Cordarone Tabletten 200mg 60 Stück buy online

Qu'est-ce que Cordarone et quand doit-il être utilisé?

Sur prescription du médecin.

Cordarone est un médicament qui renormalise différentes fonctions perturbées du cœur. Il régularise des battements cardiaques irréguliers, trop rapides ou trop prononcés, sans influencer la force de contraction du cœur.

Votre médecin vous prescrit Cordarone pour le traitement du rythme cardiaque irrégulier ou trop rapide.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Les personnes qui souffrent de troubles cardiaques réagissent de façon particulièrement sensible au stress, à la nervosité et à l'excitation; ceci est valable aussi pour la prise de tabac et de boissons à base de caféine.

Essayez de ce fait d'éviter autant que possible ces facteurs néfastes pour votre cœur.

Quand Cordarone ne doit-il pas être utilisé?

Cordarone ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

• réaction d'hypersensibilité (allergie) à l'iode ou au principe actif amiodarone,
• rythme cardiaque trop lent, troubles de la circulation cardiaque,
• troubles de la fonction thyroïdienne, goitre,
• diminution du taux de potassium dans le sang,
• traitement avec un inhibiteur de la mono-amine-oxydase (médicament utilisé pour traiter la dépression).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Cordarone?

Si vous avez souffert de troubles de la fonction thyroïdienne ou que ce type d'affection existe dans votre famille, veuillez en faire part à votre médecin. Celui-ci sera amené à effectuer une surveillance médicale régulière.

Afin d'éviter de possibles éruptions cutanées, il est conseillé pendant le traitement de ne pas s'exposer directement au soleil ou dans le cas contraire de s'en protéger, en utilisant une crème solaire avec un indice de protection élevé.

Il n'est recommandé d'utiliser Cordarone qu'en cas de nécessité absolue si vous êtes traité(e) par des médicaments contre le virus de l'hépatite C (sofosbuvir en association avec daclatasvir, siméprévir, lédipasvir), car ces médicaments peuvent provoquer une interaction médicamenteuse avec Cordarone qui se manifeste par des troubles du rythme cardiaque sévères (rythme cardiaque trop lent). Cette arythmie peut potentiellement mettre la vie en danger. Par conséquent, si vous êtes traité(e) par Cordarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque et que que vous recevez en même temps ces médicaments contre l'hépatite C, veuillez immédiatement contacter votre médecin ou vous rendre à l'hôpital le plus proche si vous ressentez de tels symptômes (baisse du rythme cardiaque très importante, étourdissement, évanouissement).

Divers médicaments peuvent renforcer l'intensité des effets indésirables de Cordarone ou encore voir leurs actions modifiées par la prise de celui-ci.

Il s'agit notamment de médicaments destinés au traitement des maladies du cœur et/ou de l'hypertension artérielle, médicaments associés à une hypokaliémie comme certains laxatifs et diurétiques, antibiotiques, antiallergiques de type antihistaminiques, de médicaments contre la douleur ou l'épilepsie, de certains tranquillisants et antidépresseurs, d'amines vasopressives, d'antinauséeux, d'anticongestionants, de bronchodilatateurs, de médicaments qui inhibent la coagulation du sang (anticoagulants), de médicaments qui sont administrés dans le cadre ou après une transplantation d'organe (ciclosporine) ou de médicaments qui abaissent le taux de cholestérol sanguin (statines). Vous devez donc absolument indiquer à votre médecin quels sont les médicaments que vous prenez déjà.

Avant et pendant votre traitement, votre médecin peut réaliser des tests pour évaluer votre état de santé tels que des tests sanguins (par exemple un contrôle régulier de la fonction thyroïdienne), une radiographie des poumons, un électrocardiogramme et un contrôle ophtalmologique.

Si vous envisagez une intervention chirurgicale, il est important de prévenir au préalable le médecin de la prise de Cordarone.

Si vous êtes inscrit(e) sur une liste d'attente pour une greffe de cœur, il est possible que votre médecin modifie votre traitement. Veuillez donc informer votre médecin de votre traitement de Cordarone aussi tôt que possible avant la transplantation cardiaque.

Cordarone ne doit pas être pris avec du pamplemousse, car l'effet peut être amplifié.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien, si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils et des machines.

Cordarone peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Comme le principe actif de Cordarone traverse le placenta et passe dans le lait maternel, Cordarone ne doit pas être pris pendant la grossesse ou la période d'allaitement, sauf si votre médecin juge son administration absolument indispensable.

Comment utiliser Cordarone?

Votre médecin vous établira un schéma posologique exact. Les indications suivantes ne sont donc à considérer qu'à titre d'information.

Pendant 8 à 10 jours prendre 3 comprimés à 200 mg par jour.

Pour le traitement à long terme, la posologie peut varier de 100 à 400 mg par jour. Il est possible de prendre Cordarone soit tous les 2 jours, soit pendant 5 jours et de faire ensuite une pause de 2 jours.

Cette pause n'est pas obligatoire; elle peut néanmoins être réalisée à cause de la longue durée d'action de ce médicament, sans diminuer l'efficacité du traitement.

Une dose quotidienne plus faible peut être prescrite chez les patients âgés.

La dose quotidienne prescrite doit être prise de préférence pendant les repas avec un peu de liquide.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Cordarone peut-il provoquer?

La prise de Cordarone peut provoquer les effets secondaires suivants: troubles de la thyroïde, troubles respiratoires, troubles visuels, réactions cutanées, manifestations digestives, troubles neurologiques, arythmies, troubles neuromusculaires.

Rendez votre médecin attentif de suite, si vous remarquez sous Cordarone des difficultés respiratoires, de la toux, de la fièvre, des douleurs pulmonaires, une fatigue particulièrement prononcée, une baisse ou une hausse de poids, un tremblement léger dans les membres ou la réapparition d'un rythme cardiaque trop élevé ou irrégulier ou des troubles digestifs (nausées, vomissements, goût métallique). De même, un abaissement exceptionnel du pouls est à signaler à votre médecin. Tous ces symptômes peuvent indiquer un trouble de la fonction de la thyroïde ou être d'une autre façon en relation avec le traitement par Cordarone.

Les troubles de la fonction thyroïdienne fréquemment observés ont été une activité excessive ou insuffisante.

Très fréquemment la prise de Cordarone peut s'accompagner de troubles visuels (halos colorés autour des objets, sensation de brouillard, lacune du champ visuel ou sensibilité à la lumière) qui disparaîtront totalement après l'arrêt du traitement; plus rarement, d'une baisse de la perception visuelle.

Peuvent également survenir très fréquemment des réactions cutanées au soleil; plus rarement, une pigmentation ardoisée des parties découvertes de la peau ou une chute de cheveux et très rarement des éruptions cutanées parfois sévères qui peuvent avoir une issue fatale. Si vous observez des signes d'une éruption cutanée qui progresse avec la présence de bulles (vésicules) et/ou une atteinte des muqueuses, arrêtez la prise la prise de Cordarone et consultez immédiatement un médecin.

Ont été également signalés très fréquemment: des manifestations digestives passagères essentiellement lors du début du traitement, des troubles hépatiques, généralement modérés et passagers; fréquemment: des troubles du rythme cardiaque, des troubles neurologiques, tremblements, cauchemars, troubles du sommeil, maux de tête; rarement: asthme, insuffisance respiratoire aiguë; très rarement: douleurs dans les membres, fatigue musculaire, mauvaise coordination des mouvements, des anomalies de la formule sanguine, des douleurs au niveau des testicules, impuissance, des troubles du système immunitaire tels que œdème et choc allergique immédiat, inflammation vasculaire, inflammation du pancréas, des hépatites sévères qui justifient une surveillance régulière du foie. Dans ce cas, vous devez suivre les recommandations de votre médecin.

Rarement, une neuropathie optique (inflammation du nerf optique) a été observée se manifestant par une diminution voire une perte subite de la vision. Veuillez immédiatement consulter votre médecin si vous constatez de tels troubles occulaires.

Un rythme cardiaque irrégulier peut survenir ou s'aggraver sous Cordarone.

L'utilisation de Cordarone avant une transplantation du cœur augmente le risque de complication potentiellement mortelle (rejet de la greffe).

Une diminution de l'appétit, une sécheresse de la bouche, une constipation, une baisse de la libido, des troubles de l'odorat, des troubles psychiatiques tels que hallucination et confusion mentale peuvent apparaître avec la prise de Cordarone. Des cas isolés d'un syndrome de type lupus se manifestant par une perte de poids, une éruption cutanée persistente, de la fièvre, de la fatigue, des douleurs articulaires ou musculaires et des inflammations ont été observés.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Cordarone doit être conservé à l'abri de la lumière, dans un endroit sec et en-dessous de 30 °C. Tenir hors de la portée des enfants.

Ce médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Cordarone?

Le principe actif de Cordarone est l'amiodarone.

1 comprimé de Cordarone contient 200 mg d'amiodarone et des excipients.

Ce médicament contient du lactose.

Numéro d’autorisation

33393 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Cordarone? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Cordarone: 20 et 60 comprimés (sécables).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Cordarone e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Cordarone è un medicamento che riporta alla normalità varie disfunzioni cardiache. Esso regolarizza il battito cardiaco irregolare, troppo forte o troppo veloce, senza influenzare la forza di contrazione del cuore.

Il suo medico le prescrive Cordarone per il trattamento del ritmo cardiaco irregolare o troppo veloce.

Di che cosa bisogna tener conto durante il trattamento?

Le persone che soffrono di disturbi cardiaci reagiscono con maggior sensibilità allo stress, al nervosismo e all'eccitazione; ma anche al fumo e al consumo di bevande a base di caffeina.

Cerchi quindi di evitare il più possibile questi fattori nocivi per il cuore.

Quando non si può assumere Cordarone?

Non si deve usare Cordarone nei casi seguenti:

• reazione di ipersensibilità (allergia) allo iodio o al principio attivo amiodarone,
• ritmo cardiaco troppo lento, alterazioni della circolazione cardiaca,
• disturbi della funzionalità della tiroide, gozzo
• diminuzione della concentrazione di potassio nel sangue,
• trattamento con un inibitore delle monoaminossidasi (medicamento utilizzato nel trattamento della depressione).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Cordarone?

Se ha sofferto di disturbi della funzionalità della tiroide oppure se questo tipo di malattia è presente nella sua famiglia lo comunichi al medico, che sarà indotto a effettuare una sorveglianza medica regolare.

Poiché durante il trattamento con Cordarone si possono manifestare eruzioni cutanee, si consiglia di evitare l'esposizione diretta al sole o di proteggersi comunque con creme solari con un elevato indice di protezione.

Si consiglia di utilizzare Cordarone solo in caso di assoluta necessità se è stato(a) trattato(a) con medicamenti contro il virus dell'epatite C (sofosbuvir in associazione con daclatasvir, simeprevir, ledipasvir), poiché questi medicamenti possono provocare un'interazione medicamentosa con Cordarone, che si manifesta attraverso disturbi gravi del ritmo cardiaco (ritmo cardiaco troppo lento). Questa aritmia può potenzialmente mettere in pericolo di vita. Di conseguenza, se è stato(a) trattato(a) con Cordarone, con o senza altri medicamenti che diminuiscono la frequenza cardiaca e se assume nel medesimo tempo questi medicamenti contro l'epatite C, contatti immediatamente il medico o si rechi presso l'ospedale più vicino se avverte tali sintomi (notevole diminuzione del ritmo cardiaco, vertigini, svenimento).

Diversi medicamenti possono potenziare l'intensità degli effetti indesiderati di Cordarone, oppure la loro azione può essere modificata da quest'ultimo.

Si tratta in particolare di medicamenti destinati alla terapia di malattie del cuore e/o dell'ipertensione arteriosa, medicamenti che possono dare origine a un'ipopotassiemia, come determinati lassativi e diuretici, antibiotici, antiallergici di tipo antistaminico, di medicamenti contro il dolore o l'epilessia, di determinati tranquillanti e antidepressivi, di amine vasopressorie, di antinausea, di anticongestionanti, di broncodilatatori, di medicamenti che inibiscono la coagulazione del sangue (anticoagulanti), di medicamenti che vengono somministrati durante o dopo un trapianto d'organo (ciclosporina) o di medica-menti che riducono il tasso di colesterolo nel sangue (statine). Deve dunque assolutamente indicare al suo medico quali sono i medicamenti che prende già.

Prima e durante il trattamento, il suo medico può effettuare test per valutare il suo stato di salute, quali delle analisi del sangue (ad esempio, un controllo periodico della funzione tiroidea), una radiografia dei polmoni, un elettrocardiogramma e un controllo oftalmologico.

Se è previsto un intervento chirurgico, è importante avvertire in anticipo il medico dell'assunzione di Cordarone.

Se lei è inserito/a in una lista d'attesa per un trapianto cardiaco, il suo medico potrebbe decidere di modificare la terapia. Pertanto, lo informi tempestivamente del trattamento con Cordarone prima di un trapianto cardiaco.

Cordarone non deve essere preso in concomitanza con pompelmi, perché l'effetto farmacologico può essere aumentato.

Informi il suo medico o il suo farmacista se

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Si può assumere Cordarone durante la gravidanza o l’allattamento?

Poiché il principio attivo contenuto in Cordarone attraversa la placenta e passa nel latte materno, Cordarone non deve essere preso durante la gravidanza e l'allattamento, salvo se il suo medico ne considera assolutamente indispensabile la somministrazione.

Come usare Cordarone?

Il suo medico determinerà un preciso schema posologico conforme al suo caso. Le seguenti indicazioni sono perciò soltanto una direttiva generale.

Prendere 3 compresse da 200 mg al giorno, per 8-10 giorni.

Per la terapia a lungo termine, la posologia può variare da 100 a 400 mg al giorno. È possibile prendere Cordarone ogni 2 giorni, oppure per 5 giorni consecutivi seguiti da una pausa di 2 giorni.

La pausa non è indispensabile, ma è possibile farla, grazie alla lunga durata d'azione del medicamento, senza diminuire l'efficacia del trattamento.

Nei pazienti anziani può essere prescritta una dose quotidiana inferiore.

La dose giornaliera stabilita va presa possibilmente con un po' d'acqua durante i pasti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Cordarone?

Con l'assunzione di Cordarone possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali: disturbi della tiroide, disturbi respiratori, disturbi della vista, reazioni cutanee, manifestazioni digestive, disturbi neurologici, aritmie, disturbi neuromuscolari.

Avverta subito il suo medico se durante la terapia con Cordarone nota difficoltà di respirazione, tosse, febbre, dolori polmonari, stanchezza particolarmente pronunciata, diminuzione o aumento di peso, leggero tremore degli arti o la ricomparsa di un ritmo cardiaco troppo elevato o irregolare o dei disturbi digestivi (nausea, vomito, gusto metallico). Comunichi al suo medico anche se il polso rallenta eccessivamente. Tutti questi sintomi possono indicare un disturbo della funzionalità della tiroide o essere in altro modo correlati alla terapia con Cordarone.

Le alterazioni della funzione tiroidea frequentemente osservate sono costituite da un'attività eccessiva o insufficiente. Molto frequentemente, la somministrazione di Cordarone può determinare disturbi della vista (aloni colorati attorno agli oggetti, visione annebbiata, lacune del campo visivo o ipersensibilità alla luce) che scompariranno completamente dopo aver cessato la terapia o, più raramente, un abbassamento dell'acuità visiva.

Possono pure manifestarsi piuttosto frequentemente reazioni cutanee al sole; più raramente una pigmentazione color ardesia delle parti scoperte della pelle o caduta dei capelli; molto raramente eruzioni cutanee talora gravi dall'esito potenzialmente fatale. Se nota segni di eruzione cutanea che non accenna a risolversi, bensì tende a formare bolle (vescicole) e/o a interessare le mucose, sospenda l'assunzione di Cordarone e consulti immediatamente un medico.

Sono stati anche segnalati molto frequentemente: fenomeni transitori a carico del tratto digerente, essenzialmente nella fase iniziale della terapia; disturbi del fegato, generalmente di modesta entità e temporanei; frequentemente: alterazioni del ritmo cardiaco, alterazioni neurologiche, tremori, incubi, alterazioni del sonno, mal di testa; raramente: asma, insufficienza respiratoria acuta; molto raramente: dolori degli arti, stanchezza muscolare, inadeguato coordinamento dei movimenti, anomalie del quadro ematico, dolore ai testicoli, impotenza, alterazioni del sistema immunitario, quali edema e shock allergico immediato, infiammazione vascolare, infiammazione del pancreas, epatiti gravi che rendono necessari controlli periodici del fegato. In questo caso, segua le raccomandazioni del suo medico.

Raramente si è osservata una neuropatia ottica (infiammazione del nervo ottico) che si manifesta sotto forma di diminuzione o addirittura perdita improvvisa della vista. Consulti immediatamente il medico se nota disturbi oculari simili.

Durante la terapia con Cordarone, può manifestarsi o aggravarsi un'irregolarità del ritmo cardiaco.

L'assunzione di Cordarone prima di un trapianto di cuore aumenta il rischio di complicanze potenzialmente letali (rigetto del trapianto).

Inoltre possono insorgere diminuzione dell'appetito, secchezza delle fauci, costipazione, riduzione della libido, disturbi dell'olfatto, disturbi psichiatrici quali allucinazioni e confusione mentale.

Sono stati osservati una sindrome lupus-simile composto di perdita di peso, un' eruzione cutanea persistente, febbre, stanchezza, dolori articolari o muscolari e infiammazioni.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Cordarone deve essere conservato al riparo dalla luce, in un luogo asciutto, a temperatura inferiore a 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Cordarone?

Il principio attivo di Cordarone è l'amiodarone.

1 compressa di Cordarone contiene 200 mg di amiodarone ed eccipienti.

Contiene lattosio.

Numero dell’omologazione

33393 (Swissmedic)

Dov’è ottenibile Cordarone? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Cordarone: 20 e 60 compresse (divisibili)

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Amiodaroni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso. Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Polyvidonum K90F, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Cordarone: Tabletten zu 200 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cordarone sollte nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzrhythmusstörungen

Supraventrikuläre Rhythmusstörungen

• Supraventrikuläre paroxysmale Tachykardien;
• Vorhofflattern oder -flimmern;
• Tachykardien durch reziproken Rhythmus und Tachykardien als Komplikation eines Wolff-Parkinson-White-Syndroms.

Schwer symptomatische, invalidisierende ventrikuläre Arrhythmien

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Cordarone eingesetzt werden:

• wenn andere Antiarrhythmika sich als unwirksam erwiesen haben,
• oder bei Herzinsuffizienz. In diesem Fall kann die Kombination mit einem Digitalispräparat angezeigt sein (siehe «Interaktionen»).

Dosierung/Anwendung

Die Einstellung sollte unter EKG-Kontrolle erfolgen.

Die Anpassung einer allfälligen Komedikation muss in Anbetracht der langdauernden Einstellung der Effekte und der langfristigen Wirkung des Amiodarons mit grösster Vorsicht erfolgen.

Ziel ist es, rasch die Sättigung des Herzgewebes zu erreichen, die für eine therapeutische Wirkung erforderlich ist und diese dann ohne weitere Steigerung beizubehalten. Daher die zweiteilige Behandlung:

• Initiale Stossbehandlung: 600 mg pro Tag für die Dauer von 8 bis 10 Tagen. Diese Dosierung kann auf 800 mg oder sogar 1000 mg pro Tag erhöht werden; zur Bestimmung der Dosis und Behandlungsdauer wird man sich an den Behandlungsergebnissen und Veränderungen im Elektrokardiogramm (PQ, QT-Dauer) orientieren.

Um die gastrointestinale Toleranz zu verbessern, ist die Tagesdosis eventuell in mehreren Einzeldosen zusammen mit den Mahlzeiten zu verabreichen.

• Erhaltungsbehandlung: Cordarone kann entweder alle 2 Tage eingenommen werden oder an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit anschliessender Pause von 2 Tagen. Die Erhaltungsdosis kann zwischen 100 mg und 400 mg pro Tag schwanken. Die Dosis sollte im Allgemeinen bei ventrikulären Arrhythmien höher sein als bei supraventrikulären Rhythmusstörungen. Cordarone kann jeden 2. Tag verabreicht werden (die Einnahme von 200 mg alle 2 Tage wird vorgeschlagen, wenn die Tagesdosis 100 mg betragen soll). Die 2 behandlungsfreien Tage pro Woche wurden ebenfalls empfohlen. Sie sind möglich dank der langen Halbwertszeit des Medikamentes, die ein Anhalten der Wirksamkeit sichern.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Cordarone kann bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen zur Behandlung der nachstehend erwähnten Rhythmusstörungen eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei älteren Patienten mit einer ausgeprägteren Neigung zu Bradykardie und Überleitungsstörungen muss die Verabreichung von Amiodaron mit der geringsten empfohlenen Dosis begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis kann unter 200 mg pro Tag liegen.

Kontrollierte Studien an Kindern liegen nicht vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den veröffentlichten nicht kontrollierten Studien betrugen die wirksamen Dosierungen beim Kind:

Initiale Stossbehandlung: 10 bis 20 mg/kg/Tag während 7 bis 10 Tagen (oder 500 mg/m²/Tag, wenn in m² ausgedrückt).

Erhaltungsbehandlung: Es ist die niedrigst wirksame Dosis anzuwenden; in Abhängigkeit des individuellen Ansprechens kann sie zwischen 5 und 10 mg/kg/Tag (oder 250 mg/m²/Tag, wenn in m² ausgedrückt) betragen.

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Amiodaron oder Jod.
• Sinusbradykardie, sino-atrialer Block.
• Schwere hochgradige Überleitungsstörungen ohne Herzschrittmacher.
• Sinusknotendefekt ohne Herzschrittmacher (Risiko eines Sinusknoten-Stillstands).
• Schilddrüsenerkrankungen (Hypo- und Hyperthyreose).
• Kombinationstherapie mit Präparaten, die «Torsades de pointes» verursachen können (siehe «Interaktionen»).
• Vorbestehende QT-Verlängerung.
• Schwangerschaft, ausser bei vitaler Indikation, aufgrund des Risikos einer Hypo- oder Hyperthyreose, eines Kropfs sowie einer kardiodepressiven Wirkung beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• Hypokaliämie.
• Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise

Aufgrund seines Nebenwirkungspotentials sollte Cordarone nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amiodaron bei Kindern ist nicht belegt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es liegen keine klinischen Studien bezüglich der Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei älteren Patienten vor. Deshalb muss die Behandlung mit Amiodaron bei älteren Patienten mit einer ausgeprägteren Neigung zu Bradykardie und Überleitungsstörungen sowie zu einer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion mit der niedrigst wirksamen Dosis begonnen werden.

Bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen in der persönlichen oder familiären Anamnese sollte eine erforderliche Behandlung mit Vorsicht erfolgen, d.h. mit niedrigster wirksamer Dosierung und unter strenger klinischer und labormedizinischer Kontrolle.

Eine Hypokaliämie, eine Azidose oder eine Hypoxie ist vor der Einleitung einer Amiodaronbehandlung unbedingt zu korrigieren. Desgleichen müssen vorbestehende verlängerte QT-Intervalle eliminiert werden (siehe «Kontraindikationen»).

Herzfunktionsstörungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»):

Cordarone verändert das EKG. Diese «cordaroneinduzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung der QT-Dauer (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle sowie einer Verlängerung oder Veränderung der T-Welle. Eine übermässige QT-Verlängerung erhöht das Risiko des Auftretens von «Torsades de pointes».

Die Verlangsamung der Herzfrequenz kann bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Die Behandlung sollte beim Auftreten von AV-Block zweiten oder dritten Grades, sino-atrialen oder bifaszikulären Block, bei Patienten ohne Herzschrittmacher, abgebrochen werden.

Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung), manchmal mit tödlichem Ausgang. Es ist wichtig, aber auch schwierig, zu bestimmen, ob die proarrhythmogene Wirkung auf die fehlende Wirksamkeit von Amiodaron zurückzuführen ist oder ob es sich um eine Verschlechterung der kardialen Bedingungen handelt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die proarrhythmogene Wirkung von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5% auf und tritt besonders unter QT-verlängernden Faktoren wie bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Medikamenten mit bekannter QT-Intervall-verlängernder oder CYP3A4-hemmender Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden. Trotz einer Verlängerung des QT-Intervalls weist Amiodaron nur eine schwache torsadogene Wirkung auf.

Ein Ungleichgewicht des Elektrolyten-Haushaltes (insbesondere Kalium und Magnesium) ist zu korrigieren (erhöhtes Risiko einer arrhythmogenen Wirkung).

Schwere Bradykardie und Überleitungsstörungen

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Sofosbuvir zusammen mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten (DAA) wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir zur Behandlung des Hepatitis-C-Virus (HCV) wurden Fälle schwerer Bradykardien und Überleitungsstörungen beobachtet, die lebensbedrohlich waren.

Daher wird eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente gegen Hepatitis C und Amiodaron nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Wird eine gleichzeitige Verwendung von Amiodaron als unbedingt notwendig erachtet, wird empfohlen, die Patienten bei der Einleitung der Behandlung mit Sofosbuvir zusammen mit DAA engmaschig zu überwachen. Patienten mit einem hohen Risiko für Bradyarrythmien müssen nach Einleitung der gleichzeitigen Behandlung mit Sofosbuvir mindestens 48 Stunden kontinuierlich in einem geeigneten klinischen Umfeld überwacht werden. Über die weitere Überwachung ist individuell in Abstimmung mit dem Kardiologen zu entscheiden.

Angesichts der langen Halbwertzeit von Amiodaron muss auch bei Patienten, die in den letzten Monaten eine Behandlung mit Amiodaron beendet haben und eine Therapie mit Sofosbuvir und DAA beginnen müssen, eine angemessene Überwachung erfolgen.

Alle mit diesen Medikamenten gegen Hepatitis C behandelten Patienten, die Amiodaron mit oder ohne andere bradykardisierende Arzneimittel erhalten, müssen ebenfalls über Symptome der Bradykardie und von Überleitungsstörungen in Kenntnis gesetzt und darüber informiert werden, dass bei Auftreten derartiger Symptome sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist.

Hyperthyreose (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»):

Während der Therapie oder einige Monate nach Absetzen der Amiodaron-Therapie kann eine Hyperthyreose auftreten. Die folgenden, normalerweise leichten Symptome sollten durch den Arzt systematisch beachtet werden: Gewichtsverlust, Arrhythmien, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Ein Abfall des TSHu bestätigt die Diagnose. Der Behandlungsabbruch ist zwingend. Gewöhnlich führt er innerhalb einiger Monate zur klinischen Gesundung. Bei schweren Formen mit gelegentlich fataler Entwicklung besteht ein therapeutischer Notfall; die Behandlung muss auf jeden Einzelfall angepasst werden: synthetische Thyreostatika, deren Wirkung unbeständig sein kann, Kortikosteroide, Betablocker usw.

Primäre Funktionsstörung des Transplantats nach Herztransplantation

Retrospektive Studien haben gezeigt, dass die Anwendung von Amiodaron vor einer Herztransplantation das Risiko einer primären Funktionsstörung des Transplantats beim transplantierten Patienten erhöht. Eine primäre Funktionsstörung des Herztransplantats (Herzversagen links, rechts oder biventrikulär) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Herztransplantation auftritt und für die es keine erkennbare sekundäre Ursache gibt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine schwere primäre Funktionsstörung des Herztransplantats kann irreversibel sein.

Bei Patienten, die auf einer Warteliste für eine Herztransplantation stehen, ist möglichst frühzeitig vor der Herztransplantation eine alternative Antiarrhythmika-Therapie in Betracht zu ziehen.

Respirationstrakt (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen): (siehe «Unerwünschte Wirkungen»):

Das Auftreten einer Belastungsdyspnoe oder von unproduktivem Husten kann mit einer Lungentoxizität in Zusammenhang stehen, wie eine interstitielle Pneumonie.

Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder verbunden mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes (Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber usw.), ist eine radiologische Kontrolle sowie ein Test der Lungenfunktionen erforderlich.

Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.

Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten).

Bei Verdacht auf eine amiodaronbedingte Induktion der Pneumopathie aufgrund einer Überempfindlichkeit ist die Behandlung mit Cordarone zu unterbrechen und die Möglichkeit einer Kortikosteroidbehandlung zu beurteilen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle: (siehe «Unerwünschte Wirkungen»):

Hepatische Nebenwirkungen sind häufig. Eine engmaschige Überwachung der Leberfunktion (Transaminasen) wird ab Behandlungsbeginn mit Amiodaron und regelmässig während der Behandlung empfohlen.

Im Falle eines cholestatischen Ikterus oder einer Hepatomegalie kann es zu schweren akuten Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Leberzellinsuffizienz oder Leberversagen, manchmal mit fataler Entwicklung) und chronischen Hepatopathien kommen. Folglich muss die Dosierung von Amiodaron gesenkt oder die Behandlung abgebrochen werden, wenn die Transaminasen um das 3fache über dem Normalwert liegen.

Das klinische und biologische Bild einer chronischen Hepatopathie kann leicht sein (Hepatomegalie, bis 5fache Transaminase- Erhöhungen über dem Normalwert); in diesen Fällen wird empfohlen, die Leberfunktion während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Die klinischen und biologischen Störungen sind nach Behandlungsabbruch reversibel; allerdings wurde auch über Fälle mit fataler Entwicklung berichtet.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Durch Amiodaron können ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen hervorgerufen werden wie das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN/Lyell-Syndrom). Falls Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN (z.B. progressiver Hautausschlag mit Bläschenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Cordarone sofort abgebrochen werden.

Neuromuskuläre Erkrankungen: (siehe «Unerwünschte Wirkungen»):

Amiodaron kann periphere sensomotorische Neuropathien und/oder Myopathien hervorrufen. Diese verschwinden gewöhnlich einige Monate nach Absetzen der Behandlung, können in Einzelfällen aber auch nicht vollständig reversibel sein.

Augenleiden: (siehe «Unerwünschte Wirkungen»):

Während der Behandlung mit Cordarone sind regelmässige augenärztliche Untersuchungen, einschliesslich Funduskopie und Untersuchungen mittels Spaltlampe, angezeigt.

Beim Auftreten einer Optikusneuropathie und/oder einer Optikusneuritis ist das Absetzen von Amiodaron erforderlich, da die Gefahr einer Progression, möglicherweise fortschreitend bis zur bilateralen Erblindung, besteht.

Vorsichtsmassnahmen

Es wird empfohlen, während der Behandlung UV-Strahlung (Sonne, Solarium) zu meiden oder sich entsprechend zu schützen.

Bemerkungen: Nach Erreichen des wirksamen Gewebespiegels und des angestrebten Therapieerfolges wird empfohlen, die Erhaltungsbehandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis fortzusetzen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass höhere Erhaltungsdosen von einer erhöhten Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen begleitet werden können.

Monitoring: Siehe «Warnhinweise» und «Unerwünschte Wirkungen»:

Es wird empfohlen, vor dem Beginn der Therapie ein EKG vorzunehmen, das Serumkalium, die Leber-Galle-Werte, die Schilddrüsenwerte und die Lungenfunktion zu bestimmen sowie ein Thoraxröntgenbild zu machen.

Während der Behandlung wird eine regelmässige systematische Überwachung des Transaminasespiegels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») empfohlen.

Während der Behandlung müssen in regelmässigen Abständen kardiologische Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls wird bei praktisch allen Patienten beobachtet. Dies ist auf die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen.

Bei einer Verschlechterung bestimmter elektrokardiographischer Parameter, wie eine anormale Erhöhung der PR- oder PQ- und QRS-Intervalle oder eine Intensivierung der Herzrhythmusstörungen, empfiehlt es sich, die Behandlung zu überdenken. Es können Anpassungen erforderlich sein.

Insbesondere im Zusammenhang mit der chronischen Anwendung antiarrhythmischer Substanzen sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Schwelle für die ventrikuläre Defibrillation und/oder die Schrittmacherstimulation von Herzschrittmachern oder implantierbaren Cardioverter-Defibrillatoren erhöht war. Somit könnte die Funktionsfähigkeit der Geräte potenziell beeinträchtigt werden. Deshalb wird eine wiederholte Überprüfung der Funktionsfähigkeit der Geräte vor und während der Amiodaron-Therapie empfohlen.

Schilddrüsenerkrankungen

Da Amiodaron eine Hypothyreose oder eine Hyperthyreose hervorrufen kann, empfiehlt es sich, vor dem Beginn einer Amiodaronbehandlung insbesondere bei Patienten mit Schilddrüsenrisiko (ungewisse persönliche Anamnese) eine regelmässige Kontrolle der Schilddrüsenfunktion (TSHu) aufzunehmen. Diese Überwachung muss nach Behandlungsabbruch noch mehrere Monate fortgesetzt werden.

Bei jedem Verdacht auf eine Schilddrüsenerkrankung muss das TSHu bestimmt werden.

Die Anwesenheit von Jod im Molekül verfälscht gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).

Amiodaron hemmt die periphere Konversion von Thyroxin (T4) zu Triiodthyronin (T3) und kann, ohne klinische Symptome einer Dysthyroidie, einen «dissoziierten Schilddrüsenhormonspiegel» (Erhöhung des freien T4, freies T3 normal oder leicht verringert) hervorrufen.

Die Diagnose einer Hypothyreose muss bei folgenden, häufig geringfügigen Symptomen systematisch untersucht werden: Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, Apathie, übermässige Bradykardie im Vergleich zu der erwarteten Wirkung von Amiodaron.

Hypothyreosen: Eine deutliche Erhöhung des ultrasensiblen TSH (TSHu) sowie ein Abfall von T4 bestätigt die Diagnose. Nach dem Behandlungsabbruch kommt es innerhalb von 1 bis 3 Monaten wieder zu einer normalen Schilddrüsenfunktion. Bei vitaler Indikation kann Amiodaron weiter verabreicht werden, kombiniert mit einer Substitutionstherapie mit L-Thyroxin, wobei sich die Dosierung nach dem TSHu richten soll (siehe «Warnhinweise»).

Anästhesie: (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»):

Vor chirurgischen Eingriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird.

Interaktionen

Amiodaron wird hauptsächlich über das Cytochrom P450 und insbesondere das CYP3A4 metabolisiert. Folglich können Medikamente, die durch das gleiche Enzym metabolisiert werden, oder Medikamente, die dessen Aktivität verändern, die Pharmakokinetik von Amiodaron beeinflussen. Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf das CYP3A4 kann Amiodaron umgekehrt die Pharmakokinetik anderer Medikamente beeinflussen, die über das CYP3A4 metabolisiert werden. Aus diesem Grund empfiehlt es sich, bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und einem über das CYP3A4 metabolisierten Medikament auf die potenzielle Entwicklung toxischer Arzneimittelwirkungen zu achten.

Pharmakodynamische Interaktionen

Medikamente, die zu Torsades de pointes führen oder das QT-Intervall verlängern

Medikamente, die zu Torsades de pointes führen

Kombinationen, welche kontraindiziert sind: Allgemein ist die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron mit einem der folgenden Arzneimittel nur in Abhängigkeit der Pharmakokinetik beider Medikamente sowie unter strikter Beachtung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses der Kombination in Betracht zu ziehen.

Auf Grund des erhöhten Risikos des Auftretens von ventrikulären Rhythmusstörungen und insbesondere von Torsades de pointes:

• Antiarrhythmischen Substanzen: Gruppe IA: Chinidin, Procainamid, Disopyramid; Gruppe IC: Flecainid; Gruppe III: Sotalol, Ibutilid.
• Psychotrope Substanzen: Haloperidol, Thioridazin, Quetiapin, Risperidon, Sulpirid.
• Antidepressiva: Chlorpromazin, Venlafaxin.
• Antihistaminika: Cimetidin.
• Antibiotika: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Spiramycin, Pentamidin.
• Gyrasehemmer: Levofloxacin, Moxifloxacin.
• Vasopressive Amine: Dobutamin, Epinephrin, Isoproterenol, Norepinephrin.
• Antiemetika: Domperidon, Ondansetron.
• Abschwellende Mittel: Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin.
• Sympathikomimetika/Bronchodilatatoren: Salmeterol, Albuterol, Terbutalin.
• Diverse: Amantadin, Chloralhydrat, Cisaprid, Felbamat, Foscarnet, Indapamid, Isradipin, Lithium, Methadon, Midodrin, Nicardipin, Octreotide, Pentamidin, Phentermin, Sibutramin, Tacrolimus, Tamoxifen, Tizanidin.

QT-verlängernde Medikamente

Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Medikamenten mit bekannter QT-Intervall-verlängernder Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Fluorochinolone sind bei Patienten, die mit Amiodaron behandelt werden, zu vermeiden.

Medikamente, die die Herzfrequenz senken oder zu einer Störung des Automatismus oder der Reizleitung führen

Kombinationen, bei denen Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind

• HIV-1 Protease-Inhibitor wie zum Beispiel: Amprenavir, Indinavir, Ritonavir.
• Halofantrin.
• Rifampicin.
• Bradykardisierend wirkende Arzneimittel: Betablocker, Diltiazem, Verapamil, Clonidin, Digitalisglykosiden.

Von der gleichzeitigen Verwendung von Amiodaron mit folgenden Substanzen ist abzuraten: Betablocker, Kalziumkanalblocker, die eine Senkung des Herzrhythmus erlauben (Verapamil, Diltiazem).

Arzneimittel, die eine Hypokaliämie verursachen können

Mit einer Hypokaliämie in Verbindung gebrachte Medikamente: Diuretika, Laxantien, Amphotericin B, Glukokortikoide, Tetracosactid. Einer Hypokaliämie muss vorgebeugt werden; falls nötig, muss sie korrigiert und die QT-Zeit überwacht werden.

Bei Torsades de pointes sollten keine Antiarrythmika verabreicht werden (eine elektrosystolische Stimulation sollte initiiert werden, i.v. Magnesium kann eingesetzt werden).

Allgemeinanästhesie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Bei der Kombination mit Allgemeinanästhetika wurde über potenziell schwere Komplikationen berichtet: atropinresistente Bradykardie, Hypotonie, Überleitungsstörungen, Abnahme des Herzminutenvolumens.

Einige Fälle schwerer respiratorischer Komplikationen mit gelegentlich letalem Ausgang wurden meistens unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen beobachtet (akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen); dabei wurde eine Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt. Bei chirurgischen Eingriffen ist der Anästhesist zu informieren.

Wirkung von Amiodaron auf andere Medikamente

Amiodaron und/oder sein Metabolit, das Desethylamiodaron, hemmen das CYP1A1, CYP1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 und das P-Glykoprotein und können die Exposition gegenüber deren Substraten erhöhen.

Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron können die Interaktionen noch mehrere Monate nach Absetzen von Amiodaron beobachtet werden.

Pgp-Substrat

Amiodaron ist ein P-gp-Hemmer. Eine gleichzeitige Verabreichung mit P-gp-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition führen.

Digitalisglykoside

Möglicherweise Störungen des Automatismus (übermässige Bradykardie) und der atrioventrikulären Überleitung (Wirkungssynergie) sowie bei Gebrauch von Digoxin eine Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel durch Abnahme der Digoxin-Clearance.

Eine klinische, elektrokardiographische und biologische (eventuell Digoxin-Plasmaspiegel) Überwachung mit einer eventuellen Dosisanpassung der Digitalispräparate ist erforderlich.

Dabigatran

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Dagibatran sind aufgrund des Blutungsrisikos Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen. Eine Dosisanpassung von Dabigatran entsprechend dem Label kann erforderlich werden.

Eine Interaktion zwischen Amiodaron und anderen P-gp-Substraten ist ebenfalls in Betracht zu ziehen (z.B.: Talindolol, Doxorubicin, Fexofenadin).

CYP-2C9-Substrate

Amiodaron steigert den Plasmaspiegel von CYP-2C9-Substraten wie oralen Antikoagulantien oder Phenytoin durch die Hemmung des Cytochroms P 450 2C9.

Orale Antikoagulantien

Die Kombination von oralen Antikoagulantien und Amiodaron kann die antikoagulierende Wirkung und somit das Blutungsrisiko erhöhen. Eine solche Kombination erfordert eine häufigere Kontrolle des Prothrombinspiegels sowie eine Dosisanpassung der oralen Antikoagulantien während und nach der Behandlung mit Cordarone.

Phenytoin

Risiko einer Zunahme der Phenytoin-Plasmaspiegel durch Hemmung des Cytochroms P450 2C9 mit den Symptomen einer Überdosierung (insbesondere neurologisch). Diese Kombination erfordert eine klinische Überwachung, eine Verringerung der Phenytoindosis sobald Überdosierungssymptome auftreten, sowie eine Kontrolle der Phenytoin-Plasmaspiegel.

CYP-2D6-Substrate

Flecainid

Der Flecainid-Plasmaspiegel kann über die Hemmung des Cytochroms 2D6 bis auf das Doppelte ansteigen. Es werden empfohlen, die Flecainid-Dosis anzupassen und der Patient muss wegen möglicher unerwünschter Wirkungen regelmässig und genau überwacht werden (Bestimmungen der Plasmaspiegel werden empfohlen).

Substrat von CYP P450 3A4

Bei der Kombination dieser Substanzen mit Amiodaron, das ein Hemmer des CYP3A4 ist, kann es zu einem Anstieg des Plasmaspiegels mit einer möglichen Erhöhung der Toxizität kommen:

Ciclosporin: Risiko einer Erhöhung der Ciclosporin-Plasmaspiegel in Zusammenhang mit einer Verminderung der Ciclosporin-Clearance: eine Dosisanpassung ist erforderlich.

Fentanyl: Eine Kombination mit Amiodaron kann sowohl die pharmakologische Wirkung als auch das Toxizitätsrisiko von Fentanyl steigern.

Statin: Das Risiko einer Muskeltoxizität (z.B. Rhabdomyolyse) ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron und Statinen wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, die durch das CYP 3A4 metabolisiert werden, erhöht.

Es wird empfohlen,bei einer Behandlung mit Amiodaron ein Statin anzuwenden, das nicht durch das CYP 3A4 metabolisiert wird.

Andere über das Cytochrom P450 3A4 metabolisierte Substanzen: Lidocain, Tacrolimus, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Dihydroergotamin, Ergotamin, (erhöhtes Risiko einer Muskeltoxizität), Colchicin.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Amiodaron

CYP-3A4- und CYP-2C9-Hemmer können ein Potenzial zur Hemmung des Metabolismus von Amiodaron zeigen und dadurch dessen Exposition erhöhen, was mit einem erhöhten Risiko für eine QT-Verlängerung und das Auftreten von Torsades de pointes vergesellschaftet ist.

Es wird empfohlen, CYP-3A4-Hemmer (z.B. Grapefruitsaft und bestimmte Arzneimittel wie insbesondere Clarithromycin) während der Behandlung mit Amiodaron zu meiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktionen mit Lebensmitteln

Grapefruitsaft beeinflusst den Metabolismus von Amiodaron und insbesondere die Bildung des aktiven Metaboliten N-Desethylamiodaron (N-DEA).

Bei Gesunden kommt es nach Einnahme von Grapefruitsaft zu einer Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Da es bei Patienten keine Angaben gibt, sollte die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft vermieden werden.

Interaktionen anderer Medikamente mit Amiodaron

Die gleichzeitige Verwendung von Amiodaron und Sofosbuvir mit direkt wirkenden antiviralen Substanzen (wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir) wird nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden, da diese Kombination zu einer schweren symptomatischen Bradykardie führen kann. Der Mechanismus ist nicht bekannt.

Wird eine solche gemeinsame Verabreichung als notwendig erachtet, wird empfohlen, die Herzfunktion des Patienten engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Cordarone sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (Embryotoxizität), und man verfügt über keine kontrollierten Studien bei Frauen. Die Daten sind ungenügend, um das Risiko von kongenitalen Missbildungen des menschlichen Foetus auszuschliessen. In Anbetracht des signifikanten transplazentären Übergangs von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten sowie des Risikos der pharmakologischen Produkteeigenschaften (u.a. Kropf, kardiodepressive Wirkung) für das Neugeborene, ist die Anwendung in der Schwangerschaft kontraindiziert, ausser bei vitaler Indikation. Wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaronhydrochlorid sollten Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen, den Anfang der Schwangerschaft frühestens 6 Monate nach Therapieende planen, damit das Kind am Anfang der Schwangerschaft dem Amiodaron nicht exponiert wird.

Das Stillen ist aufgrund des signifikanten Übergangs von Amiodaron in die Milch kontraindiziert. Falls die Behandlung absolut notwendig ist, muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Das Arzneimittel kann die Reaktionsbereitschaft, die Fahrtüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig >10%; häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1000, <1/100): selten (>1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10’000); unbekannte Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die unerwünschten Wirkungen von Amiodaron sind häufiger bei einer Überdosierung des Arzneimittels. Die minimale wirksame Dosis muss deshalb angewendet werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression, Thrombopenie, Panzytopenie.

Unbekannte Häufigkeit: Neutropenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Angiooedem und anaphylaktischer Schock, Nierenschädigung mit mässig erhöhten Kreatininwerten.

Endokrine Erkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose manchmal mit tödlichem Ausgang.

Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) mit Hyponatriämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unbekannte Häufigkeit: Appetitverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Unbekannte Häufigkeit: Verwirrtheit, Delirium, Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: extrapyramidaler Tremor, Albträume, Schlafstörungen.

Gelegentlich: periphere Neuropathien und/oder Myopathien, in den meisten Fällen reversibel nach Abbruch der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: zerebelläre Ataxie, benigner intrakranieller Druckanstieg (Pseudotumor cerebri), Kopfschmerzen.

Unbekannte Häufigkeit: Parkinsonismus, Parosmie.

Augenerkrankungen

Die bei einer oralen Amiodaronbehandlung beschriebenen unerwünschten Wirkungen umfassen: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea, okuläre Veränderungen im Rahmen einer Dysthyroidie, Optikusneuritis/Optikusneuropathie, Skotome, Makuladegeneration, Photosensibilität, Corneadegeneration.

Ein schleichendes Nachlassen der Sehschärfe und Beeinträchtigungen des Gesichtsfelds. Es ist eine rasche augenärztliche Untersuchung einschliesslich Funduskopie angezeigt.

Das Auftreten einer Optikusneuritis/Optikusneuropathie erfordert den Abbruch der Amiodaronbehandlung aufgrund einer möglichen Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung.

Sehr häufig: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea bilden sich fast ausnahmslos, wenn eine ausreichende Gewebekonzentration des Arzneimittels erreicht ist. Sie sind gewöhnlich unter der Pupille lokalisiert und asymptomatisch, und stellen keinerlei Kontraindikation für eine Fortsetzung der Behandlung dar. Selten sind sie von der Wahrnehmung farbiger Ränder eines blendenden Lichtes oder von Nebelsehen begleitet. Diese Mikro-Ablagerungen der Cornea bestehen aus komplexen Lipidstrukturen und sind bei Behandlungsabbruch reversibel.

Selten: Optikusneuritis/Optikusneuropathie mit möglicher bilateraler Erblindung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurde einige Fälle einer retrobulbären Neuritis beschrieben. Ein Zusammenhang mit Amiodaron ist gegenwärtig nicht erwiesen.

Herzerkrankungen

Häufig: Im Allgemeinen mässige, dosisabhängige Bradykardie.

Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung) zum Teil mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Der pro-arrhythmogene Effekt von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5% auf und tritt besonders bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Überleitungsstörungen (sino-atrialer Block, atrio-ventrikulärer Block verschiedener Schwere), Bradykardie, meistens mild.

Sehr selten: In bestimmten Fällen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit einer Sinus-Knoten-Dysfunktion, eine ausgeprägte Bradykardie, seltener ein Sinusstillstand.

Es sind isolierte Fälle von «Torsades de pointes» und Ventrikelflimmern beschrieben worden.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron beträgt die Inzidenz der Lungentoxizität in den meisten gemeldeten Serien zwischen 2% und 7% und kann in rund 10% der Fälle tödlich verlaufen. Das Risiko einer Lungentoxizität von Amiodaron scheint mit der erhaltenen kumulativen Dosis und nicht mit der Höchstkonzentration oder der Tagesdosis in Zusammenhang zu stehen. Es ist aber auch über Fälle von akuter Lungentoxizität, in bestimmten Fällen mit tödlichem Ausgang, nach nur 8 bis 14 Behandlungstagen berichtet worden.

Pulmonale Nebenwirkungen sind häufig und können akut zu Beginn der Behandlung oder in einer subakut/chronischen Verlaufsform nach längerer Behandlung auftreten. Symptome sind Fieber, Pleuraschmerz, Husten sowie Dyspnoe.

Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder verbunden mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Abmagerung, Fieber usw.) ist eine radiologische Kontrolle und ein Lungenfunktionstest erforderlich.

Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.

Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Häufig: Es wurde über Fälle von Lungentoxizität mit gelegentlich letalem Ausgang berichtet, wie Pneumonie durch Hypersensibilität/allergische alveolare Pneumonie, alveolare/interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose. Über seltene Fälle von organisierten Pneumonien mit Bronchitis obliterans («BOOP») wird zur Zeit berichtet, hauptsächlich nach oraler Verabreichung von Amiodaron.

Selten: Bei Patienten mit oder ohne Prädisposition kann unter Amiodaron Bronchialasthma auftreten. Bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, insbesondere Asthma, sind Fälle von Bronchospasmus aufgetreten.

Im Laufe der klinischen Studien wurde bei 2% der Patienten ein akutes Lungenversagen (ARDS) beobachtet, das in seltenen Fällen tödlich verlief. Bei Patienten, die orales Amiodaron erhalten, wurden auch einige postoperative ARDS-Fälle gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Es wurde eine mögliche Interaktion mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Lungenblutungsfälle sind beobachtet worden (unbekannte Häufigkeit).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) sowie Geschmacksstörungen (Metallgeschmack), gewöhnlich während der initialen Stossbehandlung und welche nach einer Dosisreduzierung abklingen.

Sehr selten: Pankreatitis, akute Pankreatitis.

Unbekannte Häufigkeit: Mundtrockenheit, Verstopfung.

Leber- und Gallenerkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr häufig: Isolierte und im Allgemeinen mässige Transaminase-Erhöhungen (das 1,5- bis 3fache über dem Normalwert) wurden in 4 bis 9% der Fälle bei niedriger und in 10 bis 20% der Fälle bei höherer Dosierung bei Behandlungsbeginn beobachtet; sie können nach einer Dosisreduzierung oder spontan zurückgehen.

Häufig: Einige Fälle akuter Hepatopathien, manchmal mit fataler Entwicklung, die sich durch eine Erhöhung der Transaminasen und/oder Ikterus äusserten, wurden ebenfalls beobachtet; in diesem Fall muss die Behandlung abgebrochen werden.

Sehr selten: Ebenfalls wurde über das Auftreten chronischer Hepatopathien (histologisches Bild einer Pseudoalkohol-Hepatitis, Zirrhose) berichtet. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Es wurde über Fälle mit fatalem Ausgang berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Photosensibilisierung (10%), die im Allgemeinen harmlos ist und sich als Sonnenbrand äussert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufig: Schieferblaue Pigmentation der unbedeckten Hautpartien mit langsamer Regression nach Behandlungsabbruch.

Selten: Alopezie.

Sehr selten: Beobachtet wurden: Fälle von Hautrötungen bei einer Radiotherapie, Rash, im Allgemeinen wenig spezifisch, und Urtikaria. Es liegen Berichte über isolierte Fälle von Dermatitis exfoliativa und Erythema multiforme vor.

Unbekannte Häufigkeit: Ekzem, ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), bullöse Dermatose, Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Myopathie bei oraler Verabreichung.

Unbekannte Häufigkeit: Lupus-ähnliches Syndrome (Cordarone oral).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Epididymitis, Impotenz.

Unbekannte Häufigkeit: Libidoverlust.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Unbekannte Häufigkeit: Granulom einschliesslich Knochenmark Granulom.

Untersuchungen

Sehr selten: Erhöhung des Serumkreatinins.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Unbekannte Häufigkeit: Primäre Funktionsstörung des Implantats nach Herztransplantation, verbunden mit einem erheblichen perioperativen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Über die Wirkungen einer akuten Überdosierung mit Cordarone ist zurzeit wenig bekannt.

Die Symptome beschränken sich in der Regel auf eine Sinusbradykardie, sino-aurikuläre und nodale Überleitungsstörungen sowie spontan abklingende Tachykardien.

Fälle von «Torsades de pointes», gastrointestinalen Störungen und Störungen der Leberfunktion wurden gemeldet. Die durch Cordarone verursachte Bradykardie ist atropinresistent. Der vorübergehende Einsatz eines Schrittmachers kann erforderlich sein.

Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Aufgrund der besonderen Pharmakokinetik von Amiodaron sollte der Patient bei Verdacht auf eine Überdosierung ausreichend lange überwacht werden, insbesondere hinsichtlich der kardialen Situation.

Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch. Weder Amiodaron noch seine Metaboliten sind dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01BD01

Antiarrhythmische Eigenschaften

• Verlängerung des Aktionspotentials der Herzmuskelfaser ohne Beeinflussung der Steilheit und Amplitude der Depolarisation. Diese ausschliesslich auf die Phase 3 beschränkte Verlängerung des Aktionspotentials beruht auf einer Verlangsamung des Kaliumionen-Ausstroms (Klasse III von Vaughan Williams) und hat einen hemmenden Effekt auf die Na- und Ca-Kanäle.
• Bradykardie-auslösende Wirkung durch Verlangsamung der Sinusknoten-Automatie. Dieser Effekt wird durch Atropin nicht antagonisiert.
• Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenerge Effekte.
• Verlängerung der sino-atrialen und atrio-ventrikulären Überleitungszeiten, wobei die Wirkung umso ausgeprägter ist, je höher die Herzfrequenz liegt.
• Verlängerung der Refraktärphase und Erhöhung der Reizschwelle des Myokards der Vorhöfe, des Atrio-Ventrikularknotens und des Ventrikelmyokards.
• Bremsung der Überleitung und Verlängerung der Refraktärphase in den akzessorischen atrio-ventrikulären Reizleitungsbahnen.

Antianginöse Eigenschaften

• Senkung des Sauerstoffverbrauches durch mässigen Abfall des peripheren Gefässwiderstandes und durch Herabsetzung der Herzfrequenz.
• Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenerge Eigenschaften.
• Erhöhung des koronaren Durchflusses durch direkte Beeinflussung der glatten Muskulatur der Koronararterien.
• Zur Aufrechterhaltung des Herzminutenvolumens tragen die Abnahme des Aortendrucks und der peripheren Widerstände bei.

Andere Eigenschaften

• Kein signifikanter negativ inotroper Effekt auf das normale oder insuffiziente Myokard.
• Eine Metaanalyse von 13 kontrollierten Studien an 6553 Hochrisiko-Patienten (ventrikuläre Auswurffraktion weniger als 40% und/oder ventrikuläre Arrhythmien) nach Myokardinfarkt oder mit einer Herzinsuffizienz ergab einen signifikanten Effekt von Cordarone auf die Mortalität durch plötzlichen Herztod (Reduktion um 29%). Die Gesamtmortalität wurde um 13% reduziert (knapp signifikant bei Anwendung der fixedeffects Analysemethode, aber nicht signifikant bei Anwendung der konservativen random-effects Methode).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von Amiodaron bei oraler Verabreichung schwankt je nach Individuum zwischen 30 und 80% (Mittelwert 50%). Nach einmaliger Einnahme werden die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb von 3 bis 7 Stunden erreicht.

Die therapeutische Wirksamkeit wird bei entsprechenden Sättigungsdosen durchschnittlich innerhalb einer Woche erreicht (nach einigen Tagen bis zwei Wochen). Die therapeutischen Spiegel liegen zwischen 1 und 2,5 μg/ml.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung übersteigt 90%, wobei die Albuminbindung bei ungefähr 60% liegt.

Amiodaron ist ein Molekül mit langsamem Transit und einer beachtlichen Gewebsaffinität.

Während der ersten Behandlungstage häuft sich das Produkt in den meisten Körpergeweben an, insbesondere im Fettgewebe.

Studien sprechen dafür, dass die wirksamen Plasmaspiegel, die keine dosisabhängigen Nebenwirkungen verursachen, zwischen 1,5 μmol/l (= 1,02 μg/ml) und 4 μmol/l (= 2,73 μg/ml) liegen.

Metabolismus

Amiodaron wird in der Leber über das Cytochrom P 450 und insbesondere das CYP3A4 metabolisiert.

Amiodaron wird hauptsächlich über das CYP 3A4, aber auch über das CYP 2C8 metabolisiert.

Es entsteht ein aktiver Metabolit, das N-Desethylamiodaron.

Amiodaron und sein Metabolit, das N-Desethylamiodaron, zeigen in vitro ein Potenzial zur Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 und 2C8.

Amiodaron und N-Desethylamiodaron weisen auch ein Potenzial zur Hemmung verschiedener Transportproteine wie P-gp und des organischen Kationentransporters (OCT2) auf. (Eine Studie belegt einen Anstieg der Kreatininkonzentration um 1,1% [OCT2-Substrat]).

In vivo belegen Daten Interaktionen zwischen Amiodaron und CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, den P-gp-Substraten und OCT2.

Elimination

Amiodaron wird hauptsächlich durch die Galle und die Faezes ausgeschieden (65 bis 75%). Die renale Elimination ist vernachlässigbar.

Die Halbwertszeit von Amiodaron ist lang und weist grosse interindividuelle Schwankungen auf (20 bis 100 Tage).

Diese Eigenschaften rechtfertigen den Einsatz von hohen Initialdosen, um schnell die zur therapeutischen Wirkung notwendige Gewebssättigung zu erreichen.

Die Elimination erscheint nach einigen Tagen, und die Bilanz von Zufuhr/Elimination gleicht sich innerhalb von einem bis einigen Monaten aus, je nach Individuum.

Nach Absetzen der Behandlung setzt sich die Elimination während mehrerer Monate fort. Das Bestehenbleiben einer Restaktivität während 10 Tagen bis zu einem Monat muss bei der praktischen Durchführung der Behandlung berücksichtigt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da die renale Ausscheidung des Produktes vernachlässigbar ist, kann Cordarone beim Niereninsuffizienten in den üblichen Gebrauchsdosen verabreicht werden.

Präklinische Daten

In einer zweijährigen Studie zur Ermittlung der Karzinogenität an Ratten verursachte Amiodaron bei beiden Geschlechtern bei klinisch relevanten Expositionen einen Anstieg von Follikelzelltumoren der Schilddrüse (Adenome und/oder Karzinome). Da die Ergebnisse von Mutagenitätstests negativ waren, wird eher ein epigenetischer als ein genotoxischer Mechanismus für diese Art der Tumorinduktion angenommen. Bei Mäusen wurden keine Karzinome beobachtet, jedoch eine dosisabhängige Hyperplasie der Follikelzellen in der Schilddrüse. Diese Wirkungen auf die Schilddrüse bei Ratten und Mäusen sind wahrscheinlich auf die Wirkung von Amiodaron auf die Synthese und/oder Freisetzung von Schilddrüsenhormonen zurückzuführen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

• Amiodaron verfälscht als jodhaltiges Molekül gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).
• Cordarone verändert das EKG. Diese typische «cordaroneinduzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung der QT-Dauer (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle; dies sind Zeichen der therapeutischen Sättigung und nicht von Toxizität.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufzubewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

33393 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Oktober 2019.

Composition

Principe actif: amiodaroni hydrochloridum.

Excipiens pro compresso: lactosum monohydricum, maydis amylum, polyvidonum K90F, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Cordarone: comprimés à 200 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Cordarone ne devrait être administré que lorsque d’autres traitements ont échoué (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du rythme cardiaque

Troubles du rythme supra-ventriculaire

• Tachycardies paroxystiques supra-ventriculaires
• Fibrillation et flutter auriculaires
• Tachycardies jonctionnelles et tachycardies compliquant un syndrome de Wolff-Parkinson-White

Troubles du rythme ventriculaire, gravement symptomatique et invalidant

Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, Cordarone peut être administré:

• lorsque d'autres antiarythmiques se sont révélés inefficaces,
• ou en cas d'insuffisance cardiaque. L'association à un digitalique peut être alors indiquée (voir «Interactions»).

Posologie/Mode d’emploi

La mise en route du traitement doit être effectuée sous contrôle ECG.

L’ajustement d’une éventuelle co-médication doit être réalisé avec une grande précaution, en raison de la longue durée de la survenue des effets et de l’action prolongée de l’amiodarone.

Le but est d’atteindre rapidement la saturation tissulaire cardiaque nécessaire à l'activité thérapeutique, puis de la maintenir à ce stock sans l'augmenter. D'où le traitement en deux temps:

• Traitement initial d'attaque: 600 mg par jour pendant 8 à 10 jours. Cette posologie pourra être portée à 800 mg, voire 1’000 mg par jour; on sera guidé, pour déterminer la dose et la durée, par le résultat thérapeutique et les modifications à l'électrocardiogramme (PQ, intervalle QT).

Afin d’améliorer la tolérance gastro-intestinale, la dose journalière doit éventuellement être administrée en plusieurs prises avec les repas.

• Traitement d'entretien: Cordarone peut être administré soit tous les 2 jours, soit pendant 5 jours consécutifs suivis d’une pause de 2 jours. La posologie d'entretien peut varier de 100 mg à 400 mg par jour. Dans l'ensemble la dose devra être plus élevée en cas d'arythmies ventriculaires que dans les troubles du rythme supra-ventriculaires. Il est possible d’administrer Cordarone 1 jour sur 2 (la prise de 200 mg tous les 2 jours est proposée, lorsque la posologie est de 100 mg par jour en cas d’administration quotidienne). Les fenêtres thérapeutiques de 2 jours par semaine ont également été préconisées. Elles sont possibles grâce à la longue demi-vie du médicament qui assure le maintien de l'efficacité.

Instructions spéciales pour le dosage

Cordarone peut être administré chez le sujet âgé, chez l’enfant et l’adolescent pour le traitement des troubles du rythme mentionnés ci-dessous (voir «Mises en garde et précautions»).

Chez la personne âgée, plus susceptible à la bradycardie et aux défauts de conduction, l’administration d’amiodarone doit être débutée à la plus faible dose recommandée (voir «Mises en garde et précautions»), la dose d'entretien minimale efficace peut être inférieure à 200 mg par jour.

Aucune étude contrôlée chez l’enfant n’est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans les études non contrôlées publiées les doses efficaces chez l’enfant étaient:

Dose de charge: 10 à 20 mg/kg/jour pendant 7 à 10 jours (ou 500 mg/m²/jour (si exprimé par m²).

Traitement d’entretien: la dose efficace minimale doit être utilisée; en fonction de la réponse individuelle, elle peut se situer entre 5 et 10 mg/kg/jour (ou 250 mg/m²/jour si exprimé par m²).

Contre-indications

• Hypersensibilité connue à l’encontre de l’amiodarone ou de l'iode.
• Bradycardie sinusale et blocs sino-auriculaires.
• Troubles sévères de la conduction de haut degré, non appareillés.
• Maladie du sinus, non appareillée (risque d'arrêt sinusal).
• Affections thyroïdiennes (hypo- ou hyperthyroïdie).
• Thérapie combinée avec des médicaments qui peuvent provoquer des «torsades de pointes» (voir «Interactions»).
• Allongement de QT préexistant.
• Grossesse, sauf en cas d‘indication vitale, à cause du risque d’une hypo- et hyperthyroïdie, d’un goitre ainsi que d’effet cardiodépresseur chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»).
• Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• Hypokaliémie.
• Thérapie combinée avec des IMAO.

Mises en garde et précautions

Mises en garde

En raison de son potentiel d'effets secondaires, Cordarone ne devrait être administré que lorsque d’autres traitements ont échoué.

La sécurité et l’efficacité de l’amiodarone chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Il n’a pas été déterminé par des études cliniques si un ajustement du dosage est nécessaire chez le patient âgé. C’est pourquoi, chez la personne âgée, plus susceptible à la bradycardie et aux défauts de conduction, ainsi qu’à une altération des fonctions hépatique et rénale, l’administration d’amiodarone doit être débutée à la plus faible dose recommandée.

Chez les patients avec antécédents thyroïdiens personnels ou familiaux le traitement, s'il s'impose, doit être administré avec prudence, c'est-à-dire à la posologie minimale active et sous stricte surveillance clinique et analyses médicales.

Avant d’initier le traitement par l’amiodarone, il est important de corriger l’hypokaliémie, l’acidose, l’hypoxie ainsi que qu’éliminer tout allongement de QT préexistant (voir «Contre-indications»).

Troubles cardiaques (voir «Effets indésirables»):

Sous Cordarone, l’électrocardiogramme est modifié. Cette modification «cordaronique» consiste en un allongement de QT traduisant l’allongement de la repolarisation, avec éventuellement l’apparition d’une onde U tout comme une prolongation et déformation de l’onde T. Un allongement excessif de QT augmente le risque d’apparition de torsades de pointes.

Le ralentissement de la fréquence cardiaque peut être plus accentué chez les malades âgés.

Le traitement devrait être interrompu en cas d'apparition d'un bloc AV de deuxième ou troisième degré, d’un bloc sino-auriculaire ou d’un bloc bi fasciculaire chez un patient non appareillé.

Comme les autres antiarythmiques, l'amiodarone peut aggraver des arythmies existantes ou causer de nouvelles arythmies (effet pro- arythmogène) parfois d’issue fatale. Il est important mais difficile de déterminer si l’effet pro arythmique est provoqué par le manque d’efficacité de l’amiodarone ou s’il s’agit d’une péjoration des conditions cardiaques (voir «Effets indésirables»).

L'effet pro-arythmogène de l'amiodarone présente une incidence d’environ 3-5% et survient particulièrement dans un contexte de facteurs allongeant QT tels que lors de certaines associations médicamenteuses ou de troubles électrolytiques (voir «Effets indésirables» et «Interactions»). La co-administration d’amiodarone avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT ou pour inhiber le CYP3A4 doit être basée sur une évaluation attentive des risques potentiels et des bénéfices pour chaque patient sachant que le risque de torsades de pointes peut augmenter. Les patients doivent être surveillés pour un allongement de QT. Malgré un allongement de l’intervalle QT, l’amiodarone montre une faible activité torsadogénique.

Un déséquilibre ionique (en particulier du potassium et du magnésium) doit être corrigé (risque accru d’effet arythmogène).

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction, ayant entraîné une mise en jeu du pronostic vital, ont été observés lors de la co-administration d'amiodarone avec sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD), tels que daclatasvir, siméprévir ou lédipasvir, pour le traitement du virus de l’hépatite C (VHC).

Par conséquent, une co-administration de ces médicaments contre l’hépatite C avec l’amiodarone n’est pas recommandée et est à éviter autant que possible (voir «Indications/possibilité d’emploi» et «Mise en garde et précautions»).

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée absolument nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par sofosbuvir en association à des ADD. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant au moins 48 heures en milieu hospitalier adapté après l’initiation du traitement concomitant avec sofosbuvir. La poursuite de la surveillance doit être décidée individuellement en accord avec le cardiologue.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par sofosbuvir en association à des ADD.

Tous les patients traités avec ces médicaments contre le virus de l’hépatite C et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Hyperthyroïdie (voir «Précautions» et «Effets indésirables»):

Une hyperthyroïdie peut apparaître durant le traitement par l’amiodarone, et jusqu'à quelques mois après l‘arrêt du traitement. Le médecin doit être systématiquement alerté devant des signes d'appel souvent discrets tels que perte de poids, apparition d'arythmie, angor, insuffisance cardiaque.

L'effondrement de la TSHu permet d'affirmer le diagnostic. L'arrêt du traitement est alors impératif. Il entraîne habituellement la guérison clinique dans un délai de quelques mois. Les formes sévères d’évolution, parfois fatale, représentent une urgence thérapeutique; le traitement doit être adapté à chaque cas: antithyroïdiens de synthèse dont l’action peut être inconstante, corticoïdes, bêta-bloquants, etc.

Dysfonction primaire du greffon après transplantation cardiaque

Des études rétrospectives ont démontré que l'utilisation d'amiodarone avant une transplantation cardiaque augmente le risque de dysfonction primaire du greffon chez le patient transplanté. Une dysfonction primaire du greffon cardiaque (défaillance ventriculaire gauche, droite ou biventriculaire) est une complication potentiellement mortelle survenant pendant les premières 24 heures après la transplantation cardiaque et pour laquelle aucune cause secondaire apparente n'existe (voir « Effets indésirables »). Une dysfonction primaire du greffon cardiaque sévère peut être irréversible.

Un traitement antiarythmique alternatif chez les patients qui sont inscrits sur une liste d'attente d'une greffe cardiaque doit être pris en considération le plus tôt possible avant la transplantation cardiaque.

Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux): (voir «Effets indésirables»):

L'apparition d'une dyspnée d'effort ou de toux non-productive peut être en relation avec une toxicité pulmonaire telle qu’une pneumonie interstitielle.

Une dyspnée d’effort isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fièvre, etc.) impose un contrôle radiologique tout comme un test des fonctions pulmonaires.

Le traitement à l’amiodarone doit être réévalué puisque la pneumonie interstitielle est généralement réversible à l'arrêt précoce de l'amiodarone.

Une corticothérapie associée peut être proposée. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle étant plus lente (plusieurs mois).

En cas de suspicion d’induction par l’amiodarone de pneumopathie due à l’hypersensibilité, le traitement par Cordarone doit être interrompu et la possibilité d’une corticothérapie doit être évaluée.

Troubles hépato-biliaires: (voir «Effets indésirables»)

Les effets secondaires hépatiques sont fréquents. La surveillance étroite de la fonction hépatique (transaminases) est recommandée dès le début du traitement par amiodarone et régulièrement en cours de traitement.

En cas d’ictère cholestatique ou d’hépatomégalie, des troubles hépatiques sévères aigus (incluant l’insuffisance hépatocellulaire ou la défaillance hépatique, parfois fatale) et des troubles hépatiques chroniques peuvent apparaître. Par conséquent, le dosage d’amiodarone doit être réduit ou le traitement interrompu si l’augmentation des transaminases dépasse trois fois la normale.

Le tableau clinique et biologique d'hépatopathies chroniques peut être discret (hépatomégalie, augmentation des transaminases jusqu’à 5 fois la normale); il est donc recommandé de surveiller régulièrement la fonction hépatique au cours du traitement. Une hypertransaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois, doit faire évoquer le diagnostic. Les troubles cliniques et biologiques sont réversibles après arrêt du traitement; des cas d'évolution fatale ont néanmoins été rapportés.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: (voir «Effets indésirables»)

Des réactions cutanées sévères potentiellement létales tels le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET/syndrome de Lyell) peuvent être provoquées par l’amiodarone. En cas d’apparition de signes ou symptômes de SJS, NET (par exemple éruption cutanée progressive accompagnée de lésions vésiculaires ou muqueuses) le traitement par Cordarone doit être arrêté immédiatement.

Troubles neuromusculaires: (voir «Effets indésirables»):

L’amiodarone peut provoquer des neuropathies sensorimotrices périphériques et/ou myopathies, dans la plupart des cas d'évolution réversible dans les quelques mois après arrêt du traitement. Le rétablissement est parfois incomplet.

Troubles oculaires: (voir «Effets indésirables»):

Lors du traitement par Cordarone, il est conseillé d’effectuer régulièrement des examens ophtalmologiques incluant une fondoscopie et un examen à la lampe à fente.

L’apparition de neuropathie/névrite optique, nécessite l’arrêt de l’amiodarone en raison de l’évolution allant parfois vers la cécité bilatérale.

Précautions

On conseillera pendant le traitement de ne pas s’exposer aux rayonnements UV (soleil, solarium) ou de s’en protéger.

Remarques: Une fois réalisée l'imprégnation tissulaire et obtenu le résultat thérapeutique escompté, il est recommandé de poursuivre le traitement d'entretien à la dose minimum efficace. L'expérience a montré que des doses d'entretien supérieures peuvent s'accompagner d'une fréquence accrue d'effets secondaires sévères.

Monitoring: voir «Mises en garde» et «Effets indésirables»:

Il est recommandé avant de débuter le traitement de faire un ECG ainsi que des dosages du potassium sérique, des taux hépato-biliaires, thyroïdiens, de la fonction pulmonaire, ainsi qu’une radiographie du thorax.

Un contrôle régulier et à intervalles réguliers du taux des transaminases (voir «Mises en garde et précautions») est recommandé au cours du traitement.

Des examens de contrôle cardiologiques doivent être réalisés à intervalles réguliers pendant le traitement. Un allongement de l’intervalle QT est observé chez quasiment tous les patients. Ceci est dû aux propriétés pharmacologiques du médicament.

Si certains paramètres électro cardiographiques se détériorent, tels qu’une augmentation anormale des intervalles PR ou PQ et QRS ou une augmentation des dysfonctionnements du rythme cardiaque, il convient de réévaluer le traitement et des ajustements peuvent être nécessaires.

Dans le contexte d’une administration chronique d’anti-arythmiques, des cas d’augmentation de défibrillation ventriculaire et/ou du seuil de stimulation du pacemaker ou du défibrillateur implantable ont été rapportés, pouvant potentiellement affecter son efficacité. C’est pourquoi il est conseillé de vérifier à plusieurs reprises le fonctionnement du dispositif avant et après le traitement à l’amiodarone.

Troubles thyroïdiens

L'amiodarone pouvant provoquer des hypothyroïdies ou hyperthyroïdies, particulièrement chez les sujets à risque thyroïdien (antécédents personnels incertains) un contrôle régulier de la fonction thyroïdienne (TSHu) est particulièrement recommandé avant de débuter le traitement à l’amiodarone. Ce monitoring doit être poursuivi au cours du traitement et plusieurs mois après son arrêt.

Toute suspicion de dysthyroïdie doit faire pratiquer le dosage de la TSHu.

La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l'iode radioactif, PBI); néanmoins un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHu).

L’amiodarone inhibe la conversion périphérique de la thyroxine (T4) en triiodothyroxine (T3) et peut provoquer, en dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne «dissociée» (augmentation de T4 libre, T3 libre normale ou légèrement abaissée).

Le diagnostic d'hypothyroïdie doit être systématiquement évoqué devant des signes d'appel souvent discrets: prise de poids, intolérance au froid, apathie, bradycardie excessive par rapport à l'effet attendu de l'amiodarone.

Hypothyroïdies: l'élévation franche de la TSH ultrasensible (TSHu), tout comme la diminution de T4 signent le diagnostic. L'arrêt du traitement entraîne le retour à l'euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois. En cas d'indication vitale, l'amiodarone peut être poursuivie, en associant une thérapie substitutive par L-thyroxine, la TSHu constituant un guide posologique (voir «Mises en garde»).

Anesthésie (voir «Interactions» et «Effets indésirables»):

Avant toute intervention chirurgicale, l'anesthésiste devrait être informé que le patient est sous traitement à l‘amiodarone.

Interactions

L’amiodarone est métabolisé essentiellement par le biais du cytochrome P450 et plus particulièrement le CYP 3A4. Par conséquent, les médicaments métabolisés par la même enzyme ou modifiant son activité peuvent influencer la pharmacocinétique de l’amiodarone. Inversement, l’amiodarone pouvant agir comme inhibiteur du CYP 3A4, il peut également modifier la pharmacocinétique d’autres médicaments métabolisés par le CYP 3A4. Par conséquent, il convient d’être attentif au développement potentiel de toxicités médicamenteuses lors de co-administrations d’amiodarone et d’un médicament métabolisé par le CYP 3A4.

Interaction pharmacodynamique

Médicaments induisant des torsades de pointes ou allongeant QT

Médicaments induisant des torsades de pointes

Associations contre-indiquées: de façon générale, l'association de l'amiodarone avec un des médicaments ci-dessous, ne sera envisagée qu'en fonction des deux pharmacocinétiques et en tenant rigoureusement compte du rapport bénéfice/risque de l'association.

En raison du risque majoré de trouble du rythme ventriculaire et plus particulièrement de torsade de pointe:

• Antiarythmiques: Classe IA: quinidine, procainamide, disopyramide; Classe IC: flécaïnide; Classe III: sotalol, ibutilide.
• Psychotropes: halopéridol, thioridazine, quétiapine, rispéridone, sulpiride.
• Antidépresseurs: chlorpromazine, venlafaxine.
• Antihistaminiques: cimétidine.
• Antibiotiques: azithromycine, clarithromycine, érythromycine, spiramycine, pentamidine.
• Antibiotiques inhibiteurs de la gyrase: lévofloxacine, moxifloxacine.
• Amines vasopressives: dobutamine, épinéphrine, isoprotérénol, norépinéphrine.
• Anti nauséeux: dompéridone, ondansétron.
• Anticongestionnants: éphédrine, pseudo éphédrine, phényléphrine, phénylpropanolamine.
• Sympathicomimétiques/bronchodilatateurs: salméterol, albutérol, terbutaline.
• Divers: amantadine, chloral hydrate, cisapride, felbamate, foscarnet, indapamide, isradipine, lithium, méthadone, midodrine, nicardipine, octréotide, pentamidine, phentermine, sibutramine, tacrolimus, tamoxifène, tizanidine.

Médicaments allongeant QT

La co-administration d’amiodarone avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT doit être basée sur une évaluation attentive des risques potentiels et les bénéfices pour chaque patient sachant que le risque de torsades de pointes peut augmenter. Les patients doivent être surveillés pour un allongement de QT (voir «Mises en gardes et précautions»).

Les fluoroquinolones doivent être évitées chez les patients traités par l’amiodarone.

Médicaments diminuant la fréquence cardiaque ou causant une automaticité ou des troubles de la conduction

Associations nécessitant des précautions d'emploi

• Inhibiteur de la protéase du VIH tels que: amprenavir, indinavir, ritonavir.
• Halofantrine.
• Rifampicine.
• Médicaments bradycardisants: bêtabloquants, diltiazem, vérapamil, clonidine, digitaliques.

L’utilisation concomitante d’amiodarone n’est pas recommandé avec les substances suivantes: bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques permettant de diminuer le rythme cardiaque (vérapamil, diltiazem).

Médicaments pouvant induire une hypokaliémie

Médicaments associés à une hypokaliémie: diurétiques, laxatifs, amphotéricine B, glucocorticoïdes, tetracosactides. Il est nécessaire de prévenir l'hypokaliémie; si besoin, de la corriger et de surveiller l'intervalle QT.

En cas de torsades de pointes, aucun antiarythmique ne devrait être administré (une stimulation électrosystolique devrait être initiée, du magnésium i.v. peut être administré).

Anesthésie générale (voir «Mises en garde et précautions»)

Des complications potentiellement sévères ont été rapportées lors de l'association aux anesthésiques généraux: bradycardie résistant à l'atropine, hypotension, troubles de la conduction, baisse du débit cardiaque.

Quelques cas de complications respiratoires sévères, avec issue parfois létale, ont été observés le plus souvent dans les suites immédiates d'intervention chirurgicale (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte), une interaction avec une concentration élevée en oxygène a été évoquée. En cas d'intervention prévenir l'anesthésiste.

Effet de l’amiodarone sur d’autres médicaments

L’amiodarone et/ou son métabolite; le desethylamiodarone, inhibe(nt) le CYP1A1, CYP1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 et le P-glycoprotein et peuvent augmenter l’exposition à leurs substrats.

De part le long temps de demi-vie de l’amiodarone, les interactions peuvent être observées pendant plusieurs mois après l’arrêt de l’amiodarone.

Substrat du PgP

L’amiodarone est un inhibiteur du P-gp. Une co-admnistration avec des substrats du P-gp devrait entraîner une augmentation à leur exposition.

Digitaliques

Possibilité de trouble de l'automatisme (bradycardie excessive) et de la conduction auriculo-ventriculaire (synergie d'action) ainsi que, lors d'utilisation de la digoxine, d’une augmentation des taux plasmatiques de digoxine par diminution de la clairance de la digoxine.

Une surveillance clinique, électrocardiographique et biologique (digoxinémie) est nécessaire, ainsi qu'une adaptation éventuelle de la posologie des digitaliques.

Dabigatran

Des précautions doivent être prises lorsque l’amiodarone est co-administré avec le dagibatran en raison du risque de saignement. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster le dosage du dabigatran selon son label.

Une interaction entre l’amiodarone et les autres substrats du P-gp doit également être prise en considération (par ex.: talindolol, doxorubicine, fexofénadine).

Substrats du CYP 2C9

L'amiodarone accroît le taux plasmatique des substrats du CYP 2C9 tels que les anticoagulants oraux ou la phénytoïne par inhibition du cytochrome P450 2C9.

Anticoagulants oraux

L’association d’anticoagulants oraux et d’amiodarone peut augmenter l’effet anticoagulant et ainsi augmenter le risque de saignements. Cette association nécessite un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et une adaptation de la posologie des anticoagulants oraux pendant le traitement par Cordarone et après son arrêt.

Phénytoïne

Risque d'augmentation des taux plasmatiques de la phénytoïne par inhibition du cytochrome P450 2C9 avec signes de surdosage (en particulier neurologiques).

Cette association nécessite une surveillance clinique, une réduction des doses de phénytoïne dès l'apparition des signes de surdosage ainsi qu'un contrôle du taux plasmatique de la phénytoïne.

Substrats du CYP 2D6

Flécaïnide

Une augmentation du taux plasmatique de flécaïnide par inhibition du cytochrome 2D6, allant jusqu’au double, est possible. Il est indiqué d’adapter la dose de flécaïnide et le patient doit être régulièrement et soigneusement surveillé en raison des effets indésirables possibles (des déterminations du taux plasmatique sont recommandées).

Substrat du CYP P450 3A4

Lorsque ces substances sont administrées avec l’amiodarone, qui est un inhibiteur du CYP 3A4, cela peut conduire à un taux plasmatique élevé, qui peut amener à une augmentation possible de leur toxicité:

Cyclosporine: risque d'augmentation des taux plasmatiques de cyclosporine en rapport avec une diminution de la clairance de ce produit: l'adaptation des posologies est nécessaire.

Fentanyl: en association avec l’amiodarone, l’effet pharmacologique du Fentanyl peut augmenter ainsi que le risque de toxicité.

Statine:le risque de toxicité musculaire (par ex. rhabdomyolyse) est augmenté par l’administration concomitante avec l’amiodarone de statines métabolisées par CYP 3A4 telles que la simvastatine, l’atorvastatine et la lovastatine.

Il est recommandé d’utiliser une statine qui n’est pas métabolisée par CYP 3A4 lors d’un traitement à l’amiodarone.

Autres substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4: lidocaïne, tacrolismus, sildenafil, midazolam, triazolam, dihydroergotamine, ergotamine, (risque augmenté de toxicité musculaire), colchicine.

Effets d’autres produits sur l’amiodarone

Les inhibiteurs du CYP 3A4 et CYP 2C9 peuvent avoir un potentiel dans l’inhibition du métabolisme de l’amiodarone et ainsi augmenter son exposition avec risque accru de prolongation du QT et de survenue de torsades de pointes.

Il est recommandé d’éviter les inhibiteurs du CYP 3A4 (ex; jus de pamplemousse et certains médicaments, notamment la clarithromycine) durant un traitement avec l’amiodarone (voir «Mises en garde et précautions»).

Interactions avec les aliments

Le jus de pamplemousse influence le métabolisme de l‘amiodarone et en particulier la formation du métabolite actif, le N-déséthylamiodarone (N-DEA).

Chez le sujet sain, on observe après absorption de jus de pamplemousse une augmentation de la concentration plasmatique maximale et une augmentation de l’aire sous la courbe. En l’absence de données chez les patients, la prise simultanée de jus de pamplemousse doit être évitée.

Interactions d’autres médicaments avec l’amiodarone

L’utilisation concomitante de l’amiodarone avec sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (tels que daclatasvir, siméprévir ou lédipasvir) n’est pas recommandée et est à éviter autant que possible, car cette association peut induire une bradycardie symptomatique sévère. Le mécanisme n’est pas établi.

Si une telle co-administration est jugée nécessaire, il est recommandé de réaliser une surveillance étroite de la fonction cardiaque du patient (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Cordarone ne devrait pas être employé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le fœtus (embryotoxicité) et il n’existe pas d’études contrôlées chez la femme. Les données sont insuffisantes pour exclure le risque de malformations congénitales du fœtus humain. Etant donné le passage transplacentaire de l'amiodarone et de son métabolite principal en quantité significative et le risque dû aux propriétés pharmacologiques (entre autres goitre, effet cardiodépresseur) chez le nouveau-né, l'administration chez la femme enceinte est contre-indiquée sauf en cas d‘indication vitale. Les femmes désirant une grossesse devraient, en raison de la longue demi-vie du chlorhydrate d’amiodarone, programmer le début de la grossesse au plus tôt 6 mois après la fin du traitement. Ceci afin d’éviter une exposition à l’amiodarone de l’enfant au début de la grossesse.

L'allaitement est contre-indiqué en raison du passage de l'amiodarone dans le lait en quantités significatives. Si le traitement s'avère absolument indispensable, l'allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l’aptitude à la conduite et l’aptitude à utiliser des outils ou des machines! (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents >10%; fréquents (>1/100, <1/10); occasionnels (>1/1000, <1/100); rares (>1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée avec les données disponibles).

Les effets indésirables de l'amiodarone sont plus fréquents lors d’une surcharge médicamenteuse. La posologie minimale efficace doit par conséquent être administrée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: anémie hémolytique, aplasie médullaire, thrombocytopénie, pancytopénie.

Fréquence inconnue: neutropénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Très rares: angioœdème et choc anaphylactique, atteinte rénale avec élévation modérée de la créatinine.

Affections endocriniennes (voir «Mises en garde et précautions»)

Fréquents: hypothyroïdies, hyperthyroïdies d’évolution parfois fatale.

Très rares: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) avec hyponatrémie.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue: diminution de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquence inconnue: confusion, délire, hallucination.

Affections du système nerveux

Fréquents: tremblements de type extrapyramidal, cauchemars, troubles du sommeil.

Occasionnels: neuropathies périphériques et/ou myopathies, dans la plupart des cas d'évolution réversible après arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Très rares: ataxie de type cérébelleux, d’hypertension intracrânienne (pseudo-tumor cerebri) bénigne, céphalées.

Fréquence inconnue: parkinsonisme, parosmie.

Affections oculaires

Les effets indésirables oculaires décrits lors d’un traitement à l’amiodarone par voie orale incluent: micro-dépôts cornéens, atteinte oculaire dans le cadre d’une dysthyroïdie, névrite/neuropathie optique, scotomes, dégénérescence maculaire, photosensibilité, dégénérescence cornéenne.

En cas de baisse insidieuse de l’acuité visuelle et de déficits du champ visuel, il faut pratiquer rapidement un examen ophtalmologique incluant une fondoscopie.

L’apparition de neuropathie/névrite optique, nécessite l’arrêt de l’amiodarone en raison de l’évolution allant parfois vers la cécité bilatérale.

Très fréquents: les micro-dépôts cornéens se forment pratiquement sans exception si la concentration tissulaire du médicament est suffisante. Habituellement localisés à l'aire sous-pupillaire et asymptomatiques, ils ne contre-indiquent en rien la poursuite du traitement, ils peuvent s'accompagner de perception de halos colorés en lumière éblouissante ou de sensation de brouillard. Constitués de dépôts lipidiques complexes, les micro-dépôts cornéens sont réversibles suivant l'arrêt du traitement.

Rares: la neuropathie/névrite optique évoluant parfois vers la cécité bilatérale (voir «Mises en garde et précautions».

Quelques cas de névrites rétrobulbaires ont été décrits. La relation avec l’amiodarone n’apparaît pas actuellement établie.

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie généralement modérée, dose-dépendante.

Comme les autres antiarythmiques, l'amiodarone peut aggraver des arythmies existantes ou causer de nouvelles arythmies (effet pro-arythmogène) parfois d’issue fatale (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

L'effet pro-arythmogène de l'amiodarone présente une incidence d’environ 3-5% et survient particulièrement lors de certaines associations médicamenteuses ou de troubles électrolytiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnels: troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire, blocs auriculo-ventriculaires de différents degrés), bradycardie généralement modérée.

Très rares: dans certains cas, notamment chez les sujets âgés et les patients présentant une dysfonction du nœud sinusal, une bradycardie marquée, plus exceptionnellement un arrêt sinusal.

Des cas isolés de torsades de pointes et de fibrillations ventriculaires ont été décrites.

Affections vasculaires

Très rares: vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Lors d’administration orale d’amiodarone, la survenue de toxicité pulmonaire est de l’ordre de 2% à 7% dans la plupart des séries rapportées et peut être fatale dans approximativement 10% des cas. Le risque d’une toxicité pulmonaire de l’amiodarone semble être corrélé à la dose cumulative reçue et non à la concentration maximale ou à la dose journalière. Cependant, des cas de toxicité pulmonaire aiguë, dans certains cas fatals, ont été rapportés après seulement 8 à 14 jours de traitement.

Les effets secondaires pulmonaires peuvent survenir de manière aiguë au début du traitement ou sous une forme d’évolution subaiguë/chronique après une thérapie prolongée. Les symptômes sont fièvre, douleurs pleurales, toux ainsi que dyspnée.

Une dyspnée d’effort isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fièvre, etc.) impose un contrôle radiologique et un test des fonctions pulmonaires.

Le traitement à l’amiodarone doit être réévalué puisque la pneumonie interstitielle est généralement réversible à l'arrêt précoce de l'amiodarone.

Une corticothérapie associée peut être proposée. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle étant plus lente (plusieurs mois). Voir «Mises en garde et précautions».

Fréquents: des cas de toxicité pulmonaire parfois d’issue létale, tels que pneumopathie d’hypersensibilité/alvéolite allergique, une pneumopathie alvéolaire/interstitielle ou une fibrose pulmonaire ont été signalés. De rares cas de pneumopathie organisée avec bronchiolite oblitérante (BOOP) sont actuellement rapportés essentiellement après administration orale d’amiodarone.

Rares: un asthme bronchique, chez des patients prédisposés ou non, peut se manifester sous amiodarone. Un bronchospasme chez des patients souffrant d'insuffisance respiratoire, notamment chez les asthmatiques, a été observé.

Un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), dans de rares cas fatal, a été observé chez 2% des patients au cours des études cliniques. Chez des patients recevant de l’amiodarone par voie orale, la survenue de quelques cas de SDRA en phase postopératoire, parfois d’issue fatale, a également été rapportée. Une possible interaction avec une concentration élevée d’oxygène a été évoquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Des cas d’hémorragies pulmonaires ont été observées (fréquence inconnue).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements) ainsi que troubles du goût (goût métallique) habituellement contemporains du traitement d'attaque et disparaissant avec la réduction de posologie.

Très rares: pancréatite, pancréatite aiguë.

Fréquence inconnue: sécheresse buccale, constipation.

Affections hépato-biliaires: (voir «Mises en garde et précautions»)

Très fréquents: des élévations des transaminases, isolées et généralement modérées (1,5 à 3 fois la normale), ont été rapportées dans 4 à 9% des cas lors de dosages modérés et dans 10 à 20% des cas lors de dosages plus élevés en début de traitement; elles peuvent revenir à la normale après réduction posologique, voir spontanément.

Fréquents: quelques cas d'hépatopathies aiguës, d'évolution parfois fatale et pouvant se traduire par une élévation des transaminases et/ou un ictère ont également été rapportés; un tel tableau impose l'arrêt du traitement.

Très rares: on a également rapporté la survenue d'hépatopathies chroniques (profil histologique d’une hépatite pseudo alcoolique, cirrhose). Une hypertransaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois, doit faire évoquer le diagnostic. Des cas d'évolution fatale ont néanmoins été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: photosensibilisation (10%), en général bénigne comme le coup de soleil (voir «Mises en garde et précautions»).

Fréquents: pigmentation ardoisée des parties découvertes de la peau, d'évolution lentement régressive après arrêt du traitement.

Rares: alopécies.

Très rares: ont été observés des cas d’érythème lors de radiothérapie, des rash cutanés généralement peu spécifiques et de l’urticaire. Ont aussi été rapportés de façon isolée: dermatite exfoliative, érythème multiforme.

Fréquence inconnue: eczéma, réactions cutanées sévères potentiellement létales, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (NET), dermatose bulleuse, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rares: lors d’administration orale, myopathie.

Fréquence inconnue: syndrome de type lupus (Cordarone par voie orale).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares: épididymite, impuissance.

Fréquence inconnue: diminution de la libido.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence inconnue: granulome incluant granulome de la moelle osseuse.

Investigations

Très rares: élévation de la créatinémie.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquence inconnue: dysfonction primaire du greffon après transplantation cardiaque, associé à un risque de morbidité et de mortalité péri-opératoire important (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Pour le moment, il y a peu de connaissances sur les effets d’un surdosage aigu en Cordarone.

Les symptômes se limitent habituellement à une bradycardie sinusale, de désordres sino atriaux et nodaux de la conduction tout comme des tachycardies s’arrêtant spontanément.

Des cas de torsades de pointes, de dysfonctionnement gastro-intestinal et hépatique ont été rapportés. La bradycardie induite par Cordarone est résistante à l’atropine. Un stimulateur provisoire peut donc être nécessaire.

Le traitement est symptomatique. En raison de la pharmacocinétique fondamentale de l’amiodarone, si on suspecte un surdosage, on devrait observer le patient pendant une période suffisamment longue, en particulier en ce qui concerne la situation cardiaque.

Le traitement d'un surdosage est de nature symptomatique. Ni l‘amiodarone ni ses métabolites ne sont éliminés durant la dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C01BD01

Propriétés antiarythmiques

• Allongement du potentiel d'action de la fibre cardiaque sans modification de la hauteur ni de sa vitesse d'ascension. Cet allongement isolé de la phase 3 du potentiel d'action résulte d'un ralentissement du courant potassique (classe III de Vaughan Williams) et exerce un effet inhibiteur sur les canaux sodium et calcium.
• Effet bradycardisant par diminution de l'automatisme sinusal. Cet effet n'est pas antagonisé par l'atropine.
• Effets anti-adrénergiques non compétitifs alpha et bêta.
• Ralentissement de la conduction sino-auriculaire, auriculo-ventriculaire d'autant plus marqué que le rythme est plus rapide.
• Augmentation des périodes réfractaires et diminution de l'excitabilité myocardique à l'étage auriculaire, nodal et ventriculaire.
• Ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractaires dans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.

Propriétés anti angineuses

• Diminution de la consommation d'oxygène par chute modérée des résistances périphériques et réduction de la fréquence cardiaque.
• Propriétés antagonistes non compétitives alpha- et bêta-adrénergiques.
• Augmentation du débit coronaire par effet direct sur la musculature lisse des artères coronaires.
• La diminution de la pression aortique et des résistances périphériques contribue au maintien du débit cardiaque.

Autres propriétés

• Absence d'effet inotrope négatif significatif sur le myocarde normal ou défaillant
• Une méta-analyse de 13 études contrôlées chez 6’553 patients à haut risque (fraction d’éjection ventriculaire de moins de 40% et/ou arythmie ventriculaire) après infarctus du myocarde ou avec une insuffisance cardiaque a montré un effet significatif de Cordarone sur la mortalité par mort subite (réduction de 29%). La mortalité totale a été réduite de 13% (à la limite significative lors d’utilisation de la méthode d’analyse fixed-effects mais non significative lors de l’utilisation de la méthode conservative random-effects).

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité de l'amiodarone par voie orale varie selon les individus de 30 à 80% (valeur moyenne 50%). Après prise unique, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 7 heures.

L'activité thérapeutique est atteinte à partir de la dose de saturation, en moyenne après une semaine (quelques jours à deux semaines). Les taux thérapeutiques se situent entre 1 et 2,5 µg/ml.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques dépasse 90%, dont la liaison avec l'albumine s'élève à env. 60%.

L'amiodarone est une molécule à transit lent et à affinité tissulaire marquée.

Pendant les premiers jours de traitement, le produit s'accumule dans la plupart des tissus de l'organisme, particulièrement dans le tissu adipeux.

Des études indiquent que les taux plasmatiques efficaces, ne provoquant pas d'effets secondaires dose-dépendants, varient entre 1,5 µmol/l (= 1,02 µg/ml) et 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml).

Métabolisme

L‘amiodarone est métabolisée au niveau du foie par le biais du cytochrome P 450 et plus particulièrement le CYP 3A4.

L’amiodarone est principalement métabolisé par le CYP 3A4 mais également par le CYP 2C8.

Il y a formation d'un métabolite actif, la N-déséthylamiodarone.

L’amiodarone et son métabolite, la N-déséthylamiodarone, présentent un potentiel in vitro d’inhibition du CYP1A1, CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 et 2C8.

L’amiodarone et la N-déséthylamiodarone présentent aussi un potentiel d’inhibition sur certains transporteurs tels que le P-gp et le transporteur de cations organiques (OCT2) (Une étude montre une augmentation de 1.1% de la concentration de la créatinine (substrat de l’OCT2)).

In vivo, des données décrivent des interactions entre l’amiodarone et le CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, les substrats du P-gp et l’OCT2.

Elimination

L'amiodarone s'élimine essentiellement par voie biliaire et fécale (65 à 75%). L'élimination urinaire est négligeable.

La demi-vie de l'amiodarone est longue avec une grande variabilité interindividuelle (20 à 100 jours).

Ces caractéristiques justifient l'emploi de doses de charge visant à créer rapidement la saturation tissulaire nécessaire à l'activité thérapeutique.

L'élimination apparaît au bout de quelques jours et le bilan apport/élimination s'équilibre au bout d'une période de un à quelques mois selon les individus.

Après arrêt du traitement, l'élimination se poursuit pendant plusieurs mois. La persistance d'une activité rémanente pendant dix jours à un mois doit être prise en considération dans la conduite pratique du traitement.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'élimination rénale du produit étant négligeable, on autorise l'utilisation du produit aux posologies usuelles chez l'insuffisant rénal.

Données précliniques

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, l'amiodarone a induit une augmentation des tumeurs de cellules folliculaires thyroïdiennes (adénomes et/ou des carcinomes) chez les deux sexes à des expositions cliniques pertinentes. Les données de mutagénicité étant négatives, un mécanisme épigénétique plutôt que génotoxique pour ce type d'induction de tumeurs est proposé. Chez la souris, aucun carcinome n'a été observé, mais une hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes dose-dépendante a été observée. Ces effets sur la thyroïde chez le rat et la souris sont probablement dus aux effets de l'amiodarone sur la synthèse et/ou la sécrétion d’hormones thyroïdiennes.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

• La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l'iode radioactif, PBI); néanmoins un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHu).
• Sous Cordarone l'électrocardiogramme est modifié. Cette modification «cordaronique» consiste en un allongement de l‘intervalle QT traduisant l'allongement de la repolarisation, et éventuellement dans l'apparition d'une onde U; c'est un signe d'imprégnation thérapeutique et non de toxicité.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Garder dans un endroit sec et à l'abri de la lumière.

Ce médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Numéro d’autorisation

33393 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.