Onglyza Tabletten 2.5mg 98 Stück buy online

Qu’est-ce que l’Onglyza et quand doit-il être utilisé ?

Sur prescription du médecin.

Onglyza contient le principe actif saxagliptine. Cette substance appartient à une classe d'antidiabétiques oraux appelés les inhibiteurs de la DPP-4 (inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4). Onglyza fait baisser la glycémie (taux de sucre dans le sang) chez les diabétiques de type 2.

Onglyza peut être pris seul ou en association avec certains autres médicaments qui font baisser la glycémie, toujours en même temps qu'un régime ciblé et une activité physique suffisante.

Onglyza fait baisser la glycémie lorsque celle-ci est trop élevée.

Onglyza renforce la montée du taux d'insuline dans le corps après les repas.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement ?

Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?

Le diabète de type 2 est une maladie dans le cadre de laquelle le corps ne produit plus suffisamment d'insuline et l'effet de l'insuline produite par l'organisme n'est pas aussi puissant qu'il devrait l'être. Il se peut aussi que le foie produise trop de sucre. Dans ce cas-là, le sucre s'accumule dans le sang, ce qui peut être à l'origine de graves problèmes de santé.

L'objectif principal du traitement antidiabétique est de ramener le taux de glycémie à des valeurs normales. L'abaissement et le contrôle de la glycémie permettent d'empêcher ou de retarder le développement de complications du diabète, par exemple les maladies cardiaques, les maladies rénales, la cécité et les amputations.

Poursuivez parallèlement au traitement par Onglyza le régime alimentaire et l'exercice physique qui vous ont été prescrits.

Votre médecin vous expliquera comment éviter, reconnaître et traiter une hypoglycémie (taux de sucre trop bas dans le sang), une hyperglycémie (taux de sucre trop élevé dans le sang) et d'autres complications possibles du diabète.

Votre médecin contrôlera l'évolution de votre diabète par des analyses sanguines régulières avec mesure de la glycémie et du taux d'hémoglobine A_1C (HbA_1C).

Vous devriez contrôler votre glycémie afin de surveiller ses variations avec votre médecin.

Quand Onglyza ne doit-il pas être pris ?

Onglyza ne doit pas être utilisé:

• si vous avez déjà eu une réaction allergique à un inhibiteur de la DPP-4 ou si vous êtes allergique à l'un des composants d'Onglyza;
• si vous souffrez d'un diabète de type 1;
• si vous présentez un risque de cétoacidose diabétique (concentrations dangereusement élevées de certains acides appelés cétones dans le sang ou l'urine).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Onglyza ?

Vous devez informer votre médecin de tous vos problèmes de santé, et tout particulièrement d'éventuels problèmes rénaux ou si vous souffrez ou avez souffert de symptômes caractéristiques d'insuffisance cardiaque (par ex. détresse respiratoire, prise de poids ou enflure au niveau des pieds, épuisement rapide).

Si vous avez des vertiges au cours du traitement par Onglyza, renoncez à conduire un véhicule et à utiliser des outils ou des machines.

Dans les phases pendant lesquelles votre corps est exposé à un stress accru (par exemple fièvre, blessure, infection ou intervention chirurgicale), veuillez vous adresser immédiatement à votre médecin. Il se pourrait que vos besoins en médicaments soient modifiés.

Des cas d'inflammation du pancréas ont été observés chez des patients qui prenaient Onglyza. Une pancréatite est une maladie grave et potentiellement mortelle. Vous devez arrêter la prise d'Onglyza et consulter votre médecin si vous développez des douleurs abdominales intenses et persistantes (accompagnées ou non de vomissements), étant donné que de telles douleurs pourraient indiquer la présence d'une pancréatite.

Contactez votre médecin si des douleurs articulaires sévères surviennent pendant le traitement par Onglyza.

Des cas de réaction cutanée appelée pemphigoïde bulleuse pouvant nécessiter une hospitalisation ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la DPP-4 comme Onglyza. Prenez contact avec votre médecin si des cloques ou des anomalies au niveau de la couche supérieure de la peau (érosions cutanées) apparaissent. Il se peut que votre médecin décide d'arrêter la prise du médicament Onglyza.

Consultez immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs musculaires d'origine inexpliquée, une sensibilité anormale des muscles ou une faiblesse musculaire. Dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, y compris la perte de masse musculaire qui peut entraîner des dommages rénaux. Le risque peut être plus important avec des doses élevées d'Onglyza et chez les patients présentant déjà des anomalies de la fonction rénale.

Onglyza n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Par conséquent, Onglyza ne doit pas être pris par les enfants ou les adolescents.

Onglyza contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !) !

Onglyza peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement ?

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse, vous devez consulter votre médecin avant de prendre Onglyza. On ignore si Onglyza passe dans le lait maternel. Par conséquent, vous ne devez pas prendre Onglyza si vous allaitez ou avez l'intention d'allaiter. Parlez-en à votre médecin!

Comment utiliser Onglyza?

Prenez toujours Onglyza exactement selon les indications de votre médecin.

Onglyza se prend une fois par jour, avec ou sans repas. Les comprimés pelliculés Onglyza ne doivent pas être divisés ou fractionnés.

Votre médecin pourra vous prescrire Onglyza en association avec d'autres médicaments qui font baisser la glycémie.

Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin vous prescrira peut-être une dose plus faible d'Onglyza. Votre médecin fera de temps en temps des analyses de votre sang pour contrôler les paramètres de la fonction rénale.

Si vous avez une fois oublié de prendre votre dose d'Onglyza, prenez cette dose dès que vous vous en apercevrez. Toutefois, si vous ne remarquez votre omission que le lendemain, ne prenez plus la dose oubliée, mais poursuivez simplement selon votre schéma de prise habituel. Ne prenez pas de dose double! Adressez-vous à votre pharmacien si vous avez des questions en rapport avec l'omission d'une prise.

L'utilisation et la sécurité d'Onglyza n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Onglyza peut-il provoquer ?

Les effets indésirables suivants peuvent se manifester dans le cadre d'un traitement par Onglyza:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Fréquents: Infections des voies respiratoires supérieures, infections urinaires, maux de tête, taux de sucre trop bas dans le sang (hypoglycémie), enflure des mains et des chevilles (œdèmes périphériques), réactions allergiques avec éruption cutanée et/ou gonflement du visage.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Occasionnellement, Onglyza peut également provoquer une sinusite, une congestion nasale/un écoulement nasal en association avec des maux de gorge, des douleurs abdominales, une inflammation des voies digestives ou des vomissements.

Cas isolés

Chez certains patients, des analyses sanguines ont révélé une légère réduction du nombre d'un certain type de globules blancs (lymphocytes).

Depuis la commercialisation, on a observé chez certains patients des réactions allergiques sévères (telles que par exemple choc circulatoire, gonflement de la peau ou des muqueuses, urticaire) et inflammation du pancréas.

En outre, les effets indésirables supplémentaires suivants ont également été rapportés (fréquence inconnue) depuis la commercialisation: Peau qui pèle ou formation de vésicules ou de cloques sur la peau.

Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs musculaires, une sensibilité anormale des muscles ou une faiblesse musculaire. En effet, dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves et aller éventuellement jusqu'à une défaillance musculaire susceptible d'entraîner des lésions rénales pouvant mener ensuite au décès. Ce risque de défaillance musculaire peut être plus élevé chez les patients âgés (à partir de 65 ans), chez les femmes, chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale, chez les patients présentant des problèmes de la glande thyroïde et chez les patients prenant des doses élevées d'Onglyza.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Veuillez vous adresser à votre médecin ou votre pharmacien pour de plus amples informations.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15-25°C).

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Onglyza ?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé de Onglyza 2,5 mg contient 2,5 mg de saxagliptine sous forme de chlorhydrate de saxagliptine.

1 comprimé pelliculé de Onglyza 5 mg contient 5 mg de saxagliptine sous forme de chlorhydrate de saxagliptine.

Excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté (99 mg par comprimé pelliculé)

Cellulose microcristalline (E460i)

Croscarmellose sodique (E468) (corresp. à 0,95 mg de sodium dans Onglyza 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculés)

Stéarate de magnésium (E470b)

Enrobage

Onglyza 2,5 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique (E1203)

Macrogol 3350

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Acide chlorhydrique

Onglyza 5 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique (E1203)

Macrogol 3350

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer rouge (E172)

Acide chlorhydrique

Encre d'impression

Gomme-laque

Indigotine (E132)

Numéro d’autorisation

59390 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Onglyza ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Boîtes de 28 et de 98 comprimés pelliculés de 2,5 mg.

Boîtes de 28 et de 98 comprimés pelliculés de 5 mg.

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Onglyza e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Onglyza contiene il principio attivo saxagliptin, che fa parte di una classe di medicamenti antidiabetici orali, i cosiddetti inibitori della DPP-4 (inibitori della dipeptidil peptidasi 4). Nei pazienti con diabete di tipo 2 Onglyza abbassa la glicemia (livello di zucchero nel sangue).

Onglyza può essere preso da solo o in combinazione con determinati altri medicamenti che abbassano la glicemia, ma sempre parallelamente ad una dieta mirata e a un'attività fisica sufficiente.

Onglyza riduce la glicemia quando questa è troppo elevata.

Onglyza intensifica l'aumento di insulina nell'organismo dopo un pasto.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Che cos'è il diabete di tipo 2?

Il diabete di tipo 2 è una malattia nella quale l'organismo non produce sufficiente insulina e questa non ha un'azione sufficientemente forte. Inoltre, il fegato può produrre un eccesso di zucchero. Quando ciò accade, lo zucchero si accumula nel sangue e ciò può provocare gravi problemi di salute.

Il principale obiettivo di un trattamento antidiabetico consiste nel ridurre la glicemia (livello di zucchero nel sangue), riportandola a livelli normali. Riducendo e tenendo sotto controllo la glicemia si può ritardare o prevenire la comparsa di complicazioni diabetiche come le malattie cardiache, i danni renali, la cecità e le amputazioni.

Prosegua, durante il trattamento con Onglyza, la dieta prescritta ed il programma di attività fisica.

Chieda al suo medico di spiegarle come si possano prevenire, riconoscere e trattare l'ipoglicemia (livello troppo basso di zucchero nel sangue), l'iperglicemia (livello troppo alto di zucchero nel sangue) ed altre possibili complicazioni diabetiche.

Il suo medico terrà sotto controllo il suo diabete tramite periodiche analisi del sangue, che comprendono misurazioni del glucosio nel sangue e del valore dell'emoglobina-A_1C (HbA_1C).

Lei dovrà controllare regolarmente la sua glicemia, in modo che sia lei sia il suo medico possiate seguirne l'andamento.

Quando non si può assumere Onglyza?

Onglyza non deve essere usato nei seguenti casi:

• se ha già manifestato una reazione allergica ad un inibitore della DPP-4 o se è allergico ad uno dei componenti di Onglyza;
• se soffre di diabete di tipo 1;
• se sussiste il rischio di una chetoacidosi diabetica (concentrazioni pericolosamente elevate di determinati acidi, detti chetoni, nel sangue o nell'urina).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Onglyza?

Informi il suo medico di tutti i problemi di salute di cui soffre, in particolare se si tratta di disturbi renali o se ha o ha avuto in passato i sintomi tipici di un'insufficienza cardiaca (p. es. affanno, aumento di peso o gonfiori dai piedi, rapido affaticamento).

Se durante il trattamento con Onglyza soffre di vertigini, si astenga dal condurre veicoli o dall'utilizzare attrezzi o macchinari.

In fasi in cui l'organismo è sottoposto a particolare stress, ad esempio in caso di febbre, ferite, infezioni o interventi chirurgici, consulti immediatamente il suo medico, perché il suo fabbisogno del medicamento potrebbe essere mutato.

In pazienti che assumevano Onglyza sono stati osservati casi di pancreatite (infiammazione del pancreas). La pancreatite è una malattia grave, potenzialmente letale. Se manifesta dolori addominali forti e persistenti, accompagnati o meno da vomito, interrompa immediatamente l'assunzione di Onglyza e si rivolga al medico, perché potrebbe soffrire di pancreatite.

Nel caso in cui si manifestassero gravi dolori articolari durante il trattamento con Onglyza, si rivolga al suo medico.

In pazienti che hanno assunto i cosiddetti inibitori della DPP-4 come Onglyza, sono stati osservati casi di una reazione cutanea nota come pemfigoide bolloso che può rendere necessario un trattamento in ospedale. Consulti il medico se nota la comparsa di bolle o alterazioni dello strato più superiore della pelle (erosioni cutanee). È possibile che il medico decida che lei deve interrompere l'assunzione di Onglyza.

Consulti subito il suo medico se avverte dolore, sensibilità o debolezza muscolare di natura inspiegata. In rari casi i problemi muscolari possono essere seri, inclusa la degradazione muscolare che può causare lesioni renali. Il rischio può essere maggiore con Onglyza a posologie elevate e in pazienti di entrambi i sessi con funzionalità renale anomala.

L'uso di Onglyza nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non è stato esaminato. Per questa ragione Onglyza non deve essere assunto da bambini e da adolescenti.

Onglyza contiene lattosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente senza «sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie,
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)!

Si può assumere Onglyza durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è incinta o intende iniziare una gravidanza, deve consultare il suo medico prima di prendere Onglyza. Non è noto se Onglyza passi nel latte materno. Pertanto, non deve prendere Onglyza se allatta o intende allattare. Consulti il suo medico in proposito.

Come usare Onglyza?

Assuma Onglyza sempre seguendo esattamente le istruzioni del suo medico.

Onglyza si prende una volta al giorno. Onglyza può essere preso indipendentemente dai pasti. Le compresse rivestite di Onglyza non devono essere né frantumate né spezzate.

Il suo medico può prescriverle Onglyza insieme ad altri medicamenti che abbassano la glicemia.

Se soffre di disturbi renali, il suo medico potrà prescriverle una dose inferiore di Onglyza. Il medico eseguirà di tanto in tanto esami del sangue per controllare i valori della sua funzionalità renale.

Se ha dimenticato di assumere una dose di Onglyza, prenda il medicamento non appena se ne ricorda. In caso se ne accorga solo il giorno dopo, tralasci la dose dimenticata e prosegua con lo schema di assunzione consueto. Non prenda una dose doppia. Si rivolga al suo farmacista per eventuali domande circa la dimenticanza di una dose.

L'uso e la sicurezza di Onglyza nei bambini e negli adolescenti non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Onglyza?

Durante il trattamento con Onglyza possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Frequentemente: infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, mal di testa, ipoglicemia (calo dello zucchero nel sangue), gonfiori alle mani e alle caviglie (edemi periferici), reazioni allergiche con eruzioni cutanee e/o gonfiori del viso.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Occasionalmente Onglyza può provocare anche infezioni dei seni paranasali, naso chiuso/colante accompagnato da mal di gola, dolori addominali, infiammazioni del tratto gastrointestinale oppure vomito.

Singoli casi

In alcuni pazienti gli esami del sangue indicano un leggero calo del numero di un determinato tipo di globuli bianchi (linfociti).

Dall'introduzione sul mercato sono state osservate in alcuni pazienti reazioni allergiche gravi (per esempio shock circolatorio, gonfiori della cute o delle mucose, orticaria) e infiammazione del pancreas. In seguito all'introduzione sul mercato è stata segnalata anche la seguente ulteriore reazione indesiderata al medicamento (frequenza non nota): desquamazione cutanea o vescicole cutanee, bolle cutanee.

Consulti immediatamente il suo medico se avverte dolore, sensibilità o debolezza muscolare. Ciò perché in rari casi i problemi muscolari possono essere seri, incluso il collasso muscolare, che può causare danno renale e in seguito la morte. Questo rischio di collasso muscolare può essere maggiore in pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) di entrambi i sessi, in pazienti di sesso femminile, in pazienti di entrambi i sessi con disturbo della funzionalità renale, in pazienti di entrambi i sessi con problemi tiroidei e in pazienti di entrambi i sessi che assumono Onglyza a dosi elevate.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medico o il farmacista possono darle ulteriori informazioni.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la conservazione

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Onglyza?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film Onglyza 2,5 mg contiene 2,5 mg saxagliptin come saxagliptin cloridrato.

1 compressa rivestita con film Onglyza 5 mg contiene 5 mg saxagliptin come saxagliptin cloridrato.

Eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato (99 mg per compressa rivestita con film)

Cellulosa microcristallina (E460i)

Croscarmellosa sodica (E468) (corrisp. a 0,95 mg di sodio in Onglyza 2,5 mg e 5 mg compresse rivestite con film)

Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Onglyza 2,5 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico (E1203)

Macrogol 3350

Biossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

Acido cloridrico

Onglyza 5 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico (E1203)

Macrogol 3350

Biossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

Ossido di ferro rosso (E172)

Acido cloridrico

Inchiostro

Gommalacca

Indigotina (E132)

Numero dell'omologazione

59390 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Onglyza? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 28 e 98 compresse rivestite da 2,5 mg.

Confezioni da 28 e 98 compresse rivestite da 5 mg.

Titolare dell'omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Saxagliptin als Saxagliptini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat (99 mg pro Filmtablette)

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Croscarmellose-Natrium (E468) (corresp. Natrium 0,95 mg in Onglyza 2,5 mg und 5 mg Filmtabletten)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug

Onglyza 2,5 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Gelbes Eisenoxid (E172)

Salzsäure

Onglyza 5 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Rotes Eisenoxid (E172)

Salzsäure

Drucktinte

Schellack

Indigotin (E132)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 2,5 mg oder 5 mg Saxagliptin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Monotherapie

Onglyza ist indiziert bei Diabetes mellitus Typ-2, wenn durch Diät und körperliche Aktivität keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.

Add-on-Kombinationstherapie

Onglyza in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin) als orale Zweifachtherapie ist indiziert bei Diabetes mellitus Typ-2, wenn mit einer der Monotherapien zusammen mit Diät und vermehrter körperlicher Aktivität keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.

Onglyza in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (als orale Dreifachtherapie) ist indiziert bei Diabetes mellitus Typ-2, wenn mit Metformin und Sulfonylharnstoff (als Zweifachkombination und maximal verträglicher Dosierung) zusammen mit Diät und vermehrter körperlicher Aktivität keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.

Dosierung/Anwendung

Onglyza Tabletten dürfen nicht zerbrochen oder geteilt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Onglyza beträgt 2,5 mg oder 5 mg einmal täglich. Onglyza kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Eine versäumte Einnahme sollte nachgeholt werden, sobald der Patient das Versäumnis bemerkt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Vor dem Beginn der Behandlung mit Onglyza und regelmässig danach wird die Untersuchung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m² (gemäss eGFR-Gleichung für modifizierte Ernährung bei Nierenerkrankung [Modified Diet in Renal Disease, MDRD]).

Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² beträgt die Dosis 2,5 mg einmal täglich.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m² beträgt die Dosis von Onglyza 2,5 mg einmal täglich. Die Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) ist sehr begrenzt. Deshalb sollte Saxagliptin in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird die Anwendung von Onglyza nicht empfohlen. Onglyza wurde bei Patienten unter Peritonealdialyse nicht untersucht.

Aufgrund der Notwendigkeit einer Dosisanpassung entsprechend der Nierenfunktion wird vor und in regelmässigen Abständen während der Therapie eine Prüfung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Saxagliptin sollte bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden und bei schwerer Leberfunktionseinschränkung wird die Anwendung nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher nicht geprüft worden.

Ältere Patienten

Allein aufgrund des Alters ist keine Dosierungsanpassung nötig. Da ältere Patienten häufiger eine verminderte Nierenfunktion aufweisen, sollte die Dosis in dieser Patientengruppe sorgfältig entsprechend der Nierenfunktion gewählt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Es sind nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Onglyza in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) für ältere Patienten (≥75 Jahre) vorhanden. Deswegen sollte diese Kombination bei älteren Patienten mit besonderer Vorsicht und unter enger Überprüfung der Blutzuckerkontrolle erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit (wie zum Beispiel Anaphylaxie oder Angioödem) gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Onglyza sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht eingesetzt werden, da es unter diesen Umständen nicht wirksam ist.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Anaphylaxie und Angioödem

Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich. Falls eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, soll Onglyza abgesetzt werden, andere mögliche Ursachen für diese Reaktion beurteilt werden und mit einer alternativen Diabetes-Therapie begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen, Post-Marketing Erfahrungen»). Weil eine Kreuzreaktion mit anderen DPP4-Inhibitoren nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann, soll Onglyza nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bereits eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen anderen DPP4-Hemmer aufgetreten ist.

Makrovaskuläre Endpunkte: Es gibt keine klinischen Studien, in denen gezeigt werden konnte, dass Onglyza das makrovaskuläre Risiko senken kann.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² beträgt die Dosis 2,5 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) ist sehr begrenzt. Deshalb sollte Saxagliptin in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird die Anwendung von Onglyza nicht empfohlen.

Vor und in regelmässigen Abständen während der Therapie mit Onglyza, wird eine Prüfung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung zusammen mit Arzneimitteln mit bekannter Hypoglykämie induzierender Wirkung

Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe und der Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung in Kombination mit Onglyza eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis erforderlich sein, um das Hypoglykämierisiko zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Pankreatitis

Während der Post-Marketing-Phase wurden spontane unerwünschte Wirkungen von akuter Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere abdominale Schmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Onglyza abgebrochen werden.

Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren und starken CYP3A4-Inhibitoren

Die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Onglyza reduzieren (siehe «Interaktionen»).

Die Anwendung von mässigen bis starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Atazanavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin verstärken (siehe «Interaktionen»).

Die Dosierung von Saxagliptin bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist 2,5 mg/Tag.

Die gleichzeitige Anwendung der Dreifachkombination Onglyza plus Sulfonylharnstoff plus Metformin und CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Obwohl die bisherige klinische Erfahrung keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten gezeigt hat, kann eine erhöhte Empfindlichkeit älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.

Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit werden teilweise über die Nieren eliminiert. Da ältere Patienten häufiger eine verminderte Nierenfunktion aufweisen, sollte die Dosis in dieser Patientengruppe sorgfältig entsprechend der Nierenfunktion gewählt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Herzinsuffizienz

In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Onglyza bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z.B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Arthralgie

Für DPP-4-Inhibitoren sind aus Meldungen nach Markteinführung teilweise schwere Gelenkschmerzen bekannt. Nach dem Absetzen des Arzneimittels besserten sich die Beschwerden. Bei manchen Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit demselben oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Die Symptome können kurz nach Behandlungsbeginn oder erst nach längerer Behandlung einsetzen. Beim Auftreten schwerer Gelenkschmerzen soll die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel im Einzelfall beurteilt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bullöses Pemphigoid

Bei Patienten, die DPP4 Inhibitoren einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Onglyza ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Onglyza abgesetzt werden.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Onglyza wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.

Onglyza sollte mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschrieben werden. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:

• Einschränkung der Nierenfunktion
• Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• Alkoholabhängigkeit
• Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• Weibliches Geschlecht

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.

Hilfsstoffe

Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem Lapp-Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). In In-vitro-Studien wurde weder eine Inhibition von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4 durch Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit festgestellt. Saxagliptin ist ein Glykoprotein-P(P-gp) Substrat, ist aber kein relevanter P-gp-Hemmer oder P-gp-Induktor.

Wirkung von Saxagliptin auf andere Arzneimittel

Saxagliptin hat keine bedeutenden Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Diltiazem, Ketoconazol oder orale Kontrazeptiva mit Östrogen/Gestagen Kombination (untersucht mit einer Kombination von Ethylestradiol und Norgestinat.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Saxagliptin

In Studien an gesunden Probanden zeigte sich keine wesentliche Veränderung der Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten oder der Gesamtexposition gegenüber den pharmakologisch aktiven Saxagliptin-Komponenten (Muttersubstanz + Metabolit) durch Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Omeprazol, einer Kombination von Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid + Simethicon oder Famotidin.

Die CYP3A4/5- Inhibitoren Ketoconazol und Diltiazem erhöhten die Saxagliptin-Exposition um bis zu 2,5-fach und verminderten die Exposition des aktiven Metaboliten um bis zu 88%. Die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten wurde durch diese CYP3A4/5-Inhibitoren nur unbedeutend beeinflusst (Erhöhung um <22%).

Der CYP3A4/5-Induktor Rifampicin verminderte die Exposition gegenüber Saxagliptin um 76% und hatte keinen ausgeprägten Einfluss auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Die Auswirkungen auf die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten sowie auf die DPP4-Aktivität im Plasma über ein Dosierungsintervall waren gering (Verminderung um 26% bzw. 6%). Keine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn Rifampicin gleichzeitig mit Saxagliptin verabreicht wird.

Die Wirkungen von CYP3A4/5-induzierenden Substanzen (mit der Ausnahme von Rifampicin) auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und CYP3A4/5-induzierenden Substanzen wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital und Phenytoin kann jedoch zu verminderten Plasmakonzentrationen von Saxagliptin und erhöhten Konzentrationen seines Hauptmetaboliten führen.

Die Wirkungen von Rauchen, Diät, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht speziell untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Saxagliptin hat sich bei Ratten oder Kaninchen, die während der Organogenese orale Dosen von bis zu 900 mg/kg (Ratten) bzw. 200 mg/kg (Kaninchen) erhalten hatten, nicht als teratogen erwiesen (siehe auch «Präklinische Daten»).

Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien bei Schwangeren durchgeführt. Da sich Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer auf den Menschen übertragen lassen, sollte Onglyza während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist (siehe auch «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Saxagliptin wird in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch gelangen, ist bei der Anwendung von Onglyza in der Stillzeit Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist allerdings zu berücksichtigen, dass Berichte über das Auftreten von Schwindel unter Saxagliptin vorliegen.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 2,2% der Patienten unter Onglyza 2,5 mg, bei 3,3% der Patienten unter Onglyza 5 mg und bei 1,8% der Patienten unter Placebo zu einem Therapieabbruch wegen unerwünschter Wirkungen.

Monotherapie und Add-on-Kombinationstherapie

In zwei placebokontrollierten Monotherapie-Studien über 24 Wochen wurden Patienten mit Onglyza 2,5 mg oder Onglyza 5 mg täglich bzw. mit Placebo behandelt. Ausserdem wurden drei 24-wöchige, placebokontrollierte Studien zur Add-on-Kombinationstherapie durchgeführt: eine Studie mit Metformin, eine Studie mit einem Thiazolidindion (Pioglitazon oder Rosiglitazon) und eine Studie mit Glyburid. In diesen drei Studien wurden die Patienten per Randomisierung einer Add-on-Therapie mit Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg oder Placebo zugeordnet. Eine der Monotherapie-Studien sowie die Studie zur Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin enthielten einen Behandlungsarm mit Saxagliptin 10 mg.

Periphere Ödeme

In der Add-on-Studie mit TZD war die Inzidenz von peripheren Ödemen unter Onglyza 5 mg höher als unter Placebo (8,1% bzw. 4,3%). Die Inzidenz von peripheren Ödemen unter Onglyza 2,5 mg betrug 3,1%. Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zum Absetzen der Studienmedikation. Die Häufigkeit von peripheren Ödemen unter Onglyza 2,5 mg bzw. Onglyza 5 mg vs. Placebo betrug 3,6% bzw. 2% vs. 3% mit einer Monotherapie, 2,1% bzw. 2,1% vs. 2,2% mit einer Add-on-Therapie mit Metformin und 2,4% bzw. 1,2% vs. 2,2% mit einer Add-on-Therapie mit Glyburid.

Frakturen

Die Inzidenz von Frakturen unter Onglyza (gepoolte Analyse der Daten für 2,5 mg, 5 mg und 10 mg) und Placebo belief sich auf 1,0 bzw. 0,6 je 100 Patientenjahre. Die Inzidenz von Frakturereignissen nahm bei Patienten unter Onglyza im Lauf der Zeit nicht zu. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht festgestellt, und in präklinischen Studien haben sich keine unerwünschten Wirkungen von Saxagliptin auf die Knochen gezeigt.

Thrombozytopenie

Im klinischen Studienprogramm wurde ein Fall von Thrombozytopenie in Übereinstimmung mit der Diagnose einer idiopathischen thrombozytopenischen Purpura berichtet. Der Zusammenhang dieses Ereignisses mit Onglyza ist nicht bekannt.

Hypoglykämie

Unerwünschte hypoglykämische Reaktionen basierten auf sämtlichen Meldungen einer Hypoglykämie. Eine gleichzeitige Glucosemessung war dabei nicht erforderlich.

In der Add-on-Studie mit Glyburid war die Gesamtinzidenz von gemeldeten Hypoglykämien unter Onglyza 2,5 mg (13,3%) und Onglyza 5 mg (14,6%) höher als unter Placebo (10,1%). Die Inzidenz einer bestätigten Hypoglykämie (in dieser Studie definiert als Hypoglykämie-Symptome zusammen mit einem per Fingerstich gemessenen Glucosewert von ≤2,8 mmol/l) betrug 2,4% unter Onglyza 2,5 mg, 0,8% unter Onglyza 5 mg bzw. 0,7% unter Placebo. Die Inzidenz von gemeldeten Hypoglykämien unter Onglyza 2,5 mg und Onglyza 5 mg gegenüber Placebo betrug unter Monotherapie 4.0% bzw. 5,6% vs. 4,1%, unter Add-on-Therapie mit Metformin 7,8% bzw. 5,8% vs. 5% und unter Add-on-Therapie mit TZD 4,1% bzw. 2,7% vs. 3,8%. Bei zuvor unbehandelten Patienten unter Onglyza 5 mg plus Metformin war die Inzidenz von gemeldeten Hypoglykämien 3,4%, unter einer Monotherapie mit Metformin 4,0%.

Bei Anwendung als Add-on zu Insulin (mit oder ohne Metformin) trat ≥1 Ereignis einer Hypoglykämie bei 18,4% der Patienten unter Onglyza 5 mg und 19,9% unter Placebo während 24 Wochen auf.

Für die Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10,1% für Onglyza 5 mg und von 6,3% für Placebo beobachtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in der gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus den 5 Studien bei 1,5% der Patienten unter Onglyza 2,5 mg, 1,5% der Patienten unter Onglyza 5 mg und 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Onglyza aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Post-Marketing Phase mit Saxagliptin gemeldet: akute Pankreatitis, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria. Für DPP4 Inhibitoren wurden bullöse Pemphigoide und Rhabdomyolyse gemeldet.

Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8'240 Patienten unter 5 mg oder 2,5 mg Onglyza einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Onglyza betrug 72,5% vs. 72,2% unter Placebo.

Eine Pankreatitis hatten je 0,3% unter Onglyza und unter Placebo.

Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen unter Onglyza, als auch unter Placebo betrug jeweils 1,1%.

Hypoglykämien hatten 17,1% der Patienten unter Onglyza bzw. 14,8% unter Placebo. Der prozentuale Anteil von Patienten mit schweren Hypoglykämien (definiert als Ereignisse, bei denen Hilfe durch eine andere Person erforderlich war) unter Saxagliptin betrug 2,1% vs. 1,6% unter Placebo. Das erhöhte Hypoglykämie-Risiko trat vor allem bei Patienten auf, die zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, und nicht bei Patienten, die zu Studienbeginn unter Insulin oder Metformin-Monotherapie standen, und es trat primär bei Patienten auf, die zu Studienbeginn einen HbA_1C-Wert <7% verzeichneten.

Vitalzeichen

Bei Patienten unter Onglyza wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalzeichen beobachtet.

Laborwerte

Absolute Lymphozytenzahl: Unter Onglyza wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Onglyza 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Onglyza 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Onglyza 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Onglyza 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0,5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1,5% (Saxagliptin 5 mg), 1,4% (Saxagliptin 10 mg) und 0,4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Onglyza nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Onglyza geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.

In der SAVOR-Studie wurde bei 0,5% der Patienten unter Saxagliptin bzw. bei 0,4% der Patienten unter Placebo über verminderte Lymphozytenzahlen berichtet; ≤0,5 x 10⁹ Zellen/l hatten 0,3% der Patienten unter Saxagliptin resp. 0.2% unter Placebo.

Die klinische Signifikanz dieser verminderten Lymphozytenzahl ist nicht bekannt. Im Fall einer aussergewöhnlichen oder anhaltenden Infektion, sollte die Lymphozytenzahl bestimmt werden. Die Wirkung von Onglyza auf die Lymphozytenzahl bei Patienten mit Lymphozyten-Anomalien (z.B. humanes Immundefizienz-Virus) ist nicht bekannt.

Thrombozyten: Onglyza zeigte in den sechs doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit keine klinisch bedeutsame oder konsistente Wirkung auf die Thrombozytenzahl.

Creatin Phosphokinase (CPK): in der Kombinationsbehandlung von Onglyza mit Insulin (mit oder ohne Metformin) wurde (bei n=7 Patienten, 2,3% vs. n=1 Patient, 0,7% unter Placebo) über eine Erhöhung der Creatin Phosphokinase berichtet. Der genaue Zusammenhang ist unklar. Die meisten dieser Patienten nahmen gleichzeitig Statine ein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Unter Dosen von bis zu 400 mg täglich (80-fache empfohlene Dosis beim Menschen) über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen auf das QT_c-Intervall oder die Herzfrequenz festgestellt.

Im Fall einer Überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden, die sich am klinischen Zustand des Patienten orientiert. Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit können durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden (23% der Dosis innerhalb von vier Stunden).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BH03

Wirkungsmechanismus

Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP4-Inhibitor. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Onglyza zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP4. Nach oraler Glucosebelastung resultierte diese DPP4-Hemmung in einer Erhöhung der aktiven Inkretine, einschliesslich GLP-1 und GIP, um den Faktor 2 bis 3. Die Glucagonkonzentrationen werden vermindert und die glucoseabhängige Insulinsekretion wird erhöht. Der Anstieg von Insulin aus pankreatischen Betazellen und der Abfall von Glucagon aus pankreatischen Alphazellen gingen mit niedrigeren Nüchternglucosespiegel und reduzierter Glucoseexkursion nach oraler Glucosebelastung oder einer Mahlzeit einher.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

Glykämische Kontrolle

In sechs doppelblinden kontrollierten klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit wurde die Wirkung von Saxagliptin auf die glykämische Kontrolle untersucht. Insgesamt wurden 4148 Patienten mit Typ-2-Diabetes randomisiert, von denen 3021 mit Onglyza behandelt wurden.

In diesen Studien wurde Onglyza in Dosen von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg einmal täglich untersucht. Alle Dosierungen führten gegenüber den Kontrollen zu klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserungen von Hämoglobin A_1C (HbA_1C), Nüchtern-Plasmaglucose (FPG) und postprandialer Glucose (PPG). HbA_1C-Senkungen waren in allen Subgruppen (Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft und BMI-Ausgangswert) zu beobachten.

Onglyza wurde in vier weiteren klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht: In einer Studie vs. Glipizid bei n=858 Patienten, die unter Monotherapie mit Metformin unzureichend eingestellt waren. In einer zweiten vs. Placebo bei n=170 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Niereninsuffizienz. In einer dritten placebokontrollierten Studie mit Insulin bei n=455 Patienten, die unter Insulin-Monotherapie oder Insulin in Kombination mit Metformin unzureichend eingestellt waren.

In einer vierten Studie vs. Placebo bei n=257 Patienten, deren Blutzucker unter Metformin plus Sulfonylharnstoff nicht adäquat kontrolliert waren.

Monotherapiestudien

In einer doppelblinden, placebokontrollierten 24-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Onglyza wurden insgesamt 401 behandlungsnaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Typ-2-Diabetes (HbA_1C ≥7% bis ≤10%) eingeschlossen. Im Anschluss an eine zweiwöchige einfachblinde Einleitungsphase unter Diät, Bewegung und Placebo wurden die Patienten entweder Onglyza 2,5 mg, 5 mg bzw. 10 mg oder Placebo zugeteilt. Patienten, die im Verlauf der Studie bestimmte glykämische Ziele nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Onglyza bzw. Placebo eine Therapie mit Metformin. Eine Titration der Onglyza-Dosis war in dieser Studie nicht gestattet. Die Behandlung mit Onglyza 2,5 mg und 5 mg täglich bewirkte signifikante Verbesserungen von HbA_1C, FPG und PPG gegenüber Placebo.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo

^§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo

^¶ Im Fall der 2,5-mg-Dosis von Onglyza wurde die Signifikanz für die 2-h-PPG nicht getestet.

In einer zweiten 24-wöchigen Monotherapiestudie wurden verschiedene Dosierungen und Verabreichungsregime von Onglyza beurteilt. Behandlungsnaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA_1C ≥7% bis ≤10%) absolvierten eine zweiwöchige einfachblinde Einleitungsphase mit Diät, Bewegung und Placebo. Insgesamt 365 Patienten wurden entweder zu Onglyza 2,5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2,5 mg mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich abends oder Placebo randomisiert. Patienten, die im Verlauf der Studie bestimmte glykämische Ziele nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Onglyza bzw. Placebo eine Therapie mit Metformin; die Anzahl der pro Behandlungsgruppe randomisierten Patienten lag zwischen 71 und 74. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg einmal täglich morgens und diejenige mit Onglyza 5 mg einmal täglich abends bewirkten signifikante Verbesserungen des HbA_1C-Werts gegenüber Placebo (−0,4% bzw. − 0,3%). 2,5 mg Onglyza jeden Morgen verbesserte den HbA_1C-Wert ebenfalls statistisch signifikant stärker als Placebo (-0,4%).

Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, die alle Visiten der 24‑wöchigen Initialstudie ohne Notwendigkeit für eine Zusatztherapie wegen Hyperglykämie absolviert hatten, erfüllten die Voraussetzungen für die Teilnahme an einer kontrollierten Langzeit-Extensionsstudie. Alle Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie Placebo erhalten hatten und keine Zusatztherapie wegen Hyperglykämie benötigten, erhielten nach Eintritt in die Langzeit-Extensionsstudie 500 mg Metformin. Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie mit Onglyza behandelt worden waren, erhielten in der Langzeit-Extensionsstudie die gleiche Onglyza-Dosis. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg ging im Vergleich zur Kontrollgruppe mit einer stärkeren HbA_1C-Senkung einher, wobei dieser relativ zur Kontrolle verzeichnete Effekt bis Woche 102 aufrechterhalten blieb, obwohl die Patienten in der Placebogruppe nach Woche 24 zusätzlich Metformin 500 mg erhielten. Die HbA_1C-Veränderung unter Onglyza 5 mg gegenüber der Kontrollgruppe belief sich in Woche 102 auf −0,2%.

Kombinationstherapiestudien

Add-on-Therapie in Kombination mit Metformin

Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA_1C ≥7% und ≤10%) unter Monotherapie mit Metformin wurde eine placebokontrollierte Studie von 24 Wochen Dauer durchgeführt.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Pioglitazon-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + Metformin

^§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + Metformin

Mittlere HbA_1C-Veränderung gegenüber Baseline in einer placebo-kontrollierten Studie mit Onglyza als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin*

* Umfasst Patienten mit einem Baseline- und einem Woche-24-Wert.

Woche 24 (LOCF) umfasst Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie vor einer Pioglitazon-Bedarfstherapie zuletzt erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten. Die mittlere Veränderung gegenüber Baseline wurde für den Baseline-Wert adjustiert.

Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, die alle Visiten der 24‑wöchigen Initialstudie ohne Notwendigkeit für eine zusätzliche Therapie wegen Hyperglykämie absolviert hatten, erfüllten die Voraussetzungen für die Teilnahme an einer kontrollierten Langzeit-Extensionsstudie. Bei den Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie Onglyza erhalten hatten, wurde die Behandlung in der Langzeit-Extensionsstudie in gleicher Dosierung fortgesetzt. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin war mit einer stärkeren HbA_1C-Senkung verbunden als Placebo plus Metformin, und dieser relativ zu Placebo bestehende Effekt blieb bis Woche 102 erhalten. Die HbA_1C-Veränderung unter Onglyza 5 mg plus Metformin gegenüber Placebo plus Metformin betrug −0,8% in Woche 102.

Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin versus Glipizid-Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin

An dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie zur Beurteilung von Onglyza oder Glipizid in Kombination mit Metformin nahmen insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes an einer randomisierten, doppelblinden Add-on-Therapie teil. Die Patienten hatten unter Metformin-Monotherapie eine unzureichende glykämische Kontrolle (HbA_1C >6,5% und ≤10%). Die Patienten mussten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen eine stabile Metformin-Dosis (mindestens 1500 mg täglich) erhalten haben, um an der Studie teilnehmen zu können.

Patienten, welche die Teilnahmevoraussetzungen erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin (1500‑3000 mg in Abhängigkeit von der vor Studienbeginn verabreichten Dosis) erhielten. Nach der Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Voraussetzungen erfüllten, zusätzlich zu ihrer offenen Behandlung mit Metformin in der aktuellen Dosierung entweder Onglyza 5 mg oder Glipizid 5 mg zu randomisiert. Bei den Patienten in der Glipizid-plus-Metformin-Gruppe erfolgte während der ersten 18 Wochen der Studie eine blinde Hochtitration der Glipiziddosis auf bis zu maximal 20 mg pro Tag. Die Hochtitration basierte auf einem Zielwert von FPG ≤6,1 mmol/l (≤110 mg/dl) oder der höchsten verträglichen Glipiziddosis. 50% der mit Glipizid behandelten Patienten erreichten die tägliche 20-mg Dosis. 21% der Glipizid-Patienten erreichten eine maximale Glipizid-Tagesdosis von 5 mg. Die mittlere endgültige Glipizid-Tagesdosis betrug 15 mg.

Nach 52 Behandlungswochen ergaben sich bei Onglyza 5 mg und Glipizid als Add-on zur Metformin-Therapie vergleichbare mittlere HbA_1C-Reduktionen gegenüber der Baseline.

* Per Protocol-Population

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^§ Onglyza + Metformin ist nicht-unterlegen zu Glipizid + Metformin (untere Konfidenzlimite <0,35%)

Bei Patienten, die mit Onglyza behandelt wurden, war ausgehend von einem mittleren Baseline-Körpergewicht von 89 kg eine statistisch signifikante mittlere Gewichtsabnahme von 1,1 kg zu beobachten, während mit Glipizid (p<0,0001) behandelte Patienten im Mittel um 1,1 kg zunahmen.

Unter Onglyza 5 mg traten bei 3% der Patienten hypoglykämische Ereignisse auf (19 Ereignisse bei 13 Patienten) versus 36,3% (750 Ereignisse bei 156 Patienten) unter Glipizid (p<0,0001). Bei keinem der mit Onglyza behandelten Patienten, jedoch bei 35 Glipizid-Patienten (8,1%) wurde ein kapillarer Blutglukosewert von ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl]) gemessen.

Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, welche die oben beschriebene Initialstudie abgeschlossen hatten, konnten an einer kontrollierten, 52‑wöchigen Langzeit-Extensionsstudie teilnehmen. In dieser Langzeit-Extensionsstudie erhielten die Patienten weiterhin die gleiche Dosis Onglyza (5 mg) bzw. Glipizid (mittlere Dosis 15 mg). Die gesamte 104-wöchige Studiendauer beendeten n=165/428 (38,6%) Patienten des Onglyza-Studienarmes und n=147/430 (34,2%) Patienten des Glipizid-Studienarmes. Zu diesem Zeitpunkt hatten sich die HbA_1C-Werte gegenüber Baseline unter Onglyza plus Metformin um ‑0,41% und unter Glipizid plus Metformin um ‑0,35% verändert.

Unter der Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin traten hypoglykämischen Ereignissen bei 3,5% der Studienteilnehmer (n=24 Ereignisse bei n=15 Patienten) auf im Vergleich zu 38,4% (n=896 Ereignisse bei n=165 Patienten) unter der Behandlung mit Glipizid plus Metformin. Bis Woche 104 führte die Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin zu einer Abnahme des durchschnittlichen Körpergewichts gegenüber den Ausgangswerten (‑1,5 kg), wohingegen unter Glipizid plus Metformin ein Anstieg des mittleren Körpergewichts gegenüber Baseline (+1,3 kg) beobachtet wurde. Das weitere Sicherheitsprofil von Onglyza 5 mg versus Glipizid während der Langzeitbehandlungsphase entsprach dem im Rahmen der initialen 52-wöchigen Behandlungsphase beobachteten Profil.

Add-On-Therapie in Kombination mit Glybenclamid (=Glyburid)

An dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen insgesamt 768 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Das Studienziel die Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (SH) bei Patienten, die unter einer submaximalen SH-Dosis allein eine unzureichende Glykämiekontrolle (HbA_1C ≥7,5% bis ≤10%) aufwiesen. Ein Einschluss in die Studie setzte voraus, dass die Patienten seit mindestens 2 Monaten eine submaximale Dosis eines SH erhalten hatten. In dieser Studie wurde Onglyza in Kombination mit einer festen, mittelhohen Dosis eines SH mit der Hochtitration der SH-Dosis verglichen.

Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfach verblindete, 4-wöchige Lead-in-Phase mit Diät und Trainingsprogramm aufgenommen und erhielten eine Behandlung mit Glyburid 7,5 mg einmal täglich. Nach der Lead-in-Phase wurden Patienten mit HbA_1C-Werten von ≥7% bis ≤10% per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 2,5 mg oder 5 mg Onglyza zusätzlich zu 7,5 mg Glyburid oder mit Placebo und einer Tagesgesamtdosis von 10 mg Glyburid zugeteilt. Bei Patienten der Placebogruppe konnte die Glyburid-Dosis auf bis zu 15 mg pro Tag hochtitriert werden. Bei Patienten unter Onglyza 2,5 mg oder 5 mg war keine Hochtitration von Glyburid gestattet. Die Dosis von Glyburid durfte in allen Behandlungsgruppen nach Ermessen des Prüfarztes während der 24-wöchigen Studienphase einmal aufgrund von Hypoglykämie vermindert werden. Ungefähr bei 92% der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Placebo plus Glyburid erfolgte während der ersten 4 Wochen der Studienphase eine Hochtitration bis zur endgültigen Tagesgesamtdosis von 15 mg. Patienten, die die vorgegebenen Glykämiezielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten eine Therapie mit Metformin als Zusatz zur bestehenden Studienmedikation. Eine Dosistitration von Onglyza war während der Studie nicht erlaubt.

Onglyza 2,5 mg und 5 mg in Kombination mit Glyburid bewirkte gegenüber Placebo plus hochtitriertem Glyburid eine signifikante Verbesserung von HbA_1C, FPG (Nüchtern-Glucose im Plasma) und PPG (Glucose 2 h postprandial). Der Anteil von Patienten, welche die Studienbehandlung wegen fehlender Glykämiekontrolle abbrachen oder die eine Zusatztherapie erhielten, um die vorgegebenen Glykämiezielwerte zu erreichen, betrug 18% in der Gruppe mit Onglyza 2,5 mg als Zusatz zu Glyburid, 17% in der Gruppe mit Onglyza 5 mg als Zusatz zu Glyburid bzw. 30% in der Gruppe mit Placebo plus hochtitriertem Glyburid.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid

^§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid

Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Die Verbesserungen bei HbA_1C und PPG nach der Behandlung mit Onglyza 5 mg hielten bis Woche 76 an. Die HbA_1C-Veränderung mit Onglyza 5 mg (n=56) im Vergleich zu hochtitriertem Glyburid (bis zu 20 mg) plus Placebo (n=27) lag in Woche 76 bei -0,7%.

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)

N=455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA_1C ≥7,5% und ≤11%) nahmen an einer 24‑wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54,2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin in stabiler Dosierung (n=314 Patienten) verabreicht werden. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des HbA_1C sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0,4% stärkere Absenkung des HbA_1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.

Add-on-Therapie in Kombination mit einem Thiazolidindion

An dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen insgesamt 565 Patienten mit Typ‑2‑Diabetes teil. Das Ziel dieser Studie bestand in einer Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit einem Thiazolidindion (TZD) bei Patienten, die unter einer TZD-Monotherapie eine unzureichende Glykämiekontrolle (HbA_1C ≥7% bis ≤10,5%) aufwiesen. Eine Studienaufnahme setzte voraus, dass die Patienten seit mindestens 12 Wochen eine stabile Dosis Pioglitazon (30‑45 mg einmal täglich) oder Rosiglitazon (4 mg einmal täglich oder 8 mg entweder einmal täglich oder auf zwei Dosen zu 4 mg verteilt) erhalten hatten.

Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfach verblindete, 2-wöchige Lead-in-Phase mit Placebo, Diät und Trainingsprogramm aufgenommen und erhielten während der gesamten Studienphase diejenige TZD-Dosis, die sie vor der Studie bereits erhalten hatten. Nach der Lead-in-Phase wurden geeignete Patienten per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 2,5 mg oder 5 mg Onglyza oder Placebo als Zusatz zu ihrer aktuellen TZD-Dosis zugeteilt. Patienten, die die vorgegebenen Glykämiezielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten eine Bedarfstherapie mit Metformin als Zusatz zur bestehenden Studienmedikation. Während der Studie durfte die Dosis von Onglyza oder TZD nicht titriert werden. Eine Umstellung des TZD-Regimes von Rosiglitazon zu Pioglitazon in vorgegebenen und äquivalenten therapeutischen Dosen nach Ermessen des Prüfarztes war gestattet, sofern dies für medizinisch angebracht gehalten wurde.

Onglyza 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu TZD bewirkte gegenüber Placebo als Zusatz zu TZD eine signifikante Verbesserung von A_1C, FPG (Nüchtern-Glucose im Plasma) und PPG (Glucose 2 h postprandial). Der Anteil von Patienten, welche die Studienbehandlung wegen fehlender Glykämiekontrolle abbrachen oder die eine Zusatztherapie erhielten, um die vorgegebenen Glykämiezielwerte zu erreichen, betrug 10% in der Gruppe mit Onglyza 2,5 mg als Zusatz zu TZD, 6% in der Gruppe mit Onglyza 5 mg als Zusatz zu TZD bzw. 10% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu TZD.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + TZD

^§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + TZD

Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Die Verbesserungen bei HbA_1C, PPG und FPG nach der Behandlung mit Onglyza 5 mg hielten bis Woche 76 an. Die HbA_1C-Veränderung mit Onglyza 5 mg (n=82) im Vergleich zu TZD plus Placebo (n=53) lag in Woche 76 bei -0,9%.

Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff

Insgesamt 257 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA_1C ≥7% und ≤10%) teil.

Saxagliptin führte in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff zu signifikanten Verbesserungen der HbA_1C- und PPG-Werte im Vergleich zur Kombination des Placebos mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Die HbA_1C-Veränderung mit Saxagliptin (n=127) im Vergleich zu Placebo (n=128) lag in Woche 24 bei ‑0.7%.

* Intent-to-treat-Population, unter Verwendung des letzten Werts vor Beendigung der Behandlung.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0,0001 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff

^§ Nicht auf Signifikanz getestet.

^¶ p-Wert =0,0301 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff

^# Statistisch nicht signifikant.

Die SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus‑Thrombolysis in Myocardial Infarction)

Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA_1C ≥6,5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.

Primärendpunkt (Sicherheit und Wirksamkeit) war ein zusammengesetzter Endpunkt, bestehend aus den folgenden schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE: Major Adverse Cardiovascular Event): kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall. Statistisch analysiert wurde die Zeit bis zum Auftreten eines dieser Ereignisse (Kaplan-Meier-Überlebensfunktion; Cox proportional hazards model).

Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1,00; 95% CI: [0,89; 1,12]; p=0,99 für Überlegenheit; p<0,001 für Nichtunterlegenheit).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nicht erreicht. Saxagliptin führte weder zu einer Reduzierung noch zu einem Anstieg des zusammengesetzten Endpunktes aus Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt und Schlaganfall.

Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie SAVOR**

(Eventraten und Prozentwerte entsprechen Kaplan-Meier Schätzungen nach 2 Jahren)

* Intent-to-treat-Population

^& MACE plus: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder koronare Revaskularisation

^† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.

^‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.

^§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.

^¶ Signifikanz nicht getestet.

Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2,8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3,5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1,27; (95% KI 1,07, 1,51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.

** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.

**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.

Nierenfunktionsstörung

Insgesamt 170 Patienten nahmen an einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza 2,5 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und mittelschwerer (Cl_Cr ≥30 bis <50 ml/min; n=90), schwerer (Cl_Cr <30 ml/min ohne Hämodialyse; n=41) oder terminaler (Hämodialyse-abhängig, n=39) Niereninsuffizienz teil. 98,2% der Patienten standen bei Aufnahme in die Studie unter anderer blutzuckersenkender Medikation (75,3% unter Insulin und 31,2% unter einem oralen Antidiabetikum; einige Patienten erhielten beides) als dem Prüfpräparat und behielten diese bei. Die Behandlung mit Onglyza 2,5 mg bewirkte eine signifikante Verbesserung des HbA_1C-Werts gegenüber Placebo (mittlere Senkung zwischen Baseline und Woche 12 –0,9% in der Onglyza-Gruppe und –0,4% in der Placebo-Gruppe, p<0,01 für den Unterschied gegenüber Placebo).

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte.

^† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.

^‡ p-Wert <0.01 im Vergleich zu Placebo

In Woche 12 betrug die adjustierte mittlere HbA_1C-Änderung mit Onglyza 2,5 mg im Vergleich zum Baseline-Wert bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz -0,6%, -0,9% bzw. -0,8%. Bei den entsprechenden Placebo-Gruppen betrug die Änderung gegenüber Baseline 0%, -0,5% und -0,9%.

Die Reduktion von HbA_1C wurde bis Woche 52 während der Langzeit-Extensionsphase der Studie aufrechterhalten (mittlere Reduktion gegenüber Baseline -1,1% bei der Onglyza-Gruppe und -0,4% bei der Placebo-Gruppe. Die Anzahl Patienten, die ohne Anpassung der antihyperglykämischen Behandlung bis zu Woche 52 in der Studie blieben, war mit n=26 (Saxagliptin) resp. n=34 (Placebo) gering. Die nach der Niereninsuffizienz bei Studienbeginn aufgeschlüsselten Ergebnisse in Woche 52 sind mit den Ergebnissen für die jeweiligen Niereninsuffizienz-Untergruppen aus Woche 12 konsistent. In Woche 52 betrug die adjustierte mittlere HbA_1C-Änderung gegenüber Baseline bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz -0,9%, -0,8% bzw. -1,1% für Onglyza 2,5 mg. In den entsprechenden Placebo-Gruppen betrug die Änderung gegenüber Baseline 0,2%, -0,5% und -1%.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

In der SAVOR-Studie waren Wirksamkeit und Sicherheit der Subgruppen der über 65-Jährigen und der über 75-Jährigen vergleichbar mit der Wirksamkeit und Sicherheit in der Gesamtstudienpopulation.

Pharmakokinetik

Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit 5-Hydroxy-Saxagliptin zeigten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und gesunden Probanden eine vergleichbare Pharmakokinetik. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 78 ng•h/ml bzw. 214 ng•h/ml. Die entsprechenden C_max-Werte im Plasma beliefen sich auf 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten der C_max und AUC von Saxagliptin lagen unter 25%.

Bei mehrfacher einmal täglicher Gabe war bei gesunden Probanden in keiner Dosisstufe eine nennenswerte Akkumulation von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten festzustellen. Es wurde keine Dosis- und Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten während einmal täglicher Verabreichung von Saxagliptin-Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet.

Absorption

Saxagliptin wurde nach oraler Nüchterngabe rasch resorbiert. Die Spitzenkonzentrationen von Saxagliptin und dem Hauptmetaboliten im Plasma (C_max) wurden nach 2 bzw. 4 Stunden erreicht. Die C_max- und AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen im Dosisbereich von 2,5 mg bis 400 mg proportional zur Saxagliptin-Dosis an. Die Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach oraler Gabe werden mindestens 75% der verabreichten Saxagliptin-Dosis resorbiert. Onglyza kann deshalb unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Die Bindung von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten an menschliche Plasmaproteine liegt in vitro unterhalb des messbaren Bereichs. Daher ist nicht davon auszugehen, dass die Disposition von Saxagliptin durch Veränderungen der Proteinspiegel im Blut in verschiedenen Erkrankungsstadien (z.B. Nieren- oder Leberfunktionsstörung) beeinflusst wird.

Metabolismus

Die Verstoffwechslung von Saxagliptin wird vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ebenfalls ein DPP4-Hemmer, dessen Potenz etwa halb so gross ist wie die von Saxagliptin. Starke CYP3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen.

Elimination

Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg ¹⁴C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin und 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die geschätzte durchschnittliche glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was darauf hindeutet, dass bis zu einem gewissen Grad eine aktive renale Ausscheidung stattfindet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden. Diese Fraktion spiegelt den in der Galle ausgeschiedenen und/oder nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Anteil der verabreichten Saxagliptin-Dosis wider. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Onglyza an gesunde Probanden betrug die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t_½) von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 2,5 bzw. 3,1 Stunden, die mittlere t_½ der DPP4-Hemmung im Plasma lag bei 26,9 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht.

Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste nicht die C_max von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten.

Bei Probanden mit einer CrCL >50 ml/min (entspricht einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² nach MDRD eGFR Gleichung) waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1,2 bzw. 1,7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird bei diesen Patienten keine Dosierungsanpassung empfohlen.

Bei Probanden mit einer Niereninsuffizienz mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1,73 m²) sowie bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Um eine Plasmaexposition gegenüber Saxagliptin und seinem Metaboliten zu erreichen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, ist bei diesen Patienten eine Dosis von 2,5 mg einmal täglich zu wählen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Saxagliptin ist hämodialysierbar.

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A, B und C) lagen die C_max und die AUC von Saxagliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg um 8% bzw. 77% höher als bei gesunden Probanden. Die entsprechende C_max und AUC des Hauptmetaboliten waren im Vergleich zu gesunden Probanden um 59% bzw. 33% vermindert. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist nicht bekannt.

Body-Mass-Index

Es wird keine Dosisanpassung aufgrund des Body-Mass-Index (BMI) empfohlen. In einem Expositionsmodell zeigte der BMI als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten.

Geschlecht

Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Zwischen Männern und Frauen wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin beobachtet. Die Expositionswerte für den Hauptmetaboliten lagen bei Frauen etwa 25% höher als bei Männern; allerdings ist es unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied eine klinische Relevanz besitzt. Das Geschlecht zeigte als Kovariable in einem Expositionsmodell keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten.

Ältere Patienten

Allein aufgrund des Alters wird keine Dosisanpassung empfohlen. Das geometrische Mittel von C_max und AUC der Muttersubstanz Saxagliptin war bei älteren Probanden (65–80 Jahre) im Vergleich zu jüngeren (18–40 Jahre) um 23% bzw. 59% erhöht. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten zwischen älteren und jüngeren Probanden widerspiegelten im Allgemeinen die entsprechenden Unterschiede für die Muttersubstanz Saxagliptin. Das unterschiedliche pharmakokinetische Verhalten von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten bei älteren bzw. jüngeren Probanden ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt, so zum Beispiel durch die mit steigendem Alter abnehmende Nierenfunktion und Stoffwechselkapazität. In einem Expositionsmodell zeigte das Alter als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Saxagliptin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Ethnische Herkunft

Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Herkunft wird nicht empfohlen. In einem Expositionsmodell wurde die Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten bei 309 kaukasischen Probanden und einer aus sechs ethnischen Herkünften zusammengesetzten Gruppe von 105 nicht-kaukasischen Probanden verglichen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten zwischen diesen beiden Populationen festgestellt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie: Eine Studie zur ZNS Sicherheitspharmakologie wurde bisher nicht durchgeführt.

Toxizitätsstudien

In präklinischen Studien an Ratten wurden Wirkungen von Saxagliptin nur bei Arzneimittelexpositionen beobachtet, die deutlich über der empfohlenen Humandosis lagen. Deshalb sind diese Wirkungen bei normaler Anwendung des Arzneimittels beim Menschen kaum zu erwarten.

Saxagliptin induzierte in einer 3-Monatsstudie bei Affen Hautveränderungen an den Extremitäten (Abschuppung und/oder Ulzerationen an Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter Dosis von 3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7-fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. Sie erwiesen sich jedoch in anderen Studien bei höheren Expositionen als irreversibel und nekrotisierend. Bei Expositionen, die der Humanexposition entsprachen (1- bis 3-fache Humanexposition nach Anwendung von 5 mg/Tag), wurden bei Affen keine Hautveränderungen beobachtet. Bei Hunden waren nach Dosen von 5 mg/kg/Tag Läsionen an den Fussballen festzustellen.

Bei Hunden unter der 4-fachen Humanexposition (und ähnlicher Humanexposition gegenüber dem Metaboliten) wurden keine Läsionen verzeichnet. In klinischen Studien mit Saxagliptin beim Menschen fanden sich keine klinischen Korrelate zu diesen Hautläsionen.

Die Ergebnisse der präklinischen Studien lassen vermuten, dass Saxagliptin nach dermaler Anwendung ein kontaktallergisches Potential aufweist.

Mutagenität und Kanzerogenität

In präklinischen Sicherheitsstudien war Saxagliptin weder genotoxisch noch mutagen. Nach oraler Applikation bei Mäusen und Ratten über zwei Jahre war Saxagliptin auch unter den höchsten beurteilten Dosen nicht kanzerogen. Die höchste verabreichte Dosis betrug für Mäuse 600 mg/kg/Tag, für männliche Ratten 150 mg/kg/Tag bzw. für weibliche Ratten 300 mg/kg/Tag. Das entspricht der 370-fachen [männliche Ratte] bzw. 2300-fachen [weibliche Ratte] Humanexposition.

Reproduktionstoxizität

Nach oraler Applikation von Saxagliptin 200 mg/kg/Tag (männliche Ratten) oder 125 mg/kg/Tag (weibliche Ratten) vor oder während der Paarung wurden keine negativen Wirkungen auf die Fertilität der männlichen bzw. weiblichen Tiere festgestellt. Diese Dosen entsprechen einer Exposition in Höhe des 630-Fachen (männliche Tiere) bzw. des 805-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition auf Grundlage der für Erwachsene empfohlenen Dosis von 5 mg/Tag.

Saxagliptin hat sich in keiner der bei Ratten oder Kaninchen beurteilten Dosen als teratogen erwiesen. Hochdosiertes Saxagliptin verursachte bei Ratten eine leichte und reversible Entwicklungsverzögerung bei der fötalen Ossifikation des Beckens (unter Dosen von ≥240 mg/kg/Tag, was der ≥1560-fachen Humanexposition unter einer Dosis von 5 mg/Tag entspricht). Bei Kaninchen wurden bei Applikation einer maternaltoxischen Dosis von Saxagliptin (200 mg/kg/Tag, entsprechend dem 1420-Fachen der Humanexposition) leichte Skelettveränderungen beobachtet. Bei den Nachkommen von Ratten, die orale Dosen von 250 mg/kg/Tag erhalten hatten, wurde ein vermindertes Körpergewicht festgestellt. Der «no observed effect level» betrug 100 mg/kg/Tag (entsprechend der 488-fachen Humanexposition). Saxagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

59390 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

September 2020.

Composizione

Principi attivi

Saxagliptin come saxagliptini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato (99 mg per compressa rivestita con film)

Cellulosa microcristallina (E460i)

Croscarmellosa sodica (E468) (corrisp. a 0,95 mg di sodio in Onglyza 2,5 mg e 5 mg compresse rivestite con film)

Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Onglyza 2,5 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico (E1203)

Macrogol 3350

Biossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

Acido cloridrico

Onglyza 5 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico (E1203)

Macrogol 3350

Biossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

Ossido di ferro rosso (E172)

Acido cloridrico

Inchiostro

Gommalacca

Indigotina (E132)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film con 2,5 mg o 5 mg di saxagliptin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Monoterapia

Onglyza è indicato nel diabete mellito di tipo 2, quando con la dieta e l'esercizio fisico non si ottiene un sufficiente controllo glicemico.

Terapia combinata add-on

Onglyza in combinazione con metformina, una sulfonilurea, un tiazolidinedione o con insulina (con o senza metformina) come duplice terapia orale è indicato nel diabete mellito di tipo 2, quando con una delle monoterapie, unitamente alla dieta e a un aumentato esercizio fisico non si ottiene un sufficiente controllo glicemico.

Onglyza in combinazione con metformina e una sulfonilurea (come triplice terapia orale) è indicato nel diabete mellito di tipo 2 quando con metformina e una sulfonilurea (come duplice combinazione e alla posologia massima tollerata), unitamente alla dieta e a un aumentato esercizio fisico non si ottiene un sufficiente controllo glicemico.

Posologia/Impiego

Le compresse di Onglyza non devono essere spezzate o tagliate.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Onglyza è di 2,5 mg o 5 mg una volta al giorno. Onglyza può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Un'assunzione dimenticata dovrebbe essere recuperata non appena il paziente nota la dimenticanza.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Prima di iniziare il trattamento con Onglyza e successivamente, a intervalli regolari, si raccomanda l'esame della funzionalità renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m² (in base all'equazione della dieta modificata nella malattia renale [Modified Diet in Renal Disease, MDRD] per il calcolo dell'eGFR).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con eGFR ≥45 ml/min/1,73 m².

La dose per i pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e con eGFR <45 ml/min/1,73 m² è di 2,5 mg una volta al giorno.

Pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo

In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo e con eGFR <30 ml/min/1,73 m², la dose di Onglyza è di 2,5 mg una volta al giorno. L'esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) è molto limitata. Pertanto, saxagliptin dovrebbe essere usato con cautela in questo gruppo di pazienti. L'utilizzo di Onglyza non è raccomandato per i pazienti con insufficienza renale terminale che necessitano di emodialisi. Onglyza non è stato esaminato in pazienti sotto dialisi peritoneale.

A causa della necessità di un aggiustamento della dose in base alla funzionalità renale, si raccomanda di esaminare la funzionalità renale prima della terapia e a intervalli regolari durante la terapia (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado lieve o moderato non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Saxagliptin dovrebbe essere usato con cautela in presenza di disturbi della funzionalità epatica di grado moderato, e non è raccomandato in caso di grave compromissione della funzionalità epatica.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono state esaminate.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione unicamente dell'età. Poiché i pazienti anziani presentano più frequentemente una ridotta funzionalità renale, la dose in questo gruppo di pazienti dovrebbe essere scelta attentamente in base alla funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»).

I dati sull'utilizzo di Onglyza in combinazione con insulina (con o senza metformina) per i pazienti anziani (≥75 anni) sono molto limitati. Pertanto, tale combinazione impone particolare cautela nei pazienti anziani e dovrebbe avvenire sotto stretto monitoraggio della glicemia.

Controindicazioni

Ipersensibilità (come ad esempio anafilassi o angioedema) al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Generale

Onglyza non dovrebbe essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica, in quanto non è efficace in queste circostanze.

Gravi reazioni di ipersensibilità, come ad es. anafilassi e angioedema

Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile fornire una stima affidabile della frequenza. Se si presume una grave reazione di ipersensibilità, è necessario interrompere Onglyza, valutare altre possibili cause di questa reazione e iniziare una terapia alternativa per il diabete (vedere «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati, Esperienze post-marketing»). Dal momento che non è possibile escludere con sicurezza una reazione crociata con altri inibitori della DPP4, Onglyza non deve essere utilizzato in pazienti che hanno già manifestato una grave reazione di ipersensibilità a un altro inibitore della DPP4.

Endpoint macrovascolari: Non sono disponibili studi clinici che abbiano dimostrato una possibile riduzione del rischio macrovascolare con Onglyza.

Utilizzo nei pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con eGFR ≥45 ml/min/1,73 m².

In pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m² la dose è di 2,5 mg una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego»). L'esperienza in pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) è molto limitata. Pertanto, saxagliptin dovrebbe essere usato con cautela in questo gruppo di pazienti. L'utilizzo di Onglyza non è raccomandato per i pazienti con insufficienza renale terminale che necessitano di emodialisi.

Prima della terapia con Onglyza e a intervalli regolari durante la terapia si raccomanda di esaminare la funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»).

Utilizzo con medicamenti con noto effetto ipoglicemizzante

È noto che antidiabetici del tipo delle sulfoniluree e dell'insulina possono causare ipoglicemie. Pertanto, nell'utilizzo combinato con Onglyza può essere necessaria una riduzione della dose di sulfonilurea o di insulina al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere «Effetti indesiderati»).

Pancreatite

Durante la fase post-marketing sono stati segnalati spontaneamente effetti indesiderati di pancreatite acuta. I pazienti dovrebbero essere informati dei sintomi caratteristici di una pancreatite acuta: dolori addominali gravi, persistenti. Se si presume una pancreatite, il trattamento con Onglyza dovrebbe essere interrotto.

Utilizzo con potenti induttori e potenti inibitori del CYP3A4

L'utilizzo di potenti induttori del CYP3A4 come carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina e rifampicina può ridurre l'effetto ipoglicemizzante di Onglyza (vedere «Interazioni»).

L'utilizzo di inibitori da moderati a potenti del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, telitromicina, indinavir, atazanavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir e saquinavir può potenziare l'effetto ipoglicemizzante di saxagliptin (vedere «Interazioni»).

La posologia di saxagliptin nell'utilizzo combinato con potenti inibitori del CYP3A4 è di 2,5 mg/die.

L'utilizzo concomitante della triplice combinazione Onglyza più sulfonilurea più metformina e di induttori/inibitori del CYP3A4 non è stato esaminato.

Pazienti anziani

Sebbene l'esperienza clinica corrente non abbia mostrato differenze nella risposta tra pazienti anziani e più giovani, non si può escludere una maggiore sensibilità delle persone anziane.

Saxagliptin e il suo principale metabolita vengono eliminati parzialmente per via renale. Poiché i pazienti anziani presentano più frequentemente una ridotta funzionalità renale, la dose in questo gruppo di pazienti dovrebbe essere scelta attentamente in base alla funzionalità renale (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza cardiaca

Nell'ambito dello studio SAVOR, nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto a placebo è stato osservato un incremento del tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, benché non sia stato riscontrato alcun nesso causale. È richiesta cautela se Onglyza viene utilizzato in pazienti con fattori di rischio noti per un'ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca, ad es. anamnesi nota di insufficienza cardiaca o compromissione renale da moderata a grave. I pazienti dovrebbero essere avvisati che devono prestare attenzione ai sintomi tipici di un'insufficienza cardiaca e che, se del caso, devono segnalarli immediatamente (vedere «Proprietà/effetti»).

Artralgia

Per gli inibitori della DDP-4, in seguito all'introduzione sul mercato sono stati segnalati in alcuni casi gravi dolori articolari. I fastidi sono migliorati dopo l'interruzione del trattamento. In alcuni pazienti i sintomi si sono ripresentati dopo la ripresa del trattamento con lo stesso o con un altro inibitore della DDP-4. I sintomi possono manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento o solo dopo un periodo di trattamento prolungato. Qualora insorgano gravi dolori articolari, il prosieguo del trattamento con il medicamento deve essere valutato nel singolo caso (vedere «Effetti indesiderati»).

Pemfigoide bolloso

In seguito all'omologazione sul mercato, in pazienti che assumono inibitori della DPP4 vi sono state segnalazioni di pemfigoidi bollosi. Occorre avvisare i pazienti che devono contattare il proprio medico se durante il trattamento con Onglyza compaiono vesciche o erosioni cutanee. In caso di sospetto pemfigoide bolloso, Onglyza dovrebbe essere interrotto.

Miopatia/Rabdomiolisi

In associazione con l'assunzione di Onglyza, sono stati segnalati casi di miopatia, che si manifesta con dolore, debolezza o sensibilità a livello muscolare assieme a un forte aumento della creatinchinasi (CK, 10 volte il limite superiore della norma). La miopatia può talvolta presentarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria, e raramente si sono verificati decessi.

Onglyza deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Prima di avviare il trattamento, è necessario determinare il valore della creatinchinasi nelle seguenti situazioni:

• compromissione della funzionalità renale
• ipotiroidismo non controllato
• anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
• anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
• dipendenza da alcol
• persone anziane (≥65 anni): in presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi va considerata la necessità di tale misurazione
• sesso femminile

In tali situazioni, il rischio del trattamento va considerato rispetto al possibile beneficio.

Sostanze ausiliarie

Le compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio non dovrebbero assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Il metabolismo di saxagliptin avviene prevalentemente tramite il citocromo P450 3A4/5(CYP3A4/5). In studi in vitro non è stata riscontrata né un'inibizione del CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 né un'induzione del CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4 da parte di saxagliptin e del suo metabolita principale. Saxagliptin è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non è un inibitore né un induttore rilevante della P-gp.

Effetti di saxagliptin su altri medicamenti

Saxagliptin non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, diltiazem, ketoconazolo o contraccettivi orali estroprogestinici (esaminato con una combinazione di etilestradiolo e norgestimato).

Effetti di altri medicamenti su saxagliptin

Studi su soggetti sani non hanno evidenziato alcuna variazione significativa della farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita principale o dell'esposizione globale ai componenti farmacologicamente attivi di saxagliptin (sostanza madre + metabolita) da parte di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, una combinazione di idrossido di alluminio + idrossido di magnesio + simeticone o famotidina.

Gli inibitori del CYP3A4/5 ketoconazolo e diltiazem hanno aumentato l'esposizione di saxagliptin fino a 2,5 volte e ridotto l'esposizione del metabolita attivo fino all'88%. L'esposizione a tutti i componenti attivi di saxagliptin è stata influenzata solo in maniera trascurabile da questi inibitori del CYP3A4/5 (aumento <22%).

L'induttore del CYP3A4/5 rifampicina ha ridotto del 76% l'esposizione a saxagliptin e non ha avuto effetti marcati sull'esposizione al metabolita attivo. Gli effetti sull'esposizione a tutti i componenti attivi di saxagliptin e sull'attività plasmatica della DPP4 al di sopra dell'intervallo posologico sono stati modesti (riduzione rispettivamente del 26% e del 6%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando rifampicina viene somministrata in concomitanza con saxagliptin.

Gli effetti delle sostanze che inducono il CYP3A4/5 (ad eccezione della rifampicina) sulla farmacocinetica di saxagliptin non sono stati esaminati. Tuttavia, la somministrazione concomitante di saxagliptin e di sostanze che inducono il CYP3A4/5, come carbamazepina, desametasone, fenobarbital e fenitoina, può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di saxagliptin e un aumento delle concentrazioni del suo principale metabolita.

Gli effetti del fumo, dell'alimentazione, dei preparati fitoterapeutici e del consumo di alcool sulla farmacocinetica di saxagliptin non sono stati specificamente esaminati.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Saxagliptin non ha dimostrato teratogenicità in ratti o conigli che avevano ricevuto dosi orali fino a 900 mg/kg (ratti) o 200 mg/kg (conigli) durante l'organogenesi (vedere anche «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi adeguati e rigorosamente controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi di riproduzione sugli animali non possono essere sempre applicati all'essere umano, Onglyza non dovrebbe essere usato in gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario (vedere anche «Dati preclinici»).

Allattamento

Saxagliptin viene escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento. Non è noto se nell'essere umano saxagliptin passi nel latte materno. Dal momento che nell'essere umano molti medicamenti passano nel latte materno, si raccomanda cautela nell'utilizzo di Onglyza durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, quando si guida o si utilizzano macchine, si deve tenere presente che con saxagliptin sono stati segnalati capogiri.

Effetti indesiderati

In studi clinici controllati, il 2,2% dei pazienti trattati con Onglyza 2,5 mg, il 3,3% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e l'1,8% dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati.

Monoterapia e terapia combinata add-on

In due studi in monoterapia controllati con placebo della durata di 24 settimane, i pazienti sono stati trattati con Onglyza 2,5 mg o Onglyza 5 mg al giorno o con placebo. Inoltre, sono stati condotti tre studi controllati con placebo della durata di 24 settimane sulla terapia combinata add-on: uno studio con metformina, uno studio con tiazolidinedione (pioglitazone o rosiglitazone) e uno studio con gliburide. In questi tre studi, i pazienti sono stati randomizzati alla terapia add-on con Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg o placebo. Uno degli studi in monoterapia, così come lo studio sulla terapia combinata add-on con metformina, comprendeva un braccio di trattamento con saxagliptin 10 mg.

Edemi periferici

Nello studio add-on con TZD, l'incidenza di edemi periferici è risultata superiore con Onglyza 5 mg rispetto a placebo (rispettivamente 8,1% e 4,3%). L'incidenza di edemi periferici con Onglyza 2,5 mg è stata del 3,1%. Nessuno di questi effetti indesiderati ha portato all'interruzione del medicamento in studio. La frequenza di edemi periferici con Onglyza 2,5 mg o Onglyza 5 mg vs. placebo è stata del 3,6% o 2% vs. 3% con una monoterapia, del 2,1% o 2,1% vs. 2,2% con una terapia add-on con metformina, e del 2,4% o 1,2% vs. 2,2% con una terapia add-on con gliburide.

Fratture

L'incidenza di fratture con Onglyza (analisi aggregata dei dati per 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo è stata rispettivamente pari a 1,0 e 0,6 per 100 anni-paziente. L'incidenza di fratture nei pazienti trattati con Onglyza non è aumentata nel corso del tempo. Non è stato stabilito un nesso causale, e in studi preclinici non sono emersi effetti indesiderati di saxagliptin sulle ossa.

Trombocitopenia

Nell'ambito del programma di studi clinici è stato segnalato un caso di trombocitopenia compatibile con la diagnosi di porpora trombocitopenica idiopatica. Il nesso tra questo evento e Onglyza non è noto.

Ipoglicemia

Le reazioni ipoglicemiche indesiderate sono basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia. Non è stata necessaria una concomitante misurazione del glucosio.

Nello studio add-on con gliburide, l'incidenza totale delle ipoglicemie segnalate è risultata più alta con Onglyza 2,5 mg (13,3%) e Onglyza 5 mg (14,6%) rispetto a placebo (10,1%). L'incidenza di un'ipoglicemia confermata (definita in questo studio come sintomi di ipoglicemia unitamente a un valore del glucosio misurato mediante puntura del dito ≤2,8 mmol/l) è risultata pari al 2,4% con Onglyza 2,5 mg, allo 0,8% con Onglyza 5 mg e allo 0,7% con placebo. L'incidenza delle ipoglicemie segnalate con Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg vs. placebo è stata rispettivamente del 4,0% e del 5,6% vs. il 4,1% in monoterapia, del 7,8% e del 5,8% vs. il 5% con la terapia add-on con metformina e del 4,1% e del 2,7% vs. il 3,8% con terapia add-on con TZD. Nei pazienti mai trattati in precedenza, l'incidenza delle ipoglicemie segnalate con Onglyza 5 mg più metformina è stata del 3,4%, in monoterapia con metformina è stata del 4,0%.

Quando utilizzato come add-on all'insulina (con o senza metformina), ≥1 evento di ipoglicemia si è verificato nel 18,4% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e nel 19,9% dei pazienti trattati placebo nell'arco di 24 settimane.

Per la terapia combinata add-on con metformina più sulfonilurea, è stata osservata un'incidenza totale di ipoglicemia del 10,1% per Onglyza 5 mg e del 6,3% per placebo.

Reazioni di ipersensibilità

Eventi associati a reazioni di ipersensibilità, come orticaria ed edema della faccia, sono stati segnalati nell'analisi aggregata dei dati a 24 settimane dei 5 studi nell'1,5% dei pazienti trattati con Onglyza 2,5 mg, nell'1,5% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Nessuno di questi eventi verificatisi nei pazienti trattati con Onglyza ha richiesto un'ospedalizzazione o è stato segnalato dagli sperimentatori come potenzialmente letale. In questa analisi aggregata, un paziente trattato con saxagliptin ha interrotto il trattamento in studio a causa di orticaria generalizzata ed edema della faccia.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Nella fase post-marketing, con saxagliptin sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: pancreatite acuta, gravi reazioni di ipersensibilità, come ad es. anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria. Vi sono state segnalazioni di pemfigoidi bollosi e rabdomiolisi per gli inibitori della DPP4. Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile fornire una stima affidabile della frequenza (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Risultati dello studio SAVOR (dettagli dello studio, v. sotto): Lo studio SAVOR ha incluso 8'240 pazienti trattati con Onglyza 5 mg o 2,5 mg una volta al giorno e 8'173 pazienti trattati con placebo. L'incidenza degli eventi indesiderati con Onglyza è stata del 72,5% vs. il 72,2% con placebo.

L'incidenza di pancreatite è dello 0,3% con Onglyza e con placebo.

L'incidenza delle reazioni di ipersensibilità è stata dell'1,1% con Onglyza e con placebo.

L'incidenza di ipoglicemia è stata pari al 17,1% nei pazienti trattati con Onglyza rispetto al 14,8% con placebo. La percentuale di pazienti con ipoglicemie gravi (definite come eventi che hanno richiesto assistenza da parte di un'altra persona) è stata del 2,1% con saxagliptin vs. l'1,6% con placebo. L'aumentato rischio di ipoglicemia si è verificato soprattutto in pazienti che a inizio studio erano trattati con sulfoniluree, e non in pazienti trattati con insulina o metformina in monoterapia, e ha interessato principalmente pazienti che a inizio studio presentavano un valore di HbA_1C <7%.

Segni vitali

Nei pazienti trattati con Onglyza non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei segni vitali.

Esami diagnostici

Conta assoluta dei linfociti: Con Onglyza è stata osservata una diminuzione media dose-dipendente della conta assoluta dei linfociti. In un'analisi aggregata di 5 studi clinici controllati con placebo, la media della conta assoluta dei linfociti (circa 2200 cellule/μl a inizio studio) dopo 24 settimane è scesa mediamente di circa 100 cellule/μl (Onglyza 5 mg) e di 120 cellule/μl (Onglyza 10 mg) rispetto a placebo. Effetti simili sono stati rilevati rispetto a una monoterapia con metformina, quando Onglyza 5 mg è stato inizialmente somministrato in combinazione con metformina. Non è stata osservata alcuna differenza tra Onglyza 2,5 mg e placebo. La percentuale di pazienti con conta linfocitaria ≤750 cellule/μl è risultata dello 0,5% (saxagliptin 2,5 mg), dell'1,5% (saxagliptin 5 mg), dell'1,4% (saxagliptin 10 mg) e dello 0,4% (placebo). Nella maggioranza dei pazienti questo evento non si è più verificato dopo esposizione ripetuta a Onglyza. Tuttavia, dopo un'ulteriore esposizione, alcuni pazienti hanno presentato nuove diminuzioni che hanno determinato l'interruzione di Onglyza. Questa riduzione della conta linfocitaria non si è manifestata in associazione a reazioni indesiderate clinicamente rilevanti.

Nello studio SAVOR, una diminuzione della conta linfocitaria è stata segnalata nello 0,5% dei pazienti trattati con saxagliptin e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo, con ≤0,5 x 10⁹ cellule/l nello 0,3% dei pazienti trattati con saxagliptin e nello 0,2% con placebo.

La significatività clinica di tale diminuzione della conta linfocitaria non è nota. In caso di infezione insolita o persistente, si dovrebbe determinare la conta dei linfociti. L'effetto di Onglyza sulla conta linfocitaria in pazienti con anomalie linfocitarie (es. virus dell'immunodeficienza umana) non è noto.

Trombociti: Nei sei studi controllati, in doppio cieco, sulla sicurezza e sull'efficacia clinica, Onglyza non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo né un effetto riproducibile sulla conta piastrinica.

Creatinina fosfochinasi (CPK): nel trattamento combinato di Onglyza con insulina (con o senza metformina) è stato segnalato un aumento della creatinina fosfochinasi (in n = 7 pazienti, 2,3% vs n = 1 paziente, 0,7% con placebo). Il nesso esatto non è chiaro. La maggioranza di questi pazienti assumeva statine in concomitanza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

A dosi fino a 400 mg al giorno (80 volte la dose raccomandata nell'essere umano) per un periodo di due settimane non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sull'intervallo QT_c o sulla frequenza cardiaca.

In caso di sovradosaggio, si dovrebbe avviare un trattamento di supporto appropriato in base alla condizione clinica del paziente. Saxagliptin e il suo principale metabolita possono essere rimossi dal sangue mediante emodialisi (23% della dose in quattro ore).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BH03

Meccanismo d'azione

Saxagliptin è un inibitore competitivo della DPP4. Nei pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione di Onglyza ha portato a una inibizione dell'attività dell'enzima DPP4 persistente per 24 ore. In seguito a carico orale di glucosio, questa inibizione della DPP4 ha determinato un incremento di 2-3 volte delle incretine attive, inclusi GLP-1 e GIP. Le concentrazioni di glucagone diminuiscono e la secrezione di insulina glucosio-dipendente aumenta. L'aumento dell'insulina dalle cellule beta pancreatiche e il calo del glucagone dalle cellule alfa pancreatiche sono stati accompagnati da un abbassamento delle concentrazioni di glucosio a digiuno e da una ridotta escursione glicemica successiva a un carico orale di glucosio o a un pasto.

Farmacodinamica

Vedere anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Studi clinici

Controllo glicemico

L'effetto di saxagliptin sul controllo glicemico è stato esaminato in sei studi clinici controllati, in doppio cieco, di sicurezza e di efficacia. In totale sono stati randomizzati 4148 pazienti con diabete di tipo 2, 3021 dei quali sono stati trattati con saxagliptin.

In questi studi, Onglyza è stato esaminato a dosi di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg una volta al giorno. Tutte le posologie hanno determinato miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi dell'emoglobina A_1C (HbA_1C), del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) e del glucosio postprandiale (PPG) rispetto ai controlli. Riduzioni della HbA_1C sono state osservate in tutti i sottogruppi (sesso, età, origine etnica e BMI al basale).

Onglyza è stato esaminato in quattro ulteriori studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2: in uno studio vs. glipizide, su n=858 pazienti non sufficientemente controllati con la monoterapia con metformina. in un secondo studio vs. placebo, in n=170 pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale. in un terzo studio controllato con placebo con insulina, in n=455 pazienti non sufficientemente controllati con insulina in monoterapia o in combinazione con metformina.

In un quarto studio vs. placebo, in n=257 pazienti con glicemia non sufficientemente controllata con metformina più una sulfonilurea.

Studi in monoterapia

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, teso a valutare l'efficacia e la sicurezza di una monoterapia con Onglyza, sono stati inclusi in totale 401 pazienti naïve al trattamento con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllato (HbA_1C ≥7% fino a ≤10%). Dopo una fase iniziale in singolo cieco, della durata di due settimane, con dieta, esercizio fisico e placebo, i pazienti sono stati assegnati a Onglyza 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o placebo. I pazienti che nel corso dello studio non hanno raggiunto determinati obiettivi glicemici hanno ricevuto metformina in aggiunta a Onglyza o placebo. In questo studio non era consentita una titolazione della dose di Onglyza. Il trattamento con Onglyza 2,5 mg e 5 mg al giorno ha determinato miglioramenti significativi dell'HbA_1C, del FPG e del PPG rispetto a placebo.

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio ovvero gli ultimi valori raccolti prima di una terapia al bisogno con metformina in pazienti che hanno necessitato di una terapia al bisogno.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,0001 rispetto a placebo

^§ Valore di p <0,05 rispetto a placebo

^¶ Nel caso della dose da 2,5 mg di Onglyza, la significatività per il PPG a 2 h non è stata testata.

In un secondo studio in monoterapia della durata di 24 settimane sono state valutate diverse posologie con diversi regimi di somministrazione di Onglyza. I pazienti naïve al trattamento con diabete non sufficientemente controllato (HbA_1C ≥7% fino a ≤10%) hanno completato una fase iniziale in singolo cieco, della durata di due settimane, con dieta, esercizio fisico e placebo. In totale 365 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Onglyza 2,5 mg una volta al giorno al mattino, 5 mg una volta al giorno al mattino, 2,5 mg con possibile titolazione a 5 mg una volta al giorno al mattino, 5 mg una volta al giorno alla sera oppure placebo. I pazienti che nel corso dello studio non hanno raggiunto determinati obiettivi glicemici hanno ricevuto una terapia con metformina in aggiunta a Onglyza o placebo; il numero di pazienti randomizzati per ogni gruppo di trattamento era compreso tra 71 e 74. Il trattamento con Onglyza 5 mg una volta al giorno al mattino e Onglyza 5 mg una volta al giorno alla sera ha portato a significativi miglioramenti dell'HbA_1C rispetto a placebo (rispettivamente −0,4% e −0,3%). Onglyza 2,5 mg ogni mattina ha determinato anche un miglioramento del valore di HbA_1C più marcato in termini di significatività statistica rispetto a placebo (−0,4%).

Studio di estensione a lungo termine controllato: I pazienti che avevano completato tutte le visite dello studio iniziale di 24 settimane senza necessità di una terapia aggiuntiva per l'iperglicemia hanno soddisfatto i requisiti per la partecipazione a uno studio di estensione a lungo termine controllato. Dopo l'ingresso nello studio di estensione a lungo termine, tutti i pazienti che nello studio iniziale di 24 settimane avevano ricevuto placebo senza necessità di una terapia aggiuntiva per l'iperglicemia hanno ricevuto, 500 mg di metformina. I pazienti che nello studio iniziale di 24 settimane erano stati trattati con Onglyza hanno ricevuto la stessa dose di Onglyza nello studio di estensione a lungo termine. Il trattamento con Onglyza 5 mg è stato accompagnato da una più marcata riduzione dell'HbA_1C rispetto al gruppo di controllo. Questo effetto rispetto al controllo si è mantenuto fino alla settimana 102, anche se i pazienti nel gruppo placebo hanno ricevuto in aggiunta metformina 500 mg dopo la settimana 24. La variazione dell'HbA_1C con Onglyza 5 mg rispetto al gruppo di controllo è risultata pari a −0,2% alla settimana 102.

Studi in terapia combinata

Terapia add-on in combinazione con metformina

È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di Onglyza in combinazione con metformina in pazienti trattati con metformina in monoterapia che presentavano un insufficiente controllo glicemico (HbA_1C ≥7% e ≤10%).

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio ovvero gli ultimi valori raccolti prima di una terapia al bisogno con pioglitazione in pazienti che hanno necessitato di una terapia al bisogno.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,0001 rispetto a placebo + metformina

^§ Valore di p <0,05 rispetto a placebo + metformina

Variazione media dell'HbA_1C rispetto al basale in uno studio controllato con placebo con Onglyza come terapia combinata add-on con metformina*

* Comprende i pazienti con un valore al basale e alla settimana 24.

La settimana 24 (LOCF) comprende la popolazione intent-to-treat con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio prima di una terapia al bisogno con pioglitazone in pazienti che hanno avuto necessitato di una terapia al bisogno. La variazione media rispetto al basale è stata aggiustata per il valore al basale.

Studio di estensione a lungo termine controllato: I pazienti che avevano completato tutte le visite dello studio iniziale di 24 settimane senza necessità di una terapia aggiuntiva per l'iperglicemia hanno soddisfatto i requisiti per la partecipazione a uno studio di estensione a lungo termine controllato. I pazienti che nello studio iniziale di 24 settimane erano stati trattati con Onglyza, il trattamento nell'ambito dello studio di estensione a lungo termine è proseguito alla stessa posologia. Il trattamento con Onglyza 5 mg più metformina è risultato associato a una riduzione dell'HbA_1C più marcata rispetto a placebo più metformina, e questo effetto rispetto al placebo si è mantenuto fino alla settimana 102. Alla settimana 102, la variazione dell'HbA_1C con Onglyza 5 mg più metformina è stata pari a −0,8% rispetto a placebo più metformina.

Terapia combinata add-on con metformina versus glipizide in terapia combinata add-on con metformina

A questo studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 52 settimane, teso a valutare Onglyza o glipizide in combinazione con metformina hanno partecipato in totale 858 pazienti con diabete di tipo 2 randomizzati a una terapia add-on in doppio cieco. Con metformina in monoterapia i pazienti presentavano un controllo glicemico insufficiente (HbA_1C >6,5% e ≤10%). Per poter partecipare allo studio, i pazienti dovevano aver ricevuto una dose stabile di metformina (almeno 1500 mg al giorno) per un periodo di almeno 8 settimane.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono entrati in una fase di lead-in con placebo in singolo cieco della durata di 2 settimane, con dieta ed esercizio fisico, durante la quale hanno ricevuto metformina (1500‑3000 mg a seconda della dose somministrata prima dell'inizio dello studio). Dopo la fase di lead-in, i pazienti che soddisfacevano i requisiti, in aggiunta al loro trattamento in aperto con metformina alla posologia corrente, sono stati randomizzati a ricevere Onglyza 5 mg o glipizide 5 mg. Per i pazienti del gruppo glipizide più metformina, nelle prime 18 settimane dello studio è stata effettuata una titolazione verso l'alto in cieco della dose di glipizide fino a un massimo di 20 mg al giorno. La titolazione verso l'alto era basata su un valore target di FPG ≤6,1 mmol/l (≤110 mg/dl) o sulla dose massima tollerata di glipizide. Il 50% dei pazienti trattati con glipizide ha raggiunto la dose giornaliera di 20 mg. Il 21% dei pazienti trattati con glipizide ha raggiunto una dose massima giornaliera di glipizide pari a 5 mg. La media della dose giornaliera definitiva di glipizide è stata di 15 mg.

Dopo 52 settimane di trattamento, Onglyza 5 mg e glipizide come add-on alla terapia con metformina hanno evidenziato riduzioni medie dell'HbA_1C comparabili rispetto al basale.

* Popolazione per-protocollo

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^§ Onglyza + metformina è non-inferiore a glipizide + metformina (limite inferiore dell'intervallo di confidenza <0,35%)

In pazienti trattati con Onglyza, a partire da un peso corporeo medio al basale di 89 kg, è stato osservato un calo ponderale medio statisticamente significativa di 1,1 kg, mentre i pazienti trattati con glipizide (p<0,0001) hanno mostrato un incremento ponderale medio di 1,1 kg.

Il 3% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg ha manifestato eventi di ipoglicemia (19 eventi in 13 soggetti) versus il 36,3% (750 eventi in 156 pazienti) in trattamento con glipizide (p<0,0001). In 0 pazienti trattati con Onglyza vs. 35 pazienti trattati con glipizide (8,1%) è stato misurato un livello di glucosio nel sangue capillare ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl]).

Studio di estensione a lungo termine controllato: I pazienti che avevano completato lo studio iniziale sopra descritto hanno potuto partecipare a uno studio controllato di estensione a lungo termine della durata di 52 settimane. In questo studio di estensione a lungo termine, i pazienti hanno continuato a ricevere la stessa dose di Onglyza (5 mg) o glipizide (dose media di 15 mg). Lo studio è stato completato per la sua intera durata di 104 settimane da n=165/428 (38,6%) pazienti nel braccio Onglyza e da n=147/430 (34,2%) pazienti nel braccio glipizide. A questo momento temporale è stata rilevata una variazione dei valori dell'HbA_1C rispetto al basale pari allo ‑0,41% con Onglyza più metformina e allo ‑0,35% con glipizide più metformina.

Durante il trattamento con Onglyza 5 mg più metformina, eventi ipoglicemici si sono verificati nel 3,5% dei partecipanti allo studio (n=24 eventi in n=15 pazienti) rispetto al 38,4% (n=896 eventi in n=165 pazienti) rilevato durante il trattamento con glipizide più metformina. Entro la settimana 104, il trattamento con Onglyza 5 mg più metformina ha determinato una riduzione del peso corporeo medio rispetto al basale (‑1,5 kg), mentre con il trattamento con glipizide più metformina è stato osservato un aumento del peso corporeo medio rispetto al basale (+1,3 kg). L'ulteriore profilo di sicurezza di Onglyza 5 mg versus glipizide durante la fase di trattamento a lungo termine è risultato coerente con quello osservato nell'ambito del trattamento iniziale di 52 settimane.

Terapia add-on in combinazione con glibenclamide (=gliburide)

A questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane hanno partecipato in totale 768 pazienti con diabete di tipo 2. L'obiettivo dello studio era valutare l'efficacia e la sicurezza di Onglyza in combinazione con una sulfonilurea (SH) in pazienti che con una dose submassimale della sola SH presentavano un insufficiente controllo glicemico (HbA_1C ≥7,5% fino a ≤10%). Per l'inclusione nello studio i pazienti dovevano aver ricevuto una dose submassimale di SH per almeno i 2 mesi precedenti. In questo studio, Onglyza in combinazione con una dose fissa, medio-alta, di una SH è stato confrontato con la titolazione verso l'alto della dose di SH.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono entrati in una fase di lead-in in singolo cieco della durata di 4 settimane con dieta e programma di esercizio fisico e hanno ricevuto un trattamento con gliburide 7,5 mg una volta al giorno. Dopo la fase di lead-in, i pazienti con valori di HbA_1c dal ≥7% fino al ≤10% sono stati randomizzati a un trattamento con Onglyza 2,5 mg o 5 mg in aggiunta a 7,5 mg di gliburide o a placebo e a una dose giornaliera totale di 10 mg di gliburide. Nei pazienti del gruppo placebo, la dose di gliburide poteva essere titolata fino a 15 mg al giorno. Nei pazienti in trattamento con Onglyza 2,5 mg o 5 mg, la titolazione verso l'alto di gliburide non era consentita. In tutti i gruppi di trattamento, la dose di gliburide poteva essere ridotta una volta durante la fase di studio di 24 settimane a causa di ipoglicemia, a discrezione dello sperimentatore. Durante le prime 4 settimane della fase di studio, in circa il 92% dei pazienti del gruppo di trattamento con placebo più gliburide è stata effettuata una titolazione verso l'alto fino alla dose giornaliera totale definitiva di 15 mg. I pazienti che nel corso dello studio non hanno raggiunto i valori target di glicemia hanno ricevuto metformina in aggiunta al medicamento in studio corrente. Durante lo studio non era permessa una titolazione della dose di Onglyza.

Onglyza 2,5 mg e 5 mg in combinazione con gliburide ha determinato un miglioramento significativo di HbA_1C, FPG (glucosio plasmatico a digiuno) e PPG (glucosio postprandiale a 2 h) rispetto a placebo più gliburide titolato verso l'alto. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento di studio per mancato controllo glicemico o che hanno ricevuto una terapia aggiuntiva per raggiungere i valori target di glicemia previsti è stata del 18% nel gruppo con Onglyza 2,5 mg in aggiunta a gliburide, del 17% nel gruppo con Onglyza 5 mg in aggiunta a gliburide e del 30% nel gruppo con placebo più gliburide ad alta titolazione.

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio ovvero gli ultimi valori raccolti prima di una terapia al bisogno con metformina in pazienti che hanno avuto necessitato di una terapia al bisogno.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,0001 rispetto a placebo + gliburide ad alta titolazione

^§ Valore di p <0,05 rispetto a placebo + gliburide ad alta titolazione

Studio di estensione a lungo termine controllato: I miglioramenti di HbA_1C e di PPG dopo il trattamento con Onglyza 5 mg si sono mantenuti fino alla settimana 76. Alla settimana 76, la variazione dell'HbA_1C con Onglyza 5 mg (n=56) rispetto a gliburide titolato verso l'alto (fino a 20 mg) più placebo (n=27) è stata pari a −0,7%.

Saxagliptin nella terapia combinata add-on con insulina (con o senza metformina)

N=455 pazienti con diabete di tipo 2 e insufficiente controllo glicemico (HbA_1C ≥7,5% e ≤11%) hanno partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in trattamento combinato con insulina (posologia stabile, media al basale 54,2 unità/giorno). L'insulina poteva essere somministrata come monoterapia (n=141 pazienti) o in combinazione con metformina a una posologia stabile (n=314 pazienti). Dopo 24 settimane sono emersi miglioramenti significativi dell'HbA_1C e dei valori della glicemia post-prandiale rispetto al placebo. Indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ricevuto saxagliptin con insulina come monoterapia o in combinazione con metformina, la riduzione dell'HbA_1C è risultata più marcata rispetto a placebo, pari a circa lo 0,4%. Questo effetto è stato dimostrato anche dopo una fase di estensione dello studio di ulteriori 28 settimane. Durante le prime 24 settimane di studio, per i pazienti in terapia con saxagliptin la dose necessaria di insulina è stata aumentata in misura più marginale rispetto ai pazienti del gruppo placebo (2 unità/giorno versus 5 unità/giorno). In entrambi i bracci di studio, nell'arco delle 24 settimane si è verificato un minimo aumento ponderale .

Terapia add-on in combinazione con un tiazolidinedione

A questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, hanno partecipato in totale 565 pazienti con diabete di tipo 2. L'obiettivo di questo studio era valutare l'efficacia e la sicurezza di Onglyza in combinazione con un tiazolidinedione (TZD) in pazienti che con un TZD in monoterapia presentavano un insufficiente controllo glicemico (HbA_1C ≥7% fino a ≤10,5%). Per l'inclusione nello studio i pazienti dovevano aver ricevuto una dose stabile di pioglitazone (30‑45 mg una volta al giorno) o rosiglitazone (4 mg una volta al giorno o 8 mg una volta al giorno o in due dosi da 4 mg) per almeno le 12 settimane precedenti.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono entrati in una fase di lead-in in singolo cieco della durata di 2 settimane con placebo, dieta e programma di esercizio fisico e hanno ricevuto, per l'intera fase di studio, la stessa dose di TZD che avevano già ricevuto prima dello studio. Dopo fase di lead-in, i pazienti idonei sono stati randomizzati a ricevere Onglyza 2,5 mg o 5 mg o placebo in aggiunta alla loro dose corrente di TZD. I pazienti che nel corso dello studio non hanno raggiunto i valori target di glicemia previsti, hanno ricevuto una terapia al bisogno con metformina in aggiunta al medicamento in studio corrente. Durante lo studio, la dose di Onglyza o di TZD non poteva essere titolata. A discrezione dello sperimentatore, era consentito una modifica del regime a base di TZD con passaggio da rosiglitazone a pioglitazone a dosi terapeutiche equivalenti e definite a priori, purché ritenuto appropriato dal punto di vista medico.

Onglyza 2,5 mg e 5 mg in aggiunta a TZD vs. placebo in aggiunta a TZD ha determinato, un miglioramento significativo di A_1C, FPG (glucosio plasmatico a digiuno) e PPG (glucosio postprandiale a 2 h). La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento di studio per mancato controllo glicemico o che hanno ricevuto una terapia aggiuntiva per raggiungere i valori target di glicemia previsti è stata del 10% nel gruppo con Onglyza 2,5 mg in aggiunta a TZD, del 6% nel gruppo con Onglyza 5 mg in aggiunta a TZD e del 10% nel gruppo con placebo in aggiunta a TZD.

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio ovvero gli ultimi valori raccolti prima di una terapia al bisogno con metformina in pazienti che hanno avuto necessitato di una terapia al bisogno.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,0001 rispetto al placebo + TZD

^§ Valore di p <0,05 rispetto a placebo + TZD

Studio di estensione a lungo termine controllato: I miglioramenti di HbA_1C, PPG e FPG dopo il trattamento con Onglyza 5 mg si sono mantenuti fino alla settimana 76. Alla settimana 76, la variazione dell'HbA_1C con Onglyza 5 mg (n=82) rispetto a TZD più placebo (n=53) è stata pari alo −0,9%.

Terapia combinata add-on con metformina più sulfonilurea

A questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di Onglyza in combinazione con metformina e una sulfonilurea in pazienti con insufficiente controllo glicemico (HbA_1C ≥7% e ≤10%) hanno partecipato in totale 257 pazienti con diabete di tipo 2.

Saxagliptin in combinazione con metformina e una sulfonilurea ha determinato miglioramenti significativi dei valori di HbA_1C e di PPG rispetto a placebo in combinazione con metformina e una sulfonilurea. Alla settimana 24, la variazione dell'HbA_1C con saxagliptin (n=127) rispetto a placebo (n=128) è stata pari allo ‑0,7%.

Parametri glicemici alla settimana 24 di uno studio controllato con placebo con Onglyza come terapia combinata add-on con metformina e una sulfonilurea*

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori prima della fine del trattamento.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,0001 versus placebo + metformina più sulfonilurea

^§ Significatività non testata.

^¶ Valore di p =0,0301 versus placebo + metformina più sulfonilurea

^# Non statisticamente significativo.

Lo studio SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus‑Thrombolysis in Myocardial Infarction)

SAVOR era uno studio clinico controllato con endpoint cardiovascolari. Sono stati trattati 16'492 pazienti con HbA_1C ≥6,5% e <12%. 12'959 pazienti avevano una malattia cardiovascolare preesistente; 3'533 presentavano fattori di rischio multipli per una malattia cardiovascolare. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere saxagliptin (n=8'280) o placebo (n=8'212) in aggiunta ai trattamenti antidiabetici già disponibili. 8'561 pazienti avevano un'età ≥65 anni, 2'330 ≥75 anni. 13'916 pazienti presentavano normale funzionalità renale o un disturbo della funzionalità renale di grado lieve, 2'240 pazienti un disturbo della funzionalità renale di grado moderato e 336 pazienti un disturbo della funzionalità renale di grado severo.

L'endpoint primario (sicurezza ed efficacia) era un endpoint composito costituito dai seguenti eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE: Major Adverse Cardiovascular Event): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus ischemico non fatale. Il tempo alla comparsa di uno di questi eventi è stato analizzato statisticamente (funzione di sopravvivenza di Kaplan-Meier; Cox proportional hazards model).

Dopo una durata media di 2 anni, lo studio ha raggiunto l'endpoint primario di sicurezza, dimostrando che saxagliptin non aumenta il rischio cardiovascolare (MACE) in pazienti con diabete di tipo 2 rispetto a placebo quando somministrato in aggiunta alla terapia di fondo corrente (hazard ratio [HR] 1,00); IC 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 per la superiorità; p<0,001 per la non-inferiorità).

L'endpoint primario di efficacia non è stato raggiunto. Saxagliptin non ha ridotto né aumentato l'endpoint composito di mortalità per cause cardiovascolari, infarto miocardico e ictus.

Endpoint clinici primari e secondari per gruppo di trattamento nello studio SAVOR**

(I tassi di eventi e le percentuali corrispondono alle stime di Kaplan-Meier dopo 2 anni)

* Popolazione intent-to-treat

^& MACE plus: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico non fatale, ospedalizzazione per angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca o rivascolarizzazione coronarica

^† Hazard ratio, aggiustato per il valore basale della categoria funzionalità renale basale e della categoria rischio CVD.

^‡ Valore di p<0,001 per la non inferiorità (basata su HR <1,3) rispetto a placebo.

^§ Valore di p=0,99 per la superiorità (basata su HR <1,0) rispetto a placebo.

^¶ Significatività non testata.

Rispetto al gruppo placebo (2,8%), nel gruppo saxagliptin (3,5%) la frequenza di un trattamento stazionario per insufficienza cardiaca è stata maggiore [HR = 1,27; (IC 95% 1,07; 1,51)]. Non è stato possibile determinare in modo definitivo i fattori clinicamente rilevanti che hanno deposto a favore di un aumento del rischio relativo di insufficienza cardiaca con saxagliptin. Per i pazienti con pregressa insufficienza cardiaca non è stato dimostrato un aumento del rischio in relazione agli endpoint primari e secondari rispetto a placebo.

** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.

**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.

Disturbo della funzionalità renale

In totale 170 pazienti hanno partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di Onglyza 2,5 mg una volta al giorno rispetto a placebo in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale moderata (Cl_Cr ≥30 fino a <50 ml/min; n=90), grave (Cl_Cr <30 ml/min senza emodialisi; n=41) o terminale (emodialisi-dipendenti, n=39). All'inclusione nello studio, il 98,2% dei pazienti era in trattamento con altri medicamenti ipoglicemizzanti (il 75,3% insulina e il 31,2% un antidiabetico orale; alcuni pazienti assumevano entrambi) diversi dal preparato sperimentale e li hanno mantenuti. Il trattamento con Onglyza 2,5 mg ha portato a un miglioramento significativo dell'HbA_1C rispetto a placebo (riduzione media tra il basale e la settimana 12: –0,9% nel gruppo Onglyza e –0,4% nel gruppo placebo, p<0,01 per la differenza rispetto a placebo).

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,01 rispetto a placebo

Alla settimana 12, la variazione media aggiustata dell'HbA_1C con Onglyza 2,5 mg rispetto al basale in pazienti con insufficienza renale moderata, grave e terminale è stata rispettivamente, pari a -0,6%, -0,9% e -0,8%. Ni corrispondenti gruppi placebo la variazione rispetto al basale è stata pari a 0%, -0,5% e -0,9%.

La riduzione dell'HbA_1C si è mantenuta fino alla settimana 52 della fase di estensione a lungo termine dello studio (riduzione media rispetto al basale -1,1% nel gruppo Onglyza e -0,4% nel gruppo placebo). Il numero di pazienti rimasti nello studio fino alla settimana 52 senza alcun aggiustamento del trattamento antiiperglicemico è stato limitato, n=26 (saxagliptin) vs. n=34 (placebo). I risultati alla settimana 52, suddivisi per grado di insufficienza renale al basale, sono coerenti con i risultati della settimana 12 ottenuti per i rispettivi sottogruppi di insufficienza renale. Alla settimana 52, la variazione media aggiustata dell'HbA_1C per Onglyza 2,5 mg rispetto al basale nei pazienti con insufficienza renale moderata, grave e terminale è stata rispettivamente pari a -0,9%, -0,8% e -1,1%. Nei corrispondenti gruppi placebo, la variazione rispetto al basale è stata rispettivamente pari a 0,2%, -0,5% e -1%.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Nello studio SAVOR, l'efficacia e la sicurezza nei sottogruppi di pazienti di età superiore a 65 anni e a 75 anni sono risultate comparabili con l'efficacia e la sicurezza nell'intera popolazione in studio.

Farmacocinetica

Saxagliptin e il suo principale metabolita 5-idrossi-saxagliptin hanno mostrato una farmacocinetica comparabile nei pazienti con diabete di tipo 2 e nei soggetti sani. Dopo somministrazione di una singola dose orale da 5 mg di saxagliptin a soggetti sani, i valori plasmatici medi dell'AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono stati rispettivamente di 78 ng•h/ml e di 214 ng•h/ml. I corrispondenti valori plasmatici della C_max sono stati di 24 ng/ml e 47 ng/ml. I coefficienti di variazione intraindividuali per la C_max e l'AUC di saxagliptin sono risultati inferiori al 25%.

In caso di somministrazione una volta al giorno multipla, a nessun livello di dose è stato riscontrato in soggetti sani un accumulo significativo di saxagliptin o del suo principale metabolita. Durante la somministrazione una volta al giorno di dosi di saxagliptin comprese tra 2,5 mg e 400 mg per un periodo di 14 giorni non è stata osservata alcuna dipendenza dal tempo e dalla dose della clearance di saxagliptin e del suo principale metabolita.

Assorbimento

Saxagliptin è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno. Le concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) di saxagliptin e del suo principale metabolita sono state raggiunte dopo rispettivamente 2 e 4 ore. I valori di C_max e AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono aumentati nell'intervallo di dose compreso tra 2,5 mg e 400 mg in maniera proporzionale alla dose di saxagliptin. La somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di saxagliptin. Dopo somministrazione orale, almeno il 75% della dose somministrata di saxagliptin viene riassorbito. Pertanto, Onglyza può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

In vitro, il legame di saxagliptin e del suo principale metabolita con le proteine plasmatiche umane è inferiore all'intervallo misurabile. Pertanto, non si deve presumere che in diversi stadi di malattia (ad es. disturbo della funzionalità epatica o renale) la distribuzione di saxagliptin sia influenzata da variazioni dei livelli delle proteine ematiche.

Metabolismo

Il metabolismo di saxagliptin è mediato prevalentemente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Anche il principale metabolita di saxagliptin è un inibitore della DPP4, con potenza pari a circa la metà di quella di saxagliptin. Pertanto, la farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo è influenzata da potenti inibitori e induttori del CYP3A4/5.

Eliminazione

Saxagliptin viene eliminato sia per via renale che per via epatica. Dopo somministrazione di una singola dose da 50 mg di saxagliptin marcato con ¹⁴C sono stati escreti nelle urine il 24% e il 36% della dose rispettivamente come saxagliptin e sotto forma del suo metabolita principale e il 75% della radioattività totale. La clearance renale media di saxagliptin (~230 ml/min) è risultata superiore alla media della velocità di filtrazione glomerulare stimata (~120 ml/min), il che indica un certo grado di escrezione renale attiva. La clearance renale del metabolita principale è risultata coerente con la velocità di filtrazione glomerulare stimata. In totale il 22% della radioattività somministrata è stato ritrovato nelle feci. Questa frazione riflette la percentuale della dose somministrata di saxagliptin escreta nella bile e/o non assorbita dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione di una singola dose orale da 5 mg di Onglyza a soggetti sani, l'emivita terminale (t_½) media di saxagliptin e del suo principale metabolita nel plasma è risultata rispettivamente di 2,5 ore e 3,1 ore, la t_½ media dell'inibizione della DPP4 nel plasma è risultata di 26,9 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di saxagliptin è stata esaminata in uno studio in aperto con una singola dose da 10 mg in pazienti con disturbo cronico della funzionalità renale di vario grado rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.

Il grado di disturbo della funzionalità renale non ha influenzato la C_max di saxagliptin o del suo principale metabolita.

In soggetti con CrCL >50 ml/min (corrispondente a una eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² secondo l'equazione MDRD per la eGFR), i valori dell'AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono risultati aumentati rispettivamente di 1,2 e 1,7 volte rispetto a soggetti con normale funzionalità renale. Dato che aumenti in questo ordine di grandezza non sono clinicamente rilevanti, in questi pazienti non si raccomandano aggiustamenti della dose .

In soggetti affetti da insufficienza renale con CrCL ≤50 ml/min (corrispondente a una eGFR <45 ml/min/1,73 m²) e in pazienti con ESRD dializzati, i valori dell'AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono risultati aumentati rispettivamente di 2,1 e 4,5 volte rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale. Per raggiungere un'esposizione plasmatica a saxagliptin e al suo metabolita corrispondente a quella dei pazienti con normale funzionalità renale, in questi pazienti si deve scegliere una dose da 2,5 mg una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Saxagliptin è emodializzabile.

Disturbi della funzionalità epatica

In soggetti con insufficienza epatica (classi Child-Pugh A, B e C), la C_max e l'AUC di saxagliptin dopo somministrazione di una singola dose da 10 mg sono risultate aumentate rispettivamente dell'8% e del 77% rispetto ai soggetti sani. La C_max e l'AUC corrispondenti del metabolita principale sono risultate diminuite rispettivamente del 59% e del 33% rispetto ai soggetti sani. La rilevanza clinica di queste differenze non è nota.

Indice di massa corporea

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in funzione dell'indice di massa corporea (BMI). In un modello di esposizione, il BMI come covariata non ha mostrato alcun effetto significativo sulla clearance di saxagliptin o del suo principale metabolita.

Sesso

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in funzione del sesso. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di saxagliptin tra uomini e donne. I valori dell'esposizione per il principale metabolita sono risultati aumentati di circa il 25% nelle donne rispetto agli uomini; tuttavia, è improbabile che questa differenza abbia una rilevanza clinica. In un modello di esposizione, il sesso come covariata non ha mostrato alcun effetto significativo sulla clearance di saxagliptin o del suo principale metabolita.

Pazienti anziani

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in funzione unicamente dell'età. La media geometrica della C_max e dell'AUC della sostanza madre saxagliptin in soggetti anziani (65-80 anni) è risultata aumentata rispettivamente del 23% e del 59% rispetto a soggetti più giovani (18-40 anni). Le differenze nella farmacocinetica del principale metabolita tra soggetti anziani e più giovani riflettono generalmente le corrispondenti differenze per la sostanza madre saxagliptin. Il differente comportamento farmacocinetico di saxagliptin e del suo principale metabolita in soggetti anziani e soggetti più giovani è probabilmente multifattoriale, ad esempio dovuto alla diminuzione della funzionalità renale e della capacità metabolica all'aumentare dell'età. In un modello di esposizione, l'età come covariata non ha mostrato alcun effetto significativo sulla clearance di saxagliptin o del suo principale metabolita.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica di saxagliptin nei bambini e negli adolescenti.

Origine etnica

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in funzione dell'origine etnica. In un modello di esposizione, la farmacocinetica di saxagliptin e del suo principale metabolita è stata confrontata in 309 soggetti caucasici e in un gruppo di 105 soggetti non caucasici di sei origini etniche. Non sono state riscontrate differenze significative nella farmacocinetica di saxagliptin e del suo principale metabolita tra queste due popolazioni.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza: A oggi non sono stati condotti studi sulla farmacologia di sicurezza per il SNC.

Studi di tossicità

In studi preclinici sui ratti sono stati osservati effetti di saxagliptin solo a esposizioni al medicamento nettamente superiori alla dose raccomandata nell'essere umano. Pertanto, con il normale utilizzo del medicamento nell'essere umano tali effetti sono difficilmente probabili.

In uno studio di 3 mesi sulle scimmie, saxagliptin ha indotto alterazioni cutanee delle estremità (desquamazione e/o ulcerazione di coda, dita, scroto e/o naso). Alla dose di 3 mg/kg/giorno (corrispondente a ≥7 volte l'esposizione umana dopo utilizzo della dose raccomandata di 5 mg al giorno), le lesioni cutanee sono risultate reversibili. Tuttavia, in altri studi si sono dimostrate irreversibili e necrotizzanti a esposizioni più elevate. A esposizioni corrispondenti all'esposizione umana (da 1 a 3 volte l'esposizione umana dopo utilizzo di 5 mg/giorno) non sono state osservate alterazioni cutanee nelle scimmie. Nei cani, dopo dosi di 5 mg/kg/giorno sono state riscontrate lesioni dei cuscinetti plantari.

Non sono state osservate lesioni nei cani a un'esposizione pari a 4 volte quella umana (e a un'esposizione al metabolita simile a quella umana). In studi clinici con saxagliptin nell'uomo non sono emersi correlati clinici con queste lesioni.

I risultati degli studi preclinici suggeriscono che saxagliptin presenta un potenziale allergico da contatto dopo applicazione cutanea.

Mutagenicità e cancerogenicità

In studi preclinici di sicurezza saxagliptin non è risultato né genotossico né mutageno. Dopo somministrazione orale per due anni in topi e ratti, saxagliptin non è risultata cancerogeno nemmeno alle dosi massime valutate. La dose massima somministrata è stata di 600 mg/kg/giorno per i topi, 150 mg/kg/giorno per i ratti maschi e 300 mg/kg/giorno per i ratti femmine. Ciò corrisponde a 370 volte [ratto maschio] o 2300 volte [ratto femmina] l'esposizione umana.

Tossicità per la riproduzione

Dopo somministrazione orale di saxagliptin 200 mg/kg/giorno (ratti maschi) o 125 mg/kg/giorno (ratti femmine) prima o durante l'accoppiamento, non sono stati riscontrati effetti negativi sulla fertilità degli animali maschi o femmine. Queste dosi corrispondono a un'esposizione di 630 volte (animali maschi) o 805 volte (animali femmine) l'esposizione umana sulla base della dose di 5 mg/giorno raccomandata per gli adulti.

Saxagliptin non è risultato teratogeno a nessuna delle dosi valutate nei ratti e nei conigli. Nei ratti, saxagliptin ad alto dosaggio ha causato un ritardo di sviluppo lieve e reversibile nell'ossificazione del bacino nel feto (a dosi di ≥240 mg/kg/giorno, corrispondenti a ≥1560 volte l'esposizione umana con una dose di 5 mg/giorno). Nei conigli, con la somministrazione di una dose maternotossica di saxagliptin (200 mg/kg/giorno, corrispondente a 1420 volte l'esposizione umana) sono state osservate lievi alterazioni scheletriche. Nella progenie di ratti che avevano ricevuto dosi orali di 250 mg/kg/giorno è stato riscontrato un ridotto peso corporeo. Il «no observed effect level» è risultato di 100 mg/kg/giorno (corrispondente a 488 volte l'esposizione umana). Saxagliptin viene escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

ll medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Numero dell'omologazione

59390 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Settembre 2020.

Composition

Principes actifs

Saxagliptine sous forme de chlorhydrate de saxagliptine

Excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté (99 mg par comprimé pelliculé)

Cellulose microcristalline (E460i)

Croscarmellose sodique (E468) (corresp. à 0,95 mg de sodium dans Onglyza 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculés)

Stéarate de magnésium (E470b)

Enrobage

Onglyza 2,5 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique (E1203)

Macrogol 3350

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Acide chlorhydrique

Onglyza 5 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique (E1203)

Macrogol 3350

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer rouge (E172)

Acide chlorhydrique

Encre d'impression

Gomme-laque

Indigotine (E132)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 2,5 mg ou de 5 mg de saxagliptine.

Indications/Possibilités d’emploi

Monothérapie

Onglyza est indiqué chez les patients diabétiques de type 2 chez lesquels un régime alimentaire et de l'exercice physique ne permettent pas d'atteindre un contrôle suffisant de la glycémie.

Traitement adjuvant associé

Onglyza est indiqué, dans le cadre d'une bithérapie orale, en association avec la metformine, avec une sulfonylurée, avec une thiazolidinedione ou avec de l'insuline avec ou sans metformine) pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 lorsqu'un de ces agents en monothérapie ajouté à un régime alimentaire et à un exercice physique accru ne permet pas d'atteindre un contrôle suffisant de la glycémie.

Onglyza est indiqué, dans le cadre d'une trithérapie orale, pour le traitement du diabète de type 2 en association avec la metformine et une sulfonylurée lorsqu'une bithérapie associant la metformine et une sulfonylurée (aux doses maximales tolérées) en plus d'un régime alimentaire et d'un exercice physique accru ne permet pas d'atteindre un contrôle suffisant de la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés Onglyza ne doivent pas être divisés ou fractionnés.

Posologie usuelle

La dose recommandée d'Onglyza est de 2,5 mg ou de 5 mg une fois par jour. Onglyza peut être pris indépendamment des repas.

Une prise omise doit être rattrapée dès que le patient s'aperçoit de son omission.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Avant le début du traitement par Onglyza puis régulièrement par la suite, il est recommandé de tester la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés pharmacocinétiques»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale légère

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60–89 ml/min/1,73 m² (selon l'équation MDRD (Modified Diet Renal Disease) pour estimer le DFGe pour le régime alimentaire modifié en cas de maladie rénale).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale modérée

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m².

Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée avec un DFGe <45 ml/min/1,73 m², la dose est de 2,5 mg une fois par jour.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale sévère

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec un DFGe <30 ml/min/1,73 m², la dose d'Onglyza est de 2,5 mg une fois par jour. L'expérience concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ( DFGe <30 ml/min/1,73 m²) est très limitée. Par conséquent, la saxagliptine ne doit être utilisée chez ce type de patients qu'avec toute la prudence qui s'impose. L'utilisation d'Onglyza n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse. Onglyza n'a pas été étudié chez les patients sous dialyse péritonéale.

En raison de la nécessité d'adapter la dose à la fonction rénale du patient, il est recommandé de contrôler la fonction rénale avant le traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).

La saxagliptine ne doit être utilisée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée qu'avec toute la prudence qui s'impose. L'utilisation de saxagliptin n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées à ce jour chez des enfants ou des adolescents de moins de 18 ans.

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge uniquement. Les patients âgés présentant plus souvent une insuffisance rénale, la dose doit être définie avec soin chez ce groupe de patients, avec prise en compte de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).

On ne dispose que de données très limitées sur l'utilisation d'Onglyza en association avec une insulinothérapie (avec ou sans metformine) chez des patients âgés (≥75 ans). C'est pourquoi une telle association exige une prudence particulière avec surveillance étroite de la glycémie chez les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité (par exemple anaphylaxie ou angio-œdème) au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Généralités

Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'un diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique, étant donné que le traitement serait alors inefficace.

Réactions sévères d'hypersensibilité telles que par exemple anaphylaxie ou angio-œdème.

Étant donné que ces réactions ont été rapportées spontanément dans une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur incidence est impossible. Si une réaction d'hypersensibilité sévère est suspectée chez un patient, on stoppera l'administration d'Onglyza, évaluera les autres causes possibles de la réaction en question et commencera un autre traitement antidiabétique (voir sous «Contre-indications» et «Effets indésirables/Expériences postcommercialisation»). Parce qu'une réaction croisée avec d'autres inhibiteurs de la DPP4 ne peut pas être exclue avec certitude, Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà subi une réaction d'hypersensibilité sévère sous un autre inhibiteur de la DPP4.

Critères macrovasculaires: Il n'existe aucune étude clinique ayant démontré une réduction du risque macrovasculaire grâce à Onglyza.

Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m². Chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m², la dose est de 2,5 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'expérience concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²) est très limitée. Par conséquent, la saxagliptine ne doit être utilisée chez ce type de patients qu'avec toute la prudence qui s'impose. L'utilisation d'Onglyza n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse.

Il est recommandé de contrôler la fonction rénale avant le traitement par Onglyza et à intervalles réguliers pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Utilisation en association avec des médicaments connus pour induire une hypoglycémie

Il est connu que les antidiabétiques de la classe des sulfonylurées et les insulines peuvent provoquer des hypoglycémies. Par conséquent, une association avec Onglyza peut nécessiter une réduction de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline, afin de réduire le risque d'hypoglycémies (voir «Effets indésirables»).

Pancréatite

Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés. Les patients seront informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominaux sévères et persistants. Au cas où une pancréatite serait supposée, on arrêtera le traitement par Onglyza.

Utilisation en association avec des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP 3A4

L'administration d'inducteurs puissants du CYP 3A4 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne ou la rifampicine peut réduire les effets hypoglycémiants d'Onglyza (voir «Interactions»).

L'administration d'inhibiteurs modérés à puissants du CYP 3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, la télithromycine, l'indinavir, l'atazanavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir ou le saquinavir peut accroître les effets hypoglycémiants de la saxagliptine (voir «Interactions»).

La dose de saxagliptine en cas d'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP 3A4 est de 2,5 mg par jour.

La trithérapie par Onglyza, une sulfonylurée et la metformine n'a pas été étudiée en association avec des inducteurs/inhibiteurs du CYP 3A4.

Patients âgés

Bien que l'expérience clinique disponible à ce jour n'ait révélé aucune différence entre les patients âgés et les patients plus jeunes en ce qui concerne la réponse à Onglyza, une sensibilité accrue des personnes âgées ne peut pas être exclue.

La saxagliptine et son métabolite principal sont éliminés en partie par voie rénale. Les patients âgés présentant plus souvent une insuffisance rénale, la dose doit être définie avec soin chez ce groupe de patients, avec prise en compte de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance cardiaque

Dans l'étude SAVOR, une augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe des patients traités par la saxagliptine comparé au groupe placebo, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie. La prudence est recommandée lorsqu'Onglyza est utilisé chez des patients qui ont des facteurs de risque connus d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tel qu'un antécédent d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une insuffisance cardiaque et signaler immédiatement de tels symptômes (voir «Propriétés/Effets»).

Arthralgie

Des cas de douleurs articulaires, parfois sévères, ont été rapportés en post-commercialisation pour les inhibiteurs de la DPP4. L'arrêt du médicament a entraîné une amélioration des symptômes. Chez certains patients, les symptômes sont réapparus à la reprise du traitement par le même ou par un autre inhibiteur de la DPP4. Les symptômes peuvent survenir soit peu après le début du traitement, soit après une durée de traitement plus longue. Si un patient présente une douleur articulaire sévère, la poursuite du traitement par le médicament doit être évaluée pour chaque cas (voir «Effets indésirables»).

Pemphigoïde bulleuse

Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients traités par un inhibiteur de la DPP-4. Les patients doivent être informés qu'ils doivent contacter leur médecin en cas d'apparition de bulles (cloques) ou d'érosions cutanées sous traitement par Onglyza. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Onglyza devrait être arrêté.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Des cas de myopathie ont été rapportés dans le cadre de la prise d'Onglyza et se manifestaient sous forme de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de sensibilité anormale des muscles, associées à une forte élévation de la créatine kinase (CK, dix fois la limite supérieure de la normale). Une myopathie peut parfois survenir sous forme d'une rhabdomyolyse associée ou non à une insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, avec une issue fatale dans de rares cas.

Onglyza doit être prescrit avec prudence chez les patients avec des facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse. Le taux de créatine kinase doit être mesuré avant le début du traitement dans les situations suivantes:

• Atteinte de la fonction rénale
• Hypothyroïdie non contrôlée
• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• Antécédents de toxicité musculaire avec des statines ou des fibrates
• Alcoolisme
• Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être évaluée en présence d'autres facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse
• Personnes de sexe féminin

Dans de telles situations, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque du traitement.

Excipients

Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le métabolisme de la saxagliptine s'effectue principalement par la voie du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Au cours d'études in vitro, il n'a pas été constaté d'inhibition du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ni d'induction du CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4 par la saxagliptine et son métabolite principal. La saxagliptine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) mais elle n'est pas un inhibiteur ou un inducteur significatif de la P-gp.

Effets de la saxagliptine sur d'autres médicaments

La saxagliptine n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem, du kétoconazole ou des contraceptifs oraux de type œstroprogestatif (étudié pour une association d'éthylestradiol et de norgestimate).

Effets d'autres médicaments sur la saxagliptine

Dans des études cliniques réalisées auprès de volontaires sains, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite ainsi que l'exposition totale aux formes actives de la saxagliptine (substance mère et métabolite) n'ont pas été modifiées de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l'oméprazole, la famotidine ou une association d'hydroxyde d'aluminium + hydroxyde de magnésium + siméticone.

Le kétoconazole et le diltiazem – des inhibiteurs du CYP3A4/5 – ont augmenté jusqu'à 2,5 fois l'exposition à la saxagliptine et réduit d'un pourcentage allant jusqu'à 88% l'exposition au métabolite actif. L'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine n'a pas été influencée de façon significative par ces inhibiteurs du CYP3A4/5 (augmentation <22%).

La rifampicine – un inducteur du CYP3A4/5 – a réduit l'exposition à la saxagliptine de 76% et n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au métabolite actif. Les effets sur l'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine ont été faibles, tout comme les effets sur l'activité plasmatique de la DPP-4 dans l'intervalle de dosage (réduction de 26% et de 6% respectivement). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors d'une administration de rifampicine en association avec la saxagliptine.

Les effets d'inducteurs du CYP3A4/5 sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été étudiés (à l'exception de la rifampicine). L'administration concomitante de saxagliptine et d'inducteurs du CYP3A4/5 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, et la phénytoïne peut cependant entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal.

Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, de produits de phytothérapie ou de l'alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été spécifiquement étudiés.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Chez le rat et le lapin, la saxagliptine, à des doses orales allant jusqu'à 900 mg/kg (rat) et 200 mg/kg (lapin), n'a pas été tératogène (cf. «Données précliniques»).

Aucune étude adéquate et strictement contrôlée n'a été effectuée auprès de femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction sur des animaux ne s'appliquent pas forcément à l'être humain, Onglyza ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue (cf. «Données précliniques»).

Allaitement

La saxagliptine est excrétée dans le lait chez la rate. On ne sait pas si la saxagliptine passe dans le lait maternel chez l'être humain. De nombreux médicaments passant dans le lait maternel, la prudence est de rigueur pour l'utilisation d'Onglyza pendant la période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, en cas de participation à la circulation routière ou d'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés lors de la prise de saxagliptine.

Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées, 2,2% des patients sous Onglyza 2,5 mg, 3,3% des patients sous Onglyza 5 mg et 1,8% des patients sous placebo ont arrêté leur traitement prématurément en raison d'effets indésirables.

Monothérapie et traitement adjuvant associé

Dans deux études contrôlées avec placebo, les patients ont été traités pendant 24 semaines par Onglyza 2,5 mg ou 5 mg en monothérapie ou par placebo. En outre, trois études de 24 semaines avec contrôle de placebo ont examiné l'administration d'Onglyza en tant que traitement associé adjuvant: une étude avec la metformine, une étude avec une thiazolidinedione (pioglitazone ou rosiglitazone) et une étude avec le glibenclamide. Dans ces trois études, les patients ont été assignés par randomisation à un traitement adjuvant par Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg ou un placebo. Une des études sur la monothérapie et l'étude sur le traitement adjuvant associé d'Onglyza avec la metformine ont inclus un groupe de patients recevant la saxagliptine à la dose de 10 mg.

Œdèmes périphériques

Dans l'étude sur le traitement adjuvant avec une TZD, l'incidence d'œdèmes périphériques a été plus élevée sous Onglyza 5 mg que sous placebo (8,1% vs 4,3%). L'incidence d'œdèmes périphériques sous Onglyza a été de 3,1%. Aucun de ces effets indésirables n'a entraîné un arrêt de prise de la médication de l'étude. L'incidence d'œdèmes périphériques sous Onglyza 2,5 mg et sous Onglyza 5 mg vs placebo a été de 3,6% et de 2% vs 3% pour la monothérapie, de 2,1% et de 2,1% vs 2,2% pour le traitement adjuvant avec la metformine, et de 2,4% et de 1,2% vs 2,2% pour le traitement adjuvant avec le glibenclamide.

Fractures

L'incidence de fractures sous Onglyza (analyse des données groupées pour Onglyza 2,5 mg, 5 mg et 10 mg) et sous placebo a été de 1,0 et de 0,6 sur 100 patients-années. L'incidence des fractures n'a pas augmenté avec le temps chez les patients sous Onglyza. Un rapport causal n'a pas été constaté et les études précliniques n'ont pas suggéré la présence d'effets indésirables de la saxagliptine sur les os.

Thrombocytopénie

Un cas de thrombocytopénie, en accord avec le diagnostic d'un purpura thrombocytopénique idiopathique, a été rapporté dans le cadre du programme d'études cliniques. Le rapport de cet événement avec Onglyza est inconnu.

Hypoglycémie

Les données concernant les effets indésirables hypoglycémiques sont basées sur tous les rapports d'hypoglycémie. Une mesure simultanée de la glycémie n'a pas été exigée.

Dans l'étude sur le traitement adjuvant avec le glibenclamide, l'incidence totale d'hypoglycémies signalées a été plus élevée sous Onglyza 2,5 mg (13,3%) et sous Onglyza 5 mg (14,6%) que sous placebo (10,1%). L'incidence des hypoglycémies confirmées (définies dans cette étude comme la présence de symptômes d'hypoglycémie avec constatation d'un taux de glycémie ≤2,8 mmol/l, mesuré sur un échantillon sanguin obtenu par piqûre du doigt) a été de 2,4% sous Onglyza 2,5 mg, de 0,8% sous Onglyza 5 mg et de 0,7% sous placebo. L'incidence des hypoglycémies signalées chez les patients sous Onglyza 2,5 mg et sous Onglyza 5 mg en comparaison avec le placebo a été de 4,0% et de 5,6% vs 4,1% pour la monothérapie, de 7,8% et de 5,8% vs 5% pour le traitement adjuvant avec la metformine et de 4,1% et de 2,7% vs 3,8% pour le traitement adjuvant avec une TZD. Chez les patients traités en première intention par Onglyza 5 mg en association avec la metformine, l'incidence des hypoglycémies signalées a été de 3,4%, par rapport à 4,0% sous metformine seule.

Dans le cadre de l'utilisation en tant que traitement adjuvant à une insulinothérapie (avec ou sans metformine), on a observé au cours de 24 semaines ≥1 événement hypoglycémique chez 18,4% des patients sous Onglyza 5 mg et chez 19,9% des patients sous placebo.

Pour le traitement adjuvant associé à la metformine et à une sulfonylurée, on a observé une incidence totale d'hypoglycémies de 10,1% avec Onglyza 5 mg et de 6,3% avec un placebo.

Réactions d'hypersensibilité

Dans l'analyse des données groupées de 24 semaines des cinq études, des événements en rapport avec des réactions d'hypersensibilité tels qu'urticaire et œdème facial ont été rapportés chez 1,5% des patients sous Onglyza 2,5 mg, chez 1,5% des patients sous Onglyza 5 mg et chez 0,4% des patients sous placebo. Aucun de ces événements survenus chez des patients sous Onglyza n'a exigé une hospitalisation ou n'a été rapporté par les médecins investigateurs comme un événement mettant la vie du patient en péril. Dans cette analyse des données groupées, un des patients traités à la saxagliptine a arrêté le traitement de l'étude prématurément en raison d'une urticaire généralisée et d'un œdème facial.

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés postcommercialisation sous saxagliptine: pancréatite aiguë, réactions sévères d'hypersensibilité telles que par exemple anaphylaxie, angio-œdème, rougeurs et urticaire. Des cas de pemphigoïde bulleuse et de rhabdomyolyse ont été rapportés avec les inhibiteurs de la DPP-4. Ces réactions ayant été signalées dans une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur fréquence est impossible (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Résultats de l'étude SAVOR (détails voir ci-dessous): L'étude SAVOR a inclus 8240 patients traités par Onglyza 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8173 patients recevant un placebo. L'incidence des événements indésirables sous Onglyza et sous placebo était de 72,5% contre 72,2%.

Une pancréatite a été observée chez 0,3% des patients sous Onglyza et sous placebo.

L'incidence des réactions d'hypersensibilité a été de 1,1% chez les patients traités par Onglyza et chez ceux sous placebo.

17,1% des sujets traités par Onglyza et 14,8% des patients sous placebo ont eu des épisodes d'hypoglycémie. Le pourcentage de sujets ayant présenté des épisodes d'hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l'assistance d'une autre personne) a été de 2,1% sous saxagliptine contre 1,6% sous placebo. L'augmentation du risque d'hypoglycémie a principalement touché les sujets traités par une sulfonylurée à l'inclusion, et non les sujets recevant de l'insuline ou de la metformine en monothérapie à l'inclusion; elle a été observée principalement chez les sujets présentant à l'inclusion une HbA_1C <7%.

Signes vitaux

Aucun changement cliniquement significatif des signes vitaux n'a été observé chez les patients sous Onglyza.

Investigations

Nombre absolu de lymphocytes: une réduction moyenne du nombre absolu de lymphocytes a été observée sous Onglyza en fonction de la dose. Dans une analyse des données groupées de 5 études cliniques contrôlées avec placebo, les nombres absolus moyens de lymphocytes (initialement ~2200 cellules/μl) avaient régressé en moyenne de ~100 cellules/μl (Onglyza 5 mg) et de ~120 cellules/μl (Onglyza 10 mg) par rapport au placebo. Des effets similaires ont été observés en comparaison avec la metformine seule lors d'une association d'Onglyza avec la metformine en comme traitement de première intention. Aucune différence n'a été observée entre Onglyza 2,5 mg et un placebo. La proportion de patients avec un nombre de lymphocytes ≤750 cellules/μl a été de 0,5% (saxagliptine 2,5 mg), de 1,5% (saxagliptine 5 mg), de 1,4% (saxagliptine 10 mg) et de 0,4% (placebo). Chez la plupart des patients, cet événement ne s'est plus produit après une exposition répétée à Onglyza. Néanmoins, quelques patients ont présenté de nouvelles réductions après une nouvelle exposition, ce qui a conduit à un arrêt du traitement par Onglyza. Cette réduction du nombre de lymphocytes n'a pas été accompagnée de réactions indésirables cliniquement significatives.

Dans le cadre de l'étude SAVOR, une diminution du taux de lymphocytes a été rapportée chez 0,5% des patients sous saxagliptine et chez 0,4% des patients sous placebo; 0,3% des patients sous saxagliptine et 0,2% des patients sous placebo avaient ≤0,5 x 10⁹ cellules/l.

La signification clinique de cette réduction du nombre de lymphocytes est inconnue. Une vérification du nombre de lymphocytes est nécessaire chez les patients souffrant d'une d'infection inhabituelle ou persistante. Les effets d'Onglyza sur le nombre de lymphocytes chez les patients présentant une anomalie lymphocytaire (par exemple due au virus de l'immunodéficience humaine) sont inconnus.

Thrombocytes: dans les six études cliniques contrôlées et en double aveugle sur la sécurité et l'efficacité, Onglyza n'a eu aucun effet cliniquement significatif ou systématique sur le nombre de thrombocytes.

Créatine phosphokinase (CPK): parmi les patients recevant Onglyza en association avec une insulinothérapie (avec ou sans metformine), on a rapporté des taux accrus de créatine phosphokinase chez n = 7 patients (2,3%), par rapport à n = 1 patient (0,7%) sous placebo. Le rapport exact n'est pas éclairci. La majorité de ces patients prenaient en même temps des statines.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT_c ou sur la fréquence cardiaque n'a été observé à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour (80 fois la dose recommandée chez l'homme) pendant une période de deux semaines.

En cas de surdosage, il convient d'initier un traitement approprié de soutien en fonction de l'état clinique du patient. La saxagliptine et son métabolite principal peuvent être éliminés du sang par hémodialyse (23% de la dose en l'espace de 4 heures).

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BH03

Mécanisme d'action

La saxagliptine est un inhibiteur compétitif de la DPP-4. Chez les patients diabétiques de type 2, l'administration d'Onglyza a entraîné une inhibition de l'activité de l'enzyme DPP-4 pendant 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a provoqué une multiplication par 2 à 3 des concentrations des incrétines actives telles que le GLP-1 et le GIP. Les concentrations de glucagon ont été réduites et la sécrétion d'insuline en fonction du glucose présent a été augmentée. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas.

Pharmacodynamique

Voir aussi «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Études cliniques

Contrôle glycémique

Six études contrôlées en double aveugle sur la sécurité et l'efficacité de la saxagliptine ont examiné les effets sur le contrôle de la glycémie. Sur un total de 4148 patients diabétiques de type 2 randomisés, 3021 ont été traités par Onglyza.

Ces études ont examiné Onglyza 2,5 mg, 5 mg et 10 mg avec administration de la dose une fois par jour. En comparaison avec les groupes témoins, toutes les doses ont provoqué des améliorations cliniquement et statistiquement significatives des taux d'hémoglobine A_1C (HbA_1C), de la glycémie à jeun (FPG) et de la glycémie postprandiale (PPG). Les réductions du taux d'HbA_1C ont été observées dans tous les sous-groupes (sexe, âge, origine ethnique et BMI initial).

Onglyza a été examiné dans quatre autres études cliniques auprès de patients diabétiques de type 2: dans une étude, il a été comparé au glipizide chez n=858 patients insuffisamment contrôlés sous metformine seule et, dans l'autre étude, à un placebo chez n=170 patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale. Une troisième étude contrôlée versus placebo, avec insulinothérapie, a inclus n = 455 patients qui n'avaient pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous insuline seule ou sous insuline et metformine.

Une quatrième étude a été effectuée vs placebo auprès de n = 257 patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate sous metformine plus une sulfonylurée.

Études sur la monothérapie

Une étude de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, a évalué l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en monothérapie. 401 patients souffrant d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA_1C ≥7% à ≤10%) et n'ayant encore jamais reçu de traitement antidiabétique médicamenteux ont été inclus. Au bout d'une phase d'accommodation de deux semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, exercice physique et placebo, les patients ont été assignés à un traitement par Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg, Onglyza 10 mg ou placebo. Les patients n'ayant pas atteint certains objectifs glycémiques au cours de l'étude ont reçu de la metformine en complément d'Onglyza ou du placebo. Une progression de la dose d'Onglyza n'était pas autorisée dans cette étude. Le traitement par Onglyza 2,5 mg par jour et Onglyza 5 mg par jour a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA_1C, de FPG et de PPG en comparaison avec le placebo.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la metformine, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la metformine.

^† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.

^‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo

^§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo

^¶ La signification statistique pour la PPG à 2 heures n'a pas été testée pour la dose d'Onglyza de 2,5 mg.

Une deuxième étude de 24 semaines sur la monothérapie a évalué différentes doses et différents régimes d'administration d'Onglyza. Des patients naïfs de traitement qui souffraient d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA_1C ≥7% à ≤10%) ont été soumis à une phase d'accommodation de deux semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, exercice physique et placebo. 365 patients au total ont été randomisés en plusieurs groupes de traitement: Onglyza 2,5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 2,5 mg avec possibilité d'augmentation à 5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 5 mg une fois par jour le soir ou placebo. Les patients n'ayant pas atteint certains objectifs glycémiques au cours de l'étude ont reçu de la metformine en complément d'Onglyza ou du placebo; le nombre de patients randomisés par groupe de traitement était de 71 à 74. Le traitement par Onglyza 5 mg une fois par jour le matin et le traitement par Onglyza 5 mg une fois par jour le soir ont permis des améliorations significatives du taux d'HbA_1C par rapport au placebo (–0,4% et −0,3% respectivement). Le traitement par 2,5 mg d'Onglyza une fois par jour le matin a également permis une amélioration significative du taux d'HbA_1C par rapport au placebo (–0,4%).

Étude contrôlée d'extension à long terme: les patients s'étant présentés à toutes les visites pendant les 24 semaines de l'étude initiale sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie remplissaient les conditions pour une participation à une étude contrôlée d'extension à long terme. Tous les patients ayant reçu un placebo dans l'étude initiale de 24 semaines sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie ont reçu de la metformine à une dose de 500 mg dans l'étude d'extension à long terme. Les patients ayant reçu Onglyza dans l'étude initiale ont poursuivi ce traitement à une dose inchangée dans l'étude d'extension à long terme. Le traitement par Onglyza 5 mg a été associé à une réduction plus puissante du taux d'HbA_1C que le traitement de contrôle. Cet effet par rapport au groupe de contrôle s'est maintenu jusqu'à la semaine 102, bien que les patients du groupe initialement sous placebo aient reçu 500 mg de metformine après la semaine 24. La variation du taux d'HbA_1C sous Onglyza 5 mg par rapport au groupe témoin était de −0,2% à la semaine 102.

Études sur le traitement associé

Traitement adjuvant associé à la metformine

Une étude de 24 semaines contrôlée par placebo a été effectuée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec la metformine chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée (HbA_1C ≥7% et ≤10%) sous metformine seule.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la pioglitazone, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la pioglitazone.

^† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.

^‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + metformine

^§ Valeur p <0,05 par rapport placebo + metformine

Variation moyenne du taux d' HbA_1C par rapport aux valeurs initiales dans une étude contrôlée par placebo sur Onglyza comme traitement adjuvant associé à la metformine*

* Inclut les patients avec une valeur initiale et une valeur à 24 semaines.

La semaine 24 (LOCF) inclut la population ITT (intent-to-treat) avec utilisation, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la pioglitazone, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la pioglitazone. La variation moyenne par rapport à la valeur initiale a été ajustée pour la valeur initiale.

Étude contrôlée d'extension à long terme: les patients s'étant présentés à toutes les visites pendant les 24 semaines de l'étude initiale sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie remplissaient les conditions pour une participation à une étude contrôlée d'extension à long terme. Les patients ayant reçu Onglyza pendant l'étude initiale de 24 semaines ont poursuivi leur traitement avec une dose inchangée dans l'étude d'extension à long terme. Le traitement par Onglyza 5 mg plus metformine a été associé à une réduction plus forte du taux d'HbA_1C que le traitement par placebo plus metformine. Cet effet par rapport au placebo s'est maintenu jusqu'à la semaine 102. La variation du taux d'HbA_1C sous Onglyza 5 mg plus metformine par rapport au placebo plus metformine était de –0,8% à 102 semaines.

Comparaison entre Onglyza et le glipizide en traitements adjuvants à un traitement en cours de metformine

Au total, 858 patients présentant un diabète de type 2 ont été inclus dans cette étude de 52 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée avec une substance active et destinée à évaluer l'assocation d'Onglyza ou du glipizide à la metformine. Ces patients n'avaient pas atteint un contrôle glycémique satisfaisant sous metformine seule (HbA_1C >6,5% et ≤10%). Pour pouvoir être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir reçu une dose stable de metformine (d'au moins 1500 mg par jour) pendant au mois 8 semaines.

Les patients éligibles conformément aux critères d'inclusion ont été soumis à une phase de transition de 2 semaines avec un régime alimentaire et exercice physique, pendant laquelle ils ont reçu de la metformine (1500 à 3000 mg selon la dose utilisée avant le début de l'étude). Après cette phase de transition, les patients remplissant les conditions requises ont été randomisés pour recevoir soit Onglyza 5 mg, soit du glipizide 5 mg en plus du traitement ouvert à la metformine. Chez les patients du groupe sous glipizide plus metformine, la dose de glipizide a été augmentée progressivement, en aveugle, au cours des 18 premières semaines, de façon à atteindre au maximum une dose de 20 mg par jour. L'augmentation de la dose a dépendu de l'obtention d'une valeur cible de glycémie à jeun (taux plasmatique de glucose ≤6,1 mmol/l, soit ≤110 mg/dl) ou de la plus forte dose tolérée de glipizide. 50% des patients sous glipizide ont atteint la dose quotidienne de 20 mg. 21% des patients sous glipizide ont atteint une dose quotidienne maximale de 5 mg. La dose quotidienne moyenne définitive de glipizide a été de 15 mg.

Au bout de 52 semaines de traitement, le groupe ayant reçu Onglyza 5 mg en plus de la metformine et le groupe ayant reçu du glipizide en plus de la metformine ont présenté des réductions moyennes similaires du taux d'HbA_1C par rapport aux valeurs initiales.

* Population per protocol

^† Moyenne des moindres carrés, ajustée pour la valeur initiale

^§ L'association Onglyza + metformine n'est pas inférieure à l'association glipizide + metformine (borne inférieure de l'intervalle de confiance <0,35%)

Par rapport à un poids initial moyen de 89 kg, on a observé en moyenne une perte de poids statistiquement significative de 1,1 kg chez les patients traités par Onglyza, mais une prise de poids de 1,1 kg sous glipizide (p <0,0001).

Des événements hypoglycémiques ont été observés chez 3% des patients sous Onglyza 5 mg, par rapport à 36,3% (750 événements chez 156 patients) sous glipizide (p <0,0001). Un taux de glucose ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl] dans le sang capillaire n'a été mesuré chez aucun patient sous Onglyza, mais chez 35 patients sous glipizide (8,1%).

Étude d'extension contrôlée à long terme: Les patients ayant terminé l'étude initiale décrite ci-dessus étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme contrôlée de longue durée de 52 semaines. Dans cette étude d'extension à long terme, les patients ont poursuivi leur traitement avec la même dose d'Onglyza (5 mg) ou de glipizide (dose moyenne 15 mg). Les patients ayant terminé les 104 semaines de durée totale de l'étude étaient au nombre de n = 165/428 (38,6%) sous Onglyza et de n=147/430 (34,2%) sous glipizide. À ce moment, les taux d'HbA_1C avaient baissé de 0,41% dans le groupe traité par Onglyza plus metformine et de 0,35% dans le groupe traité par glipizide plus metformine.

Des événements hypoglycémiques ont été observés chez 3,5% (n = 24 événements chez n = 15 patients) dans le groupe sous Onglyza 5 mg plus metformine, par rapport à 38,4% (n = 896 événements chez n = 165 patients) dans le groupe sous glipizide plus metformine. À 104 semaines, le traitement par Onglyza 5 mg plus metformine était associé à une perte de poids de 1,5 kg en moyenne par rapport au poids initial, tandis que le traitement par glipizide plus metformine était associé à une prise de poids de 1,3 kg en moyenne. Pour le reste, le profil de sécurité d'Onglyza 5 mg versus glipizide a correspondu à celui observé dans le cadre de la phase de traitement initiale de 52 semaines.

Traitement adjuvant associé au glibenclamide (= glyburide)

Cette étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, a inclus au total 768 patients diabétiques de type 2. Elle avait pour objectif d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec une sulfonylurée (SU) chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA_1C ≥7,5% à ≤10%) avec une dose sous-maximale de la SU seule. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir été traités depuis au moins 2 mois avec une dose sous-maximale d'une SU. Dans cette étude, Onglyza en association avec une dose fixe modérément élevée d'une SU a été comparé avec la SU seule à une dose augmentée.

Les patients correspondant aux critères d'inclusion ont été soumis à une phase d'accommodation de 4 semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, programme d'exercice physique et glibenclamide 7,5 mg une fois par jour. Après cette phase d'accommodation, les patients présentant des taux d'HbA_1C ≥7% à ≤10% ont été assignés de façon randomisée à un traitement par 2,5 mg ou 5 mg d'Onglyza en association avec 7,5 mg de glibenclamide ou à un traitement par placebo en association avec 10 mg de glibenclamide par jour. Dans le groupe recevant un placebo, la dose de glibenclamide pouvait être augmentée jusqu'à 15 mg par jour. Chez les patients recevant Onglyza 2,5 mg ou 5 mg, la dose de glibenclamide ne pouvait pas être augmentée. Dans tous les groupes de traitement, la dose de glibenclamide pouvait être réduite une fois au cours de la phase d'étude de 24 semaines selon l'appréciation du médecin investigateur en raison d'une hypoglycémie. Chez environ 92% patients du groupe recevant un placebo en association avec du glibenclamide, la dose a été augmentée au cours des 4 premières semaines de l'étude jusqu'à une dose quotidienne définitive de 15 mg au total. Les patients n'ayant pas atteint les valeurs glycémiques cibles au cours de l'étude ont reçu un traitement complémentaire à la metformine en plus de la médication de l'étude. Une progression de la dose d'Onglyza n'était pas autorisée pendant cette étude.

En comparaison avec le placebo en association avec le glibenclamide à une dose augmentée, Onglyza 2,5 mg et 5 mg en association avec le glibenclamide a permis une amélioration significative des taux d'HbA_1C, de FPG (taux plasmatique de glucose à jeun) et de PPG (glycémie postprandiale au bout de 2 h). La proportion de patients ayant arrêté prématurément le traitement de l'étude en raison d'un contrôle insuffisant de la glycémie ou ayant reçu un traitement de secours pour atteindre les valeurs glycémiques cibles a été de 18% dans le groupe recevant Onglyza 2,5 mg en plus du glibenclamide, de 17% dans le groupe recevant Onglyza 5 mg en plus du glibenclamide et de 30% dans le groupe recevant un placebo en plus d'une dose augmentée de glibenclamide.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la metformine, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la metformine.

^† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.

^‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + glibenclamide en dose accrue

^§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo + glibenclamide en dose accrue

Étude d'extension contrôlée à long terme: Les améliorations des taux d'HbA_1C et de PPG après le traitement par Onglyza 5 mg ont persisté jusqu'à la semaine 76. La variation du taux d'HbA_1C sous Onglyza 5 mg (n=56) par rapport au glibenclamide fortement dosé (augmentation progressive de la dose jusqu'à 20 mg) plus placebo (n=27) était de -0,7% à 76 semaines.

Traitement adjuvant associé à l'insuline (avec ou sans metformine)

N= 455 patients diabétiques de type 2 qui présentaient un contrôle glycémique insuffisant (HbA_1C ≥7,5% et ≤11%) ont participé à une étude randomisée de 24 semaines réalisée en double aveugle avec contrôle versus placebo. Cette étude a évalué l'efficacité et la sécurité de la saxagliptine 5 mg utilisée en association avec une insulinothérapie (à dose stable, initialement de 54,2 unités par jour en moyenne). L'insuline pouvait être utilisée seule (n = 141 patients) ou en association avec de la metformine à dose stable (n = 314 patients). Au bout de 24 semaines, on a pu observer des améliorations significatives du taux d'HbA_1C et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo. Aussi bien pour l'insuline seule que pour l'insuline plus metformine, l'ajout de saxagliptine a été associé à une réduction supplémentaire d'environ 0,4% du taux d'HbA_1C par rapport au placebo. Cet effet a été constaté également au bout d'une phase d'extension de 28 semaines de l'étude. Au cours des 24 premières semaines de l'étude, on a observé une plus faible augmentation de la dose d'insuline nécessaire chez les patients recevant de la saxagliptine en comparaison avec les patients recevant un placebo (2 unités par jour versus 5 unités par jour). Une légère prise de poids a été observée dans les deux groupes de traitement au cours de 24 semaines.

Traitement adjuvant associé à une thiazolidinedione

Cette étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, a inclus au total 565 patients diabétiques de type 2. Elle avait pour objectif d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec une thiazolidinedione (TZD) chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA_1C ≥7,% à ≤10,5%) avec une TZD en monothérapie. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir été traités depuis au moins 12 semaines avec une dose stable de pioglitazone (30 à 45 mg une fois par jour) ou de rosiglitazone (4 mg une fois par jour ou 8 mg en une prise ou en deux doses partielles de 4 mg).

Les patients correspondant aux critères d'inclusion ont été soumis à une phase d'accommodation de 2 semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, programme d'exercice physique et placebo en plus de leur dose habituelle de TZD. La dose de la TZD est restée inchangée pendant toute la durée de l'étude. Après la phase d'accommodation, les patients appropriés ont été assignés par randomisation à un traitement par 2,5 mg ou 5 mg d'Onglyza ou par placebo en plus de leur dose actuelle de TZD. Les patients n'ayant pas atteint les valeurs glycémiques cibles au cours de l'étude ont reçu un traitement complémentaire à la metformine en plus de la médication de l'étude. La dose d'Onglyza et la dose de TZD ne pouvaient pas être modifiées au cours de l'étude. Le médecin investigateur avait la possibilité de modifier le traitement à la TZD en remplaçant la rosiglitazone par la pioglitazone à une dose prédéfinie, thérapeutiquement équivalente, s'il le jugeait médicalement indiqué.

En comparaison avec le placebo en association avec la TZD, Onglyza 2,5 mg et 5 mg en association avec la TZD a permis une amélioration significative des taux d'HbA_1C, de FPG (taux plasmatique de glucose à jeun) et de PPG (glycémie postprandiale au bout de 2 h). La proportion de patients ayant arrêté prématurément le traitement de l'étude en raison d'un contrôle insuffisant de la glycémie ou ayant reçu un traitement de secours pour atteindre les valeurs glycémiques cibles a été de 10% dans le groupe recevant Onglyza 2,5 mg en plus de la TZD, de 6% dans le groupe recevant Onglyza 5 mg en plus de la TZD et de 10% dans le groupe recevant un placebo en plus de la TZD.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la metformine, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la metformine.

† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.

‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + TZD

§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo + TZD

Étude d'extension contrôlée à long terme: Les améliorations des taux d'HbA_1C, de PPG (glycémie postprandiale) et de FPG (glycémie à jeun) après le traitement par Onglyza 5 mg ont persisté jusqu'à la semaine 76. La variation du taux d'HbA_1C sous Onglyza 5 mg (n=82) par rapport à la TZD (thiazolidinedione) plus placebo (n=53) était de -0,9% à 76 semaines.

Traitement adjuvant en association avec la metformine et une sulfonylurée

257 patients diabétiques de type 2 ont participé au total à cette étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle et avec contrôle de placebo destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec la metformine et une sulfonylurée chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA_1C ≥7% et ≤10%).

La saxagliptine en association avec la metformine et une sulfonylurée a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA_1C et de glycémie postprandiale en comparaison avec l'administration du placebo en plus de la metformine et d'une sulfonylurée. La semaine 24, la variation du taux d'HbA_1C sous saxagliptine (n=127) était de -0,7% par rapport au placebo (n=128).

* Population en intention de traitement (ITT) avec utilisation de la dernière valeur obtenue avant la fin du traitement.

^† Pour la valeur initiale, moyenne ajustée des moindres carrés.

^‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + metformine plus sulfonylurée

^§ Signification statistique non testée.

^¶ Valeur p = 0,0301 par rapport au placebo + metformine plus sulfonylurée

^# Résultat statistiquement non significatif.

Etude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus‑Thrombolysis in Myocardial Infarction)

L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16'492 patients présentant une HbA_1C ≥6,5% et <12% ont été traités. 12'959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques déjà en cours. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13'916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale, 2240 patients avaient une altération de la fonction rénale modérée et 336 une altération sévère.

Le critère d'évaluation principal (sécurité d'emploi et efficacité) était un paramètre composite regroupant les événements indésirables cardiovasculaires majeurs suivants (MACE: major adverse cardiovascular events): mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal. Le délai avant la survenue de l'un de ces événements a été analysé statistiquement (fonction de survie selon la méthode de Kaplan-Meier; modèle des risques proportionnels de Cox).

Après une durée moyenne de deux ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC à 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).

Le critère d'efficacité principal n'a pas été atteint. La saxagliptine n'a conduit ni à une réduction ni à une augmentation du critère d'évaluation composite comprenant la mortalité pour causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral.

Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR**

(taux d'événements et pourcentages correspondent aux estimations selon Kaplan-Meier après 2 ans).

* Population en intention de traiter (intent-to-treat-Population)

^& MACE plus: mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral ischémique non fatal, hospitalisation pour angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque ou revascularisation coronaire.

^† Hazard Ratio, ajusté selon la catégorie de fonction rénale initiale et la catégorie de risque de maladie cardiovasculaire.

^‡ Valeur de p <0,001 pour la non-infériorité (basée sur un HR <1,3) par rapport au placebo.

^§ Valeur de p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un HR <1,0) par rapport au placebo.

^¶ Signification statistique non testée.

Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) par rapport au groupe placebo (2,8%) (HR = 1,27; [IC à 95%: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.

** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.

**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.

Insuffisance rénale

170 patients au total ont participé à une étude de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza 2,5 mg une fois par jour en comparaison avec un placebo chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (Cl_Cr ≥30 à <50 ml/min; n=90), sévère (Cl_Cr <30 ml/min sans hémodialyse; n=41) ou terminale (exigeant une hémodialyse, n=39). Lors de leur inclusion dans l'étude, 98,2% des patients étaient sous traitement médicamenteux hypoglycémiant autre que le médicament objet de l'étude (75,3% étaient traités à l'insuline et 31,2% aux antidiabétiques oraux; certains patients avaient les deux formes de traitement); ces traitements ont été poursuivis pendant l'étude. Le traitement par Onglyza 2,5 mg a permis une amélioration significative du taux d'HbA_1C par rapport au placebo (variation moyenne entre le début de l'étude et la semaine 12: -0,9% sous Onglyza et -0,4% sous placebo; p<0,01 pour la différence vs placebo).

* Population en intention de traitement (ITT), avec utilisation des dernières valeurs rapportées dans le cadre de l'étude.

^† Moyenne des moindres carrés, ajustée pour la valeur initiale

^‡ p <0,01 versus placebo

La variation moyenne ajustée du taux d'HbA_1C sous Onglyza 2,5 mg à 12 semaines par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale était respectivement de -0,6%, de -0,9% et de -0,8%. Chez les groupes correspondants sous placebo, la variation par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0%, -0, 5% et -0,9%.

La réduction du taux d'HbA_1C s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 dans le cadre de la phase d'extension à long terme de l'étude (variation moyenne par rapport à la valeur initiale: -1,1% sous Onglyza, -0,4% sous placebo). Le nombre de patients restés dans l'étude jusqu'à la semaine 52 sans ajustement du traitement hypoglycémiant a été faible: n=26 sous saxagliptine et n=34 sous placebo. Les résultats de la semaine 52 stratifiés d'après la fonction rénale sont en accord avec les résultats obtenus à la semaine 12 dans les sous-groupes correspondants d'insuffisance rénale. La variation moyenne ajustée du taux d'HbA_1C à 52 semaines par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale a été respectivement de ‑0,9%, de -0,8% et de -1,1% sous Onglyza 2,5 mg. Dans les groupes correspondants sous placebo, la variation par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0,2%, de -0,5% et de -1%.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Dans l'étude SAVOR, l'efficacité et la sécurité d'emploi dans les sous-groupes des tranches d'âge supérieures à 65 et à 75 ans ont été comparables à celles observées dans la population globale de l'étude.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite, la 5-hydroxy-saxagliptine, s'est révélée similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d'AUC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été respectivement de 78 ng•h/ml et de 214 ng•h/ml. Les valeurs de C_max plasmatique correspondantes étaient respectivement de 24 ng/ml et de 47 ng/ml. Les coefficients de variation intra-individuelle pour la C_max et l'AUC de la saxagliptine ont été inférieurs à 25%.

Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de dose. Aucune dépendance de la dose ni du temps n'a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal sur 14 jours d'administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.

Absorption

La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de saxagliptine et de son principal métabolite ont été atteintes en 2 et 4 heures respectivement. Les valeurs de C_max et d'AUC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine pour des doses allant de 2,5 mg à 400 mg. La prise simultanée d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de la saxagliptine. Après une administration orale de saxagliptine, au moins 75% de la dose sont absorbés. Onglyza peut donc être pris indépendamment des repas.

Distribution

In vitro, la liaison de la saxagliptine et de son principal métabolite aux protéines du plasma humain est inférieure au seuil de détection. Par conséquent, les modifications des taux sanguins de protéines dans certaines maladies (par exemple insuffisance rénale ou hépatique) ne devraient pas influencer la disponibilité de la saxagliptine.

Métabolisme

Le métabolisme de la saxagliptine s'effectue principalement par la voie du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur de la DPP-4, présentant environ la moitié de la puissance de la saxagliptine. Les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4/5 influenceront par conséquent la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif.

Élimination

La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au ¹⁴C, 24%, 36% et 75% de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d'excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t_½) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t_½ pour l'inhibition de la DPP-4 plasmatique a été de 26,9 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique a été examinée dans une étude ouverte avec une dose unique de 10 mg chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale.

Le degré d'insuffisance rénale n'a pas influencé la C_max de la saxagliptine ou de son principal métabolite. Chez les patients présentant une ClCr >50 ml/min (correspond à un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m² selon l'équation MDRD), la saxagliptine et son principal métabolite avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Vu l'absence de signification clinique d'une augmentation aussi faible, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez ces patients.

Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale avec une ClCr ≤50 ml/min (correspond à un DFGe <45 ml/min/1,73 m²) ainsi que chez les patients avec une IRT exigeant une dialyse, la saxagliptine et son principal métabolite avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale. Pour que l'exposition plasmatique à la saxagliptine et à son métabolite atteigne une valeur correspondant à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, ces patients doivent recevoir une dose de 2,5 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

La saxagliptine est hémodialysable.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients avec une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A, B et C), la C_max et l'AUC de la saxagliptine après administration d'une dose unique de 10 mg étaient augmentées respectivement de 8% et de 77% en comparaison avec les sujets sains. La C_max et l'AUC du métabolite principal étaient réduites respectivement de 59% et de 33% par rapport aux sujets sains. La signification clinique de ces différences est inconnue.

Indice de masse corporelle

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée en fonction de l'indice de masse corporelle (BMI). Dans un modèle d'exposition, le BMI en tant que co-variable n'a pas exercé d'influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son principal métabolite.

Sexe

Aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction du sexe des patients. La pharmacocinétique de la saxagliptine a été similaire chez les hommes et les femmes. Les valeurs d'exposition au métabolite principal ont été supérieures de 25% chez les femmes en comparaison avec les hommes mais il est peu probable que cette différence joue un rôle sur le plan clinique. Dans un modèle d'exposition, le sexe en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son principal métabolite.

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement. Les moyennes géométriques de la C_max et de l'AUC de la substance mère, la saxagliptine, chez les patients âgés (65 à 80 ans) ont été supérieures de 23% et de 59% respectivement à celles des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Pour le métabolite principal, les différences pharmacocinétiques entre patients âgés et patients plus jeunes ont reflété en gros les différences correspondantes observées pour la substance mère, la saxagliptine. Le comportement pharmacocinétique différent de la saxagliptine et de son métabolite principal chez les patients âgés et les patients plus jeunes a probablement des causes multifactorielles, incluant entre autres la détérioration de la fonction rénale et de la capacité métabolique avec l'âge. Dans un modèle d'exposition, l'âge en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son principal métabolite.

Enfants et adolescents

Aucune étude n'a été effectuée sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez l'enfant et l'adolescent.

Origine ethnique

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée en fonction de l'origine ethnique. Dans un modèle d'exposition, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite a été examinée chez 309 sujets de type ethnique caucasien en comparaison avec un groupe de 105 sujets de six origines ethniques non-caucasiennes. Aucune différence significative n'a été observée entre ces deux populations pour la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de son métabolite principal.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité: Aucune étude de pharmacologie de sécurité pour le SNC n'a été effectuée jusqu'à présent.

Études de toxicité

Dans des études précliniques sur des rats, des effets toxiques de la saxagliptine n'ont été observés que lors d'expositions au médicament nettement supérieures à celles obtenues avec la dose recommandée chez l'homme. Par conséquent, ces effets ne sont guère probables dans le cadre d'une utilisation thérapeutique du médicament chez l'homme.

Dans une étude de 3 mois chez des singes, la saxagliptine a produit des lésions cutanées (desquamations et/ou ulcérations) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez). Avec des doses de 3 mg/kg/jour (correspondant à ≥7 fois l'exposition humaine après administration de la dose recommandée de 5 mg par jour), les lésions cutanées étaient réversibles. Dans d'autres études utilisant des expositions supérieures, elles se sont cependant avérées irréversibles et nécrosantes. Aux expositions correspondant à l'exposition humaine (1 à 3 fois l'exposition humaine observée après administration de 5 mg/jour), aucune anomalie cutanée n'a été observée chez les singes. Chez des chiens, des lésions des coussinets plantaires ont été observées à des doses de 5 mg/kg/jour.

Aucune lésion n'a été observée chez des chiens lors d'une exposition correspondant à 4 fois l'exposition humaine (avec exposition au métabolite similaire à l'exposition humaine). Dans les études cliniques sur la saxagliptine, aucune corrélation clinique avec ces lésions cutanées n'a été trouvée chez l'être humain.

Les résultats des études précliniques permettent de supposer que la saxagliptine peut provoquer une allergie de contact lors d'applications cutanées.

Mutagénicité et cancérogénicité

Dans les études précliniques de sécurité, la saxagliptine n'a été ni génotoxique, ni mutagène. Après administration orale à des souris et à des rats pendant deux ans, la saxagliptine n'a pas été cancérogène même aux doses évaluées comme les plus élevées. La dose maximale administrée était de 600 mg/kg/jour chez la souris, de 150 mg/kg/jour chez le rat mâle et de 300 mg/kg/jour chez la rate (soit 370 fois [mâles] et 2300 fois [femelles] l'exposition atteinte chez l'homme).

Toxicologie de la reproduction

Après administration orale de saxagliptine à la dose de 200 mg/kg/jour (rats mâles) ou de 125 mg/kg/jour (femelles) avant ou pendant l'accouplement, aucun effet négatif sur la fertilité des animaux mâles ou femelles n'a été constaté. Les doses correspondaient à une exposition 630 fois supérieure (animaux mâles) et 805 fois supérieure (animaux femelles) à l'exposition humaine avec la dose recommandée de 5 mg par jour chez l'adulte.

La saxagliptine n'a été tératogène à aucune des doses examinées chez le rat ou le lapin. La saxagliptine fortement dosée a provoqué chez le rat un léger ralentissement réversible du développement (ossification du bassin chez le fœtus) à des doses ≥240 mg/kg/jour (≥1560 fois l'exposition humaine avec une dose de 5 mg par jour). Chez le lapin, on a observé de légères anomalies du squelette après administration d'une dose de saxagliptine toxique pour la mère (200 mg/kg/jour, correspondant à 1420 fois l'exposition humaine). La descendance de rats ayant reçu des doses orales de 250 mg/kg/jour présentait un poids corporel réduit. La dose sans effet observé (NOEL, no observed effect level) était de 100 mg/kg/jour (correspondant à 488 fois l'exposition humaine). La saxagliptine est excrétée dans le lait chez la rate.

Remarques particulières

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15-25°C).

Numéro d’autorisation

59390 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.