondanti e/o irregolari e/o persistenti) a livello degli organi genitali, deve sospendere il trattamento e informare il suo medico per chiarire eventuali cause di natura organica di queste emorragie. Voglia informare il suo medico anche se compaiono delle emorragie insolite al termine della terapia.

Nei seguenti casi deve contattare immediatamente il suo medico e sospendere il trattamento ormonale:

• in caso di comparsa per la prima volta di mal di testa in forma di emicrania (con o senza disturbi visivi) o comparsa frequente di mal di testa insolitamente forti
• in caso noti su di sé i sintomi di una patologia tromboembolica (dolori alla gamba con o senza gonfiore, dolore improvviso al torace, affanno)
• in caso di comparsa di dolori toracici, che si irradiano alla nuca o al braccio
• in caso d improvvisi disturbi visivi o di udito
• in caso di significativo aumento della pressione sanguigna
• in caso di ittero
• nel caso in cui rimanga incinta

Il suo medico deve controllarla scrupolosamente, se attualmente o in passato ha (avuto) le seguenti malattie o se queste si sono aggravate durante una gravidanza o durante un trattamento ormonale pregresso:

• malattie del fegato;
• pressione sanguigna elevata;
• emicrania;
• diabete;
• depressione (endogena);
• porfiria (malattia del sangue);
• alterazione nodulare dura al petto (mastopatia fibrocistica).

Nel corso del trattamento attuale con Duphaston, queste malattie possono ricomparire oppure peggiorare.

Tumori del fegato

In casi rari a seguito dell'impiego di principi attivi ormonali, come quelli che contiene Duphaston, sono state osservate alterazioni benigne, e ancor più raramente maligne, al fegato, che in singoli casi portano ad emorragie interne e potrebbero rendere necessaria la sospensione del preparato. Pertanto occorre informare il proprio medico se si manifestano disturbi insoliti dell'addome che non scompaiono rapidamente da soli.

Terapia ormonale sostitutiva combinata

In caso le sia stato prescritto Duphaston in combinazione con un estrogeno (ad es. in caso di terapia ormonale sostitutiva), voglia tenere conto delle seguenti importanti informazioni. Si rimanda inoltre espressamente al foglietto illustrativo del preparato interessato a base di estrogeni.

Rischio di tumore al seno

Le donne sottoposte a un trattamento combinato costituito da un progestinico (come ad es. Duphaston) e da un estrogeno ed eventualmente anche coloro che sono sottoposte a un trattamento singolo a base di estrogeni presentano un rischio aumentato di tumore al seno. Il rischio di ammalarsi di tumore al seno aumenta con la durata dell'assunzione. Cinque anni dopo la sospensione del trattamento il rischio è nuovamente comparabile con quello delle donne non sottoposte al trattamento.

Rischio di un ispessimento eccessivo e di un tumore della mucosa uterina

Nelle donne con l'utero, in caso di una singola terapia a base di estrogeni è stato riportato un rischio aumentato di iperplasia dell'endometrio (ispessimento eccessivo della mucosa uterina) e di carcinoma dell'endometrio (tumore della mucosa uterina). Questo rischio aggiuntivo può essere ridotto mediante l'assunzione di un progestinico (come ad es. Duphaston) per almeno 12 giorni al mese oppure ogni 28 giorni di ciclo.

Tumore alle ovaie

Numerosi studi indicano che una terapia ormonale sostitutiva (sia sotto forma di monoterapia estrogenica che di terapia ormonale sostitutiva combinata) potrebbe essere associata ad un rischio leggermente aumentato di sviluppare il carcinoma ovarico. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia per la monoterapia estrogenica che per la terapia ormonale sostitutiva combinata.

Malattie cardiache

La somministrazione di una terapia combinata a base di estrogeni e progestinici in confronto al non impiego è associata a un rischio leggermente aumentato di malattie del cuore. Questo rischio è più elevato in assoluto nel primo anno di somministrazione. Poiché il rischio dipende fortemente dall'età, il numero di ulteriori malattie cardiache a seguito di un trattamento a base di estrogeni e progestinici in donne sane vicine alla menopausa è molto ridotto, aumenta tuttavia con l'avanzare dell'età.

Ictus

La terapia combinata con un progestinico (come ad es. Duphaston) e un estrogeno, così come una monoterapia a base di un estrogeno è correlata a un aumento del rischio di ictus. Questo rischio non dipende dall'età della paziente o dal periodo trascorso dalla menopausa. Poiché il rischio di base di un ictus dipende tuttavia in ampia misura dall'età, il rischio complessivo in chi assume una terapia ormonale aumenta con l'avanzare dell'età.

Rischio di trombosi

L'assunzione di medicamenti come sostituti ormonali, rispetto alla non assunzione è correlata a un rischio 2-3 volte maggiore di formazione di coaguli di sangue, in particolare durante il primo anno di assunzione.

Il rischio generale di una tromboembolia aumenta con l'avanzare dell'età, il notevole sovrappeso, il fumo, le tromboembolie (formazione di coaguli) nella propria anamnesi oppure in caso ne sia affetto uno dei familiari più stretti, in caso di riposo a letto prolungato (ad es. in caso di grandi interventi e di gravi lesioni), così come in caso di tumori e lupus eritematoso sistemico – una specifica malattia autoimmune che tra le altre cose provoca dolori articolari, eruzioni cutanee e febbre.

Informi il suo medico tempestivamente in merito alla sua terapia ormonale sostitutiva in caso venisse pianificato un intervento. Potrebbe risultare necessaria l'interruzione della terapia alcune settimane prima dell'intervento previsto.

Comunichi al suo medico se assume anticoagulanti affinché egli sia in grado di ponderare attentamente i benefici e i rischi di una terapia ormonale sostitutiva.

Disturbi della funzione cerebrale

Da un grande studio sono emerse indicazioni in riferimento a un rischio aumentato di disturbi della funzione cerebrale nelle donne che hanno iniziato una terapia sostitutiva ormonale con una specifica combinazione di principi attivi (estrogeni coniugati equini, combinati in modo continuativo con medrossiprogesterone acetato) dopo il 65° anno di età. Non è noto se queste conclusioni valgano anche per le donne più giovani dopo l'ultimo ciclo mestruale oppure per altri preparati utilizzati nella terapia sostitutiva ormonale.

Altre misure precauzionali

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Influenza di Duphaston sui parametri di laboratorio

I progestinici possono influire sui risultati di determinati test di laboratorio (ad es. test per la tiroide, test per il fegato, livello di proteina che lega i corticosteroidi, test di coagulazione). Se deve sottoporsi a un test simile, informi il medico in merito alla sua assunzione della terapia sostitutiva ormonale.

Interazioni con altri medicamenti

L'assunzione concomitante di altri specifici medicamenti può accelerare il metabolismo di Duphaston e, in tal modo, pregiudicarne l'efficacia. Tra questi rientrano medicamenti per il trattamento dell'epilessia, delle malattie infettive (infezioni batteriche, tubercolosi, HIV) e preparati vegetali (ad es. iperico, salvia, ginco).

In caso di determinati antibiotici e medicamenti contro le infezioni micotiche è anche possibile riscontrare un'azione maggiore da parte di Duphaston.

Soltanto il medico può decidere se occorre adattare le posologie di Duphaston.

Effetto sulla capacità di condurre veicoli e sull'utilizzo di macchine

Duphaston può provocare, in particolare nelle prime ore dopo l'assunzione, una leggera sonnolenza così come vertigini. In tal modo può risultare compromessa la capacità di circolare nel traffico e di utilizzare macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Si può assumere/usare Duphaston durante la gravidanza o l'allattamento?

Prima dell'inizio della terapia con Duphaston occorre escludere una gravidanza.

Se durante il trattamento con Duphaston dovesse rimanere incinta o se dovesse aver assunto inavvertitamente questo preparato durante la gravidanza, deve informare quanto prima il medico e sospendere l'assunzione del preparato.

Duphaston non deve essere assunto durante l'allattamento.

Come usare Duphaston?

Il modo di effettuare il trattamento è di esclusiva competenza del medico. Nella maggior parte delle malattie che possono essere curate con Duphaston, il medico prescrive da 1 a 2 compresse pellicolate al giorno. Il medico deciderà anche se il medicamento deve essere assunto tutti i giorni o ad intervalli.

Bambini e adolescenti

Duphaston non viene utilizzato nelle bambine prima del primo ciclo mestruale e nelle adolescenti al di sotto dei 18 anni sono disponibili solo dati limitati in relazione alla sicurezza e all'efficacia.

Pazienti con più di 65 anni

Esiste solo un'esperienza limitata nel trattamento di donne con più di 65 anni. Il suo medico deciderà se è necessario un adeguamento della posologia.

Pazienti con funzionalità renale o epatica limitata

Non sono stati condotti studi con Duphaston in pazienti con funzionalità renale o epatica limitata.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppe forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Duphaston?

Con l'assunzione di Duphaston possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Frequentemente possono apparire mal di testa, emicrania, nausea, irregolarità nel ciclo mestruale (ad es. mestruazioni più/meno abbondanti, mestruazioni meno frequenti, assenza di mestruazioni, dolori durante il ciclo mestruale oppure mestruazioni irregolari), sensazione di tensione e dolore al petto.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Occasionalmente possono manifestarsi umore depresso, vertigini, debolezza, dolori addominali, vomito, disturbi della funzione epatica, ittero, reazioni allergiche della cute, prurito, orticaria, aumento di peso.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

In rari casi si possono osservare disturbi digestivi (diarrea), reazioni di ipersensibilità (come choc anafilattico, affanno, sinusite), sonnolenza ed edemi (accumuli d'acqua) così come ingrossamento del petto.

Singoli casi

In seguito al lancio sul mercato sono stati riferiti casi di anemia emolitica (anemia dovuta alla distruzione dei globuli rossi), angioedema (tumefazione del viso e del collo) come pure tumori dipendenti dai progestinici.

In presenza di un trattamento combinato con un progestinico (come ad es. Duphaston) con un estrogeno sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:

tumore al seno, ispessimento della mucosa uterina, tumore della mucosa uterina, tumore alle ovaie, formazione di coaguli, infarto, ictus.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Duphaston?

Principi attivi

1 compressa pellicolata contiene 10 mg di didrogesterone

Sostanze ausiliarie

Monoidrato di lattosio, ipromellosa (E464), amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato, macrogol 400, titanio diossido (E171).

Numero dell'omologazione

28079 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Duphaston? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse pellicolate da 10 mg: confezioni da 20 e 40.

Titolare dell'omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

[Version 206 I]

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dydrogesteron.

Hilfsstoffe: Laktosemonohydrat 111.1mg, Hypromellose (E464), Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Macrogol 400, Titandioxid (E171)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 10 mg Dydrogesteron.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung aller gynäkologischer Störungen, bei denen eine Gestagentherapie angezeigt ist:

• Hormonsubstitutionstherapie in Kombination mit Östrogenen: physiologische Menopause oder Status nach Ovarektomie.
• Zyklusstörungen: Menstruationsunregelmässigkeiten infolge Hormonungleichgewichts, in Kombination mit einem Östrogen in Fällen von sekundären Amenorrhöen bei fehlender Schwangerschaft, in Kombination mit Östrogen bei Menometrorrhagien ohne organische Ursache.
• Prämenstruelles Syndrom, Dysmenorrhoe.

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn einer Behandlung ist eine gründliche medizinische Untersuchung unerlässlich, und ein Tumor des Genitaltrakts oder der Brust muss zweifelsfrei ausgeschlossen werden. Dosierung, Behandlungsschema und –dauer sollten individuell an den Schweregrad der Dysfunktion und das klinische Ansprechen angepasst werden.

Die übliche Dosierung beträgt 2 Filmtabletten (20 mg) pro Tag. Das Behandlungsschema während des Zyklus variiert je nach Indikationen wie folgt:

Hormonsubstitutionstherapie in Kombination mit einem Östrogen

Zyklische Therapie

Vom 1. bis 22. Tag: Östrogen, vom 11. bis 22. Tag: 1 bis 2 Filmtabletten Duphaston pro Tag, vom 23. bis 28. Tag therapiefreies Intervall.

Sequentielle Therapie

Östrogen während des ganzen Zyklus; 1 bis 2 Filmtabletten Duphaston pro Tag während 12 bis 14 Tagen.

Zyklusstörungen

2 Filmtabletten/Tag vom 11. bis 25. Tag des Zyklus.

Sekundäre Amenorrhoe, gleichzeitig mit einem Östrogen

2 Filmtabletten/Tag vom 11. bis 25. Tag des Zyklus zur Induktion einer optimierten sekretorischen Transformation des Endometriums.

Menometrorrhagien, gleichzeitig mit einem Östrogen

Akutbehandlung: 2-3 Filmtabletten/Tag über bis zu 10 Tage zur Beendigung einer Blutungsperiode.

Dauertherapie: 2 Filmtabletten/Tag vom 15. bis 25. Tag des Zyklus. Bei entsprechendem Aufbau des Endometriums kommt es danach zur Entzugsblutung.

Prämenstruelles Syndrom

2 Filmtabletten/Tag vom 11. bis 25. Tag des Zyklus.

Dysmenorrhoe

2 Filmtabletten/Tag vom 5. bis 25. Tag des Zyklus.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Bei Anwendung höherer Dosierungen (2 oder 3 Tabletten pro Tag) sollten die Tabletten gleichmässig über den Tag verteilt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei schweren Lebererkrankungen ist Duphaston wie alle Sexualhormone kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Eine Dosierungsempfehlung ist daher nicht möglich.

Ältere Patientinnen

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen in der Behandlung von Frauen über 65 Jahren. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist vermutlich nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Duphaston hat bei Kindern vor der Menarche keine Indikation.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dydrogesteron bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren liegen nur limitierte Daten vor. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen.

Kontraindikationen

• Vermutete oder nachgewiesene sexualhormon-abhängige Neoplasien (z.B. Tumoren des Endometriums oder der Brust);
• Uterine oder vaginale Hämorrhagien ungeklärter Ursache;
• schwere Leberinsuffizienz;
• cholestatischer Ikterus;
• Lebertumor (auch in der Anamnese);
• akute venöse oder arterielle thrombo-embolische und thrombo-phlebitische Störungen;
• Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»);
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ärztliche Untersuchung

Jeder Hormontherapie soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten dabei ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Insbesondere bei der Hormonersatztherapie sollte dabei immer die niedrigst wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Vor Beginn einer Dydrogesterone-Therapie zur Behandlung abnormer Blutungen soll deren Ursache geklärt werden.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Behandlungsmonate vorkommen. Wenn solche Blutungen erst einige Zeit nach Therapiebeginn auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt werden. Gegebenenfalls sollte eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss maligner Veränderungen durchgeführt werden.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

• Erste Anzeichen eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses (z.B. Schmerzen und/oder Schwellung einer Extremität; Schmerzen im Brustkorb; erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; akute Seh- oder Hörstörungen).
• Ikterus
• klinisch relevanter Blutdruckanstieg
• Schwangerschaft.

Umstände, welche eine besondere medizinische Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert hat. Diese Situationen oder Erkrankungen können während einer Therapie mit Duphaston erneut auftreten oder sich verschlechtern, und ein Abbruch der Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden:

• Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren,
• Hypertonie,
• Migräne,
• Porphyrie,
• Depression.

Die Behandlung mit Dydrogesteron ist in seltenen Fällen mit Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht worden, bisweilen begleitet von klinischen Symptomen. Aus diesem Grund ist Dydrogesteron bei Patienten mit akuter Lebererkrankung oder mit Lebererkrankung in der Vorgeschichte nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden, bis die betroffenen Leberwerte sich wieder normalisiert haben. Bei Auftreten einer schweren Lebererkrankung ist die Behandlung abzubrechen.

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

In Fällen einer fibrozystischen Mastopathie ist eine strenge Überwachung unerlässlich.

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten bei Anwendung von Dydrogesteron in Kombination mit einem Östrogen im Rahmen einer Hormonersatztherapie (HRT)

Falls Dydrogesteron in Kombination mit einem Östrogen gegeben wird (z.B. bei Hormonersatztherapie [HRT]), gelten auch die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen für die Östrogentherapie. Hierzu wird auf die Fachinformationen des betreffenden Östrogenpräparates verwiesen.

Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte mit der HRT nur bei Symptomen begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. In allen Fällen sollte zumindest einmal jährlich eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen und die HRT nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko überwiegt

Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren sollte das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.

Tumorerkrankungen

Endometriumhyperplasie und -karzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus erhöht die länger dauernde Einnahme von Östrogen das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Endometriumkarzinoms.

Die zusätzliche zyklische Anwendung eines Gestagens wie Dydrogesteron über mindestens 12 Tage pro Monat bzw. 28-tägigen Zyklus kann das mit der alleinigen Östrogen-HRT verbundene zusätzliche Risiko reduzieren.

Mammakarzinom

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich während der Therapie Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Patientinnen sind anzuweisen, welche Brustveränderungen sie ihrem Arzt bzw. ihrer Pflegefachperson mitteilen sollen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren können zusätzlich bildgebende Untersuchungen (z.B. Mammographie) indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).

Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Eine HRT erhöht die Dichte mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.

ln der WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).

Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).

Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.

Schlaganfall

In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.

Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter HRT mit zunehmendem Alter.

Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Dydrogesteron) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden.

Bei Vorliegen von Risikofaktoren für zerebro- oder kardiovaskuläre Ereignisse sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders sorgfältig abgewogen und gegebenenfalls andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlich auftretender Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe) oder Verdacht auf eine VTE muss die HRT sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofaktoren für venöse Thromboembolien gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Adipositas (BMI >30 kg/m²), Rauchen, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer Hormonersatztherapie kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Klinische Interaktionsstudien mit Duphaston wurden nicht durchgeführt.

In vitro-Daten zeigen, dass der Stoffwechselweg zur Bildung des pharmakologisch aktiven Hauptmetabolit 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD) hauptsächlich über die Katalyse durch die Aldo-Keto-Reduktase 1C im Cytosol führt. Neben diesem cytosolischen Metabolismus erfolgt eine Metabolisierung auch über das Cytochrom-P450 Isoenzym (CYP) und hierbei fast ausschliesslich über das CYP3A4, wobei verschiedene unwesentliche Metaboliten entstehen. Der aktive Hauptmetabolit DHD ist ein Substrat für die Metabolisierung durch CYP3A4.

Daher kann die Metabolisierung von Dydrogesteron und DHD durch gleichzeitige Anwendung von Substanzen beschleunigt werden, für die eine Induktion der CYP-Enzyme bekannt ist, wie beispielsweise Antiepileptika (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz) und pflanzliche Präparate, die z.B. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Salbei oder Ginkgo biloba enthalten.

Ritonavir und Nelfinavir sind zwar als starke Cytochrom-Enzym-Inhibitoren bekannt, weisen jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften auf.

Klinisch kann eine verstärkte Metabolisierung von Dydrogesteron zu einer Wirkungsabschwächung führen.

Durch Enzyminhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide) kann die Wirkung von Dydrogesteron verstärkt werden.

In vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Dydrogesteron und DHD in klinisch relevanten Konzentrationen arzneistoffmetabolisierende CYP-Enzyme weder hemmen noch induzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Fall-Kontroll-Studie an 502 Neugeborenen mit mittel- bis schwergradiger Hypospadie sowie 1286 gesunden männlichen Neugeborenen weist auf ein 2-4fach erhöhtes Risiko einer Hypospadie Grad 2 und 3 bei Knaben hin, deren Mutter kurz vor der Schwangerschaft oder in den ersten 14 Schwangerschaftswochen Gestagene eingenommen hat (OR=3,7; 95% KI: 2,3-6,0). Dieses Risiko fand sich insbesondere für Schwangerschaften, bei denen die Gestagene im Rahmen einer Infertilitätsbehandlung oder während der ersten Schwangerschaftswochen zur Therapie einer Lutealinsuffizienz eingesetzt worden waren. Die Kausalität ist unklar, insbesondere ist nicht geklärt, ob das häufigere Auftreten einer Hypospadie nach IVF auf die damit verbundene Gestagentherapie oder aber auf eventuelle endokrine Anomalien der Mutter zurückzuführen ist, welche die Ursache der Infertilität darstellen. Ein Risiko besteht vor allem in den ersten 14 Schwangerschaftswochen, da in dieser Zeit die Entwicklung der männlichen Harnröhre erfolgt.

Darüber hinaus liegen keine ausreichenden Daten vor, um mögliche unerwünschte Wirkungen von Gestagenen auf den Foeten abschätzen zu können.

Die Einnahme von Duphaston während der Schwangerschaft ist daher kontraindiziert. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Stillzeit

Gestagene und ihre Metaboliten gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Ob ein Risiko für das Kind besteht, ist nicht bekannt. Daher sollte Dydrogesteron während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es gibt keine Anhaltspunkte, dass Dydrogesteron in therapeutischen Dosen die Fertilität reduziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.Gelegentlich kann Dydrogesteron leichte Schläfrigkeit und/oder Schwindel hervorrufen, insbesondere innerhalb der ersten Stunden nach der Einnahme. Daher ist bei der aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Sexualhormonen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen, die im Rahmen klinischer Studien in Indikationen ohne gleichzeitige Östrogen-Therapie mit Dydrogesteron behandelt wurden, waren Migräne/Kopfschmerzen, Übelkeit, Menstruationsstörungen und Brustschmerzen/Brustspannen.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden mit den unten angegebenen Häufigkeiten in klinischen Studien mit Dydrogesteron (n=3'483) in Indikationen ohne Östrogen-Therapie sowie in Spontanmeldungen nach der Marktzulassung beobachtet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Vergrösserung gestagenabhängiger Neoplasien.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie anaphylaktischer Schock, Dyspnoe, Rhinitis).

Nicht bekannt: Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depressive Verstimmung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Migräne.

Gelegentlich: Schwindel.

Selten: Schläfrigkeit.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Erbrechen.

Selten: Diarrhöe.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen, Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: allergische Dermatitis (z.B. Hautausschlag, Pruritus, Urticaria).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Menstruationsstörungen (wie Metrorrhagie, Menorrhagie, Oligo-/Amenorrhoe und Menstruationsunregelmässigkeiten), Brustschmerzen/Brustspannen, Dysmenorrhoe.

Selten: Brustschwellung.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Asthenie.

Selten: Ödeme.

Unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie wurde darüber hinaus über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet:

Mammakarzinom, Endometriumhyperplasie, Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom, venöse Thromboembolien, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die verfügbaren Daten im Hinblick auf Überdosierung beim Menschen sind limitiert, Berichte über Krankheitssymptome infolge Überdosierung liegen nicht vor (bei maximal angewendeten täglichen Dosen von 360 mg).

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung empfiehlt sich eine symptomatische Therapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03DB01

Wirkungsmechanismus

Dydrogesteron, der Wirkstoff in Duphaston, verfügt im allgemeinen über die gleichen Eigenschaften wie Progesteron mit Bezug auf das Endometrium und die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft.

Es führt zu einer vollständigen sekretorischen Transformation des unter Östrogeneinfluss aufgebauten Endometriums und reduziert dadurch das Risiko einer durch Östrogene induzierten Endometriumhyperplasie.

Dydrogesteron weist keine androgenen oder östrogenen Wirkungen auf, noch besitzt es virilisierende Wirkungen.

Es hat keinen Einfluss auf die Temperaturkurve und die Ovulation. Ebenso fehlt eine hemmende Wirkung auf die Ausschüttung der Gelbkörperhormone.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus»

Klinische Wirksamkeit

Keine Daten vorhanden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Dydrogesteron rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Maximale Plasmaspiegel von ca. 2.1 ng/ml werden nach 0.5-2.5 Stunden erreicht, die Spitzenkonzentration des aktiven Hauptmetaboliten 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD) liegt bei 53.0 ng/ml. Maximale Konzentrationen des aktiven Hauptmetaboliten DHD werden nach ungefähr 1,5 Stunden erreicht. Eine Korrelation zwischen Plasmaspiegel und therapeutischen Wirkungen konnte nicht nachgewiesen werden.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dydrogesteron (orale 20 mg Dosis versus 7,8 mg als intravenöse Infusion) beträgt 28%.

Das Steady State wird nach etwa 3-tägiger Behandlung erreicht. Eine Akkumulation von Dydrogesteron oder DHD wurde nicht beobachtet.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung von Dydrogesteron beträgt das Verteilungsvolumen unter Steady-state-Bedingungen etwa 1'400 Liter.

Dydrogesteron und DHD werden zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Oral verabreichtes Dydrogesteron wird in der Leber zu ungefähr 40 Metaboliten in glucuronisierter Form umgebaut. Der Hauptmetabolit, 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD), ist pharmakologisch aktiv und macht ungefähr 52% aller mit dem Urin ausgeschiedenen Metaboliten aus. Nach oraler Gabe von Dydrogesteron sind die Plasmakonzentrationen von DHD wesentlich höher als jene der Ausgangssubstanz. Für die AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) beträgt das Verhältnis von DHD zu Dydrogesteron ungefähr 40.

Als gemeinsames Merkmal weisen alle beschriebenen Metaboliten die 4,6-dien-3-on-Konfiguration der Ausgangssubstanz auf, wohingegen eine 17α-Hydroxylierung nicht auftritt. Dies erklärt das Nichtvorhandensein estrogener und androgener Aktivität von Dydrogesteron.

Elimination

Die mittleren terminalen Halbwertszeiten von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 5 bis 7 bzw. 14 bis 17 Stunden.

Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 63% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden, davon 85% innerhalb von 24 Stunden. Die Plasma-Gesamtclearance beträgt 6,4 l/min. Nach 72 Stunden ist die Exkretion praktisch abgeschlossen. DHD liegt im Urin vorwiegend als Glucuronsäurekonjugat vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es ist nicht bekannt, ob die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dydrogesteron bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen verändert werden; es ist jedoch nachgewiesen, dass der Metabolismus anderer Sexualhormone bei Leberinsuffizienz verlangsamt wird (siehe auch «Kontraindikationen»).

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Dydrogesteron zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigten ein vermehrtes Auftreten von hervortretenden Brustwarzen (zwischen dem 11. und 19. Lebenstag) und von Hypospadien bei männlichen Nachkommen in hohen Dosierungen (100 mg/kg zweimal täglich).

Das tatsächliche Hypospadierisiko beim Menschen lässt sich in tierexperimentellen Studien wegen der erheblichen speziesbedingten Unterschiede bei der Metabolisierung zwischen Ratte und Mensch nicht bestimmen (Für Risiken beim Menschen siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».)

Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperiment einen embryoletalen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten.

Begrenzte tierexperimentelle Daten weisen auf einen verlängernden Effekt von Dydrogesteron auf den Geburtsvorgang hin, was in Übereinstimmung mit seiner Progesteron-artigen Aktivität steht.

Sonstige Hinweise

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Der Metabolismus von Dydrogesteron führt weder zur Freisetzung von Progesteron noch zur Produktion von Pregnandiol. Die Bestimmungen des Plasma-Progesterons oder des Pregnandiols im Urin werden nicht beeinflusst und behalten ihren vollen Wert.

Die Anwendung von Sexualsteroiden kann die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-)Proteinen (z.B. des kortiko­steroidbindenden Globulins) und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normalbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

28079 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

Januar 2020

[Version 106 D]

Composizione

Principio attivo: didrogesterone.

Sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato 111,1 mg, ipromellosa (E464), amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato, Macrogol 400, titanio diossido (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 10 mg di didrogesterone.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento di tutti i disturbi ginecologici per i quali è indicata una terapia a base di progestinici:

• Terapia ormonale sostitutiva in combinazione con estrogeni: menopausa fisiologica o post-ovariectomia.
• Disturbi mestruali: irregolarità del ciclo mestruale dovute a squilibri ormonali, in combinazione con un estrogeno nei casi di amenorrea secondaria non dovuta a gravidanza, in combinazione con un estrogeno nei casi di menometrorragie senza causa organica.
• Sindrome premestruale, dismenorrea.

Posologia/Impiego

Prima di iniziare la terapia è indispensabile sottoporsi ad un approfondito esame medico ed occorre escludere con certezza la presenza di un tumore del tratto genitale o della mammella. La posologia, lo schema e la durata del trattamento devono essere adattati in base alla gravità della disfunzione e alla risposta clinica.

La posologia abituale è di 2 compresse rivestite con film (20 mg) al giorno. Lo schema di trattamento durante il ciclo varia in base alle indicazioni nel modo seguente:

Terapia ormonale sostitutiva in combinazione con un estrogeno

Terapia ciclica

Dal 1° al 22° giorno: estrogeno, dall'11° al 22° giorno: da 1 a 2 compresse rivestite con film di Duphaston/die, dal 23° al 28° giorno intervallo libero dal trattamento.

Terapia sequenziale

Estrogeno durante tutto il ciclo; da 1 a 2 compresse rivestite con film di Duphaston/die per 12-14 giorni.

Disturbi mestruali

2 compresse rivestite con film/die dall'11° al 25° giorno del ciclo.

Amenorrea secondaria, in concomitanza con un estrogeno

2 compresse rivestite con film/die dall'11° al 25° giorno del ciclo per indurre un'ottimale trasformazione secretoria dell'endometrio.

Menometrorragie, in concomitanza con un estrogeno

Trattamento acuto: 2-3 compresse rivestite con film/die fino a 10 giorni per arrestare un episodio di sanguinamento.

Terapia continuativa: 2 compresse rivestite con film/die dal 15° al 25° giorno del ciclo. Il sanguinamento da sospensione si verifica se l'endometrio si è formato adeguatamente.

Sindrome premestruale

2 compresse rivestite con film/die dall'11° al 25° giorno del ciclo.

Dismenorrea

2 compresse rivestite con film/die dal 5° al 25° giorno del ciclo.

Modo di somministrazione

Per uso orale. Per la somministrazione di dosi più alte (da 2 a 3 compresse al giorno), le compresse devono essere distribuite uniformemente durante la giornata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi nelle pazienti con ridotta funzionalità epatica. Come tutti gli ormoni sessuali, anche Duphaston è controindicato in caso di malattie epatiche gravi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi nelle pazienti con ridotta funzionalità renale. Non può essere pertanto formulata alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Pazienti anziani

L'esperienza nel trattamento delle pazienti con più di 65 anni è limitata. Un aggiustamento della dose in base all'età non è presumibilmente necessario.

Bambini e adolescenti

Non è indicato l'uso di Duphaston nelle bambine prima del menarca.

Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia di didrogesterone nelle adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. Se indicato, per le adolescenti si raccomanda la stessa posologia utilizzata nelle pazienti adulte.

Controindicazioni

• Neoplasie dipendenti dagli ormoni sessuali (ad es. tumori dell'endometrio o della mammella) sospette o accertate;
• Emorragie uterine o vaginali da causa non accertata;
• Grave insufficienza epatica;
• Ittero colestatico;
• Carcinoma epatico (anche all'anamnesi);
• Disturbi tromboembolici e tromboflebitici venosi o arteriosi acuti;
• Gravidanza (cfr. «Gravidanza/allattamento»);
• Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Esame medico

Qualsiasi terapia ormonale deve essere preceduta da un esame clinico generale e da un esame ginecologico approfondito, da ripetere almeno una volta all'anno. È opportuno tenere conto anche dell'anamnesi personale e familiare. Il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato prima di ogni terapia e per ogni singola paziente. In particolare per quanto riguarda la terapia ormonale sostitutiva, dovrà essere scelta la dose minima efficace e la durata del trattamento dovrà essere la più breve possibile.

Prima di iniziare il trattamento di sanguinamenti anomali con didrogesterone, l'eziologia del sanguinamento deve essere chiarita.

Emorragie intermestruali o sanguinamenti lievi possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se le emorragie intermestruali o i sanguinamenti lievi compaiono dopo un periodo di trattamento o continuano dopo che la terapia è stata interrotta, il motivo deve essere investigato e può essere inclusa una biopsia endometriale per escludere neoplasie maligne.

Motivi per l'immediata interruzione della terapia

• Primi segni di un evento tromboembolico arterioso o venoso (ad es. dolore e/o edema a un arto; dolore toracico; comparsa per la prima volta di cefalea di tipo emicranico o di frequenti mal di capo di intensità insolita; disturbi acuti della vista o dell'udito)
• Ittero
• Aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa
• Gravidanza.

Condizioni che richiedono una particolare supervisione medica

Un attento controllo è richiesto se nella paziente si manifesta o si è manifestata una delle seguenti situazioni o malattie o se è peggiorata durante la gravidanza o con un precedente trattamento ormonale. Va presa in considerazione la possibilità che tali condizioni o malattie possano ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Duphaston e che la terapia debba essere interrotta:

• fattori di rischio per tumori dipendenti dagli ormoni sessuali;
• ipertensione,
• emicrania,
• porfiria,
• depressione.

Il trattamento con didrogesterone è stato raramente associato ad alterazioni della funzionalità epatica, talvolta accompagnate da sintomi clinici. Per questo motivo, il didrogesterone deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché i valori epatici interessati non siano rientrati nella norma. Qualora compaia una grave epatopatia, il trattamento deve essere interrotto.

In rari casi, con l'impiego di ormoni sessuali sono state osservate neoplasie benigne, e ancor più raramente maligne, a livello epatico, che in singoli casi hanno causato emorragie intraddominali potenzialmente fatali. In caso di comparsa di forti dolori all'alto ventre, di fegato ingrossato o di segni di sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale deve essere considerato il carcinoma epatico e deve essere avviata una terapia adeguata.

Nei casi di mastopatia fibrocistica è indispensabile un rigoroso monitoraggio.

Le seguenti avvertenze e misure precauzionali si applicano all'uso del didrogesterone in combinazione con estrogeni per la terapia ormonale sostitutiva (TOS)

Se il didrogesterone viene somministrato in combinazione con estrogeni (ad es. nella terapia ormonale sostitutiva [TOS]), vanno osservate anche le precauzioni generali per la terapia estrogenica. Al riguardo si rimanda all'informazione professionale del relativo preparato estrogenico.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscano negativamente sulla qualità di vita. Si deve comunque effettuare almeno una volta all'anno un'accurata valutazione dei rischi e dei benefici e la TOS deve proseguire solo nel caso in cui i benefici superino i rischi.

In caso di peggioramento o qualora si manifestassero per la prima volta le patologie o i fattori di rischio di seguito elencati, il rapporto individuale benefici/rischi deve essere rivalutato e la terapia eventualmente interrotta.

Malattie tumorali

Iperplasia e carcinoma endometriale

Nelle donne con utero integro, l'impiego prolungato di estrogeni aumenta il rischio che si sviluppi un'iperplasia o un carcinoma endometriale.

L'ulteriore impiego ciclico di un progestinico come il didrogesterone per almeno 12 giorni al mese o in un ciclo di 28 giorni può ridurre il rischio aggiuntivo associato alla TOS con estrogeni in monoterapia.

Carcinoma mammario

Studi controllati randomizzati e studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di tumore della mammella nelle donne che erano state sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS) per diversi anni. Prima dell'inizio della TOS e una volta all'anno nel corso della terapia, tutte le donne si devono pertanto sottoporre a una visita senologica da parte di un medico ed eseguire mensilmente l'autopalpazione del seno. Le pazienti devono essere informate in merito a quali cambiamenti del seno devono segnalare al proprio medico o al personale sanitario. A seconda dell'età e dei rispettivi fattori di rischio possono essere inoltre indicati esami di imaging (p. es., la mammografia).

Una meta-analisi di 51 studi epidemiologici ha rivelato che il rischio di ammalarsi di tumore della mammella aumenta proporzionalmente alla durata della terapia ormonale sostitutiva e diminuisce una volta interrotto il trattamento. Il rischio relativo di ammalarsi di tumore della mammella è risultato pari a 1,35 (IC 95%: 1,21-1,49) per le donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per 5 o più anni.

Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, ha evidenziato un aumento dei casi di carcinoma mammario invasivo nel gruppo estrogeno/progestinico rispetto al placebo in pazienti sottoposte a TOS combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) dopo un periodo di trattamento medio di 5,6 anni (rischio relativo 1,24 [IC 95%: 1,02-1,50]). Non è noto se esista un rischio analogo per altre TOS combinate. Il rischio per la monoterapia estrogenica non è invece risultato aumentato (rischio relativo 0,77 [IC 95%: 0,59-1,01]).

Nello studio Million Woman, uno studio di coorte non randomizzato, sono state reclutate 1'084'110 donne. L'età media delle donne al momento dell'inclusione nello studio era di 55,9 anni. La metà delle donne era stata sottoposta a TOS prima e/o al momento dell'inclusione nello studio, mentre le donne restanti non erano mai state trattate con una TOS. Dopo un periodo medio di osservazione di 2,6-4,1 anni, sono stati registrati 9'364 casi di carcinoma mammario invasivo e 637 decessi ad esso correlati. Le donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva al momento dell'inclusione nello studio hanno evidenziato un rischio più elevato di morbilità (1,66 [IC 95%: 1,58-1,75]) e possibilmente in misura minore anche di mortalità dovuta a carcinoma mammario (1,22 [IC 95%: 1,00-1,48]) rispetto alle donne mai sottoposte a tale trattamento. Il rischio maggiore è stato osservato con la terapia combinata estro-progestinica (2,00 [IC 95%: 1,88-2,12]). Il rischio relativo per la monoterapia estrogenica è risultato di 1,30 (IC 95%: 1,21-1,40). I risultati sono apparsi simili per estrogeni e progestinici diversi, per dosaggi e modalità di somministrazione differenti e per le terapie continue e sequenziali. Il rischio è aumentato con il prolungarsi della durata d'uso per tutti i tipi di TOS. Dopo l'interruzione della terapia il rischio è regredito (ultima assunzione >5 anni prima: rischio relativo 1,04 [IC 95%: 0,95-1,12]).

La TOS aumenta la densità delle immagini mammografiche e, di conseguenza, può compromettere l'individuazione radiologica del carcinoma mammario.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS può essere associata ad un rischio maggiore di sviluppo di carcinoma ovarico epiteliale. È stato riscontrato un aumento del rischio sia per la monoterapia estrogenica che per la TOS combinata. Sebbene la maggioranza degli studi abbia evidenziato un aumento del rischio soltanto con l'uso a lungo termine (ossia per almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (su un totale di 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non ha rilevato tale correlazione con la durata di impiego.

Nello studio WHI è stato rilevato un aumento del rischio statisticamente non rilevante (HR 1,41; IC 95%: 0,75-2,66).

Poiché il carcinoma ovarico è molto più raro del carcinoma mammario, l'aumento del rischio assoluto nelle donne che sono o si sono sottoposte di recente alla TOS è basso.

Malattie tromboemboliche

Coronaropatia

La TOS non deve essere usata per la prevenzione di malattie cardiovascolari. Vasti studi clinici non hanno mostrato un effetto positivo in termini di prevenzione primaria (studio WHI) o prevenzione secondaria (studio HERS) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI condotto su oltre 8'000 donne in post-menopausa più anziane (età all'inizio dello studio 50-79 anni, età media 63 anni), trattate con una TOS combinata per via orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) per un periodo medio di 5,2 anni, ha evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (rischio relativo [RR] 1,24 [IC 95%: 1,00-1,54], aumento del rischio assoluto 6 casi su 10'000 persone/anno) rispetto al placebo. Il rischio era massimo nel primo anno di TOS (rischio relativo (RR) 1,81 [IC 95%: 1,09-3,01]). Il rischio era maggiore con l'aumento della distanza dalla menopausa (menopausa <10 anni: RR 0,89; menopausa 10-19 anni: RR 1,22; menopausa ≥20 anni: RR 1,71). Nel braccio di monoterapia estrogenica non è stata riscontrata alcuna influenza significativa sul rischio cardiovascolare (RR 0,91 [IC 95%: 0,75-1,12]).

Lo studio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, ha evidenziato che in oltre 1'300 donne in post-menopausa con pregressa coronaropatia (età media al momento dell'inclusione nello studio 67 anni), sottoposte a TOS per via orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) per un periodo medio di 4,1 anni (HERS) o 2,7 anni (HERS II), non è stata osservata alcuna riduzione del rischio cardiovascolare. Il rischio relativo è risultato di 0,99 (IC 95%: 0,84-1,17). Il rischio era massimo nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva (RR 1,52 [IC 95%: 1,01-2,29]).

I dati riguardanti la TOS con inizio della terapia ad un'età relativamente giovane (ad esempio prima dei 55 anni) sono limitati. Tali dati indicano che l'aumento del rischio cardiovascolare con una TOS nelle pazienti più giovani con breve distanza dalla menopausa potrebbe essere inferiore rispetto alla popolazione (tendenzialmente più anziana) esaminata negli studi summenzionati.

Ictus ischemico

In un sottogruppo dello studio WHI, n=10'739 donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state sottoposte a monoterapia con estrogeni equini coniugati (0,625 mg/die) o placebo. La durata media di osservazione è stata di 6,8 anni. Con la TOS è stato rilevato un aumento del rischio di insulti cerebrovascolari (rischio relativo 1,39 [IC 95%: 1,10-1,77]). L'aumento del rischio è comparso dopo il primo anno di trattamento e si è protratto per il resto del periodo di trattamento.

Il rischio relativo di insulti cerebrovascolari è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Poiché il rischio di base di ictus dipende comunque fortemente dall'età, il rischio complessivo nelle donne sottoposte a TOS cresce con l'aumentare dell'età.

Sebbene non sia chiaro in che misura i risultati di questi due studi possano essere trasferiti a una popolazione più giovane o a preparati per la TOS con altri principi attivi (quali il didrogesterone), il medico ne deve tenere conto prima di prescrivere una TOS.

In presenza di fattori di rischio per eventi cerebrovascolari o cardiovascolari, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio e, se del caso, prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Tromboembolismo venoso (TEV)

La terapia ormonale sostitutiva è associata ad un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Due studi randomizzati controllati (HERS e WHI) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio 2-3 volte superiore nelle donne sottoposte a TOS rispetto alle donne mai sottoposte a tale trattamento. Lo studio WHI ha mostrato in particolare un aumento dell'incidenza di embolia polmonare. L'aumento del rischio assoluto nelle donne sottoposte a TOS è risultato pari a 8 donne su 10'000 persone/anno (15 rispetto a 7), mentre il rischio relativo è risultato di 2,13 (IC 95%: 1,39-3,25).

L'aumento del rischio è stato riscontrato soltanto nelle donne in trattamento con terapia ormonale sostitutiva e non sussisteva nelle utilizzatrici precedenti. Il rischio sembra essere più elevato nei primi anni di terapia.

Nelle non utilizzatrici, il numero di eventi tromboembolici venosi in un periodo di 5 anni per la fascia di età 50-59 anni è stimato in 3 donne su 1'000 e in 8 donne su 1'000 nella fascia di età 60-69 anni. Nelle donne sane sottoposte a TOS per 5 anni, si verificano da 2 a 6 ulteriori casi nella fascia di età 50-59 anni e 5-15 ulteriori casi nella fascia di età 60-69 anni ogni 1'000 donne.

In caso di comparsa di potenziali sintomi (ad es. edema dolorante a una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea) o sospetto di tromboembolismo venoso, la TOS deve essere interrotta immediatamente. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Per tali donne è necessario valutare attentamente il rapporto benefici/rischi e, ove possibile, prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche. I fattori di rischio per il tromboembolismo venoso comprendono una relativa anamnesi personale e familiare, obesità (IMC >30 kg/m²), fumo, lupus eritematoso sistemico e malattie maligne. Il rischio di tromboembolismo venoso aumenta inoltre con l'avanzare dell'età. I dati circa il possibile ruolo delle vene varicose nel TEV non sono chiari.

L'anamnesi di aborti spontanei ripetuti deve essere chiarita, al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Nelle donne con questa diagnosi, l'uso della terapia ormonale sostitutiva è controindicato.

Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o un singolo fattore di rischio con livello di gravità maggiore va considerato l'effetto superadditivo sul rischio. In determinate circostanze, ciò può rappresentare una controindicazione per la terapia ormonale sostitutiva.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente maggiore in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici importanti o dopo un grave trauma. Nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva va prestata la massima attenzione alle misure profilattiche onde evitare l'eventuale insorgenza di tromboembolismo venoso in seguito ad interventi chirurgici. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione, dovrebbe essere presa in considerazione un'interruzione temporanea della TOS. In caso di interventi di chirurgia elettiva, l'interruzione deve avvenire 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento può essere ripreso soltanto una volta che la paziente ha recuperato la mobilità completa.

Demenza

Nello studio Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo, subordinato a WHI, 2'000 donne di età superiore ai 65 anni (età media 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini coniugati orali e medrossiprogesterone acetato e monitorate per un periodo medio di 4 anni. Inoltre, 1'464 donne isterectomizzate di età compresa tra i 65 e i 79 anni sono state trattate esclusivamente con estrogeni equini coniugati orali e monitorate in media per 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia estrogenica ha mostrato un effetto positivo sulle funzioni cognitive. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza risultava perfino più elevato per la TOS combinata (rischio relativo 2,05 [IC 95%: 1,21-3,48]). In termini assoluti, ciò significa 23 ulteriori casi all'anno su 10'000 donne trattate.

Sebbene non sia chiaro in che misura tali risultati possano essere trasferiti a una popolazione più giovane o a preparati per la TOS con altri principi attivi, il medico ne deve tenere conto nel valutare il rapporto benefici/rischi di una TOS.

Altre misure precauzionali

Finora non è stata documentata una correlazione chiara tra l'impiego di una TOS e l'insorgenza di ipertensione clinica. Un leggero aumento della pressione arteriosa è stato osservato nelle donne sottoposte a TOS, ma un aumento clinicamente rilevante è comunque raro.

Gli studi clinici hanno evidenziato che la TOS influisce sull'insulino-resistenza periferica e la tolleranza al glucosio. In generale, non è tuttavia necessario un aggiustamento della terapia antidiabetica. Nelle pazienti diabetiche in trattamento con TOS è comunque necessario uno stretto controllo della glicemia.

I rischi della TOS sopra indicati sono stati prevalentemente descritti con il trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di tali dati a pazienti con menopausa precoce (ossia la perdita della funzione ovarica prima del compimento del 40° anno di età a seguito di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapie per neoplasie maligne, ecc.) fino al raggiungimento della normale età della menopausa. Per questa fascia di età deve essere eseguita una specifica valutazione del rapporto benefici/rischi che tenga in considerazione anche l'eziologia della menopausa precoce (chirurgica o attribuibile ad altre cause).

La diagnosi e l'inizio della terapia per le donne con menopausa precoce devono possibilmente avvenire in un centro specialistico, con esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.

Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Non sono stati condotti studi clinici sulle interazioni con Duphaston.

Dati in vitro indicano che il metabolismo, che porta alla formazione del metabolita principale 20 alfa-didro-didrogesterone (DHD) farmacologicamente attivo, deriva prevalentemente dalla catalisi dell'aldochetoriduttasi 1C nel citosol. Oltre al metabolismo citosolico avviene anche un'attività metabolica attraverso l'isoenzima del citocromo P450 (CYP) e quasi esclusivamente attraverso il CYP3A4, con formazione di diversi metaboliti poco rilevanti. Il metabolita principale attivo DHD è un substrato per il metabolismo del CYP3A4.

Conseguentemente, il metabolismo del didrogesterone e del DHD può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze conosciute come induttori degli isoenzimi CYP, quali gli antiepilettici (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) e fitopreparati contenenti ad esempio l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), salvia o ginkgo biloba.

Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene conosciuti come potenti inibitori degli enzimi del citocromo, al contrario, quando somministrati insieme agli ormoni steroidei, mostrano anch'essi proprietà di induttori enzimatici.

Dal punto di vista clinico, un aumentato metabolismo del didrogesterone può portare ad una riduzione del suo effetto.

L'effetto del didrogesterone può essere rinforzato dagli inibitori enzimatici (ad es. antifungini azolici, macrolidi).

Studi in vitro hanno mostrato che il didrogesterone e il DHD alle concentrazioni clinicamente rilevanti non inibiscono o stimolano gli enzimi CYP coinvolti nella metabolizzazione dei medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Uno studio caso-controllo condotto su 502 neonati con ipospadia da moderata a grave e su 1'286 neonati maschi sani ha evidenziato un rischio da 2 a 4 volte maggiore di ipospadia di grado 2 e 3 nei ragazzi le cui madri avevano assunto progestinici poco prima della gravidanza o durante le prime 14 settimane di gravidanza (OR=3,7; IC 95%: 2,3-6,0). Tale rischio è stato riscontrato soprattutto nelle gravidanze in cui i progestinici sono stati impiegati nel quadro del trattamento per l'infertilità o durante le prime settimane di gravidanza per la terapia di un'insufficienza luteale. Il nesso causale non è chiaro e in particolare non è stato chiarito se la maggiore frequenza di ipospadia dopo la fecondazione in vitro sia riconducibile alla terapia progestinica ad essa associata o a eventuali anomalie endocrine della madre, che causano l'infertilità. Il rischio si riscontra soprattutto nelle prime 14 settimane di gravidanza, perché in questo periodo si sviluppa l'uretra maschile.

Non esistono inoltre dati sufficienti per valutare i possibili effetti indesiderati dei progestinici sui feti.

L'uso di Duphaston durante la gravidanza è quindi controindicato. La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare ad assumere il medicamento. Se si instaura una gravidanza o in caso di sospetto di gravidanza durante la terapia, occorre interrompere immediatamente l'assunzione del medicamento.

Allattamento

I progestinici e i loro metaboliti passano nel latte materno in piccole quantità. Non è noto se sussista un rischio per il neonato. Il didrogesterone non deve essere pertanto utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono evidenze che indichino che il didrogesterone somministrato a dose terapeutiche riduca la fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi in merito. Occasionalmente il didrogesterone può causare leggera sonnolenza e/o capogiro, specialmente entro le prime ore dalla somministrazione. Di conseguenza, si deve fare attenzione quando si guida o si fa uso di macchinari.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati gravi associati all'impiego di ormoni sessuali sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedi rubrica menzionata).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati dalle pazienti trattate con didrogesterone negli studi clinici per indicazioni che non prevedono l'uso concomitante di estrogeni sono emicrania/cefalea, nausea, disturbi mestruali e dolore/tensione mammaria.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con la frequenza indicata di seguito durante studi clinici con didrogesterone (n=3'483) in indicazioni che non prevedevano l'uso concomitante di estrogeni o nell'ambito di segnalazioni spontanee dopo la commercializzazione. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (per lo più sulla base di segnalazioni spontanee nell'ambito dell'esperienza post-marketing; la frequenza esatta non può essere stimata).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota: aumento della dimensione delle neoplasie progestinico-dipendenti.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità (come shock anafilattico, dispnea, rinite).

Non nota: angioedema.

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Non comune: umore depresso.

Patologie del sistema nervoso

Comune: emicrania, cefalea.

Non comune: capogiro.

Raro: sonnolenza.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: dolore addominale, vomito.

Raro: diarrea.

Patologie epatobiliari

Non comune: disturbi della funzionalità epatica, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: dermatite allergica (p. es. rash, prurito, orticaria).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disturbi mestruali (come metrorragia, menorragia, oligo-/amenorrea e mestruazioni irregolari), dolore/tensione mammaria, dismenorrea.

Raro: tumefazione mammaria.

Patologie sistemiche

Non comune: astenia.

Raro: edemi.

Con la terapia combinata estro-progestinica, sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:

carcinoma mammario, iperplasia endometriale, carcinoma endometriale, carcinoma ovarico, tromboembolismo venoso, infarto miocardico, ictus ischemico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Ci sono pochi dati disponibili relativi al sovradosaggio nell'uomo e non ci sono segnalazioni di sintomi da sovradosaggio (a dosi massime giornaliere di 360 mg).

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere di tipo sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: G03DB01

Meccanismo d'azione

Il didrogesterone, il principio attivo di Duphaston, ha sostanzialmente le stesse proprietà del progesterone in relazione all'endometrio e al mantenimento della gravidanza.

Esso induce una completa trasformazione secretoria dell'endometrio formatosi per effetto degli estrogeni e riduce in tal modo il rischio di un'iperplasia endometriale estrogeno-indotta.

Il didrogesterone non ha effetti androgeni o estrogeni, né ha effetti virilizzanti.

Non influisce sulla curva di temperatura e l'ovulazione. Non svolge infine alcuna azione inibitoria sul rilascio dell'ormone luteinizzante.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, il didrogesterone è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale.

I livelli di picco plasmatico di circa 2,1 ng/ml vengono raggiunti dopo 0,5-2,5 ore, mentre i livelli di picco del principale metabolita attivo 20α-didro-didrogesterone (DHD) sono pari a 53,0 ng/ml. I livelli di picco del principale metabolita attivo DHD sono raggiunti dopo circa 1,5 ore. Non è stato possibile dimostrare una correlazione tra i livelli plasmatici e gli effetti terapeutici.

La biodisponibilità assoluta del didrogesterone (dose orale di 20 mg rispetto a 7,8 mg per infusione endovenosa) è del 28%.

Lo steady state si raggiunge dopo circa 3 giorni di trattamento. Non è stato osservato alcun accumulo di didrogesterone o DHD.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa di didrogesterone il volume di distribuzione allo steady state è di circa 1'400 litri.

Il didrogesterone e il DHD sono legati alle proteine plasmatiche per oltre il 90%.

Metabolismo

Il didrogesterone somministrato per via orale viene metabolizzato nel fegato in circa 40 metaboliti in forma glucuronizzata. Il principale metabolita, 20α-didro-didrogesterone (DHD), è farmacologicamente attivo e rappresenta circa il 52% di tutti i metaboliti escreti nelle urine. Dopo somministrazione orale di didrogesterone, i livelli plasmatici del DHD sono sostanzialmente più elevati rispetto alla sostanza originale. Il rapporto tra il DHD e il didrogesterone come AUC (area sottesa alla curva concentrazione-tempo) è nell'ordine di 40.

Una caratteristica comune di tutti i metaboliti individuati è la configurazione 4,6 diene-3-one della sostanza originale e l'assenza di 17α -idrossilazione. Questo spiega la mancanza di attività estrogenica ed androgenica del didrogesterone.

Eliminazione

Le emivite medie terminali del didrogesterone e del DHD variano rispettivamente tra 5 e 7 ore e tra 14 e 17 ore.

Dopo la somministrazione orale, all'incirca il 63% della dose è eliminata con l'urina, di cui l'85% entro 24 ore. La clearance totale plasmatica è di 6,4 l/min. L'escrezione è praticamente completa entro 72 ore. Il DHD è presente nelle urine principalmente come acido glucuronico coniugato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non è noto se le proprietà farmacocinetiche del didrogesterone siano alterate dalla presenza di disturbi della funzionalità epatica o renale; tuttavia, è stato dimostrato che il metabolismo di altri ormoni sessuali è rallentato in caso di insufficienza epatica (cfr. anche «Controindicazioni»).

Dati preclinici

Gli studi preclinici con didrogesterone sulla tossicità a dose singola e a dosi ripetute, sulla genotossicità e sul potenziale carcinogenico non rivelano particolari rischi per l'uomo.

Studi di tossicità riproduttiva nei ratti hanno mostrato un'aumentata incidenza di capezzoli prominenti (tra l'11° ed il 19° giorno di vita) e di ipospadia nella prole maschile, ad alte dosi (100 mg/kg due volte al giorno).

Il rischio effettivo di ipospadia nell'uomo non può essere determinato in studi su animali per le elevate differenze di specie nel metabolismo tra ratto e uomo (per i rischi nell'uomo cfr. «Gravidanza/allattamento»).

Le sostanze con effetti di tipo progestinico hanno evidenziato un effetto embrioletale negli studi sugli animali e, ad alte dosi, un effetto virilizzante sui feti femminili.

Dati sperimentali limitati sull'animale suggeriscono che il didrogesterone ritarda il parto, effetto in linea con la sua attività progestinica.

Altre indicazioni

La linea di frattura serve unicamente a spezzare la compressa per facilitarne la deglutizione e non a dividerla in dosi uguali.

Influenza su metodi diagnostici

Il metabolismo del didrogesterone non induce né il rilascio di progesterone né la produzione di pregnandiolo. Le determinazioni del progesterone plasmatico o del pregnandiolo nell'urina non vengono influenzate e mantengono interamente il loro valore.

L'impiego di steroidi sessuali può influire sui risultati di taluni test di laboratorio, quali i parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzione surrenale e renale, sui livelli plasmatici delle proteine (trasportatrici) (ad esempio, la globulina legante i corticosteroidi) e sulle frazioni lipidiche/lipoproteiche, sui parametri del metabolismo dei carboidrati, nonché sulla coagulazione del sangue e la fibrinolisi. Tali alterazioni avvengono in genere entro il corrispondente range normale. Non è noto in quale misura tali alterazioni si verifichino con i medicamenti a base di soli progestinici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

28079 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Gennaio 2020

[Version 106 I]

Composition

Principe actif: Dydrogestérone.

Excipients: Lactose monohydraté 111.1mg, hypromellose (E464), amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, macrogol 400, dioxyde de titane (E171).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé à 10 mg de dydrogestérone.

Indications/Possibilités d’emploi

Tous les troubles gynécologiques où une thérapie progestative est indiquée:

• Substitution hormonale en combinaison avec les œstrogènes: ménopause naturelle ou après ovariectomie.
• Troubles du cycle: irrégularités menstruelles dues à un déséquilibre hormonal, en combinaison avec un œstrogène dans les aménorrhées secondaires en dehors de la grossesse, en combinaison avec un œstrogène dans les ménométrorragies sans cause organique.
• Syndrome prémenstruel, dysménorrhée.

Posologie/Mode d’emploi

Avant le début du traitement, un examen médical approfondi est de rigueur et il faut exclure avec certitude la présence d'une tumeur de l'appareil génital ou du sein. La posologie, le schéma d'administration et la durée du traitement doivent être adaptés de façon individualisée en fonction de la sévérité de la dysfonction et de la réponse clinique.

En général, la posologie est de 2 comprimés pelliculés (20 mg) par jour. Le schéma du traitement par cycle varie selon l'indication:

Substitution hormonale en combinaison avec un œstrogène

Thérapie cyclique

Du 1^er au 22^e jour: œstrogène, du 11^e au 22^e jour: 1 à 2 comprimés pelliculés par jour de Duphaston, du 23^e au 28^e jour: pause sans comprimés.

Thérapie séquentielle

Œstrogène pendant tout le cycle; 1 à 2 comprimés pelliculés par jour de Duphaston pendant 12 à 14 jours.

Irrégularités du cycle

2 comprimés pelliculés par jour du 11^e au 25^e jour du cycle.

Aménorrhées secondaires, en combinaison avec un œstrogène

2 comprimés pelliculés par jour du 11^e au 25^e jour du cycle pour l'induction d'une transformation sécrétoire optimisée de l'endomètre.

Ménométrorragie, en combinaison avec un œstrogène

Traitement aigu: 2 ou 3 comprimés pelliculés par jour jusqu'à 10 jours pour l'arrêt d'une période d'hémorragie.

Traitement continu: 2 comprimés pelliculés par jour du 15^e au 25^e jour du cycle. Après la prolifération correspondante de l'endomètre, on observe ensuite un saignement de privation.

Syndrome prémenstruel

2 comprimés pelliculés par jour du 11^e au 25^e jour du cycle.

Dysménorrhée

2 comprimés pelliculés par jour du 5^e au 25^e jour du cycle.

Mode d'administration

Voie orale. Lors de l'utilisation de doses plus élevées (2 ou 3 comprimés par jour), les comprimés doivent être répartis régulièrement sur la journée.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été effectuée sur l'utilisation chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. Comme toutes les hormones sexuelles, Duphaston est contre-indiqué lors d'une affection sévère du foie.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été effectuée sur l'utilisation chez les patientes présentant une insuffisance rénale. Il est donc impossible de donner une recommandation posologique

Patientes âgées

L'expérience concernant le traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée. Un ajustement posologique en fonction de l'âge n'est probablement pas requis.

Enfants et adolescents

Duphaston n'est pas indiqué chez les enfants avant la ménarche.

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de la dydrogestérone chez les adolescentes de 12 à 18 ans. Lorsqu'une utilisation est indiquée chez une adolescente, la posologie recommandée est la même que chez l'adulte.

Contre-indications

• Présence établie ou suspectée d'une néoplasie dépendante d'hormones sexuelles (par ex. tumeurs de l'endomètre ou du sein);
• Hémorragies utérines ou vaginales de cause non identifiée;
• Insuffisance hépatique sévère;
• Ictère cholestatique;
• Antécédent ou présence d'une tumeur du foie;
• Troubles aigus thrombophlébitiques ou thromboemboliques veineux ou artériels;
• Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»);
• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Examen médical

Tout traitement hormonal doit être précédé d'un examen de l'état clinique général et d'un examen gynécologique approfondi, à répéter au moins une fois par an. Dans ce cadre, l'anamnèse individuelle et familiale doit également être prise en compte. Le rapport avantages-risques doit être évalué soigneusement avant chaque traitement, pour chaque patiente individuelle. En particulier dans le cas d'un traitement hormonal substitutif, il faut toujours choisir la plus faible dose efficace et la plus courte durée de traitement possible.

Dans le cas d'un traitement par la dydrogestérone à cause de saignements anormaux, la cause des saignements doit être clarifiée avant le début du traitement.

Des saignements intermenstruels ou spottings sont possibles au cours des premiers mois du traitement. Si de tels saignements n'apparaissent qu'au bout d'un certain temps de traitement ou après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Il faut éventuellement faire une biopsie de l'endomètre pour exclure la présence de transformations malignes.

Raisons exigeant impérativement un arrêt immédiat du traitement

• Premiers signes d'une complication thromboembolique artérielle ou veineuse (p.ex. douleurs et/ou gonflement d'une extrémité; douleurs thoraciques, première apparition de maux de tête à type de migraine ou survenue accrue de céphalées d'intensité inhabituelle; troubles aigus de la vision ou de l'ouïe).
• Ictère.
• Augmentation cliniquement significative de la tension artérielle.
• Grossesse.

Conditions exigeant une surveillance médicale particulière

Les patientes doivent être surveillées étroitement si elles présentent ou ont présenté par le passé l'une des conditions ou maladies ci-dessous ou si celles-ci ont empiré lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal par le passé. Vu que ces conditions ou maladies peuvent réapparaître ou se détériorer à nouveau sous Duphaston, on envisagera un arrêt du traitement dans les cas suivants:

• facteurs de risque favorisant le développement de tumeurs dépendantes d'hormones sexuelles;
• hypertension;
• migraine;
• porphyrie;
• dépression.

Le traitement par la dydrogestérone a été mis en rapport avec des altérations de la fonction hépatique dans de rares cas, parfois avec des symptômes cliniques. C'est pourquoi, chez les patients souffrant d'une maladie hépatique aiguë ou ayant des antécédents de maladie hépatique, la dydrogestérone ne doit être utilisée qu'avec prudence jusqu'à ce que les valeurs hépatiques concernées se soient normalisées. Le traitement doit être interrompu si une maladie hépatique sévère se manifeste.

On a observé dans de rares cas une survenue de modifications bénignes – et plus rarement encore de transformations malignes – au niveau du foie après l'utilisation d'hormones sexuelles. Dans des cas isolés, ces modifications ont causé des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en péril. En présence de troubles épigastriques intenses, d'une hépatomégalie ou de signes évoquant une hémorragie intra-abdominale, il faut songer à la possibilité d'une tumeur hépatique dans le cadre du diagnostic différentiel et instaurer un traitement approprié.

Dans le cas d'une mastopathie fibrokystique, une surveillance étroite est indispensable.

Les précautions et mises en garde suivantes s'appliquent à l'utilisation de dydrogestérone en association avec un œstrogène dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif (THS)

Si la dydrogestérone est utilisée en association avec un œstrogène (p.ex. dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif [THS]), les précautions générales applicables au traitement œstrogénique s'appliquent. Veuillez consulter à ce sujet l'information professionnelle de l'œstrogène en question.

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, un THS ne doit être commencé que si les symptômes affectent la qualité de vie. Il faut en tout cas procéder au moins une fois par an à une évaluation soigneuse des avantages et des risques et ne poursuivre le THS que tant que les avantages prédominent par rapport aux risques.

Dans le cas d'une aggravation ou première survenue des maladies ou facteurs de risque suivants, le rapport avantages-risques individuel doit être vérifié et le traitement doit éventuellement être arrêté en conséquence.

Maladies cancéreuses

Hyperplasie et carcinome de l'endomètre

Chez les femmes dont l'utérus est intact, la prise prolongée d'œstrogènes est associée à un risque de développer une hyperplasie ou un carcinome de l'endomètre.

L'utilisation adjuvante d'un progestatif comme la dydrogestérone pendant au moins 12 jours par mois/par cycle de 28 jours peut réduire l'excès de risque associé à un THS par œstrogène seul.

Cancer du sein

Des études randomisées et contrôlées ainsi que des études épidémiologiques ont révélé un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant suivi un traitement hormonal substitutif (THS) pendant plusieurs années. Toutes les femmes recevant un THS doivent se soumettre à un examen des seins par le médecin avant le début du THS et une fois par an par la suite, et pratiquer l'auto-examen des seins une fois par mois. Les patientes doivent être instruites des modifications des seins qu'elles doivent signaler au médecin ou à leur professionnel de la santé. Selon l'âge de la patiente et les facteurs de risque présents, un recours complémentaire à l'imagerie médicale (p.ex. mammographie) peut être indiqué.

Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et baisse après l'arrêt du THS. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21 à 1,49) chez les femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus longtemps.

L'étude WHI (Women's Health Initiative), une grande étude prospective randomisée, contrôlée contre placebo, a constaté qu'un THS œstro-progestatif composé d'œstrogènes conjugués et de MPA était associé à une survenue accrue de cancers du sein dans le groupe sous traitement œstro-progestatif versus placebo au bout d'une durée de traitement moyenne de 5,6 ans (risque relatif: 1,24 [IC à 95%: 1,02 à 1,50]). On ignore si un risque comparable existe pour d'autres préparations œstro-progestatives pour le THS. Le risque n'était toutefois pas accru sous œstrogène seul (risque relatif de 0,77 [IC à 95%: 0,59 à 1,01]).

La Million Woman Study, une étude de cohortes non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des participantes était de 55,9 ans lors de leur inclusion à l'étude. La moitié d'entre elles a reçu un THS avant et/ou au début de l'étude, tandis que l'autre moitié n'a jamais reçu de THS. 9364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès dus au cancer du sein ont été enregistrés après une durée d'observation de 2,6 et de 4,1 ans. Les femmes qui étaient sous THS lors de leur inclusion à l'étude avaient un risque plus élevé de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58 à 1,75]) – et éventuellement en plus faible mesure un risque plus élevé de mortalité due au cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00 à 1,48]) – que les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été constaté sous traitement œstro-progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88 à 2,12]). Le risque relatif associé à un traitement par un œstrogène seul était de 1,30 (IC à 95%: 1,21 à 1,40). Les résultats étaient similaires sous différents œstrogènes et progestatifs, avec différents dosages et voies d'administration et différents régimes d'administration (continu ou séquentiel). Pour tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Le risque régressait par contre après l'arrêt du traitement (dernière dose remontant à >5 ans: risque relatif de 1,04 [IC à 95%: 0,95 à 1,12]).

Un THS accroît la densité des clichés mammographiques, ce qui peut affecter dans certains cas la détection radiologique de cancers du sein.

Cancer de l'ovaire

Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque sous THS a été constatée aussi bien lors de l'utilisation d'un œstrogène seul que lors de l'utilisation combinée d'un œstrogène et d'un progestatif. Tandis que la plupart des études ne révèlent une augmentation du risque qu'à partir d'un traitement prolongé (traitement d'au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (avec prise en compte de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a pas constaté un tel rapport avec la durée du traitement.

Au cours de l''étude WHI, une augmentation du risque n'atteignant pas le seuil de signification statistique a été notée (HR 1,41; IC à 95% 0,75 à 2,66).

Les carcinomes de l'ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes actuellement ou récemment sous THS.

Affections thromboenboliques

Cardiopathie coronarienne

Un THS ne doit pas être utilisé comme traitement préventif de maladies cardio-vasculaires. De grandes études cliniques n'ont montré aucun effet bénéfique de prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) des maladies cardio-vasculaires.

L'étude WHI a montré chez plus de 8000 femmes ménopausées (âgées de 50 à 79 ans au début de l'étude, en moyenne de 63 ans) ayant reçu un THS oral composé d'œstrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 5,2 ans en moyenne que ce traitement était associé à un risque accru de complications cardio-vasculaires contre placebo (risque relatif [RR] de 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas sur 10'000 années-personnes). Le risque était le plus élevé dans la première année de THS (RR de 1,81 [IC à 95%: 1,09 à 3,01]). Le risque augmentait avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause remontant à <10 ans: RR de 0,89; ménopause remontant à 10 à 19 ans: RR de 1,22; ménopause remontant à ≥20 ans: RR de 1,71). Aucune influence significative sur le risque cardio-vasculaire n'était constatable dans le groupe sous œstrogène seul (RR de 0,91 [IC à 95%: 0,75 à 1,12]).

Aucune réduction du risque cardio-vasculaire n'a été constatée dans la Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, chez plus de 1300 femmes ménopausées qui présentaient une cardiopathie coronarienne préexistante (âge moyen de 67 ans lors de l'inclusion à l'étude) et avaient reçu un THS oral composé d'œstrogènes conjugués et de MPA pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et de 2,7 ans (HERS II). Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84 à 1,17). Le risque était le plus élevé dans la première année de THS (RR de 1,52 [IC à 95%: 1,01 à 2,29]).

Les données concernant le THS commencé à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans) sont limitées. Elles suggèrent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes relativement jeunes proches de la ménopause que dans la population (en tendance plus âgée) examinée dans les études mentionnées ci-dessus.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n = 10'739 femmes âgées de 50 à 79 ans à la suite d'une hystérectomie on reçu soit des œstrogènes équins conjugués en monothérapie (0,625 mg par jour), soit un placebo. La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. Un risque accru d'AVC a été constaté sous THS (risque relatif de 1,39 [IC à 95%: 1,10 à 1,77]). Le risque accru est apparu après la première année de traitement et a persisté pendant toute la durée restante du traitement.

Le risque relatif de subir un AVC est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un AVC dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous THS augmente avec l'âge.

Bien qu'on ignore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être transposés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs (comme la dydrogestérone), ces résultats doivent être pris en compte par le médecin lors d'une prescription de THS.

En présence de facteurs de risque prédisposant aux complications cérébrovasculaires ou cardio-vasculaires, le rapport bénéfices-risques doit être évalué avec un soin particulier et d'autres options thérapeutiques doivent éventuellement être envisagées.

Thromboembolie veineuse (TEV)

Un traitement hormonal substitutif est associé à un risque accru d'événements thromboemboliques (par exemple thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études randomisées et contrôlées (HERS et WHI) ainsi que des études épidémiologiques ont révélé un risque doublé à triplé chez les femmes sous THS par comparaison avec les femmes n'ayant jamais reçu de THS. L'étude WHI a révélé en particulier une incidence accrue d'embolies pulmonaires. L'augmentation absolue du risque sous THS était de 8 cas sur 10'000 années-personnes (15 vs 7), le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39 à 3,25).

Le risque accru n'a été trouvé que chez les femmes sous traitement hormonal substitutif; il n'était pas présent chez les anciennes utilisatrices ayant arrêté le traitement. Le risque semble être le plus élevé pendant les premières années du traitement.

Chez les non-utilisatrices de 50 à 59 ans, le nombre de cas de TEV en l'espace d'une période de 5 ans était de 3 femmes sur 1000; il a été estimé à 8 femmes sur 1000 dans le groupe de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé ayant reçu un THS pendant 5 ans, on observe 2 à 6 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans le groupe de 50 à 59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe de 60 à 69 ans.

Le THS doit immédiatement être arrêté lors d'une survenue de symptômes correspondants (p.ex. gonflement douloureux d'une jambe, apparition soudaine de douleurs thoraciques, dyspnée) ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport avantages-risques doit être évalué soigneusement et d'autres traitements doivent être envisagés, si possible. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses englobent une anamnèse personnelle ou familiale correspondante, l'obésité (IMC >30 kg/m²), le tabagisme, le lupus érythémateux disséminé et des maladies cancéreuses. En outre, le risque de TEV augmente avec l'âge. La signification éventuelle de varices pour les TEV reste incertaine.

Une anamnèse comprenant une survenue répétée de fausses couches doit conduire à des investigations pour exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les femmes présentant ce diagnostic, l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif est contre-indiquée.

Chez les femmes présentant plusieurs facteurs de risque ou un facteur de risque de haute sévérité, il faut songer que le risque peut être accru de façon plus qu'additive. Il peut éventuellement en découler une contre-indication du traitement hormonal substitutif.

Le risque de thromboembolies veineuses peut transitoirement être accru lors d'une immobilisation prolongée, à la suite d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme sévère. Chez les femmes sous substitution hormonale, un intérêt extrême doit être accordé aux mesures préventives destinées à empêcher les thromboembolies veineuses à la suite d'interventions chirurgicales. Selon la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, on envisagera une suspension du THS pour un certain temps. Dans le cas d'interventions planifiées, le traitement sera interrompu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne doit être repris par la suite que lorsque la femme est entièrement mobilisée.

Démence

Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur un sous-groupe de l'étude WHI, 2000 femmes âgées de >65 ans (en moyenne de 71 ans) ont été traitées par œstrogènes équins conjugués et acétate de médroxyprogestérone, avec une période d'observation de 4 ans en moyenne. En outre, 1464 femmes à la suite d'une hystérectomie, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées par œstrogènes équins conjugués oraux seuls et observées pendant 5,2 ans en moyenne. Aucun effet bénéfique sur la fonction cognitive n'a été constaté sous œstrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone ou sous œstrogènes seuls. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS œstro-progestatif (risque relatif de 2,05 [IC à 95%: 1,21 à 3,48]. En chiffres absolus, cela correspond à 23 cas supplémentaires par an sur 10'000 femmes traitées.

Bien qu'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être transposés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport avantages-risques d'un THS.

Autres précautions

Il n'existe à ce jour aucune documentation d'un rapport clairement établi entre l'utilisation d'un THS et le développement d'une hypertension clinique. Une légère augmentation de la tension artérielle a été observée chez des femmes sous THS, mais une augmentation cliniquement pertinente reste rare.

Des études cliniques ont montré l'influence de THS sur l'insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose. En général, un ajustement du traitement antidiabétique n'est cependant pas nécessaire. La glycémie doit donc être observée attentivement chez les femmes diabétiques sous THS.

Les risques du THS décrits ci-dessus ont été rapportés en majorité dans le cadre du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose pas de données sur le degré auquel ces données d'études peuvent être applicables aux patientes qui ont une ménopause précoce (perte de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocrines/génétiques, à une ovariectomie, au traitement d'un cancer, etc.) jusqu'à ce qu'elles aient atteint l'âge normal de la ménopause. Ce groupe d'âge doit faire l'objet d'une évaluation spécifique des avantages et des risques, avec prise en compte entre autres de l'étiologie (chirurgicale versus autre) de la ménopause précoce.

L'établissement du diagnostic et l'instauration du traitement chez les patientes avec une ménopause précoce doivent être confiés si possible à un centre correspondant, disposant de l'expérience nécessaire pour le traitement de ce tableau pathologique.

Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Duphaston.

Des données obtenues in vitro ont montré que le métabolisme conduisant à la formation du métabolite principal pharmacologiquement actif, la 20α-dihydrodydrogestérone (DHD), s'effectue essentiellement par catalyse par l'aldo-céto-réductase 1C dans le cytosol. À côté de ce métabolisme dans le cytosol, il existe aussi une métabolisation par les isoenzymes à cytochrome P450 (CYP), presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A4, produisant différents métabolites sans importance. Le métabolite principal actif DHD est un substrat pour la métabolisation par le CYP3A4.

Par conséquent, la métabolisation de la dydrogestérone et de la DHD peut être accélérée par l'utilisation concomitante de substances dont on sait qu'elles sont des inducteurs des enzymes CYP: antiépileptiques (p.ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine), anti-infectieux (p.ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz) et certaines préparations à base de plantes (p.ex. millepertuis (Hypericum perforatum), sauge ou Ginkgo biloba).

Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient connus pour leurs effets inhibiteurs puissants sur les enzymes du cytochrome, ils ont également des propriétés inductrices d'enzymes lorsqu'ils sont utilisés en même temps que des hormones stéroïdiennes.

Cliniquement, la métabolisation accrue de la dydrogestérone peut entraîner une réduction des effets.

Les inhibiteurs d'enzymes (p.ex. antifongiques azolés, macrolides) peuvent renforcer les effets de la dydrogestérone.

Des essais in vitro ont montré que les concentrations d'intérêt clinique de dydrogestérone et de DHD ne causent ni une inhibition ni une induction des enzymes du CYP responsables de la métabolisation de médicaments.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Une étude de cas-contrôles sur 502 nouveau-nés avec une hypospadie moyenne à grave et 1286 nouveau-nés de sexe masculin en bonne santé indique un risque accru de 2 à 4 fois d'hypospadie de niveau 2 et 3 chez les garçons dont la mère a pris des progestatifs avant la grossesse ou pendant les 14 premières semaines de grossesse (OR = 3,7, IC 95%: 2,3-6,0). Ce risque a été observé en particulier lors de grossesses pour lesquelles des progestatifs avaient été prescrits dans le cadre d'un traitement d'infertilité ou pendant les premières semaines de grossesse pour le traitement d'une insuffisance lutéale. La causalité est incertaine car il n'est pas clair si l'augmentation de la fréquence d'une hypospadie après FIV est en rapport avec une thérapie progestative ou avec d'éventuelles anomalies endocriniennes chez la mère qui seraient à l'origine de l'infertilité. Un risque existe surtout dans les premières 14 semaines de grossesse car c'est à ce moment-là que se développe l'urètre masculin.

En outre, on ne dispose pas de données suffisantes permettant d'évaluer d'éventuels effets indésirables des progestatifs sur le fœtus.

L'administration de Duphaston pendant la grossesse est par conséquent contre-indiquée. Avant le début de la prise du médicament, la présence d'une grossesse doit être exclue. Dans le cas où une grossesse survient ou est soupçonnée pendant l'utilisation du médicament, arrêter immédiatement le médicament.

Allaitement

Les progestatifs et leurs métabolites passent en faibles quantités dans le lait maternel. On ignore s'il existe un risque pour le nourrisson. En conséquence, la dydrogestérone ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe aucun indice suggérant que la dydrogestérone aux doses thérapeutiques réduise la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.La dydrogestérone peut occasionnellement causer une légère somnolence et/ou un vertige, surtout dans les premières heures suivant la prise. La prudence est donc de rigueur lors de la participation active à la circulation routière et lors de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sévères en rapport avec l'utilisation d'hormones sexuelles sont décrits sous «Mises en garde et précautions» (veuillez consulter ce chapitre pour les informations correspondantes).

Les effets indésirables les plus souvent rapportés chez les patientes traitées par la dydrogestérone dans le cadre d'études cliniques dans des indications sans traitement concomitant par œstrogènes étaient des migraines/céphalées, nausées, troubles de la menstruation et douleurs/tensions mammaires.

Les effets indésirables suivants ont été observés avec les fréquences décrites dans les études cliniques effectuées sur la dydrogestérone (n = 3483) dans les indications sans administration d'œstrogènes et ont été signalés dans des rapports spontanés post-commercialisation. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000); inconnue (essentiellement sur la base de rapports spontanés dans le cadre de la surveillance du marché, ne permettant pas d'indiquer la fréquence exacte).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Inconnue: augmentation du volume de néoplasies dépendantes des progestatifs.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Inconnue: anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Rare: réactions d'hypersensibilité (telles que choc anaphylactique, dyspnée, rhinite).

Inconnue: angioœdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: prise de poids.

Affections psychiatriques

Occasionnel: état dépressif.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, migraine.

Occasionnel: vertiges.

Rare: somnolence.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées.

Occasionnel: douleurs abdominales, vomissements.

Rare: diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: dermatite allergique (p.ex. éruption cutanée, prurit, urticaire).

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: troubles de la menstruation (p.ex. métrorragie, ménorragie, oligoménorrhée/aménorrhée et irrégularités des règles), tensions/douleurs mammaires, dysménorrhée.

Rare: gonflement des seins.

Troubles généraux

Occasionnel: asthénie.

Rare: œdèmes.

En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés sous traitement œstro-progestatif:

Cancer du sein, hyperplasie de l'endomètre, carcinome de l'endomètre, cancer de l'ovaire, thromboembolie veineuse, infarctus du myocarde, AVC ischémique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les données disponibles sur un surdosage chez l'être humain sont limitées. Aucun rapport de symptômes pathologiques dus à un surdosage n'est disponible (pour une utilisation de doses journalières maximales de 360 mg).

Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03DB01

Mécanisme d'action

La dydrogestérone, principe actif de Duphaston, présente en général les mêmes propriétés que la progestérone sur l'endomètre et sur le maintien de la gestation.

Elle provoque une transformation sécrétoire complète de l'endomètre proliféré sous l'influence de l'œstrogène et réduit ainsi le risque d'hyperplasie de l'endomètre induite par les œstrogènes.

La dydrogestérone n'a aucun effet androgénique, œstrogénique ou virilisant.

Elle n'influence ni la courbe de température, ni l'ovulation. Elle n'a aucun effet inhibiteur sur la libération de progestatifs.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action»

Efficacité clinique

Aucune donnée disponible

Pharmacocinétique

Absorption

La dydrogestérone, administrée par voie orale, est rapidement résorbée au niveau du tractus gastro-intestinal.

Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 2,1 ng/ml sont atteintes au bout de 0,5 à 2,5 heures; la concentration maximale du métabolite actif principal, la 20α-dihydrodydrogestérone (DHD), est d'environ 53,0 ng/ml. Les concentrations maximales du métabolite principal DHD sont atteintes au bout d'environ 1,5 heure. Aucune corrélation n'a pu être démontrée entre le taux plasmatique et les effets thérapeutiques.

La biodisponibilité absolue de la dydrogestérone (dose orale de 20 mg versus perfusion intraveineuse de 7,8 mg) est de 28%.

L'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 3 jours de traitement. Aucune accumulation de dydrogestérone ou de DHD n'a été observée.

Distribution

Après l'administration intraveineuse de dydrogestérone, le volume de distribution dans les conditions de l'état d'équilibre est d'environ 1400 litres.

La dydrogestérone et la DHD sont liées à plus de 90% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

La dydrogestérone administrée par voie orale est transformée au niveau du foie en une quarantaine de métabolites sous forme de glucuronides. Le métabolite principal, 20α-dihydrodydrogestérone (DHD), est pharmacologiquement actif et représente environ 52% de tous les métabolites urinaires. Après l'administration orale de dydrogestérone, les concentrations plasmatiques de DHD sont nettement plus élevées que celles de la substance inchangée. Le rapport entre l'ASC (aire sous la courbe de concentration) de la DHD et l'ASC de la dydrogestérone est d'environ 40.

Comme caractéristique commune, tous les métabolites décrits possèdent la configuration 4,6-dien-3-on de la substance initiale, tandis qu'une 17α-hydroxylisation ne survient pas. Cela explique la non-existence d'activité œstrogénique et androgénique de la dydrogestérone.

Élimination

La demi-vie sérique terminale moyenne de la dydrogestérone varie entre 5 à 7 heures, celle de la DHD entre 14 et 17 heures.

Après administration orale, env. 63% de la dose sont éliminés dans les urines dont 85% en 24 heures. La clairance plasmatique totale est de 6,4 l/min. Après 72 heures, l'excrétion est pratiquement complète. La DHD est retrouvée dans les urines essentiellement sous forme glucuroconjuguée.

Cinétique pour certains groupes de patients

On ignore si les propriétés pharmacocinétiques de la dydrogestérone sont modifiées en cas de troubles de la fonction hépatique ou rénale, mais il est connu que le métabolisme d'autres hormones sexuelles est ralenti dans l'insuffisance hépatique (voir aussi «Contre-indications»).

Données précliniques

Des études précliniques de toxicité après administration unique et répétée, de génotoxicité et sur le potentiel carcinogène de la dydrogestérone n'ont montré aucun indice précis concernant un risque particulier pour l'espèce humaine.

Les études sur la toxicité de reproduction faites sur des rats ont constaté une survenue accrue de mamelons proéminents (entre le 11^e et le 19^e jour de vie) et d'hypospadias chez la descendance mâle lors d'une utilisation de doses élevées (100 mg/kg deux fois par jour).

Le risque réel d'hypospadias chez l'homme ne peut pas être déterminé par des expérimentations animales parce que les différences de métabolisation entre l'être humain et le rat sont considérables (pour les risques chez l'homme, voir «Grossesse/Allaitement»).

En expérimentation animale, les substances progestatives montrent un effet létal sur l'embryon et un effet virilisant sur les fœtus de sexe féminin lorsqu'elles sont administrées à forte dose.

Les données limitées provenant d'expérimentations animales suggèrent que la dydrogestérone prolonge le processus de l'accouchement, ce qui est en accord avec son activité de nature progestative.

Remarques particulières

La sécabilité du comprimé (rainure de séparation permettant de partager le comprimé) sert uniquement à obtenir des parties plus faciles à avaler que le comprimé entier. Elle ne sert pas à diviser le comprimé en doses égales.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Le métabolisme de la dydrogestérone n'aboutit ni à la libération de progestérone ni à la production de prégnandiol. Les dosages de progestérone plasmatique ou de prégnandiol urinaire sont donc possibles, ces investigations conservant toute leur valeur.

L'utilisation de stéroïdes sexuels peut influencer les résultats de certains tests de laboratoire, notamment les paramètres biochimiques d'évaluation des fonctions hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques des protéines (porteuses), par exemple la transcortine et les fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans les limites de la normale. On ignore dans quelle mesure ces modifications se produisent également sous progestatifs seuls.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

28079 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Janvier 2020

[Version 106 F]