Wilate Trockensubstanz 1000 Ie C Solv Durchstechflasche buy online

AMZV

Zusammensetzung

1 Flasche mit Trockensubstanz

* International Standard for Human Coagulation Factor VIII Concentrate.

** International Standard for von Willebrand Factor Concentrate.

Nach Auflösung mit der beigepackten Menge an Lösungsmittel enthält die Lösung 100 I.E. F VIII/100 I.E. VWF pro ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Flasche mit Trockensubstanz, enthaltend Blutgerinnungsfaktor VIII und von Willebrand Faktor, zur intravenösen Anwendung nach Auflösung im beigefügten Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke enthaltend 0.1% Polysorbat 80).

Eine Flasche Wilate 500 enthält: 500 I.E. Gerinnungsfaktor VIII und 500 I.E. von Willebrand Faktor.

Eine Flasche Wilate 1000 enthält: 1000 I.E. Gerinnungsfaktor VIII und 1000 I.E. von Willebrand Faktor

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Von Willebrand-Syndrom

Vorbeugung und Behandlung von Blutungen oder Behandlung von Blutungen bei chirurgischen Eingriffen bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom (VWS), wenn die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) allein unwirksam oder kontraindiziert ist.

Hämophilie A

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener FVIII-Mangel).

Dosierung/Anwendung

Das Präparat ist nur bei intravenöser Verabreichung wirksam.

Die Behandlung sollte nur unter Aufsicht eines in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arztes eingeleitet werden. Die Arzneimittel sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt und der gesamte Inhalt sollte verwendet werden. Nicht verwendete Arzneimittel sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Von Willebrand-Syndrom

Das Verhältnis von FVIII-Aktivität zu VWF-Ristocetin-Kofaktor-Aktivität ist 1:1. Generell erhöht eine Einheit FVIII:C und VWF:RCo/kg KG die Aktivität um 1,5-2 I.E./dl des jeweiligen Proteins. Normalerweise werden ca. 20-50 I.E. Wilate/kg KG gegeben, um eine ausreichende Hämostase zu erreichen. Dies erhöht den FVIII:C und VWF:RCo im Patienten um ca. 30-100%.

Als Initialdosis können 50-80 I.E. Wilate/kg KG nötig sein, insbesondere bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom Typ 3, bei denen zur Erhaltung eines ausreichenden Plasmaspiegels höhere Dosierungen nötig sein können als bei anderen Typen des von Willebrand-Syndroms.

Verhinderung von Blutungen bei Operationen und schweren Traumata:

Zur Prävention von Blutungen im Rahmen von Operationen sollte die Gabe von Wilate 1-2 Stunden vor dem Eingriff erfolgen.

Es sollten VWF:RCo-Plasmaspiegel von >60 I.E./dl (>60%) und FVIII:C-Plasmaspiegel von >40 I.E./dl (>40%) erreicht werden.

Während der Behandlung sollte eine entsprechende Dosis alle 12-24 Stunden gegeben werden. Die Dosierung und die Dauer der Therapie richten sich nach der klinischen Wirksamkeit, der Art und der Schwere der Blutung, sowie nach den VWF:RCo- und FVIII:C- Plasmaspiegeln.

Bei Verwendung eines FVIII-haltigen VWF-Präparates sollte der behandelnde Arzt berücksichtigen, dass Patienten mit von Willebrand-Syndrom, die über einen längeren Zeitraum mit FVIII-haltigen VWF-Produkten behandelt werden, deutlich erhöhte FVIII:C-Plasmaspiegel aufweisen können. Diese können das Risiko einer Thrombose erhöhen, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen und labordiagnostischen Risikofaktoren. Im Falle sehr hoher FVIII:C-Plasmaspiegel sollte eine Dosisreduzierung und/oder Verlängerung des Dosierungsintervalls bzw. der Einsatz von VWF-Präparaten mit niedrigem FVIII-Gehalt erwogen werden.

Vorbeugende Dauerbehandlung (Prophylaxe):

Für eine Langzeitprophylaxe bei VWS-Patienten sind 20-40 I.E. Wilate pro kg Körpergewicht zwei- oder dreimal wöchentlich zu verabreichen. In manchen Fällen, zum Beispiel bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, können höhere Dosen erforderlich sein.

Hämophilie A

Dosierung und Dauer der Therapie hängen vom Schweregrad des FVIII-Mangels sowie vom Ort und Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab.

Die Anzahl der zu verabreichenden FVIII-Einheiten ist in Internationalen Einheiten angegeben (I.E.), für die der aktuelle WHO-Standard für FVIII gilt. FVIII-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen Internationalen Standard für FVIII im Plasma) angegeben. Eine Internationale Einheit (I.E.) des FVIII vom Menschen entspricht der FVIII-Menge in 1 ml normalem Humanplasma.

Die Dosisberechnung basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. FVIII vom Menschen pro kg KG die FVIII-Aktivität im Mittel um 1,5% bis 2% der normalen Aktivität erhöht.

Die notwendige Dosis kann mit folgender Formel bestimmt werden:

Erforderliche Einheiten = KG (kg) × gewünschter FVIII-Anstieg (%) (I.E./dl) × 0,5 I.E./kg.

Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der FVIII-Gabe sollten sich im Einzelfall immer an der klinischen Wirksamkeit orientieren.

Im Falle der aufgeführten hämorrhagischen Ereignisse sollte die FVIII-Aktivität in dem entsprechenden Zeitraum nicht unter den angegebenen Plasmaspiegel (in % von normal oder I.E./dl) sinken. Die nachfolgende Tabelle kann als Richtlinie zur Festlegung der Dosis bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen dienen.

Behandlungsschema bei Blutungen und Operationen

Vorbeugende Dauerbehandlung (Prophylaxe):

Ist eine blutungsvorbeugende Dauerbehandlung angezeigt, werden bei schwerer Hämophilie A 20-40 I.E. Wilate pro kg KG zwei- bis dreimal wöchentlich verabreicht. Auch hier ist eine individuelle Anpassung der Dosierung je nach klinischer Situation erforderlich. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungszeiträume oder höhere Dosen erforderlich sein.

Kontinuierliche Infusion:

Vor Operationen sollte eine pharmakokinetische Analyse durchgeführt werden, um die Clearance abschätzen zu können. Die initiale Infusionsrate kann folgendermassen errechnet werden:

Infusionsrate (I.E./kg/h) = Clearance (ml/kg/h) × gewünschter/gemessener Spiegel (I.E./ml).

Nach den ersten 24 Stunden der kontinuierlichen Infusion sollte die Clearance täglich unter Verwendung der o.g. Gleichung mit dem gemessenen Wert und der verwendeten Infusionsrate errechnet werden.

Während der Behandlung sollte der FVIII-Spiegel entsprechend bestimmt werden, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu steuern. Insbesondere bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie (FVIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Einzelne Patienten können in ihrem Ansprechen auf FVIII variieren, wobei unterschiedliche Werte der in-vivo Recovery und unterschiedliche Halbwertzeiten beobachtet werden können.

Patienten, die FVIII-Konzentrate erhalten, sollen bezüglich einer Entwicklung von FVIII-Hemmkörpern überwacht werden. Wird die erwartete FVIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht oder kann die Blutung mit einer entsprechenden Dosis nicht beherrscht werden, ist ein Test zur Bestimmung von FVIII-Hemmkörpern durchzuführen.

Bei Patienten mit hochtitrigem Inhibitor kann die FVIII-Therapie gegebenenfalls unwirksam sein und andere therapeutische Möglichkeiten sollten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen haben. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Zur Anwendung von Wilate bei Kindern unter 6 Jahren sind bisher keine ausreichenden Daten vorhanden.

Art der Anwendung

Nach Auflösen wie unter «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung» beschrieben, ist Wilate intravenös mit geringer Geschwindigkeit zu verabreichen. Die Injektions- bzw. Infusionsrate sollte 2-3 ml pro Minute nicht überschreiten.

Kontraindikationen

Wilate darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie bei allen intravenös zu verabreichenden Plasmaproteinprodukten ist eine Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen) möglich. Patienten sollten daher während der gesamten Injektionszeit überwacht werden.

Patienten sollten über die Zeichen von Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z.B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Stridor, Hypotonie bis hin zum anaphylaktischen Schock) aufgeklärt werden.

Beim Auftreten allergischer Symptome sollen Patienten die Behandlung sofort abbrechen und einen Arzt aufsuchen. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schocktherapie sind zu beachten.

Zur Prävention von Infektionen, die durch die Verwendung von Arzneimitteln aus humanem Blut oder Plasma übertragen werden können, werden Standard-massnahmen ergriffen. Diese Massnahmen beinhalten Auswahl der Spender, Testung der Einzelspenden und des Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und effektive Verfahrensschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren.

Trotzdem kann die Möglichkeit der Übertragung infektiöser Agenzien bei der Anwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren oder andere Infektionserreger.

Die Massnahmen werden als sicher für umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV und für das nicht umhüllte Virus HAV angesehen.

Die Massnahmen können von begrenzter Wirksamkeit gegen nicht umhüllte Viren wie Parvovirus B19 sein.

Eine Parvovirus B19-Infektion kann für schwangere Frauen (Infektion des Fetus) und Patienten mit Immunschwäche oder mit gesteigerter Produktion von roten Blutkörperchen (z.B. bei hämolytischer Anämie) schwerwiegende Folgen haben.

Bei jeder Verabreichung von Wilate müssen der Name und die Chargennummer des Präparates dokumentiert werden, um die Chargennachverfolgung zum Patienten zu gewährleisten.

Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma (z.B. FVIII/VWF-haltige Präparate) erhalten, wird ein angemessener Hepatitisimpfschutz (Hepatitis A und B) empfohlen.

Von Willebrand-Syndrom

Bei Verwendung eines FVIII-haltigen VWF-Präparates sollte der behandelnde Arzt berücksichtigen, dass eine über längere Zeit fortgesetzte Therapie zu einem übermässig hohen Anstieg von FVIII:C führen kann. Bei Patienten, die FVIII-haltige VWF-Präparate erhalten, sollte daher der FVIII:C - Plasmaspiegel überwacht werden, um anhaltend übermässig hohe Spiegel zu vermeiden, die mit einem erhöhten Thromboserisiko einhergehen können.

Das Auftreten von thrombotischen Komplikationen, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder labordiagnostisch nachgewiesenen Risikofaktoren, ist für FVIII-haltige VWF-Präparate beschrieben. Daher sind Patienten mit Risikofaktoren auf frühe Zeichen einer Thrombose zu überwachen. Generell sollte eine Thrombosephrophylaxe entsprechend den aktuellen Empfehlungen durchgeführt werden.

Patienten mit von Willebrand-Syndrom, speziell Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen VWF bilden. Falls der erwartete Anstieg des VWF:RCo-Plasmaspiegels nicht erreicht wird, oder falls die Blutung mit einer entsprechenden Dosis nicht kontrolliert werden kann, sollte ein Test auf VWF-Antikörper durchgeführt werden. Bei Patienten mit hochtitrigem Inhibitor kann die VWF-Therapie ineffektiv sein, und andere therapeutische Möglichkeiten sollten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen haben.

Hämophilie A

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen FVIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Hämophilie-A-Patienten. Diese Inhibitoren sind normalerweise IgG-Immunglobuline, die gegen die FVIII-Aktivität gerichtet sind und werden in modifizierten Bethesda-Einheiten quantifiziert. Das Risiko der Inhibitorbildung steht im Zusammenhang mit der Menge des applizierten FVIII, wobei das grösste Risiko innerhalb der ersten 20 Behandlungstage besteht. In seltenen Fällen treten Inhibitoren auch nach den ersten 100 Behandlungstagen auf. Nach wiederholter Behandlung mit FVIII vom Menschen sollen die Patienten mit Hilfe geeigneter klinischer Beobachtung und Labortests auf die Bildung von FVIII-Hemmkörpern untersucht werden. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».

Bei Patienten mit Inhibitoren in der Anamnese und mehr als 100 Expositionstagen wurden bei Umstellung auf andere FVIII-Präparate Fälle von wiederkehrenden, niedrigtitrigen Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, Patienten nach einer Umstellung sorgfältig auf die Entstehung von Inhibitoren zu überwachen.

Wilate 500 enthält pro Flasche bis zu 2,55 mmol (58,7 mg) Natrium. Wilate 1000 enthält pro Flasche bis zu 5,1 mmol (117,3 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die auf eine natriumarme Ernährung achten müssen.

Interaktionen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit FVIII/VWF nicht durchgeführt.

Von Willebrand-Syndrom

Gesicherte Daten zur Anwendung bei schwangeren oder stillenden Frauen liegen nicht vor. Wilate sollte bei schwangeren oder stillenden Frauen mit von Willebrand-Syndrom nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass der Geburtsvorgang ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Frauen mit von Willebrand-Syndrom darstellt.

Hämophilie A

Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine gesicherten Daten über die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Wilate bei schwangeren oder stillenden Frauen nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wilate hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung: Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Zittern, Erbrechen, Stridor) wurden mit geringer Häufigkeit bei Patienten beobachtet, in Einzelfällen bis zur Ausbildung eines anaphylaktischen Schocks. In seltenen Fällen wurde eine erhöhte Körpertemperatur festgestellt. Desweiteren können die Patienten in seltenen Fällen Inhibitoren gegen FVIII und in sehr seltenen Fällen Inhibitoren gegen VWF entwickeln.

Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation.

Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100)

Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000)

Sehr selten (<1/10'000)

Von Willebrand-Syndrom

Bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom, speziell Typ 3 - Patienten, können in sehr seltenen Fällen Hemmkörper  gegen den VWF gebildet werden. Das Auftreten solcher Inhibitoren manifestiert sich in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit. Diese Hemmkörper können Komplexe bilden und können gleichzeitig mit anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Deswegen sollten Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen auf Hemmkörper getestet werden.

Es wird empfohlen, in diesen Fällen ein spezialisiertes Hämophiliezentrum aufzusuchen.

Bislang wurden keine Fälle von VWF-Inhibitoren in klinischen Studien oder in der Anwendung nach der Zulassung von Wilate berichtet.

Bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Thromboserisiko, die mit Gerinnungsfaktoren behandelt wurden, wurden thrombotische Komplikationen beschrieben. Daher sollte bei Risikopatienten auf Frühzeichen einer Thrombose geachtet werden, und bei Bedarf sollten entsprechende antithrombotische Massnahmen eingeleitet werden.

Bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom, die FVIII-haltige VWF-Produkte erhalten, können anhaltend hohe FVIII:C-Plamaspiegel zu einem erhöhten Thromboserisiko führen.

Hämophilie A

Bei Hämophilie-A-Patienten können sich in seltenen Fällen Hemmkörper gegen FVIII bilden. Das Auftreten solcher Inhibitoren manifestiert sich in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit. Es wird empfohlen, in diesen Fällen ein spezialisiertes Hämophiliezentrum aufzusuchen.

Die Erfahrung mit Wilate bei nicht behandelten Patienten ist begrenzt. In einer klinischen Studie mit 24 unbehandelten Patienten mit mindestens 50 Expositionstagen wurden bei nur drei Patienten nach der Behandlung mit Wilate persistierende und klinisch relevante Inhibitoren mit über 5 Bethesda-Einheiten (BE) festgestellt. Drei Patienten entwickelten niedrigtitrige und transiente Inhibitoren ohne klinische Auswirkungen. Bei zwei Patienten wurden niedrigtitrige Inhibitoren nur bei einer einzigen Messung festgestellt, die bei wiederholter Messung nicht bestätigt wurden.

Zu Informationen zur Virussicherheit siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Überdosierung

Symptome von Überdosierung mit humanem FVIII/VWF wurden bislang nicht beobachtet. Thromboembolische Komplikationen können bei massiver Überdosierung auftreten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD06

Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik, klinische Wirksamkeit

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Hämorrhagikum, Blutgerinnungsfaktoren:

Von Willebrand-Faktor human und Faktor VIII human in Kombination.

Von Willebrand-Syndrom

VWF (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigener VWF.

Die Verabreichung von VWF erlaubt die Korrektur von Blutgerinnungsstörungen bei Patienten, die an VWF-Mangel leiden, auf zwei Ebenen:

• VWF stellt die Plättchen-Adhäsion an das vaskuläre Sub-Endothelium an der Stelle der vaskulären Verletzung wieder her (da es an das vaskuläre Sub-Endothelium und an die Plättchenmembran bindet). VWF sorgt für die primäre Hämostase, was durch die Verkürzung der Blutungszeit sichtbar wird. Dieser Effekt tritt unmittelbar auf und hängt zum Grossteil vom Grad der Polymerisation des Proteins ab;
• VWF führt zur verzögerten Korrektur eines assoziierten FVIII-Mangels. Intravenös verabreichter VWF bindet an den endogenen FVIII (der normalerweise vom Patienten produziert wird) und stabilisiert diesen, indem er eine rasche Degradation verhindert.

Die Gabe von reinem VWF (VWF mit geringem FVIII-Gehalt) stellt den FVIII:C-Plasmaspiegel nach der ersten Infusion erst mit Verzögerung wieder her.

Die Gabe von FVIII:C-haltigen VWF-Präparaten stellt den FVIII:C-Plasmaspiegel nach der ersten Infusion sofort wieder her.

Neben seiner Schutzfunktion für den FVIII vermittelt der VWF die Adhäsion der Plättchen an einem Verletzungsort und spielt eine Rolle bei der Aggregation der Plättchen.

Hämophilie A

Der Faktor VIII/von Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (FVIII und VWF) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen.

Infundierter FVIII bindet an den VWF im Kreislauf des Patienten.

Aktivierter FVIII ist ein Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Aktivierung von Faktor X zu aktiviertem Faktor X (FXa). Faktor Xa wandelt Prothrombin zu Thrombin, welches dann Fibrinogen zu Fibrin umwandelt, wodurch sich ein Gerinnsel bilden kann. Hämophilie A ist in der Regel eine geschlechtsbezogene erbliche Blutgerinnungsstörung, die auf verringerte Spiegel von FVIII zurückzuführen ist. Sie kann zu massiven Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führen, die entweder spontan auftreten oder als Folge von Verletzungen oder chirurgischen Eingriffen.

Durch die Substitutionstherapie wird der FVIII-Spiegel im Plasma erhöht und somit ist eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und der Blutungstendenz möglich.

Pharmakokinetik

Von Willebrand-Syndrom

Der VWF (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie der körpereigene VWF.

Basierend auf der Meta-Analyse von drei pharmakokinetischen Studien mit auswertbaren Daten von 24 Patienten wurden die folgenden Ergebnisse beobachtet:

SD = Standardabweichung.

AUC (area under the curve) = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bezogen auf das KG.

T ½ = Halbwertzeit.

MRT mean residence time = Mittlere Verweildauer.

Hämophilie A

FVIII (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigener FVIII.

Nach Injektion des Produktes bleiben ungefähr 2/3 bis 3/4 des FVIII in Zirkulation. Die FVIII-Aktivität im Plasma sollte zwischen 80%-120% der erwarteten FVIII-Aktivität liegen.

Die FVIII-Aktivität verringert sich exponentiell in zwei Phasen. Zunächst wird der FVIII in den Körperflüssigkeiten verteilt und wird mit einer Halbwertzeit von 3 bis 6 Stunden aus dem Plasma entfernt. In der folgenden langsameren Phase variiert die Halbwertzeit zwischen 8 und 18 Stunden, mit einem Durchschnitt von 15 Stunden. Dies entspricht der biologischen Halbwertzeit.

Für Wilate wurden in einer Pharmakokinetikstudie die folgenden Resultate mit 12 Patienten ermittelt (chromogene Methode, Doppelbestimmung):

SD = Standardabweichung.

AUC (area under the curve) = Fläche unter der Konzentrations Zeit-Kurve bezogen auf das KG.

MRT mean residence time = Mittlere Verweildauer.

Präklinische Daten

Die in Wilate enthaltenen arzneilich wirksamen Bestandteile FVIII und VWF sind normale Bestandteile des menschlichen Plasmas und verhalten sich wie körpereigene Faktoren.

Herkömmliche Tierversuche mit diesen Faktoren würden keine verwertbaren Informationen über die bestehenden klinischen Erfahrungen hinaus erbringen und sind somit nicht erforderlich.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Wilate darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt oder gleichzeitig mit anderen intravenösen Zubereitungen im gleichen Schlauchsystem verabreicht werden.

Zur intravenösen Gabe soll ausschliesslich das beigefügte Injektionsset verwendet werden, da eine Adsorption von FVIII/VWF an den Innenoberflächen anderer Injektionssets nicht ausgeschlossen werden kann.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Eine Beeinflussung diagnostischer Methoden ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

3 Jahre.

Das Verfalldatum ist auf dem Behältnis und der Verpackung aufgedruckt. Wilate darf nach diesem Datum nicht mehr verwendet werden.

Das gebrauchsfertige Präparat soll unmittelbar nach dem Auflösen verwendet werden.

Die Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Lösung jedoch umgehend nach Herstellung zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Pulver und Lösungsmittel bei + 2 °C bis +8 °C (im Kühlschrank) lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Wilate kann auch bei Raumtemperatur (bis max. 25 °C) 2 Monate aufbewahrt werden. In diesem Fall läuft die Haltbarkeit des Produktes 2 Monate nach der ersten Entnahme aus dem Kühlschrank ab. Das neue Haltbarkeitsdatum muss vom Patienten aussen auf dem Karton vermerkt werden.

Die gebrauchsfertige Lösung ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung verwerfen.

Arzneimittel sorgfältig und für Kinder unzugänglich aufbewahren!

Hinweise für die Handhabung

Zur intravenösen Injektion nach Auflösen im beigefügten Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke mit 0.1% Polysorbat 80)

• Bitte lesen Sie alle Anweisungen durch und befolgen Sie sie sorgfältig.
• Verwenden Sie Wilate nicht mehr nach dem Verfalldatum, das auf dem Etikett und dem Umkarton angegeben ist.
• Bitte achten Sie bei allen Arbeitsschritten strikt auf Hygiene.
• Die gebrauchsfertige Injektionslösung in der Spritze ist klar oder leicht schillernd (opaleszent). Verwenden Sie keine Lösungen, die trübe aussehen oder Rückstände enthalten.
• Das gebrauchsfertige Präparat unmittelbar nach dem Auflösen verwenden, um mikrobielle Verunreinigungen zu verhindern.
• Verwenden Sie bitte ausschliesslich das mitgelieferte Injektionszubehör. Die Anwendung anderer Injektions-/Infusionsbestecke kann mit Risiken verbunden sein oder die Wirksamkeit beeinträchtigen.

Anleitung für das Auflösen:

	1. Lösungsmittel und Konzentrat in den ungeöffneten Flaschen auf Zimmertemperatur bringen. Nicht direkt aus dem Kühlschrank verwenden. 2. Die Schutzkappen von der Konzentratflasche und Lösungsmittelflasche entfernen und die Gummistopfen beider Flaschen mit einem Alkoholtupfer desinfizieren. 3. Die Lösungsmittelflasche auf eine feste, ebene Fläche stellen. Das in Abb. 1 beschriebene Mix2Vial-Set mit dem blauen Adapter auf die Lösungsmittelflasche (LM) aufsetzen und bis zum Anschlag nach unten drücken (Abb. 2+3).
	4. Die Konzentratflasche (K) auf eine feste, ebene Fläche stellen. Die Lösungsmittelflasche (LM) mit dem Mix2Vial-Set umdrehen und senkrecht mit dem transparenten Ende auf die Konzentratflasche (K) aufsetzen und bis zum Anschlag nach unten drücken (Abb. 4). Das Vakuum in der Konzentratflasche saugt das Lösungsmittel an.
	5. Die Konzentratflasche mit Mix2Vial-Set und der verbundenen Lösungsmittelflasche leicht schwenken (nicht schütteln) bis das Produkt vollständig gelöst ist. Das Konzentrat löst sich bei Zimmertemperatur spätestens nach 10 Minuten vollständig. Dabei ist eine leichte Schaumbildung möglich, die sich auflösen wird. Die Lösungsmittelflasche zusammen mit dem blauen Adapter von der Konzentratflasche abdrehen (Abb. 5) und die Lösungsmittelflasche mit dem blauen Adapter verwerfen.

Injektion:

Der Puls sollte vor und während der Injektion gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz klingt normalerweise nach Verlangsamen oder Unterbrechen der Injektion schnell wieder ab.

1. Die Spritze mit dem transparenten Adapter der Konzentratflasche verbinden. Die Flasche samt Einmalspritze umdrehen und das aufgelöste Präparat in die Spritze aufziehen (Abb. 6). Die Injektionslösung in der Spritze sollte klar oder leicht schillernd sein. Nachdem das Produkt in die Spritze überführt wurde, den Spritzenzylinder fassen und die Spritze vom transparenten Adapter der Konzentratflasche entfernen (Abb. 7). Verwerfen Sie die Konzentratflasche mit dem Adapter.

2. Vorgesehene Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer desinfizieren.

3. Die beigepackte Flügelkanüle auf die Spritze aufsetzen.

4. Stechen Sie die Flügelkanüle in die gewählte Vene. Wenn Sie die Vene vor der Punktion gestaut haben, damit Sie sie besser sehen können, müssen Sie die Stauung öffnen, bevor Sie mit der Injektion beginnen. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen, da dies zur Bildung von Blutgerinnseln führen könnte.

5. Injizieren Sie die Lösung langsam in die Vene, wobei die Injektionsgeschwindigkeit höchstens 2-3 ml pro Minute betragen sollte.

Wenn Sie mehr als eine Flasche des Konzentrates benötigen, kann die Flügelkanüle in der Vene belassen werden. Zum Herstellen der gebrauchsfertigen Lösung immer ein neues Mix2Vial-Set benutzen.

Nicht verbrauchte Lösung und Abfallmaterialien müssen entsprechend den gültigen Vorschriften entsorgt werden.

Zulassungsnummer

56133 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

OCTAPHARMA AG, Seidenstrasse 2, 8853 Lachen.

Stand der Information

August 2016.

AMZV

Composizione

1 flaconcino di polvere

* Standard internazionale per i concentrati di fattore VIII della coagulazione umano.

** Standard internazionale per i concentrati di fattore Von Willebrand.

Dopo la ricostituzione con la quantità di solvente inclusa nella confezione, la soluzione contiene 100 UI di FVIII/100 UI di VWF per ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Un flaconcino di polvere contenente fattore VIII della coagulazione e fattore Von Willebrand per uso endovenoso dopo ricostituzione nel solvente incluso nella confezione (acqua per preparazioni iniettabili contenente lo 0,1% di polisorbato 80).

Un flaconcino di WILATE 500 contiene: 500 UI di fattore VIII della coagulazione e 500 UI di fattore Von Willebrand

Un flaconcino di WILATE 1000 contiene: 1'000 UI di fattore VIII della coagulazione e 1'000 UI di fattore Von Willebrand

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Malattia di Von Willebrand

Profilassi e trattamento delle emorragie o trattamento dei sanguinamenti chirurgici nei pazienti con malattia di von Willebrand (VWD), quando il trattamento con desmopressina (DDAVP) da solo è inefficace o controindicato.

Emofilia A

Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti con emofilia A (carenza congenita del FVIII).

Posologia/Impiego

Il preparato è efficace solo se somministrato per via endovenosa.

Il trattamento deve essere avviato solo sotto la supervisione di un medico con esperienza nella gestione dei disturbi della coagulazione. Il medicamento è solo monouso e deve essere somministrato l'intero contenuto del flaconcino. Il medicamento non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti nazionali.

Malattia di Von Willebrand

Il rapporto attività del FVIII‑attività del cofattore ristocetinico è di 1:1. In generale, 1 UI/kg di peso corporeo (PC) di FVIII:C e VWF:RCo aumenta di 1,5‑2 UI/dl l'attività della rispettiva proteina. Normalmente sono necessarie da 20 a 50 UI di Wilate/kg PC circa per raggiungere una emostasi adeguata. In tal modo, il VWF:RCo e il FVIII:C aumenteranno circa del 30‑100%.

Può essere necessaria una dose iniziale da 50‑80 UI di Wilate/kg PC, in particolare nei pazienti con malattia di Von Willebrand di tipo 3, nei quali il mantenimento di livelli plasmatici adeguati può richiedere dosaggi più alti rispetto ad altri tipi di malattia di Von Willebrand.

Prevenzione di emorragie in caso di interventi chirurgici o traumi gravi:

Per la prevenzione di emorragie nel quadro di interventi chirurgici, Wilate deve essere somministrato 1‑2 ore prima dell'intervento chirurgico.

Si devono raggiungere livelli plasmatici di VWF:RCo >60 UI/dl (>60%) e livelli plasmatici di FVIII:C >40 UI/dl (>40%).

La somministrazione della dose adeguata deve essere ripetuta ogni 12‑24 ore di trattamento. La posologia e la durata della terapia dipendono dall'efficacia clinica, dal tipo e dalla gravità dell'emorragia e dai livelli plasmatici di VWF:RCo e FVIII:C.

Quando si utilizza un preparato a base di VWF contenente FVIII, il medico curante deve tener conto del fatto che i pazienti con malattia di Von Willebrand trattati per periodi di tempo prolungati possono presentare un aumento significativo dei livelli plasmatici del FVIII:C, con conseguente aumento del rischio di trombosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio clinici e diagnostici noti. In presenza di livelli eccessivi di FVIII:C nel plasma si deve prendere in considerazione una riduzione della dose e/o il prolungamento dell'intervallo di somministrazione o l'impiego di preparati a basso contenuto di FVIII.

Profilassi continua:

La profilassi a lungo termine in pazienti con VWD richiede la somministrazione di dosi da 20‑40 UI/kg di peso corporeo due-tre volte a settimana. In alcuni casi, ad esempio in pazienti con sanguinamento gastrointestinale, possono essere necessarie dosi più alte.

Emofilia A

La posologia e la durata della terapia dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dalla localizzazione ed entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di FVIII da somministrare viene espresso in Unità Internazionali (UI), conformemente allo standard dell'OMS per il FVIII. L'attività del FVIII nel plasma viene espressa in percentuale (riferita al plasma umano normale) o in UI (riferita allo Standard internazionale per il fattore VIII nel plasma). Un'unità internazionale (UI) di FVIII equivale alla quantità di FVIII presente in 1 ml di plasma umano normale.

Il calcolo della dose si basa sul dato empirico per cui 1 UI di FVIII/kg PC aumenta l'attività del FVIII in media dell'1,5‑2% dell'attività normale.

La dose necessaria può essere determinata con la seguente formula:

Unità internazionali necessarie = PC (kg) x aumento di FVIII desiderato (%) (UI/dl) x 0,5 UI/kg

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all'efficacia clinica nel singolo caso.

Nel caso degli eventi emorragici riportati, l'attività del FVIII non deve scendere sotto i livelli plasmatici (in % del normale o UI/dl) riferiti nel periodo corrispondente. La seguente tabella può essere usata come guida per la determinazione della dose negli episodi emorragici e in chirurgia.

Schema di trattamento di emorragie ed interventi chirurgici

Profilassi continua:

La profilassi a lungo termine delle emorragie nell'emofilia A grave, ove indicata, richiede la somministrazione di dosi di Wilate pari a 20‑40 UI/kg PC due o tre volte a settimana. Anche in questo caso, il dosaggio deve essere adeguato alla situazione clinica individuale. In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli di somministrazione più ravvicinati o dosi più alte.

Infusione continua:

Prima degli interventi chirurgici deve essere effettuata una analisi farmacocinetica per determinare la clearance. La velocità iniziale dell'infusione può essere calcolata nel seguente modo:

Velocità di infusione (UI/kg/h) = clearance (ml/kg/h) x livelli desiderati/misurati (UI/ml).

Dopo le prime 24 ore di infusione continua, la clearance deve essere calcolata giorno per giorno utilizzando la suddetta equazione con il livello misurato e la velocità di infusione utilizzata.

Nel corso del trattamento, è opportuna un'appropriata determinazione dei livelli di FVIII come guida per la dose da somministrare e per la frequenza delle infusioni. Soprattutto in caso di interventi chirurgici maggiori è indispensabile il preciso monitoraggio della terapia sostitutiva (attività del FVIII nel plasma).

Le risposte al trattamento con fattore VIII possono variare nei singoli pazienti, raggiungendo emivite e recuperi in vivo differenti.

I pazienti che ricevono concentrati di FVIII devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del FVIII. Se l'attività plasmatica attesa per il FVIII non viene raggiunta o se l'emorragia non risulta controllata con la dose adeguata, deve essere eseguito un test per la determinazione di inibitori del FVIII.

Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con il FVIII può risultare inefficace e devono essere considerate opzioni terapeutiche alternative. Il trattamento di questi pazienti deve essere effettuato da medici con esperienza nella gestione di pazienti con disturbi della coagulazione. Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Istruzioni posologiche speciali

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di WILATE in bambini di età inferiore a 6 anni.

Modo di somministrazione

Dopo la ricostituzione, da effettuarsi come descritto alla rubrica «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione», WILATE deve essere somministrato per via endovenosa a bassa velocità. La velocità di iniezione o di infusione non deve superare i 2‑3 ml al minuto.

Controindicazioni

WILATE non deve essere somministrato in caso di ipersensibilità a uno dei principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Come per tutti i prodotti proteici plasmaderivati per somministrazione endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilità (allergiche). I pazienti pertanto devono essere monitorati per tutta la durata dell'iniezione.

I pazienti devono essere informati per quanto riguarda i segni di ipersensibilità o di reazioni allergiche (come ad es. eruzione cutanea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, stridore, ipotensione e shock anafilattico).

In caso di comparsa di sintomi allergici, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e consultare un medico. Il trattamento dello shock deve basarsi sugli standard medici correnti.

Le misure standard per la prevenzione di infezioni trasmissibili con l'uso di medicamenti derivati da plasma o sangue umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per marker specifici di infezione e l'adozione di procedure efficaci per l'inattivazione/rimozione dei virus.

Malgrado tali misure, con la somministrazione di medicamenti derivati da plasma o sangue umano la possibilità di trasmissione di agenti infettivi non può essere completamente esclusa. Ciò vale anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni infettivi.

Le misure sono ritenute efficaci contro i virus incapsulati quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) e per il virus non incapsulato dell'epatite A.

Le misure possono avere efficacia limitata contro virus non incapsulati quali il parvovirus B19.

L'infezione da parvovirus B19 può avere conseguenze gravi nelle donne in gravidanza (infezione fetale) e per i pazienti con immunodeficienza o aumentata produzione eritrocitaria (ad es. nel caso dell'anemia emolitica).

Il nome e il numero di lotto del prodotto devono essere registrati ad ogni somministrazione di Wilate in modo da mantenere la tracciabilità tra il paziente ed il numero di lotto del preparato.

Per i pazienti regolarmente trattati con preparati derivati da sangue o plasma umano (ad es. preparati contenenti VWF/FVIII) si raccomanda un'adeguata vaccinazione contro l'epatite (epatite A e B).

Malattia di Von Willebrand

Quando si utilizza un preparato a base di VWF contenente FVIII, il medico curante deve tener conto del fatto che una terapia prolungata può provocare un eccessivo aumento del FVIII:C. Nei pazienti che ricevono preparati a base di VWF contenenti FVIII, i livelli plasmatici di FVIII:C devono essere monitorati per evitare il permanere di livelli plasmatici eccessivi, che possono aumentare il rischio di trombosi.

Per i preparati a base di VWF contenenti FVIII sussiste il rischio di complicazioni trombotiche, in particolare in pazienti per i quali fattori di rischio clinici e di diagnostici sono noti. Pertanto, i pazienti a rischio devono essere monitorati per i segni precoci di trombosi. In linea generale deve essere istituita una profilassi tromboembolica in accordo alle correnti raccomandazioni.

I pazienti con malattia di Von Willebrand, specialmente se di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il VWF. Se l'aumento dei livelli plasmatici del VWF:RCo atteso non viene raggiunto o se l'emorragia non risulta controllata con la dose adeguata, deve essere eseguito un test idoneo a determinare la presenza di anticorpi anti‑VWF. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con il VWF può risultare inefficace e devono essere considerate opzioni terapeutiche alternative. Il trattamento di questi pazienti deve essere effettuato da medici con esperienza nella gestione di pazienti con disturbi della coagulazione.

Emofilia A

La comparsa di anticorpi neutralizzanti (inibitori) diretti contro il FVIII è una complicazione nota nella gestione di pazienti con emofilia A. Questi inibitori generalmente sono immunoglobuline IgG dirette contro l'attività del FVIII e quantificate in unità Bethesda modificate. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla quantità di FVIII somministrata ed è massimo nei primi 20 giorni di trattamento. In casi rari, gli inibitori possono presentarsi anche dopo i primi 100 giorni di trattamento. Dopo il trattamento ripetuto con FVIII, i pazienti devono essere valutati per la comparsa di inibitori del FVIII mediante osservazione clinica e test di laboratorio adeguati. Cfr. anche «Effetti indesiderati».

Casi di comparsa di inibitori ricorrenti (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un preparato a base di fattore VIII ad un altro in pazienti con storia di sviluppo di inibitori e più di 100 giorni di esposizione. Si raccomanda pertanto di monitorare i pazienti per lo sviluppo di inibitori dopo il passaggio da un preparato all'altro.

Wilate 500 contiene fino a 2,55 mmol (58,7 mg) di sodio per flaconcino. Wilate 1000 contiene fino a 5,1 mmol (117,3 mg) di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Non sono note interazioni con altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Non sono stati effettuati studi sperimentali relativi alla funzione riproduttiva con FVIII/VWF.

Malattia di Von Willebrand

Non sono disponibili dati consolidati sull'uso in donne in gravidanza o in allattamento. Wilate deve essere somministrato durante la gravidanza e l'allattamento solo se assolutamente necessario. Si deve tenere presente che il parto aumenta il rischio di sanguinamenti nelle donne con malattia di Von Willebrand.

Emofilia A

A causa dei rari casi di emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati consolidati sull'uso in gravidanza e durante l'allattamento. Pertanto, Wilate deve essere somministrato durante la gravidanza e l'allattamento solo se assolutamente necessario.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

WILATE non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riepilogo: ipersensibilità o reazioni allergiche (come ad es. angioedema, sensazione di bruciore e dolore pungente nella sede di iniezione, brividi, sensazione di calore, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, tremore, vomito e stridore) sono state osservate raramente, in singoli casi fino allo shock anafilattico. In casi rari è stato riscontrato un aumento della temperatura corporea. Inoltre, in casi rari i pazienti possono sviluppare inibitori diretti contro il FVIII e, in casi molto rari, inibitori diretti contro il VWF.

La tabella di seguito è basata sulla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.

Occasionale (da >1/1'000 a <1/100)

Raro (da >1/10'000 a <1/1'000)

Molto raro (<1/10'000)

Malattia di Von Willebrand

In casi molto rari, i pazienti con malattia di Von Willebrand, soprattutto quelli di tipo 3, possono sviluppare inibitori del VWF. La comparsa di tali inibitori si manifesta come una risposta clinica insufficiente. Questi inibitori possono formare complessi e presentarsi in concomitanza con reazioni anafilattiche. Per tale motivo, i pazienti con reazioni anafilattiche devono essere testati per verificare la presenza di inibitori.

In questi casi si raccomanda di consultare un centro specializzato per l'emofilia.

Gli studi clinici o l'esperienza successiva all'omologazione non hanno ad oggi riportato casi di inibitori del VWF.

In pazienti con malattia di Von Willebrand, in particolare quelli a rischio noto di trombosi trattati con fattori della coagulazione, sono state descritte complicazioni trombotiche. Nei pazienti a rischio occorre pertanto prestare attenzione ai primi segni di trombosi e, se necessario, istituire le misure antitrombotiche del caso.

Nei pazienti con malattia di Von Willebrand trattati con prodotti a base di VWF contenenti FVIII, il permanere di livelli elevati di FVIII:C nel plasma può aumentare il rischio di trombosi.

Emofilia A

In casi rari, i pazienti con emofilia A possono sviluppare inibitori del FVIII. La comparsa di tali inibitori si manifesta come una risposta clinica insufficiente. In questi casi si raccomanda di consultare un centro specializzato per l'emofilia.

L'esperienza con Wilate in pazienti non precedentemente trattati è limitata. In uno studio clinico che ha coinvolto 24 pazienti non precedentemente trattati e con un minimo di 50 giorni di esposizione sono stati individuati solo tre pazienti con inibitori persistenti e clinicamente rilevanti con un titolo al di sopra di 5 unità Bethesda. Tre pazienti hanno sviluppato inibitori transitori a basso titolo senza alcuna manifestazione di tipo clinico, mentre due pazienti hanno manifestato inibitori a basso titolo in una sola occasione, non confermati alla ripetizione della misurazione.

Per informazioni di sicurezza sulla sicurezza virale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Posologia eccessiva

Finora non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio con il FVIII/VWF umano. Un massiccio sovradosaggio può dar luogo a complicazioni tromboemboliche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD06

Meccanismo d'azione, farmacodinamica, efficacia clinica

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici: fattori della coagulazione del sangue:

fattore Von Willebrand e fattore VIII della coagulazione in combinazione.

Malattia di Von Willebrand

Il VWF (in concentrato) è un normale costituente del plasma umano che si comporta allo stesso modo del VWF endogeno.

La somministrazione del VWF consente la correzione delle anomalie emostatiche nei pazienti che soffrono di carenza di VWF a due livelli:

• Il VWF ristabilisce l'adesione piastrinica al subendotelio vascolare del sito vascolare danneggiato (legandosi al subendotelio vascolare ed alla membrana piastrinica), provvedendo all'emostasi primaria, come evidenziato dalla riduzione del tempo di emorragia. Questo effetto si manifesta immediatamente e dipende in larga misura dal livello di polimerizzazione della proteina;
• Il VWF conduce a una correzione ritardata della carenza di FVIII associata. Con la somministrazione endovenosa, il VWF si lega al FVIII endogeno (che viene normalmente prodotto dal paziente) e lo stabilizza, evitandone la rapida degradazione.

La somministrazione di VWF puro (preparati a base di VWF a basso contenuto di FVIII) ripristina il livello plasmatico di FVIII:C con un certo ritardo rispetto alla prima infusione.

La somministrazione di un preparato a base di VWF contenente FVIII ripristina il livello plasmatico di FVIII:C subito dopo la prima infusione.

Oltre a fungere da protezione per il FVIII, il VWF media l'adesione piastrinica ai siti di danno vascolare ed è coinvolto nell'aggregazione piastrinica.

Emofilia A

Il complesso fattore VIII/fattore Von Willebrand consiste di due molecole (FVIII e VWF) con diverse funzioni fisiologiche.

Dopo l'infusione, il FVIII si lega al VWF nella circolazione del paziente.

Il FVIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato (FXa). Il fattore Xa converte la protrombina in trombina, la quale a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina, consentendo la formazione di un coagulo. L'emofilia A generalmente è un disturbo ereditario, legato al sesso, della coagulazione del sangue dovuta a livelli ridotti di FVIII, e che può provocare emorragie profuse a livello di articolazioni, muscoli o organi interni, sia spontanee sia in seguito a traumi o interventi chirurgici.

Con la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di FVIII aumentano, consentendo una temporanea correzione del fattore carente e della tendenza alle emorragie.

Farmacocinetica

Malattia di Von Willebrand

Il VWF (in concentrato) è un normale costituente del plasma umano che si comporta allo stesso modo del VWF endogeno.

La metanalisi di tre studi di farmacocinetica che ha valutato i dati di 24 pazienti affetti ha prodotto i seguenti risultati:

SD = deviazione standard

AUC (Area Under the Curve) = Area sotto la curva riferita al PC

T ½ = emivita

MRT (Mean Residence Time) = tempo di permanenza medio

Emofilia A

Il FVIII (in concentrato) è un normale costituente del plasma umano che si comporta allo stesso modo del FVIII endogeno.

Dopo l'iniezione del prodotto, dai 2/3 ai 3/4 circa del FVIII restano in circolazione. L'attività del FVIII nel plasma deve essere tra l'80% e il 120% dell'attività del FVIII attesa.

L'attività del FVIII diminuisce con un decadimento esponenziale in due fasi. Nella fase iniziale, il FVIII si distribuisce nei liquidi corporei ed è eliminato dal plasma con un'emivita di 3‑6 ore. Nella fase successiva, più lenta, l'emivita varia tra le 8 e 18 ore, con una media di 15 ore, il che corrisponde all'emivita biologica.

I risultati di seguito riportati sono stati osservati per Wilate in uno studio clinico condotto su 12 pazienti (metodo cromogenico, doppia misurazione):

SD = deviazione standard

AUC (Area Under the Curve)= Area sotto la curva concentrazione-tempo riferita al PC

MRT (Mean Residence Time) = tempo di permanenza medio

Dati preclinici

I componenti medicalmente attivi contenuti in Wilate, il FVIII e il VWF, sono normali costituenti del plasma umano e si comportano come fattori endogeni.

Tali fattori non richiedono studi convenzionali sugli animali in quanto non aggiungerebbero informazioni utili all'esperienza clinica esistente.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Wilate non può essere somministrato in combinazione con altri medicamenti o contemporaneamente con altre preparazioni endovenose nello stesso sistema di infusione.

La somministrazione endovenosa deve essere effettuata esclusivamente con l'uso del kit fornito in dotazione, poiché non è possibile escludere l'assorbimento di FVIII/VWF da parte delle superfici interne di alcuni kit per l'iniezione.

Influenza su metodi diagnostici

Non è nota alcuna influenza sui metodi diagnostici.

Stabilità

3 anni.

La data di scadenza è riportata sul contenitore e sulla confezione esterna. WILATE non deve essere utilizzato oltre questa data.

Il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.

La stabilità della soluzione pronta all'uso è stata dimostrata per 4 ore a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C). Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare la polvere e il solvente in frigorifero a temperature comprese tra +2 °C e +8 °C (in frigorifero) e conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare.

Wilate può anche essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a +25 °C) per 2 mesi. In questo caso, la scadenza del prodotto si riduce a 2 mesi dopo la data in cui è stato tolto dal frigorifero. La nuova data di scadenza deve essere annotata dal paziente sulla scatola.

La soluzione pronta all'uso è solo monouso e l'eventuale residuo deve essere smaltito.

Conservare il medicamento con cura e tenere fuori dalla portata dei bambini!

Indicazioni per la manipolazione

Per iniezione endovenosa dopo ricostituzione nel solvente fornito in dotazione (acqua per preparazioni iniettabili con 0,1% di polisorbato 80)

• Si prega di leggere tutte le istruzioni e di seguirle con attenzione.
• Non utilizzare Wilate dopo la data di scadenza indicata sull'etichetta e sulla confezione esterna.
• Durante tutte le fasi della procedura, prestare la massima attenzione alla sterilità.
• La soluzione iniettabile pronta all'uso all'interno della siringa è chiara o leggermente perlata (opalescente). Non utilizzare soluzioni che sono torbide o con depositi.
• Utilizzare la soluzione immediatamente dopo la ricostituzione per evitare contaminazioni microbiche.
• Utilizzare solo il kit di iniezione fornito in dotazione. L'uso di altri dispositivi di iniezione/infusione può comportare rischi o compromettere l'efficacia.

Istruzioni per la ricostituzione:

Iniezione:

Il battito cardiaco deve essere rilevato prima e durante l'iniezione. Un aumento significativo della frequenza cardiaca in genere si risolve rapidamente riducendo la velocità di iniezione o interrompendo l'iniezione.

2. Disinfettare la sede di iniezione prescelta con un batuffolo di cotone imbevuto di alcool.

3. Applicare alla siringa l'ago a farfalla fornito in dotazione.

4. Inserire l'ago a farfalla nella vena prescelta. Se è stato usato un laccio emostatico per rendere la vena più facilmente visibile, sciogliere il laccio prima di iniziare l'iniezione. Il sangue non deve scorrere nella siringa perché ciò può portare alla formazione di coaguli.

5. Iniettare la soluzione lentamente nella vena, ad una velocità non superiore a 2‑3 ml al minuto.

Se si utilizza più di un flaconcino di concentrato, l'ago a farfalla può essere lasciato nella vena. Per la preparazione della soluzione, utilizzare sempre un Mix2Vial nuovo.

Il medicamento non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente.

Numero dell'omologazione

56133 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

OCTAPHARMA AG, Seidenstrasse 2, CH-8853 Lachen.

Stato dell'informazione

Agosto 2016.

OEMéd

Composition

1 flacon de substance sèche

* International Standard for Human Coagulation Factor VIII Concentrate (norme internationale pour le concentré de facteur VIII de coagulation humain).

** International Standard for von Willebrand Factor Concentrate (norme internationale pour le concentré de facteur de von Willebrand).

Une fois reconstituée dans la quantité fournie de solvant, la solution contient 100 U.I. F VIII/100 U.I. VWF par ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Un flacon de substance sèche contient le facteur VIII de coagulation humain et le facteur von Willebrand pour administration intraveineuse après dissolution dans le solvant fourni (eau pour préparations injectables contenant 0,1% de Polysorbate 80).

Un flacon de Wilate 500 contient: 500 U.I. de facteur VIII de coagulation humain et 500 U.I. de facteur von Willebrand.

Un flacon de Wilate 1000 contient: 1000 U.I. de facteur VIII de coagulation humain et 1000 U.I. de facteur von Willebrand.

Indications/Possibilités d’emploi

Maladie de von Willebrand

Prévention et traitement des hémorragies ou traitement des hémorragies lors d'interventions chirurgicales chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand (MVW), lorsque le traitement par desmopressine (DDAVP) est inefficace ou contre-indiqué.

Hémophilie A

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en FVIII).

Posologie/Mode d’emploi

Le produit n'a d'effet qu'en administration intraveineuse.

Le traitement ne doit être initié que sous la surveillance d'un spécialiste du traitement des troubles de la coagulation. Le produit est à usage unique et il convient d'administrer la totalité du contenu du flacon. Tout reste de contenu non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Maladie de von Willebrand

Le ratio entre l'activité du FVIII et l'activité du facteur von Willebrand:cofacteur ristocétine (VWF:RCo) est de 1:1. En général, 1 UI/kg de poids corporel (PC) de FVIII:C et 1 UI/kg de PC de VWF:RCo augmentent l'activité plasmatique de chaque protéine de 1,5 à 2 U.I./dl. Habituellement, environ 20 à 50 U.I. de Wilate/kg de PC sont nécessaires pour assurer l'hémostase. Ceci permet d'augmenter le FVIII:C et le VWF:RCo chez les patients d'environ 30 à 100%.

Une dose initiale de 50 à 80 U.I. de Wilate/kg de PC peut être nécessaire, particulièrement chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 3, pour lesquels le maintien des taux plasmatiques souhaités nécessite des doses plus importantes que pour les autres types de maladie de von Willebrand.

Prévention des hémorragies lors d'une opération ou en cas de traumatisme sévère:

Pour la prévention des hémorragies lors d'une opération, l'administration de Wilate doit débuter 1 à 2 heures avant l'intervention chirurgicale.

Un taux de VWF:RCo >60 U.I./dl (>60%) et un taux de FVIII:C >40 U.I./dl (>40%) doivent être atteints.

Une dose appropriée doit être ré-administrée toutes les 12 à 24 heures pendant le traitement. La posologie et la durée du traitement dépendent de l'efficacité clinique, de la nature et de la sévérité du saignement, ainsi que des taux plasmatiques de VWF:Rco et de FVIII:C.

Lors de l'emploi d'un concentré de VWF contenant du FVIII, le médecin traitant doit tenir compte du fait que les patients atteints de la maladie de von Willebrand, à qui l'on administre un concentré de VWF contenant du FVIII sur une longue période, peuvent présenter des taux plasmatiques excessivement élevés de FVIII:C. Ceux-ci peuvent être susceptibles d'accroître le risque d'événements thrombotiques, en particulier chez les patients dont les paramètres cliniques ou de laboratoire indiquent la présence de facteurs de risque. Si les taux plasmatiques de FVIII:C sont trop élevés, des doses plus faibles et/ou l'augmentation de l'intervalle entre les doses ou le recours à un concentré de VWF contenant une plus faible concentration en FVIII doivent être envisagées.

Traitement préventif au long cours (prophylaxie):

Dans le traitement prophylactique au long cours chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand, 20 à 40 U.I. de Wilate par kg de poids corporel (PC) doivent être administrés deux à trois fois par semaine. Dans certains cas, par exemple chez les patients atteints d'hémorragies gastro-intestinales, des posologies plus élevées peuvent être nécessaires.

Hémophilie A

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la gravité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'ampleur de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de FVIII à administrer est exprimé en Unités Internationales (U.I.), calculées à l'aide du standard OMS pour les concentrés de FVIII. L'activité plasmatique du FVIII est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport au standard international pour le FVIII plasmatique). Une Unité Internationale (U.I.) du FVIII humain est équivalente à la quantité de FVIII présente dans 1 ml de plasma humain normal.

Le calcul de la dose requise de facteur VIII repose sur l'observation empirique qu'1 U.I. de facteur VIII humain par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur VIII de 1,5% à 2% par rapport à l'activité normale.

La dose requise peut être déterminée à l'aide de la formule suivante:

Nombre d'unités requises = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (%) (U.I./dl) × 0.5 U.I./kg

La quantité à administrer et la fréquence d'administration de FVIII doivent toujours être déterminées en tenant compte de l'efficacité clinique individuelle.

En présence d'événements hémorragiques tels que ceux cités ci-dessous, l'activité du facteur VIII ne doit pas descendre en dessous du taux plasmatique indiqué (en % par rapport au plasma humain normal ou en U.I./dl) pendant la période de traitement correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour déterminer la posologie en cas d'épisodes hémorragiques et en cas d'interventions chirurgicales.

Schéma de traitement pour les hémorragies et les interventions chirurgicales

Traitement préventif au long cours (prophylaxie):

Pour un traitement préventif au long cours des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, des doses de 20 à 40 U.I. de Wilate/kg de poids corporel doivent être administrées 2 à 3 fois par semaine. A nouveau, il est nécessaire d'adapter la quantité à administrer en tenant compte de la situation clinique individuelle. Dans certains cas, particulièrement chez les jeunes patients, des intervalles d'administration plus courts ou des doses plus importantes peuvent être nécessaires.

Perfusion continue:

Une analyse pharmacocinétique doit être réalisée préalablement à une intervention chirurgicale afin d'obtenir une estimation de la clairance. La vitesse de perfusion initiale peut-être calculée de la manière suivante:

Vitesse de perfusion (U.I./kg/h) = clairance (ml/kg/h) × concentration stable désirée (U.I./ml).

Après les premières 24 heures de perfusion continue, il est recommandé de recalculer tous les jours la clairance en utilisant l'équation ci-dessus avec la concentration mesurée et la vitesse connue de perfusion.

Durant le traitement, le taux de facteur VIII doit être déterminé de manière appropriée afin d'ajuster les doses à administrer et la fréquence des perfusions. Plus particulièrement pour les interventions chirurgicales majeures, un suivi rigoureux du traitement de substitution (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

Dans la réponse au traitement par le facteur FVIII, les taux de récupération in vivo et les demi-vies observées peuvent varier selon les individus.

Les patients, recevant un concentré de FVIII, doivent être surveillés par rapport au développement d'inhibiteurs du FVIII. Si les taux souhaités d'activité plasmatique du facteur VIII ne sont pas obtenus, ou si l'épisode hémorragique n'est pas maîtrisé après administration d'une dose appropriée, une analyse devra être réalisée pour déterminer la présence d'un inhibiteur du FVIII.

Chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteur, le traitement par le facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres alternatives thérapeutiques devront être envisagées. Le suivi de tels patients doit être réalisé par des médecins ayant l'expérience du traitement des troubles de l'hémostase. Se référer également au paragraphe «Mises en garde et précautions d'emploi».

Recommandation spéciale de dosage

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l'usage de Wilate chez les enfants de moins de 6 ans.

Mode d'administration

Après dissolution du produit comme indiqué sous la rubrique «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation», Wilate est administré lentement par voie intraveineuse. Il est recommandé de ne pas dépasser la vitesse d'injection ou de perfusion de 2 à 3 ml par minute.

Contre-indications

Wilate ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Comme pour toute administration par perfusion intraveineuse d'un produit contenant des protéines plasmatiques, des réactions d'hypersensibilité (réactions allergiques) sont possibles. Les patients doivent être étroitement surveillés durant la durée complète de la perfusion.

Les patients doivent être informés des signes précoces d'une réaction d'hypersensibilité ou de réactions allergiques (comme par ex. urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, stridor, hypotension pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique).

Si de tels symptômes apparaissent, le patient doit interrompre immédiatement le traitement et consulter son médecin. Le traitement de choc doit se faire en suivant les directives médicales actuelles sur le traitement de choc.

Pour prévenir les infections pouvant résulter de l'utilisation de médicaments préparés à partir du sang ou du plasma humain, des mesures standards sont appliquées. Ces mesures comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale.

Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir du sang ou du plasma humain sont administrés, la possibilité d'une transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces sur les virus enveloppés comme le VIH, le VHB et le VHC, et pour le virus non-enveloppé VHA.

Ces mesures peuvent être d'une efficacité limitée vis-à-vis de certains virus non enveloppés comme le parvovirus B19.

L'infection par le parvovirus B19 peut déclencher des réactions sévères chez les femmes enceintes (infection fœtale) et chez les sujets immunodéprimés ou présentant une production accrue d'érythrocytes (par ex. lors d'anémie hémolytique).

A chaque administration de Wilate, il est recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot du produit, afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de produit utilisé.

La vaccination contre l'hépatite A et l'hépatite B est généralement recommandée aux patients recevant régulièrement des produits fabriqués à partir de sang ou plasma humain (par ex. concentré de FVIII/VWF).

Maladie de von Willebrand

Lors de l'utilisation d'un concentré de VWF contenant le FVIII, le médecin traitant doit tenir compte de l'augmentation importante de FVIII:C qui peut être provoquée par un traitement continu. Chez les patients recevant des concentrés de VWF contenant le FVIII, les taux plasmatiques de FVIII:C doivent être surveillés pour éviter un taux plasmatique de FVIII:C trop important, ce qui pourrait augmenter le risque d'accidents thrombotiques.

L'apparition de complications thrombotiques lorsque sont utilisés des concentrés de VWF contenant le FVIII, a été décrite particulièrement chez les patients dont les paramètres cliniques ou de laboratoire indiquent la présence de facteurs de risque. Aussi, les signes précoces de thrombose doivent être surveillés chez les patients à risque. De manière générale, une prophylaxie contre une thromboembolie veineuse doit être mise en place, conformément aux recommandations en vigueur.

Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, particulièrement de type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du VWF. Si les taux plasmatiques du VWF:RCo souhaités ne sont pas atteints ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée avec des doses appropriées, un test adapté doit être réalisé pour déterminer si un inhibiteur du VWF est présent. Chez les patients présentant des concentrations élevées d'inhibiteurs, le traitement par le VWF peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être réalisé par des médecins expérimentés dans le traitement de patients présentant des troubles de l'hémostase.

Hémophilie A

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité pro-coagulante du FVIII et sont quantifiés en unités Bethesda (UB) par ml de plasma à l'aide d'un test modifié. Le risque de développement des inhibiteurs est corrélé à l'exposition au facteur antihémophilique VIII, ce risque étant maximum dans les 20 premiers jours d'exposition. Dans de rares cas, les inhibiteurs peuvent se développer après les 100 premiers jours d'exposition. Le développement d'inhibiteurs du FVIII doit être surveillé par un suivi clinique et des tests biologiques appropriés, chez les patients traités par le FVIII. Se référer également au paragraphe «Effets indésirables».

Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le passage d'un produit FVIII à un autre chez des patients précédemment traités avec plus de 100 jours d'exposition, qui avaient développé des inhibiteurs auparavant. Dès lors, il est recommandé de surveiller soigneusement l'apparition d'inhibiteurs chez les patients après tout changement de produit.

Wilate 500 contient jusqu'à 2,55 mmol (58,7 mg) de sodium par flacon. Wilate 1000 contient jusqu'à 5,1 mmol (117,3 mg) de sodium par flacon. Cette information est à prendre en considération lors du traitement de patients soumis à un régime pauvre en sodium.

Interactions

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'est connue à ce jour.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude de reproduction n'a été effectuée chez l'animal avec le facteur VIII/VWF.

Maladie de von Willebrand

L'expérience acquise lors de l'utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement n'est pas disponible. Wilate ne doit être administré au cours de la grossesse ou de l'allaitement qu'en cas d'indication absolue chez les femmes présentant un déficit en VWF, en tenant compte du fait que l'accouchement augmente le risque d'accidents hémorragiques chez ces patientes.

Hémophilie A

En raison du très petit nombre de cas d'hémophilie A chez la femme, l'expérience acquise pendant la grossesse et l'allaitement n'est pas disponible. Aussi, Wilate ne doit être administré qu'en cas d'indication absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Wilate n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé: une hypersensibilité ou des réactions allergiques (comme par ex. angio-œdème, sensation de brûlure et de piqûre au site d'injection, frissons, bouffée de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, éruption, hypotension, léthargie, nausées, agitation nerveuse, tachycardie, oppression thoracique, tremblements, vomissements, stridor) ont été rarement observées, et peuvent dans des cas isolés aller jusqu'au choc anaphylactique.

A de rares occasions, de la fièvre a été observée. Par ailleurs, les patients peuvent développer dans de rares cas des inhibiteurs du FVIII et dans de très rares cas des inhibiteurs du VWF. Le tableau ci-dessous correspond à la classification MedDRA par classe de systèmes d'organes.

Peu fréquent (≥1/1'000 bis <1/100)

Rare (≥1/10'000 bis <1/1'000)

Très rare (<1/10'000)

Maladie de von Willebrand

Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, particulièrement de type 3, peuvent très rarement développer des anticorps neutralisants du VWF. L'apparition de tels inhibiteurs se caractérise par une réponse clinique insuffisante. Ces inhibiteurs peuvent former des complexes et peuvent survenir simultanément à des réactions anaphylactiques. Aussi, la présence d'inhibiteur doit être recherchée chez les patients développant une réaction anaphylactique.

Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie.

Jusqu'à présent, aucun cas d'inhibiteur du facteur Von Willebrand n'a été rapporté des études cliniques ni de l'expérience post-marketing pour le Wilate.

Des complications thrombotiques ont été décrites chez les patients ayant une maladie de von Willebrand, tout particulièrement chez les patients traités par facteur de coagulation présentant des facteurs de risque. Aussi, les signes précoces de thrombose doivent être surveillés chez les patients à risque et si nécessaire, une prophylaxie contre une thromboembolie veineuse doit être mise en place, conformément aux recommandations en vigueur.

Chez les patients avec une maladie de von Willebrand, recevant des concentrés de VWF contenant le FVIII, les taux plasmatiques en FVIII:C trop importants peuvent augmenter le risque d'accidents thrombotiques.

Hémophilie A

Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants du FVIII. L'apparition de tels inhibiteurs se caractérise par une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie.

Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de Wilate chez les patients non préalablement traités. Lors d'une étude clinique réalisée sur 24 patients précédemment non traités avec un minimum de 50 jours d'exposition, la présence d'inhibiteurs persistants et cliniquement significatifs, manifeste à plus de 5 UB/ml, n'a été constatée que chez trois patients après le traitement avec Wilate. Trois patients ont développé des inhibiteurs transitoires à faible titre sans incidences cliniques. Chez deux patients, des inhibiteurs à faible titre ont été constatés lors d'une analyse unique, résultat non confirmé par des analyses répétées.

Pour toutes informations sur la sécurité virale, se référer au paragraphe «Mises en garde et précautions d'emploi».

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage avec le FVIII ou le VWF humain n'a été rapporté à ce jour. Des événements thromboemboliques sont possibles en cas de surdosage important.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD06

Mécanisme d'action, pharmacodynamie, efficacité clinique

Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, facteurs de coagulation sanguine:

facteur de von Willebrand et facteur VIII de coagulation en association.

Maladie de von Willebrand

Le VWF (issu du concentré) est un constituant normal du plasma humain et agit comme le VWF endogène.

L'administration de VWF permet la correction des anomalies de l'hémostase présentes chez les patients souffrant d'un déficit en VWF, à deux niveaux:

• Le VWF rétablit l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire au niveau de la lésion (en fixant à la fois le sous-endothélium vasculaire et la membrane plaquettaire). Le VWF permet l'hémostase primaire comme le montre la réduction du temps de saignement. Cet effet intervient immédiatement et dépend pour une grande part du niveau de polymérisation de la protéine;
• Le VWF produit une correction retardée du déficit associé en FVIII. Administré par voie intraveineuse, le VWF se lie au FVIII endogène (qui est produit normalement par le patient) et, en stabilisant ce facteur, réduit sa dégradation rapide.

Pour ces raisons, l'administration de VWF pur (concentré de VWF présentant un faible taux de FVIII) a pour effet de ramener le taux de FVIII:C à un niveau normal après la première perfusion qu'après un certain laps de temps.

L'administration de concentrés de VWF contenant du FVIII ramène le taux de FVIII:C à un niveau normal immédiatement après la première perfusion.

Outre son rôle protecteur vis-à-vis du FVIII, le VWF intervient en tant que médiateur de l'adhésion plaquettaire au niveau des lésions vasculaires et joue un rôle dans l'agrégation plaquettaire.

Hémophilie A

Le complexe FVIII/VWF est constitué de deux molécules (FVIII et VWF) ayant deux fonctions physiologiques différentes.

Injecté à un patient hémophile, le FVIII se lie au VWF dans la circulation sanguine du patient.

Le FVIII activé (FVIIIa) agit en tant que cofacteur du facteur IX activé (FIXa), en accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé (FXa). Le FXa convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot peut se former. L'hémophilie A est un déficit de la coagulation sanguine héréditaire lié au sexe, dûe à une diminution des taux du FVIII:C. Elle se caractérise par des hémorragies profuses dans les articulations, les muscles ou les organes internes, survenant soit spontanément ou à la suite d'une blessure ou d'une intervention chirurgicale.

Par un traitement de substitution, les taux plasmatiques du FVIII sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en ce facteur et une correction des tendances hémorragiques.

Pharmacocinétique

Maladie de von Willebrand

Le VWF (issu du concentré) est un constituant normal du plasma humain et agit comme le VWF endogène.

Les résultats suivants ont été observés en se basant sur la méta-analyse de trois études pharmacocinétiques utilisant les données évaluables de 24 patients:

DS = Déviation standard.

ASC (Aire sous la courbe) = Surface sous la courbe de temps de concentration plasmatique par rapport au poids corporel.

MRT mean residence time = Temps de séjour moyen.

Hémophilie A

Le facteur VIII (présent dans le concentré) est un constituant normal du plasma humain et se comporte comme le facteur VIII endogène.

Après injection du produit, environ 2/3 à 3/4 du facteur VIII restent en circulation. L'activité plasmatique du facteur VIII devrait se situer entre 80% et 120% de l'activité escomptée du facteur VIII.

L'activité du facteur VIII diminue de manière exponentielle en deux phases. Dans un premier temps, le facteur VIII est distribué dans les liquides corporels et est éliminé du plasma avec une demi-vie de 3 à 6 heures. Dans la deuxième phase plus lente, la demi-vie varie entre 8 et 18 heures, avec une moyenne de 15 heures. Ceci correspond à la demi-vie biologique.

Les résultats suivants ont été obtenus lors d'une étude pharmacocinétique réalisée avec Wilate chez 12 patients (test chromogène, détermination à double mesure):

DS = Déviation standard.

ASC (aire sous la courbe) = Surface sous la courbe de temps de concentration plasmatique par rapport au poids corporel.

MRT mean residence time = Temps de séjour moyen.

Données précliniques

Les FVIII et VWF contenus dans Wilate, ayant un effet thérapeutique, sont des constituants normaux du plasma humain et agissent comme les facteurs endogènes.

Les tests conventionnels de sécurité de ces composés ne sont pas requis sur les animaux étant donné qu'ils n'ajouteraient aucune information utile à l'expérience clinique existante.

Remarques particulières

Incompatibilités

Wilate ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou administré en même temps que d'autres préparations intraveineuses dans la même tubulure.

Seuls les dispositifs pour injection/perfusion fournis doivent être utilisés car le traitement peut échouer en raison de l'adsorption des FVIII et VWF sur la surface interne de certains matériels pour perfusion.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune influence connue sur les méthodes de diagnostic.

Durée de conservation

3 ans.

La date de péremption est indiquée sur le récipient et sur l'emballage. Wilate ne doit pas être utilisé au-delà de cette date.

Utiliser le produit immédiatement après sa reconstitution.

La durée de conservation de la solution reconstituée est de 4 heures à température ambiante (maximum de +25 °C). Afin d'éviter toute contamination, la solution doit être utilisée immédiatement après reconstitution.

Précautions particulières de conservation

Conserver le concentré et le solvant entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur). Conserver les flacons dans leur emballage d'origine, afin de les protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Wilate peut également être conservé 2 mois à température ambiante (jusqu'à max. 25 °C). Dans ce cas, la durée de conservation est de 2 mois après la première sortie du réfrigérateur. La nouvelle date de péremption doit être indiquée par le patient sur l'emballage extérieur.

La solution reconstituée doit être uniquement utilisée en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Conserver avec précaution et hors de portée des enfants!

Remarques concernant la manipulation

Solution pour administration intraveineuse après dissolution dans le solvant fourni (eau pour préparations injectables contenant 0,1% de Polysorbate 80).

• Lire attentivement les instructions et les suivre scrupuleusement.
• Ne pas utiliser Wilate après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette et le conditionnement.
• Durant la procédure décrite ci-dessous, la stérilité doit être maintenue.
• La solution présente dans la seringue doit être limpide ou légèrement opalescente. Ne pas injecter de solutions troubles ou présentant des dépôts.
• Utiliser immédiatement la solution préparée afin de prévenir toute contamination microbienne.
• N'utiliser que l'équipement pour la reconstitution et l'injection fourni. L'utilisation d'un autre matériel d'injection/perfusion peut induire des risques additionnels et avoir des conséquences sur l'efficacité du traitement.

Mise en solution du concentré:

	1. Laisser réchauffer le solvant et le concentré contenus dans les flacons fermés à température ambiante. Ne pas utiliser le produit directement à la sortie du réfrigérateur. 2. Retirer les opercules du flacon de poudre et du flacon de solvant et nettoyer les bouchons en caoutchouc à l'aide d'une compresse imbibée d'alcool. 3. Placer le flacon de solvant sur une surface plane. Placer le dispositif de transfert Mix2Vial avec l'adaptateur bleu (Fig.1) sur le flacon de solvant et l'enfoncer vers le bas jusqu'à ce qu'il s'enclenche (Fig. 2+3).
	4. Placer le flacon de concentré sur une surface plane. Retourner le dispositif Mix2vial avec le solvant et le placer à la verticale sur l'extrémité transparente du flacon de concentré et appuyer fermement vers le bas jusqu'à ce qu'il s'enclenche (Fig. 4). Le vide à l'intérieur du flacon de concentré aspire le solvant.
	5. Tourner doucement (ne pas secouer) le flacon de concentré avec le dispositif Mix2vial fixé au flacon de solvant jusqu'à ce que le produit soit complètement dissous. La dissolution est terminée en moins de 10 minutes à température ambiante. Il peut se produire une légère formation de mousse pendant la préparation. La mousse va disparaître. Séparer le flacon de solvant avec l'adaptateur bleu du flacon de concentré (Fig. 5). Éliminer le flacon de solvant vide avec l'adaptateur bleu.

Injection:

À titre de précaution, vous devez mesurer votre pouls avant et pendant l'injection. S'il se produit une forte augmentation de votre fréquence cardiaque, réduire la vitesse d'injection ou interrompre l'administration pendant un court moment.

1. Fixer la seringue à l'adaptateur transparent du flacon de concentré. Retourner le flacon et prélevez la solution dans la seringue à usage unique (Fig. 6). La solution présente dans la seringue doit être limpide ou légèrement nacrée. Dès que la solution a été transférée, tenir fermement le piston de la seringue et retirer la seringue de l'adaptateur transparent du flacon de concentré (Fig. 7). Éliminer le flacon de concentré avec l'adaptateur transparent.

2. Nettoyer le site d'injection avec une compresse imbibée d'alcool.

3. Fixer l'aiguille à ailettes pour injection fournie à la seringue.

4. Introduire l'aiguille pour injection dans la veine choisie. Si vous avez utilisé un garrot pour rendre la veine plus facile à voir, ce garrot doit être relâché avant de commencer l'injection. Du sang ne doit pas pénétrer dans la seringue, en raison du risque de formation de caillots de fibrine.

5. Injecter la solution dans la veine lentement, pas plus vite que 2 à 3 ml par minute.

Si vous utilisez plus d'un flacon de concentré pour un traitement, vous pouvez réutiliser la même aiguille pour injection et la même seringue. Pour la reconstitution de la solution, toujours utiliser un nouveau dispositif de transfert Mix2vial.

Toute solution non utilisée ou déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

56133 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

OCTAPHARMA AG, Seidenstrasse 2, 8853 Lachen.

Mise à jour de l’information

Août 2016.