Ovestin Tabletten 1mg 30 Stück buy online

Qu’est-ce que l’Ovestin et quand est-il utilisé?

Ovestin est un traitement hormonal substitutif (THS). Les comprimés d'Ovestin contiennent une hormone, l'estriol (un œstrogène), qui est identique à l'hormone sexuelle féminine naturelle. Ovestin est utilisé chez les femmes post-ménopausées dont les dernières règles naturelles remontent à au moins 12 mois. Ovestin est utilisé en cas de troubles survenant après la ménopause ou après l'ablation chirurgicale des ovaires.

Pendant la ménopause, la quantité d'œstrogènes produite dans le corps d'une femme diminue petit à petit. Si les ovaires sont retirés chirurgicalement avant la ménopause (ovariectomie), la baisse de la production d'œstrogènes est très abrupte.

Dans de nombreux cas, la baisse de la production d'œstrogènes peut entraîner des symptômes connus tels que bouffées de chaleur et sueurs nocturnes. Le déficit en œstrogènes peut provoquer un amincissement et un dessèchement de la paroi vaginale. En conséquence, les rapports sexuels peuvent devenir douloureux, et des démangeaisons et des infections peuvent se manifester dans le vagin. Le déficit en œstrogènes peut aussi entraîner des symptômes tels qu'incontinence urinaire et inflammations récurrentes de la vessie.

Ovestin soulage ces symptômes après la ménopause. Cela peut prendre plusieurs jours, voire des semaines avant que vous constatiez une amélioration. Ovestin ne vous sera prescrit que si vos symptômes vous handicapent gravement dans votre vie de tous les jours.

Ovestin ne doit être pris que sur prescription du médecin, et l'évolution du traitement doit être surveillée par le médecin au moyen d'examens appropriés.

Quand Ovestin ne doit-il pas être pris/utilisé?

Ovestin ne doit pas être utilisé si l'un des points suivants vous concerne. Si vous avez des doutes sur l'un de ces points, parlez-en à votre médecin avant d'utiliser Ovestin.

Ovestin ne doit pas être utilisé:

−si vous avez ou avez eu un cancer du sein ou si un cancer du sein est suspecté chez vous,

−si vous avez une tumeur dépendante des hormones, connue ou suspectée, comme par exemple une tumeur de la muqueuse utérine (endomètre) ou du sein,

−si vous présentez un épaississement inhabituel de la muqueuse utérine (hyperplasie de l'endomètre), qui n'est pas traité,

−si vous avez des saignements vaginaux inexpliqués,

−si vous avez ou avez eu un caillot sanguin dans une veine (thrombose), comme par exemple dans les jambes (thrombose veineuse profonde) ou dans les poumons (embolie pulmonaire),

−si vous avez un trouble de la coagulation sanguine (tel que déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine),

−si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par un caillot sanguin dans les artères, comme par exemple infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine,

−si vous avez ou avez eu une maladie hépatique et que vos paramètres de la fonction hépatique ne se sont pas normalisés,

−si vous avez une maladie rare du sang appelée «porphyrie» transmise à la descendance (maladie héréditaire),

−si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,

−si vous êtes allergique (hypersensible) à l'estriol ou à l'un des autres composants du médicament.

Si l'un des points susmentionnés apparaît pour la première fois pendant la prise d'Ovestin, arrêtez immédiatement de prendre le médicament et consultez votre médecin sans attendre.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise / de l’utilisation d’Ovestin?

À côté des avantages d'un traitement hormonal substitutif (THS, cette abréviation est utilisée ci-après), il y a également quelques risques dont il faut tenir compte lors de la décision d'instaurer ou de poursuivre un tel traitement.

On ne dispose pas de données concernant le traitement des femmes qui présentent une ménopause précoce (en raison d'une insuffisance des ovaires ou d'une intervention chirurgicale).

Si vous avez une ménopause précoce, les risques d'un THS peuvent être différents. Veuillez en parler avec votre médecin.

Informez votre médecin avant le début du traitement si vous avez eu l'un des problèmes suivants, car ceux-ci peuvent réapparaître ou s'aggraver pendant le traitement par Ovestin:

-risque accru de tumeurs dépendantes des œstrogènes (p.ex. si votre mère, votre sœur ou votre grand-mère a eu un cancer du sein)

-croissance de la muqueuse utérine en dehors de l'utérus (endométriose) ou développement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie de l'endomètre) dans vos antécédents

-tumeurs (myomes) dans l'utérus

-risque accru de formation d'un caillot sanguin (cf. «Caillot sanguin dans une veine (thrombose)»)

-hypertension artérielle

-migraine ou forts maux de tête

-diabète sucré

-troubles du foie tels que tumeur bénigne du foie

-calculs biliaires

-une maladie du système immunitaire qui touche plusieurs organes du corps (lupus érythémateux disséminé, LED)

-épilepsie

-asthme

-une maladie du tympan et de l'ouïe (otosclérose)

-une rétention liquidienne en raison de problèmes cardiaques ou rénaux

Veuillez informer votre médecin si vous avez une hépatite C et que vous prenez le schéma du traitement d'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir). La prise de cette association de médicaments en même temps que des médicaments contenant des estrogènes peut provoquer une élévation des valeurs hépatiques sanguines (élévations de l'enzyme hépatique ALAT). On ignore pour l'heure si un risque correspondant est associé à Ovestin.

Arrêtez de prendre Ovestin et consultez votre médecin sans attendre si vous remarquez ce qui suit pendant le THS:

−un des points mentionnés au paragraphe «Quand Ovestin ne doit-il pas être pris/utilisé?»

−si vous remarquez des signes d'un caillot sanguin, comme par exemple:

−gonflement douloureux et rougeur des jambes

−douleur soudaine dans la poitrine

−difficultés à respirer

Pour de plus amples informations, voir «Caillot sanguin dans une veine (thrombose)»

−perte soudaine, partielle ou complète, de la vision

−trouble soudain de l'audition

−première apparition de maux de tête de type migraineux

−forte élévation de votre tension artérielle (les symptômes peuvent en être des maux de tête, une fatigue, des vertiges)

−coloration jaune de votre peau ou du blanc de vos yeux (jaunisse). Ce peuvent être là des signes d'une maladie du foie

−crampes ou douleurs abdominales, ces troubles peuvent être des symptômes d'un myome (tumeur bénigne de l'utérus)

−si vous tombez enceinte

Examens médicaux de contrôle

Avant le début ou la reprise d'un traitement hormonal substitutif, il faut que votre médecin relève soigneusement vos antécédents personnels et familiaux (c'est-à-dire les maladies survenues chez vous et dans votre famille). Votre médecin peut décider de procéder à un examen physique. Celui-ci peut, si nécessaire, impliquer un examen des seins et/ou un examen de médecine interne.

Dès que vous avez commencé le traitement par Ovestin, vous devez régulièrement consulter votre médecin (au moins une fois par an). À l'occasion de ces examens de contrôle, votre médecin déterminera si le traitement peut être poursuivi, compte tenu du bénéfice et des risques.

Faites régulièrement contrôler vos seins ainsi que le recommande votre médecin.

THS et maladies tumorales

Épaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie de l'endomètre) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l'endomètre)

Lorsque des œstrogènes (comme l'estriol contenu dans Ovestin) sont pris sur une période prolongée, le risque d'hyperplasie de l'endomètre et de cancer de l'endomètre augmente. Si la prise d'œstrogènes est combinée avec un progestatif (hormone du corps jaune) pendant au moins une partie du cycle mensuel, l'élévation du risque est nettement plus faible. Les patientes dont l'utérus est intact ne doivent donc pas prendre des œstrogènes seuls.

Informez votre médecin si, pendant le traitement ou après l'arrêt de celui-ci, des saignements vaginaux et des petites pertes sanglantes se manifestent. Leur origine doit être élucidée, car il est possible qu'elles soient imputables à un épaississement de l'utérus.

Cancer du sein

Des indices laissent penser qu'un THS comprenant une association œstrogènes-progestatif et éventuellement aussi avec des œstrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Le risque supplémentaire dépend de la durée d'utilisation du THS. Ce risque supplémentaire se manifeste en l'espace de quelques années. Il se normalise toutefois au bout de quelques années (au maximum cinq ans) après l'arrêt du traitement.

Vous devez faire tous les mois un autocontrôle de vos seins et les examiner régulièrement en recherchant des modifications visibles ou palpables telles que formation de fossettes ou rétractions de la peau, modifications des mamelons ou nodules. Consultez votre médecin si vous constatez de telles modifications.

Si le risque de cancer du sein vous préoccupe, vous devez discuter avec votre médecin des avantages et des inconvénients du traitement.

Cancer de l'ovaire

Plusieurs études suggèrent qu'un traitement hormonal de substitution (que ce soit une monothérapie d'estrogènes ou un traitement hormonal combiné de substitution) pourrait être associé à une légère augmentation du risque de développement d'un cancer de l'ovaire.

Tumeurs hépatiques

On a observé dans de rares cas un développement de tumeurs bénignes – et encore plus rarement de tumeurs malignes – du foie. Ces tumeurs ont provoqué dans des cas isolés des hémorragies intra-abdominales engageant le pronostic vital. Si vous avez de fortes douleurs dans la région de l'abdomen supérieur, veuillez consulter votre médecin.

Influence d'un THS sur le cœur et la circulation sanguine

Caillot sanguin dans une veine (thrombose)

Le risque de formation d'un caillot sanguin dans les veines est 2 à 3 fois plus élevé chez les utilisatrices d'un THS que chez les non-utilisatrices, en particulier pendant la première année du traitement.

Les caillots sanguins peuvent être graves et si l'un d'entre eux parvient dans un poumon, cela peut causer des douleurs dans la poitrine, des difficultés respiratoires, une perte de connaissance, voire la mort.

Vous avez plus de risques d'avoir un caillot sanguin dans les veines à mesure que votre âge augmente et si l'un des points suivants vous concerne. Informez votre médecin dans les situations suivantes:

-Vous ne pouvez pas marcher pendant une période prolongée en raison d'une opération majeure, d'une plaie ou d'une maladie (cf. aussi «Si vous devez subir une opération»)

-Vous avez un surpoids important (IMC >30 kg/m²)

-Vous fumez

-Vous avez un trouble de la coagulation sanguine et nécessitez un traitement au long cours par un médicament prévenant la formation de caillots sanguins

-Vous avez fait plusieurs fausses couches

-Quelqu'un de votre parenté a eu un caillot sanguin à la jambe, au poumon ou dans un autre organe

-Vous avez un lupus érythémateux disséminé (une grave maladie de la peau)

-Vous avez un cancer

Pour les signes causés par un caillot sanguin, voir «Arrêtez la prise d'Ovestin et consultez votre médecin sans attendre».

Si vous êtes concernée par l'augmentation du risque de formation d'un caillot sanguin, vous devez discuter avec votre médecin du rapport bénéfice/risque d'un THS.

Maladies cardiaques (infarctus du myocarde)

Rien n'indique qu'un THS prévient un infarctus du myocarde.

Les femmes de plus de 60 ans qui reçoivent un THS combiné (œstrogène + progestatif) souffrent un peu plus fréquemment d'une maladie cardiaque que celles qui ne reçoivent pas de THS.

Pour les femmes qui ont subi une ablation de l'utérus et qui ont reçu un THS (monothérapie œstrogénique), il n'y a pas d'augmentation du risque de maladie cardiaque.

Accident vasculaire cérébral

Le risque d'accident vasculaire cérébral est 1,5 fois plus élevé chez les utilisatrices d'un THS que chez les non-utilisatrices.

Le risque global d'accident vasculaire cérébral dû à l'utilisation d'un THS va augmenter avec l'âge de l'utilisatrice.

Si vous présentez des symptômes qui peuvent évoquer un accident vasculaire cérébral (comme des maux de tête de type migraineux inexplicables, avec ou sans troubles de la vision), vous devez consulter votre médecin aussi rapidement que possible et interrompre le THS jusqu'à ce qu'il vous ait dit que vous pouvez le poursuivre.

Autres effets

−Le risque de perte de mémoire peut être augmenté chez les femmes qui commencent un THS combiné (œstrogènes + progestatif) après l'âge de 65 ans. Les études n'ont pas montré d'augmentation du risque avec une monothérapie d'œstrogènes. Demandez conseil à votre médecin.

−Informez votre médecin si vous prenez des médicaments pour le traitement d'une hypothyroïdie (hypofonctionnement de la glande thyroïde) pendant que vous utilisez Ovestin. Votre médecin procédera à des contrôles réguliers de vos taux d'hormones thyroïdiennes.

−La prise d'œstrogènes augmente le risque de maladies de la vésicule biliaire chez les femmes après la ménopause.

−Si vous avez un taux très élevé de lipides sanguins (triglycérides), il existe un risque de pancréatite ou d'autres complications, en particulier si des taux élevés de lipides sanguins sont fréquents dans votre famille.

−Les œstrogènes peuvent provoquer des tuméfactions subites de la langue, de la gorge, du visage, des yeux, des mains et des pieds (angio-œdème) ou aggraver ces symptômes.

−Un THS peut entraîner diverses maladies de la peau, comme une pigmentation brunâtre de la peau, en particulier au visage ou au cou, manifestations connues sous le nom de taches de grossesse (chloasma). Les femmes qui présentent des antécédents de chloasma ne doivent pas s'exposer au soleil.

−Les risques décrits dans la présente notice d'emballage ont été rapportés essentiellement chez des femmes âgées de plus de 50 ans. On ignore si ces risques sont comparables pour les femmes qui présentent une ménopause précoce (âgées de moins de 40 ans). Dans ces cas, le médecin devra soigneusement évaluer si le bénéfice d'un THS l'emporte sur les risques.

−Ovestin n'exerce pas d'effet contraceptif. Si moins de 12 mois se sont écoulés depuis vos dernières règles, il pourrait s'avérer nécessaire de continuer à pratiquer une contraception afin d'éviter une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

−Les comprimés d'Ovestin contiennent du lactose. Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous présentez des troubles du métabolisme du lactose.

−Il est improbable qu'Ovestin altère votre aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. La réponse individuelle à des médicaments peut toutefois varier d'une personne à l'autre. Des troubles de la vision et des vertiges ont été rapportés sous THS.

Utilisation d'autres médicaments

Certains autres médicaments peuvent influencer l'effet d'Ovestin, ou Ovestin peut affecter l'effet d'autres médicaments. Cela peut provoquer des saignements irréguliers. Vous devez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou envisagez de prendre d'autres médicaments tels que:

−médicaments contre l'épilepsie (p.ex. felbamate, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, topiramate, lamotrigine, barbituriques et carbamazépine),

−médicaments contre la tuberculose (p.ex. griséofulvine, rifampicine, rifabutine),

−médicaments contre les infections par le VIH (p.ex. névirapine, éfavirenz, ritonavir et nelfinavir),

−médicaments à base de plantes qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum)

−corticostéroïdes, succinylcholine ou théophylline.

Si vous êtes traitée par la lamotrigine, un antiépileptique, veuillez en informer votre médecin, car un ajustement de la dose administrée de lamotrigine pourrait s'avérer nécessaire, et vous devez être étroitement surveillée au début du traitement par Ovestin. Si vous voulez à nouveau arrêter de prendre Ovestin, cela doit également se faire sous surveillance médicale, car un ajustement de la dose de lamotrigine pourrait également s'avérer nécessaire.

Veuillez informer votre médecin si vous prenez d'autres médicaments pour le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C (médicaments contenant des principes actifs tels que l'ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir, le dasabuvir), car les estrogènes comme Ovestin pourraient éventuellement influencer les effets de ces médicaments.

Examens de laboratoire

Si vous devez vous soumettre à un test sanguin, informez votre médecin ou le personnel du laboratoire que vous prenez Ovestin, car ce médicament peut influencer les résultats de certains tests.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!)

Ovestin peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Ovestin ne doit pas être pris pendant la grossesse ou l'allaitement. Ovestin est exclusivement destiné aux femmes post-ménopausées. Si vous tombez enceinte, arrêtez de prendre Ovestin et consultez votre médecin.

Comment utiliser Ovestin?

En fonction du degré de gravité des symptômes, prendre 4 à 8 comprimés par jour pendant la/les première(s) semaine(s), puis réduire progressivement la dose jusqu'à la dose dite d'entretien, qui doit être aussi faible que possible.

La dose journalière totale doit toujours être prise en une seule fois.

Avalez les comprimés avec un peu d'eau ou un autre liquide, de préférence toujours à la même heure de la journée, mais ne les prenez pas avec un repas riche en graisses.

La rainure a uniquement pour but de vous faciliter le partage du comprimé si vous avez des difficultés à l'avaler entier.

Les patientes qui ont encore leur utérus doivent prendre un progestatif pendant 12 à 14 jours par mois ou par cycle lors d'un traitement au long cours avec Ovestin.

Parlez des options disponibles avec votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou, au contraire, trop forte.

Que faire si vous avez oublié de prendre Ovestin?

Dès que vous constatez que vous avez oublié de prendre le(s) comprimé(s), prenez immédiatement la dose oubliée, à condition que le retard de prise ne dépasse pas 12 heures. S'il s'est écoulé plus de 12 heures, ne prenez pas ce(s) comprimé(s) et continuez ensuite comme d'habitude avec le reste de l'emballage.

Ne prenez pas le double de la dose pour rattraper un/des comprimé(s) oublié(s).

Si vous avez pris plus d'Ovestin que nécessaire

Contactez votre médecin. Les troubles éventuels sont des nausées et des vomissements, et il peut y avoir un saignement vaginal au bout de quelques jours.

Si vous devez subir une opération

Si une opération est prévue, vous devez informer votre médecin que vous prenez Ovestin. Il est possible que vous deviez alors arrêter de prendre Ovestin 4 à 6 semaines avant l'opération afin de réduire le risque de formation d'un caillot sanguin (cf. «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise / de l'utilisation d'Ovestin? Caillot sanguin dans une veine (thrombose)»). Demandez à votre médecin quand vous pouvez recommencer à prendre Ovestin.

Quels effets secondaires Ovestin peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants ont été rapportés pour Ovestin ou pour d'autres THS (principalement combinés):

-Cancers tels que cancer du sein, prolifération anormale ou cancer de la muqueuse utérine (hyperplasie ou cancer de l'endomètre) ou cancer de l'ovaire

-Réactions d'hypersensibilité telles que difficultés à respirer, détresse respiratoire, urticaire, éruption cutanée

-Augmentation de l'appétit, rétention liquidienne dans les tissus, généralement visible à une enflure des chevilles ou des pieds, prise de poids ou rétention hydrosodée, conduisant à un gonflement des tissus

-Modifications de la libido, fluctuations de l'humeur ou dépression

-maux de tête, vertige, troubles du sommeil, aggravation d'une migraine ou d'une démence

-Troubles de la vision

-Hypertension, caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thromboembolie veineuse), accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde

-Ballonnements, douleurs abdominales, nausées, vomissements ou diarrhée

-Altération de la fonction hépatique, jaunisse ou calculs biliaires

-Éruption cutanée, démangeaison, chute des cheveux, pilosité exagérée, taches brunâtres sur la peau (chloasma) ou urticaire

-Crampes musculaires

-Sensibilité accrue ou douleurs des seins, gonflement des seins, écoulement vaginal anormal, douleurs abdominales, saignements vaginaux et petites pertes, modifications de la glaire cervicale, sécrétions du mamelon ou tumeurs bénignes dans la région génitale

-Œdèmes (rétention de liquide dans les tissus)

-Symptômes pseudo-grippaux

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conservez les comprimés d'Ovestin dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants, à une température inférieure à 30 °C.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur l'emballage et sur les blisters de comprimés.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Ovestin?

Chaque comprimé contient 1,0 mg du principe actif (estriol) et des excipients: amylopectine, stéarate de magnésium, amidon de pomme de terre et lactose monohydraté.

Les comprimés d'Ovestin sont blancs, ronds, plats avec des bords biseautés et portent sur un côté le code «DG/7».

Numéro d’autorisation

24122 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Ovestin? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, uniquement sur ordonnance médicale.

Ovestin comprimés: emballages à 30 et 90 comprimés

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2017 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Ovestin e quando si usa?

Ovestin è una terapia ormonale sostitutiva (TOS). Le compresse di Ovestin contengono l'ormone estriolo (un estrogeno), che è identico all'ormone sessuale femminile naturale. Ovestin viene impiegato nelle donne in post-menopausa che hanno avuto l'ultima mestruazione naturale almeno 12 mesi prima. Ovestin si usa in caso di disturbi conseguenti alla menopausa o dopo l'asportazione chirurgica delle ovaie.

Durante la menopausa, la quantità di estrogeno prodotta nell'organismo della donna diminuisce gradualmente. Se le ovaie vengono asportate chirurgicamente prima della menopausa (ovariectomia), la diminuzione della produzione di estrogeno interviene in modo molto repentino.

In molti casi, la diminuzione della produzione di estrogeno causa i ben noti sintomi della menopausa, come vampate di calore e sudorazione notturna. La carenza di estrogeno può causare l'assottigliamento e la secchezza della parete vaginale che, a sua volta, può provocare dolore durante il rapporto sessuale e l'insorgenza di prurito e infezioni vaginali. La carenza di estrogeno può inoltre causare sintomi come incontinenza urinaria e cistiti ricorrenti.

Ovestin allevia questi sintomi della post-menopausa. Possono trascorrere diversi giorni o addirittura settimane, prima che si possa osservare un miglioramento. Ovestin le viene prescritto solo nel caso in cui la sintomatologia comprometta in modo rilevante la sua vita quotidiana.

Ovestin deve essere usato solo su prescrizione medica e il decorso del trattamento deve essere controllato dal medico con l'ausilio di esami appropriati.

Quando non si può assumere/usare Ovestin?

Ovestin non deve essere usato nei casi seguenti. Se non è sicura che uno dei punti seguenti possa essere riferito alla sua situazione, ne parli al suo medico prima di fare uso di Ovestin.

Non deve usare Ovestin:

-se ha o ha avuto in passato un carcinoma della mammella, o se vi sia il sospetto che possa avere un tumore al seno

-se ha o vi sia il sospetto di un tumore ormone-dipendente, come per esempio il tumore della mucosa dell'utero (endometrio) o del seno;

-se presenta un ispessimento anomalo della mucosa dell'utero (iperplasia dell'endometrio) non trattato;

-se ha sanguinamenti vaginali di origine non acclarata;

-se ha o ha avuto un coagulo di sangue in una vena (trombosi), per esempio localizzato alle gambe (trombosi venosa profonda) o al polmone (embolia polmonare);

-se ha un disturbo della coagulazione sanguigna (come il deficit di proteina-C, di proteina-S o di antitrombina);

-se ha o ha avuto di recente una malattia causata da un coagulo di sangue nelle arterie, come l'infarto del miocardio, l'ictus o l'angina pectoris;

-se ha o ha avuto una patologia epatica e i suoi valori della funzionalità epatica non sono ritornati nella norma;

-se ha una rara malattia ereditaria del sangue detta «porfiria»;

-se è incinta o allatta;

-se è allergica (ipersensibile) all'estriolo o a uno dei componenti di Ovestin.

Se uno dei punti sopra indicati si presenta per la prima volta durante l'assunzione di Ovestin, sospenda immediatamente l'assunzione del medicamento e consulti subito il suo medico.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Ovestin?

La terapia ormonale sostitutiva (TOS, di seguito sarà usata questa sigla) presenta vantaggi, ma anche alcuni rischi che devono essere presi in considerazione quando si decide di iniziarla o di continuarla.

Non si dispone di dati per il trattamento delle donne in menopausa precoce (a causa di un'insufficienza ovarica o di un intervento chirurgico).

Se lei è in menopausa precoce, il rischio della TOS può essere d'altro tipo. Si rivolga quindi al suo medico.

Prima di iniziare il trattamento, informi il suo medico se ha mai avuto uno dei seguenti problemi, in quanto potrebbero insorgere nuovamente o peggiorare durante il trattamento con Ovestin:

-rischio aumentato di tumori estrogeno-dipendenti (p.es. nel caso in cui sua madre, una sorella o una nonna abbiano avuto un carcinoma della mammella);

-anamnesi di sviluppo della mucosa uterina al di fuori dell'utero (endometriosi) o crescita abnorme della mucosa uterina (iperplasia dell'endometrio);

-alterazioni del tessuto uterino (miomi);

-rischio aumentato di formazione di coaguli nel sangue (v. «Formazione di un coagulo di sangue in una vena (trombosi)»);

-pressione alta;

-emicrania o forte mal di testa;

-diabete (diabete mellito);

-disturbi della funzionalità epatica, come p.es. tumore benigno del fegato;

-calcoli biliari;

-una malattia del sistema immunitario che colpisce molti organi (lupus eritematoso sistemico, LES);

-epilessia;

-asma;

-una malattia del timpano e dell'udito (otosclerosi);

-ritenzione idrica dovuta a disturbi cardiaci o renali.

Informi il suo medico se ha l'epatite C e sta assumendo uno schema terapeutico a base dell'associazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. Se assunta con alcuni preparati estrogenici, questa associazione di medicamenti può determinare un aumento dei valori epatici nel sangue (aumento dell'enzima epatico ALT). A oggi non è noto se con Ovestin sussista un rischio corrispondente.

Se durante la TOS osserva uno dei sintomi seguenti, interrompa immediatamente l'assunzione di Ovestin e si rivolga subito al suo medico:

-uno dei punti menzionati nel capitolo «Quando non si può assumere/usare Ovestin?»

-se osserva i sintomi di un coagulo nel sangue, come per esempio:

- gonfiore doloroso e arrossamento delle gambe

- dolori improvvisi al petto

- difficoltà respiratoria

Per ulteriori informazioni, v. «Formazione di un coagulo di sangue in una vena (trombosi)»;

-improvvisa perdita parziale o completa della vista;

-improvvisi disturbi dell'udito;

-comparsa per la prima volta di un mal di testa simile all'emicrania;

-forte aumento della pressione arteriosa (i sintomi possono essere mal di testa, stanchezza, capogiro);

-colorazione giallognola della pelle o della parte bianca degli occhi (ittero). Questi sintomi possono essere segno di una malattia del fegato;

-crampi o dolori addominali. Questi disturbi possono essere i sintomi di un mioma (tumore benigno dell'utero);

-se rimane incinta.

Visite mediche di controllo

Prima di iniziare (o riprendere) una terapia ormonale sostitutiva, il suo medico dovrebbe raccogliere la sua anamnesi personale e familiare in modo dettagliato (precedenti malattie sue e dei componenti della sua famiglia). Il suo medico potrà decidere di sottoporla a una visita che, se necessario, potrà comprendere anche un esame delle mammelle e/o una visita internistica.

Una volta iniziato il trattamento con Ovestin, dovrebbe recarsi dal medico a intervalli regolari (almeno una volta all'anno). Nell'ambito di queste visite di controllo, il medico deciderà se, in considerazione dei rischi e dei benefici, il trattamento può essere continuato o meno.

Si sottoponga regolarmente a esami delle mammelle come raccomandato dal medico.

TOS e malattie tumorali

Eccessivo ispessimento della mucosa uterina (iperplasia dell'endometrio) e carcinoma della mucosa uterina (carcinoma dell'endometrio)

Se si assumono estrogeni (come l'estriolo contenuto in Ovestin) per un periodo di tempo prolungato, aumenta il rischio di iperplasia e di carcinoma dell'endometrio. Se, almeno per un periodo del ciclo mensile, si associa un progestinico (progesterone) all'assunzione dell'estrogeno, l'aumento del rischio si riduce notevolmente. Pertanto, le pazienti non isterectomizzate non devono assumere gli estrogeni da soli.

Informi il suo medico se durante o dopo la sospensione della terapia si verificano sanguinamenti vaginali e spotting. È necessario chiarire le cause di questi disturbi, in quanto potrebbero essere segni di un ispessimento dell'utero.

Carcinoma mammario

Ci sono indicazioni che la TOS costituita dalla combinazione estrogeno-progestinico e probabilmente anche solo da estrogeni aumenti il rischio di carcinoma mammario. Tale rischio aggiuntivo dipende dalla durata della TOS. Il rischio aggiuntivo si presenta nel giro di un paio d'anni, ma ritorna tuttavia nella norma due anni (al massimo 5) dopo la sospensione della terapia.

Dovrà eseguire ogni mese un'auto ispezione del seno e controllare regolarmente che il seno non presenti modificazioni come avvallamenti nella pelle, cambiamenti dei capezzoli o noduli visibili o palpabili. Se osserva uno di questi cambiamenti, deve recarsi dal medico.

Se il rischio di carcinoma mammario la preoccupa, valuti con il suo medico vantaggi e svantaggi della terapia.

Carcinoma ovarico

Diversi studi indicano che una terapia ormonale sostitutiva (sia monoterapia a base di estrogeni sia terapia ormonale sostitutiva combinata) potrebbe essere associata a un minimo aumento del rischio di sviluppare un cancro delle ovaie.

Tumori epatici

In rari casi, con l'uso di ormoni sessuali è stata osservata la comparsa di alterazioni benigne, ancora più raramente maligne, a carico del fegato, che sporadicamente hanno causato emorragie intraddominali potenzialmente fatali. Contatti il medico se avverte forti dolori alla parte alta dell'addome.

Effetti della TOS su cuore o circolazione sanguigna

Formazione di un coagulo di sangue in una vena (trombosi)

Nelle donne sottoposte a TOS, il rischio di formazione di coaguli di sangue nelle vene è di 2-3 volte superiore rispetto a coloro che non ne sono sottoposte, in particolare nel primo anno di trattamento.

I coaguli di sangue possono essere pericolosi e, se arrivano ai polmoni, possono causare dolore al petto, dispnea, collasso e addirittura la morte.

La formazione di coaguli di sangue nelle vene è più frequente con l'avanzare dell'età e nei casi seguenti. Informi il suo medico se una delle seguenti situazioni si applica al suo caso:

-se, a causa di un intervento chirurgico maggiore, a causa di infortunio o di una malattia, lei non è in grado di camminare per un periodo di tempo prolungato (v. anche «Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico»);

-se è in grave sovrappeso (BMI >30 kg/m²);

-se fuma;

-se ha un problema di coagulazione e deve sottoporsi a una terapia a lungo termine con anticoagulanti;

-se ha avuto diversi aborti;

-se qualcuno dei suoi familiari più stretti ha avuto coaguli di sangue nelle gambe, nei polmoni o in altri organi;

-se soffre di lupus eritematoso sistemico (una grave malattia della pelle);

-se è malata di cancro.

Per quanto riguarda i sintomi dati dai coaguli di sangue, v. «Interrompa immediatamente l'assunzione di Ovestin e si rivolga subito al suo medico».

Se è a rischio elevato di formazione di coaguli di sangue, deve valutare con il suo medico il rapporto rischio/beneficio della TOS.

Malattia cardiaca (infarto cardiaco)

Non ci sono indicazioni che la TOS prevenga l'infarto cardiaco.

Le donne sopra i 60 anni sottoposte a TOS con estrogeno-progestinico sono un po' più frequentemente soggette a cardiopatia rispetto alle donne non sottoposte a TOS.

Le donne isterectomizzate che si sono sottoposte a TOS (monoterapia con estrogeno) non corrono un rischio maggiore di cardiopatia.

Ictus

Il rischio di ictus nelle donne sottoposte a TOS è 1,5 volte maggiore che nelle donne non sottoposte a TOS.

Il rischio complessivo di ictus causato dall'uso di TOS aumenta con l'aumentare dell'età.

Se avverte sintomi che potrebbero indicare l'insorgere di un ictus (come un inspiegabile mal di testa simile a emicrania, con o senza disturbi della vista), deve recarsi al più presto dal medico e interrompere la TOS fino a quando il medico non le dirà che la può riprendere.

Altri effetti collaterali

-Nelle donne che iniziano la TOS combinata (estrogeno e progesterone) dopo il 65° anno di età, può aumentare il rischio di perdita della memoria. Studi eseguiti sulla monoterapia con estrogeni non hanno evidenziato nessun aumento di tale rischio. Chieda consiglio al suo medico.

-Informi il suo medico se durante la terapia con Ovestin assume medicamenti per il trattamento dell'ipotiroidismo (ridotta funzionalità della tiroide). In questo caso, il suo medico controllerà regolarmente i livelli dei suoi ormoni tiroidei.

-L'assunzione di estrogeni aumenta il rischio di malattie della colecisti nelle donne dopo la menopausa.

-Se ha un livello molto elevato di lipidi ematici (trigliceridi), vi è il rischio di pancreatite o di altre complicazioni, in particolare se nella sua famiglia ricorrono frequentemente livelli elevati dei lipidi ematici.

-Gli estrogeni possono causare la repentina insorgenza di edemi della lingua, della gola, del volto, degli occhi, delle mani e dei piedi, il cosiddetto angioedema, o peggiorarlo.

-La TOS può causare diverse malattie della pelle, come la pigmentazione brunastra della pelle, specie sul volto o sul collo, nota come cloasma gravidico. Le donne con anamnesi di cloasma non devono esporsi al sole.

-I rischi della TOS descritti in questo foglietto illustrativo sono stati riportati prevalentemente nel trattamento di donne sopra i 50 anni di età. Non è noto se tali rischi siano presenti in misura paragonabile nelle donne in menopausa precoce (sotto i 40 anni). In queste donne, il medico deve valutare con attenzione se i vantaggi offerti dalla TOS siano superiori ai rischi.

-Ovestin non svolge un'azione contraccettiva. Se sono trascorsi meno di 12 mesi dal suo ultimo ciclo mestruale, potrebbe essere necessario continuare la contraccezione per evitare una gravidanza. Chieda consiglio al suo medico.

-Ovestin compresse contiene lattosio. Non deve assumere questo medicamento se soffre di disturbi del metabolismo del lattosio.

-Non si prevede che Ovestin influisca sulla capacità di guidare e di utilizzare macchine, tuttavia la risposta individuale al medicamento può variare da persona a persona. Nelle donne sottoposte a TOS sono stati osservati disturbi della visione e capogiri.

Impiego di altri medicamenti

Altri medicamenti possono influire sugli effetti di Ovestin, oppure Ovestin può avere ripercussioni su altri medicamenti, causando sanguinamenti irregolari. Deve pertanto informare il medico o il farmacista se usa o intende usare altri medicamenti, quali:

-medicamenti contro l'epilessia (p.es. felbamato, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, topiramato, lamotrigina, barbiturici e carbamazepina);

-medicamenti contro la tubercolosi (p.es. griseofulvina, rifampicina, rifabutina);

-medicamenti contro le infezioni da HIV (come nevirapina, efavirenz, ritonavir e nelfinavir);

-medicamenti vegetali contenenti iperico (hypericum perforatum);

-corticosteroidi, succinilcolina o teofillina.

Se sta assumendo la lamotrigina, un antiepilettico, lo comunichi al suo medico, in quanto potrebbe essere necessario modificare la dose della lamotrigina e all'inizio della terapia con Ovestin lei dovrà essere strettamente monitorata. Anche l'interruzione della terapia con Ovestin dovrà avvenire sotto controllo medico, in quanto potrebbe nuovamente richiedere un aggiustamento della dose della lamotrigina.

Informi il suo medico se usa altri medicamenti per il trattamento di un'infezione da epatite C (medicamenti contenenti principi attivi come ombitsavir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir). Gli estrogeni come Ovestin potrebbero eventualmente interferire con l'azione di questi medicamenti.

Esami di laboratorio

Se deve sottoporsi a esami del sangue, informi il suo medico o il personale del laboratorio di analisi che sta assumendo Ovestin, dato che questo medicamento può influire sugli esiti di alcuni esami di laboratorio.

Informi il suo medico o il farmacista se soffre di altre malattie, se soffre di allergie o se assume altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa)!

Si può assumere/usare Ovestin durante la gravidanza o l’allattamento?

Ovestin non deve essere assunto né in gravidanza, né durante l'allattamento. Ovestin deve essere somministrato solo alle donne in post-menopausa. Se rimane incinta, interrompa l'assunzione di Ovestin e contatti il suo medico.

Come usare Ovestin?

A seconda della gravità dei sintomi, 4-8 compresse al giorno durante la prima o le prime settimane, poi riduzione graduale fino alla cosiddetta dose di mantenimento, che deve essere il più bassa possibile.

La dose complessiva giornaliera va assunta sempre in una sola volta.

Le compresse devono essere inghiottite con un po' d'acqua o altro liquido, preferibilmente sempre alla stessa ora della giornata, ma non nel corso di un pasto ricco di grassi.

Il solco di divisione serve unicamente a facilitare la rottura della compressa per chi ha difficoltà a inghiottirla intera.

In caso di terapia prolungata con Ovestin compresse, le pazienti che hanno ancora l'utero devono assumere un progestinico per 12-14 giorni al mese o per ciclo. Parli delle opzioni con il suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha dimenticato di assumere Ovestin

Appena ha accertato di avere dimenticato l'assunzione di una o più compresse, deve prenderle subito a condizione che il ritardo nell'assunzione delle compresse non sia maggiore di 12 ore. Se sono trascorse più di 12 ore, rinunci a queste compresse e continui con il resto della confezione come di consueto.

Non prenda una dose doppia per recuperare una dose dimenticata.

Se ha assunto una dose di Ovestin superiore al dovuto

Contatti il suo medico. Possono eventualmente comparire disturbi come nausea e vomito e dopo alcuni giorni può sopraggiungere un sanguinamento vaginale.

Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico

Se deve subire un'operazione, informi il suo medico che sta assumendo Ovestin. Se possibile, deve interrompere l'assunzione di Ovestin da 4 a 6 settimane prima dell'intervento per ridurre il rischio di trombosi (v. «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Ovestin?» e «Formazione di un coagulo di sangue in una vena (trombosi)»). Chieda al suo medico quando può riprendere l'assunzione di Ovestin.

Quali effetti collaterali può avere Ovestin?

Con Ovestin o con altre TOS (prevalentemente di tipo combinato) sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali:

-malattie tumorali, come carcinoma mammario, crescita anomala o cancro della mucosa uterina (iperplasia o carcinoma endometriale) o carcinoma ovarico;

-reazioni di ipersensibilità come difficoltà respiratorie, dispnea, orticaria, eruzioni cutanee;

-aumento dell'appetito, ritenzione di fluidi nei tessuti, che si manifesta prevalentemente come gonfiore dei malleoli o dei piedi, aumento ponderale o ritenzione di sodio, che causa edema dei tessuti;

-alterazioni della libido, sbalzi d'umore o depressione;

-mal di testa, capogiri, disturbi del sonno, peggioramento dell'emicrania o demenza;

-disturbi della visione;

-pressione alta, formazione di coaguli di sangue nelle vene delle gambe o dei polmoni (tromboembolia venosa), ictus o infarto cardiaco;

-flatulenze, dolori addominali, nausea, vomito o diarrea;

-insufficienza epatica, ittero o calcoli biliari;

-eruzione cutanea, prurito, perdita dei capelli, irsutismo, macchie cutanee brune (cloasma) od orticaria;

-crampi muscolari;

-aumento della sensibilità o dolorabilità mammaria, gonfiore mammario, perdite vaginali anomale, dolori al basso ventre, sanguinamento vaginale e spotting, modificazioni del muco cervicale, secrezione dai capezzoli o tumori benigni della zona genitale;

-edemi (accumulo di fluidi nei tessuti);

-sintomi simil-influenzali.

Se osserva effetti collaterali non descritti qui, informi il suo medico o il farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservi le compresse di Ovestin nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall'umidità, e fuori dalla portata dei bambini. Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «Exp.» sulla confezione e sul blister.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Ovestin?

Una compressa contiene 1,0 mg di estriolo (principio attivo) e le sostanze ausiliarie amilopectina, magnesio stearato, amido di patate e lattosio monoidrato.

Le compresse di Ovestin sono bianche, rotonde, piatte e con bordi obliqui, e portano su un lato la scritta il codice «DG/7».

Numero dell’omologazione

24122 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Ovestin? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Ovestin Compresse: Ovestin compresse: confezioni da 30 e 90 compresse.

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel agosto 2017 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estriol.

Hilfsstoffe: Amylopectin, Magnesiumstearat, Kartoffelstärke, Lactose-Monohydrat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält 1,0 mg Estriol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Östrogen-Mangelsymptomen nach der Menopause.

Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt während der ersten Woche(n) 4-8 mg pro Tag; sie kann danach allmählich reduziert werden.

Die tägliche Gesamtdosis soll in jedem Fall auf einmal, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnhame erfolgt am besten mit etwas Flüssigkeit, jedoch nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit.

Da der Estriolbedarf von Patientin zu Patientin verschieden ist, muss die Dosierung im Verlauf der Behandlung überprüft werden. Das Auftreten von Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchsblutungen, Flüssigkeitsretention oder Blähungen ist im allgemeinen ein Zeichen für eine zu hoch angesetzte Dosis, die gesenkt werden sollte, falls diese Störungen nicht nach 6 Wochen wieder abklingen.

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen für die einzelne Patientin das Risiko überwiegt.

Bei nicht-hysterektomierten Frauen ist zusätzlich über 12 bis 14 Tage pro Monat ein Gestagen zu verabreichen.

Zusätzlich sollte bei solchen Frauen unter einer Dauertherapie der Proliferationsgrad des Endometriums einmal jährlich durch einen Gestagentest untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Anwendung des Gestagens wird auf die Arzneimittelinformation des entsprechenden Präparates verwiesen.

Bei hysterektomierten Patientinnen besteht keine Indikation für die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens. Eine Ausnahme besteht bei Patientinnen mit Endometriose in der Anamnese (siehe ,,Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen'').

Wechsel von einem anderen HRT-Präparat

Der Wechsel von einem kombinierten HRT-Präparat zu Ovestin kann jederzeit stattfinden. Beim Wechsel von einem sequentiellen HRT Präparat sollte die Behandlung mit Ovestin eine Woche nach der Beendigung des Zyklus beginnen.

Vergessene Einnahme

Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte dies sobald wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die letzte Einnahme liegt mehr als 12 Stunden zurück. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und die nächste vorgeschriebene Dosis zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Geriatrische Population: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche: Ovestin hat keine Indikation in der pädiatrischen Population.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Estriol bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurde nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Wie alle Sexualhormone ist Ovestin jedoch bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Kontraindikationen

-bestehende oder Verdacht auf hormonabhängige Tumore, insbesondere Brust- oder Endometriumkarzinome,

-nicht behandelte Endometriumhyperplasie,

-ungeklärte vaginale Blutungen,

-venöse thromboembolische Störungen, auch in der Anamnese (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),

-bekannte Thrombophilie (z.B. Protein-C-, Protein-S-, oder Antithrombin-Mangel, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

-aktive oder kurz zurückliegende arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Angina pectoris, Herzinfarkt),

-vorausgegangene oder bestehende Lebererkrankung, solange die Leberwerte erhöht sind,

-Porphyrie,

-Schwangerschaft, Stillzeit,

-Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit gegenüber Estriol oder einem der Inhaltsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen. Die Kontrolluntersuchungen, einschliesslich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Falls während einer Hormonersatzbehandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung mit Ovestin sofort abgebrochen werden:

-Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf, hierzu gehören auch:

-erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;

-plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust

-plötzliche Hörstörungen;

-klinisch relevanter Blutdruckanstieg;

-Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus;

-erkennbares Wachstum von Myomen;

-Schwangerschwaft.

Erkrankungen, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern

Sollte eine der nachfolgenden Erkrankungen vorliegen oder in der Vergangenheit aufgetreten sein und/oder sich während einer Schwangerschaft oder vorausgegangenen Hormontherapie verschlechtert haben, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass diese Erkrankungen wiederkehren oder sich bei Einnahme von Ovestin verschlechtern können. Dies gilt insbesondere für:

-Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. in der Familienanamnese,

-vorausgegangene Endometriumhyperplasie,

-Leiomyome oder Endometriose,

-Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (s. unten),

-Hypertonie,

-Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen,

-Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung,

-Leberfunktionsstörungen,

-Cholelithiasis,

-systemischer Lupus erythematodes,

-Epilepsie,

-Asthma,

-Otosklerose.

Tumorerkrankungen

Endometriumhyperplasie/ -karzinom

Die länger dauernde Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Eine epidemiologische Studie gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit niedrig dosiertem oralem Estriol das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht. Das Risiko stieg mit der Dauer der Behandlung und nahm innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Behandlung ab. Das erhöhte Risiko betraf insbesondere wenig invasive und hoch differenzierte Tumore.

Bei Frauen mit intaktem Uterus sollten folgende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden:

-Die tägliche Gesamtdosis sollte auf einmal eingenommen werden.

-Zusätzlich zu Ovestin ist während mindestens 12-14 Tagen pro Kalendermonat ein Gestagen zu verabreichen.

-Die Patientin sollte darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie den Arzt bzw. die Ärztin aufsuchen soll, falls Vaginalblutungen auftreten. Vaginalblutungen während der Behandlung müssen immer abgeklärt werden.

-Während der Langzeitbehandlung sollte das Endometrium mindestens einmal pro Jahr kontrolliert werden.

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.

Eine Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, betrug 1,35 (95% CI 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die randomisierte Placebo-kontrollierte Women's Health Initiative (WHI) Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02-1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59-1,01]).

Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (1,66 [95% CI 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21-1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95-1,12]).

Das spezifische Risiko für Ovestin ist nicht bekannt. In einer Placebo-kontrollierten Kohorten-Studie an 3345 Frauen mit invasivem Mammakarzinom und 3454 Frauen in der Kontrollgruppe wurde Estriol nicht mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs in Verbindung gebracht. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist bis heute nicht bekannt. Deshalb muss der Nutzen einer HRT gegen das mögliche Risiko abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Östrogenen und Gestagenen, erhöht die Dichte mammographischer Bilder, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer. In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).

Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden unter der Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine Hormonersatztherapie sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär- (WHI Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie (HRT) mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre: relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre: relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10-1,77]). Insgesamt deuten die vorhandenen Daten darauf hin, dass sowohl eine Östrogen-Monotherapie als auch eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfall-Risiko verbunden sind. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko betrug 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).

Obwohl nicht bekannt ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Ovestin) und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden, wie Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko für das Auftreten einer VTE ist v.a. im ersten Anwendungsjahr erhöht.

Die WHI Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39-3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf.

Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% CI 0,87-2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70-2,55).

Das spezifische Risiko für Ovestin ist nicht bekannt.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe).

Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese (Thrombosen bei Eltern oder Geschwistern insbesondere in jungen Lebensjahren), bekannte Thrombophilien (vgl. «Kontraindikationen»), Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 kg/m²), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen besonders grosse Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden (bei geplanten Eingriffen 4-6 Wochen vor dem Eingriff). Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen, welche bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitiven Funktionen. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Das entspricht in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzlichen Fällen pro 10'000 behandelten Frauen. Bei der Monotherapie wurde kein negativer Effekt festgestellt.

Auch wenn unklar ist, in wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Ovestin) und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Schilddrüsenfunktion

Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Ovestin) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie z.B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Asthma, Epilepsie, Migräne), sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei Frauen unter einer HRT wurde über eine leichte Erhöhung des Blutdruckes berichtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. In wie weit diese Befunde auch auf Estriol zutreffen, ist nicht bekannt. Wenn es während einer HRT mit Ovestin jedoch zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Wenn sich die Blutdruckwerte unter antyhypertensiver Therapie normalisiert haben, kann die HRT ggf. wieder eingeleitet werden.

Obwohl die bisherigen Erfahrungen darauf hindeuten, dass natürliche Östrogene den Kohlenhydratstoffwechsel nicht negativ beeinflussen, wird empfohlen, Diabetikerinnen insbesondere zu Beginn der Therapie gut zu überwachen.

Bei Frauen mit familiär bedingter Hypertriglyceridämie wurden in seltenen Fällen unter Östrogentherapie massiv erhöhte Plasma-Triglyceridspiegel beobachtet, die zu Pankreatitis und anderen Komplikationen führten.

Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapieerhöht. Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und ggf. eine Endometriumsbiopsie durchgeführt werden, um maligne Veränderungen des Endometriums auszuschliessen.

Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlechtern.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Frauen sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlen aussetzen.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Ovestin hat keine kontrazeptive Wirkung. Ovestin Tabletten enthalten Laktose (siehe «Zusammensetzung»). Patienten mit seltenen hereditären Störungen des Lactose-Stoffwechsels wie Galaktose-Intoleranz, Lapp Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Zu möglichen Interaktionen von Ovestin liegen nur limitierte Daten vor. Bei der Anwendung anderer Östrogenpräparate wurden die folgenden Interaktionen beschrieben, welche auch für Ovestin relevant sein können.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik

Der Metabolismus der Östrogene kann beschleunigt sein, wenn gleichzeitig Induktoren des Cytochroms 3A4 verabreicht werden. Dies gilt beispielsweise für Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topimarat sowie für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. In der klinischen Praxis kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zur verminderten Wirksamkeit von Ovestin und Änderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als starke Enzyminhibitoren bekannt, zeigen ebenfalls induzierende Eigenschaften, wenn sie zusammen mit steroidalen Hormonen verabreicht werden.

Umgekehrt kann der Metabolismus von Oestrogenen durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika) verlangsamt werden, was zu vermehrten unerwünschten Wirkungen führen kann.

Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Estriol kann möglicherweise die pharmakologischen Eigenschaften anderer Arzneimittel verstärken (z.B. Kortikosteroide, Succinylcholin, Theophylline) oder abschwächen (z.B. Lamotrigin, siehe unten).

Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.

Studien zum möglichen Interaktionspotential von Östrogen-Monopräparaten und Lamotrigin liegen nicht vor. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Ovestin neu begonnen, sollten die Lamotriginkonzentrationen zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden, da eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein kann.

Im therapiefreien Intervall sowie bei Beendigung der Östrogen-Therapie kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer Erhöhung der ALT auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches (Upper Limit of Normal, ULN). Bei Anwendung anderer Östrogene (wie Estradiol, Estradiolvalerat, Estriol und konjugierten Östrogenen) war hingegen die Inzidenz einer klinisch relevanten Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Anwendung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ovestin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Falls unter der Behandlung mit Ovestin eine Schwangerschaft eintritt, muss die Therapie sofort abgebrochen und ein Arzt bzw. eine Ärztin konsultiert werden. Epidemiologische Untersuchungen haben weder teratogene noch foetotoxische Wirkungen bei versehentlicher Einnahme von Östrogenen in der Frühschwangerschaft gezeigt.

Stillzeit

Ovestin ist während der Stillzeit kontraindiziert. Estriol tritt in die Muttermilch über und kann die Milchproduktion herabsetzen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass unter der Anwendung von Östrogenen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel oder Sehstörungen beobachtet wurden, welche die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, herabsetzen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik ,,Warnhinwesie und Vorsichtsmassnahmen'' beschrieben (Siehe dort).

Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen wurden nach der Marktzulassung von Ovestin bzw. im Zusammenhang mit der Anwendung anderer (v.a. kombinierter) Hormonersatztherapien beobachtet. Für gewöhnlich sind diese unerwünschten Wirkungen transient, können aber auch auf eine zu hohe Dosierung hindeuten. Aufgrund mangelnder Daten ist nicht bekannt, ob die Östrogen-Monotherapie mit Ovestin insgesamt ein anderes Sicherheitsprofil aufweist als eine kombinierte HRT. Zur Häufigkeit der einzelnen unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls keine Angaben möglich.

Neoplasmen

Endometriumkarzinom, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Natriumretention

Psychiatrische Störungen

Libidoveränderungen, Stimmungsschwankungen, Depression

Nervensystem

Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Verschlechterung einer Migräne, Demenz (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Augen

Sehstörungen

Herz/Gefässe

Phlebitis, erhöhter Blutdruck, venöse Thromboembolien, Schlaganfall, Herzinfarkt

Gastrointestinale Störungen

Blähungen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Leber und Galle

Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Cholelithiasis

Haut und Unterhautgewebe

Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Hirsutismus, Chloasma, Urtikaria

Muskel-Skelett-System

Muskelkrämpfe

Reproduktionssystem und Brust

Brustbeschwerden (einschliesslich Brustschmerzen), Vergrösserung der Brust, Fluor vaginalis, Leukorrhoe, Unterleibsschmerzen, vaginale Blutungen (einschliesslich Schmierblutungen), Veränderungen des Zervixsekretes, Galaktorrhoe, genitales Leiomyom (insbesondere Grössenzunahme vorbestehender Uterusmyome)

Allgemeine Störungen

Ödeme, grippeähnliche Symptome

Überdosierung

Bei Tieren ist die akute Toxizität von Estriol sehr gering. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass es auch bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Tabletten nicht zu Vergiftungserscheinungen kommt. Im Falle einer akuten Überdosierung kann es bei Frauen zu Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutungen kommen. Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Sofern nötig, kann eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: GO3CA04

Wirkungsmechanismus

Ovestin enthält das natürliche weibliche Hormon Estriol. Ovestin ersetzt die in der Menopause abnehmende körpereigene Östrogenproduktion der Frau und lindert menopausale Symptome.

Im Vergleich zu den übrigen Östrogenen ist die Wirkung von Estriol relativ kurz. Dies ist dadurch bedingt, dass Estriol nur für kurze Zeit im Zellkern der Zielgewebe zurückgehalten wird.

Estriol ist ein schwacher Gonadotropin-Inhibitor ohne signifikanten Einfluss auf das endokrine System.

Wirksamkeit

Eine Besserung der menopausalen Symptome erfolgt bereits in den ersten Wochen der Behandlung.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der oraler Verabreichung wird Estriol rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darmtrakt absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration des unkonjugierten Estriol wird nach 1 Stunde erreicht. Nach oraler Verabreichung von 8 mg Estriol ist die C_max ca. 200 ng/ml, die C_min ca. 20 ng/ml und die C_average ca. 40 ng/ml.

Distribution

Im Plasma ist Estriol hauptsächlich (90%) an Albumin gebunden, aber diese Bindung weist jedoch eine niedrige Affinität auf. Im Gegensatz zu den anderen Östrogenen ist Estriol kaum an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden.

Metabolismus

Der Metabolismus von Estriol besteht vorwiegend aus Konjugierung und Dekonjugierung während der enterohepatischen Zirkulation. Die rasche Ausscheidung von unkonjugiertem Estriol aus dem Plasma ist Folge der raschen Aufnahme durch die Leber mit anschliessender enterohepatischer Zirkulation, während welcher die Konjugation von Estriol mit Sulfat und/oder Glucosiduronat stattfindet.

Elimination

Estriol ist selbst ein metabolisches Endprodukt. Der grösste Teil davon wird im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form des konjugierten Estriols. Nur ein kleiner Teil (±2%) wird über die Faeces, hauptsächlich in Form des unkonjugierten Estriols ausgeschieden.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen:

Es liegen keine pharmakokinetischen Studien bei speziellen Populationen (Leber- oder Niereninsuffizienz, ältere Patienten) vor.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estriol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in Tierstudien mit Estriol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung geschützt vor Licht und Feuchtigkeit aufbewahren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Tabletten: weiss, rund, flach mit abgeschrägten Kanten, auf der einen Seite mit dem Code «DG/7» gekennzeichnet.

Die Bruchrille gewährt kein Teilen der Tablette in gleiche Dosen, sondern erleichtert lediglich ein Teilen der Tabletten, um das Schlucken zu vereinfachen.

Zulassungsnummer

24'122 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

August 2017

Composizione

Principio attivo: estriolo.

Eccipienti: amilopectina, magnesio stearato, amido di patata, lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa contiene 1,0 mg di estriolo.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia ormonale sostitutiva (HRT) in presenza di sintomi da carenza di estrogeno dopo la menopausa.

In donne con utero intatto la terapia estrogenica sostitutiva deve sempre essere integrata con una terapia progestinica sequenziale.

Posologia/Impiego

La dose raccomandata è di 4-8 mg al giorno durante la(e) prima(e) settimana(e); in seguito può essere gradualmente ridotta.

In ogni caso, la dose totale giornaliera deve essere assunta in un'unica volta, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. L'assunzione raccomandata è con un po' di liquido, ma non con un pasto ad alto contenuto di grassi.

Poiché il fabbisogno di estriolo varia da paziente a paziente, è necessario verificare la posologia nel corso del trattamento. L'insorgenza di una sensazione di tensione mammaria, di metrorragie, di ritenzione idrica o di flatulenze è generalmente un segno di una dose troppo elevata, che dovrebbe essere ridotta qualora tali disturbi non si risolvano dopo 6 settimane.

Per tutte le indicazioni si dovrebbe sempre utilizzare la più bassa posologia efficace e per la durata più breve possibile. La terapia ormonale sostitutiva dovrebbe proseguire solamente fintanto che il beneficio per la singola paziente supera il rischio.

In donne non isterectomizzate è necessaria la somministrazione aggiuntiva di un progestinico per 12-14 giorni al mese.

Inoltre, nelle donne in terapia continuativa occorre esaminare il grado di proliferazione dell'endometrio una volta all'anno effettuando un test con progestinico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per l'utilizzo del progestinico si rimanda all'Informazione sul medicamento del preparato corrispondente.

In pazienti isterectomizzate non sussiste alcuna indicazione per la somministrazione aggiuntiva di un progestinico, fatta eccezione per le pazienti con endometriosi in anamnesi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Passaggio da un altro preparato HRT

Il passaggio da un preparato HRT combinato a Ovestin può essere effettuato in qualunque momento. Nel passaggio da un preparato HRT sequenziale, il trattamento con Ovestin dovrebbe iniziare una settimana dopo la fine del ciclo.

Assunzione dimenticata

Se è stata dimenticata, l'assunzione dovrebbe essere recuperata non appena possibile purché l'ultima assunzione non risalga a più di 12 ore prima. In tal caso si dovrebbe rinunciare all'assunzione tardiva, assumendo la dose prescritta successiva al momento abituale.

Istruzioni posologiche speciali

Popolazione geriatrica: le esperienze nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni sono limitate.

Bambine e adolescenti: Ovestin non trova indicazione nella popolazione pediatrica.

Compromissione della funzionalità epatica e renale: la farmacocinetica dell'estriolo in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale non è stata esaminata. Pertanto non possono essere formulate raccomandazioni posologiche. Come tutti gli ormoni sessuali, Ovestin è però controindicato in caso di insufficienza epatica grave.

Controindicazioni

-Presenza o sospetto di tumori ormono-dipendenti, in particolare carcinoma mammario o dell'endometrio

-Iperplasia endometriale non trattata

-Sanguinamenti vaginali inspiegati

-Disturbi tromboembolici venosi, anche in anamnesi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

-Trombofilia nota (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

-Eventi tromboembolici arteriosi attivi o recenti (ad es. angina pectoris, infarto cardiaco)

-Malattia epatica pregressa o in atto, fintanto che i valori epatici restano elevati

-Porfiria

-Gravidanza, allattamento

-Ipersensibilità/intolleranza all'estriolo o a uno qualsiasi dei componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di qualunque terapia ormonale sostitutiva dovrebbero essere effettuate una visita per valutare lo stato clinico generale e una visita ginecologica approfondita, da ripetere quantomeno una volta all'anno. Le donne dovrebbero essere avvisate di segnalare al proprio medico eventuali modificazioni mammarie. Le visite di controllo, inclusi esami di immagine appropriati come la mammografia, dovrebbero essere eseguite secondo gli abituali metodi di screening, tenendo conto delle esigenze cliniche individuali. Andrebbero considerate anche l'anamnesi personale e familiare. Prima di qualunque terapia è necessario soppesare attentamente il rapporto rischi-benefici per tutte le pazienti. Si dovrebbe scegliere sempre la più bassa dose efficace per la durata più breve possibile del trattamento.

Motivi per un'interruzione immediata della terapia

Qualora nel corso di un trattamento ormonale sostitutivo dovesse presentarsi una delle controindicazioni sopra citate, nonché al verificarsi di una delle seguenti situazioni, il trattamento con Ovestin deve essere interrotto immediatamente:

- sintomi o sospetto di una malattia tromboembolica venosa o arteriosa, tra cui anche:

-prima comparsa di cefalea emicranica o più frequente comparsa di cefalea insolitamente forte;

-improvvisa perdita, parziale o completa, della capacità visiva;

-improvvisi disturbi dell'udito;

-aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa;

- peggioramento della funzionalità epatica o insorgenza di epatite o ittero;

- crescita evidente di miomi;

- gravidanza.

Malattie che richiedono un particolare monitoraggio medico

In presenza o in caso di insorgenza in passato di una delle seguenti malattie e/o qualora la malattia sia peggiorata durante una gravidanza o una precedente terapia ormonale, occorre monitorare attentamente la paziente, tenendo presente che tali malattie possono ripresentarsi o peggiorare con l'assunzione di Ovestin. Ciò vale in particolare per:

-fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. nell'anamnesi familiare,

-una pregressa iperplasia endometriale,

-leiomioma o endometriosi,

-fattori di rischio per malattie tromboemboliche (v. sotto),

-ipertensione,

-emicrania o (gravi) cefalee,

-diabete mellito con o senza interessamento vascolare,

-disturbi della funzionalità epatica,

-colelitiasi,

-lupus eritematoso sistemico,

-epilessia,

-asma,

-otosclerosi.

Patologie tumorali

Iperplasia/carcinoma endometriale

L'assunzione prolungata di estrogeni aumenta il rischio di sviluppare un'iperplasia o un carcinoma dell'endometrio. Uno studio epidemiologico ha evidenziato che il trattamento a lungo termine con estriolo orale a basse dosi aumenta il rischio di carcinoma dell'endometrio. Il rischio è aumentato con la durata del trattamento ed è diminuito nuovamente entro un anno dalla conclusione del trattamento. L'aumentato rischio ha interessato soprattutto tumori poco invasivi e altamente differenziati.

In donne con utero intatto andrebbero adottate le seguenti misure precauzionali:

-la dose totale giornaliera dovrebbe essere assunta in un'unica volta,

-oltre a Ovestin, occorre somministrare un progestinico per almeno 12-14 giorni al mese,

-la paziente dovrebbe essere avvertita che deve consultare il medico qualora noti la comparsa di sanguinamenti vaginali. Occorre sempre accertare l'origine dei sanguinamenti vaginali che si manifestano durante il trattamento.

-nel corso del trattamento a lungo termine si dovrebbe effettuare un controllo dell'endometrio almeno una volta all'anno.

Tumore della mammella

Studi randomizzati, controllati e studi epidemiologici hanno evidenziato un aumentato rischio di tumore della mammella in donne che hanno utilizzato una HRT per diversi anni. Pertanto, prima di iniziare una HRT e successivamente ogni anno tutte le donne dovrebbero essere sottoposte a visite senologiche ed eseguire mensilmente l'autopalpazione del seno. Le utilizzatrici dovrebbero essere informate di quali modificazioni della mammella devono comunicare al proprio medico. A seconda dell'età e dei fattori di rischio presenti, si dovrebbe effettuare anche una mammografia.

Una meta-analisi di 51 studi epidemiologici ha dimostrato che il rischio di ammalarsi di tumore della mammella aumenta con la durata della HRT e diminuisce una volta interrotta la HRT. Il rischio relativo di ammalarsi di tumore della mammella è risultato pari a 1,35 (IC al 95% 1,21-1,49) per le donne che hanno utilizzato una HRT per 5 o più anni.

Nello studio randomizzato, controllato con placebo Women's Health Initiative (WHI), dopo una durata media del trattamento di 5,6 anni la terapia HRT combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato ha evidenziato un aumento dei casi di carcinoma mammario invasivo nel gruppo in terapia estroprogestinica rispetto a placebo (rischio relativo 1,24 [IC al 95% 1,02-1,50]). Per contro, con la monoterapia il rischio non è aumentato (rischio relativo 0,77 [IC al 95% 0,59-1,01]).

Nel Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, sono state arruolate 1'084'110 donne con età media all'ingresso nello studio di 55,9 anni. La metà delle donne ha ricevuto una HRT prima e/o al momento dell'ingresso nello studio, l'altra metà non è mai stata trattata con una HRT. Dopo un tempo di osservazione medio di 2,6 e 4,1 anni sono stati registrati 9364 casi di tumore mammario invasivo e 637 decessi dovuti al tumore della mammella. Le donne che all'inclusione nello studio utilizzavano una HRT hanno evidenziato un aumentato rischio in relazione alla morbilità (1,66 [IC al 95% 1,58-1,75]) e possibilmente in misura inferiore anche per la mortalità dovute al tumore della mammella (1,22 [IC al 95% 1,00-1,48]) rispetto a donne che non avevano mai utilizzato tale trattamento. Il rischio massimo è stato osservato durante la terapia combinata estroprogestinica (2,00 [IC al 95% 1,88-2,12]). Nel caso di una monoterapia estrogenica, il rischio relativo è risultato di 1,30 (IC al 95% 1,21-1,40). I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per diverse posologie e vie di somministrazione nonché per la terapia continua e sequenziale. Per tutte le tipologie di HRT il rischio è aumentato all'aumentare della durata di utilizzo. Dopo l'interruzione della terapia il rischio ha iniziato a scendere (ultimo utilizzo <5 anni prima: rischio relativo di 1,04 [IC al 95% 0,95-1,12]).

Il rischio specifico per Ovestin non è noto. In uno studio di coorte controllato con placebo su 3345 donne con carcinoma mammario invasivo e 3454 donne nel gruppo di controllo, l'estriolo non è stato associato a un aumentato rischio di tumore della mammella. La rilevanza clinica di questi risultati non è ad oggi nota. Pertanto occorre soppesare il beneficio di una HRT rispetto al possibile rischio e discuterne con ogni paziente.

Una HRT, in particolare un trattamento estroprogestinico combinato, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può ripercuotersi negativamente sulla diagnostica radiologica del carcinoma mammario.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che una HRT potrebbe essere associata a un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia per una monoterapia estrogenica sia per una HRT combinata. Mentre la maggioranza degli studi ha evidenziato un aumento del rischio solo in caso di utilizzo a lungo termine (ovvero per almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (che ha tenuto conto complessivamente di 17 studi prospettici e di 35 studi retrospettivi) non ha constatato una simile relazione con la durata d'utilizzo. Nello studio prospettico WHI, randomizzato, controllato con placebo è emerso un aumento del rischio non statisticamente significativo (HR 1,41; IC al 95% 0, 75-2,66).

Poiché i carcinomi ovarici sono molto più rari del tumore della mammella, l'aumento del rischio assoluto in donne che utilizzano una HRT o che l'hanno utilizzata fino a poco tempo prima è minimo.

Tumori epatici

Con l'uso di ormoni sessuali sono state osservate in rari casi alterazioni del fegato benigne, e ancor più raramente maligne, che in casi isolati hanno determinato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. In presenza di forti dolori nella parte alta dell'addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di un sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale si dovrebbe prendere in considerazione anche la possibilità di un tumore epatico.

Malattie tromboemboliche

Coronaropatia e ictus

Non si dovrebbe usare una terapia ormonale sostitutiva per la prevenzione di malattie cardiovascolari.

Studi clinici di grandi dimensioni non hanno evidenziato un effetto favorevole nella profilassi primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, ha evidenziato un aumentato rischio di eventi cardiovascolari rispetto a placebo (rischio relativo di 1,24 [IC al 95% 1,00-1,54], aumento del rischio assoluto di 6 casi ogni 10'000 anni-donna) in oltre 8000 donne in post-menopausa (età alla chiusura dello studio 50-79 anni, età media 63 anni) che hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva (HRT) orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato per una media di 5,2 anni. Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della HRT, rischio relativo: 1,81 (IC al 95% 1,09-3,01). Il rischio aumentava all'aumentare del tempo intercorso dalla menopausa (menopausa <10 anni, rischio relativo: 0,89; menopausa 10-19 anni; rischio relativo: 1,22; menopausa ≥20 anni, rischio relativo 1,71). Nello studio WHI, con la terapia combinata estroprogestinica anche il rischio cerebrovascolare è risultato aumentato (rischio relativo: 1,31 [IC al 95% 1,02-1,68]).

Nel braccio in monoterapia estrogenica dello studio WHI donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state trattate con estrogeni equini coniugati (0,625 mg al giorno) o con placebo (n=10'739) per un tempo di osservazione medio di 6,8 anni. Con la monoterapia estrogenica non è emerso alcun effetto significativo sul rischio cardiovascolare (rischio relativo: 0,91 [IC al 95% 0,75-1,12]). Per contro, il rischio di accidenti cerebrovascolari è aumentato (rischio relativo: 1,39 [IC al 95% 1,10-1,77]). Nel complesso i dati disponibili suggeriscono che sia la monoterapia estrogenica sia la terapia combinata estroprogestinica sono associate a un aumento del rischio di ictus fino a 1,5 volte. Il rischio relativo è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Poiché il rischio base di ictus è tuttavia fortemente dipendente dall'età, nelle donne in HRT il rischio globale aumenta all'aumentare dell'età.

Lo Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, non ha evidenziato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in oltre 1300 donne in postmenopausa già affette da coronaropatia (età media all'inclusione nello studio 67 anni), trattate con una terapia ormonale sostitutiva per via orale a base di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone per una media di 4,1 (HERS) e 2,7 anni (HERS II). Il rischio relativo è risultato di 0,99 (IC al 95% 0,84-1,17). Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della terapia HRT (rischio relativo: 1,52 [IC al 95% 1,01-2,29]).

Benché non sia noto in che misura i risultati di entrambi questi studi possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparati HRT con altri principi attivi (come Ovestin) e/o vie di somministrazione, dovrebbero essere tenuti presente dal medico prima di prescrivere una HRT. In donne che già presentano fattori di rischio preesistenti per l'insorgenza di eventi cerebrovascolari o cardiovascolari si dovrebbero prendere in considerazione, laddove possibile, altre terapie.

Eventi tromboembolici venosi (VTE)

Una HRT è associata a un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi come trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Due studi controllati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento da doppio a triplo del rischio in donne utilizzatrici di una HRT rispetto a donne che non avevano mai usato tale trattamento. Il rischio di insorgenza di un VTE è maggiore soprattutto nel primo anno di utilizzo.

Lo studio WHI ha dimostrato un'aumentata incidenza di embolie polmonari. Il rischio aggiuntivo assoluto in donne trattate con terapia ormonale sostitutiva combinata è risultato di 8 casi su 10'000 anni-donna (15 vs. 7), con rischio relativo di 2,13 (IC al 95% 1,39-3,25). L'aumento del rischio è stato riscontrato solo per le donne in HRT e non per le ex-utilizzatrici.

Per le non utilizzatrici il numero di casi di VTE in un periodo di 5 anni è stato stimato a 3 ogni 1000 donne per la fascia di età 50-59 anni e a 8 ogni 1000 donne per la fascia di età 60-69 anni. In donne in salute che seguono una HRT per 5 anni si registrano, ogni 1000 donne, da 2 a 6 casi aggiuntivi di VTE per la fascia di età 50-59 anni e tra 5 e 15 casi aggiuntivi di VTE per la fascia di età 60-69 anni.

Anche nel braccio in monoterapia estrogenica dello studio WHI è emerso un aumento tendenziale del rischio di tromboembolia venosa. Il rischio relativo di insorgenza di una trombosi venosa profonda è stato di 1,47 (IC al 95% 0,87-2,47), quello di un'embolia polmonare di 1,34 (IC al 95% 0,70-2,55).

Il rischio specifico per Ovestin non è noto.

In presenza di sintomi o sospetto di malattia tromboembolica il preparato deve essere interrotto immediatamente. Le pazienti devono essere avvisate che devono contattare immediatamente un medico qualora osservino possibili sintomi di tromboembolia (in particolare edema doloroso a una gamba, dolore improvviso al petto, dispnea).

Le pazienti con fattori di rischio per l'insorgenza di eventi tromboembolici devono essere monitorate attentamente prendendo in considerazione, laddove possibile, altre terapie. I fattori di rischio per le tromboembolie venose comprendono una corrispondente anamnesi personale o familiare (trombosi nei genitori o in fratelli o sorelle, in particolare in giovane età), trombofilia nota (cfr. «Controindicazioni»), fumo, obesità (Body Mass Index >30 kg/m²), lupus eritematoso sistemico e patologie maligne. Il rischio di tromboembolie venose aumenta anche con l'avanzare dell'età. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle varici nello sviluppo di tromboembolie venose.

Il rischio di tromboembolia venosa può risultare temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore o dopo un trauma grave. Nelle donne in HRT occorre prestare grande attenzione in particolare a misure profilattiche per evitare tromboembolie venose dopo un intervento chirurgico. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione si dovrebbe considerare un'interruzione temporanea della HRT (in caso di interventi programmati 4-6 settimane prima dell'intervento). Il trattamento deve essere ripreso solo dopo che la donna ha recuperato la piena mobilità.

Un'anamnesi con ripetuti aborti spontanei richiede accertamenti al fine di escludere una predisposizione alla trombofilia. In donne con tale diagnosi l'uso di una HRT è controindicato.

In pazienti già in terapia anticoagulante, prima di utilizzare una HRT si dovrebbe ponderare attentamente il rapporto rischi-benefici.

Demenza

Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), un sottostudio del WHI con disegno randomizzato, controllato con placebo, oltre 2000 donne di età >65 anni (età media 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini coniugati per via orale e medrossiprogesterone acetato e osservate per una media di 4 anni. Inoltre, 1464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate con una monoterapia orale a base di estrogeni equini coniugati e monitorate per un periodo di 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia estrogenica hanno evidenziato un effetto favorevole sulle funzioni cognitive. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza è risultato persino aumentato per la HRT combinata (rischio relativo: 2,05 [IC al 95% 1,21-3,48]). Ciò corrisponde in termini assoluti, su base annuale, a 23 ulteriori casi ogni 10'000 donne trattate. Con la monoterapia non sono stati riscontrati effetti negativi.

Benché non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparati HRT con altri principi attivi (come Ovestin) e/o vie di somministrazione, dovrebbero essere tenuti presente dal medico nella valutazione del rapporto rischio-benefici di una HRT.

Funzionalità tiroidea

Un apporto esogeno di estrogeni determina un aumento delle concentrazioni sieriche della globulina legante la tiroxina (TBG). In donne con normale funzionalità tiroidea ciò è privo di rilevanza clinica. Studi suggeriscono che in pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei la somministrazione aggiuntiva di un preparato estrogenico (come Ovestin) potrebbe determinare un aumentato fabbisogno di tiroxina. In pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei la funzionalità tiroidea andrebbe pertanto monitorata regolarmente (mediante rilevazione del TSH), in particolare nei primi mesi di una HRT.

Altre misure precauzionali

Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica. Pertanto, le pazienti con malattie preesistenti che per questo possono peggiorare (come ad es. disturbi della funzionalità cardiaca o renale, asma, epilessia, emicrania) dovrebbero essere monitorate attentamente.

In donne che seguono una HRT è stato riferito un lieve aumento della pressione arteriosa che tuttavia è raramente clinicamente rilevante. Non è noto in che misura tali reperti valgano anche per l'estriolo. Qualora tuttavia nel corso di una HRT con Ovestin si dovessero registrare valori pressori costantemente elevati, si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia. Se con una terapia antipertensiva i valori pressori si normalizzano, è possibile eventualmente reintrodurre la HRT.

Benché le esperienze correnti suggeriscano che gli estrogeni naturali non influenzano negativamente il metabolismo dei carboidrati, si consiglia di monitorare bene le pazienti diabetiche, soprattutto all'inizio della terapia.

In donne con ipertrigliceridemia familiare in terapia estrogenica sono stati osservati, in rari casi, aumenti massivi dei livelli plasmatici dei trigliceridi che hanno provocato pancreatite e altre complicanze.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Pertanto, in alcune donne in terapia estrogenica il rischio di malattie epatobiliari (soprattutto colelitiasi) è aumentato. In pazienti con prolattinoma preesistente è necessario uno stretto monitoraggio medico (inclusa la rilevazione regolare del livello di prolattina), poiché in casi sporadici è stato segnalato un aumento di volume dei prolattinomi nel corso di una terapia estrogenica.

Durante i primi mesi di trattamento possono manifestarsi metrorragie e spotting. Qualora tali sanguinamenti si presentino più avanti nel corso della terapia o persistano dopo la fine della terapia, occorre determinarne la causa ed eventualmente eseguire una biopsia dell'endometrio al fine di escludere alterazioni maligne dell'endometrio.

Durante una terapia estrogenica può aumentare il volume dei miomi uterini. In tal caso la terapia dovrebbe essere interrotta.

In donne con angioedema ereditario, un apporto esogeno di estrogeni può indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema.

Occasionalmente può manifestarsi un cloasma, soprattutto in donne con cloasma gravidico in anamnesi. Le donne che presentano una predisposizione non dovrebbero esporsi al sole o ad altri raggi ultravioletti durante la HRT.

I suddetti rischi di una HRT sono stati descritti prevalentemente nel trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sull'applicabilità di queste esperienze a pazienti in menopausa precoce (ovvero perdita della funzione ovarica prima del compimento del 40° anno di età a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia oncologica ecc.) fino al raggiungimento della normale età della menopausa. In questo gruppo di età è necessaria un'apposita valutazione del rapporto rischi-benefici, considerando anche la causa eziologica (intervento chirurgico vs. altre cause) sottostante alla menopausa precoce.

L'iter diagnostico e l'avvio della terapia nelle pazienti in menopausa precoce dovrebbero avvenire possibilmente in un centro specializzato, con esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.

Ovestin non ha un'azione contraccettiva. Le compresse di Ovestin contengono lattosio (vedere «Composizione»). Le pazienti affette da rari disturbi ereditari del metabolismo del lattosio come intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non dovrebbero assumere questo medicamento.

Interazioni

I dati sulle possibili interazioni di Ovestin sono limitati. Con l'uso di altri preparati estrogenici sono state descritte le seguenti interazioni che possono essere rilevanti anche per Ovestin.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica

La somministrazione concomitante di induttori del citocromo 3A4 può accelerare il metabolismo degli estrogeni. Ciò vale ad es. per barbiturici, carbamazepina, efavirenz, felbamato, griseofulvina, nevirapina, oxacarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché per preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Nella pratica clinica, un aumentato metabolismo estrogenico può ridurre l'efficacia di Ovestin e determinare alterazioni del profilo di sanguinamento uterino.

Benché noti come potenti inibitori enzimatici, ritonavir e nelfinavir presentano anche proprietà induttive quando somministrati contemporaneamente con ormoni steroidei.

Per contro, il metabolismo degli estrogeni può essere rallentato da inibitori enzimatici (come, ad esempio, antimicotici azolici o antibiotici macrolidici), con possibile aumento degli effetti indesiderati.

Farmacocinetica di altri medicamenti

L'estriolo può eventualmente potenziare le proprietà farmacologiche di altri medicamenti (ad es. corticosteroidi, succinilcolina, teofillina) o attenuarle (ad es. lamotrigina, vedere sotto).

Uno studio d'interazione con l'antiepilettico lamotrigina e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha evidenziato un aumento clinicamente rilevante della clearance di lamotrigina con un corrispondente calo significativo dei suoi livelli plasmatici nel contesto di una somministrazione concomitante. Una simile riduzione delle concentrazioni plasmatiche può accompagnarsi a un minore controllo delle convulsioni.

Non sono disponibili studi sul possibile potenziale di interazione di monopreparati estrogenici e lamotrigina. Ci si attende tuttavia che questi preparati presentino un potenziale d'interazione comparabile. Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia ex novo un trattamento con Ovestin, all'inizio della terapia si dovrebbero monitorare attentamente le concentrazioni di lamotrigina poiché può rendersi necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Nella pausa dalla terapia nonché alla conclusione della terapia estrogenica può verificarsi un netto aumento del livello di lamotrigina (in alcuni casi nel range di tossicità).

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, con la somministrazione concomitante di contraccettivi a base di etinilestradiolo assieme alla combinazione dei principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir impiegata nella terapia delle infezioni da HCV, è stato osservato un aumento dell'ALT significativamente più frequente, fino a oltre cinque volte il limite superiore della norma (Upper Limit of normal, ULN), rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali, mentre con l'uso di altri estrogeni (come estradiolo, estradiolo valerato, estriolo ed estrogeni coniugati) non è stata osservata un'incidenza superiore di un aumento delle transaminasi clinicamente rilevante rispetto a pazienti non in terapia estrogenica. A causa del numero limitato di donne che utilizzavano simili altri medicamenti a base di estrogeni, in linea generale è tuttavia richiesta cautela nell'utilizzo concomitante di estrogeni con la combinazione dei principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Ovestin è controindicato durante la gravidanza. Qualora durante il trattamento con Ovestin si verifichi una gravidanza, la terapia deve essere interrotta immediatamente e si deve consultare un medico. Studi epidemiologici non hanno mostrato effetti né teratogeni né fetotossici in caso di assunzione accidentale di estrogeni nella fase iniziale di una gravidanza.

Allattamento

Ovestin è controindicato durante l'allattamento. L'estriolo viene escreto nel latte materno e può ridurre la produzione di latte.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Si dovrebbe tuttavia tenere presente che con l'utilizzo di estrogeni sono stati osservati effetti indesiderati come capogiri o disturbi della vista che possono ridurre la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi osservati in relazione all'utilizzo di una HRT sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica).

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono stati osservati dopo l'omologazione sul mercato di Ovestin ovvero in relazione all'utilizzo di altre terapie ormonali sostitutive (soprattutto combinate). Generalmente questi effetti indesiderati hanno carattere transitorio ma possono indicare anche una posologia eccessiva. Poiché non vi sono dati, non è noto se la monoterapia estrogenica con Ovestin presenti complessivamente un profilo di sicurezza diverso da una HRT combinata. Anche sulla frequenza dei singoli effetti indesiderati non è possibile riportare alcun dato.

Neoplasie

Carcinoma endometriale, carcinoma mammario, carcinoma ovarico

Sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Aumentato appetito, ritenzione idrica, aumento del peso, ritenzione sodica

Disturbi psichiatrici

Alterazioni della libido, sbalzi d'umore, depressione

Sistema nervoso

Cefalea, capogiri, disturbi del sonno, peggioramento di un'emicrania, demenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Occhi

Disturbi della vista

Cuore/Vasi

Flebite, aumentata pressione arteriosa, tromboembolie venose, ictus, infarto cardiaco

Patologie gastrointestinali

Flatulenze, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea

Apparato epatobiliare

Disfunzione epatiche, ittero, colelitiasi

Cute e tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea, prurito, alopecia, irsutismo, cloasma, orticaria

Sistema muscoloscheletrico

Crampi muscolari

Apparato riproduttivo e mammella

Fastidio mammario (incluso dolore mammario), ingrossamento della mammella, fluor vaginale, leucorrea, dolori pelvici, sanguinamenti vaginali (incluso spotting), alterazioni delle secrezioni vaginali, galattorrea, leiomioma genitale (in particolare aumento di volume di miomi uterini preesistenti)

Patologie sistemiche

Edemi, sintomi simil-influenzali.

Posologia eccessiva

Negli animali la tossicità acuta dell'estriolo è molto bassa. Pertanto è possibile presupporre che anche l'assunzione concomitante di diverse compresse non determini segni di intossicazione. In caso di sovradosaggio acuto, nelle donne possono manifestarsi nausea, vomito e sanguinamenti da sospensione. Non è noto uno antidoto specifico. Se necessario, è possibile instaurare un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: GO3CA04

Meccanismo d'azione

Ovestin contiene l'ormone femminile naturale estriolo. Nella menopausa Ovestin sostituisce la naturale produzione estrogenica della donna e attenua i sintomi della menopausa.

Rispetto agli altri estrogeni, l'estriolo presenta una durata d'azione relativamente breve, poiché viene trattenuto solo per breve tempo nel nucleo delle cellule dei tessuti target.

L'estriolo è un debole inibitore della gonadotropina privo di azione significativa sul sistema endocrino.

Efficacia

Già nelle prime settimane di trattamento si osserva un miglioramento dei sintomi della menopausa.

Farmacocinetica

Assorbimento

A seguito di somministrazione orale, l'estriolo viene assorbito rapidamente e quasi completamente dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica dell'estriolo non coniugato viene raggiunto dopo 1 ora. In seguito alla somministrazione orale di 8 mg di estriolo, la C_max è di ca. 200 ng/ml, la C_min di ca. 20 ng/ml e la C_average di ca. 40 ng/ml.

Distribuzione

Nel plasma, l'estriolo è principalmente (90%) legato all'albumina, ma questo legame presenta una bassa affinità. A differenza di altri estrogeni, il legame dell'estriolo con la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) è pressoché nullo.

Metabolismo

Il metabolismo dell'estriolo consiste principalmente nella coniugazione e deconiugazione durante il circolo enteroepatico. La rapida escrezione dell'estriolo non coniugato dal plasma è conseguenza del rapido assorbimento a livello epatico con successiva circolazione enteroepatica, durante la quale ha luogo la coniugazione dell'estriolo con solfato e/o glucosiduronato.

Eliminazione

L'estriolo è esso stesso un prodotto finale del metabolismo, escreto per la maggior parte nell'urina, principalmente sotto forma di estriolo coniugato. Solo una piccola parte (±2%) viene escreta nelle feci, principalmente sotto forma di estriolo non coniugato.

Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili studi farmacocinetici in popolazioni speciali (insufficienza epatica o renale, pazienti anziani).

Dati preclinici

Studi preclinici con l'estriolo su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno fornito evidenze univoche di rischi particolari per l'essere umano, benché studi sugli animali condotti con estriolo abbiano evidenziato un aumentato rischio di cancerogenicità.

Altre indicazioni

Influenza sui metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono alterare i risultati di determinati esami di laboratorio quali ad es. parametri biochimici di fegato, tiroide, funzionalità renale e surrenale, livelli plasmatici delle proteine di legame e della frazione lipidica/lipoproteica, parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «Exp.» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Compresse: bianche, rotonde, piatte con angoli smussati, contrassegnate con il codice «DG/7» su un lato.

La linea di frattura non assicura la divisione della compressa in dosi uguale, ma serve solo a dividere le compresse per facilitarne l'assunzione.

Numero dell'omologazione

24'122 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell'informazione

Agosto 2017

Composition

Principe actif: estriol.

Excipients: amylopectine, stéarate de magnésium, amidon de pomme de terre, lactose monohydraté.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé contient 1,0 mg d'estriol.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement hormonal de substitution (THS) lors de symptômes de carence en œstrogènes après la ménopause.

Chez les femmes dont l'utérus est intact, la substitution œstrogénique doit toujours être complétée par un traitement progestatif séquentiel.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée est de 4 à 8 mg par jour pendant la/les première(s) semaine(s); elle peut ensuite être progressivement diminuée.

Dans tous les cas, la dose journalière totale doit être prise en une fois, de préférence chaque jour à la même heure. Il convient de prendre les comprimés avec un peu de liquide, mais on évitera la prise lors d'un repas riche en graisses.

Les besoins en estriol variant d'une patiente à l'autre, la posologie doit être vérifiée en cours de traitement. L'apparition d'une sensation de tension dans les seins, de saignements intermenstruels, d'une rétention liquidienne ou de ballonnements est en général un signe que la dose est trop élevée et qu'elle doit être diminuée si ces troubles ne disparaissent pas au bout de six semaines.

Dans toutes les indications, il faut toujours utiliser la posologie minimale efficace, et ce pendant la durée la plus courte possible. Il ne faut poursuivre le traitement hormonal substitutif qu'aussi longtemps que le bénéfice l'emporte sur le risque chez la patiente considérée.

Les patientes qui ont encore leur utérus doivent de plus prendre un progestatif pendant au minimum 12 à 14 jours par mois.

De plus, chez les femmes qui reçoivent un traitement continu, on examinera une fois par an le degré de prolifération de l'endomètre à l'aide d'un test progestatif (cf. «Mises en garde et précautions»).

Pour l'utilisation du progestatif, prière de consulter l'information professionnelle du médicament en question.

Chez les patientes qui ont subi une hystérectomie, il n'y a pas d'indication pour l'administration supplémentaire d'un progestatif, à l'exception des patientes dont l'anamnèse mentionne une endométriose (cf. «Mises en garde et précautions»).

Remplacement d'un autre produit de THS par Ovestin

Le remplacement par Ovestin d'un produit de TSH combiné peut se faire à tout moment. Lors du remplacement d'un produit de TSH séquentiel, on commencera le traitement d'Ovestin une semaine après la fin du cycle.

Oubli de prise

En cas d'oubli d'une prise, il faut prendre la dose omise le plus rapidement possible, sauf si la dernière prise remonte à plus de 12 heures. Dans ce cas, il faut renoncer à prendre la dose oubliée et prendre la dose suivante prescrite à l'heure habituelle.

Recommandations spéciales pour le dosage

Population gériatrique: on ne dispose que d'expériences limitées dans le traitement de femmes âgées de plus de 65 ans.

Enfants et adolescents: Ovestin n'a pas d'indication dans la population pédiatrique.

Insuffisance hépatique et rénale: la pharmacocinétique de l'estriol chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée. Il n'est donc pas possible de formuler des recommandations posologiques. Comme c'est le cas pour toutes les hormones sexuelles, Ovestin est cependant contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique grave.

Contre-indications

-Présence ou suspicion de tumeurs hormono-dépendantes, en particulier cancers du sein ou de l'endomètre,

-hyperplasie de l'endomètre non traitée,

-hémorragies vaginales d'origine indéterminée,

-présence ou antécédents d'événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

-thrombophilie connue (p.ex. déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, cf. «Mises en garde et précautions»),

-présence ou antécédents récents d'événements thromboemboliques artériels (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde),

-maladie hépatique ou antécédents de maladie hépatique, tant que les paramètres hépatiques sont augmentés,

-porphyrie,

-grossesse, allaitement,

-hypersensibilité/intolérance à l'estriol ou à l'un des composants.

Mises en garde et précautions

Avant tout THS, un examen clinique de l'état général de la patiente ainsi qu'un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Les femmes doivent être incitées à signaler à leur médecin toute modification des seins. Les examens de contrôle, y compris les méthodes d'imagerie appropriées telles que la mammographie, doivent se faire conformément aux méthodes usuelles de dépistage, tout en tenant compte des besoins cliniques individuels. Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Il faut soigneusement peser le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement et individuellement pour chaque patiente. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours retenus.

Motifs imposant un arrêt immédiat du traitement

Pendant un traitement hormonal substitutif, le traitement par Ovestin doit être arrêté immédiatement en cas de survenue de l'une des contre-indications susmentionnées et dans les situations suivantes:

- symptômes ou suspicion d'une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle, notamment:

-première apparition de céphalées migraineuses ou de céphalées répétées, inhabituellement intenses;

-perte soudaine, partielle ou complète, de la vision;

-trouble soudain de l'audition;

- élévation significative de la pression artérielle;

- détérioration de la fonction hépatique ou apparition d'une hépatite ou d'un ictère;

- croissance détectable de myomes;

- grossesse.

Maladies qui exigent une surveillance médicale particulière

Si l'une des maladies suivantes est présente ou est survenue par le passé et/ou s'est aggravée pendant une grossesse ou pendant des traitements hormonaux antérieurs, il faut étroitement surveiller la patiente.

Il faut tenir compte du fait que ces maladies peuvent récidiver ou s'aggraver pendant la prise d'Ovestin. Cela vaut tout particulièrement pour les maladies suivantes:

-facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, p.ex. dans l'anamnèse familiale,

-antécédents d'hyperplasie de l'endomètre,

-léiomyomes ou endométriose,

-facteurs de risque d'affections thromboemboliques (voir ci-dessous),

-hypertension,

-migraine ou (fortes) céphalées,

-diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire,

-troubles de la fonction hépatique,

-cholélithiase,

-lupus érythémateux disséminé

-épilepsie

-asthme

-otosclérose

Maladies tumorales

Hyperplasie/cancer de l'endomètre

La prise à long terme d'œstrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie de l'endomètre ou d'un cancer de l'endomètre. Une étude épidémiologique a montré que le traitement à long terme avec l'estriol oral faiblement dosé augmente le risque de cancer de l'endomètre. Ce risque a augmenté avec la durée du traitement et a diminué en l'espace d'une année après la fin du traitement. L'augmentation du risque a concerné tout particulièrement des tumeurs peu invasives et hautement différenciées.

Chez les femmes dont l'utérus est intact, on prendra donc les mesures de précaution suivantes:

-La dose journalière complète doit être prise en une seule fois.

-En plus d'Ovestin, il faut en outre administrer un progestatif pendant 12 à 14 jours par mois calendaire.

-La patiente doit être rendue attentive au fait qu'elle doit consulter son médecin en cas de survenue de saignements vaginaux. Les saignements vaginaux survenant pendant le traitement doivent toujours faire l'objet d'investigations.

-Pendant le traitement prolongé, un contrôle de l'endomètre au moins une fois par an s'impose.

Dans des foyers résiduels d'une endométriose, une stimulation œstrogénique unique peut entraîner des altérations pré-malignes ou malignes. Aussi un traitement combiné œstrogènes-progestatif est-il recommandé aux femmes chez lesquelles la présence d'une endométriose résiduelle a été démontrée, si un THS s'avère nécessaire.

Cancer du sein

Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS pendant plusieurs années. C'est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit examiner les seins avant le début d'un THS et ensuite tous les ans, et les patientes doivent pratiquer des auto-examens mammaires mensuels.

Les utilisatrices doivent être informées sur les modifications de leurs seins qu'elles doivent signaler à leur médecin.

Selon l'âge et les facteurs de risque présents, il faut aussi réaliser le cas échéant une mammographie.

Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développement d'un cancer du sein augmente en fonction de la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus, le risque relatif de développement d'un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49).

L'étude Women's Health Initiative (WHI) a montré, au bout d'une durée moyenne de traitement de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe placebo (risque relatif de 1,24 [IC à 95%: 1,02-1,50]). En revanche, sous œstrogènes en monothérapie, le risque n'était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59-1,01]).

L'étude Million Women Study (MWS), une étude de cohortes non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevait un THS avant et/ou au moment de l'inclusion dans l'étude, tandis que l'autre moitié n'avait jamais reçu de THS. 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein ont été enregistrés après une période d'observation moyenne respective de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui recevaient un THS au moment de leur entrée dans l'étude ont présenté un risque plus élevé en termes de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58-1,75]) et probablement aussi, dans une plus faible mesure, de mortalité des suites d'un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00-1,48]) que les femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque maximal a été observé sous le traitement combiné œstrogéno-progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88-2,12]). Pour la monothérapie par des œstrogènes, le risque relatif se situait à 1,30 (IC à 95%: 1,21-1,40). Les résultats se sont avérés semblables pour divers œstrogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d'administration ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour tous les types de THS, le risque a augmenté avec la durée de l'utilisation. Après l'arrêt du traitement, le risque s'est mis à régresser (dernière utilisation il y a <5 ans: risque relatif (1,04 [IC à 95%: 0,95-1,12]).

Le risque spécifique pour Ovestin n'est pas connu. Dans une étude de cohortes contrôlée avec placebo et menée auprès de 3345 femmes atteintes d'un cancer du sein invasif et de 3454 femmes dans le groupe témoin, l'estriol n'a pas été associé à un risque accru de cancer du sein. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue à ce jour. Aussi le bénéfice d'un THS doit-il être évalué par rapport au risque éventuel et discuté avec chaque patiente.

Un TSH, en particulier un traitement combiné avec des œstrogènes et des progestatifs, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut représenter un inconvénient pour le diagnostic radiologique du cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développement d'un cancer épithélial ovarien. Une augmentation du risque a été trouvée aussi bien pour une monothérapie estrogénique que pour un THS combiné. Alors que la plupart des études n'ont montré une augmentation du risque que lors d'un traitement de longue durée (c.-à-d. au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015 (basée sur un total de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a pas observé une telle corrélation avec la durée de l'utilisation. Dans l'étude WHI prospective, randomisée, contrôlée avec placebo, une élévation statistiquement non significative du risque a été relevée (HR 1,41; IC à 95%: 0,75-2,66).

Les cancers de l'ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes qui reçoivent un THS ou en ont reçu un il y a peu de temps est minime.

Tumeurs hépatiques

On a observé dans de rares cas, sous administration d'hormones sexuelles, des lésions hépatiques bénignes – et encore plus rarement des lésions malignes qui, dans des cas isolés, ont entraîné des hémorragies intra-abdominales engageant le pronostic vital. En présence de fortes douleurs dans l'abdomen supérieur, d'une hépatomégalie ou de signes d'une hémorragie intra-abdominale, il faut songer à l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le cadre du diagnostic différentiel.

Maladies thromboemboliques

Cardiopathie coronarienne et accident vasculaire cérébral

Le traitement hormonal substitutif ne doit pas être utilisé pour la prévention des maladies cardiovasculaires.

De vastes études cliniques n'ont pas montré d'effets favorables pour la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.

L'étude Women's Health Initiative (WHI), vaste étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo, a porté sur plus de 8000 femmes post-ménopausées (âge au début de l'étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen de 63 ans), qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral comportant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires, comparativement au placebo (risque relatif de 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], une augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10 000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,81 [IC à 95%: 1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif de 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif de 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif de 1,71). De même, dans l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement combiné œstrogènes-progestatif était augmenté (risque relatif 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).

Dans le bras de l'étude WHI ayant reçu les œstrogènes en monothérapie, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traités avec des œstrogènes équins conjugués (0,625 mg par jour) ou avec un placebo (n=10 739). L'observation de l'évolution a porté en moyenne sur 6,8 ans. Sous monothérapie d'œstrogènes, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été mis en évidence (risque relatif 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]). En revanche, le risque de lésions cérébro-vasculaires était augmenté (risque relatif 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]). Dans l'ensemble, les données disponibles suggèrent que les œstrogènes en monothérapie ainsi que le traitement combiné œstrogènes-progestatif sont associés à une augmentation allant jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral. Le risque relatif est indépendant de l'âge ou du moment de la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque global augmente avec l'âge chez les femmes qui reçoivent un THS.

L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo chez plus de 1300 femmes post-ménopausées présentant déjà une cardiopathie coronarienne (âge moyen au moment de l'inclusion dans l'étude de 67 ans). Ces patientes ont reçu un THS oral comportant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, pendant une durée moyenne de 4,1 ans (étude HERS) et de 2,7 ans (étude HERS II). Ces études n'ont pas montré de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84-1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).

Bien que nous ne sachions pas dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d'autres principes actifs (comme Ovestin) et/ou administrés par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque d'événements vasculaires cérébraux ou cardio-vasculaires, il faut si possible envisager d'autres traitements.

Thromboembolies veineuses (TEV)

Le traitement hormonal substitutif est associé à un risque accru d'événements thromboemboliques veineux, tels que la thrombose veineuse profonde (TEV) ou l'embolie pulmonaire. Deux études contrôlées (études WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. Le risque de survenue d'une TEV est accru surtout durant la première année d'un THS.

L'étude WHI a montré une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. Le risque supplémentaire absolu chez les femmes ayant reçu un THS combiné était de 8 cas pour 10 000 femmes (15 versus 7), et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39-3,25). Cette augmentation du risque n'a été constatée que chez les femmes sous THS et non chez les femmes qui avaient antérieurement utilisé un THS.

Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV en l'espace de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 50-59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires de TEV a été estimé entre 2 et 6 cas dans la tranche d'âge des 50-59 ans et entre 5 et 15 cas dans la tranche d'âge des 60-69 ans, pour 1000 femmes.

Dans le bras de l'étude WHI ayant reçu des œstrogènes en monothérapie, on a aussi constaté une tendance en faveur d'une augmentation du risque de thromboembolies veineuses. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87-2,47) et celui d'embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55).

Le risque spécifique pour Ovestin n'est pas connu.

S'il apparaît des symptômes évocateurs ou en cas de suspicion de maladie thromboembolique, il faut immédiatement arrêter la prise du produit. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent contacter immédiatement un médecin si elles observent des symptômes possibles d'une thromboembolie (notamment gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la cage thoracique, dyspnée).

Les femmes qui présentent des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Dans la mesure du possible, il faut envisager d'autres traitements. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses sont les suivants: antécédents personnels ou familiaux correspondants (thromboses chez les parents ou la fratrie, en particulier au cours de la jeunesse), thrombophilies connues (cf. «Contre-indications»), tabagisme, obésité sévère (index de masse corporelle dépassant 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé et affections malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente également avec l'âge. Il n'y a pas de consensus à propos du rôle éventuel des varices dans la survenue des thromboembolies veineuses.

Le risque de thromboembolies veineuses peut être temporairement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, d'interventions chirurgicales majeures ou après un traumatisme sévère. Chez les femmes recevant un THS, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques pour éviter les thromboembolies veineuses postopératoires. Suivant la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du THS (4 à 6 semaines avant l'intervention lors d'opérations programmées). Il ne faut reprendre le traitement qu'une fois que la femme a parfaitement retrouvé sa mobilité.

S'il y a des antécédents d'avortements spontanés à répétition, il faut effectuer un bilan pour exclure une prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est posé, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée.

Chez les patientes qui sont déjà traitées par des anticoagulants, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant l'administration d'un THS.

Démence

Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée menée comparativement à un placebo en annexe à l'étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale par des œstrogènes équins conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées uniquement par des œstrogènes équins conjugués par voie orale et ont été suivies pendant 5,2 ans. Ni le traitement associant œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone ni les œstrogènes en monothérapie n'ont eu d'effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'une démence probable était même augmenté avec le THS combiné (risque relatif de 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela représente, par an, 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées. Aucun effet négatif n'a été constaté avec la monothérapie.

Même si l'on ignore encore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d'autres principes actifs (comme Ovestin) et/ou administrés par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte quand il évalue le rapport bénéfice/risque d'un THS.

Fonction thyroïdienne

Un apport exogène d'œstrogènes entraîne une élévation des concentrations sériques de la globuline qui lie la thyroxine (TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ce phénomène ne revêt pas d'importance clinique. Des études suggèrent que, chez les patientes qui reçoivent un traitement substitutif d'hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'un produit à base d'œstrogènes (comme Ovestin) pourrait entraîner des besoins accrus en thyroxine. Par conséquent, on surveillera régulièrement la fonction thyroïdienne (par la mesure de la TSH) chez les patientes qui reçoivent un traitement substitutif d'hormones thyroïdiennes, en particulier durant les premiers mois d'un THS.

Autres mesures de précaution

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes qui souffrent déjà de maladies pouvant être aggravées par une rétention liquidienne (comme par exemple insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie, migraine) doivent donc être étroitement surveillées.

Une légère élévation de la tension artérielle a été rapportée chez des femmes recevant un THS, mais une élévation cliniquement significative est cependant rare. On ignore dans quelle mesure ces résultats s'appliquent aussi à l'estriol. Si toutefois les valeurs tensionnelles devaient être durablement élevées pendant un THS avec Ovestin, on envisagera un arrêt du traitement. Si les valeurs tensionnelles se sont normalisées sous un traitement antihypertenseur, le THS peut éventuellement être repris.

Bien que les expériences faites à ce jour suggèrent que les œstrogènes naturels n'ont pas d'incidence négative sur le métabolisme glucidique, il est recommandé de bien surveiller les patients diabétiques, tout particulièrement au début du traitement.

Chez des femmes présentant une hypertriglycéridémie familiale mises sous estrogènes, on a observé dans de rares cas des taux plasmatiques extrêmement élevés de triglycérides, qui ont entraîné une pancréatite et d'autres complications. Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. De ce fait, le risque de maladies de la vésicule biliaire (surtout cholélithiase) est augmenté sous traitement par les estrogènes chez quelques femmes. Chez les patientes aux antécédents de prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris des mesures régulières des taux de prolactine), car des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été décrits sous traitement estrogénique.

Des métrorragies et un spotting peuvent apparaître au cours des premiers mois de traitement. Si de telles hémorragies apparaissent après quelque temps au cours du traitement ou persistent après la fin du traitement, la cause doit être recherchée, éventuellement au moyen d'une biopsie de l'endomètre, pour exclure toute modification maligne de l'endomètre.

La taille de myomes utérins peut augmenter sous traitement estrogénique. Le THS doit être interrompu si tel est le cas.

Chez les femmes atteintes d'angio-œdème héréditaire, l'apport d'œstrogènes exogènes peut induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.

Un chloasma peut survenir occasionnellement, surtout chez des femmes qui ont des antécédents d'un chloasma gestationnel. Les femmes qui présentent une telle prédisposition ne doivent pas s'exposer au soleil ou à d'autres sources de rayonnement ultraviolet pendant le TSH.

Les risques susmentionnés d'un THS ont été décrits essentiellement lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur la possibilité d'extrapolation de ces données à des patientes qui présentent une ménopause précoce (c.-à-d. arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans révolus à la suite de maladies endocriniennes/génétiques, d'une ovariectomie, d'un traitement anticancéreux, etc.) jusqu'à ce qu'elles arrivent à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant également compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgie versus autres causes).

Le diagnostic et l'instauration du traitement chez les patientes qui présentent une ménopause précoce doivent si possible être réalisés dans un centre spécialisé expérimenté dans le traitement de cette pathologie.

Ovestin n'exerce pas d'effet contraceptif. Les comprimés d'Ovestin contiennent du lactose (voir sous «Composition»). Les patientes qui souffrent de troubles héréditaires rares du métabolisme du lactose tels qu'intolérance au galactose, déficience en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

On ne dispose que de données limitées sur d'éventuelles interactions d'Ovestin. Lors de l'utilisation de produits à base d'œstrogènes, les interactions suivantes ont été décrites, qui peuvent aussi s'avérer pertinentes pour Ovestin.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique des œstrogènes

Inducteurs d'enzymes: le métabolisme des œstrogènes peut être accéléré en cas d'administration concomitante d'inducteurs du cytochrome 3A4. C'est par exemple le cas pour les barbituriques, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, la griséofulvine, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phenytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour des produits qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum).

Dans la pratique clinique, une augmentation du métabolisme des estrogènes peut entraîner une diminution de l'efficacité d'Ovestin et des modifications des hémorragies utérines.

Bien que connus pour être de puissants inhibiteurs d'enzymes, le ritonavir et le nelfinavir manifestent également des propriétés inductrices, lorsqu'ils sont administrés en même temps que des hormones stéroïdes.

Inhibiteurs d'enzymes: inversément, le métabolisme des œstrogènes peut être ralenti par des inhibiteurs d'enzymes (comme p.ex. antifongiques de type azole ou antibiotiques macrolides), ce qui peut entraîner une augmentation des effets indésirables.

Pharmacocinétique d'autres médicaments

L'estriol peut éventuellement renforcer les propriétés pharmacologiques d'autres médicaments (p.ex. corticostéroïdes, succinylcholine, théophylline) ou les affaiblir (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).

Une étude d'interaction avec un antiépileptique, la lamotrigine, et un contraceptif combiné (30 µg éthinylestradiol / 150 µg lévonorgestrel) a montré une augmentation significative de la clairance de la lamotrigine, accompagnée d'une baisse correspondante significative des taux plasmatiques de lamotrigine, lors d'une administration concomitante de ces médicaments. Une telle baisse des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises.

On ne dispose pas d'études sur un éventuel potentiel d'interaction de produits à base d'œstrogènes et de la lamotrigine. On s'attend néanmoins à ce que ce type de produits présentent un potentiel d'interaction. Si un traitement par Ovestin est initié chez une patiente sous lamotrigine, les concentrations de lamotrigine doivent être étroitement surveillées au début du traitement, car un ajustement de la dose de lamotrigine peut s'avérer nécessaire.

Après l'arrêt de l'œstrogénothérapie, il peut se produire une nette élévation du taux de lamotrigine (selon les circonstances, jusque dans la zone toxique).

Interactions au mécanisme inconnu

Dans des études cliniques, l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol et de l'association de principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir) utilisés pour le traitement d'infections par le VHC a entraîné significativement plus fréquemment une élévation cliniquement significative de l'ALAT de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale (ULN, Upper Limit of Normal) par rapport aux valeurs mesurées chez des patientes traitées uniquement avec les principes actifs antiviraux. En revanche, lors de l'utilisation d'autres estrogènes (comme l'estradiol, le valérate d'estradiol, l'estriol et des estrogènes conjugués), l'incidence d'une élévation cliniquement significative des transaminases n'était pas supérieure à celle observée chez des patientes qui ne recevaient pas d'estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui utilisaient des médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est néanmoins de mise lors de l'administration concomitante d'estrogènes et de l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Ovestin est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse se déclare pendant le traitement par Ovestin, il faut immédiatement arrêter le traitement et consulter un médecin. Des études épidémiologiques n'ont montré ni une tératogénicité ni une fœto-toxicité lors de la prise par inadvertance d'œstrogènes en début de grossesse.

Allaitement

Ovestin est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. L'estriol passe dans le lait maternel et peut diminuer la production de lait.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

On tiendra compte néanmoins du fait que, sous traitement par des œstrogènes, des effets indésirables tels que vertiges ou troubles de la vision ont été observés, ce qui pourrait diminuer l'aptitude à la conduite ou la capacité d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères en rapport avec l'utilisation d'un THS sont aussi décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (consulter cette rubrique).

Les effets indésirables mentionnés ci-après ont été observés après la commercialisation d'Ovestin ou en lien avec l'utilisation d'autres traitements hormonaux substitutifs (surtout combinés). Ces effets indésirables sont habituellement transitoires, mais ils peuvent aussi suggérer un dosage trop élevé. En raison du manque de données, on ignore si la monothérapie œstrogénique avec Ovestin présente globalement un profil de sécurité différent de celui d'un THS combiné. En ce qui concerne la fréquence des divers effets indésirables, il n'est pas non plus possible de fournir des informations.

Néoplasies

Cancer de l'endomètre, cancer du sein, cancer de l'ovaire

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Augmentation de l'appétit, rétention liquidienne, prise de poids, rétention sodique

Affections psychiatriques

Modifications de la libido, fluctuations de l'humeur, dépression

Affections du système nerveux

Céphalées, vertiges, troubles du sommeil, aggravation d'une migraine, démence (cf. «Mises en garde et précautions»)

Affections oculaires

Troubles de la vue

Affections cardiaques/vasculaires

Phlébite, hypertension, thromboembolies, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde

Affections gastro-intestinales

Flatulences, douleurs abdominales, nausée, vomissements, diarrhée

Affections hépatobiliaires

Troubles de la fonction hépatique, ictère, cholélithiase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée, prurit, alopécie, hirsutisme, chloasma, urticaire

Affections musculo-squelettiques

Crampes musculaires

Affections des organes de reproduction et du sein

Symptômes mammaires (y compris douleurs mammaires), agrandissement des seins, candidose vaginale, douleurs abdominales, saignements vaginaux (y compris petites pertes sanglantes), modifications du frottis cervical, galactorrhée, léiomyome génital (en particulier augmentation de la taille de myomes utérins préexistants)

Troubles généraux

Œdèmes, symptômes pseudogrippaux

Surdosage

Chez l'animal, la toxicité aiguë de l'estriol est très faible. On peut donc considérer qu'il n'y a pas de phénomènes d'intoxication, même en cas de prise concomitante de plusieurs comprimés. En cas de surdosage aigu, on peut noter des nausées, des vomissements et des hémorragies de privation chez des patientes. On ne connaît pas d'antidote spécifique. Si la situation l'exige, on peut instaurer un traitement symptomatique

Propriétés/Effets

Code ATC: GO3CA04

Mécanisme d'action

Ovestin contient l'hormone féminine naturelle estriol. Ovestin remplace, à la ménopause, la baisse de production d'œstrogènes endogènes chez la femme et soulage les symptômes de la ménopause.

En comparaison avec les œstrogènes usuels, l'effet de l'estriol est relativement court. Ceci résulte du fait que l'estriol n'est retenu que pour un temps court dans les noyaux cellulaires des tissus cibles.

L'estriol est un faible inhibiteur des gonadotrophines, il n'exerce pas d'effet significatif sur le système endocrinien.

Efficacité

Une amélioration des symptômes de la ménopause se manifeste déjà dans les premières semaines de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l'estriol est rapidement et quasiment complètement absorbé à partir du système digestif. La concentration plasmatique maximale de l'estriol non conjugué est atteinte au bout d'une heure. Après administration orale de 8 mg d'estriol, la C_max est d'environ 200 ng/ml, la C_min d'environ 20 ng/ml et la C_moyenne d'environ 40 ng/ml.

Distribution

Dans le plasma, l'estriol est principalement (90%) lié à l'albumine mais cette liaison est de basse affinité. Contrairement aux autres œstrogènes, l'estriol ne se lie guère à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG).

Métabolisme

Le métabolisme de l'estriol consiste essentiellement en une conjugaison et une déconjugaison pendant la circulation entéro-hépatique. L'élimination plasmatique rapide de l'estriol non conjugué est la conséquence d'une captation rapide par le foie suivie d'une circulation entéro-hépatique, pendant laquelle a lieu la conjugaison de l'estriol avec le sulfate et/ou le glucosiduronate.

Élimination

L'estriol est lui-même un produit métabolique final. La majeure partie en est éliminée dans l'urine, principalement sous la forme d'estriol conjugué. Seule une petite partie (±2%) est éliminée dans les fèces, principalement sous forme d'estriol non conjugué.

Pharmacocinétique pour certains groupes de patients:

On ne dispose pas d'études pharmacocinétiques menées auprès de populations particulières (insuffisance hépatique ou rénale, patientes âgées).

Données précliniques

Des études précliniques effectuées avec l'estriol sur la toxicité après administrations répétées, sur la génotoxicité et sur le potentiel carcinogène n'ont pas donné d'indications claires sur des risques particuliers pour l'être humain, même si, dans des études avec l'estriol chez l'animal, un risque accru de carcinogénicité a pu être démontré.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains examens de laboratoire tels que les paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, des glandes surrénales et de la fonction rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et les fractions de lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver à une température inférieure à 30 °C.

Conserver dans l'emballage original à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Comprimés: blancs, ronds, plats, avec arêtes biseautées, portant sur un côté le code «DG/7».

La rainure ne sert pas à diviser le comprimé en doses égales, mais facilite simplement un partage du comprimé permettant de l'avaler plus facilement.

Numéro d’autorisation

24122 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Mise à jour de l’information

Août 2017