Cytosar Solution Injektionslösung 100mg/5ml Cytosafe 5ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cytarabinum.

Hilfsstoffe

Injektionslösung zu 100 mg/5 ml: Natrii chloridum 34 mg (corresp. 13.39 mg natrium), acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 0.5 µl (corresp. 23 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Injektionslösung zu 500 mg/25 ml: Natrii chloridum 170 mg (corresp. 66.95 mg natrium), acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 2.5 µl (corresp. 115 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Injektionslösung zu 2000 mg/20 ml: Acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 2.0 µl (corresp. 92 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (i.v./s.c./i.th.).

1 Durchstechflasche zu 5 ml Injektionslösung (20 mg/ml) enthält 100 mg Cytarabinum.

1 Durchstechflasche zu 25 ml Injektionslösung (20 mg/ml) enthält 500 mg Cytarabinum.

1 Durchstechflasche zu 20 ml Injektionslösung (100 mg/ml) enthält 2 g Cytarabinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Remissionseinleitung und -erhaltung in Kombination mit anderen Zytostatika bei akuter myeloischer Leukämie von Erwachsenen und Kindern.
• Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie, der lymphatischen Blastenkrise der chronisch-myeloischen Leukämie sowie der Erythroleukämie. Cytosar Solution kann allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet werden.
• Bei Kindern mit Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit anderen Zytostatika.
• Hochdosistherapie bei akuter Leukämie.
• Intrathekale Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucämica alleine oder in Kombination mit Hydrokortisonnatriumsuccinat und Methotrexat.

Dosierung/Anwendung

Cytosar Solution sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Chemotherapie eingesetzt werden.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen

Behandlungsplan und Art der Anwendung variieren je nach dem vorgesehenen Therapieprogramm. Cytosar Solution kann durch intravenöse Infusion oder Injektion, subkutan oder intrathekal verabreicht werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Für die aktuellen Dosierungsschemata bei Erwachsenen soll die Literatur konsultiert werden.

Übliche Dosierung

Myeloische Leukämie

Die Induktionstherapie der akuten myeloischen Leukämie erfolgt gewöhnlich mit Cytarabin in Kombination mit anderen Zytostatika. Die Standard-Cytarabindosis beträgt jeweils 100-200 mg/m²/Tag als intravenöse Dauerinfusion über 7 Tage. In hohen Dosen von 2-3 g/m² wird Cytosar Solution über 1-3 Stunden in 12-stündigen Intervallen und während 2-6 Tagen intravenös verabreicht.

Intrathekale Anwendung

Die therapeutische Dosierung beträgt bei akuter myeloischer bzw. lymphatischer Leukämie 5 mg/m² bis 75 mg/m² Körperoberfläche. Die Häufigkeit der Anwendung variiert von 1x täglich über 4 Tage bis zu 1x alle 4 Tage. Die am häufigsten eingesetzte Dosierung beträgt 30 mg/m² Körperoberfläche alle 4 Tage bis zur Normalisierung des zerebrospinalen Befundes, gefolgt von einer weiteren Behandlung.

Die Dosierung zur Prophylaxe bei akuter lymphatischer Leukämie und Therapie der Meningeosis leucämica beträgt 30 mg/m² Körperoberfläche für Cytarabin, 15 mg/m² Körperoberfläche für Hydrokortison-Natriumsuccinat und ist für Methotrexat vom Alter abhängig (<1 Jahr: 6 mg, ≥1 Jahr: 8 mg, ≥2 Jahre: 10 mg, ≥3 Jahre: 12 mg, ≥9 Jahre: 15 mg, siehe auch Fachinformation von Methotrexat). Die absolute maximale Einzeldosis von Methotrexat bei der intrathekalen Verabreichung beträgt 15 mg. Nach erfolgreicher Behandlung des akuten meningealen Krankheitsbildes kann die weitere Prophylaxe mit der erwähnten Dreierkombination von Nutzen sein.

Modifizierung der Dosierung

Bei Anzeichen einer schweren Knochenmarksdepression muss die Dosierung von Cytosar Solution reduziert oder das Präparat abgesetzt werden. Bei Abfall der Thrombozytenzahl unter 50x 10⁹/l bzw. der Granulozytenzahl unter 1x 10⁹/l sollte das Absetzen des Arzneimittels erwogen werden. Bei Erholung der peripheren Thrombozyten- und Granulozytenzahl auf die oben erwähnten Werte kann die Therapie fortgeführt werden. Diese Richtlinien können je nach Anzeichen einer beginnenden Toxizität in anderen Organsystemen bzw. je nachdem, wie rasch es zu einem Abfall der zellulären Blutbestandteile kommt, auch modifiziert werden. Ein Abwarten bis zur völligen hämatologischen Normalisierung vor Wiederholung der Therapie kann jedoch dazu führen, dass die Erkrankung ausser Kontrolle gerät.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Klinische Erfahrungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Bei verminderter Leberfunktion nimmt nach der Gabe hoher Dosierungen die Wahrscheinlichkeit einer ZNS Toxizität zu. Diese Patientengruppe sollte deshalb mit der nötigen Vorsicht und nur mit einer reduzierten Dosis behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Die pädiatrischen Dosierungen können entsprechend den Erwachsenendosen berechnet werden. Für die aktuellen Dosierungsschemata soll die Literatur konsultiert werden.

Kontraindikationen

Cytosar Solution ist bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Einleitung der Behandlung sollte nur in entsprechend ausgerüsteten Kliniken stattfinden, in welchen eine laufende Überwachung und umfassende supportive Behandlung des Patienten im Falle toxischer Wirkungen gewährleistet ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor Einleitung einer Therapie mit Cytarabin ist vom zuständigen Arzt eine sorgfältige Abschätzung des zu erwartenden Nutzens gegenüber den möglichen toxischen Wirkungen vorzunehmen und so die Anwendbarkeit im Einzelnen zu erwägen.

Knochenmarkdepression

Cytarabin führt zu einer massiven Knochenmarkdepression; der Schweregrad ist von der Dosierung und vom Therapieschema abhängig. Bei Patienten mit bereits bestehender arzneimittelassoziierter Knochenmarksdepression sollte daher die Einleitung der Therapie unter besonderen Vorsichtsmassnahmen erfolgen. Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, müssen unter kontinuierlicher klinischer Beobachtung stehen. Während der Einleitung der Remission sind tägliche Kontrollen der Leukozyten- und Thrombozytenzahl erforderlich. Nach dem Verschwinden der Blasten aus dem peripheren Blut sind Knochenmarksuntersuchungen nach Bedarf durchzuführen. Vorsorge ist zu treffen, dass auch schwerste und potentiell lebensbedrohliche Komplikationen einer Knochenmarksdepression beherrscht werden können (z.B. Infektionen bedingt durch Granulozytopenie und andere Schädigungen des Immunsystems sowie Blutungen infolge Thrombozytopenie).

Bei Patienten unter Cytarabin muss regelmässig die Thrombozyten- und Leukozytenzahl kontrolliert, sowie das Knochenmark untersucht werden. Kommt es infolge arzneimittelinduzierter Knochenmarksdepression zu einem Abfall der Thrombozytenzahl auf unter 50x 10⁹/l bzw. der Granulozyten auf unter 1x 10⁹/l, so sollte ein Therapieunterbruch oder eine Dosismodifikation erwogen werden. Der Abfall zellulärer Blutbestandteile kann auch nach dem Absetzen von Cytarabin noch anhalten und erst am 12. bis 24. Tag des behandlungsfreien Intervalls Tiefstwerte erreichen. Sofern erforderlich kann die Therapie bei nachgewiesenen Anzeichen für eine Erholung des Knochenmarks fortgesetzt werden. Ein Abwarten der völligen hämatologischen Normalisierung bis zur Wiederaufnahme der Therapie kann zu einer unkontrollierbaren Krankheitsprogression führen.

Anaphylaxie

Unter der Behandlung mit Cytarabin kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen. Ein Fall von anaphylaktischem Schock mit akutem Herz-Lungen-Versagen und erforderlicher Reanimation ist aus der Literatur bekannt. Dies geschah unmittelbar nach der i.v. Verabreichung von Cytarabin.

Tumorlyse-Syndrom

Wie andere Zytostatika kann auch Cytarabin nach rascher Lyse von neoplastischen Zellen eine sekundäre Hyperurikämie verursachen. Deshalb sollten die Harnsäurewerte im Blut regelmässig überprüft und gegebenenfalls geeignete Massnahmen ergriffen werden.

Leber- und/oder Nierenfunktion

Bei bereits bestehender Leber- oder Nierenfunktionsstörung kann sich das Risiko einer zentralnervösen Toxizität erhöhen, vor allem bei höheren Dosierungen. Bei diesen Patienten ist Cytarabin nur mit Vorsicht und mit gegebenenfalls angepasster Dosierung zu verwenden.

Hochdosistherapie

Bei einer Hochdosistherapie mit 2-3 g/m² Cytarabin kann es zu schwerwiegender, teilweise fataler zentralnervöser, gastrointestinaler und pulmonaler Toxizität kommen. Dabei können folgende Reaktionen auftreten: reversible korneale Toxizität und hämorrhagische Konjunktivitis; meist reversible zerebrale und zerebellare Dysfunktion inklusive Persönlichkeitsveränderungen, Somnolenz, Konvulsionen und Koma; schwere gastrointestinale Ulzerationen inklusive Pneumatosis cystoides intestinalis, welche zu Peritonitis, Sepsis und Leberabszess führen kann, Darmnekrosen, nekrotisierende Kolitis, Leberschaden mit Hyperbilirubinämie. Die pulmonale Toxizität umfasst insbesondere folgende Reaktionen: Lungenödem und Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).

Sehr selten kommt es zu schwerem Exanthem mit Desquamation.

Bei erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie traten nach der Verabreichung von hochdosiertem Cytarabin mit Daunorubicin und Asparaginase seltene Fälle von peripheren motorischen und sensorischen Neuropathien auf. Engmaschige Überwachung und eine allfällige Dosisanpassung werden empfohlen, um irreversible neurologische Schäden zu verhindern.

Bei experimenteller Hochdosistherapie mit Cytarabin und Cyclophosphamid zur Vorbereitung von Knochenmarktransplantationen wurden Fälle von Kardiomyopathie mit teilweise fatalem Ausgang beobachtet.

Bei Hochdosistherapie kann die rasche intravenöse Verabreichung zu Übelkeit und stundenlang anhaltendem Erbrechen führen. Durch Verabreichung als Infusion kann dies gemildert werden.

Kombinationstherapie

Bei der Anwendung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten kann es zu Abdominalschmerzen (Peritonitis) und Guajaktest positiver Kolitis mit gleichzeitiger Neutropenie und Thrombozytopenie kommen, wobei die Patienten auf eine medikamentöse Therapie ansprechen.

Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie werden sehr seltene Fälle verspäteter progressiver aszendierender Paralyse mit Todesfolge nach gleichzeitiger intrathekaler und intravenöser Verabreichung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten berichtet.

Bei Patienten, die mit Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten behandelt werden, kann es zu einer akuten Pankreatitis kommen.

Fälle von schweren neurologischen unerwünschten Wirkungen (Kopfschmerzen bis zu Lähmungen, Koma und Apoplexie-ähnlichen Vorfällen) wurden hauptsächlich bei Jugendlichen beobachtet, wenn intravenöses Cytarabin in Kombination mit intrathekalem Methotrexat verabreicht wurde.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Während einer Therapie mit Cytarabin sind regelmässige Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie der Knochenmarksfunktion unerlässlich.

Wenn Cytarabin sowohl intrathekal als auch intravenös verabreicht wird, erhöht sich das Risiko einer Rückenmarkstoxizität.

Die intrathekale Anwendung von Cytarabin kann systemisch toxische Wirkungen haben, weshalb eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter angezeigt ist.

Eine Extravasation von Cytarabin während der intravenösen Verabreichung muss vermieden werden, es könnten schwere lokale Gewebsschäden auftreten. Bei Anzeichen einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Cytarabin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Cytarabin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Cytosar Injektionslösung zu 500 mg/25 ml enthält 67.065 mg Natrium pro Duchstechflasche, entsprechend 3.35% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Wirkung von Cytosar auf andere Arzneimittel

Digitalisglykoside

Mit β-Acetyldigoxin findet sich eine Herabsetzung des Glykosid-Plasmaspiegels und der Glycosid-Urinausscheidung. Andere Digitalispräparate sind nicht untersucht. Eine Digitalisierung sollte unter regelmässiger Überwachung der Plasmaspiegel in den ersten 4-6 Wochen erfolgen.

Gentamycin

In-vitro Studien mit Gentamycin und Cytarabin zeigten einen Antagonismus der Empfindlichkeit von Klebsiella pneumonia. Daher ist bei Patienten, die während der Therapie mit Cytosar Solution mit Gentamycin auf Klebsiella Pneumonia-Infektionen behandelt werden, bei Nicht‑Ansprechen ein anderes Antibiotikum zu wählen.

Fluorocytosin

Klinische Daten zeigen in einem Patienten eine mögliche Hemmung der Fluorocytosin‑ Wirksamkeit durch Cytarabin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Cytarabin liegen nicht vor. Cytarabin zeigt in einigen Tierarten teratogene Wirkungen. Während der Schwangerschaft sollte eine Therapie nur eingeleitet werden, wenn dies eindeutig notwendig ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Aus der Literatur sind 32 Fälle bekannt, in denen Cytarabin allein oder mit anderen Zytostatika kombiniert während der Schwangerschaft verabreicht wurde: 18 Kinder wurden gesund geboren, und 12 davon wurden bis zum Alter von 6 Wochen bis maximal 7 Jahre beobachtet, ohne dass abnorme Veränderungen festgestellt wurden. Es gab 2 Fälle von angeborenen Missbildungen.

Wegen des teratogenen Risikos, besonders während des ersten Trimenons einer Schwangerschaft, sollten schwangere Patientinnen oder solche, bei denen die Möglichkeit für eine Schwangerschaft während der Therapie mit Cytosar Solution besteht, über die möglichen Risiken für das Kind unterrichtet und hinsichtlich der Austragung der Schwangerschaft beraten werden. Ein bestimmtes Risiko bleibt auch bei Therapieeinleitung während des zweiten oder dritten Trimenons bestehen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cytarabin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Während der Anwendung von Cytosar Solution soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, die eine Chemotherapie mit Cytosar Solution erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, dass die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen auf Grund der Nebenwirkungen eingeschränkt sein kann. Entsprechende Tätigkeiten sind zu vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigste Nebenwirkung von Cytosar Solution ist die Knochmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Weniger schwerwiegende Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Abdominalschmerzen, orale Ulzerationen und Leberfunktionsstörungen.

Hochdosistherapie

Mit hohen Dosierungen (2-3 g/m²) wurden im Gegensatz zu konventionellen Therapieschemata schwere, bisweilen lebensbedrohliche Komplikationen im Bereich des Zentralnervensystems, der Augen, des Magen-Darm-Traktes und der Lunge beobachtet.

Intrathekale Anwendung

Die intrathekale Anwendung kann zu systemischer Toxizität führen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung sind Übelkeit, Erbrechen und Fieber; diese Reaktionen sind meist mild und limitiert.

Bei Kindern sind Fälle von nekrotisierender Leukoenzephalopathie, teilweise mit Krampfanfällen, aufgetreten, wobei die Patienten teilweise gleichzeitig inthrathekal mit Methotrexat und/oder Hydrocortison sowie mit gleichzeitiger zentralnervöser Bestrahlung behandelt worden sind.

Weiter wurden Fälle von Paraplegie und isolierter Neurotoxizität beobachtet. Bei zwei Patienten traten nach Behandlung mit systemischer Chemotherapie, prophylaktischer ZNS-Bestrahlung und intrathekaler Cytarabingabe im Remissionsstadium Blindheit auf.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Cytarabin-Therapie beobachtet:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Sepsis (letaler Ausgang wurde beobachtet), Pneumonie, Infektionen (milde, schwere sowie manchmal fatale Fälle sind möglich) durch Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten oder Saprophyten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarkinsuffizienz, Thrombozytopenie, Anämie, megaloblastäre Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Retikulozytopenie. Die Schwere hängt von der Dosierung und vom Therapieschema ab. Unter therapeutischen Dosen ist ein Abfall der Leukozyten und Thrombozyten innerhalb einer Woche mit einem Nadir um 12-14 Tage zu erwarten.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit unbekannt: Einzelfälle von anaphylaktischen Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), allergisches Ödem.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufigkeit unbekannt: Anorexie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Zerebrale und zerebellare Dysfunktion, teilweise mit Persönlichkeitsveränderungen (bei hochdosierter Therapie), Somnolenz.

Häufig: Schwindel, Neuritis, Neurotoxizität, Kopfschmerzen (überwiegend bei hochdosierter Therapie), Paraplegie (bei intrathekaler Therapie).

Gelegentlich: Nystagmus, Dysarthrie, Ataxie, Denkstörungen, Koma, Krampfanfälle.

Sehr selten: periphere motorische und sensorische Neuropathie.

Einzelfälle von Paraplegie, nekrotischer Enzephalitis.

Augenerkrankungen

Häufig: Reversible Hornhautschäden und Konjunktivitis (kann mit Ausschlag auftreten; hämorrhagische Konjunktivitis möglich bei hochdosierter Therapie). Konjunktivitis kann durch die prophylaktische Gabe kortikosteroidhaltiger Augentropfen verhindert oder gemildert werden.

Sehr selten: Blindheit.

Herzerkrankungen

Selten: Perikarditis.

Sehr selten: Kardiomyopathien mit Todesfolge bei sehr hohen Dosen.

Häufigkeit unbekannt: Sinusbradykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Akutes Atemnotsyndrom (Respiratory Distress Syndrome) mit rasch progredientem Lungenödem durch Erhöhung der Permeabilität der Alveolarkapillaren, und radiologisch ausgeprägter Kardiomegalie (10-30% bei hochdosierter Therapie, gelegentlich nach konventionellen Dosen). Diese pulmonalen Komplikationen sind meist reversibel.

Selten: Pneumonie, Dyspnoe, Thoraxschmerzen.

Sehr selten: Diffuse interstitielle Pneumonie bei Behandlung mit 1 g/m² Cytosar Solution mit und ohne andere Chemotherapeutika (ohne direkten Zusammenhang zu Cytosar Solution).

Häufigkeit unbekannt: Oropharyngeale Schmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit und Erbrechen einige Stunden über die Verabreichung hinaus (insbesondere nach schneller intravenöser Injektion), nekrotisierende Kolitis (Hochdosistherapie), Stomatitis, orale und anale Entzündungen oder Ulzerationen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Ösophagitis, Halsschmerzen.

Selten: Bei hochdosierter Therapie schwere gastrointestinale Nekrosen oder Ulzerationen einschliesslich Pneumatosis cystoides intestinalis, welche eine Peritonitis, Sepsis oder Leberabszesse verursachen können.

Fälle von Ösophagusulkus. Einzelfälle akute Pankreatitis bei der Verabreichung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Leberfunktionsstörungen, Leberschäden mit Anstieg der cholestaseanzeigenden Enzyme und Hyperbilirubinämie bei hochdosierter Therapie (25-50%).

Selten: Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (eine vollständige Alopezie tritt bei der hochdosierten Therapie häufiger auf als bei einer Standardtherapie), Exanthem.

Häufig: Hautulzerationen.

Selten: Pruritus, Urtikaria, Hautpigmentierung; schwere Exantheme mit Desquamation (bei hochdosierter Therapie).

Häufigkeit unbekannt: palmar-plantare Erythrodysästhesie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Harnretention, Nierenfunktionsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber.

Selten: Schmerzhafte Entzündungserscheinungen oder Cellulitis an der Injektionsstelle nach subkutaner Injektion.

Untersuchungen

Sehr häufig: Anormale Knochenmarkbiopsie, anormaler Blutausstrich.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Cytarabin-Syndrom

Das Cytarabin-Syndrom äussert sich durch Fieber, Muskel- und Knochenschmerzen, gelegentlich Thoraxschmerzen, makulopapulöses Exanthem, Konjunktivitis und ein allgemeines Krankheitsgefühl und tritt gewöhnlich 6-12 Stunden nach Verabreichung auf. Zur Behandlung oder Prophylaxe dieses Syndroms hat sich die Verabreichung von Kortikosteroiden als hilfreich erwiesen. Werden die Symptome als behandelbar eingestuft, so sollte die kombinierte Anwendung von Kortikosteroiden bei fortgesetzter Therapie in Erwägung gezogen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Gegen die Überdosierung von Cytosar Solution ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die 1-stündige Verabreichung von 4.5 g/m² Körperoberfläche alle 12 Stunden (insgesamt 12 Gaben) führte zu einem nicht vertretbaren Ansteigen irreversibler toxischer Wirkungen auf das Zentralnervensystem sowie zu Todesfällen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01BC01

Wirkungsmechanismus

Cytosar Solution enthält als Wirkstoff Cytarabin (4-Amino-1-β-D-arabinofuranosyl-1H-pyrimidine-2-on). Cytarabin ist ein synthetisches Pyrimidin-Nukleosid, das sich von den physiologischen Nukleosiden Cytidin und Desoxycytidin nur im Zuckeranteil unterscheidet: anstelle von Ribose oder Desoxyribose tritt im Cytarabinmolekül Arabinose. Cytarabin ist ein Pyrimidin-Antagonist.

Durch die Desoxycytidinkinase und andere Nukleotidkinasen wird Cytarabin intrazellulär zum entsprechenden Nukleotidtriphosphat metabolisiert. Der Wirkmechanismus ist noch nicht eindeutig geklärt, aber Cytarabintriphosphat scheint die DNA-Polymerasezu hemmen, indem das physiologische Substrat Desoxycytidintriphosphat verdrängt wird. Auch der Einbau von Cytarabintriphosphat in die DNA und RNA spielt eine gewisse Rolle. Durch eine Pyrimidinnukleosiddesaminase erfolgen hierauf die Inaktivierung und der Umbau zum nichttoxischen Uracilderivat. Dabei dürfte dem Gleichgewicht der Kinase- und Desaminasespiegel hinsichtlich der Empfindlichkeit oder Resistenz der Zellen gegenüber Cytarabin eine entscheidende Bedeutung zukommen.

Bei einer grossen Zahl von proliferierenden Säugetierzellen führt Cytarabin in vitro zum Zelltod. Die Wirkung ist zellphasenspezifisch. Schwere Schäden an den Chromosomen, einschliesslich Chromatidenbrüche und maligner Transformationen wurden nach Einwirkung von Cytarabin auf Zellkulturen von Nagetieren beobachtet. Desoxycytidin verhindert oder verzögert die zytotoxische Wirkung, macht sie jedoch nicht rückgängig. Studien an Zellkulturen haben auch antivirale Effekte gezeigt. Im Verlauf kontrollierter klinischer Studien konnte allerdings keine Wirksamkeit gegen Herpes zoster oder Pocken festgestellt werden.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

In Studien mit Mäusetumoren zeigte sich Cytarabin bei schnell wachsenden Tumoren am wirksamsten. Die Wirksamkeit hing vom Therapieplan ab. Eine optimale Wirksamkeit wurde erzielt, wenn durch die Behandlung (mehrere Gaben in kurzem Abstand oder Dauerinfusion) der Kontakt des Arzneimittels mit den Tumorzellen gewährleistet war und wenn sich die meisten Zellen gerade in der empfindlichen S-Phase befanden. Die besten Ergebnisse brachte die Intervallbehandlung, die zwischendurch immer wieder eine Erholung des Organismus erlaubte.

Pharmakokinetik

Absorption

Cytarabin ist oral unwirksam, weniger als 20% werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach subkutaner oder intramuskulärer Gabe von Tritium-markiertem Cytarabin werden in 20-60 Minuten die Plasma-Peaks erreicht; diese sind wesentlich niedriger als nach einer i.v. Injektion. Relativ konstante Plasmaspiegel lassen sich durch kontinuierliche intravenöse Infusion in 8-24 Stunden erzielen.

Distribution

Die Cytarabinwerte im Liquor cerebrospinalis sind im Vergleich zu den Plasmaspiegeln nach einer einzigen intravenösen Injektion gering. Bei einem Patienten wurden jedoch nach 2 Stunden kontinuierlicher intravenöser Infusion Zerebrospinalflüssigkeitsspiegel von annähernd 40% des Plasma Steady-state Niveaus gemessen.

Nach intrathekaler Anwendung sinken die Cytarabinwerte in der Zerebrospinalflüssigkeit entsprechend der Kinetik erster Ordnung mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Stunden. Da die Desaminasespiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit niedrig sind, wird auch nur eine geringe Umwandlung in 1-β-D-Arabinofuranosyluracil (ara-U) beobachtet.

Metabolismus

Cytarabin wird hauptsächlich zum inaktiven 1-β-D-Arabinofuranosyluracil (ara-U) metabolisiert. Dies findet zum grossen Teil in der Leber statt.

Elimination

Nach rascher intravenöser Injektion von Tritium-markiertem Cytarabin erfolgt die Elimination aus dem Plasma biphasisch. Auf eine initiale Verteilungsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 10 Minuten folgt eine Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 1-3 Stunden. Nach der Verteilungsphase finden sich über 80% der Plasmaradioaktivität im inaktiven Metaboliten ara-U wieder. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80% der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden, davon etwa 90% in Form von ara-U.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es liegen keine Erfahrungen zur Kinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz/Niereninsuffizienz und bei pädiatrischen Patienten vor.

Präklinische Daten

Toxizität

In allen untersuchten Spezies ist die hauptsächlich beobachtete dosislimitierende Toxizität die Knochenmarkdepression, die sich durch Megaloblastose, Retikulozytopenie, Leukopenie und Thrombozytopenie äussert. Andere Zielorgane sind Leber, Niere und Gehirn.

Mutagenität und Karzinogenität

Cytarabin ist im Tierversuch mutagen. Im Menschen sind vermehrt Chromosomenschäden in peripheren Lymphozyten nach Behandlung mit Cytarabin beobachtet worden. Langzeituntersuchungen zum tumorerzeugenden Potential liegen nicht vor. Untersuchungen über sechs Monate an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein erhöhtes tumorerzeugendes Potential.

Reproduktionstoxizität

Cytarabin ist embryotoxisch und teratogen und hat bei mehreren Tierspezies peri- und postnatale Toxizität gezeigt. Es traten Anomalien an Skelett, Augen, Gehirn und Nieren auf. Es gibt keine Berichte über formale Fruchtbarkeitsstudien, jedoch wurden Spermienkopfanomalien nach Cytarabin-Behandlung bei Mäusen festgestellt. Beim Menschen liegen unzureichende Daten vor. Das relative Fehlbildungsrisiko beträgt circa 1:8. Bisher beobachtete Anomalien betrafen Extremitäten, das äussere Ohr und den Gehörgang. Die Exposition im 3. Trimester der Schwangerschaft kann zu Wachstumsretardierung und Panzytopenie beim Feten/Neugeborenen führen oder beitragen.

Weitere Daten

Lokale Toxizität

Hautirritationsstudien am Kaninchen haben gezeigt, dass Cytarabin nach ununterbrochenem Kontakt über 3 Tage (100 mg wiederholt aufgetragen) auf intakter Haut zu leichter Rötung, auf wunder Haut zu mässig schweren Reizerscheinungen führt.

Sonstige Hinweise

Kompatibilität/Inkompatibilitäten

Cytarabin ist während 8 Stunden in 5% Glukose-Lösung mit folgenden Substanzen kompatibel: Cytarabin 0.8 mg/ml mit Natrium-Cefalotin 1.0 mg/ml, Cytarabin 0.4 mg/ml mit Prednisolon-Natriumphosphat 0.2 mg/ml, Cytarabin 16 µg/ml mit Vincristinsulfat 4 µg/ml.

Cytarabin soll nicht mit anderen Arzneimitteln als den hier empfohlenen gemischt werden. Vor dem Mischen mit einer anderen Substanz ist die Kompatibilität sicherzustellen.

Cytarabin ist physikalisch inkompatibel mit Heparin, Insulin, 5-Fluorouracil, Penicillinen wie Oxacillin oder Penicillin G und Methylprednisolon-Natriumsuccinat.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Cytosar Solution enthält kein Konservierungsmittel. Daher sind die Cytosafe Stechampullen für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Lösungen sind nach dem Öffnen der Ampullen sofort zu verwenden, allfällige Reste sind zu verwerfen und fachgerecht zu entsorgen.

Haltbarkeit in Infusionslösungen: In sterilem Wasser, steriler 5% Glukose oder sterilem 0.9% NaCl ist eine Lösung im Konzentrationsbereich 0.1 bis 1 mg Cytarabin pro ml bei Raumtemperatur im PVC-Infusionsbeutel und vor Licht geschützt bis zu 4 Tage chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sind die Infusionslösungen jedoch sofort nach der Zubereitung zu verwenden und höchstens 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewahren.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika

Wie bei allen Zytostatika müssen bei der Zubereitung der Cytosar-Lösungen und der Entsorgung die üblichen Richtlinien für Zytostatika befolgt werden.

Handhabung von Cytosar Solution, Fertiglösung

Bei tiefen Temperaturen kann der Wirkstoff auskristallisieren. Trübe Lösungen und solche, die einen Niederschlag zeigen, sind von der Anwendung auszuschliessen. Nur klare Lösungen verwenden!

Intravenöse Anwendung bei myeloischer Leukämie

Bei der Dosierung 100-200 mg/m²/Tag wird das benötigte Volumen von Cytosar Solution auf 1 Liter oder ein anderes gewünschtes Volumen mit 0.9% NaCl oder 5% Glucose verdünnt und über 24 Stunden als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Bei hohen Dosen von 2-3 g/m² wird Cytosar zu 250-500 ml 5% Glucose oder 0.9% NaCl gegeben und über 1-3 Stunden intravenös infundiert. Bei der Hochdosistherapie darf kein benzylalkoholhaltiges Solvens verwendet werden.

Intrathekale Anwendung

Cytosar Solution, Fertiglösung enthält keinen Benzylalkohol. Bei intrathekaler Anwendung soll darauf geachtet werden, dass keine benzylalkoholhaltigen Lösungen verwendet werden. Zur Verdünnung kann 0.9% NaCl, steriles Wasser oder künstliche Zerebrospinalflüssigkeit verwendet werden. Die Endkonzentration soll so gewählt sein, dass 10 ml Injektionslösung pro m² Körperoberfläche resultieren bzw. dass für die aktuelle Verabreichung mindestens 10 ml appliziert werden können.

Vor der Anwendung sind die zubereiteten Lösungen auf Anwesenheit von Partikeln und Ausfällungen zu überprüfen.

Zulassungsnummer

54845 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich

Stand der Information

Januar 2020.

LLD V016

Composizione

Principi attivi

Cytarabinum.

Sostanze ausiliarie

Soluzione iniettabile da 100 mg/5 ml: natrii chloridum 34 mg (corresp. 13.39 mg natrium), acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 0.5 µl (corresp. 23 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Soluzione iniettabile da 500 mg/25 ml: natrii chloridum 170 mg (corrisp. 66.95 mg natrium), acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 2.5 µl (corresp. 115 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Soluzione iniettabile da 2'000 mg/20 ml: acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 2.0 µl (corresp. 92 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile (e.v./s.c./i.t.).

1 flaconcino da 5 ml di soluzione iniettabile (20 mg/ml) contiene 100 mg di cytarabinum.

1 flaconcino da 25 ml di soluzione iniettabile (20 mg/ml) contiene 500 mg di cytarabinum.

1 flaconcino da 20 ml di soluzione iniettaile (100 mg/ml) contiene 2 g di cytarabinum.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

• Induzione e mantenimento, in combinazione con altri citostatici, della remissione nella leucemia mieloide acuta di adulti e bambini.
• Trattamento della leucemia linfocitica acuta, della crisi blastica linfoide della leucemia mieloide cronica e della eritroleucemia. Cytosar Solution può essere utilizzato da solo o in combinazione con altri citostatici.
• Nei bambini con linfoma di non-Hodgkin in combinazione con altri citostatici.
• Terapia ad alto dosaggio nella leucemia acuta.
• Profilassi intratecale e terapia della leucemia meningea somministrato da solo o in combinazione con idrocortisone sodio succinato e metotrexato.

Posologia/Impiego

Cytosar Solution deve essere impiegato solo da medici con esperienza in materia di chemioterapia oncologica.

Raccomandazioni posologiche generali

Il piano di trattamento e il modo di somministrazione variano a seconda del programma terapeutico previsto. Cytosar Solution può essere somministrato mediante infusione o iniezione endovenosa per via sottocutanea o intratecale (vedere anche «Farmacocinetica»).

Per gli attuali schemi posologici negli adulti occorre consultare la letteratura.

Posologia abituale

Leucemia mieloide

La terapia di induzione della leucemia mieloide acuta normalmente avviene con citarabina in combinazione con altri citostatici. La dose standard di citarabina è rispettivamente di 100-200 mg/m²/die somministrati con infusione endovenosa continua nell'arco di 7 giorni. A dosi elevate di 2-3 g/m², Cytosar Solution viene somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-3 ore a intervalli di 12 ore e per 2-6 giorni.

Somministrazione intratecale

Il dosaggio terapeutico nella leucemia mieloide acuta o linfocitica varia da 5 mg/m² a 75 mg/m² di superficie corporea. La frequenza della somministrazione varia da 1 volta al giorno per 4 giorni a 1 volta al giorno ogni 4 giorni. Il dosaggio più frequentemente utilizzato è di 30 mg/m² di superficie corporea ogni 4 giorni fino alla normalizzazione dei valori del liquido cerebrospinale, seguito da un ulteriore trattamento.

Il dosaggio per la profilassi in caso di leucemia linfocitica acuta e per la terapia della leucemia meningea prevede la somministrazione di 30 mg/m² di superficie corporea di citarabina, 15 mg/m² di superficie corporea di idrocortisone sodio succinato e di metotrexato in base all'età (<1 anno: 6 mg, ≥1 anno: 8 mg, ≥2 anni: 10 mg, ≥3 anni: 12 mg, ≥9 anni: 15 mg, vedere anche l'informazione professionale di metotrexato). La dose singola massima assoluta di metotrexato in caso di somministrazione intratecale è di 15 mg. In seguito al successo del trattamento della patologia meningea acuta, può essere utile l'ulteriore profilassi con la summenzionata triplice combinazione.

Aggiustamento della posologia

In presenza di segni di depressione midollare grave, è necessario ridurre il dosaggio di Cytosar Solution o sospendere il preparato. Quando la conta piastrinica scende al di sotto di 50x 10⁹/l o la conta granulocitaria scende al di sotto di 1x 10⁹/l, occorre valutare una sospensione del medicamento. È possibile proseguire la terapia quando le conte piastriniche e leucocitarie periferiche mostrano segni di recupero e raggiungono i valori summenzionati. Queste linee guida possono essere modificate in funzione dei segni di una tossicità incipiente in altri sistemi di organi oppure in funzione della rapidità con cui si verifica una riduzione degli emocomponenti cellulari. L'attesa della completa normalizzazione ematologica prima di ripetere la terapia, può tuttavia causare la perdita di controllo della patologia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili esperienze cliniche relative all'insufficienza epatica. In presenza di ridotta funzionalità epatica, la probabilità di sviluppare una tossicità a livello del SNC aumenta dopo la somministrazione di dosi elevate. Questo gruppo di pazienti deve quindi essere trattato con la dovuta cautela e soltanto con una dose ridotta.

Bambini e adolescenti

I dosaggi pediatrici possono essere calcolati in funzione delle dosi previste per gli adulti. Per gli attuali schemi posologici occorre consultare la letteratura.

Controindicazioni

Cytosar Solution è controindicato in caso di nota ipersensibilità a uno degli ingredienti.

Avvertenze e misure precauzionali

L'avvio del trattamento deve avvenire solo in cliniche debitamente attrezzate che possono garantire un monitoraggio continuo e un adeguato trattamento di supporto del paziente in caso di insorgenza di effetti tossici (vedere «Effetti indesiderati»).

Prima dell'avvio della terapia con citarabina, il medico curante deve ponderare attentamente i benefici previsti e i possibili effetti tossici e, di conseguenza, valutarne accuratamente l'adeguatezza.

Depressione midollare

La citarabina induce una significativa depressione midollare, la cui gravità dipende dal dosaggio e dallo schema terapeutico. Nei pazienti con preesistente depressione midollare associata a medicamenti, l'avvio della terapia deve quindi avvenire insieme all'adozione di particolari misure precauzionali. I pazienti che ricevono questo medicamento devono essere sottoposti a costante monitoraggio clinico. Durante l'induzione della remissione è necessario effettuare giornalmente il conteggio dei leucociti e delle piastrine. Dopo la scomparsa dei blasti dal sangue periferico, se necessario, devono essere effettuati esami del midollo osseo. È necessario adottare misure precauzionali idonee anche alla gestione di complicazioni più gravi e potenzialmente letali (ad es. infezioni conseguenti a granulocitopenia e altri danni al sistema immunitario nonché emorragie dovute a trombocitopenia).

Nei pazienti trattati con citarabina è necessario controllare periodicamente il conteggio delle piastrine e dei leucociti ed esaminare il midollo osseo. Qualora le piastrine scendano al di sotto di 50x 10⁹/l o i granulociti scendano al di sotto di 1x 10⁹/l a seguito di una depressione midollare indotta da medicamenti, occorrerà valutare la sospensione della terapia o un aggiustamento posologico. La riduzione degli emocomponenti cellulari può persistere anche dopo la sospensione della citarabina e raggiungere valori minimi soltanto tra il 12° e 24° giorno dell'intervallo senza trattamento. Ove necessario, la terapia può essere ripresa quando si manifestano segni precisi di recupero dell'attività midollare. L'attesa della completa normalizzazione ematologica prima di riprendere la terapia può causare una progressione incontrollata della malattia.

Anafilassi

Durante il trattamento con citarabina possono insorgere reazioni anafilattiche. In letteratura viene riportato un caso di shock anafilattico con insufficienza cardiopolmonare acuta per il quale è stata necessaria la rianimazione del paziente. Tale evento si è verificato subito dopo la somministrazione e.v. di citarabina.

Sindrome da lisi tumorale

Anche la citarabina, come altri citostatici, può causare un'iperuricemia secondaria a seguito della rapida lisi di cellule neoplastiche. Pertanto, occorre controllare periodicamente i valori di acido urico nel sangue e adottare misure adeguate qualora ciò si renda necessario.

Funzionalità epatica e/o renale

In caso di preesistente disturbo della funzionalità epatica o renale, può aumentare il rischio tossicità a livello del sistema nervoso centrale, specialmente ad alti dosaggi. In questi pazienti, la citarabina deve essere utilizzata solo con cautela ed eventualmente con un dosaggio adeguato.

Terapia ad alto dosaggio

Durante una terapia ad alto dosaggio con 2-3 g/m² di citarabina è possibile sviluppare tossicità grave e talvolta fatale a carico del sistema nervoso centrale, dell'apparato gastrointestinale e dei polmoni. In tal caso possono manifestarsi le seguenti reazioni: tossicità corneale reversibile e congiuntivite emorragica; disfunzione cerebrale e cerebellare perlopiù reversibile che comprende alterazioni della personalità, sonnolenza, convulsioni e coma; gravi ulcere gastrointestinali, tra cui la pneumatosi cistoide intestinale che può portare a peritonite, sepsi, ascesso del fegato, necrosi intestinale, colite necrotizzante, danni del fegato con iperbilirubinemia. La tossicità polmonare comprende in particolare le seguenti reazioni: edema polmonare e sindrome da distress respiratorio (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)).

Molto raramente si manifesta un esantema grave con desquamazione.

Nei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta, dopo la somministrazione di citarabina ad alto dosaggio con daunorubicina e asparaginasi, si sono verificati casi rari di neuropatie sensitivo-motorie periferiche. Si raccomandano un attento monitoraggio e un eventuale aggiustamento della dose al fine di evitare danni neurologici irreversibili.

Durante una terapia sperimentale ad alto dosaggio con citarabina e ciclofosfamide per la preparazione ai trapianti di midollo osseo, sono stati osservati casi di cardiomiopatia con esito talvolta fatale.

Durante una terapia ad alto dosaggio, la rapida somministrazione intravenosa può causare nausea e vomito che si protrae per ore. Somministrando il medicamento sotto forma di infusione, tali effetti possono essere attenuati.

Terapia combinata

Durante l'utilizzo di citarabina in combinazione con altri preparati possono manifestarsi dolori addominali (peritonite) e colite positiva al test al guaiaco con concomitante neutropenia e trombocitopenia, sebbene i pazienti rispondano a una terapia farmacologica.

Nei bambini con leucemia mieloide acuta vengono riportati casi molto rari di paralisi ascendente progressiva tardiva con esito fatale a seguito della somministrazione concomitante intratecale ed endovenosa di citarabina in combinazione con altri preparati.

Nei pazienti che vengono trattati con citarabina in combinazione con altri preparati può insorgere una pancreatite acuta.

Casi di effetti indesiderati neurologici gravi (dalle cefalee alle paralisi, al coma ed eventi simili all'apoplessia) sono stati osservati principalmente negli adolescenti quando è stata somministrata citarabina per via endovenosa in combinazione con metotrexato somministrato per via intratecale.

Altre misure precauzionali

Durante una terapia con citarabina è essenziale effettuare controlli periodici della funzionalità epatica e renale nonché della funzionalità midollare.

Quando la citarabina viene somministrata sia per via intratecale che per via endovenosa, il rischio di tossicità midollare aumenta.

Poiché la somministrazione intratecale di citarabina può avere effetti tossici sistemici, è indicato un controllo accurato dei parametri ematologici.

È necessario evitare lo stravaso di citarabina durante la somministrazione endovenosa, in quanto ciò potrebbe provocare gravi danni locali ai tessuti. In presenza di segni di stravaso è necessario sospendere immediatamente la somministrazione.

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunodepressi a causa di una chemioterapia (inclusa la citarabina), può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti in trattamento con citarabina deve essere evitata l'immunizzazione con vaccini vivi.

Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che la copertura immunitaria potrebbe risultare ridotta.

Cytosar soluzione iniettabile da 500 mg/25 ml contiene 67.065 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 3.35% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Effetti di Cytosar su altri medicamenti

Glicosidi digitalici

Con la β-acetildigossina si verifica una riduzione dei livelli plasmatici del glicoside e dell'escrezione urinaria del glicoside stesso. Altri preparati digitalici non sono stati esaminati. La somministrazione di digitale deve avvenire sotto monitoraggio periodico dei livelli plasmatici nelle prime 4-6 settimane.

Gentamicina

Studi in-vitro con gentamicina e citarabina hanno evidenziato un antagonismo verso la sensibilità di Klebsiella pneumoniae. Pertanto, nei pazienti che durante la terapia con Cytosar Solution vengono trattati con gentamicina per infezioni da Klebsiella pneumoniae, in caso di mancata risposta è necessario optare per un altro antibiotico.

Fluorocitosina

Dati clinici mostrano in un paziente un possibile effetto inibitorio della citarabina sull'efficacia della fluorocitosina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi relativi al trattamento di donne in gravidanza con citarabina. La citarabina dimostra effetti teratogeni in alcune specie animali. Durante la gravidanza la terapia deve essere avviata solo quando ciò è inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza.

In letteratura vengono riportati 32 casi in cui la citarabina è stata somministrata da sola o in combinazione con altri citostatici durante la gravidanza: 18 bambini sono nati sani e 12 di essi sono stati monitorati fino a un'età compresa tra le 6 settimane e un massimo di 7 anni, senza che ciò abbia evidenziato anomalie. Vi sono stati 2 casi di malformazioni congenite.

A causa del rischio teratogeno, specialmente nel primo trimestre di gravidanza, le pazienti in gravidanza o quelle che lo possano diventare durante la terapia con Cytosar Solution devono essere informate sui potenziali rischi per il feto e consigliate sull'opportunità di continuare o meno la gravidanza. Un certo rischio permane anche in caso di avvio della terapia nel secondo o nel terzo trimestre.

Allattamento

Non è noto se la citarabina venga escreta nel latte materno. Durante l'uso di Cytosar Solution occorre interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I pazienti sottoposti a chemioterapia con Cytosar Solution devono essere informati del fatto che la capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine può risultare compromessa a causa degli effetti collaterali. Tali attività devono quindi essere evitate.

Effetti indesiderati

L'effetto collaterale più importante di Cytosar Solution è la depressione midollare con leucopenia, trombocitopenia e anemia. Effetti collaterali meno gravi sono nausea, vomito, diarrea e dolori addominali, ulcerazioni orali e disturbi della funzionalità epatica.

Terapia ad alto dosaggio

Con alti dosaggi (2-3 g/m²), diversamente da quanto avviene con schemi terapeutici convenzionali, sono state osservate complicazioni gravi e talvolta potenzialmente letali a livello di sistema nervoso centrale, occhi, tratto gastrointestinale e polmoni.

Somministrazione intratecale

La somministrazione intratecale può causare tossicità sistemica. Gli effetti collaterali più comuni associati alla somministrazione intratecale sono nausea, vomito, febbre; queste reazioni sono il più delle volte lievi e limitate.

Nei bambini sono stati riscontrati casi di leucoencefalopatia necrotizzante, talvolta con crisi convulsive, per quanto i pazienti talvolta siano stati trattati contemporaneamente con metotrexato e/o idrocortisone per via intratecale nonché con concomitante radioterapia del sistema nervoso centrale.

Sono stati inoltre osservati casi di paraplegia e neurotossicità isolata. Due pazienti hanno sviluppato cecità dopo il trattamento con chemioterapia sistemica, radioterapia profilattica del SNC e somministrazione di citarabina in fase di remissione.

I seguenti effetti collaterali sono stati osservati in relazione alla terapia con citarabina:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: sepsi (anche con esito fatale), polmonite, infezioni (sono possibili casi lievi, gravi e a volte fatali) causate da virus, batteri, funghi, parassiti o saprofiti.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: insufficienza midollare, trombocitopenia, anemia, anemia megaloblastica, leucopenia, neutropenia, reticolocitopenia. La gravità dipende dal dosaggio e dallo schema terapeutico. A dosi terapeutiche, si prevede una riduzione dei leucociti e delle piastrine nell'arco di una settimana che raggiunge il nadir tra il 12-14° giorno.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: singoli casi di reazioni anafilattiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), edema allergico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: anoressia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disfunzione cerebrale e cerebellare, talvolta con alterazioni della personalità (nella terapia ad alto dosaggio), sonnolenza.

Comune: capogiro, neurite, neurotossicità, cefalee (soprattutto nella terapia ad alto dosaggio), paraplegia (nella terapia intratecale).

Non comune: nistagmo, disartria, atassia, disturbi del pensiero, coma, crisi convulsive.

Molto raro: neuropatia sensitivo-motoria periferica.

Singoli casi di paraplegia, encefalite necrotica.

Patologie dell'occhio

Comune: danni corneali reversibili e congiuntivite (può manifestarsi con esantema; possibile insorgenza di congiuntivite emorragica nella terapia ad alto dosaggio). La congiuntivite può essere evitata o attenuata mediante la somministrazione preventiva di colliri contenenti corticosteroidi.

Molto raro: cecità.

Patologie cardiache

Raro: pericardite.

Molto raro: cardiomiopatie con esito fatale ad alte dosi.

Frequenza non nota: bradicardia sinusale.

Patologie vascolari

Comune: tromboflebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: sindrome da distress respiratorio acuto (Respiratory Distress Syndrome) con edema polmonare in rapida progressione dovuto all'aumento della permeabilità dei capillari alveolari e marcata cardiomegalia all'esame radiologico (10-30% nella terapia ad alto dosaggio, non comune dopo dosi convenzionali). Tali complicazioni polmonari sono perlopiù reversibili.

Raro: polmonite, dispnea, dolori toracici.

Molto raro: polmonite interstiziale diffusa durante il trattamento con 1 g/m² di Cytosar Solution con o senza altri medicamenti chemioterapici (senza correlazione diretta con Cytosar Solution).

Frequenza non nota: dolore orofaringeo.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea e vomito che persistono per alcune ore dopo la somministrazione (specialmente dopo iniezione endovenosa rapida), colite necrotizzante (terapia ad alto dosaggio), stomatite, infiammazioni orali e anali o ulcerazioni, diarrea, dolori addominali, esofagite, dolore faringeo.

Raro: nella terapia ad alto dosaggio, gravi necrosi gastrointestinali o ulcerazioni compresa la pneumatosi cistoide intestinale che può causare peritonite, sepsi o ascessi del fegato.

Casi di ulcera esofagea. Singoli casi di pancreatite acuta durante la somministrazione di citarabina in combinazione con altri preparati.

Patologie epatobiliari

Molto comune: disturbi della funzionalità epatica, danni del fegato con aumento degli enzimi della colestasi e iperbilirubinemia nella terapia ad alto dosaggio (25-50%).

Raro: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (un'alopecia totale insorge più spesso durante una terapia ad alto dosaggio rispetto a una terapia standard), esantema.

Comune: ulcere della cute.

Raro: prurito, orticaria, pigmentazione della cute; gravi esantemi con desquamazione (nella terapia ad alto dosaggio).

Frequenza non nota: eritrodisestesia palmo-plantare.

Patologie renali e urinarie

Raro: ritenzione di urina, disturbi della funzionalità renale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre.

Raro: manifestazioni infiammatorie dolorose o cellulite in sede di iniezione dopo iniezione sottocutanea.

Esami diagnostici

Molto comune: biopsia midollare anormale, esame dello striscio di sangue anormale.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sindrome da citarabina

La sindrome da citarabina si manifesta con febbre, dolori muscolari e ossei, occasionalmente con dolori toracici, esantema maculo-papuloso, congiuntivite e una sensazione generale di malattia e normalmente insorge 6-12 ore dopo la somministrazione. La somministrazione di corticosteroidi si è dimostrata efficace nel trattamento o nella prevenzione di questa sindrome. Se i sintomi sono ritenuti trattabili, dovrebbe essere considerato l'impiego concomitante di corticosteroidi nel caso di proseguimento della terapia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è noto alcun antidoto specifico per contrastare il sovradosaggio di Cytosar Solution. La somministrazione della durata di 1 ora di 4.5 g/m² di superficie corporea ogni 12 ore (in totale 12 somministrazioni) ha causato sia un aumento non sostenibile di effetti tossici irreversibili a carico del sistema nervoso centrale sia decessi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BC01

Meccanismo d'azione

Cytosar Solution contiene il principio attivo citarabina (4-amino-1-β-D-arabinofuranosil-1H-pirimidina-2-on). La citarabina è un nucleoside sintetico della pirimidina che si differenzia dai nucleosidi fisiologici citidina e deossicitidina solo per la componente di zucchero: al posto del ribosio o del desossiribosio, la molecola di citarabina presenta l'arabinosio. La citarabina è un antagonista della pirimidina.

Attraverso la deossicitidina chinasi e altre chinasi nucleotidiche, la citarabina viene metabolizzata a livello intracellulare nel corrispondente nucleotide trifosfato. Sebbene il meccanismo d'azione non sia del tutto chiaro, la citarabina fosfato sembra inibire la DNA polimerasi attraverso la rimozione del substrato fisiologico deossicitidina trifosfato. Anche l'incorporazione della citarabina trifosfato nel DNA e nell'RNA riveste un ruolo di una certa importanza. La pirimidina-nucleoside-deaminasi determina l'inattivazione e la conversione in derivato uracilico privo di tossicità. In tale contesto, l'equilibrio tra i livelli di chinasi e deaminasi sembra essere di fondamentale importanza per la sensibilità o resistenza cellulare alla citarabina.

In vitro la citarabina causa morte cellulare in un numero considerevole di cellule proliferative di mammifero. L'effetto è correlato alla specifica fase cellulare. Dopo l'esposizione di colture cellulari di roditori a citarabina sono stati osservati gravi danni cromosomiali, tra cui rotture dei cromatidi e trasformazioni maligne. La deossicitidina previene o ritarda l'effetto citotossico, ma non lo annulla. Studi su colture cellulari hanno evidenziato anche effetti antivirali. Tuttavia, nel corso di studi clinici controllati non è stato possibile accertare l'efficacia contro l'herpes zoster o il vaiolo.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

In studi su tumori nei topi, la citarabina si è dimostrata più efficace nei tumori in rapida crescita. L'efficacia dipendeva dal piano terapeutico. L'efficacia è risultata ottimale quando il trattamento (più somministrazioni a intervalli ravvicinati o con infusione continua) ha assicurato il contatto del medicamento con le cellule tumorali e quando la maggior parte delle cellule si trovava nella sensibile fase S. I migliori risultati sono stati ottenuti con il trattamento ad intervalli che, tra un ciclo e l'altro, consentiva un recupero dell'organismo.

Farmacocinetica

Assorbimento

La citarabina non è efficace se somministrata per via orale, in quanto meno del 20% della dose viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione sottocutanea o intramuscolare di citarabina marcata con trizio, i picchi plasmatici vengono raggiunti in 20-60 minuti; tali picchi sono decisamente più bassi rispetto a quelli rilevati dopo un'iniezione e.v. Livelli plasmatici relativamente costanti possono essere raggiunti in 8-24 ore mediante infusione endovenosa continua.

Distribuzione

Dopo una sola iniezione endovenosa, i livelli di citarabina nel liquido cerebrospinale sono bassi rispetto a quelli plasmatici. Tuttavia, in un paziente, dopo 2 ore di infusione endovenosa continua sono stati riscontrati livelli nel liquido cerebrospinale pari a circa il 40% di quelli plasmatici allo stato stazionario.

Dopo somministrazione intratecale, i livelli di citarabina nel liquido cerebrospinale si riducono secondo la cinetica di primo ordine con un'emivita di circa 2 ore. Poiché i livelli di desamina nel liquido cerebrospinale sono bassi, si osserva anche solo una scarsa conversione in 1-β-D-arabino-furanosil-uracile (ara-U).

Metabolismo

La citarabina viene principalmente metabolizzata nel metabolita inattivo 1-β-D-arabino-furanosil-uracile (ara-U). Ciò avviene in gran parte nel fegato.

Eliminazione

Dopo un'iniezione endovenosa rapida di citarabina marcata con trizio, l'eliminazione dal plasma avviene in modo bifasico. Una fase di distribuzione iniziale con un'emivita di circa 10 minuti è seguita da una fase di eliminazione con un'emivita di circa 1-3 ore. Dopo la fase di distribuzione, oltre l'80% della radioattività plasmatica viene ritrovata nel metabolita inattivo ara-U. Entro 24 ore, circa l'80% della radioattività somministrata viene eliminata nelle urine e per circa il 90% sotto forma di ara-U.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili esperienze relative alla cinetica nei pazienti con insufficienza epatica/insufficienza renale e nei pazienti pediatrici.

Dati preclinici

Tossicità

In tutte le specie studiate, la tossicità dose-limitante più frequentemente osservata è la depressione midollare, che si manifesta sotto forma di megaloblastosi, reticolocitopenia, leucopenia e trombocitopenia. Altri organi bersaglio sono il fegato, i reni e il cervello.

Mutagenicità e cancerogenicità

Negli studi sugli animali la citarabina si è dimostrata mutagena. Nell'uomo, dopo un trattamento con citarabina, sono stati osservati molteplici danni cromosomici nei linfociti periferici. Non sono disponibili studi a lungo termine sul potenziale cancerogeno. Studi della durata di oltre sei mesi su topi e ratti non hanno evidenziato un aumento del potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

La citarabina è embriotossica e teratogena e induce tossicità peri e postnatale in molte specie animali. Sono state riscontrate anomalie a livello di scheletro, occhi, cervello e reni. Non vi sono dati relativi a studi ufficiali sulla fertilità; tuttavia, nei topi sono state riscontrate anomalie nella testa degli spermatozoi a seguito del trattamento con citarabina. Non sono disponibili dati sufficienti relativi all'uomo. Il rischio relativo di malformazione è di circa 1:8. Le anomalie finora osservate hanno interessato gli arti, l'orecchio esterno, e il canale uditivo. L'esposizione nel 3° trimestre di gravidanza può causare o favorire un ritardo nella crescita e pancitopenia nei feti/neonati.

Altri dati

Tossicità locale

Studi sull'irritazione cutanea condotti nel coniglio hanno dimostrato che, dopo un contatto ininterrotto per 3 giorni (100 mg applicati ripetutamente), la citarabina ha causato lievi arrossamenti su una cute intatta e manifestazioni infiammatorie moderatamente gravi su una pelle piagata.

Altre indicazioni

Compatibilità/Incompatibilità

La citarabina è compatibile per 8 ore in una soluzione di glucosio 5% con le seguenti sostanze: citarabina 0.8 mg/ml con cefalotina sodica 1.0 mg/ml, citarabina 0.4 mg/ml con prednisolone sodio fosfato 0.2 mg/ml, citarabina 16 µg/ml con vincristina solfato 4 µg/ml.

La citarabina non deve essere miscelata con altri medicamenti diversi da quelli ivi raccomandati. Prima di miscelare il medicamento con un'altra sostanza è necessario accertarsi della compatibilità.

La citarabina è fisicamente incompatibile con eparina, insulina, 5-fluorouracile, penicillina come oxacillina o penicillina G e metilprednisolone sodio succinato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Cytosar Solution non contiene conservanti. Pertanto, i flaconcini Cytosafe sono esclusivamente monouso. Le soluzioni devono essere utilizzate immediatamente dopo l'apertura dei flaconcini; gli eventuali residui devono essere eliminati e smaltiti correttamente.

Stabilità in soluzioni per infusione: in acqua sterile, soluzione sterile di glucosio 5% o soluzione sterile di NaCl 0.9%, la stabilità chimico-fisica di una soluzione con concentrazioni comprese tra 0.1 e 1 mg di citarabina per ml è stata dimostrata per un massimo di 4 giorni a temperatura ambiente, in una sacca per infusione in PVC e al riparo dalla luce. Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, le soluzioni per infusione devono essere utilizzate immediatamente dopo la preparazione e conservate al massimo per 24 ore in frigorifero (2-8 °C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione di citostatici

Come per tutti i citostatici, anche per la preparazione e lo smaltimento delle soluzioni Cytosar si devono seguire le linee guida convenzionali per l'uso dei citostatici.

Manipolazione di Cytosar Solution, soluzione pronta all'uso

A basse temperature il principio attivo può cristallizzare. Le soluzioni torbide e quelle che mostrano una precipitazione non devono essere utilizzate. Utilizzare solo soluzioni limpide!

Somministrazione endovenosa nella leucemia mieloide

Con il dosaggio 100-200 mg/m²/die, il volume necessario di Cytosar Solution viene diluito fino ad ottenere 1 litro o un altro volume desiderato con una soluzione NaCl 0.9% o di glucosio 5% e somministrato nell'arco di 24 ore sotto forma di infusione endovenosa continua. A dosi elevate di 2-3 g/m², Cytosar viene aggiunto a 250-500 ml di soluzione di glucosio 5% o NaCl 0.9% e infuso nell'arco di 1-3 ore per via endovenosa. Nella terapia ad alto dosaggio non deve essere utilizzato alcun solvente contenente alcol benzilico.

Somministrazione intratecale

Cytosar Solution, soluzione pronta all'uso non contiene alcol benzilico. In caso di somministrazione intratecale occorre fare attenzione a non utilizzare soluzioni contenenti alcol benzilico. Per la diluizione si può utilizzare una soluzione NaCl 0.9%, acqua sterile o liquido cerebrospinale artificiale. La concentrazione finale deve essere selezionata in modo tale da ottenere 10 ml di soluzione per iniezione per m² di superficie corporea oppure almeno 10 ml per l'attuale somministrazione.

Prima della somministrazione, le soluzioni preparate devono essere controllate per escludere la presenza di particelle e precipitato.

Numero dell'omologazione

54845 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich

Stato dell'informazione

Gennaio 2020.

LLD V016

Composition

Principes actifs

Cytarabinum.

Excipients

Solution injectable à 100 mg/5 ml: Natrii chloridum 34 mg (corresp. 13.39 mg natrium), acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 0.5 µl (corresp. 23 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Solution injectable à 500 mg/25 ml: Natrii chloridum 170 mg (corresp. 66.95 mg natrium), acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 2.5 µl (corresp. 115 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Solution injectable à 2'000 mg/20 ml: Acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 2.0 µl (corresp. 92 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable (i.v./s.c./i.th.).

1 flacon de 5 ml de solution injectable (20 mg/ml) contient 100 mg de cytarabinum.

1 flacon de 25 ml de solution injectable (20 mg/ml) contient 500 mg de cytarabinum.

1 flacon de 20 ml de solution injectable (100 mg/ml) contient 2 g de cytarabinum.

Indications/Possibilités d’emploi

• Induction d'une rémission et son maintien dans la leucémie myéloïde aiguë chez l'adulte et l'enfant en association à d'autres cytostatiques.
• Traitement de la leucémie lymphatique aiguë, de la leucémie myéloïde chronique en phase blastique lymphoïde et de l'érythroleucémie. Cytosar Solution peut être administré seul ou en association à d'autres cytostatiques.
• Chez l'enfant porteur d'un lymphome non hodgkinien, en association à d'autres cytostatiques.
• Traitement à haute dose dans la leucémie aiguë.
• Appliqué par voie intrathécale seul ou associé au succinate sodique d'hydrocortisone et au méthotrexate dans la prévention et le traitement de la méningite lymphomateuse.

Posologie/Mode d’emploi

L'emploi de Cytosar Solution est réservé aux médecins expérimentés en chimiothérapie anticancéreuse.

Instructions générales pour le dosage

Le schéma thérapeutique et le mode d'administration dépendent du protocole de traitement prévu. Cytosar Solution s'administre par perfusion ou injection intraveineuses, par voie sous-cutanée ou intrathécale (voir également «Pharmacocinétique»).

Se référer à la littérature existante sur les schémas thérapeutiques actuellement en vigueur pour l'adulte.

Posologie usuelle

Leucémie myéloïde

Le traitement d'induction dans la leucémie myéloïde aiguë a généralement lieu avec la cytarabine en association à d'autres cytostatiques. La dose standard de cytarabine est de 100-200 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours. L'administration de Cytosar Solution à la dose élevée de 2-3 g/m² aura lieu par voie intraveineuse sur 1-3 heures à intervalles de 12 heures pendant 2-6 jours.

Administration intrathécale

La dose thérapeutique dans les leucémies myéloïde ou lymphatique aiguës se situe entre 5 mg/m² et jusqu'à 75 mg/m² de surface corporelle. La fréquence d'administration varie entre 1 fois par jour pendant 4 jours et 1 fois tous les 4 jours. La dose la plus souvent appliquée est de 30 mg/m² de surface corporelle tous les 4 jours jusqu'à normalisation de l'examen céphalo-rachidien, suivie par une prochaine cure.

La dose de prévention lors de leucémie lymphatique aiguë et de traitement de la méningite est de 30 mg/m² de surface corporelle de cytarabine, 15 mg/m² de surface corporelle de succinate sodique d'hydrocortisone, et elle est déterminée en fonction de l'âge pour le méthotrexate (<1 an: 6 mg; ≥1 an: 8 mg; ≥2 ans: 10 mg; ≥3 ans: 12 mg; ≥9 ans: 15 mg; cf. aussi l'information professionnelle sur le méthotrexate). La dose unique maximale absolue de méthotrexate, administrée par voie intrathécale, s'élève à 15 mg. Lorsque le tableau clinique méningé aigu a été traité avec succès, la poursuite d'une prévention par l'association des 3 produits cités peut être avantageuse.

Modification de la posologie

La posologie de Cytosar Solution devra être diminuée ou le médicament supprimé aux premiers signes d'une dépression sévère de la moelle osseuse. Si le taux des thrombocytes tombe au-dessous de 50x 10⁹/l et celui des granulocytes au-dessous de 1x 10⁹/l, l'arrêt de Cytosar Solution doit être envisagé. Le traitement pourra être poursuivi lorsque les taux des thrombocytes et des granulocytes périphériques seront remontés aux valeurs citées plus haut. Ces directives peuvent être modifiées en fonction des signes de toxicité extra-médullaire ou en fonction de la rapidité de la baisse du nombre des éléments cellulaires sanguins. Toutefois, attendre la normalisation hématologique totale avant la reprise du traitement peut conduire à une perte de contrôle de la maladie.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune expérience clinique lors d'insuffisance hépatique n'est disponible. En cas de fonction hépatique réduite, la probabilité de toxicité sur le SNC augmente avec l'administration de hautes doses. En conséquence, ce groupe de patients sera traité avec la prudence nécessaire et uniquement à des doses réduites.

Enfants et adolescents

Les doses pédiatriques peuvent être calculées sur la base des doses pour adultes. Se référer à la littérature existante sur les schémas thérapeutiques actuellement en vigueur.

Contre-indications

Cytosar Solution est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à l'un des composants du produit.

Mises en garde et précautions

Le traitement doit être instauré uniquement dans une clinique disposant d'une infrastructure adéquate, permettant le contrôle permanent du patient et l'administration d'un traitement de soutien en cas d'éventuels effets toxiques du médicament (voir «Effets indésirables»).

Avant l'instauration du traitement par la cytarabine, le médecin responsable évaluera soigneusement les résultats escomptés par rapport aux éventuels effets toxiques auxquels le patient sera exposé, et décidera ainsi de la faisabilité du traitement pour chaque patient.

Dépression médullaire

La cytarabine provoque une dépression massive de la moelle osseuse; le degré de sévérité dépend de la posologie et du schéma thérapeutique. En conséquence, chez les patients présentant déjà une dépression de la moelle osseuse d'origine médicamenteuse, l'instauration du traitement se fera avec des précautions particulières. Les patients traités par ce médicament doivent rester sous surveillance clinique permanente. Durant la phase d'induction de rémission, les leucocytes et les thrombocytes doivent être contrôlés quotidiennement. Après la disparition des blastes du sang périphérique, on pratiquera au besoin des examens de la moelle osseuse. Des mesures particulières s'imposent afin de pouvoir également contrôler les complications graves potentiellement mortelles en relation avec la dépression médullaire (par ex. infections dues à une granulocytopénie ou autres lésions du système immunitaire ainsi que hémorragie associée à une thrombopénie).

Des contrôles réguliers du nombre des thrombocytes et leucocytes, ainsi que l'examen de la moelle osseuse, sont indispensables chez les patients sous cytarabine. Une dépression de la moelle osseuse d'origine médicamenteuse avec baisse du nombre de thrombocytes au-dessous de 50x 10⁹/l et de granulocytes au-dessous de 1x 10⁹/l exige soit l'interruption du traitement, soit une modification de la posologie. La diminution des éléments cellulaires du sang peut persister également après l'arrêt de la cytarabine et n'atteindre son niveau maximum qu'après 12 à 24 jours sans médication. Si nécessaire, le traitement pourra être repris dès l'apparition de signes objectifs d'un rétablissement de la moelle osseuse. Toutefois, attendre la normalisation hématologique totale avant la reprise du traitement peut exposer à une progression incontrôlable de la maladie.

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiques peuvent se produire sous traitement de cytarabine.

Un cas unique de choc anaphylactique avec défaillance cardio-pulmonaire aiguë et nécessité d'une réanimation est publié dans la littérature. L'épisode s'est produit immédiatement après l'administration intraveineuse de cytarabine.

Syndrome de lyse tumorale

A l'instar d'autres cytostatiques, la cytarabine peut provoquer une hyperuricémie secondaire induite par la lyse rapide des cellules néoplasiques. En conséquence, un contrôle régulier de l'uricémie du patient et l'instauration éventuelle de mesures appropriées s'imposent.

Fonction hépatique et/ou rénale

En cas d'insuffisance hépatique ou rénale préexistante, le risque de toxicité neurologique centrale peut augmenter, surtout à fortes doses. La cytarabine devra être utilisée avec prudence chez ces patients, en ajustant le cas échéant la dose.

Traitement à haute dose

Un traitement à haute dose par 2-3 g/m² de cytarabine peut entraîner une toxicité neurologique centrale, gastro-intestinale ou pulmonaire sévère, en partie fatale. Les réactions suivantes peuvent survenir: toxicité cornéenne et conjonctivite hémorragique réversibles; dysfonction cérébrale et cérébelleuse le plus souvent réversible, y compris modifications de la personnalité, somnolence, convulsions et coma; ulcérations gastro-intestinales sévères, y compris pneumatose kystique de l'intestin susceptible d'entraîner une péritonite, une septicémie et un abcès hépatique. Nécroses intestinales, colite nécrosante, atteinte hépatique avec hyperbilirubinémie. La toxicité pulmonaire comprend en particulier les réactions suivantes: œdème pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

Un exanthème sévère accompagné d'une desquamation est très rare.

Chez des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë, de rares cas de neuropathies périphériques motrices et sensitives sont survenues après l'administration de fortes doses de cytarabine associées à la daunorubicine et l'asparaginase. Une surveillance étroite et un ajustement éventuel de la dose sont recommandés pour éviter l'apparition de lésions neurologiques irréversibles.

Lors d'un traitement expérimental à haute dose par la cytarabine et le cyclophosphamide en préparation à des greffes de moelle osseuse, des cas de cardiomyopathie d'issue en partie fatale ont été observés.

Lors d'un traitement à haute dose, l'administration intraveineuse rapide peut provoquer des nausées et des vomissements persistant pendant plusieurs heures. L'administration par perfusion peut atténuer ces réactions.

Traitement combiné

Lors de l'administration de cytarabine en association avec d'autres produits, des douleurs abdominales (péritonite) et une colite guaïac-positive, accompagnées d'une neutropénie et d'une thrombocytopénie, peuvent survenir; les patients répondent toutefois à un traitement médicamenteux.

Chez les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë, de très rares cas de paralysie ascendante progressive retardée d'issue mortelle ont été rapportés après administrations intrathécale et intraveineuse simultanées de cytarabine, en association avec d'autres produits.

Une pancréatite aiguë peut se déclarer chez les patients sous traitement par cytarabine en association à d'autres préparations.

Des cas d'effets indésirables neurologiques sévères (céphalées jusqu'aux paralysies, coma et incidents similaires à une apoplexie) ont été observés principalement chez des adolescents en cas d'administration intraveineuse de cytarabine en association au méthotrexate par voie intrathécale.

Autres précautions

Des contrôles réguliers des fonctions hépatique et rénale ainsi que de la fonction médullaire sont indispensables lors d'un traitement par la cytarabine.

Lorsque la cytarabine est administrée par voie intrathécale et par voie intraveineuse en même temps, le risque de toxicité sur la moelle osseuse augmente.

Parce que l'administration intrathécale de cytarabine peut induire des effets systémiques toxiques, un contrôle soigneux des paramètres hématologiques est indiqué.

L'extravasation de cytarabine pendant l'administration intraveineuse doit être évitée, car des lésions tissulaires locales sévères peuvent apparaître. L'administration sera immédiatement interrompue aux premiers signes d'une extravasation.

L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris la cytarabine) peut entraîner des infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous cytarabine. Il faut tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée en cas d'immunisation par des vaccins atténués ou tués.

La solution injectable Cytosar à 500 mg/25 ml contient 67.065 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 3.35% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Interactions

Effet de Cytosar sur d'autres médicaments

Glucosides digitaliques

Avec la β-acétyldigoxine, on observe une diminution du taux plasmatique du glucoside et de l'excrétion urinaire du glucoside. D'autres produits à base de digitaline n'ont pas fait l'objet d'études. Une digitalisation se fera sous surveillance régulière du taux plasmatique durant les premières 4-6 semaines.

Gentamycine

Les études in vitro menées avec la gentamicine et la cytarabine ont révélé un antagonisme dans la sensibilité à Klebsiella pneumonia. En conséquence, il conviendra de choisir un autre antibiotique chez les patients qui, pendant un traitement par Cytosar Solution, ne répondent pas à un traitement concomitant par la gentamicine administré lors d'une infection à Klebsiella pneumonia.

Fluorocytosine

Les données cliniques montrent chez un patient une inhibition possible de l'efficacité de la fluoro-cytosine par la cytarabine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études sur le traitement par la cytarabine chez la femme enceinte. Des effets tératogènes de la cytarabine ont été observés chez certaines espèces animales. Chez la femme enceinte, un traitement ne sera instauré qu'en cas de nécessité absolue. La femme en âge de procréer sera informée d'éviter une grossesse.

La littérature relate 32 cas dans lesquels la cytarabine a été administrée seule ou associée à d'autres cytostatiques à des femmes enceintes. 18 enfants sont nés en bonne santé et 12 d'entre eux ont été suivis jusqu'à l'âge de 6 semaines à 7 ans maximum sans qu'aucune modification anormale n'ait été observée. Deux cas de malformations congénitales sont documentés.

Vu le risque tératogène, principalement au cours des trois premiers mois de la grossesse, il est nécessaire d'orienter les femmes enceintes et les femmes qui pourraient le devenir pendant un traitement par Cytosar Solution en ce qui concerne les éventuels risques auxquels l'enfant est exposé et de les conseiller au sujet du déroulement de la grossesse. Un certain risque existe également lors de l'induction du traitement au cours du deuxième ou troisième trimestre.

Allaitement

On ignore si Cytosar Solution passe dans le lait maternel. L'allaitement sera interrompu durant un traitement par la cytarabine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients traités par chimiothérapie avec Cytosar Solution doivent être avertis que les effets indésirables peuvent limiter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. De telles activités doivent être évitées.

Effets indésirables

L'effet indésirable le plus important de Cytosar Solution est la dépression médullaire avec leucopénie, thrombopénie et anémie. Les effets indésirables moins sévères regroupent nausée, vomissement, diarrhée et douleurs abdominales, ulcérations orales et troubles de la fonction hépatique.

Traitement à haute dose

Avec les posologies élevées (2-3 g/m²) et à l'inverse des schémas thérapeutiques conventionnels, des complications parfois menaçant le pronostic vital ont été observées au niveau du système nerveux central, des yeux, du tube digestif et des poumons.

Administration par voie intrathécale

L'administration par voie intrathécale peut provoquer une toxicité systémique. Les effets indésirables les plus fréquents lors de l'administration par voie intrathécale sont les nausées, les vomissements et la fièvre; ces réactions sont le plus souvent légères et limitées.

Chez l'enfant, des cas de leucoencéphalopathie nécrosante, en partie avec des convulsions, sont survenus; ces patients avaient en partie été traités par une injection intrathécale de méthotrexate et/ou d'hydrocortisone, ainsi que par une irradiation simultanée du système nerveux central.

Par ailleurs, des cas de paraplégie et de neurotoxicité isolée ont été observés. Chez deux patients, une cécité est survenue au stade de rémission après un traitement par chimiothérapie systémique, irradiation prophylactique du SNC et administration intrathécale de cytarabine.

Les effets indésirables suivants ont été observés et mis en relation avec un traitement par cytarabine:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquent: septicémie (issue fatale observée), pneumonie, infections (sont possibles des cas modérés, sévères ainsi que parfois à issue fatale) par des virus, bactéries, champignons, parasites ou saprophytes.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: insuffisance médullaire, thrombopénie, anémie, anémie mégaloblastique, leucopénie, neutropénie, réticulocytopénie. La sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique. Aux doses thérapeutiques, une baisse des leucocytes et des thrombocytes est prévisible en l'espace d'une semaine, avec un nadir autour du 12^e-14^e jour.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: cas isolés de réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions»), œdème d'origine allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue: anorexie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: dysfonction cérébrale et cérébelleuse, accompagnée en partie de modifications de la personnalité (lors de traitement à haute dose), somnolence.

Fréquent: vertige, névrite, neurotoxicité, céphalée (principalement lors de traitement à haute dose), paraplégie (lors de traitement intrathécal).

Occasionnel: nystagmus, dysarthrie, ataxie, confusion mentale, coma, crises convulsives.

Très rare: neuropathie périphérique motrice et sensorielle.

Cas isolés de paraplégie, d'encéphalite nécrosante.

Affections oculaires

Fréquent: lésions réversibles de la cornée et conjonctivite (peut survenir en association avec une éruption; conjonctivite hémorragique possible lors de traitement à haute dose). Une conjonctivite peut être évitée ou atténuée par l'administration préventive de collyre à base de corticoïdes.

Très rare: cécité.

Affections cardiaques

Rare: péricardite.

Très rare: cardiomyopathie avec issue fatale à doses très élevées.

Fréquence inconnue: bradycardie sinusale.

Affections vasculaires

Fréquent: thrombophlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: syndrome de détresse respiratoire aiguë (Respiratory Distress Syndrome) avec œdème pulmonaire rapidement évolutif dû à une augmentation de la perméabilité des capillaires alvéolaires, et cardiomégalie marquée sur la radiographie (10-30% lors de traitement à haute dose, occasionnel aux doses conventionnelles). Ces complications pulmonaires sont généralement réversibles.

Rare: pneumonie, dyspnée, douleurs thoraciques.

Très rare: pneumonie interstitielle diffuse lors d'un traitement par 1 g/m² de Cytosar Solution avec ou sans l'adjonction d'un autre cytostatique (sans lien direct avec Cytosar Solution).

Fréquence inconnue: douleurs oro-pharyngées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausée et vomissements durant jusqu'à plusieurs heures après l'administration (notamment après une injection intraveineuse rapide), colite nécrosante (traitement à haute dose), stomatite, inflammations ou ulcérations orales ou anales, diarrhée, douleurs abdominales, oesophagite, douleurs dans la gorge.

Rare: sous traitement à haute dose, nécroses ou ulcérations gastro-intestinales sévères, y compris pneumatose kystique de l'intestin, susceptibles de provoquer une péritonite, une septicémie ou des abcès hépatiques.

Cas d'ulcère œsophagien. Cas isolés de pancréatite aiguë lors de l'administration de cytarabine en association avec d'autres produits.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: troubles de la fonction hépatique, lésions hépatiques avec élévation des enzymes indiquant une cholestase et hyperbilirubinémie sous traitement à haute dose (25 à 50%).

Rare: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: alopécie (une alopécie totale apparaît plus souvent sous traitement à haute dose que sous traitement conventionnel), exanthème.

Fréquent: ulcérations cutanées.

Rare: prurit, urticaire, pigmentation de la peau, exanthèmes sévères avec desquamation (sous traitement à haute dose).

Fréquence inconnue: érythrodysésthésie palmo-plantaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: rétention urinaire, troubles de la fonction rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fièvre.

Rare: manifestations inflammatoires douloureuses ou cellulite au site d'injection après une injection sous-cutanée.

Investigations

Très fréquent: biopsie de moelle osseuse anormale, test de frottis sanguin anormal.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de la cytarabine

Le syndrome de la cytarabine se caractérise par de la fièvre, des myalgies et des douleurs osseuses, occasionnellement des douleurs thoraciques, un exanthème maculopapuleux, une conjonctivite et une sensation de malaise général. Ce syndrome survient généralement 6 à 12 heures après l'administration du produit. L'administration de corticoïdes s'est avérée utile pour le traitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes apparaissent comme répondant à un traitement, l'administration de corticoïdes associée à la poursuite du traitement doit être prise en considération.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique lors de surdosage de Cytosar Solution. L'administration sur une heure de 4.5 g de cytarabine par m² de surface corporelle, répétée toutes les 12 heures (12 doses au total) a entraîné une augmentation inacceptable des effets toxiques irréversibles au niveau du système nerveux central ainsi que des décès.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BC01

Mécanisme d'action

Cytosar Solution contient comme principe actif la cytarabine (1-bêta-D-arabinosyl-4-amino-2(1H)pyrimidinone). La cytarabine est un nucléoside pyrimidique de synthèse qui se distingue des nucléosides physiologiques cytidine et désoxycytidine uniquement par son sucre: dans la molécule de cytarabine se trouve l'arabinose, qui remplace le ribose ou le désoxyribose. La cytarabine est un antagoniste de la pyrimidine.

La désoxycytidine kinase et d'autres nucléotides kinases provoquent la dégradation intracellulaire de la cytarabine, avec formation du nucléotide triphosphate correspondant. Le mécanisme d'action n'est pas encore complètement élucidé, mais la cytarabine triphosphate semble inhiber l'ADN polymérase en évinçant le substrat physiologique désoxycytidine triphosphate. L'incorporation du triphosphate de cytarabine dans l'ADN et l'ARN joue un certain rôle. Dans une étape suivante, une pyrimidine nucléoside désaminase entraîne l'inactivation et la transformation de la substance en un dérivé non toxique d'uracile. L'équilibre entre le taux de kinase et le taux de désaminase joue vraisemblablement un rôle décisif dans la détermination de la sensibilité ou de la résistance des cellules à l'égard de la cytarabine.

La cytarabine provoque in vitro la mort cellulaire d'un grand nombre de cellules de mammifères en prolifération. Cette action est spécifique de certaines phases du cycle cellulaire. Sous cytarabine, des lésions chromosomiques importantes ont été observées en culture de cellules de rongeurs telles que des fragmentations de chromatides et des transformations malignes. La désoxycytidine empêche ou retarde l'action cytotoxique de la cytarabine mais ne l'annule pas. Des études en cultures cellulaires ont également révélé certains effets antiviraux. Toutefois, des essais cliniques contrôlés n'ont pas mis en évidence un effet quelconque de la cytarabine dans le zona ou la variole.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Dans des essais sur les tumeurs de la souris, l'efficacité de la cytarabine est maximale sur les tumeurs à croissance rapide. L'efficacité dépend du schéma thérapeutique. Les résultats sont optimaux lorsque le traitement (plusieurs doses à intervalle rapproché ou une perfusion continue) assure un contact du médicament avec les cellules tumorales et lorsque la majorité des cellules se trouvent dans la phase sensible S. Les traitements intermittents, qui permettent à l'organisme de récupérer entre deux injections, donnent les résultats les plus satisfaisants.

Pharmacocinétique

Absorption

La cytarabine est inefficace par voie orale, moins de 20% sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les pics plasmatiques après l'injection par voie sous-cutanée ou intramusculaire de cytarabine marquée radioactivement au tritium sont atteints après 20 à 60 minutes; ils sont toutefois très inférieurs à ceux mesurés après une injection i.v. Des taux plasmatiques relativement constants peuvent être obtenus par une perfusion intraveineuse continue pendant 8 à 24 heures.

Distribution

Après l'injection intraveineuse d'une dose unique, les taux de cytarabine mesurés dans le liquide céphalo-rachidien sont faibles par rapport aux taux plasmatiques. Toutefois, chez un patient, la concentration de cytarabine dans le liquide céphalo-rachidien atteignait presque 40% du taux plasmatique au niveau d'équilibre après une perfusion intraveineuse continue de deux heures.

En application intrathécale, les taux de cytarabine dans le liquide céphalo-rachidien baissent selon une cinétique de premier ordre, avec une demi-vie d'environ 2 heures. Parce que la teneur en désaminase du liquide céphalo-rachidien est faible, la transformation de la cytarabine en 1-bêta-D-arabinofuranosyl uracile (ara-U) est également minime.

Métabolisme

La cytarabine est principalement transformée en métabolite inactif 1-bêta-D-arabinofuranosyl uracile (ara-U). Cette métabolisation a lieu principalement au niveau du foie.

Élimination

Après l'injection rapide par voie intraveineuse de cytarabine marquée radioactivement au tritium, on observe une élimination plasmatique biphasique. A la phase initiale de distribution, avec une demi-vie d'environ 10 minutes, succède une phase d'élimination dont la demi-vie est de 1 à 3 heures environ. A l'issu de la phase de distribution, plus de 80% de la radioactivité du plasma se retrouvent dans le métabolite inactif, le ara-U. Près de 80% de la radioactivité sont éliminés dans les urines en l'espace de 24 heures, dont environ 90% sous forme de ara-U.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune expérience n'est disponible sur la cinétique chez les patients insuffisants hépatiques, insuffisants rénaux ou pédiatriques.

Données précliniques

Toxicité

La suppression médullaire, qui s'est manifestée par une mégaloblastose, une réticulocytopénie, une leucopénie et une thrombopénie, est le principal effet toxique limitant la dose qui a été observé chez toutes les espèces animales testées. Les autres organes touchés sont le foie, les reins et le cerveau.

Mutagénicité et carcinogénicité

La cytarabine est mutagène en expérimentation animale. Chez l'être humain, une augmentation des lésions chromosomiques a été observée dans les lymphocytes périphériques après traitement par cytarabine.

Aucune étude à long terme n'a été menée sur le potentiel cancérogène. Des études menées sur la souris et le rat pendant 6 mois n'ont mis en évidence aucun signe indiquant une accentuation du potentiel cancérogène.

Toxicité sur la reproduction

La cytarabine est embryotoxique et tératogène, et elle a développé une toxicité péri- et postnatale sur plusieurs espèces animales. Des anomalies sont apparues au niveau du squelette, des yeux, du cerveau et des reins. Aucune étude n'a évalué expressément les effets de la cytarabine sur la fertilité, mais on a observé des anomalies de la tête des spermatozoïdes chez des souris traitées par la cytarabine. Chez l'être humain, les données disponibles sont insuffisantes. Le risque relatif de malformation s'élève à environ 1:8. Les malformations observées jusqu'ici touchaient les extrémités, l'oreille externe et le conduit auditif. L'exposition de la femme enceinte au 3e trimestre de la grossesse peut conduire ou contribuer à un retard de la croissance et à une pancytopénie chez le fœtus/nouveau-né.

Autres données

Toxicité locale

Les études sur l'irritation locale menées sur le lapin avec contact ininterrompu de cytarabine pendant 3 jours (application répétée de 100 mg) ont mis en évidence une légère rougeur sur une peau intacte et des manifestations d'irritation moyennement sévères sur peau lésée.

Remarques particulières

Compatibilités/Incompatibilités

Dans une solution de glucose à 5%, la cytarabine est compatible pendant 8 heures avec les substances suivantes: cytarabine 0.8 mg/ml avec céfalotine sodique 1.0 mg/ml, cytarabine 0.4 mg/ml avec phosphate sodique de prednisolone 0.2 mg/ml, cytarabine 16 µg/ml avec sulfate de vincristine 4 µg/ml.

La cytarabine ne doit pas être mélangée à des médicaments autres que ceux qui sont recommandés ici. Avant de la mélanger à une autre substance, il convient de s'assurer de leur compatibilité.

Il y a incompatibilité physique entre la cytarabine et l'héparine, l'insuline, le 5-fluorouracile, les pénicillines comme l'oxacilline ou la pénicilline G, ainsi que le succinate sodique de méthylprednisolone.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Cytosar Solution ne contient pas d'agent conservateur. C'est pourquoi les flacons Cytosafe sont destinées à un usage unique. Utiliser les solutions immédiatement après l'ouverture des ampoules, jeter les restes éventuels et les éliminer de manière appropriée.

Stabilité des solutions pour perfusion: Une solution de cytarabine dans l'intervalle de concentration situé entre 0.1 mg et 1 mg par ml dans de l'eau stérile, dans une solution stérile de glucose à 5% ou dans une solution stérile de NaCl à 0.9% à température ambiante, dans une poche à perfusion en PVC et à l'abri de la lumière montre une stabilité physico-chimique allant jusqu'à 4 jours. Toutefois, du point de vue microbiologique, les solutions pour perfusion doivent être administrées immédiatement après leur préparation et peuvent être conservées au réfrigérateur (2-8 °C) au maximum pendant 24 heures.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Manipulation de cytostatiques

Comme pour tous les cytostatiques, les directives usuelles des cytostatiques doivent être suivies lors de la préparation de solutions de Cytosar et de leur élimination.

Manipulation de Cytosar Solution, solution prête à l'emploi

Le principe actif peut cristalliser à basses températures. Ne pas administrer les solutions troubles ou celles qui montrent un dépôt. Utiliser uniquement des solutions limpides!

Administration intraveineuse lors de leucémie myéloïde

Pour la posologie de 100-200 mg/m²/jour, diluer le volume nécessaire de Cytosar Solution dans 1 litre ou dans un autre volume souhaité avec une solution de NaCl à 0.9% ou de glucose à 5% et administrer en perfusion intraveineuse continue sur 24 heures. Pour la posologie élevée de 2-3 g/m², ajouter Cytosar à 250-500 ml de solution de glucose à 5% ou de NaCl à 0.9% et administrer en perfusion intraveineuse sur 1-3 heures. Il ne faut pas utiliser de solvant contenant de l'alcool benzylique lors du traitement à haute dose.

Administration intrathécale

La solution prête à l'emploi Cytosar Solution ne contient pas d'alcool benzylique. Lors d'une administration intrathécale, il faut veiller à ne pas utiliser de solutions contenant de l'alcool benzylique. Pour diluer, utiliser une solution de NaCl à 0.9%, de l'eau stérile ou un liquide céphalo-rachidien artificiel. La concentration finale doit être calculée de sorte que 10 ml de solution injectable seront administrés par m² de surface corporelle, ou que l'administration actuelle soit de 10 ml au moins.Les solutions préparées seront contrôlées visuellement avant leur administration à la recherche de particules et de dépôts.

Numéro d’autorisation

54845 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.

LLD V016