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Qu'est-ce que Galvus et quand doit-il être utilisé?

Galvus est un médicament indiqué dans le traitement du diabète de type 2 (diabète sucré). Il est prescrit lorsque la maladie ne peut pas être traitée de manière suffisamment efficace par un régime et de l'activité physique seuls. Il contient le principe actif vildagliptine, qui a pour propriété d'abaisser la glycémie (taux de sucre dans le sang).

Dans le diabète de type 2, votre corps ne produit pas assez d'insuline et/ou trop de glucagon. De plus, l'effet de l'insuline produite par votre organisme peut être altéré. L'insuline est une substance (sécrétée par le pancréas) qui aide à abaisser le taux de sucre dans le sang – en particulier après les repas. Le glucagon est une autre substance également produite par le pancréas. Il stimule la production de sucre ce qui a pour effet d'augmenter la glycémie. Galvus stimule la production d'insuline par le pancréas et diminue la production de glucagon. Galvus contribue donc au contrôle de la glycémie.

Votre médecin peut vous prescrire soit Galvus seul soit en association avec un autre antidiabétique oral ou de l'insuline dans le but de contrôler votre glycémie.

Selon prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Un bon contrôle de la glycémie ne dépend pas uniquement du traitement médicamenteux. Le respect d'une diète appropriée et une activité physique suffisante sont également essentiels. Suivez donc les recommandations en la matière de votre médecin ou de votre spécialiste du diabète.

Quand Galvus ne doit-il pas être pris?

Galvus ne doit pas être pris si vous êtes allergique à l'une des substances contenues dans le médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Galvus?

Il n'est pas conseillé de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines si vous souffrez de vertiges.

Vous ne devez pas prendre Galvus si vous souffrez de troubles de la fonction hépatique, d'un diabète de type 1 ou d'une acidocétose.

Si vous avez interrompu un traitement par Galvus en raison de troubles de la fonction hépatique, vous ne devez pas reprendre Galvus.

Si vous prenez Galvus en association avec un autre antidiabétique oral ou de l'insuline, le risque que vous présentiez un taux de sucre trop bas dans le sang (hypoglycémie) peut être augmenté. Votre médecin diminuera le cas échéant la posologie de ces médicaments.

Pendant la prise de Galvus, des cas d'inflammations du pancréas (pancréatite) ont été rapportés. Une pancréatite est une maladie grave, pouvant mettre la vie en danger. Arrêtez de prendre Galvus et consultez votre médecin si vous présentez des maux de ventre intenses et persistants, avec ou sans vomissements, car vous pourriez souffrir d'une pancréatite.

Veuillez consulter immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs, des sensibilités ou des faiblesses musculaires inexpliquées. Dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, notamment une perte musculaire qui peut entraîner des lésions rénales. Le risque peut être accru pour des dosages plus élevés de Galvus et chez les patients présentant une fonction rénale anormale.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Galvus peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Veuillez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous tombez enceinte durant le traitement.

Vous ne devez prendre Galvus durant la grossesse qu'avec l'autorisation explicite de votre médecin.

Allaitement

On ne sait pas si la vildagliptine, le principe actif contenu dans Galvus, passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas prendre Galvus si vous allaitez.

Comment utiliser Galvus?

Votre médecin vous dira combien de comprimés de Galvus vous devez prendre et à quels moments de la journée.

Lorsque Galvus est le seul médicament administré pour traiter le diabète de type 2, la dose recommandée est d'un comprimé une ou deux fois par jour.

Si vous devez prendre en plus un médicament contenant le principe actif metformine, la dose recommandée pour Galvus est d'un comprimé deux fois par jour.

La dose recommandée de Galvus est d'un comprimé une à deux fois par jour avec tous les autres médicaments abaissant le taux de glucose dans le sang.

La dose quotidienne maximale de 1 comprimé deux fois par jour ne doit pas être dépassée.

L'utilisation et la sécurité de Galvus n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents (pour les enfants de moins de 18 ans), si bien que Galvus ne doit pas être pris par les enfants et les adolescents.

Les comprimés sont à avaler avec un verre d'eau. La prise peut être indépendante d'un repas.

Prenez Galvus chaque jour, aussi longtemps que votre médecin vous l'a prescrit. Il peut s'agir d'un traitement de longue durée. Il est important de faire des contrôles réguliers chez votre médecin pour s'assurer que le traitement produit bien les effets souhaités.

Ne stoppez le traitement par Galvus que sur le conseil de votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre un comprimé, rattrapez votre oubli dès que vous vous en souvenez et prenez le comprimé suivant à l'heure habituelle le jour suivant.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Galvus peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent survenir à la suite de la prise de Galvus:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Vertiges, tremblement, nausées, frissons, brûlures d'estomac, maux de tête, taux de sucre trop bas dans le sang (hypoglycémie), sensation de faiblesse, forte transpiration.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Gonflements des mains, des pieds et des chevilles* (œdèmes périphériques), douleurs articulaires, constipation, prise de poids*, diarrhée, ballonnements.

* souvent en association avec les médicaments de la famille des thiazolidinediones (une autre classe de médicaments utilisés dans le traitement du diabète)

Informez votre médecin si l'un de ces symptômes vous gêne.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Il arrive dans de rares cas que surviennent sous Galvus, en particulier lorsqu'il est associé avec un médicament de la famille des inhibiteurs de l'ECA (médicaments abaissant la tension artérielle), des troubles respiratoires et de la déglutition, un gonflement du visage, des bras et des jambes, des yeux, des lèvres ou de la langue. Si vous observez de tels signes, arrêtez immédiatement le traitement et informez-en votre médecin sans tarder.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

Infections des voies respiratoires supérieures, inflammation du nez et de la gorge (rhinopharyngite).

Si vous remarquez que vous avez une jaunisse ou que vous présentez d'autres signes indiquant un trouble de la fonction du foie (yeux et peau jaunes, nausées, perte d'appétit ou urines de couleur foncée) ou des douleurs abdominales intenses et persistantes (signe possible d'une inflammation du pancréas), interrompez immédiatement le traitement et adressez-vous à votre médecin.

Veuillez contacter immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs musculaires, des sensibilités ou des faiblesses musculaires, les problèmes musculaires pouvant dans de rares cas être graves, notamment accompagnés d'une défaillance musculaire qui peut entraîner une lésion rénale, puis la mort. Ce risque de défaillance musculaire est éventuellement plus grand chez les patients et patientes âgés (65 ans et plus), chez les personnes de sexe féminin, chez les patients et les patientes souffrant de troubles de la fonction rénale, chez les patients et les patientes ayant des problèmes de la glande thyroïde et chez les patients et les patientes prenant des doses plus élevées de Galvus.

Les effets secondaires supplémentaires suivants ont été rapportés après l'introduction du médicament sur le marché (fréquence inconnue): éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire), décollement de la peau ou vésicules cutanées, ampoules, inflammations du pancréas (vous devez arrêter de prendre Galvus et consulter immédiatement votre médecin si vous ressentez des maux de ventre intenses et persistants, avec ou sans vomissements).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Le médicament ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C et il doit être conservé à l'abri de l'humidité et dans l'emballage d'origine.

Remarques complémentairesPour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Galvus?

Principes actifs

1 comprimé contient: 50 mg de principe actif vildagliptine.

Excipients

Lactose et autres excipients.

Numéro d'autorisation

57834 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Galvus? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Comprimés à 50 mg: 28, 112.

Titulaire de l'autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Galvus e quando si usa?

Galvus è un medicamento usato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (diabete). Galvus viene prescritto quando la malattia non riesce più ad essere controllata solo con misure dietetiche e con l'attività fisica. Contiene il principio attivo vildagliptin che abbassa il livello di zucchero nel sangue (glicemia).

Nel diabete di tipo 2, il corpo produce quantità insufficienti di insulina e/o quantità eccessive di glucagone. Inoltre, potrebbe ridursi l'effetto dell'insulina prodotta dal corpo. L'insulina è una sostanza prodotta dal pancreas che aiuta a ridurre la glicemia, soprattutto dopo i pasti. Anche il glucagone è una sostanza prodotta dal pancreas, ma al contrario essa stimola la produzione di zucchero, con conseguente aumento della glicemia. Galvus stimola la produzione di insulina nel pancreas, mentre riduce quella del glucagone. In questo modo Galvus aiuta a controllare la glicemia.

Per raggiungere il controllo ottimale della glicemia, il medico può prescrivere Galvus da solo o in combinazione con un altro antidiabetico orale o l'insulina.

Su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Un buon controllo della glicemia non dipende solo dalla terapia farmacologica, ma anche e in misura decisiva dal rispetto della dieta e da un'adeguata attività fisica. Segua quindi le istruzioni al riguardo del medico o del consulente in diabetologia.

Quando non si può assumere Galvus?

Galvus non può essere assunto se ha reazioni allergiche a uno dei costituenti del preparato.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Galvus?

Se soffre di capogiri non può condurre veicoli né utilizzare macchine.

Se soffre di una disfunzione del fegato, di diabete di tipo 1, oppure di chetoacidosi, non deve assumere Galvus.

Se ha dovuto interrompere un trattamento con Galvus a causa di una disfunzione del fegato, non deve più assumere Galvus.

Se assume Galvus in combinazione con un altro antidiabetico orale o insulina, il rischio che la concentrazione di zucchero nel sangue si abbassi troppo (ipoglicemia) può essere maggiore. Il suo medico provvederà eventualmente a ridurre la dose.

Durante l'assunzione di Galvus sono stati documentati casi di pancreatite. La pancreatite è una malattia grave che può mettere in pericolo la vita. Interrompa l'assunzione di Galvus e si rechi dal medico se soffre di dolori addominali forti e persistenti, con o senza vomito, poiché potrebbe trattarsi di una pancreatite.

Consulti immediatamente il suo medico se avverte dolore, sensibilità o debolezza muscolari inspiegabili. In rari casi, i problemi muscolari possono essere gravi e includere rottura muscolare, che può provocare danni ai reni. Il rischio può essere maggiore se si assumono dosi elevate di Galvus e nei pazienti con funzionalità renale anormale.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui:

• soffre di altre malattie;
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Galvus durante la gravidanza o l'allattamento?

Informi il medico se è incinta o se resta incinta durante la terapia con Galvus.

Durante la gravidanza può assumere Galvus solo su esplicita autorizzazione del medico.

Allattamento

Non è noto se il vildagliptin, il principio attivo contenuto in Galvus, passi nel latte materno. Se allatta non può assumere Galvus.

Come usare Galvus?

Il medico le comunicherà quante compresse di Galvus dovrà prendere e a quali orari della giornata.

La dose consigliata di Galvus, quando viene impiegato come unico medicamento contro il diabete di tipo 2, è di 1 compressa una o due volte al giorno.

Qualora assumesse inoltre un medicamento contenente il principio attivo metformina, la dose consigliata di Galvus è di 1 compressa due volte al giorno.

In associazione a qualsiasi altro medicamento ipoglicemizzante, la dose consigliata di Galvus è di 1 compressa da una a due volte al giorno.

Non va superata la dose giornaliera massima di 1 compressa due volte al giorno.

L'uso e la sicurezza di Galvus nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati, per cui il medicamento non può essere assunto da bambini e adolescenti.

Le compresse vanno ingerite con un bicchiere d'acqua. Il momento dell'assunzione non dipende dai pasti.

Prenda ogni giorno la dose di Galvus prescritta dal medico. La terapia può protrarsi a lungo. Controlli medici regolari sono importanti per assicurare che il trattamento dia gli esiti desiderati.

Smetta l'assunzione del medicamento solo quando lo prescrive il medico.

Se dimentica di prendere una compressa, la prenda non appena se ne accorge senza cambiare l'ora di assunzione della compressa successiva il giorno dopo.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Galvus?

Con l'assunzione di Galvus possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Capogiri, tremito, nausea, brividi, acidità di stomaco, mal di testa, ipoglicemia (abbassamento eccessivo del livello di zucchero nel sangue), sensazione di debolezza, sudorazione intensa.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Gonfiore a mani, caviglie e piedi* (edemi periferici), dolori articolari, stitichezza, aumento del peso*, diarrea, flatulenza.

* spesso in combinazione con i cosiddetti tiazolidinedioni (un'altra classe di medicamenti per trattare il diabete)

Informi il medico se uno di questi sintomi le procura un considerevole disturbo.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Raramente, il trattamento con Galvus, specialmente se associato ad un ACE‑inibitore (un tipo di antipertensivo), può provocare difficoltà di respirazione e deglutizione e gonfiore volto, braccia gambe, occhi, labbra o lingua. Se compaiono questi segni deve interrompere immediatamente il trattamento e consultare il medico.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10 000)

Infezioni delle vie respiratorie superiori, infiammazioni dello spazio rinofaringeo (rinofaringite).

Se nota un'itterizia o altri possibili segni di una disfunzione del fegato (colorazione gialla di occhi e pelle, nausea, mancanza d'appetito o urine di colore scuro) oppure dolori intensi e persistenti all'addome (possibile segno di un'infiammazione del pancreas), interrompa subito l'assunzione di Galvus e consulti il medico.

Contatti immediatamente il suo medico se avverte dolore, sensibilità e debolezza muscolari inspiegabili. Ciò è importante poiché in rari casi i problemi muscolari possono essere gravi e includere rottura muscolare, che può provocare danni ai reni e, in seguito, il decesso. Il rischio di rottura muscolare può essere maggiore nei pazienti anziani (dai 65 anni in su), nelle pazienti donne, nei pazienti che soffrono di rottura renale, nei pazienti con problemi alla tiroide e nei pazienti che assumono dosi elevate di Galvus.

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati i seguenti effetti collaterali del medicamento (con frequenza non nota): eruzione cutanea pruriginosa (orticaria), distacco della pelle o vescicole cutanee, vesciche cutanee, pancreatite (se insorgessero dolori addominali forti e persistenti, con o senza vomito, deve interrompere il trattamento con Galvus e consultare immediatamente il medico).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazione di stoccaggio

Conservare il medicamento fuori della portata dei bambini.

Il medicamento dev'essere conservato a temperature non superiori a 30°C, nella confezione originale e protetto dall'umidità.

Ulteriori indicazioniIl medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Galvus?

Principi attivi

1 compressa contiene: 50 mg di vildagliptin quale principio attivo.

Sostanze ausiliarie

Lattosio e altre sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

57834 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Galvus? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse da 50 mg: 28, 112.

Titolare dell'omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Vildagliptinum.

Hilfsstoffe

Laktose, Excip. pro compresso.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 50 mg Vildagliptin

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Galvus ist indiziert als Zusatz zu Diät und körperlicher Bewegung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

• als Monotherapie, wenn Diät und Bewegung nicht ausreichen
• als Zweifachkombination
  • mit Metformin, wenn Diät, körperliche Bewegung und Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
  • mit einem Sulphonylharnstoff (SU), wenn Diät, körperliche Bewegung und ein Sulfonylharnstoff allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
  • mit einem Thiazolidinedione (TZD) wenn Diät, körperliche Bewegung und ein Thiazolidinedione allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
• als Dreifachkombination
  • mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und körperliche Bewegung plus die Zweifachkombination mit diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten.

Galvus ist auch indiziert in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) wenn Diät, körperliche Bewegung und eine stabilen Dosis Insulin keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet.

Dosierung/Anwendung

Die antidiabetische Behandlung sollte individuell dosiert werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Galvus-Dosis beträgt bei Verwendung als Monotherapie 50 mg einmal täglich oder zweimal täglich.

Kombinationstherapie

In Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) beträgt die empfohlene Galvus-Dosis 50 mg einmal oder zweimal täglich in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (siehe «Patienten mit Nierenschädigungen»).

In Kombination mit Metformin oder in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff ist die empfohlene Dosis von Galvus 50 mg zweimal täglich.

In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion ist die empfohlene Dosis von Galvus 50 mg einmal täglich.

Bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Eine Dosierung von mehr als 50 mg zweimal täglich ist nicht empfohlen.

Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Anwendung von Galvus ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten, die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5x ULN aufweisen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Keine Dosisanpassung von Galvus ist erforderlich für Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥50 ml/min, entspricht einem Serumkreatininspiegel von ≤150 µmol/l bei Männern und ≤133 µmol/l bei Frauen). Die empfohlene Dosis bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt Galvus 50 mg einmal täglich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Galvus ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden. Daher wird die Anwendung von Galvus bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Vildagliptin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Diabetes-Behandlung sollte immer auch eine Diätkontrolle beinhalten. Kalorienreduktion, Gewichtsverlust und körperliche Betätigung sind unabdingbar für die richtige Behandlung von Diabetes-Patienten. Dies gilt nicht nur für die primäre Behandlung von Diabetes, sondern auch als Zusatz zur medikamentösen Behandlung.

Galvus sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder bei Patienten mit Ketoazidose nicht angewendet werden.

Nierenfunktionsstörungen

Die Erfahrungen bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse sind begrenzt. Galvus sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die Kreatininclearance ist vor Beginn der Behandlung und regelmässig während der Behandlung zu kontrollieren.

Leberfunktionsstörungen

Die Anwendung von Galvus ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5x ULN aufweisen.

Überwachung der Leberenzyme

Es wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen (inkl. seltene Fälle von Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten meist asymptomatisch ohne klinische Folgen und die Leberfunktionsteste normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung. Leberfunktionsteste sollten vor Behandlungsbeginn mit Galvus vorgenommen werden, um die Grundwerte der Patienten zu bestimmen. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Galvus während des ersten Jahres in einem drei-Monate Intervall und danach periodisch überwacht werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasewerte entwickeln, sollte dieser Test wiederholt werden und bei Bestätigung des Ergebnisses der Patient in kurzen Zeitabständen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei erhöhtem AST oder ALT von ≥3x ULN, wird empfohlen Galvus abzusetzen.

Patienten, die einen Ikterus oder andere Zeichen einer Leberdysfunktion entwickeln sollten die Therapie mit Galvus abbrechen.

Nach einem Abbruch der Behandlung mit Galvus und der Normalisierung der Leberfunktionstests sollte eine Behandlung mit Galvus nicht mehr begonnen werden.

Pankreatitis

Nach Markteinführung wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter Pankreatitis als Nebenwirkung gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: Andauernde, starke abdominale Schmerzen.

Nach Absetzen von Vildagliptin wurde eine Rückbildung der Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollten Vildagliptin und andere potenziell infrage kommende Arzneimittel abgesetzt werden.

Herzinsuffizienz

Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Hauterkrankungen

In nicht-klinischen toxikologischen Studien wurden Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.

Hypoglykämien

Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten, sind möglicherweise einem erhöhten Hypoglykämierisiko ausgesetzt. Daher sollte ggf. eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Galvus wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.

Die Ärzte sollten Galvus mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:

• Einschränkung der Nierenfunktion
• Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• Alkoholabhängigkeit
• Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• Weibliches Geschlecht

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.

Galvus-Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Galvus-Tabletten nicht einnehmen.

Interaktionen

Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es unwahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.

Studien zu Arzneimittelinteraktionen wurden durchgeführt mit den für Patienten mit Diabetes Typ 2 üblicherweise gleichzeitig verschriebenen Arzneimitteln oder Medikamenten mit schmalem therapeutischen Fenster. Als Resultat dieser Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit anderen oralen Antidiabetika (Glibenclamid, Pioglitazon, Metformin), Amlodipin, Digoxin, Ramipril, Simvastatin, Valsartan oder Warfarin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vildagliptin beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Vildagliptin wirkte weder bei Ratten noch bei Kaninchen teratogen. Die Erfahrung mit Galvus bei Schwangeren ist ungenügend. Daher sollte Vildagliptin während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, ausser es ist klar notwendig.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Vildagliptin in die Muttermilch übertritt, sollte Galvus stillenden Frauen nicht verabreicht werden. Bei laktierenden Ratten wurde ein Übertritt in die Milch nachgewiesen.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei welchen Schwindel auftritt, sollten daher keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Daten zur Beurteilung der Sicherheit liegen für insgesamt 3784 Patienten vor, die in kontrollierten Studien von mindestens 12-wöchiger Dauer Vildagliptin in einer Tagesdosis von 50 mg (einmal täglich) oder 100 mg (50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) erhielten. Von diesen Patienten bekamen 2264 Patienten Vildagliptin in Monotherapie und 1520 Patienten in Kombination mit einem anderen Wirkstoff. 2682 Patienten wurden mit einer Tagesdosis von 100 mg Vildagliptin (entweder 50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) und 1102 Patienten mit 50 mg Vildagliptin einmal täglich behandelt.

In klinischen Studien wurde über Transaminasenerhöhungen berichtet. Diese waren im Schweregrad abhängig von der Dosis.

Seltene Fälle von Angioödem wurden unter Vildagliptin mit ähnlicher Häufigkeit berichtet wie in der Kontrollgruppe. Über einen grösseren Anteil von Fällen wurde berichtet, wenn Vildagliptin in Kombination mit einem ACE-Hemmer verabreicht wurde. Die Mehrzahl der Ereignisse war mild und verschwand unter Weiterführung der Vildagliptin-Behandlung.

In kontrollierten Monotherapie-Vergleichstudien trat Hypoglykämie gelegentlich auf.

Unerwünschte Wirkungen aus Doppelblindstudien, in welchen Patienten Galvus als Monotherapie und als Zusatztherapie bekommen haben, sind untenstehend nach Organklasse und absoluter Frequenz aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.

Infektionen

Sehr selten: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Zittern.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Müdigkeit.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Obstipation.

Leber

Selten: Transaminasenerhöhung.

Muskel- und Skelettsystem

Gelegentlich: Arthralgie.

Stoffwechsel

Gelegentlich: Hypoglykämie (häufig bei Kombinationstherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff), Gewichtszunahme (häufig bei Kombinationstherapie mit TZD).

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Asthenie, peripheres Ödem (häufig bei Kombinationstherapie mit TZD).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Über die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde nach der Markteinführung via Spontanberichte und in der Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als «nicht bekannt» kategorisiert.

• Hepatitis, die nach dem Absetzen von Galvus wieder verschwand (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Urtikaria, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen oder Bläschenbildung auf der Haut, inklusive bullöses Pemphigoid.
• Pankreatitis.
• Rhabdomyolyse (Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt).

Kombination von Vildagliptin mit Insulin (mit / ohne Metformin)

Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4 % der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/‑ 0 kg unter Placebo).

Unerwünschte Wirkungen, die bei diesen Studien auftraten, waren:

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit, gastroösophageale Refluxkrankheit.

Gelegentlich: Diarrhöe, Flatulenz.

Allgemeine Störungen

Häufig: Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: Blutzucker erniedrigt.

Studienabbrüche auf Grund dieser unerwünschten Wirkungen waren insgesamt selten.

Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff

Hypoglykämie war bei beiden Behandlungsgruppen häufig (5.1% für Vildagliptin + Metformin + Glimepirid vs. 1.9 % für Placebo + Metformin + Glimepirid). Über ein schweres Ereignis von Hypoglykämie wurde in der Vildagliptin-Gruppe berichtet. Am Ende der Studie war die Auswirkung auf das mittlere Körpergewicht gering (+ 0.6 kg bei der Vildagliptin-Gruppe und - 0.1 kg bei der Placebo-Gruppe).

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Galvus 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypoglykämie.

Nervensystem

Häufig: Schwindelgefühl, Tremor.

Haut

Häufig: Hyperhidrosis.

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.

Bei Überdosierung sollte Galvus abgesetzt und der Patient symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

Galvus ist nicht dialysierbar, der Haupt-Hydrolysemetabolit kann durch Hämodialyse entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BH02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Vildagliptin ist ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) Inhibitor.

Die Verabreichung von Vildagliptin bewirkt eine Hemmung der DPP-4-Aktivität, was zu nüchtern und postprandial erhöhten endogenen Spiegeln der Inkretinhormone GLP-1 (glukagonartiges Peptid-1) und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) führt.

Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich des HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.

Durch Erhöhung der endogenen GLP-1-Spiegel verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Alphazellen gegenüber Glukose, was zu einer besser an die Glukosespiegel angepassten Glukagon-Freisetzung führt.

Der verstärkte Anstieg des Insulin/Glukagon-Verhältnisses während der Hyperglykämie infolge erhöhter Inkretinhormonspiegel bewirkt eine Abnahme der hepatischen Glukoseproduktion nüchtern und postprandial, was zu einer reduzierten Glykämie führt.

Der bekannte Effekt einer Verzögerung der Magenentleerung bei erhöhten GLP-1-Spiegeln wird unter der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Monotherapie

Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, plazebokontrollierte Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte 50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA_1c gegenüber dem Ausgangswert (-0.8% bzw. -0.5%) und gegenüber Plazebo.

Darüber hinaus wurde die Vildagliptin Monotherapie bei behandlungsnaiven Patienten in mehreren Studien mit Metformin, Rosiglitazon oder Pioglitazon verglichen. Die Patienten litten seit durchschnittlich zwei Jahren an Diabetes. In diesen Studien zeigte Vildagliptin eine klinisch relevante Reduktion des HbA_1c gegenüber dem Ausgangswert. Für Rosiglitazon wurde die Noninferiorität statistisch belegt, nicht aber für Metformin und Pioglitazon.

In einer zweijährigen Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Gliclazid bis zu 320 mg /d verglichen. Nach zwei Jahren hatte das HbA_1c im Durchschnitt unter Vildagliptin um 0.5% und unter Gliclazid um 0.6% abgenommen. Unter Vildagliptin zeigten sich eine geringere Zunahme des Körpergewichts (0.75 kg) und weniger hypoglykämische Episoden (0.7%) als unter Gliclazid (1.6 kg bzw. 1.7%).

Kombinationstherapie

Es wurden Kombinationstherapiestudien in mit oralen Antidiabetika vorbehandelten Patienten durchgeführt: mit Metformin (zwei Studien n=416 und n=106), mit Sulfonylharnstoffen (n=408), und mit Glitazonen (n=398). In diesen Studien betrug die durchschnittliche Diabetesdauer 7-8 Jahre.

In der Kombinationsstudie mit Metformin wurden nur Patienten mit einer Ausgangsdosis von 2'000 mg oder höher eingeschlossen. Vildagliptin 50 mg 1x/d oder 50 mg 2x/d in der Kombination mit Metformin 2'000 mg war wirksamer als Metformin alleine, die Differenz der Kombinationstherapien war mit -0.73% und -1.1% signifikant. Auch in der kleineren Phase II Studie 2'204 war die Kombination Vildagliptin 50 mg 1x/d kombiniert mit Metformin 1'000 mg mit -0.65% signifikant besser als Metformin alleine.

In der Kombinationsstudie mit Glimepirid wurden Patienten eingeschlossen, welche eine inadäquate Blutzuckereinstellung unter Sulfonylharnstoffen-Behandlung hatten. Dokumentiert ist, dass sie mindestens die jeweilige normale Dosis erhalten hatten (ein grosser Teil war mit Glimepirid 4 mg vorbehandelt). Die Kombinationen Vildagliptin 50 mg 1x/d mit Glimepirid 4 mg war signifikant besser als Glimepirid 4 mg alleine mit einer HbA_1c-Differenz von -0.64%.

In der Kombinationsstudie mit Glitazonen vorbehandelten Patienten war Vildagliptin 50 mg 1x/d oder 50 mg 2x/d kombiniert mit Pioglitazon 45 mg signifikant besser als Pioglitazon 45 mg allein. Die HbA_1c-Differenz betrug -0.46 und -0.67.

In einer 24-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Pioglitazon 30 mg 1x/d verglichen. Gegenüber dem Ausgangswert von 8.4% HbA_1c betrug die mittlere Senkung zusätzlich zu Metformin 0.9% unter Vildagliptin und 1.0% unter Pioglitazon. Bei einem HbA_1c-Ausgangswert > 9.0% war die Abnahme in beiden Behandlungsgruppen grösser, nämlich 1.5%. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.9 kg zu und bei denjenigen die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.3 kg.

In einer bis zu zwei Jahre dauernden Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Glimepirid bis zu 6 mg 1x/d bei Patienten unter Behandlung mit Metformin verglichen. Nach 2 Jahren hatte das HbA_1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.06% und unter Glimepirid/Metformin um 0.14% abgenommen. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin-0.2 kg und unter Glimepirid+1.2 kg. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war in der Gruppe mit Vildagliptin signifikant geringer (2.3%) als in derjenigen mit Glimepirid (18.2%).

In einer Studie wurde während 52 Wochen Vildagliptin (50 mg 2x/Tag) mit Gliclazid (durchschnittliche Tagesdosis: 229.5 mg) an Patienten verglichen, die mit Metformin ungenügend behandelt wurden (Metformin Dosis zu Beginn der Behandlung: 1928 mg/Tag). Nach einem Jahr betrug die durchschnittliche HbA_1c-Reduktion -0.81% mit Vildagliptin in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA_1c-Wert zur Beginn der Behandlung 8.4%) und ‑0.85% mit Gliclazid in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA_1c-Wert zur Beginn der Behandlung 8.5%), womit statistisch Nicht-Unterlegenheit erreicht wurde (95% CI -0.11 -0.20). Körpergewichtänderungen unter Vildagliptin betrugen +0.1 kg verglichen mit +1.4 kg mit Gliclazid.

In einer 24-wöchigen Studie mit Vildagliptin (50 mg 1x/Tag) betrug die durchschnittliche HbA_1c-Reduktion -0.74% bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittlicher HbA_1c-Wert zu Beginn der Behandlung 7.9%) und -0.88% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittlicher HbA_1c-Wert zu Beginn der Behandlung 7.7%). Placebo senkte den HbA_1c-Wert um 0.21% bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und um 0.32% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (bei jeweils ähnlichen durchschnittlichen HbA_1c-Werten zu Beginn der Behandlung). Die HbA_1c-Senkung unter Vildagliptin war statistisch signifikant grösser als unter Placebo. 68.6% der Patienten mit mittelschwerer und 80.5% der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden zusätzlich mit Insulin behandelt. Die mittleren Tagesdosen betrugen 56 Einheiten bzw. 51.6 Einheiten.

In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 449 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis Basis-Insulin oder vorgemischtem Insulin (mittlere tägliche Dosis 41 U) mit Metformin oder ohne Metformin untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Insulin verringerte signifikant den HbA_1c-Wert im Vergleich zu Placebo: In der Gesamtpopulation betrug die placebo-adjustierte Reduktion bei einem mittleren HbA_1c-Ausgangswert von 8.8% -0.72%. Hypoglykämien traten bei 8.4% bzw. 7.2% bei mit Vildagliptin bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Das mittlere Gewicht der Patienten zeigte insgesamt wenig Veränderungen (+0.2 kg unter Vildagliptin bzw. -0.7 kg unter Placebo).

In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 318 Patienten wiurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin (≥1500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) untersucht. Vildagliptin n Kombination mit Metformin und Glimepirid verringerte signifikant den HbA_1c-Wert im Vergleich zu Placebo: die placebo-adjustierte mittlere Reduktion bei einem mittleren HbA_1c-Ausgangswert von 8.8% war -0.76%.

Eine 52-wöchige, multizentrische, randomisierte doppelblinde Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA I-III) durchgeführt, um den Effekt von Vildagliptin 50 mg 2x/Tag (N=128) im Vergleich zu Placebo (N=126) auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu bestimmen. Vildagliptin war nicht mit einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz assoziiert. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse während der Studie war insgesamt ausgeglichen zwischen dem Vildagliptin-Arm und dem Placebo-Arm. In der Untergruppe mit NYHA III war die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Vildagliptin höher als unter Placebo (31.9% vs. 21.3%). Die Unterschiede waren vor allem bedingt durch eine höhere Rate an VHF und an akutem Koronarsyndrom. Bei der Wertung dieser Unterschiede ist zu berücksichtigen, dass es ein Ungleichgewicht bei den kardiovaskulären Risikofaktoren zu Gunsten von Placebo gab und dass die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse gering war. Deshalb kann aus diesen Daten nicht mit ausreichender Sicherheit auf ein höheres Risiko bei NYHA III-Patienten geschlossen werden. Bezüglich Wirksamkeit gab es keine Unterschiede.

Kardiovaskuläres Risiko

Eine Metaanalyse über 37 klinischen Phase-III- und Phase IV-Studien (Behandlungsdauer 2 Wochen bis ≥2 Jahre) zeigte keinen klinisch relevanten Unterschied im kardiovaskulären Risiko zwischen Vildagliptin (als Mono- oder Kombinationstherapie; N=9599) und den Komparatoren (aktive Wirkstoffe oder Placebo; N=7102): die Punktschätzung für das Risikoverhältnis Vildagliptin versus Komparatoren für den kombinierte Endpunkt schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) war 0.82 [95%-Konfidenzintervall 0.61-1.1]. Die Ergebnisse der Punktschätzung für das Risikoverhältnis der individuellen MACE Komponenten stimmten damit überein.

Pharmakokinetik

Absorption

Vildagliptin wird rasch resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.

Distribution

Vildagliptin wird nur wenig an Plasmaproteine gebunden (9.3%) und verteilt sich gleichmässig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin beträgt im Steadystate nach intravenöser Verabreichung (V_ss) 71 l.

Metabolismus

Vildagliptin wird weitgehend (69% der Dosis) metabolisiert, teilweise durch DPP4. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit LAY151 (57% der Dosis) ist inaktiv. Weiter gibt es ein Amid-Hydrolyseprodukt (4% der Dosis). Vildagliptin wird nicht über Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert.

Elimination

85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.

Linearität

Vildagliptin wird rasch resorbiert mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es sind keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin zwischen Männern und Frauen beobachtet worden.

Leberfunktionsstörungen

Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.

Nierenfunktionsstörungen

Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4‑stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).

Ältere Patienten

Bei Patienten über 70 Jahren sind die Plasmakonzentrationen erhöht. Die Veränderung in der Exposition gegenüber Vildagliptin ist jedoch klinisch nicht relevant.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

In einer Verteilungsstudie an Ratten wurden in der Niere und der Leber 10-30 mal höhere Konzentrationen im Gewebe als im Plasma gemessen.

Bei In-vitro-Konzentrationen und bei In-vivo-Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über den auf C_max beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-fach bei den In-vitro-Befunden und 43-fach bei den In-vivo-Befunden), wurde eine Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.

Mutagenität

Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2000 mg/kg oder dem ca. 2000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.

Karzinogenität

Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370-mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1000 mg/kg (bis zu 420-mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurden Fertilitätsstudien mit Dosierungen bis zur 200-fachen Humandosis durchgeführt. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beider Geschlechter oder der frühen Embryonalentwicklung durch Vildagliptin. In Embryo-fötalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurden durch Vildagliptin keine Missbildungen induziert. Bei maternotoxischen Dosen wurden Einflüsse auf das Körpergewicht der Muttertiere und z.T. auch der Föten, sowie verzögerte Verknöcherung festgestellt.

Weitere Daten

In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen, wurden bei ≥5 mg/kg/d-Dosen Hautläsionen registriert. Diese Läsionen waren auf die Extremitäten (Hände, Füsse, Ohren und Schwanz) beschränkt.

Bei 5 mg/kg/d (einer AUC Exposition, die leicht über der humanen Exposition bei der 50-mg-Dosierung liegt) wurden nur Blasen beobachtet. Diese waren reversibel trotz kontinuierlicher Behandlung und wurden nicht mit histopathologischen Abnormalitäten verbunden.

Hautabschuppungen und –abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-fachen humanen AUC Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.

Nekrotische Läsionen des Schwanzes wurden bei ≥80 mg/kg/d beobachtet.

Hautläsionen waren reversibel (bis mindestens 80 mg/kg), wenn die Behandlung vor dem Erscheinen von Nekrosen gestoppt wurde.

Hautläsionen wurden weder beim Menschen noch bei einer anderen Spezies, welche mit Vildagliptin behandelt wurden, beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C und vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

57834 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

September 2020

Composizione

Principi attivi

Vildagliptin.

Sostanze ausiliarie

Lattosio, excip. pro compresso.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 50 mg di vildagliptin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Galvus è indicato come supplemento alla dieta e all'attività fisica nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2:

• come monoterapia, quando la dieta e l'attività fisica non sono sufficienti;
• come combinazione doppia;
  • in associazione a metformina, quando la dieta, l'attività fisica e la metformina in monoterapia non assicurano un controllo sufficiente della glicemia;
  • in associazione a una sulfonilurea (SU), quando la dieta, l'attività fisica e la sulfonilurea in monoterapia non assicurano un controllo sufficiente della glicemia;
  • in associazione a un tiazolidinedione (TZD), quando la dieta, l'attività fisica e il tiazolidinedione in monoterapia non assicurano un controllo sufficiente della glicemia;
• come combinazione tripla;
  • in associazione a metformina e a una sulfonilurea, quando la dieta e l'attività fisica più la combinazione doppia con tali sostanze non assicurano un controllo sufficiente della glicemia.

Galvus è inoltre indicato in combinazione con insulina (con o senza metformina) quando la dieta, l'attività fisica e una dose stabile di insulina non assicurano un controllo sufficiente della glicemia.

Posologia/Impiego

Il dosaggio del trattamento antidiabetico deve avvenire individualmente.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Galvus in monoterapia è di 50 mg una o due volte al giorno.

Terapia combinata

In associazione ad insulina (con o senza metformina), la dose raccomandata di Galvus è pari a 50 mg una o due volte al giorno a seconda della funzionalità renale (vedere «Pazienti con danni renali»).

In associazione a metformina o in associazione a metformina e una sulfonilurea, la dose raccomandata di Galvus è pari a 50 mg due volte al giorno.

In associazione a una sulfonilurea o a un tiazolidinedione, la dose raccomandata di Galvus è pari a 50 mg una volta al giorno.

In associazione a una sulfonilurea, è possibile prendere in considerazione un dosaggio più basso della sulfonilurea al fine di ridurre il rischio di glicemia bassa.

La somministrazione di un dosaggio superiore a 50 mg due volte al giorno non è raccomandata.

Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'uso di Galvus non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica, inclusi i pazienti con valori di AST o ALT > 2.5 volte l'ULN prima dell'inizio del trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Galvus per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥50 ml/min, corrispondente a un livello di creatinina sierica ≤150 µmol/l negli uomini e ≤133 µmol/l nelle donne). La dose raccomandata di Galvus nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave è pari a 50 mg una volta al giorno (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Galvus nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state valutate. Pertanto, l'uso di Galvus non è raccomandato nei pazienti pediatrici.

Controindicazioni

Ipersensibilità a vildagliptin o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Il trattamento del diabete dovrebbe sempre includere il controllo della dieta. La riduzione delle calorie, la perdita ponderale e l'esercizio fisico sono essenziali per il corretto trattamento dei pazienti diabetici. Ciò vale non solo per il trattamento primario del diabete, ma anche in aggiunta al trattamento farmacologico.

Galvus non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o in pazienti con chetoacidosi.

Disturbi della funzionalità renale

L'esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi è limitata. Pertanto, Galvus dovrebbe essere somministrato con cautela in tali pazienti.

La clearance della creatinina deve essere controllata prima di iniziare il trattamento e su base regolare durante lo stesso.

Disturbi della funzionalità epatica

L'uso di Galvus non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica, inclusi i pazienti con valori di AST o ALT > 2.5 volte l'ULN prima dell'inizio del trattamento.

Monitoraggio degli enzimi epatici

Sono stati segnalati casi di compromissione epatica (inclusi rari casi di epatite). In questi casi i pazienti erano per lo più asintomatici senza conseguenze cliniche e i test di funzionalità epatica si sono normalizzati dopo l'interruzione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Galvus occorre eseguire i test di funzionalità epatica per determinare i valori basali dei pazienti. La funzionalità epatica deve essere monitorata ogni tre mesi per il primo anno e successivamente periodicamente durante il trattamento con Galvus. Tale test deve essere ripetuto nei pazienti che sviluppano livelli elevati di transaminasi e, in caso di conferma dei risultati, il paziente deve essere monitorato a brevi intervalli fino alla normalizzazione. In caso di aumento dell'AST o dell'ALT ≥3 volte l'ULN, si raccomanda la sospensione di Galvus.

I pazienti che sviluppano itterizia o altri segni di disfunzione epatica devono interrompere il trattamento con Galvus.

Dopo l'interruzione del trattamento con Galvus e il ritorno alla normalità dei test di funzionalità epatica, il trattamento non deve essere ripreso.

Pancreatite

In seguito all'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di pancreatite acuta come effetto collaterale su base spontanea. I pazienti devono pertanto essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta: dolori addominali intensi e persistenti.

In seguito alla sospensione del vildagliptin, è stata osservata una risoluzione della pancreatite. Se si sospetta una pancreatite, vildagliptin e altri medicamenti potenzialmente sospetti devono essere sospesi.

Insufficienza cardiaca

Uno studio clinico su vildagliptin in pazienti in classi funzionali New York Heart Association (NYHA) I‑III ha mostrato che il trattamento con vildagliptin non ha modificato la frazione di eiezione ventricolare sinistra né peggiorato l'insufficienza cardiaca congestizia preesistente rispetto al placebo. L'esperienza clinica in pazienti in classe funzionale NYHA III trattati con vildagliptin è ancora limitata e i risultati dello studio sopra menzionato non sono conclusivi (vedere «Proprietà/effetti»). Data l'assenza di esperienza negli studi clinici con vildagliptin in pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA IV, l'uso in questi pazienti non è raccomandato.

Patologie della cute

In studi tossicologici non clinici, sono state riportate lesioni della cute come vescicole e ulcerazioni alle estremità nelle scimmie (vedere la sezione «Dati preclinici»). Sebbene non sia stato osservato un aumento dell'incidenza di lesioni della cute negli studi clinici, l'esperienza nei pazienti con complicanze cutanee diabetiche è limitata. Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle condizioni della pelle per vescicole e ulcerazioni, come è normale nei pazienti diabetici.

Glicemia bassa

I pazienti che ricevono vildagliptin in associazione a una sulfonilurea o insulina possono essere a maggior rischio di glicemia bassa. Pertanto, se necessario, si deve prendere in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina per ridurre il rischio di glicemia bassa.

Miopatia/rabdomiolisi

Sono stati segnalati casi di miopatia correlati all'uso di Galvus, che si manifestano sotto forma di dolore, debolezza o sensibilità muscolari unitamente a creatinchinasi (CK, dieci volte il limite superiore della norma) notevolmente aumentata. La miopatia può talvolta manifestarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria e raramente si sono verificati decessi.

I medici devono prestare attenzione quando prescrivono Galvus a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di creatinchinasi deve essere determinato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo non controllato;
• anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;
• anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato;
• dipendenza da alcol;
• soggetti anziani (≥65 anni): la necessità di tale misurazione deve essere considerata in presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi;
• soggetti femminili.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al potenziale beneficio.

Le compresse di Galvus contengono lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere le compresse di Galvus.

Interazioni

Poiché il vildagliptin non inibisce né induce gli enzimi CYP 450, è improbabile che interagisca con medicamenti concomitanti metabolizzati dal CYP450 o che agiscono come inibitori o induttori di tali enzimi.

Sono stati condotti studi di interazione farmacologica con i medicamenti comunemente prescritti in concomitanza a pazienti con diabete di tipo 2 o con medicamenti con indice terapeutico ristretto. Come risultato di tali studi, non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con altri agenti antidiabetici orali (glibenclamide, pioglitazone, metformina), amlodipina, digossina, ramipril, simvastatina, valsartan o warfarin quando somministrati in concomitanza con vildagliptin.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Il vildagliptin non è risultato teratogeno né nei ratti né nei conigli. L'esperienza con Galvus nelle donne in gravidanza è insufficiente. Pertanto, il vildagliptin non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

Poiché non è noto se vildagliptin sia escreto nel latte materno, Galvus non deve essere somministrato alle donne in allattamento. L'escrezione nel latte è stata dimostrata nelle ratte in allattamento.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi circa l'effetto sulla fertilità umana.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Galvus sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine. Pertanto, i pazienti che sviluppano vertigine non devono guidare veicoli né utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Sono disponibili dati di valutazione della sicurezza per un totale di 3784 pazienti che hanno ricevuto vildagliptin a dosi di 50 mg (una volta al giorno) o 100 mg (50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno) in studi controllati di almeno 12 settimane. Di questi pazienti, 2264 hanno ricevuto vildagliptin in monoterapia e 1520 l'hanno ricevuto in associazione a un altro medicamento. 2682 pazienti sono stati trattati con una dose giornaliera di 100 mg di vildagliptin (50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno) e 1102 pazienti con 50 mg di vildagliptin una volta al giorno.

Durante gli studi clinici, sono stati riportati aumenti delle transaminasi. La gravità di tali aumenti dipendeva dalla dose.

Durante il trattamento con vildagliptin sono stati riportati rari casi di angioedema con una frequenza simile a quella del gruppo di controllo. È stata segnalata una percentuale maggiore di casi con il trattamento di vildagliptin in associazione a un ACE‑inibitore. La maggior parte degli eventi era di entità lieve e si è risolta con la prosecuzione del trattamento con vildagliptin.

La glicemia bassa è stata osservata raramente negli studi comparativi controllati in monoterapia.

Gli effetti indesiderati derivanti da studi in doppio cieco in cui i pazienti hanno ricevuto Galvus in monoterapia e come terapia aggiuntiva sono elencati di seguito in base alla classe per sistemi e organi e alla frequenza assoluta. Le classi di frequenza sono definite come segue:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000), frequenza non nota (frequenza impossibile da stimare in base ai dati disponibili). All'interno di un gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di importanza.

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: infezioni delle vie aeree superiori, nasofaringite.

Sistema nervoso

Comune: vertigine, tremito.

Non comune: cefalea, stanchezza.

Disturbi gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: stipsi.

Fegato

Raro: aumento delle transaminasi.

Sistema muscoloscheletrico

Non comune: artralgia.

Metabolismo

Non comune: glicemia bassa (comune nella terapia combinata con metformina o sulfonilurea), guadagno ponderale (comune nella terapia combinata con TZD).

Disturbi sistemici

Non comune: astenia, edema periferico (comune nella terapia combinata con TZD).

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Le seguenti reazioni indesiderate da medicamento sono state riportate dopo l'introduzione sul mercato tramite segnalazioni spontanee e in letteratura. Poiché tali reazioni sono segnalate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza. La frequenza viene pertanto categorizzata come «non nota».

• Epatite scomparsa in seguito alla sospensione di Galvus (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Orticaria, esantemi bollosi, esfoliazioni cutanee locali o formazione di vescicole sulla pelle, incluso pemfigoide bolloso.
• Pancreatite.
• Rabdomiolisi (osservata nel periodo post-marketing. Frequenza non nota).

Associazione di vildagliptin all'insulina (con/senza metformina)

La frequenza della glicemia bassa è stata simile nei due gruppi di trattamento negli studi clinici controllati (il 14.0% dei pazienti trattati con vildagliptin rispetto al 16.4% dei pazienti trattati con placebo). Casi di grave glicemia bassa si sono verificati in n = 2 pazienti trattati con vildagliptin rispetto a n = 6 trattati con placebo. L'influenza sul peso medio è stata complessivamente ridotta in entrambi i gruppi di trattamento (+0.6 kg con vildagliptin vs ±0 kg con placebo).

Effetti indesiderati verificatisi durante tali studi:

Sistema nervoso

Comune: cefalea.

Tratto gastrointestinale

Comune: nausea, malattia da reflusso gastroesofageo.

Non comune: diarrea, flatulenza.

Disturbi sistemici

Comune: brividi.

Esami diagnostici

Comune: zuccheri ematici diminuiti.

Le interruzioni dovute a tali effetti indesiderati sono state nel complesso rare.

Associazione a metformina e una sulfonilurea

La glicemia bassa è stata comune in entrambi i gruppi di trattamento (il 5.1% per vildagliptin + metformina + glimepiride vs l'1.9% per placebo + metformina + glimepiride). Nel gruppo trattato con vildagliptin è stato riportato un evento grave di glicemia bassa. Al termine dello studio, l'effetto sul peso corporeo medio era basso (+0.6 kg nel gruppo trattato con vildagliptin e -0.1 kg nel gruppo trattato con placebo).

Effetti indesiderati in pazienti che assumono Galvus 50 mg due volte al giorno in associazione a metformina e una sulfonilurea (n = 157):

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: glicemia bassa.

Sistema nervoso

Comune: capogiro, tremore.

Cute

Comune: iperidrosi.

Disturbi sistemici

Comune: astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, l'edema e il dolore muscolare erano dose-limitanti. Alla dose di 600 mg, un soggetto partecipante allo studio ha accusato edema delle mani e dei piedi, nonché un aumento eccessivo della creatinfosfochinasi (CPK), accompagnato da un aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), della proteina C‑reattiva e della mioglobina. Altri tre soggetti partecipanti hanno sviluppato edema ai piedi, accompagnato da parestesia in due casi. Tutti i sintomi e i valori di laboratorio si sono normalizzati successivamente alla sospensione del medicamento in studio.

In caso di sovradosaggio, Galvus deve essere sospeso e il paziente deve essere sottoposto a un trattamento sintomatico e di supporto.

Galvus non può essere eliminato mediante dialisi; tuttavia, il principale metabolita derivato dall'idrolisi può essere rimosso mediante emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BH02

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Vildagliptin è un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP‑4).

La somministrazione di vildagliptin provoca un'inibizione dell'attività della DPP‑4, che porta ad un aumento dei livelli endogeni a digiuno e postprandiali delle incretine GLP‑1 (peptide‑1 glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente).

Attraverso l'aumento dei livelli endogeni di tali incretine, vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule beta al glucosio, con conseguente miglioramento della secrezione di insulina glucosio-dipendente. Il trattamento con 50–100 mg al giorno di vildagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato significativamente i marker di funzionalità delle cellule beta, incluso HOMA‑β (Homeostasis Model Assessment‑β), il rapporto proinsulina/insulina e le misure di responsività delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. Nei soggetti non diabetici (normoglicemici), vildagliptin non stimola la secrezione di insulina né riduce i livelli di glucosio.

Aumentando i livelli endogeni di GLP‑1, vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule alfa al glucosio, determinando un rilascio di glucagone maggiormente adeguato ai livelli di glucosio.

L'aumento del rapporto insulina/glucagone nell'iperglicemia causato da un aumento dei livelli dell'incretina provoca una riduzione della produzione di glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della glicemia.

Nel trattamento con vildagliptin non si osserva il noto effetto causato dall'aumento dei livelli di GLP‑1 che rallenta lo svuotamento gastrico.

Efficacia clinica

Monoterapia

Due studi di 24 settimane in doppio cieco, controllati con placebo sono stati condotti in pazienti naïve al trattamento con diabete di tipo 2. Questi studi hanno rilevato variazioni medie statisticamente significative dell'HbA_1c rispetto al basale (rispettivamente, -0.8% e -0.5%) e rispetto al placebo per vildagliptin 50 mg una volta al giorno.

Inoltre, la monoterapia con vildagliptin in pazienti naïve al trattamento è stata confrontata con metformina, rosiglitazone o pioglitazone nel corso di diversi studi. I pazienti presentavano diabete in media da due anni. In questi studi, vildagliptin ha mostrato una riduzione clinicamente rilevante dell'HbA_1c rispetto al basale. La non inferiorità è stata statisticamente dimostrata per rosiglitazone, ma non per metformina e pioglitazone.

In uno studio di due anni a lungo termine, vildagliptin 50 mg due volte al giorno è stato confrontato con gliclazide fino a 320 mg al giorno. Dopo due anni, l'HbA_1c era diminuito in media dello 0.5% con vildagliptin e dello 0.6% con gliclazide. Vildagliptin ha mostrato un minore aumento del peso corporeo (0.75 kg) e un minor numero di episodi ipoglicemici (0.7%) rispetto a gliclazide (di 1.6 kg e dell'1.7%, rispettivamente).

Terapia combinata

Sono stati condotti studi sulla terapia combinata in pazienti precedentemente trattati con agenti antidiabetici orali: con metformina (due studi n = 416 e n = 106), con sulfoniluree (n = 408) e con glitazoni (n = 398). In questi studi, la durata media del diabete era di 7–8 anni.

Nello studio di associazione con metformina sono stati inclusi solo i pazienti con una dose iniziale pari o superiore a 2000 mg. Vildagliptin 50 mg 1 volta/die o 50 mg 2 volte/die in associazione a metformina 2000 mg si è dimostrato più efficace della metformina in monoterapia; la differenza tra le terapie di associazione era significativa e pari a -0.73% e -1.1%. Anche nello studio di fase II di minore portata 2204, la combinazione di vildagliptin 50 mg 1 volta/die in associazione a metformina 1000 mg è risultata significativamente più efficace della metformina in monoterapia con -0.65%.

Lo studio di associazione con glimepiride ha incluso pazienti con controllo glicemico inadeguato durante il trattamento con sulfonilurea. È stato documentato che tali pazienti avevano ricevuto almeno la rispettiva dose normale (un'ampia porzione degli stessi era stata pretrattata con glimepiride 4 mg). L'associazione di vildagliptin 50 mg 1 volta/die a glimepiride 4 mg è stata significativamente migliore della glimepiride 4 mg in monoterapia con una differenza dell'HbA_1c di -0.64%.

Nello studio di associazione con pazienti pretrattati con glitazone, vildagliptin 50 mg 1 volta/die o 50 mg 2 volte/die in associazione a pioglitazone 45 mg è risultata significativamente più efficace di pioglitazone 45 mg in monoterapia. La differenza dell'HbA_1c era di -0.46 e -0.67.

Uno studio di 24 settimane ha confrontato vildagliptin 50 mg 2 volte/die con pioglitazone 30 mg 1 volta/die in pazienti con livelli glicemici non sufficientemente controllati con metformina. Rispetto al basale pari all'8.4% di HbA_1c, la riduzione media oltre alla metformina era dello 0.9% con vildagliptin e dell'1.0% con pioglitazone. Se il valore basale di HbA_1c è > 9.0%, la diminuzione in entrambi i gruppi è maggiore, ossia pari all'1.5%. I pazienti che hanno ricevuto pioglitazone in aggiunta a metformina hanno presentato un aumento di peso pari a 1.9 kg mentre quelli che hanno ricevuto vildagliptin in aggiunta a metformina hanno presentato un aumento di peso pari a 0.3 kg.

In uno studio a lungo termine con durata fino a due anni, vildagliptin 50 mg 2 volte/die è stato confrontato con glimepiride fino a 6 mg 1 volte/die nei pazienti trattati con metformina. Dopo 2 anni, l'HbA_1c era diminuito in media dello 0.06% con l'associazione vildagliptin/metformina e dello 0.14% con l'associazione glimepiride/metformina. La variazione del peso corporeo è stata di -0.2 kg con vildagliptin e di +1.2 kg con glimepiride. L'incidenza di episodi ipoglicemici è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con vildagliptin (2.3%) rispetto al gruppo trattato con glimepiride (18.2%).

In uno studio, vildagliptin (50 mg 2 volte/die) è stato confrontato con gliclazide (dose giornaliera media: 229.5 mg) per un periodo di 52 settimane in pazienti che erano stati trattati in modo inadeguato con metformina (dose di metformina all'inizio del trattamento: 1928 mg/die). Dopo un anno, la riduzione media dell'HbA_1c è stata di 0.81% con vildagliptin in associazione a metformina (valore medio dell'HbA_1c all'inizio del trattamento dell'8.4%) e di -0.85% con gliclazide in associazione a metformina (valore medio dell'HbA_1c all'inizio del trattamento dell'8.5%), con cui è stata raggiunta statisticamente la non inferiorità (IC 95% -0.11 -0.20). Le variazioni di peso corporeo con vildagliptin sono state di +0.1 kg rispetto a +1.4 kg con gliclazide.

In uno studio di 24 settimane con vildagliptin (50 mg 1 volta/die), la riduzione media dell'HbA_1c è stata di -0.74% nei pazienti con insufficienza renale moderata (valore medio dell'HbA_1c all'inizio del trattamento del 7.9%) e di -0.88% nei pazienti con insufficienza renale grave (valore medio di HbA_1c all'inizio del trattamento del 7.7%). Il placebo ha ridotto il valore dell'HbA_1c dello 0.21% nei pazienti con insufficienza renale moderata e dello 0.32% nei pazienti con insufficienza renale grave (con valori medi dell'HbA_1c simili all'inizio del trattamento). La riduzione dell'HbA_1c con vildagliptin è stata maggiore rispetto al placebo in modo statisticamente significativo. Anche il 68.6% dei pazienti con insufficienza renale moderata e l'80.5% dei pazienti con insufficienza renale grave sono stati trattati con insulina. Le dosi giornaliere medie erano rispettivamente di 56 unità e 51.6 unità.

In uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con 449 pazienti, l'efficacia e la sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) sono state studiate in associazione ad una dose stabile di insulina basale o insulina premiscelata (dose giornaliera media 41 U) con o senza metformina. Vildagliptin in associazione a insulina ha ridotto significativamente l'HbA_1c rispetto al placebo: nella popolazione totale, la riduzione aggiustata per il placebo con un valore basale medio dell'HbA_1c dell'8.8% è stata di -0.72%. La glicemia bassa si è verificata nell'8.4% e nel 7.2% dei pazienti trattati rispettivamente con vildagliptin e placebo. Il peso medio dei pazienti ha mostrato una variazione complessiva ridotta (+0.2 kg per vildagliptin e -0.7 kg per il placebo).

L'efficacia e la sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in associazione a metformina (≥1500 mg al giorno) e glimepiride (≥4 mg al giorno) sono state valutate in uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 318 pazienti. Vildagliptin in associazione a metformina e glimepiride ha ridotto significativamente l'HbA_1c rispetto al placebo: la riduzione aggiustata per il placebo con un valore basale medio dell'HbA_1c dell'8.8% è stata di -0.76%.

Uno studio di 52 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco è stato condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e insufficienza cardiaca congestizia (NYHA I‑III) per valutare l'effetto di vildagliptin 50 mg 2 volte/die (N = 128) rispetto al placebo (N = 126) sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). Vildagliptin non è stato associato a variazioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra né al peggioramento di un'insufficienza cardiaca congestizia preesistente. L'incidenza complessiva di eventi cardiovascolari durante lo studio è stata bilanciata tra il braccio vildagliptin e il braccio placebo. Nel sottogruppo NYHA III, l'incidenza degli effetti collaterali cardiovascolari è stata maggiore con vildagliptin rispetto al placebo (il 31.9% vs il 21.3%). Le differenze erano principalmente dovute a un più alto tasso di FA e sindrome coronarica acuta. Nella valutazione di tali differenze, si dovrebbe tenere conto della presenza di uno squilibrio circa i fattori di rischio cardiovascolare a favore del placebo e del basso numero di eventi cardiovascolari. Pertanto, questi dati non indicano con certezza un maggiore rischio nei pazienti con NYHA III. Non si sono registrate differenze in termini di efficacia.

Rischio cardiovascolare

Una meta-analisi di 37 studi clinici di fase III e di fase IV (durata del trattamento da 2 settimane a ≥2 anni) non ha mostrato differenze clinicamente rilevanti nel rischio cardiovascolare tra vildagliptin (come monoterapia o terapia di associazione; N = 9599) e i comparatori (principi attivi o placebo; N = 7102): la stima puntuale per il rapporto di rischio vildagliptin/comparatori per l''endpoint composito degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) era dello 0.82 [intervallo di confidenza al 95% 0.61–1.1]. I risultati della stima puntuale per il rapporto di rischio delle singole componenti MACE erano concordi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Vildagliptin viene assorbito rapidamente e la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo circa 1 ora. L'assorbimento non viene significativamente influenzato dal consumo di cibo. L'assunzione di cibo non influenza l'esposizione totale (AUC).

Distribuzione

Vildagliptin si lega solo lievemente alle proteine plasmatiche (9.3%) ed è distribuito uniformemente tra plasma e globuli rossi. Il volume di distribuzione medio allo stato di equilibrio dinamico di vildagliptin dopo somministrazione endovenosa (V_ss) è di 71 l.

Metabolismo

Vildagliptin viene ampiamente metabolizzato (il 69% della dose), in parte dalla DPP4. Il principale metabolita LAY151 (il 57% della dose) derivato dall'idrolisi è inattivo. È inoltre presente un prodotto di idrolisi ammidica (il 4% della dose). Vildagliptin non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

L'85% della dose viene escreta nelle urine e il 15% della dose è rilevabile nelle feci. Vildagliptin in forma immodificata costituisce il 23% della dose. L'emivita di eliminazione è di circa 3 ore.

Linearità

Vildagliptin viene assorbito rapidamente con una biodisponibilità orale dell'85%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di vildagliptin tra uomini e donne.

Disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione a vildagliptin (100 mg) dopo una singola dose di 100 mg non era aumentata nell'insufficienza epatica lieve e moderata; nell'insufficienza epatica grave era aumentata del 22% (limite superiore dell'IC 68%).

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio di farmacocinetica, l'AUC di vildagliptin è aumentato in media di un fattore di 1.4, 1.7 e 2 rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] tra 50 e < 80 ml/min), moderata (CrCl tra 30 e < 50 ml/min) e grave (CrCl < 30 ml/min) rispetto all'AUC nei volontari sani. L'AUC del metabolita LAY151 è aumentato di un fattore di 1.6, 3.2 e 7.3 e quello del metabolita BQS867 è aumentato di un fattore di 1.4, 2.7 e 7.3 nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. I dati limitati su pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) indicano che l'esposizione a vildagliptin è simile a quella dei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. L'AUC di LAY151 nei pazienti con ESRD era 6.8 volte superiore a quello nei pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata e grave è necessario un aggiustamento della dose (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vildagliptin è stato eliminato in misura limitata mediante emodialisi (pari al 3% durante una sessione di emodialisi da 3 a 4 ore, iniziata 4 ore dopo la somministrazione).

Pazienti anziani

Le concentrazioni plasmatiche sono aumentate nei pazienti di età superiore ai 70 anni. Tuttavia, la variazione dell'esposizione a vildagliptin non è clinicamente rilevante.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica non è stata studiata.

Dati preclinici

Durante uno studio di distribuzione sui ratti, nei reni e nel fegato sono state misurate concentrazioni tissutali 10–30 volte superiori a quelle del plasma.

Con concentrazioni in vitro e concentrazioni plasmatiche in vivo nei cani ben al di sopra dei valori di esposizione per C_max nell'uomo alla dose di 50 mg di vildagliptin (80–260 volte i valori in vitro e 43 volte i valori in vivo), sono stati osservati un effetto inibitorio sui canali del sodio cardiaco, la riduzione dei tassi di depolarizzazione delle fibre di Purkinje, il rallentamento della conduzione nei cuori di coniglio isolati e l'ingrandimento del QRS all'ECG nei cani.

Mutagenicità

Vildagliptin non è risultato mutageno in una serie di test di mutagenicità, tra cui il test di mutazione inversa batterica di Ames e un test di aberrazione cromosomica sui linfociti umani. Il test del midollo osseo del micronucleo orale nei ratti e nei topi non ha rivelato un potenziale clastogenico o aneugenico con dosi fino a 2000 mg/kg o equivalenti a circa 2000 volte la dose umana. Anche un Comet Assay (test della cometa) condotto sul fegato di topo in vivo alle stesse dosi ha dato un risultato negativo.

Cancerogenicità

Uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni è stato condotto su ratti a dosi orali fino a 900 mg/kg (circa 370 volte l'esposizione dell'AUC umana a 50 mg). Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza del tumore dovuto a vildagliptin. Nei topi è stato condotto uno studio di cancerogenicità della durata di due anni con dosi orali fino a 1000 mg/kg (fino a 420 volte l'esposizione dell'AUC umana alla dose di 50 mg). L'incidenza di tumori al seno nelle femmine di topo è aumentata con una dose circa 260 volte quella umana di 50 mg di vildagliptin; i tumori al seno non erano più comuni a circa 100 volte l'esposizione umana. L'incidenza di emangiosarcomi era aumentata nei topi maschi a livelli di esposizione dell'AUC ≥74 volte la dose umana di 50 mg di vildagliptin e nelle femmine di topo esposte a circa 260 volte l'esposizione umana. Non è stato osservato alcun aumento significativo dell'incidenza di emangiosarcoma a un'esposizione di circa 27 volte l'esposizione umana a vildagliptin nei maschi e di circa 100 volte l'esposizione umana nelle femmine.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti studi sulla fertilità nei ratti a dosi fino a 200 volte la dose umana. Non c'è stata evidenza di compromissione della fertilità in entrambi i sessi o nello sviluppo embrionale precoce da parte di vildagliptin. Vildagliptin non ha indotto malformazioni durante gli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Durante la somministrazione di dosi maternotossiche sono state osservate un'influenza sul peso corporeo della madre e, in parte, del feto, nonché un ritardo nell'ossificazione.

Altri dati

In uno studio sulla tossicità della durata di 13 settimane condotto su scimmie cynomolgus sono state registrate lesioni cutanee a dosi ≥5 mg/kg/die. Tali lesioni si limitavano alle estremità (mani, piedi, orecchie e coda).

Alla dose di 5 mg/kg/die (un'esposizione AUC lievemente superiore all'esposizione umana alla dose di 50 mg) sono state osservate solo bolle. Tali bolle erano reversibili nonostante il trattamento continuo e non erano associate ad alcuna anomalia istopatologica.

A dosi ≥20 mg/kg/die (corrispondenti a circa 5 volte l'esposizione dell'AUC umana a una dose di 50 mg) sono state osservate desquamazioni e sbucciature della pelle, croste e piaghe alla coda correlate a variazioni istopatologiche.

A dosi ≥80 mg/kg/die sono state osservate lesioni necrotiche della coda.

Le lesioni cutanee erano reversibili (fino ad almeno 80 mg/kg) se il trattamento veniva interrotto prima della comparsa della necrosi.

Non sono state osservate lesioni cutanee nell'uomo o in altre specie trattate con vildagliptin.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C e conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

57834 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Settembre 2020

Composition

Principes actifs

Vildagliptinum.

Excipients

Lactose, excip. pro compresso.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 50 mg de vildagliptine.

Indications/Possibilités d’emploi

Galvus est indiqué dans le traitement adjuvant avec un régime et de l'activité physique chez les patients diabétiques de type 2:

• en monothérapie lorsque le régime et l'activité physique ne sont pas suffisants,
• en double association
  • avec la metformine lorsque le régime, l'activité physique et la metformine n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,
  • avec une sulfonylurée lorsque le régime, l'activité physique et la sulfonylurée n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,
  • avec une thiazolidinedione lorsque le régime, l'activité physique et la thiazolidinedione (TZD) n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,
• en triple association
  • avec la metformine et une sulfonylurée lorsque le régime, l'activité physique et la double association de ces deux substances n'offrent pas un contrôle suffisant de la glycémie.

Galvus est aussi indiqué en association avec l'insuline (avec ou sans metformine) lorsque le régime, l'activité physique et une dose stable d'insuline n'offrent pas un contrôle suffisant de la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement antidiabétique doit être dosé de façon individuelle.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Galvus en monothérapie est de 50 mg une fois ou deux fois par jour.

Traitement associé

En association avec l'insuline (avec ou sans metformine), la dose recommandée de Galvus est de 50 mg une ou deux fois par jour, selon la fonction rénale (voir «Patients présentant des lésions rénales»).

En association avec la metformine ou en association avec la metformine et une sulfonylurée, la dose recommandée de Galvus est de 50 mg deux fois par jour.

En association avec une sulfonylurée ou une thiazolidinedione, la dose de Galvus recommandée est de 50 mg une fois par jour.

En cas d'association avec une sulfonylurée, une posologie plus faible de la sulfonylurée peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.

Une posologie supérieure à 50 mg deux fois par jour n'est pas recommandée.

Les comprimés peuvent se prendre indépendamment d'un repas.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'utilisation de Galvus n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris les patients présentant des valeurs d'ASAT ou d'ALAT supérieures à 2.5 × la limite supérieure de la norme avant le début du traitement.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie de Galvus n'est requis chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CrCl] ≥50 ml/min, ce qui correspond à une créatinine sérique de ≤150 µmol/l chez les hommes et ≤133 µmol/l chez les femmes). La dose recommandée de Galvus chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères est de 50 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité de Galvus n'ont pas été testées chez les patients âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Galvus n'est donc pas recommandée chez les patients pédiatriques.

Contre-indications

Hypersensibilité à la vildagliptine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Tout traitement du diabète devrait inclure un contrôle du régime alimentaire. Une réduction des apports caloriques, une perte de poids et une activité physique sont indispensables à un traitement adéquat des patients diabétiques. Cela ne vaut pas seulement pour le traitement primaire du diabète, mais aussi comme traitement adjuvant au traitement médicamenteux.

Galvus ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1, ni chez les patients en acidocétose.

Troubles de la fonction rénale

L'expérience est limitée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) sous hémodialyse. Galvus doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

La clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, puis faire l'objet de contrôles réguliers durant celui-ci.

Troubles de la fonction hépatique

L'utilisation de Galvus n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2.5 × la limite supérieure de la norme avant le traitement.

Surveillance des enzymes hépatiques

Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d'hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans suites cliniques, et les tests hépatiques se sont normalisés après l'arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant tout traitement par Galvus, afin de déterminer les valeurs de base des patients. Durant le traitement par Galvus, la fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des valeurs des transaminases, ces tests doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, le patient devra être surveillé à intervalles raccourcis jusqu'à la normalisation. En cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à ≥3 × la limite supérieure de la norme, il est recommandé d'arrêter le traitement par Galvus.

Le traitement par Galvus devra être interrompu chez les patients développant un ictère ou d'autres signes de dysfonction hépatique.

Après l'arrêt du traitement par Galvus et la normalisation des tests de la fonction hépatique, le traitement ne doit pas être repris.

Pancréatite

Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aigüe ont spontanément été rapportés comme effet indésirable. Les patients doivent donc être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aigüe: des douleurs abdominales intenses et persistantes.

Une régression des pancréatites a été observée après l'arrêt de la vildagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, il convient d'arrêter la vildagliptine ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.

Insuffisance cardiaque

Une étude clinique menée avec la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle I‑III selon la NYHA (New York Heart Association) a montré que le traitement par la vildagliptine n'entraîne pas de modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni d'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante par rapport au placebo. L'expérience clinique chez les patients en classe fonctionnelle III selon la NYHA traités par la vildagliptine est encore limitée et les résultats de l'étude susmentionnée ne sont pas probants (voir «Propriétés/Effets»). L'utilisation de la vildagliptine n'a fait l'objet d'aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle IV selon la NYHA au cours d'études cliniques. Son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée.

Affections de la peau

Au cours des études toxicologiques non-cliniques, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes (voir le paragraphe «Données précliniques»). Bien qu'une incidence accrue des lésions cutanées n'ait pas été observée lors des essais cliniques, l'expérience est limitée chez les patients souffrant de complications cutanées du diabète. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d'ulcères est donc recommandée, comme cela se fait dans la pratique courante chez les patients diabétiques.

Hypoglycémies

Les patients recevant de la vildagliptine en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline sont éventuellement exposés à un risque accru d'hypoglycémie. Par conséquent, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline doit éventuellement être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.

Myopathie/Rhabdomyolyse

En rapport avec la prise de Galvus, des cas de myopathie se manifestant sous la forme d'une douleur, d'une faiblesse ou d'une sensibilité musculaires associées à une concentration fortement accrue de créatine kinase (CK, à une concentration dix fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) ont été rapportés. La myopathie peut parfois survenir sous la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë en raison d'une myoglobinurie et des cas de décès se sont rarement produits.

Les médecins doivent prescrire Galvus avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Un taux de créatine kinase doit être déterminé avant le début du traitement dans les situations suivantes:

• Insuffisance rénale
• Hypothyréose non contrôlée
• Antécédents personnels ou familiaux d'affections musculaires héréditaires
• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• Dépendance à l'alcool
• Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être prise en considération en présence d'autres facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse
• Sexe féminin

Dans de telles situations, le risque d'un traitement doit être considéré par rapport au bénéfice éventuel.

Les comprimés de Galvus contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, une maladie héréditaire rare, une carence sévère en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre les comprimés de Galvus.

Interactions

Comme la vildagliptine n'inhibe ni induit les enzymes du CYP450, il est peu probable qu'elle interagisse avec les médicaments concomitants métabolisés par le CYP450 ou les inhibiteurs ou inducteurs de ces enzymes.

Des essais sur les interactions médicamenteuses ont été réalisés avec les médicaments habituellement prescrits simultanément chez les patients diabétiques de type 2 et des substances à marge thérapeutique étroite. Ces études n'ont pas mis en évidence d'interactions cliniquement significatives de la vildagliptine avec d'autres antidiabétiques oraux (glibenclamide, pioglitazone, metformine), amlodipine, digoxine, ramipril, simvastatine, valsartan ou warfarine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La vildagliptine n'a eu d'effets tératogènes ni chez le rat, ni chez le lapin. On ne dispose pas d'une expérience suffisante du traitement par Galvus chez les femmes enceintes, raison pour laquelle la vildagliptine ne doit pas être utilisée durant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

Comme on ne sait pas si la vildagliptine passe dans le lait maternel, Galvus ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. Un passage dans le lait a été démontré chez les rates allaitantes.

Fertilité

Aucune étude des effets sur la fertilité chez l'humain n'a été réalisée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude consacrée à l'effet sur l'aptitude à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients souffrant de vertiges ne doivent par conséquent pas conduire de véhicules, ni utiliser des machines.

Effets indésirables

Des données relatives à l'appréciation de la sécurité sont disponibles pour un total de 3784 patients qui ont reçu une dose journalière de vildagliptine de 50 mg (une fois par jour) ou de 100 mg (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) dans le cadre d'études contrôlées d'une durée minimale de 12 semaines. Parmi eux, 2264 patients ont reçu de la vildagliptine en monothérapie et 1520 patients en association avec un autre principe actif. 2682 patients ont été traités avec une dose journalière de 100 mg de vildagliptine (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) et 1102 patients avec 50 mg de vildagliptine une fois par jour.

Des cas d'augmentation des transaminases ont été rapportés dans les essais cliniques. Leur importance était dose-dépendante.

De rares cas d'angioedème ont été signalés sous vildagliptine. La fréquence était comparable à celle du groupe de contrôle. Une plus grande proportion de cas a été observée lorsque la vildagliptine était prise en association avec un inhibiteur de l'ECA. Les événements étaient en majorité légers et ont disparu lors de la poursuite du traitement par la vildagliptine.

Une hypoglycémie est occasionnellement survenue dans les essais comparatifs contrôlés sur la monothérapie.

Les effets indésirables rapportés dans des essais cliniques en double aveugle au cours desquels Galvus a été administré en monothérapie et dans le cadre d'un traitement adjuvant sont listés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante:

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes, les effets indésirables sont listés par ordre décroissant d'importance.

Infections et infestations

Très rares: infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite.

Affections du système nerveux

Fréquents: étourdissement, trémulation.

Occasionnels: céphalées, fatigue.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées.

Occasionnels: constipation.

Affections hépatobiliaires

Rares: transaminases augmentées.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: arthralgies.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hypoglycémie (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec la metformine ou une sulfonylurée), poids augmenté (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec la TZD).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: asthénie, œdèmes périphériques (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec la TZD).

Réactions indésirables après la commercialisation

Après la commercialisation, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées spontanément ou dans la littérature. Dans la mesure où ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille inconnue, il est impossible d'estimer leur fréquence de manière fiable. Celle-ci est donc considérée comme «inconnue».

• Hépatite ayant régressé après l'arrêt de Galvus (voir «Mises en garde et précautions»).
• Urticaire, exanthèmes bulleux, exfoliations cutanées locales ou formation de vésicules sur la peau, y compris pemphigoïde bulleuse.
• Pancréatite.
• Rhabdomyolyse (observation après commercialisation. Fréquence inconnue).

Association de la vildagliptine avec l'insuline (avec / sans metformine)

Au cours des études cliniques contrôlées réalisées, la fréquence des hypoglycémies a été similaire dans les deux groupes de traitement (14.0% des patients sous vildagliptine versus 16.4% des patients sous placebo). Des hypoglycémies sévères sont survenues chez n = 2 patients sous vildagliptine versus n = 6 sous placebo. L'influence sur le poids moyen a été globalement faible dans les deux groupes de traitement (+ 0.6 kg sous vildagliptine versus ± 0 kg sous placebo).

Les effets indésirables survenus dans ces études ont été:

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, maladie de reflux gastro-œsophagien.

Occasionnels: diarrhée, flatulence.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: frissons.

Investigations

Fréquents: glycémie diminuée.

Les sorties d'étude dues à ces effets indésirables ont globalement été rares.

Association avec la metformine et une sulfonylurée

Une hypoglycémie a été fréquente dans les deux groupes thérapeutiques (5.1% pour vildagliptine + metformine + glimépiride vs 1.9% pour placebo + metformine + glimépiride). Un cas sévère d'hypoglycémie a été rapporté dans le groupe vildagliptine. À la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était faible (+ 0.6 kg dans le groupe vildagliptine et 0.1 kg dans le groupe placebo).

Effets indésirables survenus chez les patients ayant pris 50 mg de Galvus deux fois par jour en association avec la metformine et une sulfonylurée (n = 157):

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypoglycémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: sensation vertigineuse, tremblement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: hyperhidrose.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: asthénie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Dans les essais cliniques, les œdèmes et les douleurs dans les muscles étaient doses-limitants. À 600 mg, un sujet a présenté des œdèmes des mains et des pieds, ainsi qu'une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine C-réactive et de myoglobine. Trois autres participants de ce groupe ont souffert d'œdèmes des deux pieds, s'accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et tous les paramètres de laboratoire se sont normalisés après l'arrêt de la prise du médicament de l'étude.

En cas de surdosage, la prise de Galvus doit être interrompue et le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et de soutien.

Galvus n'est pas dialysable, tandis que son métabolite d'hydrolyse principal peut être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BH02

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

La vildagliptine est un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase‑4 (DPP‑4).

L'administration de la vildagliptine provoque une inhibition de l'activité de la DPP‑4, ce qui augmente les taux endogènes des hormones incrétines GLP‑1 (glucagon-like peptide‑1) et GIP (polypeptide insulinotrope glucose-dépendant/glucose dependant insulinotrope polypeptide) aussi bien à jeun que postprandial.

Avec l'augmentation des taux endogènes des hormones incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui améliore la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Un traitement avec 50–100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l'HOMA‑β (Homeostasis Model Assessment‑β), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d'insuline, ni abaissement de la glycémie.

Avec l'augmentation des taux de GLP‑1 endogène la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui améliore l'adaptation de la libération du glucagon aux glycémies.

L'augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l'hyperglycémie due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandial, donc un abaissement de la glycémie.

L'effet connu d'un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP‑1 ne s'observe pas sous vildagliptine.

Efficacité clinique

Monothérapie

Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 encore jamais traités. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des modifications moyennes statistiquement significatives de l'HbA_1c par rapport à la valeur initiale et au placebo (- 0.8% et - 0.5% resp.).

La monothérapie avec la vildagliptine a d'autre part été comparée dans plusieurs essais à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients n'ayant encore jamais été traités. Les patients souffraient d'un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l'HbA_1c par rapport à la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée par rapport à la rosiglitazone, mais pas par rapport à la metformine et à la pioglitazone.

Dans une étude au long cours de 2 ans, la vildagliptine 50 mg 2×/j a été comparée au gliclazide jusqu'à 320 mg/j. Après deux ans, l'HbA_1c avait diminué en moyenne de 0.5% sous vildagliptine et de 0.6% sous gliclazide. Sous vildagliptine, on a rapporté une prise pondérale moins importante (0.75 kg) ainsi que moins d'épisodes d'hypoglycémie (0.7%) que sous gliclazide (1.6 kg et 1.7%).

Traitement associé

Le traitement associé a été testé dans différents essais chez des patients qui étaient déjà été traités auparavant par des antidiabétiques oraux: avec la metformine (deux études n = 416 et n = 106), avec des sulfonylurées (n = 408) et avec des glitazones (n = 398). La durée moyenne du diabète était de 7–8 ans dans ces études.

Dans l'étude sur l'association avec la metformine, seuls les patients sous dose journalière initiale de 2000 mg ou plus ont été inclus. L'association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus metformine 2000 mg était plus efficace que la metformine seule, la différence des traitements combinés étant significative avec - 0.73% et - 1.1% respectivement. Dans la plus petite étude 2204 de phase II, l'association vildagliptine 50 mg 1×/j plus metformine 1000 mg était significativement supérieure à la metformine seule avec - 0.65%.

Dans l'essai sur l'association avec le glimépiride, des patients chez lesquels un contrôle satisfaisant de la glycémie n'a pas été obtenu avec une sulfonylurée ont été inclus. Il a été documenté qu'ils avaient reçu au minimum les doses normales respectives (beaucoup d'entre eux étaient traités auparavant par glimépiride 4 mg). L'association de vildagliptine 50 mg 1×/j plus glimépiride 4 mg était significativement supérieure au glimépiride 4 mg seul avec une différence de - 0.64% des taux d'HbA_1c.

Dans l'étude de sur l'association conduite avec des patients prétraités par des glitazones, l'association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus pioglitazone 45 mg s'est révélée significativement supérieure à la pioglitazone 45 mg seule. La différence était de - 0.46 et - 0.67 pour les taux d'HbA_1c.

Dans une étude sur 24 semaines, 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparée à 30 mg de pioglitazone 1×/j chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de manière satisfaisante sous metformine. Par rapport au taux initial de 8.4% sous metformine, l'abaissement supplémentaire moyen de l'HbA_1c a atteint 0.9% en association avec la vildagliptine et 1.0% en association avec la pioglitazone. Pour une HbA_1c initiale > 9.0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l'occurrence 1.5%. Chez les patients qui ont reçu la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1.9 kg, et chez ceux qui ont reçu la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0.3 kg.

Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu'à deux ans, l'effet de 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparé à l'effet de jusqu'à 6 mg de glimépiride 1×/j chez des patients qui étaient déjà sous metformine. Après 2 ans, les taux d'HbA_1c avaient en moyenne baissé de 0.06% sous l'association vildagliptine/metformine et de 0.14% sous l'association glimépiride/metformine. La modification du poids corporel était de - 0.2 kg sous vildagliptine et de + 1.2 kg sous glimépiride. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe vildagliptine (2.3%) par rapport au groupe glimépiride (18.2%).

Dans une étude, la vildagliptine (50 mg 2×/jour) a été comparée avec le gliclazide (dose quotidienne moyenne: 229.5 mg) pendant 52 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine au début du traitement: 1928 mg/jour). Après un an, la réduction moyenne de l'HbA_1c a été de - 0.81% avec l'association vildagliptine et metformine (taux moyen d'HbA_1c de 8.4% au début du traitement) et de - 0.85% avec l'association gliclazide et metformine (taux moyen d'HbA_1c de 8.5% au début du traitement); la non-infériorité statistique a été atteinte (IC à 95% - 0.11 - 0.20). Les variations du poids corporel ont été de + 0.1 kg avec la vildagliptine et de + 1.4 kg avec le gliclazide.

Dans une étude de 24 semaines réalisée avec la vildagliptine (50 mg 1×/jour), la réduction moyenne de l'HbA_1c a été de - 0.74% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés (taux moyen d'HbA_1c au début du traitement de 7.9%) et de - 0.88% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (taux moyen d'HbA_1c au début du traitement de 7.7%). Le placebo a diminué le taux d'HbA_1c d'environ 0.21% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés et d'environ 0.32% chez les présentant des troubles de la fonction rénale sévères (pour des taux moyens respectifs d'HbA_1c similaires au début du traitement). La baisse de l'HbA_1c a été statistiquement plus élevée sous vildagliptine que sous placebo. 68.6% des patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés et 80.5% des patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères ont été traités en plus par de l'insuline. Les doses quotidiennes moyennes ont été de 56 unités et de 51.6 unités.

L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou d'insuline prémélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l'insuline a significativement diminué le taux d'HbA_1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée en fonction du placebo a été de - 0.72% pour un taux initial moyen d'HbA_1c de 8.8%. Des hypoglycémies sont survenues chez resp. 8.4% et 7.2% des patients traités par la vildagliptine et le placebo. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+ 0.2 kg sous vildagliptine et - 0.7 kg sous placebo).

L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥1500 mg par jour) et le glimépiride (≥4 mg par jour) ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez 318 patients. La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride a significativement diminué le taux d'HbA_1c par rapport au placebo: la réduction moyenne ajustée par rapport au placebo a été de - 0.76%, pour un taux initial moyen d'HbA_1c de 8.8%.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive (classe I‑III selon la NYHA) afin de déterminer l'effet de de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N = 128) sur la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N = 126). La vildagliptine n'a pas été associée à une modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L'incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l'étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la NYHA, l'incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31.9% vs 21.3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l'évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu'il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d'événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec une sécurité suffisante à l'existence d'un risque accru chez les patients en classe III selon la NYHA. Il n'y a pas eu de différence quant à l'efficacité.

Risque cardiovasculaire

Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n'a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les produits de comparaison (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les comparateurs pour le critère composite d'évaluation d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0.82 [intervalle de confiance à 95% 0.61–1.1]. Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.

Pharmacocinétique

Absorption

La vildagliptine est rapidement résorbée et la concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 1 h. L'absorption n'est pas significativement influencée par la prise de nourriture. Cette dernière n'affecte pas l'exposition totale (AUC).

Distribution

La vildagliptine n'est que peu liée aux protéines plasmatiques (9.3%) et se répartit régulièrement entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution moyen de la vildagliptine à l'état stationnaire est de 71 l (V_ss) après administration intraveineuse.

Métabolisme

La vildagliptine est largement métabolisée (69% de la dose), en partie par la DPP4. LAY151 (57% de la dose), le principal métabolite formé par hydrolyse, est inactif. De plus, il existe un produit d'hydrolyse amide (4% de la dose). La vildagliptine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.

Élimination

85% de la dose sont éliminés par voie urinaire et 15% de la dose se retrouvent dans les fèces. La vildagliptine inchangée représente 23% de la dose. La demi-vie d'élimination est d'environ 3 h.

Linéarité

La vildagliptine est rapidement résorbée avec une biodisponibilité orale de 85%.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la vildagliptine entre hommes et femmes n'a été observée.

Troubles de la fonction hépatique

L'exposition à la vildagliptine après une dose unique de 100 mg n'était pas augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l'IC à 68%) en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude pharmacocinétique, l'AUC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d'un facteur 1.4, 1.7 et 2 chez des patients présentant respectivement des troubles de la fonction rénale légers (clairance de la créatinine [CrCl] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérés (CrCl entre 30 et < 50 ml/min) et sévères (CrCl < 30 ml/min) par rapport à l'AUC chez les volontaires sains. L'AUC du métabolite LAY151 a augmenté d'un facteur 1.6, 3.2 et 7.3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d'un facteur 1.4, 2.7 et 7.3 chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale respectivement légers, modérés et sévères. Des données limitées indiquent que l'exposition à la vildagliptine est aussi élevée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) que chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère. L'AUC du LAY151 était 6.8 fois plus élevée chez les patients atteints d'une ESRD que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Il est nécessaire ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

La vildagliptine a été éliminée de manière limitée par hémodialyse (3% au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures, commencée 4 heures après l'administration).

Patients âgés

Chez les patients de plus de 70 ans, les concentrations plasmatiques sont augmentées. Les changements d'exposition à la vildagliptine sont cependant cliniquement non significatifs.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée.

Données précliniques

Dans une étude de distribution chez le rat, des concentrations tissulaires 10–30 fois plus élevées ont été mesurées dans le rein et le foie par rapport au plasma.

Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition à la C_max chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80–260 fois dans les mesures in vitro et 43 fois dans les valeurs in vivo), on a observé un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien.

Mutagénicité

La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité, tel que le test de rétromutation d'Ames et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronucleus sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.

Carcinogénicité

Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat avec une dose orale jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition AUC de 50 mg chez l'homme) sur deux ans. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (près de 420 fois l'exposition AUC observée chez l'homme avec une dose de 50 mg) sur deux ans a été réalisée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes avec des doses de l'ordre de 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des rats mâles avec exposition AUC de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et à environ 100 fois chez les femelles.

Toxicité sur la reproduction

Des études de fertilité ont été effectuées chez le rat avec des doses jusqu'à 200 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. Elles n'ont révélé aucune indication d'altération de la fertilité dans les deux sexes ou du développement précoce de l'embryon par la vildagliptine. Aucune malformation n'a été induite par la vildagliptine au cours des études sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin. Une influence sur le poids corporel de la mère et, en partie, du fœtus ainsi qu'un retard d'ossification ont été constatés en cas d'administration de doses maternotoxiques.

Autres données

Dans une étude de toxicité sur 13 semaines chez le singe Cynomolgus, on a rapporté des lésions cutanées à des doses de ≥5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).

Avec 5 mg/kg/j (une exposition AUC se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seuls des phlyctènes ont été observés. Ceux-ci étaient réversibles malgré la poursuite du traitement et n'étaient pas associés à des anomalies histopathologiques.

Des desquamations et des écaillements, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue avec des atteintes histopathologiques ont été constatés avec des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l'exposition AUC humaine avec la dose de 50 mg).

Des lésions nécrotiques de la queue ont été observées avec ≥80 mg/kg/j.

Les lésions cutanées étaient réversibles (jusqu'à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement a été interrompu avant l'apparition de nécroses.

Les lésions cutanées n'ont été observées ni chez l'homme, ni chez aucune autre espèce traité par la vildagliptine.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Les médicaments doivent être conservés hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57834 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Septembre 2020