Colistin Zur Infusion 2 Mio Ie Durchstechflasche 10 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Colistimethat Natrium

Hilfsstoffe

keine

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Colistin 1 Mio IE: Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche Colistin enthält: Colistimethat Natrium 1 Mio. IE. Entspricht 5.3 mg Natrium.

Colistin 2 Mio IE: Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche Colistin enthält: Colistimethat Natrium 2 Mio. IE. Entspricht 10.5 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Colistin zur Infusion ist zur Behandlung schwerer, durch multiresistente aerobe gramnegative Erreger verursachter Infektionen indiziert, sofern die Empfindlichkeit gegenüber Colistin nachgewiesen ist und keine anderen Therapieoptionen zur Verfügung stehen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemässen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Es wird empfohlen, dass die Diagnose und der Therapiebeginn mit Colistin zur Infusion im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Die Dosis von Colistimethat-Natrium (CMS) ist in Internationalen Einheiten (IE) angegeben. Eine Tabelle zur Umrechnung von CMS (IE) zu CMS (mg) sowie zu mg der Colistinbasen-Aktivität (CBA) befindet sich am Ende dieses Abschnitts.

Dosisanpassung/Titration

Blutspiegelmessungen für Colistin sind für alle Patienten mit parenteraler Colistin-Behandlung empfohlen. Der Talspiegel vor der nächsten CMS-Gabe kann ab dem dritten Behandlungstag bestimmt werden. Der Zielbereich richtet sich nach den lokalen Vorgaben. Die Einhaltung entsprechender Probennahme- und Transportbedingungen ist unbedingt erforderlich.

Therapieeinleitung

Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf begrenzten Daten zur Populationspharmakokinetik bei schwer erkrankten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einschlägige Therapierichtlinien sind einzuhalten.

Erwachsene und Jugendliche

Eine Initialdosis von 9 Mio IE soll angewendet werden.

Es liegen auch Erfahrungen mit einer Initialdosis von 6 Mio IE bei Patienten mit einem Körpergewicht ≤60 kg vor.

Die Initialdosis gilt für Patienten mit normaler bzw. eingeschränkter Nierenfunktion. Dies schliesst auch Patienten unter Nierenersatztherapie ein. Der am besten geeignete Zeitraum bis zur ersten Erhaltungsdosis ist nicht ermittelt worden.

Die Modellierungen deuten darauf hin, dass bei Patienten mit guter Nierenfunktion in manchen Fällen Initial- und Erhaltungsdosen von bis zu 12 Mio. IE erforderlich sein können. Die klinischen Erfahrungen mit derartigen Dosen sind jedoch äusserst begrenzt, und die Sicherheit wurde nicht nachgewiesen.

Erhaltungstherapie

Erwachsene und Jugendliche

Erhaltungsdosis 9 Mio. IE/Tag, aufgeteilt in 2 - 3 Dosen.

Therapiedauer

Bei der Wahl der anzuwendenden Dosis und der Therapiedauer sind Faktoren wie der Schweregrad der Infektion sowie das klinische Ansprechen zu berücksichtigen. Einschlägige Therapierichtlinien sind einzuhalten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Bei der Anwendung von Colistimethat-Natrium ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich; es sind jedoch nur sehr begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar. Eine Bestimmung des Blutspiegels von Colistin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist angezeigt, um die entsprechende Dosisanpassung zu bestimmen. Die im Folgenden angegebenen Dosisanpassungen sollen zur Orientierung dienen.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min wird eine Dosisreduktion empfohlen. Empfohlen wird eine Dosierung zweimal täglich.

Mio. IE = Millionen IE

Hämodialyse und kontinuierliche Hämo(dia)filtration

Colistin scheint über herkömmliche Hämodialyse und kontinuierliche veno-venöse Hämo(dia)filtration (CVVHF, CVVHDF) dialysierbar zu sein. Aus Populations-PK-Studien mit einer sehr geringen Anzahl von Patienten unter Nierenersatztherapie liegen äusserst begrenzte Daten vor. Solide Dosierungsempfehlungen können daher nicht gegeben werden. Die folgenden Schemata könnten in Betracht gezogen werden:

Hämodialyse

An Tagen ohne HD: 2,25 Mio. IE/Tag (2,2 - 2,3 Mio. IE/Tag).

An Tagen mit HD: 3 Mio. IE/Tag an Tagen mit Hämodialyse, Anwendung nach der HD-Sitzung. Empfohlen wird eine Dosierung zweimal täglich.

CVVHF/CVVHDF

Wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Empfohlen wird eine Dosierung dreimal täglich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen für notwendig gehalten.

Kinder und Jugendliche

Zur Unterstützung eines Dosierungsschemas für Kinder und Jugendliche liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Bei der Wahl der Dosis ist die Nierenreife zu berücksichtigen. Die Dosis ist auf Grundlage der Körpermagermasse zu berechnen.

Kinder ≤40 kg: 75.000 - 150.000 IE/kg/Tag, aufgeteilt in 3 Dosierungen.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg sollte die Dosierungsberechnung für Erwachsene zugrunde gelegt werden.

Bei Kindern mit zystischer Fibrose sind über Dosierungen von >150.000 IE/kg/Tag berichtet worden. Hinsichtlich der Anwendung und Grössenordnung einer Initialdosis bei schwer erkrankten Kindern liegen keine Daten vor.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Dosierungsempfehlungen festgelegt worden.

Intrathekale und intraventrikuläre Anwendung

Für Erwachsene wird auf der Basis begrenzter Daten die folgende Dosis empfohlen:

Intraventrikuläre Anwendung: 125.000 IE/Tag

Intrathekal angewendete Dosen dürfen die für die intraventrikuläre Anwendung empfohlenen Dosen nicht überschreiten.

Für die intrathekale und die intraventrikuläre Anwendung können keine speziellen Dosierungsempfehlungen für Kinder gegeben werden.

Art der Anwendung

Colistin zur Infusion wird intravenös als langsame Infusion über 30 - 60 Minuten gegeben.

In wässriger Lösung wird Colistimethat-Natrium zu dem Wirkstoff Colistin hydrolysiert. Bei der Zubereitung der Dosis ist auf die strikte Einhaltung der aseptischen Technik zu achten, besonders wenn bei der Rekonstitution der erforderlichen Dosis mehrere Durchstechflaschen benötigt werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»).

Tabelle zur Dosisumrechnung:

In Europa wird die verordnete und angewendete Dosis von Colistimethat-Natrium (CMS) ausschliesslich in Internationalen Einheiten (IE) angegeben. Auf dem Produktetikett ist daher die Anzahl IE pro Durchstechflasche angegeben.

Aufgrund der in Bezug auf die Wirkstärke unterschiedlich angegebenen Dosierungen ist es zu Verwechslungen und Medikationsfehlern gekommen. In den USA und anderen Ländern wird die Dosis in Milligramm der Colistinbasen-Aktivität (mg CBA) angegeben.

Die folgende Umrechnungstabelle dient zur Information. Die darin enthaltenen Angaben sind nur ungefähre Nominalwerte.

CMS-Umrechnungstabelle:

* Nominale Wirkstärke des Arzneimittels = 12'500 IE/mg

Kontraindikationen

Colistin darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Colistimethat-natrium, Colistinsulfat und Polymyxin B.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wann immer dies möglich ist, sollte die gleichzeitige intravenöse Anwendung von Colistimethat-Natrium und einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen und dabei die Restsensibilität des (der) behandelten Erreger berücksichtigt werden. Da insbesondere bei der Anwendung als Monotherapie über die Entstehung von Resistenzen gegen Colistin i.v. berichtet wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung mit einem anderen Antibiotikum auch zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung in Betracht gezogen werden.

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenös angewendetem Colistimethat-Natrium liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Die empfohlenen Dosierungen für alle Subpopulationen beruhen gleichermassen auf begrenzten Daten (klinische und pharmakokinetische/pharmakodynamische Daten). Insbesondere in Bezug auf die Anwendung von hohen Dosierungen (>6 Mio. IE/Tag) und die Anwendung einer Initialdosis sowie die Anwendung bei speziellen Populationen (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kinder und Jugendliche) liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor. Colistimethat-Natrium darf nur verwendet werden, wenn andere, häufiger verordnete Antibiotika nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Nierenfunktionsstörungen:

Bei allen Patienten ist die Nierenfunktion zu Beginn und während der Therapie regelmässig zu überwachen. Die Dosierung von Colistimethat-Natrium muss der Kreatinin-Clearance entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei der Anwendung von Colistimethat-Natrium bei Kindern <1 Jahr ist Vorsicht geboten, da die Nierenfunktion in dieser Altersgruppe noch nicht vollständig ausgereift ist. Zudem ist nicht bekannt, welche Auswirkung eine unausgereifte Nieren- und Stoffwechselfunktion auf die Umwandlung von Colistimethat-Natrium zu Colistin hat.

Nephrotoxizität:

Bei hypovolämischen Patienten oder Patienten, die andere potenziell nephrotoxische Arzneimittel (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Ciclosporin) erhalten, besteht ein erhöhtes Nephrotoxizitätsrisiko durch Colistin (siehe «Interaktionen» und «unerwünschte Wirkungen»). Den Berichten aus einigen Studien zufolge scheint die Nephrotoxizität mit kumulierten Dosen und der Behandlungsdauer assoziiert zu sein. Die Vorteile einer verlängerten Therapiedauer sollten gegen das potenziell erhöhte Risiko für renale Toxizität abgewogen werden.

Neurotoxizität:

Es wurde berichtet, dass hohe Serumkonzentrationen von Colistimethat-Natrium, die mit einer Überdosierung oder einer nicht erfolgten Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Zusammenhang stehen können, zu neurotoxischen Wirkungen wie Parästhesie des Gesichts, Muskelschwäche, Schwindel, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychose und Apnoe geführt haben. Die Patienten sind auf periorale Parästhesien und Parästhesien der Extremitäten als Anzeichen einer Überdosis (siehe «Überdosierung») zu überwachen.

Atemstillstand:

Nach intramuskulärer Anwendung von Colistimethat-Natrium wurde über Fälle von Atemstillstand berichtet. Eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht das Risiko des Auftretens von Apnoe und neuromuskulären Blockaden nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium.

Porphyrie:

Colistin kann zur Exazerbation einer Porphyria führen. Daher sollte die Behandlung mit Colistin bei Patienten mit Porphyria mit äusserster Vorsicht durchgeführt werden.

Myasthenia Gravis:

Es ist bekannt, dass Colistimethat-Natrium die Menge des an der präsynaptischen motorischen Endplatte freigesetzten Acetylcholins reduziert. Daher sollte es bei Patienten mit Myasthenia gravis nur mit grösster Vorsicht und nur bei klarer Indikation angewendet werden.

Colitis/verminderte Erregerempfindlichkeit:

Fälle von antibiotika-assoziierter Colitis und pseudomembranöser Colitis sind bei der Anwendung von nahezu allen Antibiotika berichtet worden und können auch unter Colistimethat-Natrium auftreten. Der Schweregrad kann von leichten bis hin zu lebensbedrohlichen Ereignissen reichen. Diese Diagnose ist daher unbedingt in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium Diarrhö auftritt (siehe «unerwünschte Wirkungen»). Ein Abbruch der Behandlung mit Colistimethat-Natrium und die Anwendung einer spezifischen Therapie für Clostridium difficile sollte dabei in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht gegeben werden.

Unter der Therapie mit Colistin kann es – wie auch bei anderen Antibiotika – zum Auftreten nichtempfindlicher Keime kommen. In diesen Fällen ist eine entsprechende Therapie einzuleiten.

Ebenso ist in seltenen Fällen eine Erhöhung der minimalen Hemmkonzentration bei Pseudomonas aeruginosa Keimen möglich. Nach Absetzen und/oder Änderung der Therapie kann es zu einer Wiederherstellung der Wirksamkeit kommen.

Blut-Hirn Schranke:

Intravenös angewendetes Colistimethat-Natrium passiert die Blut-Hirn-Schranke in keinem klinisch relevanten Ausmass. Die intrathekale oder intraventrikuläre Anwendung von Colistimethat-Natrium in der Behandlung von Meningitis wurde in klinischen Studien nicht systematisch untersucht und wird lediglich durch Fallberichte gestützt. Zur Unterstützung eines Dosierungsschemas liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung einer CMS-Anwendung war aseptische Meningitis (siehe «unerwünschte Wirkungen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Bei einer allergischen Reaktion muss die Therapie mit Colistimethat-Natrium abgebrochen werden, und es sind geeignete Massnahmen einzuleiten.

Natrium:

Colistin zur Infusion 1 Mio IE und 2 Mio IE enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen:

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien in vivo durchgeführt. Der Mechanismus zur Umwandlung von Colistimethat-Natrium in den Wirkstoff Colistin ist nicht beschrieben worden. Der Mechanismus der Colistin-Clearance einschliesslich der renalen Verarbeitung ist ebenfalls nicht bekannt.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Colistin zur Infusion und Arzneimitteln, deren hemmende oder induzierende Wirkung auf Enzyme zur Verstoffwechselung von Arzneimitteln bekannt ist, oder Arzneimitteln, die als Substrate für renale Transportmechanismen fungieren, sollte die potenzielle Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen im Blick behalten werden.

In-vitro-Studien:

In in vitro-Studien mit menschlichen Leberzellen wurde keines der getesteten P450-Enzymsysteme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4/5) durch Colistimethat-Natrium oder Colistin aktiviert.

Pharmakodynamische Interaktionen:

Das Nephrotoxizitätsrisiko von Colistin kann durch Kombination mit Substanzen, die eine gleichgerichtete Toxizität haben (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Ciclosporin, Furosemid, Etacrynsäure) erhöht werden.

Wegen der geringen Erfahrungen und des potenziellen Risikos einer kumulativen Toxizität ist bei der begleitenden Anwendung von Colistimethat-Natrium in anderen Darreichungsformen Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis muss eine gleichzeitige Behandlung mit Colistimethat-Natrium und Makrolidantibiotika wie Azithromycin und Clarithromycin oder mit Fluorchinolonen wie Norfloxacin und Ciprofloxacin mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Gefahr einer neuromuskulären Blockade kann durch die gleichzeitige Gabe von Inhalationsnarkotika (z.B. Äther, Halothan), Muskelrelaxantien bzw. curareartigen Arzneimitteln (z.B. Tubocurarin, Succinylcholin) oder Aminoglykosiden gesteigert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Colistimethat-Natrium mit anderen Arzneimitteln mit neurotoxischem und/oder nephrotoxischem Potenzial ist grösste Vorsicht geboten. Hierzu zählen Aminoglykosid-Antibiotika wie Gentamicin, Amikacin, Netilmicin und Tobramycin sowie Cephalosporine und nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Colistin zur Infusion an Schwangeren vor. Colistin passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien mit Colistin zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der möglichen Resorption und des dadurch vorhandenen Risikos nephro- bzw. neurotoxischer Reaktionen beim Ungeborenen, darf die Anwendung von Colistin zur Infusion während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation erfolgen.

Stillzeit

Colistimethat Natrium geht in die Muttermilch über. Falls die Mutter während der Stillzeit mit Colistin zur Infusion behandelt werden muss, soll abgestillt werden. Beim gestillten Säugling ist die Möglichkeit einer Beeinflussung der physiologischen Darmflora mit Durchfall oder Sprosspilzbesiedelung gegeben. Ebenfalls ist die Möglichkeit einer Sensibilisierung nicht auszuschliessen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Wirkungen von Colistin auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch z.B. durch Auftreten von Schwindel, Verwirrtheit oder Sehstörungen (s.a. Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Nierenfunktionsstörungen und seltener Nierenversagen, üblicherweise nach höheren Dosierungen als empfohlen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. nach nicht erfolgter Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Gabe anderer nephrotoxischer Antibiotika. Diese Wirkungen sind normalerweise nach Therapieabbruch reversibel; nur in seltenen Fällen ist eine Intervention erforderlich (Nierenersatztherapie).

Hohe Serumkonzentrationen von Colistimethat-Natrium, z.B. infolge einer Überdosierung oder nicht erfolgter Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, können zu neurotoxischen Effekten wie Parästhesie im Bereich des Gesichts, Muskelschwäche, Schwindel, undeutlicher Sprache, vasomotorischer Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychose und Apnoe führen. Die gleichzeitige Gabe von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien oder Antibiotika mit ähnlichen neurotoxischen Wirkungen kann ebenfalls neurotoxische Effekte hervorrufen. Die Reduktion der Colistimethat-Natrium-Dosis kann die Symptome abschwächen.

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag und Angioödem können auftreten. Falls solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Colistimethat-Natrium abgebrochen werden.

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

In sehr seltenen Fällen kann es sowohl unter parenteraler wie auch unter inhalativer Therapie zu Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlägen Angioödem, Juckreiz und Arzneimittelfieber kommen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Neurotoxizität wie Parästhesien im Bereich von Gesicht, Mund und perioral, Kopfschmerzen und Muskelschwäche.

Unbekannt: Schwindel, Benommenheit, Ataxie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Pruritus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung, die sich durch erhöhte Kreatinin- und/oder Harnstoffwerte im Blut und/oder verminderte renale Kreatinin-Clearance äussert.

Selten: Akutes Nierenversagen.

Nephrotoxische Reaktionen sind bei der parenteralen Anwendung von Colistin die häufigsten Nebenwirkungen, bei der Aerosoltherapie können sie nicht völlig ausgeschlossen werden. Sie äussern sich in Albuminurie, Hämaturie, Zylindrurie, Anstieg von Harnstoffstickstoff und Kreatinin im Serum, Verminderung der glomerulären Filtration. Bei Kumulation oder Überdosierung droht ein akutes Nierenversagen (Anurie, akute Tubulusnekrose).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Unbekannt: Reaktionen an der Injektionsstelle.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Nach Überdosierung können nephrotoxische (Albuminurie, Hämaturie, Zylindrurie, Anstieg von Harnstoffstickstoff und Kreatinin im Serum, Verminderung der glomerulären Filtration, akutes Nierenversagen) und neurotoxische Reaktionen (Kribbeln im Mund, verwaschene Sprache, ataktischer Gang) auftreten. Schwindel, vorübergehende Parästhesie im Bereich des Gesichts, undeutliche Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit und Psychose wurden ebenfalls beobachtet. Als besonders schwere Reaktion kann es dabei zur neuromuskulären Blockade mit Muskelschwäche, Apnoe und eventuell Atemstillstand kommen.

Behandlung

Es existiert kein Antidot gegen Colistin. Bei der Überdosierung sollen Colistin und andere nephrotoxische bzw. neurotoxische Arzneimittel umgehend abgesetzt werden. Die Ausscheidung von Colistin kann durch osmotische Diurese mit Mannitol beschleunigt werden. Durch Hämo- und Peritonealdialyse werden nur geringfügige Mengen Colistin entfernt. Daher soll Hämo- und Peritonealdialyse nur beim gleichzeitigen Nierenversagen angewendet werden.

Bei der neuromuskulären Blockade oder Atemstillstand ist eine künstliche Beatmung erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code J01XB01

Wirkungsmechanismus

Colistin ist ein zyklisches Polypeptid-Antibiotikum, das zur Polymyxin-Gruppe gehört. Polymyxine wirken über eine Schädigung der Zellmembran und die resultierenden physiologischen Wirkungen sind für das Bakterium letal. Polymyxine sind für gramnegative Bakterien mit hydrophober Aussenmembran selektiv.

Resistenzen

Resistente Bakterien sind durch eine Modifikation der Phosphatgruppen des Lipopolysaccharids gekennzeichnet, die durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt werden. Bei natürlich resistenten gramnegativen Bakterien wie Proteus mirabilis und Burkholderia cepacia ist das Lipidphosphat vollständig durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt.

Zwischen Colistin (Polymyxin E) und Polymyxin B wäre eine Kreuzresistenz zu erwarten. Da sich der Wirkmechanismus der Polymyxine von dem anderer Antibiotika unterscheidet, wäre nicht zu erwarten, dass eine Resistenz gegen Colistin und Polymyxin allein durch den oben genannten Mechanismus zu einer Resistenz gegen andere Arzneimittelklassen führt.

Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagern ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Colistin anzustreben.

Pharmakodynamik

PK/PD-Verhältnis

Es ist berichtet worden, dass Polymyxine eine konzentrationsabhängige bakterizide Wirkung auf sensible Bakterien haben. Der Quotient aus fAUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve der ungebundenen Konzentrationen) und MIC (minimale Hemmkonzentration) korreliert vermutlich mit der klinischen Wirksamkeit.

EUCAST-Breakpoints

^a Die Breakpoints gelten für eine Dosierung von 4.5 Mio. I.E. x 2 i.v. mit einer Initialdosis von 9 Mio. I.E.

Sensibilität

Für ausgewählte Spezies kann die Vorkommenshäufigkeit einer erworbenen Resistenz geografisch und zeitlich variieren. Insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen sind daher Daten über die örtlichen Resistenzverhältnisse wünschenswert. Bei Bedarf sollte fachlicher Rat eingeholt werden, wenn die Nützlichkeit des Wirkstoffs, zumindest bei einigen Infektionsarten, durch die örtliche Vorkommenshäufigkeit von Resistenzen in Frage gestellt ist.

Häufig sensible Spezies

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann

Achromobacter xylosoxidans (früher Alcaligenes xylosoxidans)

Stenotrophomonas maltophilia

Inhärent resistente Organismen

Burkholderia cepacia und verwandte Spezies

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

Pharmakokinetik

Absorption

Zur Pharmakokinetik von Colistimethat-Natrium (CMS) und Colistin liegen nur begrenzte Informationen vor. Es gibt Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik bei schwer erkrankten Patienten und Patienten mit weniger schweren physiologischen Störungen sowie gesunden Probanden unterschiedlich ist. Die folgenden Daten basieren auf Studien, in denen HPLC zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von CMS/Colistin eingesetzt wurde.

Nach Infusion von Colistimethat-Natrium wird das inaktive Prodrug in den aktiven Wirkstoff Colistin umgewandelt. Bei schwer erkrankten Patienten traten maximale Plasmakonzentrationen von Colistin mit einer Verzögerung von bis zu 7 Stunden nach der Gabe von Colistimethat-Natrium auf.

Distribution

Bei gesunden Probanden ist das Verteilungsvolumen von Colistin gering und entspricht etwa der Extrazellulärflüssigkeit (EZF). Bei schwer erkrankten Probanden ist das Verteilungsvolumen erheblich vergrössert. Die Proteinbindung ist mässig und nimmt bei höheren Konzentrationen ab. Sofern keine Entzündung der Meningen vorliegt, ist der Wirkstoff kaum liquorgängig, bei Vorliegen einer Meningitis tritt er jedoch vermehrt in den zerebrospinalen Liquor (CSF) über.

Metabolismus

Colistimethat-Natrium wird nur in einem geringen Ausmass metabolisiert. Es ist ein Prodrug, das zum aktiven Colistin hydrolysiert wird.

Elimination

Bei gesunden Probanden werden schätzungsweise etwa 30% des Colistimethat-Natriums zu Colistin umgewandelt. Dabei hängt die Clearance von der Kreatinin-Clearance ab, und bei abnehmender Nierenfunktion wird ein grösserer Anteil des CMS zu Colistin verstoffwechselt. Bei Patienten mit sehr stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) können bis zu 60 bis 70% umgewandelt werden. CMS wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Bei gesunden Probanden werden 60% bis 70% des CMS innerhalb von 24 Stunden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die Elimination des aktiven Colistins ist nur unvollständig beschrieben. Colistin wird in den Nieren umfangreich tubulär rückresorbiert und kann entweder nicht-renal eliminiert oder in den Nieren verstoffwechselt werden und sich dabei möglicherweise in den Nieren ansammeln. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Colistin-Clearance verringert, möglicherweise aufgrund der vermehrten Umwandlung von CMS.

Die Halbwertszeit von Colistin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit zystischer Fibrose liegt bei etwa 3 bzw. 4 Stunden, bei einer Gesamt-Clearance von etwa 3 l/h. Bei schwer erkrankten Patienten wurden verlängerte Halbwertszeiten von etwa 9 - 18 h beobachtet.

Linearität/Nicht Linearität

Im klinischen relevanten Dosierungsbereich weisen sowohl CMS als auch Colistin eine lineare Pharmakokinetik auf.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Colistin war bei längerfristiger Verabreichung mittels unterschiedlicher Applikationsformen in hohen Dosierungen bei Ratte und Hund nephrotoxisch.

Mutagenität

In vitro und in vivo Untersuchungen zur Mutagenität haben keine Hinweise hinsichtlich eines klinisch relevanten genotoxischen Potentials von Colistin ergeben.

Karzinogenität

Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Unzureichend dokumentierte reproduktionstoxikologische Untersuchungen, in denen Colistin bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mittels unterschiedlicher Applikationsformen verabreicht wurde, erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Embryotoxische Effekte (verzögerte Ossifikationen, erhöhte Resorptionsraten) wurden bei i.v.-Applikation in höheren Dosierungen bei allen getesteten Spezies beobachtet. Die Fertilität männlicher und weiblicher Nager war nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde ein negativer Einfluss auf die Geburtenrate und das Säugen festgestellt, die postnatale Entwicklung war nicht beeinträchtigt. Bei Mäusen führte die i.v.-Gabe von Colistin jedoch zu einer geringeren Spontanaktivität der Nachkommen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Colistin zur Infusion darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung:

Colistin zur Infusion darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum angewendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Haltbarkeit der zubereiteten Colistin-Lösung:

Die Hydrolyse von Colistimethat wird signifikant erhöht, wenn die rekonstituierte und verdünnte Lösung unter der kritischen Mizellenbildungskonzentration von ca. 80.000 IE/ml liegt. Lösungen unterhalb dieser Konzentration sollten sofort verwendet werden.

Für Lösungen zur Bolusinjektion oder Verneblung mit einer Konzentration ≥80.000 IE/ml wurde die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung in der Original-Durchstechflasche bei 2° bis 8°C über 24 Stunden nachgewiesen.

Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung (Öffnen, Rekonstitution, Verdünnung) das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht ausschliesst, sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Lösungen zur Infusion, die über das Volumen der Original-Durchstechflasche hinaus verdünnt wurden und/oder die eine Konzentration <80.000 IE/ml haben, sollten sofort verwendet werden.

Rekonstituierte Lösungen zur intrathekalen oder intraventrikulären Anwendung sollten sofort verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die empfohlene Standarddosis für einen Erwachsenen von 2 Millionen IE sollte in 10 - 50 ml einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung oder einer 5%igen Glucose-Infusionslösung aufgelöst werden. Nach Rekonstitution entsteht eine klare Lösung. Die Infusionslösung ist zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel ist zu entsorgen.

Bei intrathekaler und intraventrikulärer Anwendung sollte das verabreichte Volumen 1 ml (rekonstituierte Konzentration 125.000 IE/ml) nicht überschreiten.

Zulassungsnummer

67406 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Januar 2020.

Interne Versionsnummer: 1.6

Composizione

Principi attivi

Colistimetato di sodio

Sostanze ausiliarie

Nessuna

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Colistina 1 MUI: polvere per soluzione per infusione. 1 flaconcino di colistina contiene: colistimetato di sodio 1 MUI, pari a 5,3 mg di sodio.

Colistina 2 MUI: polvere per soluzione per infusione. 1 flaconcino di colistina contiene: colistimetato di sodio 2 MUI, pari a 10,5 mg di sodio.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Colistin per infusione è indicato per il trattamento di infezioni gravi dovute a patogeni aerobi Gram-negativi multiresistenti, laddove sia stata dimostrata la sensibilità alla colistina e non siano disponibili altre opzioni terapeutiche (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull'uso corretto degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'impiego volte a prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Si raccomanda che la diagnosi e l'inizio della terapia con Colistin per infusione siano effettuati in ospedale sotto la supervisione di uno specialista, come ad esempio un infettivologo.

Posologia/Impiego

La dose è espressa in unità internazionali (UI) di colistimetato di sodio (CMS). In fondo al paragrafo è riportata una tabella di conversione da UI a mg di CMS e a mg di attività base di colistina (colistin base activity, CBA).

Aggiustamento della dose/titolazione

Si raccomanda la misurazione dei livelli ematici di colistina in tutti i pazienti in trattamento per via parenterale con colistina. I livelli ematici di valle prima della successiva somministrazione di CMS possono essere determinati a partire dal terzo giorno di trattamento. I limiti raccomandati si basano sui requisiti locali. È assolutamente necessario osservare le rispettive condizioni di prelievo e di trasporto dei campioni.

Inizio della terapia

Le seguenti raccomandazioni posologiche si basano su dati limitati di farmacocinetica di popolazione in pazienti in condizioni critiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Seguire le linee guida terapeutiche vigenti.

Adulti e adolescenti

Deve essere somministrata una dose di carico di 9 MUI.

Vi sono anche esperienze con una dose di carico di 6 MUI in pazienti con un peso corporeo ≤60 kg.

La dose di carico è valida per pazienti con funzione renale normale o ridotta, compresi i soggetti sottoposti a terapia sostitutiva renale. L'intervallo più idoneo fino alla prima dose di mantenimento non è stato stabilito.

I modelli suggeriscono che, in alcuni casi, nei pazienti con buona funzione renale possono essere necessarie dosi di carico e di mantenimento fino a 12 MUI. Tuttavia, l'esperienza clinica con tali dosi è estremamente limitata e la sicurezza non è stata stabilita.

Terapia di mantenimento

Adulti e adolescenti

Dose di mantenimento 9 MUI/die suddivisi in 2-3 dosi.

Durata della terapia

La dose da somministrare e la durata del trattamento devono essere stabilite tenendo conto della gravità dell'infezione e della risposta clinica. Seguire le linee guida terapeutiche vigenti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Si raccomanda cautela quando si somministra colistimetato di sodio a questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La dose deve essere modificata in presenza di compromissione renale, ma i dati farmacocinetici disponibili per pazienti con funzione renale ridotta sono molto limitati. È indicato procedere alla determinazione dei livelli ematici di colistina nei pazienti con disturbi della funzionalità renale per stabilire l'appropriato aggiustamento della dose. Le seguenti modifiche alla dose sono riportate a scopo orientativo.

Una riduzione della dose è consigliata nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min. Si consigliano due somministrazioni giornaliere.

MUI = milioni di UI

Emodialisi ed emo(dia)filtrazione continua

La colistina appare dializzabile tramite metodi convenzionali di emodialisi ed emo(dia)filtrazione veno-venosa continua (continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Sono disponibili dati estremamente limitati dagli studi di farmacocinetica di popolazione su numeri molto piccoli di pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale. Non è possibile pertanto formulare raccomandazioni posologiche definitive. I seguenti regimi terapeutici possono essere presi in considerazione.

Emodialisi

Giorni senza emodialisi: 2,25 MUI/die (2,2 - 2,3 MUI/die).

Giorni di emodialisi: 3 MUI/die nei giorni di emodialisi, da somministrare dopo la seduta emodialitica. Si consigliano due somministrazioni giornaliere.

CVVHF/CVVHDF

Come nei pazienti con funzione renale normale. Si consigliano tre somministrazioni giornaliere.

Pazienti anziani

Non si ritengono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale.

Bambini e adolescenti

I dati a sostegno del regime posologico nei bambini e negli adolescenti sono molto limitati. Per la determinazione della dose deve essere tenuta in considerazione la maturità renale. La dose deve essere stabilita in base al peso della massa magra corporea.

Bambini ≤40 kg: 75.000 - 150.000 UI/kg/die suddivise in 3 dosi.

Per i bambini con peso corporeo superiore a 40 kg devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti.

È stato segnalato l'uso di dosi >150.000 UI/kg/die in bambini con fibrosi cistica. Non sono disponibili dati sull'uso o sull'entità di dosi di carico in bambini in condizioni critiche.

Non sono state formulate raccomandazioni posologiche in bambini con funzione renale ridotta.

Somministrazione intratecale e intraventricolare

Sulla base di dati limitati si consiglia la seguente dose per gli adulti:

Via intraventricolare: 125.000 UI/die

Le dosi somministrate per via intratecale non devono superare quelle consigliate per l'uso intraventricolare.

Non può essere formulata alcuna raccomandazione posologica specifica per le vie di somministrazione intratecale e intraventricolare nei bambini.

Modo di somministrazione

Somministrare Colistin per infusione per via endovenosa tramite infusione lenta della durata di 30 - 60 minuti.

In soluzione acquosa, il colistimetato di sodio è idrolizzato al principio attivo colistina. Per la preparazione della dose, in particolare quando composta dal contenuto di più flaconcini, la dose necessaria deve essere ricostituita in condizioni di assoluta asepsi (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Tabella di conversione:

In Europa, la dose di colistimetato di sodio (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente in unità internazionali (UI). L'etichetta riporta il numero di UI per flaconcino.

In passato si sono verificati confusione ed errori di somministrazione a causa dell'uso di diverse unità di misura della dose in termini di potenza. Negli USA e in altre parti del mondo, la dose è espressa in milligrammi di attività base della colistina (milligrams of colistin base activity, mg CBA).

La seguente tabella di conversione è riportata a scopo orientativo e i valori sono da considerarsi nominali e solo approssimativi.

Tabella di conversione per CMS:

* Potenza nominale del medicamento = 12.500 UI/mg

Controindicazioni

La colistina non deve essere usata in caso di ipersensibilità al colistimetato di sodio, alla colistina solfato o alla polimixina B.

Avvertenze e misure precauzionali

Quando possibile, si consideri la somministrazione concomitante di colistimetato di sodio per via endovenosa con un altro antibiotico, tenendo in considerazione la sensibilità rimanente del patogeno o dei patogeni in trattamento. Poiché è stato segnalato lo sviluppo di resistenza alla colistina somministrata per via endovenosa, in particolare quando utilizzata in monoterapia, la somministrazione concomitante con un altro antibiotico deve essere considerata anche per prevenire lo sviluppo di resistenza.

Sono disponibili solo dati clinici limitati sull'efficacia e la sicurezza del colistimetato di sodio somministrato per via endovenosa. Anche le dosi raccomandate in tutte le sottopopolazioni si basano su dati limitati (clinici e farmacocinetici/farmacodinamici). In particolare, sono disponibili dati di sicurezza limitati per l'uso di dosi elevate (>6 MUI/die), per l'uso di una dose di carico e per popolazioni particolari (pazienti con compromissione renale, bambini e adolescenti). Il colistimetato di sodio deve essere utilizzato esclusivamente quando altri antibiotici prescritti più comunemente sono inefficaci o non idonei.

Disturbi della funzionalità renale:

Il monitoraggio della funzione renale deve essere effettuato in tutti i pazienti all'inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. La dose di colistimetato di sodio deve essere modificata in base alla clearance della creatinina (cfr. «Posologia/impiego»).

Si raccomanda cautela qualora si somministri colistimetato di sodio a bambini di età inferiore a 1 anno, perché in questa fascia d'età la funzione renale non ha raggiunto la piena maturità. Inoltre, non è noto l'effetto di una funzione renale e metabolica immatura sulla conversione del colistimetato di sodio a colistina.

Nefrotossicità:

I pazienti ipovolemici e quelli che ricevono altri medicamenti potenzialmente nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, cefalosporine, ciclosporina) presentano un rischio aumentato di nefrotossicità dovuta alla colistina (cfr. «Interazioni» e «Effetti indesiderati»). In alcuni studi, la nefrotossicità è stata associata alla dose cumulativa e alla durata del trattamento. Il beneficio di un trattamento prolungato deve essere valutato in rapporto al potenziale aumento del rischio di tossicità renale.

Neurotossicità:

È stato osservato che concentrazioni sieriche elevate di colistimetato di sodio, che possono essere dovute a sovradosaggio o a mancata riduzione della posologia in pazienti con compromissione renale, inducono effetti neurotossici come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigini, difficoltà di articolazione della parola, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea. I pazienti devono essere monitorati in merito alla eventuale comparsa di parestesie periorali e di parestesie alle estremità che sono segni di sovradosaggio (cfr. «Posologia eccessiva»).

Arresto respiratorio:

Dopo somministrazione intramuscolare di colistimetato di sodio sono stati segnalati casi di arresto respiratorio. Una compromissione della funzione renale aumenta il rischio di apnea e blocco neuromuscolare dopo somministrazione di colistimetato di sodio.

Porfiria:

La colistina può portare all'esacerbazione della porfiria. Pertanto, il trattamento con colistina deve essere effettuato con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria.

Miastenia grave:

Il colistimetato di sodio riduce notoriamente il rilascio presinaptico dell'acetilcolina nella giunzione neuromuscolare e deve pertanto essere utilizzato con la massima cautela e solo se chiaramente necessario nei pazienti con miastenia grave.

Colite/ridotta sensibilità ai patogeni:

Colite associata agli antibiotici e colite pseudomembranosa sono state riportate con quasi tutti gli antibiotici e possono manifestarsi anche con il colistimetato di sodio. La loro gravità può variare da lieve a potenzialmente fatale. È quindi assolutamente importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l'uso del colistimetato di sodio (cfr. «Effetti indesiderati»). Deve essere valutata l'opportunità di interrompere la terapia con il colistimetato di sodio e avviare un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicamenti che inibiscono la peristalsi.

Come per altri antibiotici, la terapia con colistina può comportare la comparsa di germi non sensibili. In questi casi bisogna istituire una terapia appropriata.

In rari casi è altresì possibile un aumento della concentrazione minima inibente in presenza di batteri di Pseudomonas aeruginosa. Dopo l'interruzione e/o la modifica della terapia, è possibile assistere a un ripristino dell'efficacia.

Barriera ematoencefalica:

Il colistimetato di sodio somministrato per via endovenosa non attraversa la barriera ematoencefalica in misura clinicamente rilevante. La somministrazione intratecale o intraventricolare del colistimetato di sodio nel trattamento della meningite non è stata valutata sistematicamente in studi clinici ed è corroborata solo da segnalazioni di singoli casi clinici. I dati a sostegno della posologia sono molto limitati. L'effetto indesiderato osservato più comunemente dopo somministrazione di CMS è stata la meningite asettica (cfr. «Effetti indesiderati»).

Reazioni di ipersensibilità:

In caso di reazione allergica, il trattamento con colistimetato di sodio deve essere interrotto e devono essere adottate le misure opportune.

Sodio:

Colistin per infusione 1 MUI e 2 MUI contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche:

Non sono stati effettuati studi d'interazione in vivo. Il meccanismo di conversione del colistimetato di sodio al principio attivo colistina non è caratterizzato. Anche il meccanismo di clearance della colistina, compresi i processi a livello renale, non è noto.

Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere tenute a mente quando si somministra Colistin per infusione in concomitanza con medicamenti che notoriamente inibiscono o inducono gli enzimi responsabili del metabolismo dei medicamenti o che costituiscono substrati dei meccanismi di trasporto renale.

Studi in vitro:

Né il colistimetato di sodio né la colistina hanno indotto l'attività di uno qualsiasi degli enzimi P450 analizzati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) in studi in vitro su epatociti umani.

Interazioni farmacodinamiche:

Il rischio di nefrotossicità della colistina può essere aumentato dall'associazione con sostanze che presentano una tossicità simile (p.es., aminoglicosidi, cefalosporine, ciclosporina, furosemide, acido etacrinico).

Prestare cautela in caso di uso concomitante con altre forme farmaceutiche di colistimetato di sodio, perché l'esperienza in merito è scarsa ed esiste il rischio di tossicità cumulativa.

Il trattamento concomitante con colistimetato di sodio e antibiotici macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il rischio di blocco neuromuscolare può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di anestetici per inalazione (ad es. etere, alotano), miorilassanti o agenti curarizzanti (ad es. tubocurarina, succinilcolina) o aminoglicosidi.

In caso di uso concomitante di colistimetato di sodio con altri medicamenti potenzialmente neurotossici e/o nefrotossici deve essere prestata la massima cautela. Si tratta, tra gli altri, di antibiotici aminoglicosidici come gentamicina, amicacina, netilmicina e tobramicina, nonché di cefalosporine e miorilassanti non depolarizzanti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull'uso di Colistin per infusione nelle donne in stato di gravidanza. La colistina attraversa la placenta. Gli studi sugli animali con colistina hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). A causa del possibile riassorbimento e del conseguente rischio di reazioni nefrotossiche o neurotossiche per il feto, Colistin per infusione va somministrato durante la gravidanza solo in presenza di un'indicazione imperativa per il suo impiego.

Allattamento

Colistimetato di sodio è escreto nel latte materno. Qualora la madre debba essere sottoposta a trattamento con Colistin per infusione durante l'allattamento, quest'ultimo deve essere interrotto. Nei lattanti vi possono essere effetti sulla flora intestinale fisiologica con conseguente diarrea o colonizzazione fungina. Non può essere neppure esclusa la possibilità di sensibilizzazione.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della colistina sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto nocivo diretto o indiretto sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Anche in caso di impiego corretto, il medicamento può alterare la capacità di reazione, con comparsa di vertigini, confusione o disturbi della vista (cfr. anche «Effetti indesiderati»), al punto tale da compromettere la capacità di guida, di usare macchinari o di lavorare senza una presa sicura. Tale effetto è più marcato in associazione al consumo di alcol.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni includono disturbi della funzionalità renale e più raramente l'insufficienza renale, solitamente in caso di dosaggi maggiori di quelli raccomandati nei pazienti con funzionalità renale nella norma o di mancata riduzione della posologia in pazienti con compromissione renale o di somministrazione concomitante con altri antibiotici nefrotossici. Tali effetti sono di norma reversibili dopo l'interruzione della terapia; soltanto in rari casi è necessario un intervento (terapia sostitutiva renale).

Concentrazioni sieriche elevate di colistimetato di sodio, ad esempio in seguito a sovradosaggio o a mancata riduzione della posologia in pazienti con compromissione renale, possono indurre effetti neurotossici come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigini, difficoltà di articolazione della parola, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea. Anche la somministrazione concomitante di miorilassanti non depolarizzanti o di antibiotici con effetti neurotossici analoghi può indurre effetti neurotossici. La riduzione della dose di colistimetato di sodio può alleviare i sintomi.

Si possono manifestare reazioni di ipersensibilità come eruzione cutanea e angioedema. In caso di tali reazioni, è necessario interrompere il trattamento con colistimetato di sodio.

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

In casi molto rari si possono verificare reazioni di ipersensibilità quali eruzioni cutanee, angioedema, prurito e febbre da farmaci, sia in caso di somministrazione parenterale che di terapia inalatoria.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neurotossicità come parestesie facciali, orali e periorali, cefalea e debolezza muscolare.

Non nota: capogiro, stordimento, atassia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: prurito.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: compromissione renale dimostrata dall'incremento della creatinina e/o dell'urea nel sangue e/o dalla diminuzione della clearance renale della creatinina.

Raro: insufficienza renale acuta.

Le reazioni nefrotossiche sono gli effetti collaterali più comuni in caso di somministrazione di colistina per via parenterale e non possono essere totalmente escluse neanche in caso di terapia inalatoria. Tali reazioni si manifestano come albuminuria, ematuria, cilindruria, aumento dei livelli di azoto ureico e creatinina nel siero, riduzione della filtrazione glomerulare. In caso di accumulo o di sovradosaggio sussiste il rischio di insufficienza renale acuta (anuria, necrosi tubulare acuta).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: Reazioni nella sede dell'iniezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In seguito a sovradosaggio possono manifestarsi reazioni nefrotossiche (albuminuria, ematuria, cilindruria, aumento dei livelli di azoto ureico e creatinina nel siero, riduzione della filtrazione glomerulare, insufficienza renale acuta) e neurotossiche (formicolio nel cavo orale, linguaggio indistinto, andatura atassica). Sono stati osservati anche vertigini, parestesia transitoria a livello facciale, difficoltà di articolazione della parola, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione e psicosi. In caso di reazione particolarmente grave, si può verificare un blocco neuromuscolare con debolezza muscolare, apnea ed eventualmente arresto respiratorio.

Trattamento

Non esiste un antidoto per la colistina. In caso di sovradosaggio, è necessario sospendere immediatamente la somministrazione di colistina e di altri medicamenti nefrotossici o neurotossici. L'eliminazione di colistina può essere accelerata dalla diuresi osmotica con mannitolo. Poiché con l'emodialisi e la dialisi peritoneale vengono eliminate solo quantità esigue di colistina, tali procedure vanno effettuate solo in concomitante presenza di insufficienza renale.

In caso di blocco neuromuscolare o di arresto respiratorio, è necessario praticare la respirazione artificiale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC J01XB01

Meccanismo d'azione

La colistina è un antibiotico polipeptidico ciclico appartenente al gruppo delle polimixine. L'azione delle polimixine si basa sul danneggiamento della membrana cellulare e i conseguenti effetti fisiologici sono letali per i batteri. Le polimixine sono selettive per i batteri Gram-negativi dotati di una membrana esterna idrofobica.

Resistenza

I batteri resistenti si distinguono per le modifiche ai gruppi fosfato del lipopolisaccaride che sono sostituiti con etanolamina o ammino-arabinosio. I batteri Gram-negativi naturalmente resistenti, come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia, presentano una sostituzione completa del lipide fosfato con etanolamina o ammino-arabinosio.

Ci si attende una resistenza crociata tra colistina (polimixina E) e polimixina B. Poiché il meccanismo d'azione delle polimixine è diverso da quello di altri antibiotici, la resistenza a colistina e polimixina dovuta al solo meccanismo descritto sopra non dovrebbe indurre resistenza nei confronti di altre classi di medicamenti.

In particolare in caso di infezioni gravi o di insuccesso del trattamento va eseguita una diagnosi microbiologica finalizzata a stabilire l'agente patogeno e la sua sensibilità alla colistina.

Farmacodinamica

Correlazione farmacocinetica/farmacodinamica

È stato osservato che le polimixine presentano un effetto battericida concentrazione-dipendente sui batteri sensibili. Si ritiene che il quoziente fAUC (area sottesa alla curva concentrazione-tempo delle concentrazioni non legate)/MIC (concentrazione minima inibente) sia correlato all'efficacia clinica.

Concentrazioni limite EUCAST

^a Le concentrazioni limite sono valide per una posologia di 4,5 MUI x 2 e.v. con una dose di carico di
9 MUI.

Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie ed è consigliabile avere informazioni locali sulla resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesto il parere di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l'utilità del principio attivo, almeno in alcuni tipi di infezione.

Specie comunemente sensibili

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Achromobacter xylosoxidans (in passato Alcaligenes xylosoxidans)

Stenotrophomonas maltophilia

Organismi intrinsecamente resistenti

Burkholderia cepacia e specie correlate

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

Farmacocinetica

Assorbimento

Le informazioni sulla farmacocinetica del colistimetato di sodio (CMS) e della colistina sono limitate. Alcuni dati indicano che, nei pazienti in condizioni critiche, la farmacocinetica è differente da quella osservata in pazienti con squilibri fisiologici meno gravi e in volontari sani. I dati seguenti si basano su studi condotti con il metodo HPLC per determinare le concentrazioni plasmatiche di CMS/colistina.

Dopo infusione di colistimetato di sodio, il profarmaco inattivo è convertito alla sostanza attiva colistina. Le concentrazioni plasmatiche di picco della colistina sono state osservate con un ritardo massimo di 7 ore dopo somministrazione di colistimetato di sodio in pazienti in condizioni critiche.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della colistina in volontari sani è basso e corrisponde approssimativamente al liquido extracellulare (LEC). Il volume di distribuzione aumenta in misura rilevante nei soggetti in condizioni critiche. Il legame con le proteine è moderato e diminuisce a concentrazioni più elevate. In assenza di infiammazione meningea, la penetrazione nel liquido cerebrospinale (CSF) è minima, ma aumenta in presenza di meningite.

Metabolismo

Il colistimetato di sodio è metabolizzato solo in misura limitata. È un profarmaco che viene idrolizzato al principio attivo colistina.

Eliminazione

Si stima che il 30% circa del colistimetato di sodio sia convertito a colistina nei soggetti sani; la sua clearance è dipendente dalla clearance della creatinina e una percentuale maggiore di CMS è convertita a colistina in caso di riduzione della funzione renale. Nei pazienti con funzione renale fortemente ridotta (clearance della creatinina <30 ml/min), la percentuale di conversione può raggiungere il 60-70%. Il CMS è eliminato principalmente per via renale tramite filtrazione glomerulare. Nei soggetti sani, il 60% - 70% del CMS è escreto immodificato nelle urine entro 24 ore.

L'eliminazione della sostanza attiva colistina è caratterizzata solo in parte. La colistina è ampiamente riassorbita nel tubulo renale e può essere eliminata sia per via non renale sia tramite metabolismo renale, con il rischio di accumulo nei reni. La clearance della colistina è ridotta in caso di compromissione renale, verosimilmente a causa di un'aumentata conversione del CMS.

L'emivita della colistina in soggetti sani e in soggetti con fibrosi cistica ammonta, rispettivamente, a circa 3 h e 4 h, con una clearance totale di circa 3 l/h. Nei pazienti in condizioni critiche l'emivita è prolungata a circa 9 - 18 h.

Linearità/non linearità

Sia il CMS che la colistina presentano una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio clinicamente rilevante.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Nei ratti e nei cani, la colistina è risultata nefrotossica con la somministrazione a lungo termine mediante diverse modalità di applicazione a dosaggi elevati.

Mutagenicità

Gli studi sulla mutagenicità in vitro e in vivo non hanno evidenziato un potenziale genotossico clinicamente rilevante della colistina.

Cancerogenicità

Non sono disponibili studi a lungo termine sul potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sulla tossicità per la riproduzione scarsamente documentati, in cui la colistina è stata somministrata a topi, ratti e conigli mediante diverse modalità di applicazione, non hanno evidenziato effetti teratogeni. Sono stati osservati effetti embriotossici (ritardi nell'ossificazione, tassi di assorbimento elevati) con l'applicazione endovenosa di dosi elevate in tutte le specie esaminate. Nei roditori non sono stati evidenziati effetti avversi sulla fertilità dei maschi e delle femmine. Nei ratti è stato evidenziato un effetto negativo sul tasso di natalità e sull'allattamento, mentre non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo post-natale. La somministrazione di colistina per via endovenosa nei topi è risultata tuttavia associata a una ridotta attività spontanea della progenie.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Colistin per infusione non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità della polvere per soluzione per infusione:

Colistin per infusione non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Stabilità della soluzione di colistina preparata:

L'idrolisi di colistimetato di sodio aumenta significativamente se la soluzione ricostituita e diluita ha una concentrazione inferiore alla concentrazione critica per la formazione di micelle di circa 80.000 UI/ml. Le soluzioni con concentrazione inferiore a detta concentrazione devono essere utilizzate immediatamente.

Le soluzioni per iniezione in bolo o nebulizzazione ricostituite con una concentrazione ≥80.000 UI/ml evidenziano una stabilità chimica e fisica di 24 ore se conservate nel flaconcino originale a una temperatura compresa tra i 2° e gli 8°C.

Ove la preparazione della soluzione pronta all'uso (apertura, ricostituzione, diluizione) non consenta di escludere il rischio di contaminazione microbica, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente. Qualora la soluzione pronta all'uso non venga usata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Le soluzioni per infusione che sono state diluite oltre il volume del flaconcino originale e/o presentano una concentrazione <80.000 UI/ml devono essere utilizzate immediatamente.

Le soluzioni ricostituite per la somministrazione per via intratecale o intraventricolare devono essere utilizzate immediatamente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e al riparo dalla luce. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La dose standard raccomandata per un adulto di 2 MUI deve essere sciolta in 10 - 50 ml di una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o di una soluzione per infusione di glucosio al 5%. Dopo la ricostituzione, si ottiene una soluzione limpida. La soluzione per infusione è per uso singolo. Smaltire il medicamento non utilizzato.

Per le vie di somministrazione intratecale e intraventricolare, il volume somministrato non deve superare 1 ml (concentrazione ricostituita 125.000 UI/ml).

Numero dell'omologazione

67406 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Gennaio 2020.

Numero interno della versione: 1.6

Composition

Principes actifs

Colistiméthate sodique

Excipients

Aucun

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Colistin 1 million d'UI: poudre pour fabrication d'une solution de perfusion. 1 flacon perforable de colistine contient: colistiméthate sodique 1 million d'UI. Correspond à 5,3 mg de sodium.

Colistin 2 millions d'UI: poudre pour fabrication d'une solution de perfusion. 1 flacon perforable de colistine contient: colistiméthate sodique 2 millions d'UI. Correspond à 10,5 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Colistin pour perfusion est indiqué pour le traitement des infections sévères causées par des germes aérobies Gram-négatifs multirésistants, pour autant que la sensibilité à la colistine soit démontrée et qu'aucune autre option thérapeutique ne soit disponible (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Il faut tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation des antibiotiques, en particulier les recommandations permettant d'éviter une augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Il est recommandé de poser le diagnostic et d'initier le traitement par Colistin pour perfusion à l'hôpital sous la direction d'un spécialiste, p.ex. un infectiologue.

Posologie/Mode d’emploi

La dose de colistiméthate sodique (CMS) est indiquée en unités internationales (UI). Un tableau de conversion des UI de CMS en mg de CMS aussi bien qu'en mg d'activité de colistine base (ACB) est mentionné à la fin de cette rubrique.

Ajustement de la dose/Titration

Des mesures de la concentration sanguine de la colistine sont recommandées pour tous les patients traités par colistine par voie parentérale. La concentration la plus faible avant la prochaine administration de CMS peut être déterminée à partir du troisième jour de traitement. La zone cible s'oriente aux recommandations nationales. Le respect des conditions correspondantes pour la prise de sang et le transport de l'échantillon doit impérativement être assuré.

Initiation du traitement

Les recommandations de posologie suivantes sont basées sur des données limitées concernant la pharmacocinétique de population chez des patients en état grave (voir «Mises en garde et précautions»). Les directives thérapeutiques correspondantes doivent être respectées.

Adultes et adolescents:

Une dose initiale de 9 millions d'UI doit être utilisée.

On dispose également d'expérience avec une dose initiale de 6 millions d'UI chez les patients avec un poids corporel de ≤60 kg.

La dose initiale est valable pour les patients avec une fonction rénale normale ou limitée, y compris les patients sous traitement de substitution rénale. La durée la plus adaptée jusqu'à la première dose d'entretien n'a pas été établie.

Les modélisations indiquent que, chez des patients avec une bonne fonction rénale, une dose initiale et une dose d'entretien allant jusqu'à 12 millions d'UI peuvent parfois être nécessaires. L'expérience clinique avec de telles doses est cependant très limitée et la sécurité n'a pas été démontrée.

Traitement d'entretien

Adultes et adolescents

Dose d'entretien 9 millions d'UI/jour, répartie en 2 - 3 administrations.

Durée du traitement

Lors du choix de la dose à utiliser et de la durée du traitement, des facteurs comme le degré de sévérité de l'infection et la réponse clinique doivent être pris en compte. Les directives thérapeutiques correspondantes doivent être respectées.

Patients avec insuffisance hépatique

Il n'y a pas de données chez les patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée lors de l'administration du colistiméthate sodique à ces patients.

Patients avec insuffisance rénale

Des adaptations posologiques en cas d'insuffisance rénale sont nécessaires, mais les données pharmacocinétiques disponibles chez l'insuffisant rénal sont très limitées. Une détermination du taux sanguin de colistine est indiquée chez les patients avec des troubles de la fonction rénale afin de déterminer l'ajustement de la dose correspondant. Les adaptations posologiques suivantes sont proposées à titre indicatif.

Des diminutions de la dose sont recommandées pour les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min. Une administration 2 fois par jour est recommandée.

Hémodialyse et hémo(dia)filtration continue

La colistine semble être dialysable par hémodialyse conventionnelle et hémo(dia)filtration veino-veineuse continue (HFVVC, HDFVVC). Les données provenant d'études pharmacocinétiques menées auprès de très petits nombres de patients sous substitution rénale sont extrêmement limitées. Par conséquent, aucune recommandation posologique définitive ne peut être émise. Les schémas suivants pourraient être envisagés.

Hémodialyse

Jours sans HD: 2,25 millions d'UI/jour (2,2 - 2,3 millions d'UI/jour).

Jours avec HD: 3 millions d'UI/jour les jours avec hémodialyse, utilisation après la séance d'HD. Une administration 2 fois par jour est recommandée.

HFVVC, HDFVVC

Comme chez les patients avec une fonction rénale normale. Une administration 3 fois par jour est recommandée.

Patients âgés

Chez les patients âgés avec une fonction rénale normale, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Enfants et adolescents

Les données étayant un schéma posologique chez les enfants et les adolescents sont très limitées. La maturité rénale doit être prise en considération lors de la détermination de la dose. La dose doit être calculée en fonction de la masse corporelle maigre.

Enfants ≤40 kg: 75 000 à 150 000 UI/kg/jour réparties en 3 administrations.

Pour des enfants ayant un poids supérieur à 40 kg, le calcul de la posologie pour les adultes doit être utilisé.

L'utilisation de doses >150 000 UI/kg/jour a été rapportée chez des enfants atteints de mucoviscidose. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'une dose initiale, ni la quantité de cette dose, chez les enfants présentant un état sévère.

Aucune recommandation posologique n'a été établie pour les enfants présentant une insuffisance rénale.

Administration intrathécale et intraventriculaire

Basée sur des données limitées, la posologie suivante est recommandée chez les adultes:

Administration intraventriculaire: 125 000 UI/jour

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépasser celles recommandées pour l'administration intraventriculaire.

Concernant l'administration par voies intrathécale et intraventriculaire, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être émise pour les enfants.

Mode d'administration

Colistin pour perfusion est administré par voie intraveineuse en perfusion lente pendant 30 à 60 minutes.

En solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, le principe actif. Lors de la préparation de la dose, en particulier lorsque plusieurs flacons perforables sont nécessaires, la reconstitution de la dose requise doit être effectuée en milieu aseptique strict (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Tableau de conversion posologique:

En Europe, la dose prescrite et utilisée de colistiméthate sodique (CMS) doit être indiquée uniquement en unités internationales (UI). L'étiquetage du produit indique donc le nombre d'UI par flacon perforable.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu à cause des différentes unités de la dose. Aux États-Unis et dans d'autres pays, la dose est indiquée en milligrammes d'activité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est indiqué pour information. Les valeurs doivent être considérées comme des données approximatives seulement.

Tableau de conversion CMS:

* Activité indicative du principe actif = 12 500 UI/mg

Contre-indications

La colistine ne doit pas être utilisée en cas d'hypersensibilité au colistiméthate sodique, au sulfate de colistine et à la polymyxine B.

Mises en garde et précautions

Une administration concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec un autre antibiotique doit toujours être envisagée dans la mesure du possible, en tenant compte des sensibilités de(s) l'agent(s) pathogène(s) traité(s). Le développement de résistances à la colistine par voie intraveineuse ayant été rapporté, en particulier quand elle est utilisée en monothérapie, l'administration concomitante avec un autre antibiotique doit également être envisagée afin de prévenir l'apparition d'une résistance.

Les données cliniques sur l'efficacité et la sécurité du colistiméthate sodique par voie intraveineuse sont limitées. Les doses recommandées dans toutes les sous-populations sont également basées sur des données limitées (données cliniques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques). En particulier, les données concernant la sécurité sont limitées concernant l'utilisation de doses élevées (>6 millions d'UI/jour), l'utilisation d'une dose initiale et dans des populations particulières (patients insuffisants rénaux, enfants et adolescents). Le colistiméthate sodique ne doit être utilisé que lorsque les autres antibiotiques plus fréquemment prescrits sont inefficaces ou inappropriés.

Troubles de la fonction rénale:

La fonction rénale doit être surveillée en début de traitement et régulièrement au cours de ce dernier chez tous les patients. La posologie du colistiméthate sodique doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La prudence est recommandée lors de l'utilisation de colistiméthate sodique chez les enfants de moins de 1 an, car la fonction rénale n'est pas complètement mature dans cette catégorie d'âge. En outre, la répercussion de l'immaturité de la fonction rénale et métabolique sur la transformation du colistiméthate sodique en colistine est inconnu.

Néphrotoxicité:

Les patients hypovolémiques ou ceux recevant d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques (p.ex. aminosides, céphalosporines, ciclosporine) courent un risque accru de néphrotoxicité due à la colistine (voir «Interactions» et «Effets indésirables»). Selon des rapports issus de certaines études, la néphrotoxicité serait en lien avec les doses cumulées et la durée de traitement. Les avantages d'une durée de traitement prolongée doivent être évalués au regard du risque potentiellement accru de toxicité rénale.

Neurotoxicité:

Il a été rapporté que des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique éventuellement dues à un surdosage ou à une absence de réduction de la dose chez des insuffisants rénaux ont conduit à des effets neurotoxiques tels qu'une paresthésie faciale, une faiblesse musculaire, des vertiges, des troubles de l'élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion, une psychose et une apnée. Une surveillance de l'apparition de paresthésies péribuccales et de paresthésies des extrémités, qui sont des signes de surdosage, doit être effectuée (voir «Surdosage»).

Arrêt respiratoire:

Des cas d'arrêt respiratoire ont été rapportés après une administration intramusculaire de colistiméthate sodique. L'insuffisance rénale augmente le risque d'apnée et de blocage neuromusculaire après une administration de colistiméthate sodique.

Porphyrie:

La colistine peut conduire à une exacerbation de la porphyrie. Le traitement par la colistine doit donc être administré avec la plus grande prudence aux patients souffrant de porphyrie.

Myasthénie grave:

Il est connu que le colistiméthate sodique réduit la quantité d'acétylcholine libérée par la plaque motrice présynaptique. C'est pourquoi ce médicament ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients souffrant de myasthénie grave et seulement en cas d'indication claire.

Colite/diminution de la sensibilité des germes:

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques et peuvent également survenir avec le colistiméthate sodique. Leur sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à des événements engageant le pronostic vital. Ce diagnostic doit donc être impérativement envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de colistiméthate sodique (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal ne doivent pas être administrés.

Pendant le traitement par la colistine, il se peut, comme avec tous les antibiotiques, que des germes insensibles apparaissent. Dans ce cas, un traitement correspondant doit être mis en place.

De même, une augmentation de la concentration minimale inhibitrice peut être notée dans de rares cas avec Pseudomonas aeruginosa. Après l'arrêt et/ou la modification du traitement, un rétablissement de l'efficacité peut avoir lieu.

Barrière hémato-encéphalique:

La quantité de colistiméthate sodique administré par voie intraveineuse traversant la barrière hémato-encéphalique n'est pas cliniquement pertinente. L'administration par voie intrathécale ou intraventriculaire de colistiméthate sodique pour le traitement de la méningite n'a pas été systématiquement étudiée au cours d'essais cliniques et est uniquement documentée dans des rapports de cas. Les données étayant un schéma posologique sont très limitées. L'effet indésirable le plus fréquemment observé avec l'administration de CMS a été la méningite aseptique (voir «Effets indésirables»).

Réactions d'hypersensibilité:

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodique doit être arrêté et il convient de prendre les mesures adaptées.

Sodium:

Colistin pour perfusion 1 million d'UI et 2 millions d'UI contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon perforable; c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude in vivo sur les interactions n'a été réalisée. Le mécanisme de transformation du colistiméthate sodique en principe actif, la colistine, n'a pas été décrit. Le mécanisme de la clairance de la colistine, y compris au niveau rénal, est également inconnu.

Les interactions médicamenteuses potentielles doivent être prises en compte lorsque Colistin pour perfusion est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber ou induire le métabolisme enzymatique des médicaments ou des médicaments connus pour être des substrats pour les transporteurs rénaux.

Études in-vitro

Au cours d'études in vitro menées sur des hépatocytes humains, le colistiméthate sodique ou la colistine n'ont induit aucune activation des enzymes à P 450 testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5).

Interactions pharmacodynamiques

Le risque de néphrotoxicité de la colisine peut être augmenté par l'association de molécules présentant une toxicité de même type (p.ex. aminosides, céphalosporines, ciclosporine, furosémide, acide étacrynique).

En raison du manque d'expérience et du risque potentiel de toxicité cumulée, l'administration d'un traitement d'appoint par le colistiméthate sodique dans d'autres formulations galéniques doit être réalisée avec prudence.

Chez les patients souffrant de myasténie grave, le traitement concomitant par le colistiméthate sodique et des macrolides comme l'azithromycine et la clarithromycine ou des fluoroquinolones comme la norfloxacine et la ciprofloxacine doit être réalisé avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).

Le risque de blocage neuromusculaire peut être augmenté par l'administration concomitante d'anesthésiques inhalés (p.ex. éther, halothane), de myorelaxants ou de médicaments curarisants (p.ex. tubocurarine, succinylcholine) ou d'aminosides.

Lors de l'utilisation concomitante de colistiméthate sodique avec d'autres médicaments présentant un potentiel neurotoxique et/ou néphrotoxique, la plus grande prudence est recommandée. Parmi ces molécules, on trouve les antibiotiques aminosides comme la gentamicine, l'amikacine, la netilmicine et la tobramycine ainsi que les céphalosporines et les myorelaxants non dépolarisants.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée suffisante concernant l'utilisation de Colistin pour perfusion chez la femme enceinte. La colistine traverse le placenta. Les expérimentations animales avec la colistine ont mis une toxicité sur la reproduction en évidence (voir «Données précliniques»). En raison de la résorption possible et du risque qui en résulte de réactions néphrotoxiques ou neurotoxiques chez le fœtus, l'utilisation de Colistin pour perfusion pendant la grossesse n'est possible qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Le colistiméthate sodique passe dans le lait maternel. Si la mère doit être traitée pendant l'allaitement par Colistin pour perfusion, il faut arrêter l'allaitement. Chez le nouveau-né allaité, un effet sur la flore intestinale physiologique avec diarrhée et colonisation par des levures est possible. De même, une sensibilisation ne peut être exclue.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique concernant les effets de la colistine sur la fertilité de l'être humain. Les expérimentations animales ne montrent pas d'effet nocif direct ou indirect sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même si son utilisation est conforme, ce médicament peut influencer les capacités de réaction, p.ex. à cause de vertiges, de confusion ou de troubles visuels (voir «Effets indésirables»), et donc la capacité à conduire des véhicules, utiliser des machines ou travailler sans appui sûr. Cet effet est augmenté par l'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les troubles rénaux, plus rarement les défaillances rénales, habituellement après l'administration de doses plus fortes que celles recommandées chez des patients avec une fonction rénale normale, en cas d'absence de réduction de la dose chez des patients insuffisants rénaux ou après l'administration concomitante avec d'autres antibiotiques néphrotoxiques. Ces effets sont normalement réversibles après l'arrêt du traitement. Une intervention n'est nécessaire que dans de rares cas (traitement par substitution rénale)

De fortes concentrations sériques de colistiméthate sodique, p.ex. suite à un surdosage ou l'absence de réduction de la dose chez des patients insuffisants rénaux, peuvent conduire à des effets neurotoxiques comme des paresthésies au niveau du visage, une faiblesse musculaire, des vertiges, des troubles de l'élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion, une psychose et une apnée. Une administration concomitante avec des myorelaxants non dépolarisants ou des antibiotiques avec des effets neurotoxiques similaires peut également conduire à des effets neurotoxiques. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peut diminuer les symptômes.

Des réactions d'hypersensibilité comme des éruptions cutanées et des angio-œdèmes sont possibles. Si de telles manifestations surviennent, le traitement par colistiméthate sodique doit être arrêté.

Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Dans de très rares cas, des réactions d'hypersensibilité comme des éruptions cutanées, des angio-œdèmes, des démangeaisons et une fièvre médicamenteuse sont possibles, également sous traitement parentéral et par inhalation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: neurotoxicité comme paresthésies au niveau du visage, de la bouche ou de la zone péribuccale, céphalées et faiblesse musculaire.

Fréquence inconnue: vertiges, obnubilation, ataxie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: prurit.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: troubles de la fonction rénale se manifestant par une augmentation des taux de créatinine et/ou d'urée dans le sang et/ou une diminution de la clairance rénale de la créatinine.

Rares: insuffisance rénale aiguë.

Les réactions néphrotoxiques sont les effets indésirables les plus fréquents lors de l'utilisation parentérale de la colistine. En cas de traitement par aérosols, ces réactions ne peuvent pas être totalement exclues. Elles se manifestent par une albuminurie, une hématurie, une cylindrurie, une augmentation de l'azote uréique et de la créatinine dans le sérum, ainsi que par une diminution de la filtration glomérulaire. En cas d'accumulation ou de surdosage, une défaillance rénale aiguë est possible (anurie, nécrose tubulaire aiguë).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence inconnue: réactions au site d'injection.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Après surdosage, des réactions néphrotoxiques (albuminurie, hématurie, cylindrurie, augmentation de l'azote uréique et de la créatinine dans le sérum, diminution de la filtration glomérulaire, défaillance rénale aiguë) et neurotoxiques (picotements dans la bouche, troubles de l'élocution, ataxie locomotrice) sont possibles. Des vertiges, des paresthésies passagères au niveau du visage, une élocution défaillante, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion et une psychose ont également été observés. Une réaction particulièrement sévère peut se manifester par un blocage neuromusculaire avec une faiblesse musculaire, une apnée et éventuellement un arrêt respiratoire.

Traitement

Il n'existe aucun antidote contre la colistine. En cas de surdosage, il faut arrêter immédiatement l'administration de colistine et d'autres médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques. L'élimination de la colistine peut être accélérée par diurèse osmotique avec du mannitol. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne permettent l'élimination de la colistine qu'en faibles quantités. C'est pourquoi l'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne doivent être utilisées qu'en cas de défaillance rénale concomitante.

En cas de blocage neuromusculaire ou d'arrêt respiratoire, une assistance respiratoire est nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC J01XB01

Mécanisme d'action

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique appartenant à la famille des polymyxines. Les polymyxines agissent en altérant la membrane cellulaire et les effets physiologiques qui en résultent conduisent à la mort de la bactérie. Les polymyxines exercent une activité sélective vis-à-vis des bactéries Gram-négatives dont la membrane externe est hydrophobe.

Résistances

Les bactéries résistantes se caractérisent par une modification des groupes phosphates des lipopolysaccharides qui sont substitués par un groupe éthanolamine ou amino-arabinose. Les bactéries Gram-négatives naturellement résistantes, telles que Proteus mirabilis et Burkholderia cepacia, présentent une substitution complète de leurs groupes phosphates lipidiques en éthanolamine ou amino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine B peut survenir. Le mécanisme d'action des polymyxines étant différent de celui des autres antibiotiques, la résistance à la colistine et à la polymyxine par le seul mécanisme mentionné ci-dessus ne serait pas susceptible d'induire une résistance à d'autres classes de médicaments.

En cas d'infection sévère tout particulièrement ou d'échec thérapeutique, un diagnostic microbiologique avec identification du germe et de sa sensibilité envers la colistine doit être réalisé.

Pharmacodynamique

Relation PC/PD

Il a été rapporté que les polymyxines présentent un effet bactéricide concentration-dépendant sur les bactéries sensibles. Le ratio fASC (aire sous la courbe de concentration non liée en fonction du temps) / CMI (concentration minimale inhibitrice) est probablement corrélé à l'efficacité clinique.

Concentrations seuils de l'EUCAST

^a Les concentrations seuils sont valables pour une dose de 4,5 millions d'UI x 2 IV avec une dose initiale de 9 millions d'UI.

Sensibilité

Pour des espèces sélectionnées, la prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps. Il est par conséquent utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'utilité du médicament dans certaines infections peut être remise en cause en raison de la prévalence de la résistance locale.

Espèces fréquemment sensibles

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Espèces chez lesquelles une résistance acquise peut poser problème

Achromobacter xylosoxidans (anciennement Alcaligenes xylosoxidans)

Stenotrophomonas maltophilia

Espèces présentant une résistance inhérente

Burkholderia cepacia et espèces apparentées

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

Pharmacocinétique

Absorption

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS) et de la colistine sont limitées. Des éléments indiquent que la pharmacocinétique chez les patients dans un état grave diffère de celle des patients avec des troubles physiologiques moins sévères et de celle des volontaires sains. Les données suivantes sont issues d'études avec des mesures par HPLC pour déterminer les concentrations plasmatiques de CMS/colistine.

Après la perfusion de colistiméthate sodique, le promédicament inactif est transformé en colistine, le principe actif. Chez les patients dans un état grave, les pics de concentrations plasmatiques de colistine peuvent apparaître avec un retard pouvant aller jusqu'à 7 heures après l'administration de colistiméthate sodique.

Distribution

Chez les sujets sains, le volume de distribution de la colistine est faible et correspond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume de distribution est particulièrement augmenté chez les sujets dans un état grave. La liaison aux protéines est modérée et diminue aux concentrations plus élevées. En l'absence de méningite, la pénétration du principe actif dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elle augmente en présence d'une inflammation des méninges.

Métabolisme

Le colistiméthate sodique est faiblement métabolisé. Il s'agit d'un promédicament hydrolysé en colistine active.

Élimination

Chez les sujets sains, on estime qu'environ 30% du colistiméthate sodique sont transformés en colistine. La clairance dépend de la clairance de la créatinine et quand la fonction rénale diminue, la proportion de CMS transformée en colistine augmente. Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la transformation peut monter à 60 à 70%. Le CMS est éliminé principalement par les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60% à 70% du CMS sont excrétés sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.

L'élimination de la colistine active n'est pas entièrement décrite. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importante et peut soit être éliminée par voie non-rénale, soit subir un métabolisme rénal et s'accumuler éventuellement dans les reins. La clairance de la colistine diminue en cas d'insuffisance rénale, probablement en raison d'une augmentation de la transformation du CMS.

La demi-vie de la colistine chez les sujets sains et ceux souffrant de mucoviscidose est d'environ 3 et 4h, respectivement, avec une clairance totale d'environ 3 l/h. Chez des patients dans un état grave, une demi-vie prolongée d'environ 9-18h a été observée.

Linéarité/Non-linéarité

Dans la plage posologique cliniquement pertinente, la pharmacocinétique du CMS et de la colistine est linéaire.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

En administration à long terme par différentes voies à fortes doses chez le rat et le chien, la colistine est néphrotoxique.

Mutagénicité

Les études in vitro et in vivo sur la mutagénicité n'ont pas permis de mettre en évidence un potentiel génotoxique cliniquement pertinent pour la colistine.

Carcinogénicité

Des études à long terme sur la carcinogénicité n'ont pas été réalisées.

Toxicité sur la reproduction

Les études insuffisamment documentées concernant la toxicité sur la reproduction au cours desquelles la colistine a été administrée à des souris, des rats et des lapins via différentes voies n'ont pas permis de mettre en évidence des effets tératogènes. Des effets embryotoxiques (ossification retardée, taux de résorption augmentés) ont été notés chez toutes les espèces testées avec l'administration par voie IV à doses plus élevées. La fertilité des rongeurs mâles et femelles n'a pas été altérée. Chez le rat, un effet délétère sur le taux des naissances et l'allaitement a été constaté, mais le développement postnatal n'a pas été perturbé. Chez la souris, l'administration IV de colistine a cependant conduit à une activité spontanée plus faible de la descendance.

Remarques particulières

Incompatibilités

Colistin pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité de la poudre pour fabrication d'une solution de perfusion

Colistin pour perfusion ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Durée de stabilité après ouverture

Stabilité de la solution de colistine préparée:

L'hydrolyse du colistiméthate est significativement augmentée lorsque qu'il est reconstitué et dilué en dessous de sa concentration micellaire critique d'environ 80 000 UI par ml. Les solutions en dessous de cette concentration doivent être utilisées immédiatement.

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon perforable d'origine, avec une concentration ≥80 000 UI/ml, a été démontrée pendant 24 heures à 2 - 8°C pour les solutions pour injection de bolus ou nébulisation.

Pour des raisons microbiologiques, sauf si la méthode utilisée pour l'ouverture, la reconstitution et la dilution exclut le risque de contamination microbienne, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, la responsabilité de la durée et des conditions de conservation incombent à l'utilisateur.

Les solutions pour perfusion qui ont été diluées au-delà du volume original du flacon et/ou avec une concentration <80 000 UI/ml doivent être utilisées immédiatement.

En cas d'administration par voie intrathécale ou intraventriculaire, les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière. Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La dose standard recommandée pour un adulte est de 2 millions d'UI, devant être diluées dans 10 - 50 ml d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%. Après la reconstitution, la solution est limpide. La solution pour perfusion est destinée à un usage unique exclusivement. Le médicament non utilisé doit être éliminé.

En cas d'utilisation intrathécale ou intraventriculaire, le volume administré ne doit pas dépasser 1 ml (concentration reconstituée de 125 000 UI/ml).

Numéro d’autorisation

67406 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.

Numéro de version interne: 1.6