Metopirone Kaps 250 mg Ds 50 pcs

Qu'est-ce que Métopirone et quand doit-il être utilisé?

Métopirone empêche la sécrétion de certaines hormones par la glande corticosurrénale.

Métopirone est utilisé à des fins diagnostiques pour détecter la présence de certains troubles de l'hypophyse.

Il est également employé pour traiter certaines affections liées à une surproduction d'hormones corticosurrénales.

Métopirone ne doit être administré que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Avant d'effectuer le test à Métopirone, votre médecin testera la réponse de vos corticosurrénales à une hormone apportée par voie externe en vous administrant un médicament contenant cette hormone. Comme Métopirone diminue la production hormonale des surrénales, ceci permet de déterminer si le test à Métopirone peut provoquer chez vous une insuffisance corticosurrénalienne passagère.

Avant d'effectuer le test à Métopirone, vous devez, en accord avec votre médecin, arrêter les médicaments ayant une influence sur la fonction de l'hypophyse ou des corticosurrénales (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Métopirone?»).

Si la fonction de vos corticosurrénales ou de votre hypophyse est plus fortement diminuée que ne le laissaient prévoir les résultats des tests précédents, Métopirone peut provoquer chez vous une insuffisance corticosurrénalienne. Votre médecin pourra rapidement remédier à cette insuffisance corticosurrénalienne en vous administrant une hormone appropriée.

Si vous souffrez d'une forme particulière et rare de modifications physiques provoquées par un taux élevé de cortisol dans le sang (syndrome de Cushing ectopique), il se produit une inhibition de votre système immunitaire (immunosuppression). Celle-ci peut entraîner des infections contre lesquelles votre système immunitaire ne peut plus se défendre (infections opportunistes), p.ex. certaines formes de pneumonies (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Métopirone?»). Le traitement par Métopirone influe sur votre système immunitaire et peut provoquer chez vous de fortes inflammations liées à des infections.

Métopirone peut déclencher une maladie métabolique congénitale, dans laquelle un colorant vital du sang n'est plus produit en quantité suffisante (porphyrie aigüe). Les signes en sont des douleurs abdominales intenses continues, des vomissements, des palpitations, une faiblesse musculaire, des phénomènes de paralysie, des états anxieux et une confusion. Informez votre médecin si vous présentez de tels symptômes.

Quand Métopirone ne doit-il pas être pris?

En cas d'hypersensibilité connue à la substance active et lors d'insuffisance corticosurrénale.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Métopirone?

Métopirone peut diminuer la tolérance du paracétamol (antalgique).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Il faut tenir compte des points suivants pendant le traitement par Métopirone:

• Métopirone peut diminuer temporairement la production d'hormones des surrénales. Votre médecin corrigera ceci en vous administrant un médicament contenant une hormone appropriée.
• Si vous êtes essoufflé et que vous avez de la fièvre pendant plusieurs heures ou jours, informez le plus rapidement possible votre médecin, il se pourrait que vous développiez une pneumonie grave.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Chaque capsule contient du parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E215) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217). Ces excipients peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Métopirone peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous désirez allaiter votre enfant.

Pendant la grossesse, Métopirone ne doit pas être utilisé, sauf si le médecin le juge indispensable.

On ignore si Métopirone passe dans le lait maternel. Pour cette raison, l'allaitement doit être évité pendant un traitement avec Métopirone.

Comment utiliser Métopirone?

Utilisation diagnostique

Les conditions de faisabilité du test à Métopirone sont mentionnées ci-dessus au chapitre «De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?».

Test rapide avec une dose unique: 1 à 2 g de Métopirone (30 mg/kg, aussi chez l'enfant) sont administrés vers minuit avec du yaourt ou du lait. Votre médecin prélèvera le sang prévu pour le dosage hormonal le lendemain matin.

Les patients chez lesquels on suspecte une insuffisance corticosurrénalienne doivent, par mesure de précaution, être hospitalisés pendant la nuit, bien qu'aucun cas d'insuffisance corticosurrénalienne aigüe n'ait été rapporté jusqu'ici lors du test rapide avec une dose unique.

Test multidose: celui-ci n'est réalisé qu'à l'hôpital. Des informations détaillées figurent dans l'information destinée aux professionnels.

Utilisation thérapeutique

C'est le médecin qui fixe la posologie en l'adaptant individuellement à chaque cas. La dose quotidienne nécessaire pour normaliser les taux trop élevés de cortisol (hormone corticosurrénale) se situe entre 1 et 24 capsules. Lorsque les taux d'aldostérone (une autre hormone corticosurrénale) sont trop élevés, on prescrit en général 12 capsules de Métopirone par jour, réparties en plusieurs prises, ainsi que d'autres médicaments.

Veuillez prendre Métopirone après le repas afin de réduire autant que possible l'apparition de nausées et de vomissements.

L'utilisation et la sécurité des capsules de Métopirone à des fins thérapeutiques chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été évaluées jusqu'ici.

Si vous avez pris plus de Métopirone que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris trop de capsules, informez votre médecin ou infirmier/ère immédiatement ou allez au service des urgences le plus proche. Vous pourrez présenter des nausées et des douleurs d'estomac et/ou une diarrhée. Vous pourrez également présenter des vertiges, une fatigue, des maux de tête, des sueurs et une augmentation de votre tension artérielle.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Métopirone peut-il provoquer?

La prise de Métopirone peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

vertiges, fatigue ou somnolence, maux de tête, pression artérielle basse, nausées, vomissements.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

diminution de la fonction des surrénales (entraîne un déséquilibre hormonal), augmentation de la pilosité, pression artérielle élevée, douleurs abdominales, réactions cutanées allergiques.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

chute de cheveux.

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Diminution de la quantité de globules rouges, de globules blancs ou de plaquettes dans le sang. Les symptômes peuvent se manifester par: des saignements ou bleus qui durent plus longtemps que d'habitude, des saignements des gencives, du nez ou de la peau, un sentiment de fatigue ressenti la majeure partie du temps, un essoufflement et des rhumes récidivants.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant aprés la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Métopirone?

1 capsule de Métopirone contient.

Principes actifs

250 mg de métyrapone

Excipients

macrogol 400, glycérol 85%, eau purifiée, macrogol 4000. L'enveloppe de la capsule contient: gélatine, glycérol 85%, dioxyde de titane (E171), parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E215), éthylvanilline, parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217), méthoxyacétophénone.  L'encre  d'impression des capsules (rouge) contient: acide carminique (E120), chlorure d'aluminium hexahydraté, hydroxyde de sodium, hypromellose et propylène glycol.

Numéro d’autorisation

27867 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Métopirone? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale seulement.

En emballages de 50 capsules.

Titulaire de l’autorisation

HRA-Pharma Switzerland Sàrl, 1260 Nyon.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Metopiron e quando si usa?

Metopiron inibisce la formazione di ormoni della corteccia surrenale.

Sul piano diagnostico, Metopiron è usato per chiarire i disturbi nell'ambito dell'ipofisi.

Sul piano terapeutico, Metopiron è usato nelle malattie legate ad una sovrapproduzione di ormoni della corteccia surrenale.

Metopiron va usato solamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Prima che lei venga sottoposto al test con Metopiron, il suo medico esaminerà la risposta della corteccia surrenale all'ormone apportato dall'esterno, somministrandole un idoneo trattamento ormonale. Poiché Metopiron riduce la produzione ormonale del surrene, da ciò si potrà constatare se il test con Metopiron sarà in grado di provocarle una ipofunzione surrenalica transitoria.

Prima che lei venga sottoposto al test con Metopiron e dopo aver consultato il suo medico, dovrà interrompere l'assunzione di medicamenti che interferiscono con la funzione dell'ipofisi o dei surreni (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Metopiron?»).

Quando la funzione dei surreni o dell'ipofisi è ridotta più di quanto sarebbe da attendersi in base ai risultati dei test precedentemente ottenuti, Metopiron può determinare una ipofunzione transitoria della corteccia surrenale. Il suo medico potrà rapidamente contrastare questa ipofunzione surrenalica somministrandole i relativi ormoni.

Se lei è affetto da una determinata rara forma di modificazioni corporee dovute a un elevato livello di cortisolo nel sangue (sindrome di Cushing ectopica), si verifica una soppressione del suo sistema immunitario (immunosoppressione). Ciò può portare a infezioni contro le quali il suo sistema immunitario non è più in grado di opporsi (infezioni opportunistiche), per es. ad alcune forme di polmonite (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Metopiron?»). Il trattamento con Metopiron agirà sul suo sistema immunitario e ciò potrà causarle intensi processi infiammatori in seguito a infezioni.

Metopiron può far sì che si evidenzi un disordine metabolico congenito, caratterizzato dalla produzione in quantità insufficienti di un pigmento del sangue di importanza vitale (porfiria acuta). I sintomi di questa patologia possono consistere in intensi dolori addominali persistenti, vomito, battito cardiaco accelerato, debolezza muscolare, manifestazioni paralitiche, stati d'ansia e stato confusionale. Informi il suo medico se si dovessero presentare sintomi di questo tipo.

Quando non si può assumere Metopiron?

In caso d'ipersensibilità nota al principio attivo e in caso d'insufficienza della corteccia surrenale.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Metopiron?

Metopiron può ridurre la tollerabilità del paracetamolo (un analgesico).

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!) o li applica esternamente.

Durante il trattamento con Metopiron occorre tener conto di quanto segue:

• Metopiron può ridurre temporaneamente la produzione di ormoni surrenalici. Il suo medico correggerà questo deficit somministrandole un trattamento ormonale adeguato.
• Se dovesse presentare affanno e febbre per diverse ore o giorni, ne informi il suo medico quanto prima possibile, poiché potrebbe essere in via di sviluppo una grave polmonite.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente «senza sodio».

Ogni capsula contiene gli additivi etile 4-idrossibenzoato sodico (E 215) e propile 4-idrossibenzoato sodico (E 217), che possono causare reazioni allergiche, comprese le reazioni tardive.

Si può assumere Metopiron durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi il suo medico nel caso in cui è in stato interessante o se intende allattare il suo bambino.

Durante la gravidanza, Metopiron non dev'essere usato, ad  eccezione del caso in cui il medico lo ritenga assolutamente necessario.

Non è conosciuto se Metopiron penetra nel latte materno. Di conseguenza, le madri in trattamento con Metopiron non devono allattare il loro bambino.

Come usare Metopiron?

Impiego a scopo diagnostico

I presupposti per la fattibilità del test con Metopiron sono stati già illustrati più sopra nel capitolo «Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?».

Test con Metopiron rapido con dose singola: 1-2 g di Metopiron (30 mg/kg, anche nei bambini) vengono somministrati a mezzanotte insieme a yogurt o latte. Il campione di sangue destinato alla determinazione dell'ormone sarà prelevato il mattino successivo dal medico.

I pazienti con sospetta ipofunzione surrenalica dovrebbero essere per sicurezza ricoverati in ospedale durante la notte, anche se con il test rapido con dose singola finora non sono stati resi noti casi d'ipofunzione surrenalica acuta.

Test a dosi multiple: viene eseguito soltanto in ambito ospedaliero. Le indicazioni dettagliate sono riportate nell'informazione professionale.

Impiego a scopo terapeutico

Il dosaggio di Metopiron viene fissato dal medico per ogni singolo caso. Per normalizzare i valori elevati dell'ormone della corteccia surrenale (cortisolo), la dose giornaliera varia da 1 a 24 capsule. In caso di aldosterone elevato (un altro ormone della corteccia surrenale) vengono prescritte generalmente 12 capsule di Metopiron al giorno, ripartite in più dosi singole, così come anche altri medicamenti.

Assuma Metopiron dopo i pasti, così da mantenere minima la possibilità che compaiano nausea e vomito.

L'uso e la sicurezza di Metopiron capsule, somministrato a scopo terapeutico, non sono stati finora esaminati nei bambini e negli adolescenti.

Se assume più Metopiron di quanto deve

Informi immediatamente il medico o l'infermiere o si rechi al pronto soccorso più vicino se ha preso un numero eccesivo di capsule. Potrà sviluppare nausea e mal di stomaco e/o diarrea. Potrà inoltre avvertire capogiri, stanchezza, mal di testa, iniziare a sudare e avere un aumento di pressione sanguigna.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Metopiron?

Con l'assunzione di Metopiron possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Vertigini, stanchezza o sonnolenza, mal di testa, ipotensione, nausea, vomito.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Riduzione della funzione della corteccia surrenale (che porta ad uno squilibrio ormonale), aumento della crescita dei peli, ipertensione arteriosa, dolori addominali, reazioni cutanee di tipo allergico.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Caduta dei capelli.

Singoli casi (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Riduzione della quantità di globuli rossi, globuli bianchi o piastrine nel sangue. I sintomi includono sanguinamento o presenza di lividi di durata superiore al normale, sangue a livello di gengive, naso o cute,  stanchezza persistente, respiro corto e raffreddori ricorrenti).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Proteggere dall'umidità e non conservare a temperature superiori ai 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Metopiron?

1 capsula di Metopiron contiene:

Principi attivi

250 mg di metirapone

Sostanze ausiliarie

Macrogol 400, glicerolo 85%, acqua depurata, macrogol 4000. Involucro della capsula: gelatina, glicerolo 85%, titanio diossido (E171), etile 4-idrossibenzoato sodico (E215) 0,71 mg, etilvanillina, propile 4-idrossibenzoato sodico (E217) 0,35 mg, metossiacetofenone. Inchiostro di stampa (rosso): acido carminico (E120), alluminio cloruro esaidrato, sodio idrossido, ipromellosa, glicole propilenico.

Numero dell’omologazione

27867 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Metopiron? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 50 capsule.

Titolare dell’omologazione

HRA-Pharma Switzerland Sàrl, 1260 Nyon

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Metyrapon.

Hilfsstoffe

Macrogol 400, Glycerol 85%, Gereinigtes Wasser, Macrogol 4000.

Kapselhülle: Gelatine, Glycerol 85%, Titandioxid (E171), Ethyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E215) 0.71 mg, Ethylvanillin, Propyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E217) 0.35 mg, Methoxyacetophenon.

Drucktinte (rot): Carminsäure (E120), Aluminiumchlorid-Hexahydrat, Natriumhydroxid, Hypromellose, Propylenglycol.

Jede Kapsel enthält 0.13 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 250 mg Metyrapon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metopiron dient diagnostisch zur Prüfung der Funktion der Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinden-Achse und kann auch therapeutisch eingesetzt werden.

Diagnose eines latenten ACTH-Mangels, bei bekannter Hypophysenfunktionsstörung oder Verdacht auf Hypophysentumor sowie vor und nach chirurgischen Eingriffen im Hypophysenbereich; während oder nach einer Glucocorticoid-Therapie zur Beurteilung der ACTH-Suppression.

Die Voraussetzung für die Verwertbarkeit des Metopiron-Tests ist hier eine auf ACTH normal ansprechende NNR, d.h. Morgencortisol- und/oder Cortisol-Werte nach Synacthen^®-Test innerhalb oder zumindest an der Grenze der Norm.

Differentialdiagnose von NNR-Überfunktionszuständen bei Cushing-Syndrom

Bei Cushing-Syndrom mit ektopischer ACTH-Produktion ist die Zuverlässigkeit des Metyrapon-Tests jedoch nicht nachgewiesen.

Metopiron kann bei Zuständen, welche mit einer Überproduktion von Gluko- und Mineralokortikoiden verbunden sind, als Zusatztherapie eingesetzt werden und zwar besonders dann, wenn eine kausale Therapie nicht möglich ist.

Cushing-Syndrom, besonders im Zusammenhang mit Nebennierentumoren.

Hyperaldosteronismus.

Dosierung/Anwendung

Voraussetzungen zur Durchführbarkeit des Testes: vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

1. Diagnostische Anwendung

a) Einzeldosis-Kurztest zur Diagnose eines latenten ACTH-Mangels (ambulant durchführbar): Beim Einzeldosis-Kurztest werden 11-Desoxycortisol (Compound S) und/oder ACTH nach einer Einzelgabe von Metopiron im Plasma bestimmt.

1-2 g Metopiron (30 mg/kg, auch bei Kindern) werden um Mitternacht mit Joghurt oder Milch verabreicht. Das zur Bestimmung von 11-Desoxycortisol und ACTH vorgesehene Blut wird nach JUBIZ am folgenden Morgen um 8 Uhr entnommen. STAUB empfiehlt Blutentnahme um 7.30 Uhr. Das Plasma muss möglichst bald tiefgekühlt werden. Anschliessend wird eine prophylaktische Gabe von 50 mg Cortisonacetat verabfolgt.

Beurteilung: Die Normalwerte richten sich nach der im Labor verwendeten Methodik zur ACTH- und 11-Desoxycortisol-Bestimmung. Als allgemeine Richtwerte für eine intakte ACTH-Reserve gelten nach STAUB ein Anstieg des Plasma-ACTH auf mindestens 44 pmol/l (200 ng/l) oder (nach anderen Autoren) des 11-Desoxycortisols auf über 0.2 µmol/l (70 µg/l). Patienten mit Verdacht auf NNR-Insuffizienz, bei welchen eine Überwachung durch die Umgebung nicht gewährleistet ist, sollten sicherheitshalber über Nacht hospitalisiert werden, obwohl mit dem Einzeldosis-Kurztest bisher keine Fälle von akuter NNR-Insuffizienz bekannt geworden sind.

b) Mehrdosen-Test zur Diagnose eines latenten ACTH-Mangels und zur Differentialdiagnose von NNR-Überfunktionszuständen bei Cushing-Syndrom (nur im Spital durchführbar):

Die ausgeschiedenen Steroide werden im Urin gemessen. Zunächst werden die Kontrollwerte für die dem Metopiron-Test vorausgegangenen 24 h ermittelt. Danach verabreicht man 500-750 mg Metopiron alle 4 h während 24 h, d.h. im ganzen 3.0-4.5 g. Bei Kindern empfiehlt sich eine Dosierung von 15 mg/kg Körpergewicht, wobei die Mindestdosis 250 mg alle 4 h bei 6 verabreichten Dosen betragen sollte. Es wird empfohlen, die Kapseln mit Milch oder nach dem Essen einzunehmen. Der Höhepunkt des Metopiron-Effektes auf die Steroid-Werte im Urin ist innerhalb der folgenden 24 h zu erwarten.

Beurteilung: ACTH-Mangel: Bei intakter Funktion des Hypophysen-Vorderlappens bewirkt Metopiron im Urin eine deutliche Zunahme (auf das Doppelte oder mehr) von 17-Hydroxycorticosteroiden (17-OHCS) oder 17-ketogenen Steroiden (17-KGS). Bleibt der Anstieg bei NNR-Insuffizienten aus, so ist mit einem ACTH-Mangel mit einer entsprechenden sekundären NNR-Insuffizienz zu rechnen.

Cushing-Syndrom: Bei NNR-bedingter Hyperproduktion von Glucocorticoiden (und in der Regel bei ektopischer ACTH-Produktion) besteht eine Suppression der Hypophyse. In solchen Fällen wird keine wesentliche Erhöhung der Cortisol-Präkursoren im Test beobachtet.

Steigen die 17-Hydroxycorticosteroide (17-OHCS) oder 17-ketogenen Steroide (17-KGS) im Urin (Ausmass der Steigerung s. oben) nach Metopiron an, gilt dies als Hinweis auf eine ACTH-Überproduktion, die zu einer NNR-Hyperplasie geführt hat (Morbus Cushing). Der Anstieg kann als Anhaltspunkt dafür gewertet werden, dass ein autonom Cortisol-produzierender NNR-Tumor nicht vorliegt.

2. Therapeutische Anwendung

Es wird empfohlen, die Kapseln nach dem Essen einzunehmen, um die Möglichkeit von Übelkeit und Erbrechen so gering wie möglich zu halten.

Cushing-Syndrom

Die Dosierung muss individuell angepasst werden. Die zur Normalisierung der Cortisol-Werte benötigte Dosis schwankt zwischen 250 mg und 6 g/Tag.

Hyperaldosteronismus

Die übliche Tagesdosis beträgt 3 g Metopiron auf mehrere Einzeldosen verteilt. Bei Hyperaldosteronismus sollte Metopiron zusammen mit einem Glukokortikoid verabreicht werden. Bei resistentem Ödem wurde Metopiron in Kombination mit einem Diuretikum und für kurze Zeit angewendet.

Die Anwendung und Sicherheit von Metopiron, Kapseln bei Kindern und Jugendlichen zu therapeutischen Zwecken ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Manifeste primäre NNR-Insuffizienz; Überempfindlichkeit gegenüber Metopiron oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor der Test mit Metopiron durchgeführt wird, ist die Ansprechbarkeit der Nebennierenrinde auf exogenes ACTH zu überprüfen, da Metopiron bei Patienten mit verminderter Sekretionsfähigkeit der Nebenniere sowie bei Patienten mit schwerem Hypopituitarismus eine akute NNR-Insuffizienz induzieren kann.

Bei Behandlung mit Metopiron kann aufgrund übermässiger Sekretion von Desoxycorticosteron eine Hypertonie auftreten.

Vor der Durchführung des Metopiron-Tests sind Medikamente, welche die Hypophysen- oder NNR-Funktion beeinflussen, abzusetzen (s. «Interaktionen»).

Wenn die Funktion der Nebennierenrinde bzw. des Hypophysen-Vorderlappens stärker eingeschränkt ist als aufgrund der vorgängig gewonnenen Testresultate zu erwarten ist, kann durch Metopiron eine vorübergehende NNR-Insuffizienz ausgelöst werden. Sie lässt sich durch entsprechende Kortikosteroid-Gaben rasch kompensieren.

Bei Patienten mit ektopischem Cushing Syndrom kann es durch die Immunsuppression zu opportunistischen Infektionen, wie z.B. einer Pneumocystis Jirovecii Pneumonie kommen. Bei Behandlung mit Metopiron sinken die Glucocortoid-Spiegel und damit wird die immunsuppresive Wirkung reduziert. Dies kann in der Folge eine ausgeprägte infektionsbedingte Entzündungsreaktion auslösen.

Leberzirrhotiker sprechen wegen des durch die Leberschädigung bedingten verlangsamten Cortisol-Abbaus oft verzögert auf Metopiron an. Bei Schilddrüsen-Unterfunktion kann der Anstieg der Steroid-Werte nach Metopiron verzögert sein oder ganz ausbleiben.

Metopiron kann eine akute Porphyrie auslösen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Jede Kapsel enthält Ethyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E 215) und Propyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E 217). Diese Hilfsstoffe können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Interaktionen

Metopiron kann die Toxizität von Paracetamol beim Menschen potenzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt und das Präparat soll deshalb nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Ausserdem muss bei schwangeren Patientinnen, welche zur ACTH-Suppression mit Metopiron behandelt werden, von einer verringerten Response ausgegangen werden.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Metyrapon die foeto-plazentare Steroidsynthese hemmt. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron, um die Teratogenität und den Einfluss auf die postnatale Entwicklung zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt (s. «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Metyrapon in die Muttermilch übertritt, ist unter der Behandlung mit Metopiron vom Stillen abzusehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Metopiron zu Schwindel und Sedierung führen kann, ist bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nicht bekannt: Opportunistische Infektionen (wie z.B. eine Pneumocystis Jirovecii Pneumonie) bei Patienten mit ektopischem Cushing Syndrom (durch beeinträchtigte Immunabwehr dieser Patienten)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Nebenniereninsuffizienz.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Sedierung, Kopfschmerzen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Selten: Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Selten: Bauchschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Hirsutismus allergische Dermatitis.

Sehr selten: Alopezie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Das klinische Bild einer Intoxikation mit Metopiron ist charakterisiert durch gastrointestinale Symptome sowie Anzeichen einer akuten NNR-Insuffizienz.

Laborbefund: Hyponatriämie, Hypochlorämie, Hyperkaliämie.

Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, können die Symptome einer akuten Intoxikation mit Metopiron verstärkt oder verändert sein.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine sofortige Behandlung ist beim Management einer Überdosis von Metyrapon unbedingt notwendig. Die Patienten müssen dringend ins Krankenhaus überwiesen werden, um sofort medizinische Hilfe zu erhalten. Eine Behandlung mit Aktivkohle kann in Betracht gezogen werden, wenn die Überdosis innerhalb von 1 Stunde eingenommen wurde. Zusätzlich zu allgemeinen Massnahmen, um die Ausscheidung des Arzneimittels zu fördern und die Resorption zu vermindern, ist sofort eine hohe Dosis Hydrocortison zusammen mit Kochsalz- und Glucose-Infusionen zu verabreichen. Je nach klinischem Zustand des Patienten sind diese Massnahmen bei Bedarf zu wiederholen.

Während einiger Tage sind der Blutdruck sowie das Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V04CD01

Wirkungsmechanismus

Metyrapon hemmt in der Nebennierenrinde die Synthese von Kortikosteroiden. Es vermindert die Produktion von Cortisol und Corticosteron durch Verhinderung der enzymatischen 11Beta-Hydroxylierung in der Nebennierenrinde. Durch den Wegfall der stark hemmenden Wirkung, die durch den Feedback-Mechanismus über das Cortisol hervorgerufen wird, kommt es zu einer vermehrten Produktion von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) in der Hypophyse. Bei dauerhafter Hemmung der enzymatischen Reaktionen, die zur Bildung von Cortisol und Corticosteron führen, kommt es in der Nebennierenrinde zu einer stark vermehrten Ausschüttung ihrer unmittelbaren Vorstufen 11-Desoxycortisol und Desoxycorticosteron, die eine schwach hemmende Wirkung auf die ACTH-Freisetzung besitzen, und zu einem entsprechenden Anstieg der Konzentrationen dieser Steroide im Plasma sowie ihrer Metaboliten im Urin. Diese Metaboliten lassen sich einfach bestimmen, indem man die Konzentration von 17-Hydroxycorticosteroiden (17-OHCS) oder von 17-ketogenen Steroiden (17-KGS) im Urin misst. Darauf beruht der diagnostische Test mit Metopiron. Gemessen werden die Plasmakonzentration von 11-Desoxycortisol und die Konzentration von 17-OHCS und 17-KGS im Urin als Indikatoren für die Fähigkeit der Hypophyse, mit ACTH-Ausschüttung zu reagieren. Bei folgenden Zuständen erfolgt kein nennenswerter Anstieg der Glucocorticoid-Präkursoren im Test: bei NNR-bedingtem Cushing-Syndrom oder bei ektopischer ACTH-Produktion (aufgrund einer Suppression der Hypophyse) und bei ACTH-Mangel (bei sekundär NNR-Insuffizienten). Metyrapon kann zudem die Biosynthese von Aldosteron hemmen, was zu einer leichten Natriurese führt.

Die Wirkung von Metyrapon ist von der Tageszeit der Verabreichung abhängig.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Metyrapon, der Wirkstoff von Metopiron, wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und rasch aus dem Plasma eliminiert. Meist schon 1 Stunde nach der Einnahme werden im Plasma maximale Konzentrationen erreicht. Sie liegen nach Verabreichung von 750 mg bei durchschnittlich 3,7 µg/ml und sind 4 Stunden nach der Einnahme auf mittlere Werte von 0,5 µg/ml abgesunken.

Distribution

Siehe Absorption.

Metabolismus

Metyrapol, das reduzierte Metyrapon, stellt den aktiven Hauptmetaboliten dar. 8 h nach einmaliger oraler Verabreichung ist der Quotient Metyrapon/Metyrapol im Plasma 1/1.5.

Elimination

Die Halbwertszeit der Elimination aus dem Plasma beträgt für Metyrapon 20-26 min. Von einer Gesamtdosis von 4.5 g Metyrapon (750 mg alle 4 h) wurden innerhalb von 72 h nach der ersten Gabe im Mittel 5.3% der Dosis als Metyrapon (davon 9.2% frei, 90.8% glucuronisiert) und 38.5% der Dosis als Metyrapol (davon 8.1% frei, 91.9% glucuronisiert) im Urin ausgeschieden.

Die Elimination aus dem Plasma dauert bei Metyrapol etwa doppelt so lange wie bei Metyrapon.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bisher sind keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen verfügbar.

Präklinische Daten

Präklinische Daten für Metyrapon welche auf konventionellen Studien zur Bestimmung der Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosen basieren, zeigten keine spezifischen Risiken für den Menschen. Metopiron war bei drei verschiedenen Bakterienstämmen weder mit noch ohne metabolische Aktivierung mutagen. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron, um die Teratogenität und den Einfluss auf die postnatale Entwicklung zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt Zurzeit sind keine nicht-klinischen Studien zur Untersuchung der Genotoxizität oder des karzinogenen Potentials von Metopiron verfügbar.

In präklinischen Studien wurden Effekte nur mit Expositionen beobachtet, welche als ausreichend hoch über der maximalen menschlichen Exposition erachtet werden. Dies weist auf eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch hin.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Barbiturate), Psychopharmaka (z.B. Amitriptylin, Chlorpromazin, Alprazolam), Hormonpräparate, Kortikosteroide, Thyreostatika und Cyproheptadine können die Resultate des Metopiron-Tests beeinflussen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

27867 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

HRA-Pharma Switzerland Sàrl, 1260 Nyon.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principi attivi

Metirapone.

Sostanze ausiliarie

Macrogol 400, glicerolo 85%, acqua depurata, macrogol 4000.

Involucro della capsula: gelatina, glicerolo 85%, titanio diossido (E171), etile 4-idrossibenzoato sodico (E215) 0,71 mg, etilvanillina, propile 4-idrossibenzoato sodico (E217) 0,35 mg, metossiacetofenone.

Inchiostro di stampa (rosso): acido carminico (E120), alluminio cloruro esaidrato, sodio idrossido, ipromellosa, glicole propilenico.

Ogni capsula contiene 0,13 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule da 250 mg di metirapone.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Metopiron è usato come test diagnostico per la valutazione della funzionalità dell'asse ipofisi-surrene e può essere impiegato anche a scopo terapeutico.

Diagnosi di una carenza latente di ACTH, in caso di disfunzione nota dell'ipofisi o di sospetto di tumore ipofisario nonché prima e dopo interventi chirurgici nella regione ipofisaria; durante o dopo una terapia a base di glucocorticoidi per la valutazione della soppressione di ACTH.

L'utilizzo di Metopiron come test diagnostico presuppone in questo caso una corteccia surrenale in grado di rispondere normalmente all'ACTH, cioè livelli di cortisolo del mattino e/o livelli di cortisolo dopo test Synacthen^® che rientrano o almeno sono ai limiti della norma.

Diagnosi differenziale di ipercorticosurrenalismo nella sindrome di Cushing

Nella sindrome di Cushing con produzione ectopica di ACTH, l'affidabilità del test con metirapone non è tuttavia dimostrata.

In condizioni associate a iperproduzione di glucocorticoidi e mineralcortiocoidi, Metopiron può essere utilizzato come terapia aggiuntiva, soprattutto quando non è possibile una terapia causale.

Sindrome di Cushing, soprattutto in relazione a tumori del surrene.

Iperaldosteronismo.

Posologia/Impiego

Per i requisiti riguardanti la fattibilità del test consultare «Avvertenze e misure precauzionali».

1. Applicazione diagnostica

a) Test rapido a dose singola per la diagnosi di una carenza latente di ACTH (può essere eseguito in ambulatorio): Il test rapido a dose singola prevede la somministrazione di una dose singola di Metopiron per la determinazione dei livelli plasmatici di 11-desossicortisolo (composto S) e/o ACTH.

Il paziente deve assumere 1-2 g di Metopiron (30 mg/kg, anche in caso di bambini) a mezzanotte con yogurt o latte. Il campione di sangue per la determinazione di 11-desossicortisolo e ACTH viene prelevato secondo JUBIZ la mattina seguente alle ore 8. STAUB raccomanda il prelievo di sangue alle ore 7:30. Il plasma deve essere congelato appena possibile. Il paziente riceverà poi una dose profilattica di 50 mg di cortisone acetato.

Valutazione: L'intervallo di normalità dei valori dipende dal metodo usato in laboratorio per la determinazione dei livelli di ACTH e 11-desossicortisolo. Secondo STAUB la presenza di una riserva intatta di ACTH è generalmente indicata da un aumento dei livelli plasmatici di ACTH ad almeno 44 pmol/L (200 ng/L) o (secondo altri autori) da un aumento di 11-desossicortisolo a oltre 0,2 µmol/l (70 µg/L). I pazienti con sospetta insufficienza corticosurrenale, che si trovano in un contesto che non è in grado di garantire uno stretto monitoraggio, devono essere ricoverati per la notte in via precauzionale, sebbene ad oggi non siano noti casi di insufficienza corticosurrenale acuta dovuti all'esecuzione del test rapido a dose singola.

b) Test a dosi multiple per la diagnosi di una carenza latente di ACTH e per la diagnosi differenziale di ipercorticosurrenalismo nella sindrome di Cushing (può essere eseguito solo in ospedale):

Questo test misura i livelli degli steroidi nelle urine. In primo luogo vengono determinati i valori basali per le 24 ore che precedono il test con Metopiron. In seguito, a intervalli di 4 ore per 24 ore, vengono somministrati 500-750 mg di Metopiron, per una dose totale di 3,0-4,5 g. Nei bambini la dose deve essere 15 mg/kg di peso corporeo, con una dose minima di 250 mg ogni 4 ore per 6 dosi somministrate. Si raccomanda l'assunzione delle capsule con latte o dopo i pasti. L'effetto massimo di Metopiron sui valori degli steroidi nelle urine dovrebbe essere raggiunto entro le 24 ore successive.

Valutazione: Carenza di ACTH: Se l'ipofisi anteriore funziona normalmente, Metopiron determina un aumento marcato (fino ad almeno due volte i valori basali) dei livelli urinari dei 17-idrossicorticosteroidi (17–OHCS) o degli steroidi 17-chetogenici (17–KGS). Nei soggetti con insufficienza corticosurrenale il mancato aumento è indicativo di una carenza di ACTH con relativa insufficienza corticosurrenale secondaria.

Sindrome di Cushing: In caso di iperproduzione di glucocorticoidi da parte del surrene (e di norma una produzione ectopica di ACTH) sussiste una soppressione dell'ipofisi. In casi del genere il test non evidenzia un aumento significativo dei precursori del cortisolo.

Un aumento dei livelli urinari dei 17-idrossicorticosteroidi (17–OHCS) o degli steroidi 17-chetogenici (17–KGS) (per l'entità dell'aumento cfr. sopra) dopo assunzione di Metopiron è segno di un'iperproduzione di ACTH che ha determinato un quadro di iperplasia corticosurrenale (malattia di Cushing). Tale aumento può essere considerato indicativo dell'assenza di tumori corticosurrenali secernenti autonomamente cortisolo.

2. Uso terapeutico

Si raccomanda di assumere le capsule dopo un pasto per minimizzare la possibile comparsa di nausea e vomito.

Sindrome di Cushing

La dose deve essere aggiustata su base individuale. La dose necessaria per normalizzare i livelli di cortisolo varia tra 250 mg e 6 g/die.

Iperaldosteronismo

La dose giornaliera consueta è di 3 g di Metopiron, suddivisa in più dosi singole. In caso di iperaldosteronismo Metopiron deve essere somministrato in associazione a un glucocorticoide. In caso di edema resistente Metopiron è stato utilizzato in combinazione con un diuretico e per un breve periodo.

L'uso e la sicurezza di Metopiron in capsule nei bambini e negli adolescenti a fini terapeutici non sono ancora stati controllati.

Controindicazioni

Insufficienza corticosurrenale primaria manifesta; ipersensibilità a Metopiron o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di utilizzare Metopiron come test diagnostico occorre verificare la capacità della corteccia surrenale di rispondere all'ACTH esogeno, poiché in pazienti con ridotta secrezione surrenale e in pazienti con insufficienza ipofisaria globale Metopiron può indurre insufficienza surrenale acuta.

Il trattamento con Metopiron può provocare ipertensione a causa dell'eccesso di secrezione di desossicorticosterone.

Prima di eseguire il test con Metopiron, è necessario interrompere il trattamento con medicamenti che agiscono sulla funzione dell'ipofisi o della corteccia surrenale (ved. «Interazioni»).

Se la funzione della corteccia surrenale o dell'ipofisi anteriore è compromessa in misura notevolmente superiore a quanto indicato dai risultati del test precedentemente ottenuti, Metopiron potrebbe provocare insufficienza corticosurrenale transitoria, che può essere corretta rapidamente con la somministrazione di dosi appropriate di corticosteroidi.

I pazienti con sindrome di Cushing ectopica possono manifestare infezioni opportunistiche da immunosoppressione, come ad es. una polmonite da Pneumocystis jirovecii. Il trattamento con Metopiron abbassa i livelli di glucocorticoidi, riducendo così anche l'azione immunosoppressiva. Ciò potrà in seguito innescare una marcata reazione infiammatoria correlata all'infezione.

I pazienti con cirrosi epatica presentano spesso un ritardo nella risposta a Metopiron a causa del danno epatico che prolunga l'emivita di eliminazione del cortisolo. In caso di ipofunzionamento della tiroide, i livelli degli steroidi possono aumentare molto lentamente, o non aumentare affatto, in risposta a Metopiron.

Metopiron può scatenare un attacco acuto di porfiria.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Ogni capsula contiene etile 4-idrossibenzoato sodico (E 215) e propile 4-idrossibenzoato sodico (E 217). Queste sostanze ausiliarie possono causare reazioni di ipersensibilità, anche ritardate.

Interazioni

Metopiron può potenziare la tossicità del paracetamolo nell'uomo.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi controllati in donne in gravidanza; il preparato deve pertanto essere usato solo in caso di assoluta necessità. È inoltre probabile che le donne in gravidanza trattate con Metopiron per la soppressione di ACTH presentino una risposta ridotta.

Non si può escludere che il metirapone inibisca la sintesi degli steroidi feto-placentari. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con Metopiron per indagare la teratogenicità e gli effetti sullo sviluppo post-natale (ved. «Dati preclinici»).

Allattamento

Esistono informazioni insufficienti sull'escrezione di metirapone nel latte materno, pertanto l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Metopiron.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Poiché Metopiron può causare capogiri e sedazione, i pazienti devono usare cautela durante la guida di veicoli o l'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Frequenza

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni e infestazioni

Non note: Infezioni opportunistiche (come ad es. una polmonite da Pneumocystis jirovecii) in pazienti con sindrome di Cushing ectopica (dovuta a compromissione delle difese immunitarie dei pazienti)

Patologie del sistema emolinfatico

Non note: Leucopenia, anemia, trombocitopenia.

Patologie endocrine

Raro: Insufficienza surrenale.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Capogiri, sedazione, cefalea.

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione.

Raro: Ipertensione.

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea, vomito.

Raro: Dolore addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Irsutismo, dermatite allergica.

Molto raro: Alopecia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Il quadro clinico di un'intossicazione da Metopiron è caratterizzato da sintomi gastrointestinali e dai segni di un'insufficienza corticosurrenale acuta.

Esami di laboratorio: iponatremia, ipocloremia e iperkaliemia.

Nei pazienti in trattamento con insulina o antidiabetici orali, i segni e sintomi di un'intossicazione acuta da Metopiron possono essere diversi o manifestarsi in forma aggravata.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento immediato è essenziale nella gestione del sovradosaggio da metirapone. I pazienti devono essere indirizzati con urgenza all'ospedale e ricevere cure mediche immediate. È possibile valutare il trattamento con carbone attivo se il sovradosaggio è avvenuto da non più di 1 ora. In aggiunta alle misure di carattere generale, per favorire l'escrezione del medicamento e ridurre l'assorbimento, si deve somministrare subito una dose elevata di idrocortisone con glucosio e soluzione salina da ripetere, se necessario, in base alle condizioni cliniche del paziente.

Per alcuni giorni occorre monitorare la pressione arteriosa e l'equilibrio idroelettrolitico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V04CD01

Meccanismo d'azione

Il metirapone agisce inibendo la sintesi dei corticosteroidi nella corteccia surrenale. Riduce la produzione di cortisolo e corticosterone inibendo la reazione di 11beta-idrossilazione nella corteccia surrenale. L'eliminazione dei potenti soppressori del meccanismo di feedback esercitato dal cortisolo determina un aumento della produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) da parte dell'ipofisi. Il blocco continuo delle reazioni enzimatiche che portano alla produzione di cortisolo e corticosterone induce un aumento marcato della secrezione corticosurrenale dei loro precursori immediati, 11-desossicortisolo e desossicorticosterone, che sono deboli soppressori del rilascio di ACTH, e un corrispondente aumento dei livelli plasmatici di questi steroidi e dei loro metaboliti nelle urine. Questi metaboliti possono essere individuati facilmente determinando i livelli urinari dei 17-idrossicorticosteroidi (17–OHCS) o degli steroidi 17-chetogenici (17–KGS). È per queste proprietà che Metopiron è usato come test diagnostico: i livelli plasmatici di 11-desossicortisolo e quelli urinari di 17–OHCS e di 17-KGS sono considerati indice di responsività dell'ipofisi all'ACTH. Alle seguenti condizioni i risultati del test non indicano un aumento significativo dei precursori dei glucocorticoidi: in caso di sindrome di Cushing correlata alla corteccia surrenale o di produzione ectopica di ACTH (per soppressione dell'ipofisi) e di carenza di ACTH (nei soggetti con insufficienza corticosurrenale secondaria). Il metirapone può inoltre sopprimere la biosintesi dell'aldosterone, provocando una lieve natriuresi.

L'effetto del metirapone dipende dall'orario della somministrazione.

Farmacodinamica

Ved. Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il metirapone, il principio attivo di Metopiron, viene rapidamente assorbito ed eliminato dal plasma in seguito a somministrazione orale. Generalmente i picchi delle concentrazioni plasmatiche vengono raggiunti un'ora dopo la somministrazione. Dopo la somministrazione di 750 mg, la media dei picchi delle concentrazioni plasmatiche è di 3,7 µg/ml. A 4 ore dalla somministrazione questo valore scende a 0,5 µg/ml.

Distribuzione

Ved. Assorbimento.

Metabolismo

Il metirapol, la forma ridotta del metirapone, è il principale metabolita attivo. Otto ore dopo una singola dose orale il rapporto di metirapone/metirapol nel plasma è 1:1,5.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione plasmatica di metirapone è di 20-26 min. Settantadue ore dopo una prima dose giornaliera di 4,5 g di metirapone (750 mg ogni 4 ore), il 5,3% della dose totale era stato escreto nelle urine sotto forma di metirapone (il 9,2% in forma libera e il 90,8% coniugato con acido glucuronico) e il 38,5% sotto forma di metirapol (l'8,1% in forma libera e il 91,9% coniugato con acido glucuronico).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Ad oggi non sono disponibili dati farmacocinetici di pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale.

Dati preclinici

I dati preclinici per il metirapone non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose singola e a dosi ripetute. Metopiron non è risultato mutageno in tre ceppi batterici diversi né con né senza attivazione metabolica. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con Metopiron, per valutare il potenziale teratogeno e lo sviluppo postnatale. Attualmente non sono disponibili studi non clinici per la valutazione della genotossicità o del potenziale carcinogeno di Metopiron.

In studi preclinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni ritenute piuttosto alte rispetto all'esposizione massima umana. Ciò è indicativo di una bassa rilevanza per l'uso clinico.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Anticonvulsivanti (p. es. fenitoina, barbiturici), psicofarmaci (p. es. amitriptilina, clorpromazina, alprazolam), ormoni, corticosteroidi, tireostatici e ciproeptadina possono alterare i risultati del test con Metopiron.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare al riparo da umidità, a temperature non superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

27867 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

HRA-Pharma Switzerland Sàrl, 1260 Nyon.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs

Métyrapone.

Excipients

Macrogol 400, glycérol 85%, eau purifiée, macrogol 4000.

Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol 85%, dioxyde de titane (E171), parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E215) 0,71 mg, éthylvanilline, parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217) 0,35 mg, méthoxyacétophénone.

Encre d'impression (rouge): Acide carminique (E120), chlorure d'aluminium hexahydraté, hydroxyde de sodium, hypromellose, propylène glycol.

Chaque capsule contient 0,13 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 250 mg de métyrapone.

Indications/Possibilités d’emploi

Métopirone est une substance destinée à évaluer, à titre de diagnostic, le fonctionnement de l'axe hypophysosurrénalien. Métopirone peut aussi être utilisée à des fins thérapeutiques.

Diagnostic d'une carence latente en ACTH, en cas de troubles avérés de la fonction hypophysaire ou de suspicion de tumeur hypophysaire, ainsi qu'avant et après une intervention chirurgicale dans la région de l'hypophyse; pendant ou après un traitement aux glucocorticoïdes pour évaluer la suppression de l'ACTH.

Le test à la Métopirone n'est utilisable que si la corticosurrénale réagit normalement à l'ACTH, c'est-à-dire seulement si les valeurs matinales du cortisol et/ou la cortisolémie après un test au Synacthen^® sont dans la normale ou à la limite de celle-ci.

Diagnostic différentiel de l'hypercorticisme dans le syndrome de Cushing

La fiabilité du test à la métyrapone chez les patients présentant un syndrome de Cushing avec sécrétion ectopique d'ACTH n'est pas établie.

Métopirone peut être utilisée à titre d'adjuvant dans les états liés à une surproduction de glucocorticoïdes et de minéralocorticoïdes, et cela surtout si un traitement causal n'est pas possible.

Syndrome de Cushing, surtout lorsqu'il est lié à des tumeurs de la surrénale.

Hyperaldostéronisme.

Posologie/Mode d’emploi

Conditions d'utilisation du test: cf. «Mises en garde et précautions».

1. Utilisation diagnostique

a) Test rapide à dose unique pour diagnostiquer une carence latente en ACTH (praticable en ambulatoire). Il consiste à doser dans le plasma le 11-désoxycortisol (composé S) et/ou l'ACTH après l'administration d'une seule dose de Métopirone.

1-2 g de Métopirone (30 mg/kg, également chez l'enfant) sont administrés vers minuit avec du yaourt ou du lait. Le sang nécessaire pour déterminer le 11-désoxycortisol et l'ACTH est prélevé, selon JUBIZ, le lendemain matin à 8 heures; STAUB recommande d'effectuer la prise de sang à 7 h 30. Le plasma doit être mis au congélateur le plus rapidement possible. On donne ensuite une dose prophylactique de 50 mg d'acétate de cortisone.

Évaluation: les valeurs normales dépendent de la méthode employée au laboratoire pour déterminer l'ACTH et le 11-désoxycortisol. Les valeurs générales indiquant l'intégrité des valeurs d'ACTH sont, selon STAUB, une élévation de l'ACTH plasmatique à au moins 44 pmol/l (200 ng/l) ou (pour d'autres auteurs) une augmentation du 11-désoxycortisol à plus de 0.2 µmol/l (70 µg/l). Les patients suspectés d'insuffisance corticosurrénale chez lesquels une surveillance stricte par l'entourage ne saurait être garantie devraient, pour raison de sécurité, être hospitalisés pour la nuit, bien qu'aucun cas d'insuffisance corticosurrénale aiguë n'ait été signalé jusqu'ici après le test rapide à dose unique.

b) Test multidose pour le diagnostic d'une carence latente en ACTH et pour le diagnostic différentiel de l'hypercorticisme dans le syndrome de Cushing (réalisable uniquement en milieu hospitalier):

Les stéroïdes éliminés sont mesurés dans les urines. On détermine tout d'abord les valeurs de contrôle pour les 24 heures qui précèdent le test à la Métopirone. Puis on administre 500-750 mg de Métopirone toutes les 4 heures pendant 24 heures, soit au total 3.0-4.5 g. Chez les enfants, on recommande une posologie de 15 mg/kg de poids corporel, la dose minimale devant être de 250 mg toutes les 4 heures, pour les 6 doses administrées. Il est recommandé d'avaler les capsules avec du lait ou après un repas. Il faut s'attendre à ce que l'effet de Métopirone sur les valeurs des stéroïdes urinaires atteigne son maximum dans les 24 heures suivantes.

Évaluation: carence en ACTH: lorsque la fonction antéhypophysaire est intacte, Métopirone entraîne une nette augmentation (jusqu'au double ou plus) des 17-hydroxycorticostéroïdes (17-OHCS) ou des 17-cétostéroïdes (17-CS) dans les urines. Si, en cas d'insuffisance surrénalienne, une telle augmentation ne se produit pas, il faut s'attendre à la présence d'une insuffisance corticosurrénale secondaire à l'insuffisance d'ACTH.

Syndrome de Cushing: en cas d'hyperproduction surrénalienne de glucocorticoïdes (et en général lors de la production ectopique d'ACTH), on constate une suppression de l'hypophyse. Dans ces cas, le test ne montre pas d'augmentation notable des précurseurs du cortisol.

Une augmentation des 17-hydrocorticostéroïdes (17-OHCS) ou des 17-cétostéroïdes (17-CS) dans les urines (ampleur de l'augmentation, voir ci-dessus) après Métopirone est révélatrice d'une surproduction d'ACTH ayant entraîné une hyperplasie corticosurrénalienne (maladie de Cushing). On peut considérer que cette élévation indique l'absence de tumeur corticosurrénalienne productrice autonome de cortisol.

2. Utilisation thérapeutique

Il est recommandé de prendre les capsules après le repas pour réduire autant que possible l'apparition de nausées et de vomissements.

Syndrome de Cushing

La posologie doit être adaptée individuellement. La dose nécessaire à la normalisation des valeurs du cortisol se situe entre 250 mg et 6 g/jour.

Hyperaldostéronisme

La posologie quotidienne habituelle est de 3 g de Métopirone, répartis en plusieurs prises. Dans les cas d'hyperaldostéronisme, Métopirone sera administrée en association avec un glucocorticoïde. Dans les cas d'œdème résistant, Métopirone s'utilise parallèlement à un traitement diurétique et sur une courte durée.

L'utilisation et la sécurité des capsules de Métopirone à des fins thérapeutiques chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été évaluées jusqu'ici.

Contre-indications

Insuffisance corticosurrénale primitive manifeste; hypersensibilité à Métopirone ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Avant de pratiquer le test à la Métopirone, il faut s'assurer que la corticosurrénale répond à l'ACTH exogène; en effet, Métopirone peut provoquer une insuffisance surrénale aiguë dans les cas de diminution des capacités sécrétoires de la surrénale ou d'hypopituitarisme grave.

Lors d'un traitement avec Métopirone, une hypertension due à une hypersécrétion de désoxycorticostérone peut survenir.

Avant d'effectuer le test à la Métopirone, on interrompra l'administration de médicaments qui influent sur la fonction hypophysaire ou corticosurrénale (cf. «Interactions»).

Si la fonction du cortex surrénal ou de l'antéhypophyse est plus fortement réduite que ne le laissaient prévoir les résultats de tests précédents, Métopirone peut déclencher une insuffisance corticosurrénale transitoire. Celle-ci peut être rapidement compensée par l'administration correspondante de corticostéroïdes.

Chez les patients présentant un syndrome de Cushing ectopique, l'immunosuppression induite peut provoquer des infections opportunistes, p.ex. une pneumonie à Pneumocystis Jirovecii. Lors du traitement par Métopirone, les concentrations de glucocorticoïdes diminuent, ce qui réduit l'effet immunosuppresseur. Ceci peut provoquer une réaction inflammatoire prononcée d'origine infectieuse.

La réaction à Métopirone est souvent retardée chez les cirrhotiques en raison du ralentissement de la dégradation du cortisol qu'entraînent les lésions hépatiques. En cas d'hypothyroïdie, la hausse des valeurs des stéroïdes après Métopirone peut être retardée, voire supprimée.

Métopirone peut déclencher une porphyrie aiguë.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Chaque capsule contient du parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E215) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217). Ces excipients peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité (éventuellement retardées).

Interactions

Métopirone peut potentialiser la toxicité du paracétamol chez l'être humain.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée n'a été réalisée chez la femme enceinte et le produit ne doit donc pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue. Il faut en outre s'attendre à une réponse plus faible chez les patientes enceintes traitées par Métopirone pour induire une suppression de l'ACTH.

Il n'est pas exclu que la métyrapone puisse perturber la biosynthèse des stéroïdes fœto-placentaires. Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec Métopirone pour évaluer la tératogénicité et l'influence sur le développement postnatal (voir «Données précliniques»).

Allaitement

Comme il n'est pas connu si la métyrapone passe dans le lait maternel, on renoncera à l'allaitement pendant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Métopirone peut entraîner vertiges et sédation, la prudence est de rigueur lors de la conduite d'un véhicule et lors de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Fréquence

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100, «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Fréquence inconnue: infections opportunistes (telles que pneumonie à Pneumocystis Jirovecii) chez les patients présentant un syndrome de Cushing ectopique (par altération des défenses immunitaires de ces patients).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue: leucopénie, anémie, thrombocytopénie.

Affections endocriniennes

Rare: insuffisance surrénalienne.

Affections du système nerveux

Fréquent: vertiges, sédation, céphalées.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension.

Rare: hypertension.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, vomissements.

Rare: douleurs abdominales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: hirsutisme, dermatite allergique.

Très rare: alopécie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Sur le plan clinique, un surdosage de Métopirone se traduit principalement par des symptômes gastro-intestinaux et des signes d'insuffisance aiguë de la corticosurrénale.

Examens biologiques: hyponatrémie, hypochlorémie, hyperkaliémie.

Les patients sous insuline ou sous antidiabétiques oraux peuvent présenter des symptômes d'intoxication aiguë par Métopirone plus graves ou différents.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La mise en place sans délai d'un traitement est essentielle dans la prise en charge du surdosage par la métyrapone. Les patients doivent être adressés en urgence à l'hôpital pour des soins médicaux immédiats. Un traitement au charbon actif peut être envisagé si le surdosage est survenu depuis moins d'une heure. Outre les mesures générales destinées à éliminer le médicament et à réduire son absorption par l'organisme, administrer immédiatement une forte dose d'hydrocortisone, ainsi que des perfusions de soluté physiologique et de glucose. Ce traitement doit être répété autant de fois que nécessaire selon l'état clinique du patient.

Surveiller pendant quelques jours encore la tension artérielle et l'équilibre hydroélectrolytique.

Propriétés/Effets

Code ATC

V04CD01

Mécanisme d'action

La métyrapone inhibe la synthèse des hormones corticosurrénales. La synthèse du cortisol et de la corticostérone est diminuée grâce à l'inhibition de la 11-bêta-hydroxylation enzymatique au niveau de la surrénale. La suppression du mécanisme puissant de rétrocontrôle (blocage) qu'exerce le cortisol entraîne une augmentation de la synthèse de l'hormone corticotrope (ACTH) par l'hypophyse. Une inhibition prolongée des processus enzymatiques à l'origine de la synthèse du cortisol et de la corticostérone a pour effet d'augmenter nettement la sécrétion corticosurrénale de leurs précurseurs immédiats, le 11-désoxycortisol et la désoxycorticostérone, qui n'ont qu'une faible action inhibitrice sur la libération d'ACTH; en conséquence, les taux plasmatiques de ces précurseurs augmentent, tout comme la concentration de leurs métabolites dans les urines. La présence de ces métabolites se vérifie aisément par le dosage dans les urines des 17-hydroxycorticostéroïdes (17-OHCS) ou des 17-cétostéroïdes (17-CS). Métopirone est utilisée comme test diagnostique en raison de ces propriétés. La concentration plasmatique de 11-désoxycortisol et la concentration urinaire de 17-OHCS et de 17-CS sont mesurées en tant qu'indicateurs de la capacité de l'hypophyse à réagir par une sécrétion d'ACTH. Le test ne montre pas d'augmentation notable des glucocorticostéroïdes en cas de syndrome de Cushing dû à une insuffisance surrénalienne ou lors de la production ectopique d'ACTH (en raison d'une suppression hypophysaire) et en cas de carence en ACTH (lors d'une insuffisance surrénalienne secondaire). Métopirone peut également bloquer la synthèse de l'aldostérone et entraîner de ce fait une légère natriurie.

L'activité de la métyrapone dépend de l'heure de son administration.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Non pertinent.

Pharmacocinétique

Absorption

Après une prise orale, la métyrapone, substance active de Métopirone, est rapidement absorbée et rapidement éliminée du plasma. Dans la plupart des cas, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 heure seulement après l'administration. Elles sont d'environ 3,7 µg/ml en moyenne après la prise de 750 mg et diminuent à 0,5 µg/ml en moyenne 4 heures après l'administration.

Distribution

Voir «Absorption».

Métabolisme

Le métyrapol, forme réduite de la métyrapone, constitue le principal métabolite actif. 8 heures après une prise orale unique, le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5.

Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique de la métyrapone est de 20-26 min. Après une dose totale de 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les 4 heures), l'élimination urinaire, dans les 72 heures suivant la première prise, a atteint 5,3% de la dose en moyenne sous forme de métyrapone (9,2% libre, 90,8% glycuroconjuguée) et 38,5% de la dose sous forme de métyrapol (8,1% libre, 91,9% glycuroconjugué).

L'élimination plasmatique du métyrapol est près de deux fois plus lente que celle de la métyrapone.

Cinétique pour certains groupes de patients

On ne dispose actuellement d'aucune donnée pharmacocinétique concernant l'utilisation de Métopirone dans les cas de troubles de la fonction hépatique ou rénale.

Données précliniques

Les données précliniques pour la métyrapone, qui reposent sur des études conventionnelles visant à déterminer la toxicité de doses uniques et multiples n'ont révélé aucun risque spécifique pour l'être humain. Métopirone ne s'est pas avéré mutagène sur trois souches bactériennes différentes, que ce soit avec ou sans activation métabolique. Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec Métopirone pour évaluer la tératogénicité et l'influence sur le développement postnatal. Aucune étude non clinique visant à évaluer la génotoxicité, ou le potentiel carcinogène de Métopirone n'est actuellement disponible.

Dans les études précliniques, des effets n'ont été observés qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'être humain, pour n'avoir que peu de signification clinique.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les anticonvulsivants (p.ex. phénytoïne, barbituriques), les psychotropes (p.ex. amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam), les traitements hormonaux, les corticostéroïdes, les thyréostatiques et la cyproheptadine, peuvent modifier les résultats du test à Métopirone.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

27867 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

HRA-Pharma Switzerland Sàrl, 1260 Nyon.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.