Ropivacain Fresenius 2mg/ml 5 Beutel 200ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ropivacaini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Ropivacain Fresenius 2 mg/ml:

1 Infusionsbeutel zu 100 resp. 200 ml enthält 340 mg resp. 680 mg Natrium

1 Ampulle zu 10 ml resp. 20 ml enthält 34 mg resp. 68 mg Natrium

Ropivacain Fresenius 5 mg/ml:

1 Ampulle zu 10 ml enthält 31.7 mg Natrium

Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml:

1 Ampulle zu 10 ml resp. 20 ml enthält 29,9 mg resp. 59,8 mg Natrium

Ropivacain Fresenius 10 mg/ml:

1 Ampulle zu 10 ml resp. 20 ml enthält 28 mg resp. 56 mg Natrium

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ropivacain Fresenius 2 mg/ml, Injektions-/Infusionslösung (perineural, epidural):

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 2 mg Ropivacaini hydrochloridum.

1 Infusionsbeutel zu 100 ml resp. 200 ml enthält 200 mg resp. 400 mg Ropivacainhydrochlorid.

1 Ampulle zu 10 ml resp. 20 ml enthält 20 mg resp. 40 mg Ropivacainhydrochlorid.

Ropivacain Fresenius 5 mg/ml, Injektionslösung (intrathekal):

1 ml Injektionslösung enthält 5 mg Ropivacainhydrochlorid

1 Ampulle zu 10 ml enthält 50 mg Ropivacainhydrochlorid.

Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml, Injektionslösung (perineural, epidural):

1 ml Injektionslösung enthält 7,5 mg Ropivacainhydrochlorid

1 Ampulle zu 10 ml resp. 20 ml enthält 75 mg resp. 150 mg Ropivacainhydrochlorid.

Ropivacain Fresenius 10 mg/ml, Injektionslösung (epidural):

1 ml Injektionslösung enthält 10 mg Ropivacainhydrochlorid

1 Ampulle zu 10 ml resp. 20 ml enthält 100 mg resp. 200 mg Ropivacainhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chirurgische Anästhesie

Epiduralblockade bei Operationen, inkl. Sectio caesarea.

Intrathekalblock (Spinalanästhesie).

Plexusblockaden (obere/untere Extremität).

Feldblock.

Akute Schmerzbehandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen >12 Jahre

Kontinuierliche Epiduralinfusion (bis 72 h) oder intermittierende Bolusverabreichung (z.B. postoperativ oder Wehenschmerzen).

Feldblock.

Kontinuierliche periphere Nervenblockade mittels Infusion oder intermittierender Injektion, z.B. postoperatives Schmerzmanagement (bis 48 h).

Akute Schmerzbehandlung bei Kindern

(Peri- und postoperativ)

Kaudale Epiduralblockade (Kaudalblock) bei Kindern ab 1 Monat bis und mit 12 Jahren.

Periphere Nervenblockade bei Kindern von 1 bis 12 Jahren. Kontinuierliche Epiduralinfusion (bis 72 h) bei Kindern ab 1 Monat bis und mit 12 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Ropivacain Fresenius sollte nur unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in Regionalanästhesie angewendet werden.

Möglichkeiten zur Überwachung bzw. Medikamente zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein.

Sollte die Applikation einer hohen Dosis erforderlich sein (z.B. bei Epiduralblock), wird empfohlen, vorgängig eine Testdosis von 3–5 ml Lidocain (Xylocain 2%) mit Adrenalin (1:200'000) zu applizieren.

Übliche Dosierung (Erwachsene)

Individuelle Schwankungen bezüglich Beginn und Dauer der Anästhesie treten auf. Untenstehend sind die erwarteten Durchschnitts-Dosis-Bereiche angegeben. Für andere Lokalanästhesie-Techniken sollten Standard-Lehrbücher konsultiert werden.

Die Erfahrung des Arztes und der physische Allgemeinzustand des Patienten sind wichtig bei der Wahl der Dosierung.

Üblicherweise werden in der chirurgischen Anästhesie (z.B. epidurale Anwendung) höhere Konzentrationen und Dosen verwendet.

Zur Analgesie wird Ropivacain Fresenius 2 mg/ml empfohlen.

Bei abdominal-chirurgischen Eingriffen ist die Halbwertszeit kürzer.

Die folgende Tabelle zeigt die durchschnittlich notwendigen Dosierungen für Regionalanästhesien mit Ropivacain und dient als Richtlinie für die Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen >12 Jahre.

* n/a = nicht vorhanden.

Wird für einen Patienten mit einer anderen Technik zusätzliches Ropivacain eingesetzt, sollte eine Gesamtdosis von 225 mg nicht überschritten werden.

¹ Für eine Hauptnerven-Blockade muss die Dosis entsprechend dem Anwendungsort und dem Zustand des Patienten angepasst werden. Interskalenäre und supraclavikuläre Plexusblockaden können unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Korrekte Art der Applikation

Um eine intravaskuläre Injektion zu vermeiden, wird eine vorsichtige Aspiration vor und während der Injektion (Hauptdosis) empfohlen.

Die Hauptdosis sollte langsam oder mittels wiederholten Bolusinjektionen injiziert werden, mit einer Geschwindigkeit von 25–50 mg/min. Dabei müssen die Vitalfunktionen des Patienten aufmerksam beobachtet und verbaler Kontakt aufrecht erhalten werden.

Muss die Dosis epidural injiziert werden, wird empfohlen vorher eine Testdosis von 3–5 ml Lidocain (Xylocain 1–2%) mit Adrenalin zu verabreichen. Eine unbeabsichtigte intravaskuläre bzw. intrathekale Injektion kann an einer vorübergehenden Zunahme der

Herzfrequenz bzw. an Zeichen einer Spinalblockade erkannt werden. Sollten toxische Symptome (siehe «Überdosierung») auftreten, soll die Injektion unverzüglich abgebrochen werden.

Eine intrathekale Injektion soll erst ausgeführt werden, nachdem der subarachnoidale Zwischenraum identifiziert worden ist und klarer cerebrospinaler Liquor aus der Nadel fliesst oder durch Aspiration erkennbar ist.

Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgende Technik empfohlen: Eine Epiduralblockade kann über einen Epiduralkatheter (präoperativ eingelegt), mit 7,5 mg/ml Ropivacain Fresenius erzeugt werden.

Mittels anschliessender Infusion von Ropivacain Fresenius 2 mg/ml kann eine Analgesie aufrechterhalten werden.

Klinische Studien haben gezeigt, dass bei den meisten Fällen von mässigen bis starken postoperativen Schmerzen mit Infusionsraten von 6–14 ml (12–28 mg) pro Stunde eine adäquate Analgesie mit nur geringer und nicht-progressiver motorischer Blockade, erzielt werden kann. Mit dieser Technik konnte eine signifikante Reduktion der sonst benötigten Opioid-Menge erreicht werden.

Maximaldosen

Bei Epiduralblockaden in der Chirurgie wurden Einzeldosen von bis zu 250 mg Ropivacain verabreicht und gut vertragen.

Werden Langzeit-Epiduralblockaden durch kontinuierliche Infusion oder durch wiederholte Bolusgabe benötigt, muss mit toxischen Plasmakonzentrationen oder lokalen Nervenschädigungen gerechnet werden. Nach den heutigen Erfahrungen ist bei Erwachsenen eine kumulative Dosis von bis zu 800 mg Ropivacain in der Chirurgie und postoperativen Analgesie, über 24 Stunden verabreicht, gut verträglich. Ebenso werden von Erwachsenen bei der postoperativen kontinuierlichen Infusion zur Epiduralanästhesie Dosen bis zu 28 mg/h während 72 Stunden gut vertragen. In klinischen Studien wurden Epiduralinfusionen mit Ropivacain 2 mg/ml allein oder in Kombination mit Fentanyl 1–4 μg/ml zur postoperativen Schmerzbehandlung während bis zu 72 Stunden verabreicht.

Mit Ropivacain 2 mg/ml (6–14 ml/h) konnte bei den meisten Patienten eine ausreichende Schmerzreduktion erreicht werden. Die Kombination von Ropivacain und Fentanyl zeigte eine verstärkte Schmerzbekämpfung, welche jedoch Opioid assoziierte Nebenwirkungen verursachte.

Weder die Spinalanästhesie noch die Epiduralanästhesie wurde mit höheren Konzentrationen als 7,5 mg/ml beim Kaiserschnitt erforscht.

Werden über lange Zeit periphere Nervenblockaden entweder durch kontinuierliche Infusion oder durch wiederholte Bolusinjektionen angewendet, muss das Risiko einer toxischen Plasmakonzentration oder einer lokalen neuralen Schädigung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurde ein femoraler Block mit 300 mg Ropivacain 7,5 mg/ml erreicht resp. eine Interskalenusblockade mit 225 mg Ropivacain 7,5 mg/ml. Zur Aufrechterhaltung der Analgesie war 2,0 mg/ml ausreichend. Mit Infusionsraten oder intermittierenden Injektionen von 10–20 mg/h wurde während 48 Stunden eine adäquate Analgesie erreicht.

Kinder

Dosierungsempfehlung bei Kindern

Die folgenden Dosierungen in der Tabelle sind notwendig, um eine erfolgreiche Blockade zu erreichen und dienen als Richtlinie zur Anwendung bei Kindern. Individuelle Schwankungen können auftreten.

¹ Die tiefere Dosis wird für thorakale Epiduralblockaden, die höhere Dosis für die lumbale oder kaudale Epiduralblockade empfohlen.

² Empfohlen für die lumbale Epiduralblockade. Üblicherweise wird die Bolusdosis bei thorakalen Epiduralanalgesien reduziert.

* Kinder bis und mit 12 Jahre.

Bei adipösen Kindern ist oft eine stufenweise Reduktion der Dosierung notwendig. Die Berechnung der Dosierung sollte auf dem Idealgewicht basieren. Das Volumen bei Single-Shot kaudaler Epiduralblockade sowie bei epiduralen Boli sollte 25 ml nie überschreiten. Bezüglich beeinflussender Faktoren bei spezifischen Blockade-Techniken bzw. bei einzelnen Patienten sollte die Standardliteratur konsultiert werden.

Um eine intravaskuläre Injektion zu vermeiden, wird eine vorsichtige Aspiration vor und während der Injektion (Hauptdosis) empfohlen.

Die Vitalfunktionen der behandelten Kinder müssen permanent durch medizinisches Fachpersonal überwacht werden. Falls Symptome einer Intoxikation (siehe «Überdosierung») auftreten, muss die Injektion unverzüglich abgebrochen werden.

Postoperative Analgesie bei Kindern ab 1 Monat bis und mit 12 Jahre

Bei den meisten Patienten kann mit einer einzelnen kaudalen Epiduralinjektion von

1 ml/kg KG Ropivacain Fresenius 2 mg/ml (0,2%), entsprechend 2 mg/kg KG eine ausreichende und zuverlässige postoperative Analgesie unterhalb Niveau T12 erreicht werden.

Um eine Variation der Verteilung der sensorischen Blockade zu erreichen, kann das Volumen der kaudalen Epiduralinjektion gemäss Empfehlungen der Standardlehrbücher angepasst werden.

Ilioinguinal-Blockade bei Kindern (1–12 Jahre)

Bei der Ilioinguinalblockade wird mit einer einzelnen Injektion von Ropivacain Fresenius

5 mg/ml (0,5%) in der Dosierung von 3 mg/kg KG (0,6 ml/kg KG) eine wirksame und zuverlässige Analgesie erreicht.

Es wird empfohlen, die Injektion der berechneten Dosis des Lokalanästhetikums ungeachtet der gewählten Technik fraktioniert zu verabreichen.

Konzentrationen von über 5 mg/ml wurden an Kindern nicht geprüft.

Die intrathekale Anwendung bei Kindern wurde nicht dokumentiert.

Die Anwendung von Ropivacain bei Frühgeborenen wurde nicht dokumentiert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ropivacain oder gegenüber einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder gegenüber anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp. Schockzustände, Infektion der Injektionsstelle.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht ist geboten bei Herzmuskelerkrankungen, Diabetes, Antikoagulantien und Nieren- und Leberinsuffizienz.

Man sollte immer die tiefste Dosierung und Konzentration wählen, die noch eine wirksame Nervenblockade bewirkt.

Regionalanästhesie-Verfahren sollten nur an Orten mit entsprechender Ausrüstung und Personal durchgeführt werden. Die notwendige Ausrüstung und Medikamente zur Überwachung und notfalls zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein. Patienten, bei denen eine Hauptnerven-Blockade geplant ist, sollten in einem optimalen Zustand sein und es sollte vor der Blockade ein i.v. Zugang gelegt werden. Der verantwortliche Arzt sollte angemessen geschult und erfahren sein im Umgang mit Diagnosen und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen (siehe «Überdosierung»).

Bei peripheren Hauptnerven-Blockaden in stark vaskularisierten Regionen kann ein grosses Volumen an Lokalanästhetika erforderlich sein. Stark vaskularisierte Regionen befinden sich häufig nahe bei grossen Gefässen. Deshalb besteht ein grosses Risiko einer intravaskulären Injektion und/oder einer schnellen systemischen Absorption, welche zu hohen Plasmakonzentrationen führen kann.

Unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum können bei bestimmten Anästhesieverfahren, wie Injektionen in Kopf- und Nackenregion, vermehrt ernsthafte Nebenwirkungen auftreten.

Obwohl bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (durch altersbedingte oder andere beeinträchtigende Faktoren wie partieller oder totaler Herzblock, fortgeschrittene Lebererkrankung oder schwere Nierenfunktionsstörung), die Regionalanästhesie häufig die optimale Anästhesietechnik ist, erfordern diese Patienten spezielle Aufmerksamkeit.

Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodarone) behandelt werden, sollten überwacht und ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein können.

Selten ist über Herzstillstand bei epiduraler Anwendung oder peripheren Nervenblockaden mit Ropivacain berichtet worden, insbesondere nach unbeabsichtigter intravaskulärer Administration bei älteren Patienten und Patienten mit einer vorbestehenden Herzkrankheit. In einigen Fällen war eine Reanimation schwierig. Falls es zu einem Herzstillstand kommt, können die Erfolgsaussichten durch eine Verlängerung der Reanimationsmassnahmen erhöht werden.

Da Ropivacain Fresenius in der Leber metabolisiert wird, ist bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen besondere Vorsicht geboten, und bei wiederholter Verabreichung sollte aufgrund der verzögerten Elimination eine entsprechende Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Normalerweise ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion bei einmaliger Dosierung oder bei Kurzzeitbehandlungen keine Dosierungsanpassung notwendig. Azidose und reduzierte Plasmaproteinkonzentration können bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz das Risiko einer systemischen Toxizität erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Epidural- und Spinalanästhesien können zu Hypotonie und Bradykardie führen. Das Risiko für solche Reaktionen kann z.B. durch eine vorherige Auffüllung des Kreislaufes oder durch Injizieren eines Vasopressors verringert werden. Eine Hypotonie sollte sofort mit z.B. Ephedrin 5–10 mg i.v., falls nötig wiederholt, behandelt werden. Bei Säuglingen ab einem Monat ist besondere Vorsicht geboten, da einige Organe und Stoffwechselfunktionen noch nicht vollständig ausgereift sind. Dies ist besonders wichtig bei kontinuierlicher epiduraler Infusion. Die Ephedrindosis muss bei Kindern entsprechend dem Alter und Körpergewicht angepasst werden.

Bradykardien sollten durch die Gabe von Atropin 0,5–1 mg i.v. behandelt werden.

Wiederholte Injektionen führen, je nach Intervalldauer und Dosierung, besonders auch bei kontinuierlichen Epiduralanästhesien zur Kumulation des Lokalanästhetikums und damit zu Toxizitätsgefahr. Nach mehrmaligen Injektionen wird eine Tachyphylaxie beobachtet; das Phänomen wird hauptsächlich während Dauerepiduralanästhesien beobachtet.

Eine längerfristige Verabreichung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, welche mit starken Inhibitoren vom CYP1A2 (z.B. Fluvoxamine, Enoxacine, siehe «Interaktionen») behandelt werden.

Bei Patienten mit akuter Porphyrie sollte Ropivacain Fresenius nur in dringenden Fällen verabreicht werden, da es porphyrinogen sein könnte. Bei gefährdeten Patienten müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion wird durch Anzeichen einer Spinalblockade erkannt.

Es gab Postmarketing-Berichte über Chondrolyse bei Patienten, die postoperativ eine intra-artikuläre kontinuierliche Infusion mit Lokalanästhetika erhielten. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle betrafen das Schultergelenk. Aufgrund multipler Einflussfaktoren auf den Wirkungsmechanismus und aufgrund von Inkonsistenz in der wissenschaftlichen Literatur ist der Zusammenhang nicht nachgewiesen. Die intraartikuläre kontinuierliche Infusion ist keine genehmigte Indikation für Ropivacain Fresenius.

Kinder

Die Dosierung bei Kindern muss entsprechend Alter und Körpergewicht angepasst werden (siehe Tabelle unter «Dosierung/Anwendung», «Dosierungsempfehlung bei Kindern»).

Bei Kleinkindern bis 6 Monate kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselfunktionen noch nicht vollständig ausgereift sind. In klinischen Untersuchungen variierten die Plasmakonzentrationen von Ropivacain bei Kleinkindern bis 6 Monate stark. Möglicherweise ist daher das Risiko für eine systemische Toxizität in dieser Altersgruppe erhöht, besonders bei kontinuierlicher epiduraler Infusion.

Die empfohlenen Dosierungsangaben bei Kleinkindern bis 6 Monate basieren auf begrenzten klinischen Daten.

Ropivacain sollte bei diesen Patienten nur unter ständiger Beobachtung von systemischer Toxizität, EKG, Blut­sauerstoffsättigungswert und lokalen neurotoxischen Ereignissen (z.B. verlängerte Erholungsphase) angewendet werden. Aufgrund der langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Kleinkindern bis 6 Monate sollten diese Kontrollen auch nach der Infusion fortgeführt werden.

Ropivacain Fresenius 2 mg/ml, Injektions-/Infusionslösung:

Dieses Arzneimittel enthält 34 mg Natrium pro Ampulle à 10 ml resp. 68 mg Natrium pro Ampulle à 20 ml, entsprechend 1,7% (Ampulle zu 10 ml) resp. 3,4% (Ampulle zu 20 ml) der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 340 mg Natrium pro Infusionsbeutel zu 100 ml resp. 680 mg Natrium pro Infusionsbeutel zu 200 ml entsprechend 17% (Infusionsbeutel zu 100 ml) resp. 34% (Infusionsbeutel zu 200 ml) der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ropivacain Fresenius 5 mg/ml, Injektionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 31,7 mg Natrium pro Ampulle à 10 ml, entsprechend 1,6% (Ampulle zu 10 ml) der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml, Injektionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 29,9 mg Natrium pro Ampulle à 10 ml resp. 59,8 mg Natrium pro Ampulle à 20 ml, entsprechend 1,5% (Ampulle zu 10 ml) resp. 3% (Ampulle zu 20 ml) der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ropivacain Fresenius 10 mg/ml, Injektionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 28 mg Natrium pro Ampulle à 10 ml resp. 56 mg Natrium pro Ampulle à 20 ml, entsprechend 1,4% (Ampulle zu 10 ml) resp. 2,8% (Ampulle zu 20 ml) der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien durchgeführt.

Ropivacain Fresenius sollte vorsichtig angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika erhalten, oder Wirkstoffe, die mit Lokalanästhetika vom Amidtyp strukturverwandt sind (Antiarrhythmika wie z.B. Lidocain und Mexiletin), weil sich deren systemische toxische Wirkungen addieren. Spezifische Interaktionsstudien mit Ropivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodarone) wurden nicht durchgeführt, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Verabreichung von Ropivacain Fresenius und Narkotika oder Opioiden kann die Wirkung bzw. Nebenwirkung des anderen verstärken. Bei gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin, einem potenten CYP 1A2-Inhibitor, eine um 70% verminderte Clearance von Ropivacain beobachtet. Eine Langzeitgabe von Ropivacain sollte deshalb bei mit Fluvoxamin und Enoxacin behandelten Patienten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine klinischen Studien bei schwangeren Frauen. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Die Anwendung von Ropivacain in der Geburtshilfe (als Anästhesie oder Analgesie), ist aber gut dokumentiert.

Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Neugeborene beobachtet.

In Tierstudien wurde gezeigt, dass es keine direkt oder indirekt schädlichen Auswirkungen auf Trächtigkeit, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung gibt (siehe «Präklinische Daten»).

Beim Kaiserschnitt wurde die intrathekale Administration nicht dokumentiert.

Stillzeit

Über die Ausscheidung von Ropivacain oder dessen Metaboliten in die Muttermilch wurden keine Studien gemacht. Das Kind wird jedoch während dem Stillen viel geringeren Ropivacain Konzentrationen ausgesetzt als in-utero während dem Geburtsvorgang unter Regionalanästhesie/-analgesie mit Ropivacain.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ausser den direkten Auswirkungen einer Anästhesie können Lokalanästhetika leichte mentale und koordinative Störungen verursachen, auch ohne dass offensichtlich eine zentralnervöse Toxizität vorliegt. Deshalb können die Wachsamkeit und die Fortbewegungsfähigkeit vorübergehend eingeschränkt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen von Ropivacain Fresenius sind ähnlich wie die von anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp.

Die durch das Arzneimittel per se verursachten unerwünschten Wirkungen lassen sich nur schwer unterscheiden von:

• physiologischen Wirkungen einer Nervenblockade (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie),
• Ereignissen, die direkt oder indirekt durch die Punktion hervorgerufen wurden (z.B. Nerventrauma bzw. epiduraler Abszess).

Ein totaler Spinalblock kann mit allen Lokalanästhetika, inklusive Ropivacain Fresenius auftreten, wenn eine epidurale Dosis unabsichtlich intrathekal oder eine zu hohe intrathekale Dosis verabreicht wird.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Kindern sind Erbrechen, Übelkeit und Juckreiz.

Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:

«Sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10),

«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1000)

«sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen, Quincke-Ödem und Urtikaria).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel, vermindertes Tastgefühl.

Gelegentlich: Symptome von ZNS Toxizität (Konvulsionen, Grand mal Attacken, epileptische Anfälle, Lichtempfindlichkeit, circumorale Parästhesie, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Tinnitus, Sehstörungen, Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor), Hypoästhesie.

Selten: Neuropathie und Funktionsstörungen des Rückenmarks (z.B. vorderes Spinalarterien-Syndrom, Arachnoiditis, Kaudaequina-Syndrom).

Ein Fall von Krämpfen wurde festgestellt nach einer unbeabsichtigten intravasalen Injektion von 200 mg, als versucht wurde, eine Brachialplexusblockade zu induzieren.

Herzerkrankungen / Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (39%).

Häufig: Bradykardie, Tachykardie, Hypertonie.

Gelegentlich: Synkopen.

Selten: Herzstillstand, Arrhythmie.

Indirekte kardiovaskuläre Reaktionen (Hypotonie, Bradykardie) können nach epiduraler Anwendung, abhängig vom Ausmass der begleitenden Sympathikusblockade, auftreten.

Ein Einzelfall einer ischämischen Komplikation nach Penisblock mit Ropivacain 7,5 mg/ml (0,75%) wurde in der Literatur beschrieben

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Brechreiz (24,1%), Erbrechen (12%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harnverhaltung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: erhöhte Temperatur, Rigor, Schüttelfrost.

Gelegentlich: Hypothermie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen können das Zentralnerven- und Herz-Kreislauf-System einschliessen.

Solche Reaktionen werden durch hohe Konzentrationen von Lokalanästhetika verursacht, welche:

• unbeabsichtigt intravaskulär oder überdosiert verabreicht werden oder
• ungewöhnlich schnell von stark vaskularisierten Regionen absorbiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

ZNS-Reaktionen sind ähnlich bei allen Lokalanästhetika des Amidtyps, während kardiale Reaktionen quantitativ und qualitativ mehr vom Arzneimittel abhängen.

Irrtümlicherweise intravaskulär verabreichte Lokalanästhetika können umgehend (innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten) systemisch toxische Reaktionen hervorrufen. Im Fall einer Überdosierung, erscheinen diese Reaktionen wegen dem langsameren Anstieg der Konzentration von Lokalanästhetika im Blut später (15–60 Minuten nach einer Injektion).

Toxizität des Zentralnervensystems

Diese verläuft stufenweise mit Anzeichen von zunehmendem Schweregrad. Anfangssymptome wie Lichtempfindlichkeit, circumorale Parästhesien, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Tinnitus und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor sind schwerwiegender und können die Vorläufer allgemeiner Krämpfe sein. Diese Anzeichen dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Bewusstlosigkeit und epileptische Krämpfe (Grand Mal) können folgen, welche von einigen Sekunden bis zu mehreren Minuten dauern können.

Hyperkapnie und Hypoxie treten während den Krämpfen aufgrund erhöhter Muskelaktivität und Beeinträchtigung der Atmung schnell auf. In schweren Fällen kann Apnoe auftreten. Die Azidose vergrössert die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika.

Die Genesung erfolgt nach der Neuverteilung des Lokalanästhetikums aus dem Zentralnervensystem und der darauf folgenden Metabolisierung und Ausscheidung. Falls nicht grosse Mengen des Lokalanästhetikums injiziert wurden, kann die Genesung schnell erfolgen.

Toxizität des kardiovaskulären Systems

In schweren Fällen können Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System beobachtet werden. Kardiovaskuläre toxische Wirkungen werden im Allgemeinen durch toxische Anzeichen des Zentralnervensystems eingeleitet. Bei Einnahme starker Sedativa oder unter Allgemeinanästhesie kann es sein, dass die prodromalen ZNS-Symptome ausbleiben, respektive dass die Feststellung der frühen Anzeichen einer Toxizität schwierig sein kann. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmien und sogar Herzstillstand können als Resultat hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika auftreten. In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand ohne prodromale ZNS Anzeichen aufgetreten.

Das Erkennen früher Anzeichen einer systemischen Toxizität ist bei Kindern schwierig, da sie sich möglicherweise nicht verbal ausdrücken können oder wenn sie unter Vollnarkose sind.

Behandlung der akuten Toxizität

Bei Anzeichen von akuter systemischer Toxizität soll die Injektion des Lokalanästhetikums unverzüglich abgebrochen werden.

Wenn ZNS Symptome (Konvulsionen, ZNS Depression) auftreten, sollten folgende Behandlungsziele angestrebt werden: Die Sauerstoffzufuhr aufrecht erhalten, Stoppen der Konvulsionen und Unterstützen des Kreislaufs, wenn nötig müssen zusätzlich Maske und Beutel eingesetzt oder eine endotracheale Intubation eingeleitet werden.

Ein krampflösendes Mittel sollte i.v. verabreicht werden, falls die Konvulsionen nicht spontan innert 15–20 Sekunden verschwinden. Thiopental-Natrium 1–3 mg/kg i.v. unterbindet die Konvulsionen schnell. Als weitere Möglichkeit kann Diazepam 0,1 mg/kg i.v. verabreicht werden, obwohl seine Wirkung langsam eintritt. Anhaltende Krämpfe können die Atmung und die Sauerstoffaufnahme des Patienten gefährden. Die Injektion eines Muskelrelaxantiums (z.B. Succinylcholin 1 mg/kg) wird die Konvulsionen schnell stoppen, so dass die Atmung erleichtert und die Sauerstoffaufnahme kontrolliert werden kann. In solchen Fällen muss eine endotracheale Intubation in Betracht gezogen werden.

Wenn eine kardiovaskuläre Depression (Hypotonie, Bradykardie) offensichtlich wird, sollte ein Sympathomimetikum z.B. Ephedrin 5–10 mg i.v. verabreicht werden, und wenn nötig nach 2–3 Minuten wiederholt werden.

Bei Bradykardie 0,5–1 mg Atropin i.v. verabreichen.

Die Ephedrindosierung muss bei Kindern dem Alter und dem Gewicht entsprechend angepasst werden.

Sollte ein Kreislaufzusammenbruch auftreten, ist eine rasche kardiopulmonale Reanimation erforderlich: Optimale Sauerstoffzufuhr, Beatmung und Kreislaufunterstützung ebenso wie die Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.

Falls es zu einem Herzstillstand kommt, können die Erfolgsaussichten durch eine Verlängerung der Reanimationsmassnahmen, erhöht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N01BB09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ropivacain ist das erste, langanhaltende Lokalanästhetikum vom Amidtyp, das als reines Enantiomer entwickelt wurde (S-[-]-Enantiomer).

Ropivacain Fresenius hat sowohl eine anästhetische wie auch analgetische Wirkung.

In höheren Konzentrationen verabreicht, bewirkt Ropivacain Fresenius eine Anästhesie, die chirurgische Eingriffe ermöglicht, während es bei niedriger Dosierung eine sensorische Blockade (Analgesie) mit begrenzter und nicht-progressiver motorischer Blockade bewirkt.

Dauer und Intensität der Ropivacainblockade werden durch Zusatz von Adrenalin nicht erhöht.

Wie andere Lokalanästhetika, verursacht Ropivacain eine reversible Blockade der Reizleitung entlang der Nervenfasern, indem es den Natriumionenstrom durch die Zellmembran der Nervenfasern hemmt.

Lokalanästhetika können auf andere reizbare Membranen wie z.B. im Hirn oder Herzmuskel, ähnliche Wirkungen haben. Falls eine grosse Menge Ropivacain Fresenius in den Kreislauf gelangt, können Symptome sowie Anzeichen von Toxizität auftreten, welche vom Zentralnervensystem und Herzkreislauf ausgehen.

Toxizitätserscheinungen des Zentralnervensystems (siehe «Überdosierung») gehen den kardiovaskulären Wirkungen voraus, da die zentralnervösen Symptome bereits in geringeren Plasmakonzentrationen auftreten.

Klinische Wirksamkeit

Gesunde Probanden, welche i.v. Infusionen von ZNS toxischen Dosierungen erhielten, zeigten signifikant weniger kardiale Veränderungen nach einer Ropivacain Anwendung als nach einer Bupivacain Anwendung.

Indirekte kardiovaskuläre Wirkungen (Hypotonie, Bradykardie) können nach einer epiduralen Verabreichung auftreten; sie sind jedoch abhängig vom Ausmass der Sympathikusblockade.

Pharmakokinetik

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und ist ein reines S-(-)-Enantiomer.

Absorption

Die Plasmakonzentration von Ropivacain ist abhängig von der Dosierung, dem Anwendungsgebiet und vom Grad der Gewebedurchblutung am Injektionsort. Ropivacain zeigt eine lineare Pharmakokinetik und die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.

Ropivacain zeigt, auch bei Kindern, eine vollständige, biphasische Absorption vom Epiduralraum. Die Halbwertszeiten für die zwei Phasen sind in der Grössenordnung von 14 Minuten bzw. 4 Stunden.

Eine Zunahme der totalen Plasmakonzentration wurde während einer kontinuierlichen Epidural- und Interskalenusinfusion beobachtet. Diese steht im Zusammenhang mit der postoperativen Zunahme von alpha-1-saurem Glykoprotein.

Die Abweichungen waren für die ungebundene, d.h. pharmakologisch aktivere Konzentration viel kleiner als für die totale Plasmakonzentration.

Distribution

Ropivacain hat einen pKa-Wert von 8,1 und einen Verteilungskoeffizienten von 141 (25°C n-Octanol/Phosphat-Pufferlösung pH 7,4).

Ropivacain hat ein Verteilungsvolumen im Steady-State von 47 Litern (38–60) und eine Endhalbwertszeit von 1,8 Stunden nach i.v. Verabreichung. Ropivacain hat einen hepatischen Extraktionskoeffizienten von ungefähr 0,4 (0,2–0,6). Es ist hauptsächlich an das alpha-1-saure Glykoprotein im Plasma gebunden und hat eine ungebundene Fraktion von ungefähr 6% (zu 94% an Plasmaprotein gebunden).

Ropivacain passiert die Plazentaschranke und ein Gleichgewicht bezüglich ungebundener Konzentration wird rasch erreicht. Das Mass der Plasmaproteinbindung beim Fetus ist weniger als bei der Mutter (95% [Neonatal= 30% der Mutter]), was in einer kleineren totalen Plasmakonzentration beim Fetus als bei der Mutter resultiert.

Metabolismus

Ropivacain wird umfassend in der Leber metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 3-Hydroxy-Ropivacain (Hauptmetabolit) mittels Cytochrom P4501A2; durch N-Dealkylierung zu Pipecoloxylidide (PPX) mittels CYP3A4. Nach einmaliger i.v. Administration werden rund 37% der totalen Dosis im Urin ausgeschieden sowohl als freies und als konjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain. Niedrige Konzentrationen von 3-Hydroxy-Ropivacain wurden im Plasma nachgewiesen. Weniger als 3% von PPX und anderen Metaboliten wurden über den Urin ausgeschieden. 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Ropivacain haben eine lokalanästhetische Wirksamkeit, wenn auch viel schwächer als die von Ropivacain.

Während einer epiduralen Infusion erfolgt die Exkretion der beiden Hauptmetaboliten, Pipecoloxylidide (PPX) und 3-Hydroxy-Ropivacain, über die Nieren.

Die totale PPX-Plasmakonzentration war ungefähr die Hälfte des total eingesetzten Ropivacains. Nach einer kontinuierlichen epiduralen Infusion während 72 Stunden war die mittlere freie PPX-Konzentration jedoch 7–9mal höher als die freie Ropivacain-Konzentration.

Der Grenzwert für ZNS-toxische, freie PPX-Plasmakonzentrationen war bei Ratten 12mal höher als freies Ropivacain.

Es gibt keine Anhaltspunkte über eine in vivo Razemisierung von Ropivacain.

Ein ähnliches Muster der Hauptmetaboliten wurde bei Kindern über 1 Jahr gefunden.

Elimination

Die langsame Absorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Elimination von Ropivacain (flip-flop). Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger als nach intravenöser Anwendung (4,2 h vs 1,7 h).

Ropivacain hat eine mittlere totale Plasmaclearance von 440 ml/min (387–501), eine Plasmaclearance von 8 l/min. für das ungebundene Arzneimittel, eine renale Clearance von 1 ml/min.

Nach intravenöser Verabreichung wird 86% der Dosis im Urin ausgeschieden, wovon nur ungefähr 1% in unveränderter Form.

Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, der zu ungefähr 37% vorwiegend konjugiert durch den Urin ausgeschieden wird. Die Harnausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain N-desalkyliert und 4-Hydroxydesalkyliert beträgt 1–3%. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain zeigen nur im Plasma detektierbare Konzentrationen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde mittels einer gepoolten Analyse der Daten aus 6 Studien, welche zusammen 192 Kindern zwischen 0–12 Jahren einschlossen, charakterisiert. Freies Ropivacain, PPX-Clearance und das Verteilungsvolumen von freiem Ropivacain sind sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter abhängig. Dies solange bis die Leberfunktion voll entwickelt ist. Danach sind sie grösstenteils vom Körpergewicht abhängig. Die Reife der Clearance von freiem Ropivacain scheint im Alter von 3 Jahren erreicht zu sein, die von PPX mit 1 Jahr und die des Verteilungsvolumens von freiem Ropivacain im Alter von 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen von freiem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab.

Die Clearance von freiem Ropivacain ist beim Neugeborenen (0–1 Monat) zwischen 2,4 und 3,6 l/h/kg und steigt auf ca. 8–16 l/h/kg beim über 6monatigen Kleinkind. Diese Werte sind innerhalb des Bereiches von denen bei Erwachsenen. Die Gesamtwerte der Ropivacain-Clearance pro kg Körpergewicht steigen von ca. 0,1 l/h/kg beim Neugeborenen über 0,15 l/h/kg beim 1monatigen auf 0,3–0,6 l/h/kg um das Alter von 6 Monaten. Das Verteilungsvolumen von freiem Ropivacain pro kg Körpergewicht steigt von 22 l/kg beim Neugeborenen über 26 l/kg beim 1monatigen auf 42–66 l/kg um das Alter von 6 Monaten. Das gesamte Distributionsvolumen pro kg Körpergewicht steigt von 0,9 l/kg beim Neugeborenen über 1,0 l/kg beim 1monatigen auf 1,7–2,6 l/kg um das Alter von 6 Monaten. Die terminale Halbwertszeit von Ropivacain ist beim Neugeborenen und 1monatigem Säugling länger, 6 resp. 5 h, verglichen mit 3 h bei älteren Kindern. Auch die terminale Halbwertszeit (t_½) von PPX ist beim Neugeborenen (43 h) und beim 1monatigen Säugling (26 h) länger als bei älteren Kindern (15 h).

Im Alter von 6 Monaten ändert die empfohlene Dosis für die kontinuierliche epidurale Infusion. Die freie Ropivacain-Clearance erreicht 34% und das freie PPX 71% des reifen Wertes. Die systemische Exposition ist bei Neugeborenen, aber auch bei Kleinkindern (1–6 Monate) höher als bei älteren Kindern, was auf die Unreife der Leberfunktion zurückzuführen ist. Dies wird jedoch teilweise durch die empfohlene 50% niedrigere Dosis für die kontinuierliche epidurale Infusion bei Kindern unter 6 Monaten kompensiert.

Simulationen der Summe der Plasmakonzentrationen von freiem Ropivacain und PPX, basierend auf den pharmakokinetischen Parametern und deren Streuung in der Populationsanalyse, ergaben, dass für eine einzelne caudale Blockade die empfohlene Dosierung um den Faktor 2,7 in der jüngsten Gruppe und um den Faktor 7,4 in der Gruppe der 1–10jährigen erhöht werden muss, um die obere Grenze des 90% Konfidenzintervalls und damit eine systemische Toxizität zu erreichen. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hat keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale Clearance von PPX korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Der Mangel an Korrelation zwischen Totalexposition, ausgedrückt als AUC, mit der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die totale Clearance von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung einen nicht-renalen Eliminationsschritt einschliesst. Einige Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion können eine erhöhte PPX-Exposition haben aufgrund einer tiefen nicht-renalen Clearance. Aufgrund der reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Konsequenzen für die Kurzzeitbehandlung als vernachlässigbar eingestuft.

Schwangerschaft

Ropivacain passiert die Plazentaschranke und das Gleichgewicht in Bezug auf die freie, ungebundene Substanz stellt sich ein. Da die Bindung an Plasmaproteine beim Fetus geringer ist als bei der Mutter, wird bei der Mutter eine grössere totale Plasmakonzentration erreicht.

Präklinische Daten

Sicherheitsstudien in vitro und am Tier lassen für den Menschen bezüglich Mutagenität, einmaliger und wiederholter Anwendung und für die Reproduktion keine Risiken erkennen. Sicherheitspharmakologisch sind bei überhöhten Dosen Symptome des ZNS

(Krämpfe, auftretend vor kardiovaskulären Effekten) und Kardiotoxizität – etwas geringer als bei Bupivacain – zu erwarten.

Letztere kann eine verlangsamte Reizleitung, einen negativ inotropen Effekt sowie dosisabhängig Arrhythmien und Herzstillstand zur Folge haben. Die unter hohen intravenösen Dosen auftretenden Effekte können mit entsprechenden Notfallmassnahmen erfolgreich abgewendet werden. Trächtige Schafe liessen keine höhere Empfindlichkeit gegenüber toxischen Wirkungen von Ropivacain erkennen als nichtträchtige Tiere.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Löslichkeit von Ropivacain ist bei einem pH-Wert von über 6 limitiert. Dies muss berücksichtigt werden bei Zugabe von alkalischen Lösungen (z.B. Carbonate), weil bei höheren pH-Werten Präzipitation auftreten kann.

Kompatibilitäten

Infusionslösung (Ropivacain Fresenius Konzentration 1–2 mg/ml) ist kompatibel mit: Fentanylzitrat (1,0–10,0 μg/ml), Sulfentanilzitrat (0,4–4,0 μg/ml), Morphinsulfat (20–100 μg/ml), Clonidin HCl (5,0–50,0 μg/ml). Die chemische und physikalische Stabilität dieser Mischung wurde für 30 Tage (bei 30 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Ropivacain Fresenius enthält kein Konservierungsmittel und ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt. Jegliche nicht verbrauchte Lösung muss nach Öffnen des Behälters verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Ropivacain Fresenius nicht über 30 °C lagern. Lösungen nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Der verschlossene Polypropylen-Behälter kann nicht erneut autoklaviert werden.

Die Ampullen passen auf Luerlock und Luerfit Spritzen.

Zulassungsnummer

61877 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Stand der Information

September 2017.

Composizione

Principi attivi

Ropivacaini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Ropivacain Fresenius 2 mg/ml:

1 sacca per infusione da 100 o 200 ml contiene risp. 340 mg o 680 mg di sodio

1 fiala da 10 ml o 20 ml contiene risp. 34 mg o 68 mg di sodio

Ropivacain Fresenius 5 mg/ml:

1 fiala da 10 ml contiene 31,7 mg di sodio

Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml:

1 fiala da 10 ml o 20 ml contiene risp. 29,9 mg o 59,8 mg di sodio

Ropivacain Fresenius 10 mg/ml:

1 fiala da 10 ml o 20 ml contiene risp. 28 mg o 56 mg di sodio

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ropivacain Fresenius 2 mg/ml, soluzione iniettabile/per infusione (perineurale, epidurale):

1 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 2 mg di ropivacaini hydrochloridum.

1 sacca per infusione da 100 ml o 200 ml contiene risp. 200 mg o 400 mg di ropivacaina cloridrato.

1 fiala da 10 ml o 20 ml contiene risp. 20 mg o 40 mg di ropivacaina cloridrato.

Ropivacain Fresenius 5 mg/ml, soluzione iniettabile (intratecale):

1 ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di ropivacaina cloridrato

1 fiala da 10 ml contiene 50 mg di ropivacaina cloridrato.

Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml, soluzione iniettabile (perineurale, epidurale):

1 ml di soluzione iniettabile contiene 7,5 mg di ropivacaina cloridrato

1 fiala da 10 ml o 20 ml contiene risp. 75 mg o 150 mg di ropivacaina cloridrato.

Ropivacain Fresenius 10 mg/ml, soluzione iniettabile (epidurale):

1 ml di soluzione iniettabile contiene 10 mg di ropivacaina cloridrato

1 fiala da 10 ml o 20 ml contiene risp. 100 mg o 200 mg di ropivacaina cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Anestesia chirurgica

Blocco epidurale in caso di interventi chirurgici, incl. il parto cesareo.

Blocco intratecale (anestesia spinale).

Blocchi dei plessi (estremità superiore/inferiore).

Blocco di campo.

Trattamento del dolore acuto negli adulti e negli adolescenti di età >12 anni

Infusione epidurale continua (fino a 72 h) o somministrazione in bolo intermittente (ad es. nel post-operatorio o durante il travaglio).

Blocco di campo.

Blocco continuo dei nervi periferici mediante infusione o iniezione intermittente, ad es. per la gestione del dolore post-operatorio (fino a 48 h).

Trattamento del dolore acuto nei bambini

(peri- e post-operatorio)

Blocco epidurale caudale (blocco caudale) nei bambini a partire da 1 mese e fino ai 12 anni inclusi.

Blocco dei nervi periferici nei bambini di 1-12 anni. Infusione epidurale continua (fino a 72 h) nei bambini a partire da 1 mese e fino ai 12 anni inclusi

Posologia/Impiego

Ropivacain Fresenius dovrebbe essere utilizzato solo sotto la supervisione di medici esperti in anestesia regionale.

Dovrebbero essere immediatamente disponibili possibilità di monitoraggio o medicamenti per la rianimazione.

Qualora dovesse rendersi necessaria la somministrazione di una dose elevata (ad es. in caso di blocco epidurale), si raccomanda di somministrare prima una dose di prova di 3-5 ml di lidocaina (Xylocain 2%) con adrenalina (1:200'000).

Posologia abituale (adulti)

Si verificano fluttuazioni individuali in termini di inizio e durata dell'anestesia. Di seguito sono indicati gli intervalli di dose medi attesi. Per altre tecniche di anestesia locale si dovrebbero consultare i manuali di riferimento.

Nella scelta della posologia l'esperienza del medico e lo stato fisico generale del paziente sono importanti.

Normalmente, nell'anestesia chirurgica (ad es. per l'epidurale) si utilizzano concentrazioni e dosi più elevate.

Per l'analgesia si raccomanda Ropivacain Fresenius 2 mg/ml.

In caso di interventi di chirurgia addominale l'emivita è più breve.

La tabella seguente mostra le posologie mediamente necessarie per le anestesie regionali con ropivacaina e funge da linea guida per l'utilizzo in adulti e adolescenti di età >12 anni.

* n/a = non disponibile.

Se per un paziente viene utilizzata ulteriore ropivacaina mediante un'altra tecnica, non si dovrebbe superare una dose totale di 225 mg.

¹ Per un blocco dei nervi maggiori la dose deve essere aggiustata in funzione della sede di applicazione e dello stato del paziente. Blocchi del plesso interscalenico e sopraclavicolare possono provocare gravi effetti indesiderati a prescindere dall'anestetico locale utilizzato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione corretto

Per evitare un'iniezione intravascolare, si raccomanda un'attenta aspirazione prima e durante l'iniezione (dose principale).

La dose principale dovrebbe essere iniettata lentamente o mediante iniezioni in bolo ripetute, a una velocità di 25-50 mg/min, osservando con attenzione le funzioni vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale.

Se la dose deve essere iniettata per via epidurale, si raccomanda di somministrare prima una dose di prova di 3-5 ml di lidocaina (Xylocain 1-2%) con adrenalina. È possibile riconoscere un'iniezione intravascolare o intratecale accidentale da un temporaneo aumento della frequenza cardiaca o da segni di blocco spinale. Qualora insorgano sintomi tossici (vedere «Posologia eccessiva»), occorre interrompere immediatamente l'iniezione.

Si deve eseguire un'iniezione intratecale solo dopo aver identificato lo spazio subaracnoideo e se il liquido cerebrospinale che fuoriesce dall'ago o riscontrabile con l'aspirazione è limpido.

Per il trattamento del dolore post-operatorio si raccomanda la seguente tecnica:

è possibile effettuare un blocco epidurale con Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml mediante un catetere epidurale (introdotto in fase pre-operatoria).

Un'analgesia può essere mantenuta con successiva infusione di Ropivacain Fresenius 2 mg/ml.

Studi clinici hanno mostrato che nella maggior parte dei casi di dolore post-operatorio da moderato a grave è possibile conseguire un'analgesia adeguata con un blocco motorio minimo e non progressivo a velocità di infusione di 6-14 ml (12-28 mg) all'ora. Con questa tecnica è stato possibile conseguire una riduzione significativa della quantità di oppioidi altrimenti necessaria.

Dosi massime

Per blocchi epidurali in ambito chirurgico sono state somministrate e ben tollerate dosi singole fino a 250 mg di ropivacaina.

Qualora siano necessari blocchi epidurali prolungati mediante infusione continua o somministrazione in bolo ripetuta, occorre prevedere concentrazioni plasmatiche tossiche o danni nervosi locali. In base alle esperienze correnti, in ambito chirurgico e nell'analgesia post-operatoria negli adulti è ben tollerata una dose cumulativa di ropivacaina fino a 800 mg, somministrata nell'arco di 24 ore. Negli adulti sono ben tollerate anche dosi fino a 28 mg/h nell'arco di 72 ore mediante infusione continua post-operatoria per l'anestesia epidurale. Nell'ambito di studi clinici, per il trattamento del dolore post-operatorio sono state somministrate infusioni epidurali con ropivacaina 2 mg/ml da sola o in combinazione con fentanil 1-4 µg/ml fino a 72 ore.

Nella maggioranza dei pazienti, ropivacaina 2 mg/ml (6-14 ml/h) ha consentito una riduzione del dolore sufficiente. La combinazione di ropivacaina e fentanil ha evidenziato un'analgesia più marcata, che tuttavia ha provocato effetti collaterali associati agli oppioidi.

Nel parto cesareo, né l'anestesia spinale né l'anestesia epidurale sono state studiate a concentrazioni superiori a 7,5 mg/ml.

Se si effettuano blocchi dei nervi periferici per un periodo prolungato, mediante infusione continua o iniezioni in bolo ripetute, occorre prendere in considerazione il rischio di una concentrazione plasmatica tossica o di una lesione neuronale locale. Nell'ambito di studi clinici, un blocco femorale è stato conseguito con 300 mg di ropivacaina 7,5 mg/ml, un blocco interscalenico con 225 mg di ropivacaina 7,5 mg/ml. Per il mantenimento dell'analgesia sono stati sufficienti 2,0 mg/ml. Un'analgesia adeguata è stata ottenuta a velocità di infusione o iniezioni intermittenti di 10-20 mg/h nell'arco di 48 ore.

Bambini

Raccomandazione posologica nei bambini

Le seguenti posologie riportate nella tabella sono necessarie per realizzare un blocco e fungono da linea guida per l'utilizzo nei bambini. Possono manifestarsi fluttuazioni individuali.

¹ La dose inferiore viene raccomandata per i blocchi epidurali toracici, quella superiore per il blocco epidurale lombare o caudale.

² Raccomandato per il blocco epidurale lombare. Per le analgesie epidurali toraciche la dose in bolo viene generalmente ridotta.

* Bambini fino ai 12 anni inclusi.

Nei bambini obesi è spesso necessaria una riduzione graduale della posologia. Il calcolo della posologia dovrebbe basarsi sul peso ideale. Il volume nel blocco epidurale caudale single-shot e in caso di boli epidurali non dovrebbe mai superare i 25 ml. Per quanto riguarda i fattori di influenza con tecniche di blocco specifiche o in singoli pazienti si dovrebbe consultare la letteratura di riferimento.

Per evitare un'iniezione intravascolare, si raccomanda un'attenta aspirazione prima e durante l'iniezione (dose principale).

Le funzioni vitali dei bambini trattati devono essere monitorate in via permanente da personale medico specializzato. Qualora si manifestino i sintomi di un'intossicazione (vedere «Posologia eccessiva»), l'iniezione deve essere interrotta immediatamente.

Analgesia post-operatoria nei bambini (a partire da 1 mese fino ai 12 anni inclusi)

Nella maggioranza dei pazienti, con una singola iniezione epidurale caudale di 1 ml/kg PC di Ropivacain Fresenius 2 mg/ml (0,2%), corrispondente a 2 mg/kg PC, è possibile conseguire un'analgesia post-operatoria sufficiente e affidabile al di sotto del livello T2.

Per raggiungere una variazione della distribuzione del blocco sensoriale, è possibile aggiustare il volume dell'iniezione epidurale caudale secondo le raccomandazioni dei manuali di riferimento.

Blocco ileoinguinale nei bambini (1-12 anni)

Nel blocco ileoinguinale si ottiene un'analgesia efficace e affidabile con una singola iniezione di Ropivacain Fresenius 5 mg/ml (0,5%) alla posologia di 3 mg/kg di peso corporeo (0,6 ml/kg di peso corporeo).

Si raccomanda di somministrare l'iniezione della dose calcolata di anestetico locale in maniera frazionata, a prescindere dalla tecnica scelta.

Concentrazioni superiori a 5 mg/ml non sono state esaminate nei bambini.

Nei bambini l'utilizzo intratecale non è stato documentato.

L'utilizzo di ropivacaina nei prematuri non è stato documentato.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo ropivacaina o ad una delle sostanze ausiliare secondo la composizione o ad altri anestetici locali di tipo amidico. Stati di shock, infezione in sede di iniezione.

Avvertenze e misure precauzionali

È richiesta cautela nelle cardiomiopatie, nel diabete, nell'anticoagulazione e nell'insufficienza renale ed epatica.

Si dovrebbe scegliere sempre la posologia e la concentrazione più bassa che consenta comunque di ottenere un blocco nervoso efficace.

Le procedure di anestesia regionale dovrebbero essere eseguite soltanto in luoghi con disponibilità di apparecchiature appropriate e personale. Le apparecchiature e i medicamenti necessari per il monitoraggio ed eventualmente la rianimazione dovrebbero essere disponibili immediatamente. I pazienti per i quali si prevede un blocco dei nervi maggiori dovrebbero essere in condizioni ottimali e prima del blocco si dovrebbe posizionare un accesso e.v. Il medico responsabile dovrebbe aver ricevuto una formazione appropriata ed avere esperienza nella diagnosi e nel trattamento di effetti collaterali, tossicità sistemica e altre complicanze (vedere «Posologia eccessiva»).

Per i blocchi dei nervi maggiori periferici in regioni a forte vascolarizzazione può essere necessario un volume elevato di anestetici locali. Poiché le regioni a forte vascolarizzazione si trovano spesso in prossimità di grandi vasi, sussiste un ampio rischio di iniezione intravascolare e/o di un rapido assorbimento sistemico, con un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche.

A prescindere dall'anestetico locale utilizzato, in determinate procedure anestesiologiche come le iniezioni nella regione cervicale e della testa possono insorgere effetti collaterali seri.

Benché in pazienti in cattive condizioni generali (a causa dell'età o di altri fattori con ricadute negative come blocco cardiaco parziale o totale, patologia epatica avanzata o grave disturbo della funzionalità renale) l'anestesia regionale sia spesso la tecnica anestesiologica ottimale, questi pazienti necessitano di attenzione particolare.

I pazienti trattati con antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) dovrebbero essere monitorati e si dovrebbe prendere in considerazione un monitoraggio ECG, poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi.

In rari casi con l'utilizzo di ropivacaina per l'epidurale o per blocchi nervosi periferici è stato segnalato arresto cardiaco, in particolare dopo somministrazione intravascolare accidentale in pazienti anziani e pazienti con patologia cardiaca preesistente. In alcuni casi una rianimazione è risultata difficile. In caso di arresto cardiaco, è possibile aumentare le prospettive di successo prolungando l'attuazione delle misure di rianimazione.

Poiché Ropivacain Fresenius viene metabolizzato per via epatica, nei pazienti con gravi patologie epatiche è richiesta particolare cautela e in caso di somministrazione ripetuta, a causa dell'eliminazione rallentata, si dovrebbe prendere in considerazione una corrispondente riduzione della dose. Normalmente nei pazienti con ridotta funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della posologia in caso di singola somministrazione o di trattamenti di breve durata. L'acidosi e la ridotta concentrazione delle proteine plasmatiche in pazienti con insufficienza renale cronica possono aumentare il rischio di una tossicità sistemica (vedere «Posologia/impiego»).

Le anestesie epidurali e spinali possono provocare ipotensione e bradicardia. Il rischio di tali reazioni può essere ridotto ad es. con un precedente riempimento del sistema circolatorio o con l'iniezione di un vasopressore. Un'ipotensione dovrebbe essere trattata immediatamente, ad es. con efedrina 5-10 mg e.v., ripetendo la somministrazione se necessario. Nei lattanti a partire da un mese è richiesta particolare cautela, poiché alcuni organi e funzioni metaboliche non sono ancora giunti a completa maturazione. Ciò è particolarmente importante in caso di infusione epidurale continua. Nei bambini la dose di efedrina deve essere aggiustata in funzione dell'età e del peso corporeo.

Le bradicardie dovrebbero essere trattate con la somministrazione di atropina 0,5-1 mg e.v.

A seconda della durata dell'intervallo e della posologia, in particolare anche in caso di anestesie epidurali continue, iniezioni ripetute determinano l'accumulo dell'anestetico locale e pertanto un rischio di tossicità. Dopo molteplici iniezioni si osserva una tachifilassi, fenomeno che si rileva principalmente durante anestesie epidurali continue.

In pazienti trattati con potenti inibitori del CYP1A2 (ad es. fluvoxamina, enoxacina, vedere «Interazioni») si dovrebbe evitare una somministrazione prolungata di ropivacaina.

In pazienti con porfiria acuta Ropivacain Fresenius dovrebbe essere somministrato soltanto in casi urgenti, poiché potrebbe essere porfirinogeno. In pazienti a rischio occorre adottare le corrispondenti misure precauzionali.

Un'accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale.

Nel post-marketing sono stati segnalati casi di condrolisi in pazienti che nel post-operatorio hanno ricevuto infusioni continue intrarticolari di anestetici locali. La maggioranza dei casi segnalati ha interessato l'articolazione della spalla. A causa di molteplici fattori che esercitano un'influenza sul meccanismo d'azione e per via dell'incoerenza riscontrata nella letteratura scientifica, il nesso non è dimostrato. L'infusione intrarticolare continua non è un'indicazione approvata per Ropivacain Fresenius.

Bambini

Nei bambini la posologia deve essere aggiustata in funzione dell'età e del peso corporeo (vedere tabella in «Posologia/impiego», «Raccomandazione posologica nei bambini»).

Nei bambini piccoli fino a 6 mesi può essere necessaria particolare cautela, poiché le funzioni metaboliche non sono ancora giunte a completa maturazione. In studi clinici le concentrazioni plasmatiche di ropivacaina nei bambini piccoli fino a 6 mesi hanno mostrato forti variazioni. È dunque possibile che il rischio di una tossicità sistemica in questo gruppo d'età sia aumentato, in particolare in caso di infusione epidurale continua.

Le indicazioni posologiche raccomandate nei bambini piccoli fino a 6 mesi si basano su dati clinici limitati.

In questi pazienti la ropivacaina dovrebbe essere utilizzata solo tenendo sotto costante monitoraggio la tossicità sistemica, l'ECG, la saturazione dell'ossigeno nel sangue ed eventi di neurotossicità locale (ad es. fase di recupero prolungata). Per via della lenta escrezione di ropivacaina nei bambini piccoli fino a 6 mesi, questi controlli dovrebbero essere proseguiti anche dopo l'infusione.

Ropivacain Fresenius 2 mg/ml, soluzione iniettabile/per infusione:

Questo medicamento contiene 34 mg di sodio per fiala da 10 ml e 68 mg di sodio per fiala da 20 ml, equivalente rispettivamente all'1,7% (fiala da 10 ml) e al 3,4% (fiala da 20 ml) dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicamento contiene 340 mg di sodio per sacca per infusione da 100 ml e 680 mg di sodio per sacca per infusione da 200 ml, equivalente rispettivamente al 17% (sacca per infusione da 100 ml) e al 34% (sacca per infusione da 200 ml) dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Ropivacain Fresenius 5 mg/ml, soluzione iniettabile

Questo medicamento contiene 31,7 mg di sodio per fiala da 10 ml, equivalente all'1,6% (fiala da 10 ml) dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml, soluzione iniettabile

Questo medicamento contiene 29,9 mg di sodio per fiala da 10 ml e 59,8 mg di sodio per fiala da 20 ml, equivalente rispettivamente all'1,5% (fiala da 10 ml) e al 3% (fiala da 20 ml) dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Ropivacain Fresenius 10 mg/ml, soluzione iniettabile

Questo medicamento contiene 28 mg di sodio per fiala da 10 ml e 56 mg di sodio per fiala da 20 ml, equivalente rispettivamente all'1,4% (fiala da 10 ml) e al 2,8% (fiala da 20 ml) dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici.

Ropivacain Fresenius dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o principi attivi strutturalmente correlati agli anestetici locali di tipo amidico (antiaritmici come ad es. lidocaina e mexiletina), in quanto i loro effetti tossici sistemici sono additivi. Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con ropivacaina e antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone), tuttavia si raccomanda cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di Ropivacain Fresenius e narcotici o oppioidi può potenziare l'azione o l'effetto avverso dell'altro. In volontari sani, con la somministrazione concomitante di fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2, è stata osservata una riduzione del 70% della clearance di ropivacaina. Pertanto si dovrebbe evitare una somministrazione prolungata di ropivacaina in pazienti trattati con fluvoxamina ed enoxacina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi clinici su donne in gravidanza. In queste circostanze il medicamento deve essere somministrato solo se assolutamente necessario. L'utilizzo di ropivacaina in ostetricia (come anestesia o analgesia) è tuttavia ben documentato.

Non sono stati osservati effetti negativi sul neonato.

Studi sugli animali hanno dimostrato che non vi sono effetti avversi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»).

La somministrazione intratecale nel parto cesareo non è stata documentata

Allattamento

Non sono stati effettuati studi sull'escrezione di ropivacaina o dei suoi metaboliti nel latte materno. Tuttavia, con l'allattamento il bambino viene esposto a concentrazioni di ropivacaina notevolmente inferiori a quelle in utero durante il parto in anestesia/analgesia regionale con ropivacaina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Oltre agli effetti diretti di un'anestesia, gli anestetici locali possono provocare lievi disturbi mentali e della coordinazione, anche in assenza di una tossicità manifesta del sistema nervoso centrale. Pertanto può verificarsi una temporanea compromissione della vigilanza e della capacità locomotoria.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di Ropivacain Fresenius sono simili a quelli di altri anestetici locali di tipo amidico.

Gli effetti indesiderati causati dal medicamento di per sé sono difficilmente distinguibili da:

• effetti fisiologici di un blocco nervoso (ad es. abbassamento della pressione, bradicardia)
• eventi direttamente o indirettamente causati dalla puntura (ad es. traumatismo nervoso o ascesso epidurale).

Con tutti gli anestetici locali, incluso Ropivacain Fresenius, può verificarsi un blocco spinale totale se viene accidentalmente somministrata per via intratecale una dose epidurale o se viene somministrata una dose intratecale eccessiva.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati nei bambini sono vomito, nausea e prurito.

Le frequenze sono riportate come segue:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche (reazioni anafilattiche, edema di Quincke e orticaria).

Disturbi psichiatrici

Non comune: stati d'ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesie, cefalea, capogiri, ridotto senso del tatto.

Non comune: sintomi di tossicità del SNC (convulsioni, attacchi di grande male, attacchi epilettici, fotosensibilità, parestesia periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, tinnito, disturbi della vista, disartria, contrazione muscolare, tremore), ipoestesia.

Raro: neuropatia e disturbi della funzionalità del midollo spinale (ad es. sindrome dell'arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina).

Un caso di spasmi è stato riscontrato in seguito a un'iniezione intravasale accidentale di 200 mg durante un tentativo di indurre un blocco del plesso brachiale.

Patologie cardiache/patologie vascolari

Molto comune: ipotensione (39%).

Comune: bradicardia, tachicardia, ipertensione.

Non comune: sincopi.

Raro: arresto cardiaco, aritmia.

Reazioni cardiovascolari indirette (ipotensione, bradicardia) possono insorgere dopo utilizzo epidurale, indipendentemente dall'entità del concomitante blocco del simpatico.

In letteratura è stato descritto un singolo caso di complicanza ischemica dopo blocco penieno con ropivacaina 0,75%.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: conati di vomito (24,1%), vomito (12%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Comune: esitazione minzionale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: aumento della temperatura, rigor, brividi.

Non comune: ipotermia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Tossicità sistemica acuta

Le reazioni tossiche sistemiche possono includere il sistema nervoso centrale e il sistema cardiocircolatorio.

Tali reazioni vengono provocate da elevate concentrazioni di anestetici locali:

• somministrati accidentalmente per via intravascolare o a una posologia eccessiva oppure
• assorbiti in maniera insolitamente rapida da regioni a forte vascolarizzazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni a carico del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache dipendono in misura maggiore, a livello quantitativo e qualitativo, dal medicamento.

Un'erronea somministrazione intravascolare di anestetici locali può provocare rapidamente (nell'arco di secondi-pochi minuti) reazioni tossiche a livello sistemico. In caso di sovradosaggio queste reazioni insorgono più tardivamente (15-60 minuti dopo l'iniezione), poiché la concentrazione ematica degli anestetici locali aumenta più lentamente.

Tossicità del sistema nervoso centrale

Si sviluppa gradualmente con segni di gravità crescente. Sintomi iniziali come fotosensibilità, parestesie periorali, intorpidimento della lingua, iperacusia, tinnito e disturbi della vista. Disartria, contrazioni muscolari, tremore sono più gravi e possono precedere crisi convulsive generali. Questi segni non devono essere confusi con un comportamento nevrotico. Possono seguire perdita di coscienza e crisi epilettiche (grande male) di durata compresa tra alcuni secondi e diversi minuti.

Ipercapnia e ipossia subentrano rapidamente durante gli spasmi a causa di un'aumentata attività muscolare e compromissione della respirazione. In casi gravi può insorgere apnea. L'acidosi aumenta gli effetti tossici degli anestetici locali.

Il recupero avviene dopo la ridistribuzione dell'anestetico locale dal sistema nervoso centrale e la successiva metabolizzazione ed escrezione. Se non sono state iniettate grandi quantità di anestetico locale, il recupero può essere rapido.

Tossicità del sistema cardiovascolare

In casi gravi è possibile osservare effetti sul sistema cardiovascolare. Effetti cardiovascolari tossici sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale. Con l'assunzione di potenti sedativi o in anestesia generale è possibile che i sintomi prodromici a carico del SNC non si manifestino ovvero che i segni precoci di tossicità risultino di difficile individuazione. Concentrazioni sistemiche elevate di anestetici locali possono causare ipotensione, bradicardia, aritmie e persino arresto cardiaco. In rari casi è subentrato un arresto cardiaco senza segni prodromici a carico del SNC.

L'individuazione di segni precoci di una tossicità sistemica nei bambini è difficile, poiché potrebbero non essere in grado di esprimersi verbalmente oppure se si trovano sotto anestesia generale.

Trattamento della tossicità acuta

In caso di segni di tossicità sistemica acuta l'iniezione dell'anestetico locale deve essere interrotta immediatamente.

Alla comparsa di sintomi a carico del SNC (convulsioni, depressione del SNC), gli obiettivi del trattamento dovrebbero essere i seguenti: mantenere l'apporto di ossigeno, arrestare le convulsioni e garantire il supporto circolatorio; se necessario, si deve impiegare anche il pallone autoespandibile con maschera o avviare un'intubazione endotracheale.

Se le convulsioni non si risolvono spontaneamente entro 15-20 secondi, si dovrebbe somministrare un anticonvulsivante per via e.v. Tiopental sodico alla dose di 1-3 mg/kg e.v. sopprime rapidamente le convulsioni. È anche possibile somministrare diazepam 0,1 mg/kg e.v., benché il suo effetto insorga lentamente. Spasmi persistenti possono pregiudicare la respirazione e l'assorbimento di ossigeno del paziente. L'iniezione di un miorilassante (ad es. succinilcolina 1 mg/kg) arresta rapidamente le convulsioni agevolando la respirazione e permettendo di controllare l'assorbimento di ossigeno. In tali casi si deve prendere in considerazione un'intubazione endotracheale.

Qualora sia evidente una depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia), si dovrebbe somministrare un simpaticomimetico, ad es. efedrina 5-10 mg e.v. e, se necessario, ripetere la somministrazione dopo 2-3 minuti.

In caso di bradicardia somministrare 0,5-1 mg di atropina e.v.

Nei bambini la posologia di efedrina deve essere aggiustata in base all'età e al peso.

In caso di collasso circolatorio è necessaria una rapida rianimazione cardiopolmonare: un apporto ottimale di ossigeno, la ventilazione e il supporto circolatorio come pure il trattamento dell'acidosi sono vitali.

In caso di arresto cardiaco, è possibile aumentare le prospettive di successo prolungando l'attuazione delle misure di rianimazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N01BB09

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

La ropivacaina è il primo anestetico locale di tipo amidico a lunga durata d'azione sviluppato come enantiomero puro (S-(-)-enantiomero).

Ropivacain Fresenius ha un effetto sia anestetico sia analgesico.

Se somministrato a concentrazioni elevate, Ropivacain Fresenius induce un'anestesia che permette interventi chirurgici, mentre a una posologia bassa determina un blocco sensoriale (analgesia) con blocco motorio limitato e non progressivo.

La durata e l'intensità del blocco indotto da ropivacaina non vengono aumentate dall'aggiunta di adrenalina.

Come altri anestetici locali, la ropivacaina provoca un blocco reversibile della conduzione degli impulsi lungo le fibre nervose, inibendo il flusso di ioni di sodio attraverso la membrana cellulare delle fibre nervose.

Gli anestetici locali possono avere effetti simili su altre membrane eccitabili come ad es. nel cervello o nel muscolo cardiaco. Qualora entri in circolo una grande quantità di Ropivacain Fresenius, possono insorgere sintomi e segni di tossicità che hanno origine dal sistema nervoso centrale e dalla circolazione cardiaca.

Sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale (vedere «Posologia eccessiva») precedono gli effetti cardiovascolari, poiché si manifestano già a più basse concentrazioni plasmatiche.

Efficacia clinica

Volontari sani che hanno ricevuto infusioni e.v. a posologie tossiche per il SNC hanno mostrato un numero significativamente inferiore di alterazioni cardiache dopo l'utilizzo di ropivacaina rispetto a bupivacaina.

Dopo somministrazione epidurale possono comparire effetti cardiovascolari indiretti (ipotensione, bradicardia), che sono tuttavia dipendenti dall'entità del blocco del simpatico.

Farmacocinetica

La ropivacaina ha un centro chirale ed è un S-(-)-enantiomero puro.

Assorbimento

La concentrazione plasmatica di ropivacaina dipende dalla posologia, dall'ambito di utilizzo e dal grado di vascolarizzazione tissutale della sede di iniezione. La ropivacaina mostra una farmacocinetica lineare e la concentrazione plasmatica massima è proporzionale alla dose.

Anche nei bambini la ropivacaina mostra un assorbimento bifasico completo dallo spazio epidurale. Le emivite per le due fasi sono nell'ordine rispettivamente di 14 minuti e 4 ore.

Nel corso di un'infusione epidurale e interscalenica continua è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica totale, che è associato all'aumento post-operatorio della alfa-1 glicoproteina acida.

Per la concentrazione non legata, ovvero farmacologicamente più attiva, le variazioni sono risultate notevolmente inferiori a quelle della concentrazione plasmatica totale.

Distribuzione

La ropivacaina ha un valore pKa di 8,1 e un coefficiente di distribuzione di 141 (n-ottanolo/soluzione di tampone fosfato con pH 7,4 a 25°C).

La ropivacaina ha un volume di distribuzione allo steady state di 47 litri (38-60) e un'emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione e.v. La ropivacaina ha un coefficiente di estrazione epatica di circa 0,4 (0,2-0,6). È legata principalmente alla alfa-1 glicoproteina acida nel plasma e presenta una frazione non legata di circa il 6% (per il 94% legata alle proteine plasmatiche).

La ropivacaina attraversa la barriera placentare e viene rapidamente raggiunto un equilibrio rispetto alla concentrazione non legata. Il grado di legame con le proteine plasmatiche nel feto è inferiore rispetto a quello della madre (95% [neonatale = 30% del materno]), il che determina una più bassa concentrazione plasmatica totale nel feto che nella madre.

Metabolismo

La ropivacaina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente per idrossilazione aromatica in 3-idrossi-ropivacaina (metabolita principale) tramite il citocromo P4501A2; per N-dealchilazione in pipecolil-xilidina (PPX) tramite il CYP3A4. Dopo singola somministrazione e.v., circa il 37% della dose totale viene escreta nelle urine sia come ropivacaina libera sia come 3-idrossi-ropivacaina coniugata. Nel plasma sono state rilevate concentrazioni più basse di 3-idrossi-ropivacaina. PPX e altri metaboliti sono stati escreti tramite le urine per meno del 3%. La 3-idrossi- e la 4-idrossi-ropivacaina hanno un'efficacia anestetica locale, benché molto più debole rispetto a quella di ropivacaina.

Durante un'infusione epidurale l'escrezione di entrambi i metaboliti principali, pipecolil-xilidina (PPX) e 3-idrossi-ropivacaina, avviene per via renale.

La concentrazione plasmatica totale di PPX è risultata all'incirca la metà della ropivacaina totale impiegata. Dopo un'infusione epidurale continua nell'arco di 72 ore la concentrazione media di PPX libera è risultata tuttavia 7-9 volte superiore alla concentrazione di ropivacaina libera.

Nei ratti il valore limite per le concentrazioni plasmatiche di PPX libera, tossiche per il SNC, è risultato 12 volte superiore a quello di ropivacaina libera.

Non vi sono indicazioni di una racemizzazione in vivo di ropivacaina.

Nei bambini sopra 1 anno il quadro metabolico è risultato simile.

Eliminazione

Il lento assorbimento è il fattore determinante la velocità di eliminazione di ropivacaina (flip-flop). Pertanto, l'emivita di eliminazione è più lunga dopo l'utilizzo epidurale rispetto all'utilizzo endovenoso (4,2 h vs. 1,7 h).

La ropivacaina ha una clearance plasmatica totale media di 440 ml/min (387-501), una clearance plasmatica di 8 ml/min per il medicamento non legato, una clearance renale di 1 ml/min.

Dopo somministrazione endovenosa, l'86% della dose viene escreta nelle urine, con soltanto l'1% circa in forma immodificata.

Il principale metabolita è 3-idrossi-ropivacaina, che al 37% circa viene escreto per via urinaria in forma prevalentemente coniugata. L'escrezione urinaria di 4-idrossi-ropivacaina N-dealchilata e 4-idrossidealchilata è dell'1-3%. La 3-idrossi-ropivacaina coniugata e non coniugata mostra concentrazioni rilevabili solo nel plasma.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pediatria

La farmacocinetica di ropivacaina è stata caratterizzata mediante un'analisi aggregata dei dati di 6 studi che hanno incluso complessivamente 192 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni. La ropivacaina libera, la clearance di PPX e il volume di distribuzione della ropivacaina libera sono dipendenti sia dal peso corporeo sia dall'età. Ciò fino a quando la funzionalità epatica non è completamente sviluppata. Successivamente sono per la maggior parte dipendenti dal peso corporeo. La maturità della clearance di ropivacaina libera viene apparentemente raggiunta all'età di 3 anni, quella di PPX a 1 anno e quella del volume di distribuzione di ropivacaina libera all'età di 2 anni. Il volume di distribuzione di PPX libera dipende esclusivamente dal peso corporeo.

La clearance di ropivacaina libera nel neonato (0-1 mese) è compresa tra 2,4 e 3,6 l/h/kg e sale a ca. 8-16 l/h/kg nel bambino piccolo di età superiore a 6 mesi. Questi valori sono compresi nell'intervallo di quelli degli adulti. I valori complessivi della clearance di ropivacaina per kg di peso corporeo salgono da ca. 0,1 l/h/kg nel neonato a 0,15 l/h/kg nel bambino di 1 mese a 0,3-0,6 l/h/kg attorno ai 6 mesi. Il volume di distribuzione di ropivacaina libera per kg di peso corporeo sale da 22 l/kg nel neonato a 26 l/kg nel bambino di 1 mese a 42-66 l/kg attorno ai 6 mesi. Il volume di distribuzione complessivo per kg di peso corporeo sale da 0,9 l/kg nel neonato a 1,0 l/kg nel bambino di 1 mese a 1,7-2,6 l/kg attorno ai 6 mesi. L'emivita terminale di ropivacaina nel neonato e nel lattante di 1 mese, rispettivamente di 6 e 5 h, è superiore rispetto alle 3 h osservate nei bambini più grandi. Anche l'emivita terminale (t_1/2) di PPX nel neonato (43 h) e nel lattante di 1 mese (26 h) supera quella dei bambini più grandi (15 h).

All'età di 6 mesi la dose raccomandata per l'infusione epidurale continua cambia. La clearance di ropivacaina libera raggiunge il 34% e la PPX libera raggiunge il 71% del valore maturo. L'esposizione sistemica nei neonati, ma anche nei bambini piccoli (1-6 mesi), è superiore a quella dei bambini più grandi, il che è da ricondurre all'immaturità della funzionalità epatica. Ciò viene però parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per l'infusione epidurale continua nei bambini sotto i 6 mesi.

Simulazioni della somma delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina libera e di PPX, basate sui parametri farmacocinetici e sulla loro variabilità nell'analisi di popolazione, hanno evidenziato che per un singolo blocco caudale la posologia raccomandata deve essere aumentata di 2,7 volte nel gruppo più giovane e di 7,4 volte nel gruppo di età di 1-10 anni per raggiungere il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% e dunque una tossicità sistemica. Gli aumenti corrispondenti per l'infusione epidurale continua sono di 1,8 e 3,8 volte.

Una compromissione della funzionalità renale non ha effetti o ha solo effetti minimi sulla farmacocinetica di ropivacaina. La clearance renale di PPX si correla in misura significativa con la clearance della creatinina. L'assenza di correlazione tra esposizione totale, espressa come AUC, e clearance della creatinina mostra che la clearance totale di PPX comprende, oltre all'escrezione renale, anche una fase di eliminazione non renale. Alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale possono presentare un'aumentata esposizione a PPX per via di una bassa clearance non renale. Data la ridotta tossicità di PPX sul SNC rispetto a ropivacaina, le conseguenze cliniche per il trattamento di breve durata sono considerate trascurabili.

Gravidanza

Dopo che la ropivacaina ha attraversato la barriera placentare, si instaura l'equilibrio rispetto alla sostanza libera non legata. Poiché il legame con le proteine plasmatiche nel feto è inferiore a quello della madre, nella madre viene raggiunta una concentrazione plasmatica totale superiore

Dati preclinici

Studi di sicurezza in vitro e sugli animali non evidenziano rischi per l'uomo riguardo a mutagenicità, utilizzo singolo e ripetuto e riproduzione. Dal punto di vista della farmacologia di sicurezza, con dosi eccessive occorre attendersi sintomi a carico del SNC (spasmi, che precedono gli effetti cardiovascolari) e cardiotossicità, in misura leggermente minore rispetto a bupivacaina.

Quest'ultima può provocare una rallentata conduzione degli stimoli, un effetto inotropo negativo nonché aritmie e arresto cardiaco in misura dipendente dalla dose. Gli effetti che si manifestano con dosi endovenose elevate possono essere eliminati con successo con adeguate misure di emergenza. Negli ovini, femmine gravide non hanno evidenziato una maggiore sensibilità agli effetti tossici della ropivacaina rispetto ad animali non gravidi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La solubilità di ropivacaina è limitata a un valore di pH superiore a 6. Ciò va tenuto presente se vengono aggiunte soluzioni alcaline (ad es. carbonati), perché con valori di pH superiori può verificarsi una precipitazione.

Compatiilità

La soluzione per infusione (concentrazione di Ropivacain Fresenius di 1-2 mg/ml) è compatibile con: fentanil citrato (1,0-10,0 µg/ml), sufentanil citrato (0,4-4,0 µg/ml), morfina solfato (20-100 µg/ml), clonidina HCl (5,0-50,0 µg/ml). La stabilità chimico-fisica di questa miscela è stata dimostrata per 30 giorni (a 30 °C). Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «Exp» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Ropivacain Fresenius non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso. Qualsiasi residuo inutilizzato di soluzione deve essere gettato dopo l'apertura del contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare Ropivacain Fresenius a temperature superiori a 30 °C. Non congelare le soluzioni.

Indicazioni per la manipolazione

Il contenitore in polipropilene chiuso non può essere posto nuovamente in autoclave.

Le fiale sono compatibili con siringhe Luer-lock e Luer-fit.

Numero dell'omologazione

61877 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Stato dell'informazione

Settembre 2017.

Composition

Principes actifs

Ropivacaini hydrochloridum.

Excipients

Chlorure de sodium, hydroxide de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Ropivacain Fresenius 2 mg/ml:

1 poche à perfusion à 100 ml resp. 200 ml contient 340 mg resp. 680 mg de sodium

1 ampoule à 10 ml resp. 20 ml contient 34 mg resp. 68 mg de sodium

Ropivacain Fresenius 5 mg/ml:

1 ampoule à 10 ml contient 31,7 mg de sodium

Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml:

1 ampoule à 10 ml resp. 20 ml contient 29,9 mg resp. 59,8 mg de sodium

Ropivacain Fresenius 10 mg/ml:

1 ampoule à 10 ml resp. 20 ml contient 28 mg resp. 56 mg de sodium

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Ropivacain Fresenius 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion (périneurale, épidurale):

1 ml de solution injectable/pour perfusion contient 2 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

1 poche à perfusion à 100 ml resp. 200 ml contient 200 mg resp. 400 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

1 ampoule à 10 ml resp. 20 ml contient 20 mg resp. 40 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Ropivacain Fresenius 5 mg/ml, solution injectable (intrathécale):

1 ml de solution injectable contient 5 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

1 ampoule à 10 ml contient 50 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml, solution injectable (périneurale, épidurale):

1 ml de solution injectable contient 7,5 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

1 ampoule à 10 ml resp. 20 ml contient 75 mg resp. 150 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Ropivacain Fresenius 10 mg/ml, solution injectable (épidurale):

1 ml de solution injectable contient 10 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

1 ampoule à 10 ml resp. 20 ml contient 100 mg resp. 200 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Indications/Possibilités d’emploi

Anesthésie chirurgicale

Anesthésie épidurale en vue d'interventions, y compris césarienne.

Bloc intrathécal (anesthésie rachidienne).

Blocages du plexus (membres supérieurs/inférieurs).

Bloc de champ opératoire.

Traitement de douleurs aiguës chez l'adulte et l'adolescent >12 ans

Perfusion épidurale continue (jusqu'à 72 h) ou injection en bolus intermittente (p.ex. douleurs postopératoires, douleurs de l'accouchement).

Bloc de champ opératoire.

Bloc de nerfs périphériques au moyen d'une perfusion ou injection intermittente, p.ex. pour l'antalgie postopératoire (jusqu'à 48 heures).

Traitement antalgique aigu chez l'enfant

(périopératoire et postopératoire)

Anesthésie épidurale caudale (anesthésie caudale) chez l'enfant de 1 mois à 12 ans.

Bloc nerveux périphérique chez l'enfant de 1 à 12 ans.

Perfusion épidurale continue (jusqu'à 72 h) chez l'enfant de 1 mois à 12 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Ropivacain Fresenius doit être utilisé seulement sous le contrôle de médecins expérimentés en anesthésie régionale.

Les moyens nécessaires pour la surveillance/la réanimation doivent se trouver à disposition immédiate.

Si l'injection d'une dose élevée est nécessaire (p.ex. pour une anesthésie épidurale), une dose de test de 3–5 ml de lidocaïne (Xylocain 2%) avec adrénaline (1:200'000) est recommandée.

Posologie habituelle (Adultes)

Des fluctuations individuelles peuvent se produire en ce qui concerne le début et la durée de l'anesthésie. Les doses moyennes prévues sont indiquées ci-dessous. Pour la recherche d'autres techniques d'anesthésie locale, consulter les traités de référence en matière d'anesthésie.

L'expérience du médecin, ainsi que l'état physique général du patient, sont déterminants dans le choix de la dose.

En général, des concentrations et des doses plus élevées sont utilisées dans l'anesthésie chirurgicale (p.ex. épidurale).

Dans l'analgésie, on recommande normalement Ropivacain Fresenius 2 mg/ml.

Pour des opérations chirurgicales dans l'abdomen, la demi-vie est plus courte.

Le tableau suivant indique les dosages nécessaires en moyenne pour réaliser des anesthésies régionales avec de la ropivacaïne et constituent une référence pour l'utilisation de Ropivacain Fresenius chez les adultes et les adolescents de >12 ans:

* n/a = ne s'applique pas.

Si un patient reçoit en plus de la ropivacaïne avec une autre technique, il ne faudra pas dépasser une dose totale de 225 mg.

¹ Pour le blocage d'un nerf principal, la dose doit être ajustée en fonction du site d'application et de l'état du patient. Des blocs interscalènes ou supraclaviculaires peuvent provoquer des effets indésirables sévères indépendamment de l'anesthésique local utilisé (voir «Mises en garde et précautions»).

Utilisation correcte

Pour éviter une injection intravasculaire, il est conseillé de procéder prudemment à une aspiration avant et pendant l'injection (dose principale).

La dose principale doit être injectée lentement ou en injections répétées en bolus, à une vitesse de 25–50 mg/min. Les fonctions vitales du patient doivent être attentivement surveillées et le contact verbal doit être maintenu.

Si la dose doit être appliquée par voie épidurale, il est conseillé d'injecter auparavant une dose de test de 3–5 ml de lidocaïne (Xylocain 1–2%) avec de l'adrénaline. Une injection intravasculaire ou intrathécale accidentelle peut être identifiée par une augmentation transitoire de la fréquence cardiaque ou des signes d'un bloc spinal. Si des symptômes de toxicité apparaissent (voir aussi sous «Surdosage»), l'injection doit être interrompue immédiatement.

Une injection intrathécale ne doit être appliquée qu'après identification de l'espace sous-arachnoïdien et si le liquide cérébrospinal qui s'écoule de l'aiguille ou est aspiré, est clair.

Pour traiter les douleurs postopératoires, on recommande la technique suivante:

Une anesthésie épidurale peut être induite grâce à un cathéter épidural (posé avant l'opération) avec Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml.

L'analgésie peut être maintenue avec une perfusion de Ropivacain Fresenius 2,0 mg/ml.

Des études cliniques ont montré que dans la plupart des cas de douleurs postopératoires modérées à fortes, on peut, moyennant une vitesse de perfusion de 6–14 ml (12–28 mg) par heure, obtenir une analgésie suffisante ne s'accompagnant que d'un blocage moteur faible et non-progressif. Cette technique a permis d'obtenir une réduction significative des quantités d'opioïdes nécessaires avec d'autres méthodes.

Doses maximales

Des doses uniques allant jusqu'à 250 mg de ropivacaïne ont été utilisées dans des anesthésies épidurales en chirurgie, et bien tolérées.

Si on cherche à obtenir des anesthésies péridurales de longue durée par perfusion continue ou par des injections en bolus à répétition, il faut craindre des concentrations plasmatiques toxiques ou des lésions nerveuses locales. L'expérience dont on dispose à ce jour nous enseigne qu'une dose cumulative jusqu'à 800 mg de ropivacaïne, répartie sur 24 heures, est bien tolérée chez les adultes dans la chirurgie et l'analgésie postopératoires. De même, lors d'une perfusion continue postopératoire pour l'anesthésie péridurale, des doses pouvant aller jusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures sont bien tolérées par les adultes. Au cours d'études cliniques, des perfusions péridurales avec ropivacaïne 2 mg/ml seul ou en association à Fentanyl 1 à 4 μg/ml ont été administrées pendant 72 heures au maximum pour le traitement postopératoire de la douleur.

La ropivacaïne 2 mg/ml (6 à 14 ml/heure) a permis de limiter la douleur de manière suffisante chez la plupart des patients. L'association de ropivacaïne et de Fentanyl combat la douleur plus efficacement mais provoque des effets secondaires opioïdes.

Ni l'anesthésie rachidienne, ni épidurale n'a été étudiée à des concentrations supérieures à 7,5 mg/ml pour la césarienne.

Si on cherche à obtenir des blocs de nerfs périphériques de longue durée par une perfusion continue ou par des injections répétées en bolus, il faut tenir compte du risque de concentrations plasmatiques toxiques ou de lésions locales. Dans des études cliniques, un bloc fémoral a été obtenu par 300 mg de ropivacaïne 7,5 mg/ml ou un bloc interscalère par 225 mg de ropivacaïne 7,5 mg/ml. Pour maintenir l'analgésie, une dose de 2,0 mg/ml était suffisante. Des taux de perfusion ou injections intermittentes de 10–20 mg/h permettent d'obtenir une analgésie adéquate pendant 48 heures.

Enfants

Posologie conseillée chez l'enfant

Les dosages indiqués sur le tableau suivant sont nécessaires pour obtenir un bloc efficace et constituent une référence pour l'utilisation chez l'enfant. Des variations individuelles peuvent survenir.

¹ La dose plus faible est recommandée pour l'anesthésie épidurale thoracique, la dose plus forte pour l'anesthésie épidurale lombaire ou caudale.

² Recommandé pour l'anesthésie épidurale lombaire. Pour l'analgésie épidurale thoracique, la dose de l'injection en bolus est généralement réduite.

* Enfants jusqu'à 12 ans.

Chez les enfants obèses, une réduction progressive de la dose est souvent nécessaire. Le calcul de la dose doit se baser sur le poids idéal. Le volume de l'anesthésie épidurale caudale simple (une seule injection, «single shot») et des injections épidurales en bolus ne doit jamais dépasser 25 ml. Consulter la littérature standard au sujet des facteurs susceptibles d'exercer une influence dans certaines techniques spécifiques d'anesthésie ou chez des types particuliers de patients.

Pour éviter une injection intravasculaire, il est conseillé de procéder prudemment à une aspiration, avant et pendant l'injection (dose principale).

Les fonctions vitales de l'enfant traité doivent être surveillées en permanence par le personnel médical spécialisé. Si des symptômes de toxicité apparaissent (voir «Surdosage»), l'injection doit être interrompue immédiatement.

Analgésie postopératoire chez l'enfant de 1 mois à 12 ans

Chez la plupart des patients, une seule injection épidurale caudale de Ropivacain Fresenius 2 mg/ml (0,2%) en dose de 1 ml/kg de PC, correspondant à 2 mg/kg de PC, suffit à induire une analgésie postopératoire efficace et fiable en dessous du niveau T12.

Pour obtenir une répartition différente de l'anesthésie sensorielle, le volume de l'injection épidurale caudale peut être ajusté en fonction des recommandations indiquées dans les traités de références en matière d'anesthésie.

Anesthésie ilioinguinale chez l'enfant (1 à 12 ans)

En cas d'anesthésie iliolinguinale, une seule injection de 3 mg/kg de poids corporel, (0,6 ml/kg de poids corporel) de Ropivacain Fresenius 5 mg/ml (0,5%) suffit à induire une analgésie efficace et fiable.

Quelle que soit la technique choisie, il est recommandé d'administrer de façon fractionnée l'injection de la dose d'anesthésique locale calculée.

Les concentrations supérieures à 5 mg/ml n'ont pas été testées chez l'enfant.

L'administration intrathécale n'a pas été documentée chez l'enfant.

L'utilisation de ropivacaïne chez les prématurés n'a pas été documentée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, la ropivacaïne, ou à l'un des excipients selon la composition, ou aux anesthésiques locaux de type amide, états de choc, infection du site d'injection.

Mises en garde et précautions

La prudence est de mise en cas des affections du myocarde, de diabète, de traitement anticoagulant, ou d'insuffisance rénale ou hépatique.

Il faut toujours choisir la dose et la concentration la plus faible qui permette d'obtenir un blocage efficace.

Les méthodes d'anesthésie régionale ne devraient être utilisées qu'en des endroits disposant d'un équipement approprié et du personnel compétent. L'équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et, en cas d'urgence, à la réanimation du patient doivent être à disposition immédiate. Les patients chez lesquels le blocage d'un nerf principal est prévu doivent présenter un état optimal, et il faudrait poser un abord i.v. avant le blocage. Le médecin responsable doit disposer de la formation et de l'expérience adéquates pour le diagnostic et le traitement d'éventuels effets indésirables, d'une toxicité systémique, et d'autres complications (voir «Surdosage»).

Lors d'un blocage périphérique d'un nerf principal dans des régions fortement vascularisées, une quantité importante d'anesthésique local peut s'avérer nécessaire. Les régions fortement vascularisées sont souvent localisées près de grands vaisseaux. Il existe donc un risque élevé en cas d'injection intravasculaire et/ou d'absorption systémique rapide, pouvant conduire à des concentrations plasmatiques trop élevées.

Lorsqu'on recourt à certains procédés d'anesthésie comme les injections dans la tête ou la nuque, le risque d'effets indésirables sérieux est accru, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Bien qu'une anesthésie régionale soit souvent indiquée chez les patients dont l'état général est insatisfaisant (en raison de facteurs dus à l'âge ou d'autres facteurs débilitants, tels qu'un bloc cardiaque partiel ou complet, une affection hépatique au stade avancé ou une insuffisance rénale grave), ces patients requièrent précisément une attention soutenue.

Les patients traités par des anti-arythmiques de classe III (comme par ex. l'amiodarone) doivent être surveillés et un examen par ECG doit être pris en considération car les effets cardiaques peuvent être additifs.

Des cas d'arrêt cardiaque lors d'administration épidurale ou de bloc nerveux périphérique avec la ropivacaïne ont été rarement rapportés, notamment en cas d'administration intravasculaire involontaire chez le patient âgé et chez le patient ayant une coronaropathie préexistante. Dans certains cas, une réanimation s'est révélée difficile. En cas d'arrêt cardiaque, les chances de succès peuvent être augmentées par une prolongation des mesures de réanimation.

Etant donné que Ropivacain Fresenius est métabolisé dans le foie, une prudence particulière est de mise chez les patients souffrant d'affections hépatiques sévères. Lors d'administrations répétées, il convient d'envisager une réduction adéquate de la dose en raison de l'élimination ralentie. Normalement, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour une dose unique ou lors d'un traitement de courte durée chez les patients dont la fonction rénale est réduite. Une acidose et des concentrations réduites de protéines plasmatiques peuvent augmenter le risque de toxicité systémique chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les anesthésies épidurales et rachidiennes peuvent provoquer une hypotension et une bradycardie. Le risque de telles réactions peut être diminué p.ex. par une expansion préalable de la volémie ou par l'injection d'un vasopresseur. En cas d'hypotension, traiter immédiatement avec p.ex. 5–10 mg d'éphédrine en i.v. et répéter au besoin. Une prudence particulière est de rigueur chez les nourrissons dès l'âge de 1 mois car quelques organes et fonctions métaboliques n'ont pas encore atteint leur pleine maturité. Ceci est particulièrement important lors d'une perfusion épidurale continue. Chez l'enfant, la dose d'éphédrine doit être adaptée en fonction de l'âge et du poids corporel.

Les bradycardies doivent être traitées par l'administration de 0,5–1 mg d'atropine en i.v.

Suivant la posologie et l'intervalle entre les doses, en particulier aussi dans les anesthésies épidurales continues, les injections à répétition peuvent produire une accumulation de l'anesthésique local et, partant, un risque de toxicité. Après plusieurs injections, on observe une tachyphylaxie; ce phénomène est observé principalement au cours d'anesthésies épidurales de longue durée.

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p.ex. fluvoxamine, énoxacine, voir «Interactions»).

Chez les patients souffrant d'une porphyrie aiguë, Ropivacain Fresenius ne doit être administré que dans les cas urgents, car il pourrait avoir des effets porphyrinogènes. Il faudra donc prendre des mesures de précaution appropriées chez les patients à risque.

Une injection intrathécale involontaire se reconnaît par les signes d'un blocage spinal.

Il existe des rapports postcommercialisation signalant une chondrolyse chez des patients ayant reçu une perfusion intra-articulaire continue d'anesthésiques locaux en postopératoire. La majorité des cas signalés concernent l'articulation de l'épaule. Vu les multiples facteurs d'influence sur le mécanisme d'action et vu la disparité existant dans la littérature scientifique, le rapport entre les éléments considérés n'est pas démontré. La perfusion intra-articulaire continue n'est pas une indication homologuée de Ropivacain Fresenius.

Enfants

La posologie chez l'enfant doit être adaptée à l'âge et au poids corporel (voir le tableau sous «Posologie/Mode d'emploi», «Posologie conseillée chez l'enfant»).

Une prudence particulière peut être indiquée chez les nourrissons de moins de 6 mois, étant donné que leurs fonctions métaboliques n'ont pas encore atteint leur pleine maturité. Dans des études cliniques, les concentrations plasmatiques de la ropivacaïne ont varié fortement chez l'enfant de moins de 6 mois. Le risque d'une toxicité systémique est donc éventuellement accru dans cette tranche d'âge, en particulier pendant une perfusion épidurale continue.

Les recommandations posologiques pour les enfants de moins de 6 mois sont basées sur des données cliniques limitées.

Chez ces patients, la ropivacaïne ne doit être utilisée que sous surveillance constante de la toxicité systémique, de l'ECG, de la valeur de saturation sanguine en oxygène et des symptômes neurotoxiques localisés (par exemple phase de rétablissement prolongée). En raison de la lenteur d'élimination de la ropivacaïne chez l'enfant de moins de 6 mois, ces contrôles doivent être poursuivis encore après la perfusion.

Ropivacain Fresenius 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion:

Ce médicament contient 34 mg de sodium par ampoule à 10 ml resp. 68 mg de sodium par ampoule à 20 ml, soit 1,7% (ampoule à 10 ml) resp. 3,4% (ampoule à 20 ml) de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 340 mg de sodium par poche à perfusion à 100 ml resp. 680 mg de sodium par poche à perfusion à 200 ml, soit 17% (poche à perfusion à 100 ml) resp. 34% (poche à perfusion à 200 ml) de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ropivacain Fresenius 5 mg/ml, solution injectable

Ce médicament contient 31,7 mg de sodium par ampoule à 10 ml, soit 1,6% (ampoule à 10 ml) de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ropivacain Fresenius 7,5 mg/ml, solution injectable

Ce médicament contient 29,9 mg de sodium par ampoule à 10 ml resp. 59,8 mg de sodium par ampoule à 20 ml, soit 1,5% (ampoule à 10 ml) resp. 3% (ampoule à 20 ml) de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ropivacain Fresenius 10 mg/ml, solution injectable

Ce médicament contient 28 mg de sodium par ampoule à 10 ml resp. 56 mg de sodium par ampoule à 20 ml, soit 1,4% (ampoule à 10 ml) resp. 2,8% (ampoule à 20 ml) de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

On n'a pas effectué d'études spécifiques sur les interactions médicamenteuses.

Ropivacain Fresenius devrait être utilisée avec prudence chez les patients traités avec d'autres anesthésiques locaux, ou d'autres principe actif de structure apparentée aux anesthésiques de type amide (antiarythmique p.ex. lidocaïne et mexilétine), étant donné que leurs effets toxiques systémiques sont additifs. Aucune étude d'intéractions spécifique entre la lidocaïne et les anti-arythmiques de classe III (par ex. l'amiodarone) n'a été effectuée. La prudence est toutefois recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

L'administration simultanée de Ropivacain Fresenius et de narcotiques ou d'opiacés est susceptible de renforcer leurs effets réciproques, principaux ou secondaires. Chez les volontaires sains, une réduction de près de 70% de la clearance de la ropivacaïne a été notée en cas d'administration simultanée de fluvoxamine, un puissant inhibiteur du CYP 1A2. Une administration prolongée de ropivacaïne devrait donc être évitée chez les patients traités par fluvoxamine et énoxacine (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas d'études cliniques chez la femme enceinte. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré qu'en cas de nécessité absolue. En revanche, l'utilisation de la ropivacaïne en obstétrique (anesthésie ou analgésie) est bien documentée.

On n'a pas observé d'effets négatifs chez le nouveau-né.

Des études sur l'animal ont montré qu'il n'exerce aucun effet toxique direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).

En cas de césarienne, l'administration intrathécale n'a pas été documentée.

Allaitement

Aucune étude n'a été réalisée concernant l'éventuel passage de la ropivacaïne ou de ses métabolites dans le lait maternel. Pendant l'allaitement, l'enfant est exposé à des concentrations de ropivacaïne beaucoup moins élevées qu'in utero, pendant la naissance sous anesthésie régionale/analgésie induite par ropivacaïne.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En dehors des conséquences directes d'une anesthésie, les anesthésiques locaux peuvent provoquer de légers troubles mentaux et coordinatifs, même en l'absence d'une toxicité manifeste au niveau central. C'est pourquoi la vigilance et la capacité motrice peuvent être affectées transitoirement.

Effets indésirables

Les effets indésirables de Ropivacain Fresenius sont semblables à ceux d'autres anesthésiques locaux et de type amide.

Les effets indésirables dus au médicament en soi sont difficiles à distinguer des manifestations suivantes:

• Effets physiologiques d'un bloc nerveux (par exemple chute de tension, bradycardie).
• Effets directs ou indirects de la ponction (par exemple lésion nerveuse ou abcès épidural).

Un blocage spinal total peut survenir sous tout anesthésique local, y compris sous Ropivacain Fresenius, lorsqu'une dose épidurale est appliquée accidentellement par voie intrathécale ou lorsque la dose intrathécale administrée est trop élevée.

Les effets indésirables les plus fréquents chez l'enfant sont les vomissements, les nausées et les démangeaisons.

Les fréquences sont indiquées comme suit:

«très fréquents» (≥1/10)

«fréquents» (≥1/100 à <1/10),

«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)

«rares» (≥1/10 000 à <1/1000)

«tres rares» (<1/10 000).

Affections du système immunitaire

Rares: Réactions allergiques (réactions anaphylactiques, oedème de Quincke et urticaire).

Affections psychiatriques

Occasionnels: Etat d'anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquents: Paresthésie, maux de tête, vertige, diminution de la sensibilité tactile.

Occasionnels: Symptomes des SNC-toxicité (convulsions, attaque grand mal, attaque épileptique, photosensibilité, paresthesie circumorale, insensibilité de la longue, hyperacusia, tinnitus, trouble visuels, dysarthrie, spasmes musculaires, tremblements), hypoestésie.

Rares: Neuropathie et troubles fonctionnels de la moelle épinière (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdites, syndrome de la queue de cheval).

Dans un cas, on a constaté des spasmes consécutifs à une injection intravasculaire accidentelle de 200 mg lors d'une tentative d'induire un bloc du plexus brachial.

Affections cardiaques et vasculaires

Très fréquents: Hypotension (39%).

Fréquents: Bradycardie, tachycardie, hypertension.

Occasionnels: Syncopes.

Rares: Arrêt cardiaque, arythmie.

Des réactions cardiovasculaires indirectes (hypotension, bradycardie) peuvent se manifester suite à une anesthésie épidurale, selon l'étendue du bloc sympathique accompagnant celle-ci.

Un cas isolé de complication ischémique après bloc pénien par ropivacaïne 0,75% a été décrit dans la littérature.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausée (24,1%), vomissements (12%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Notalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: Rétention urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Température surélevée, rigidité, frissons fébriles.

Occasionnels: Hypothermie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques peuvent inclure le système nerveux central et cardiovasculaire.

Ces réactions sont dues à des concentrations élevées d'anesthésiques locaux qui:

• sont administrés accidentellement par voie intravasculaire ou en surdosage ou
• sont anormalement vite absorbés par des régions fortement vascularisées (voir «Mises en garde et précautions»).

Les réactions SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, tandis que les réactions cardiaques dépendant davantage du médicament en termes de quantité et de qualité.

Des anesthésiques locaux administrés accidentellement par voie intravasculaire peuvent provoquer immédiatement (en l'espace de quelques secondes à quelques minutes) des réactions toxiques systémiques. En cas de surdosage, ces réactions apparaissent plus tardivement en raison de l'augmentation plus lente de la concentration sanguine des anesthésiques locaux (15–60 minutes après une injection).

Toxicité du système nerveux central

Evolue par étapes, avec des symptômes dont la gravité va croissant. Au début, les symptômes sont les suivants: photosensibilité, paresthésies circumorales, insensibilité de la langue, hyperacousie, bourdonnement de l'oreille et troubles visuels. Une dysarthrie, des spasmes musculaires, des tremblements sont plus graves et peuvent précéder des convulsions générales. De tels signes ne doivent pas être confondus avec un comportement névrotique. Ils peuvent être suivis de perte de connaissance et de convulsions épileptiques (Grand Mal), lesquelles peuvent durer de quelques secondes à plusieurs minutes.

L'élévation de l'activité musculaire et la gêne respiratoire provoquées par les spasmes entraînent rapidement l'apparition d'hypercapnie et d'hypoxie. Dans les cas graves, une apnée peut survenir. L'acidose augmente les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La guérison intervient à la suite d'une redistribution de l'anesthésique local à partir du SNC, suivie de sa métabolisation et de son élimination. Si l'anesthésique n'a pas été injecté en grande quantité, la guérison peut intervenir rapidement.

La toxicité cardiovasculaire

Des effets sur le système cardio-vasculaire peuvent être observés dans les cas sévères. Les effets toxiques cardio-vasculaires sont généralement précédés par des signes de toxicité du système nerveux central. Chez un patient sous sédatifs puissants ou sous anesthésie générale, il est possible que les signes précurseurs du SNC soient absents ou que l'identification des signes précoces d'une toxicité soit difficile. De fortes concentrations systémiques d'anesthésiques locaux peuvent provoquer une hypotension, une bradycardie, des arythmies et même un arrêt cardiaque. On a observé dans de rares cas un arrêt cardiaque sans signes précurseurs du SNC.

L'identification des signes précoces d'une toxicité systémique chez l'enfant est plus difficile, lorsque les enfants ne peuvent pas s'exprimer verbalement ou qu'ils sont sous anesthésie générale.

Traitement de la toxicité aiguë

En cas de signes de toxicité systémique aiguë l'injection de l'anesthésique local doit être interrompue immédiatement.

En présence de symptômes du SNC (convulsions, dépression du SNC), on visera les objectifs thérapeutiques suivants: Maintenir l'apport d'oxygène, stopper les convulsions et soutenir la circulation. Au besoin, on recourra à l'insufflateur et au masque ou initiera une intubation endotrachéale.

Un médicament spasmolytique doit être administré en i.v. si les convulsions ne disparaissent pas spontanément en l'espace de 15–20 secondes. Le thiopenthal sodique 1 à 3 mg/kg i.v. empêche rapidement les convulsions. Une autre possibilité est d'administrer du diazépam (0,1 mg/kg i.v.), bien que l'entrée en action soit moins rapide. Des spasmes continus peuvent compromettre la respiration et l'apport d'oxygène du patient. L'injection d'un myorelaxant (p.ex. succinylcholine 1 mg/kg) arrêtera rapidement les convulsions de sorte à faciliter la respiration et permettre un contrôle de l'apport d'oxygène. Dans ces cas, une intubation intratrachéale doit être envisagée.

Si une dépression cardio-vasculaire devient manifeste (hypotension, bradycardie), on donnera un sympathomimétique, (par exemple éphédrine 5 à 10 mg i.v., répéter l'administration 2 à 3 minutes plus tard au besoin).

En cas de bradycardie, administrer de l'atropine (0,5–1 mg i.v.).

La dose d'éphédrine chez l'enfant doit être ajustée en fonction de l'âge et du poids corporel.

Lors d'une défaillance de la circulation, une réanimation pulmonaire doit être faite rapidement: il est vital d'assurer un apport optimal d'oxygène et d'air (respiration artificielle), de stimuler la circulation et de traiter l'acidose.

En cas d'arrêt cardiaque, les chances de succès peuvent être augmentées par une prolongation des mesures de réanimation.

Propriétés/Effets

Code ATC

N01BB09

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

La ropivacaïne est le premier anesthésique à action durable de type amide qui ait été développé sous la forme d'un énantiomère pur (énantiomère S-(-)).

Ropivacain Fresenius a un effet anesthésique et analgésique.

Administrée à des concentrations élevées, Ropivacain Fresenius induit une anesthésie qui permet des interventions chirurgicales, tandis qu'à faible dose, elle produit un blocage sensoriel (analgésie) accompagné d'un blocage moteur limité et non-progressif.

La durée et l'intensité du blocage induit par la ropivacaïne ne sont pas augmentées par l'adjonction d'adrénaline.

Comme d'autres anesthésiques locaux, la ropivacaïne induit un blocage réversible de la conduction sensorielle le long des fibres nerveuses en inhibant le flux des ions sodium à travers la membrane cellulaire des fibres nerveuses.

Les anesthésiques locaux peuvent avoir des effets semblables sur d'autres membranes excitables, p.ex. au niveau du cerveau ou du myocarde. Dans le cas d'une grande quantité de Ropivacain Fresenius est dans la circulation, des symptômes de toxicité procédant du système nerveux central et du système cardiovasculaire peuvent se manifester.

Les effets cardiovasculaires sont devancés par l'apparition de signes de toxicité émanant du système nerveux central (voir «Surdosage»), car les symptômes du système nerveux central peuvent déjà survenir sous l'effet de faibles concentrations plasmatiques.

Efficacité clinique

Des volontaires sains ayant reçu des perfusions i.v. de dosages toxiques pour le SNC, ont montré significativement moins de modifications cardiaques après une application de ropivacaïne qu'après une administration de bupivacaïne.

Des réactions cardiovasculaires indirectes (hypotension, bradycardie) peuvent se manifester suite à une anesthésie épidurale, selon l'étendue du bloc sympathique accompagnant celle-ci.

Pharmacocinétique

La ropivacaïne a un centre chiral et est un S-[-]-énantiomère pur.

Absorption

La concentration plasmatique de la ropivacaïne varie en fonction de la dose, de la zone d'application et du taux d'irrigation tissulaire au lieu d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la concentration plasmatique maximale est proportionnelle à la dose.

L'absorption de la ropivacaïne à partir de l'espace épidural suit un mode biphasique complet, chez l'enfant également. Les demi vies des deux phases sont de l'ordre de 14 minutes, respectivement de 4 heures. Une augmentation de la concentration plasmatique totale a été observée pendant une perfusion continue en épidurale et en interscalène. Celle-ci est liée à l'augmentation postopératoire du taux d'α1-glycoprotéine acide.

Les écarts ont été beaucoup plus faibles pour la concentration de la partie liée, c.à.d. ayant le plus d'activité pharmacologique, que pour la concentration plasmatique totale.

Distribution

La ropivacaïne possède un pKa de 8,1 et un coefficient de partition de 141 (25°C noctanol/solution-tampon phosphate pH 7,4).

A l'état d'équilibre, la ropivacaïne présente un volume de distribution de 47 litres (38–60) et une demi-vie finale de 1,8 heures après administration i.v. La ropivacaïne a un coefficient d'extraction hépatique d'environ 0,4 (0,2–0,6). Elle est principalement liée, dans le plasma, à l' α1-glycoprotéine acide; la fraction non liée est d'environ 6%, pour une fraction liée aux protéines plasmatiques s'élevant à 94%.

La ropivacaïne passe la barrière placentaire, et un équilibre des concentrations non-liées est atteint rapidement. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est moins élevé chez le foetus que chez la mère (95% [nouveau-né = 30% de la mère]); il en résulte, pour le foetus, une concentration plasmatique totale inférieure à celle de la mère.

Métabolisme

La ropivacaïne est principalement métabolisée dans le foie, surtout par hydroxylation aromatique en 3-hydroxy-ropivacaïne (métabolite principal) au moyen du cytochrome P4501A2; par N-désalkylation en pipécoloxylidide (PPX) au moyen du CYP3A4. Après une administration i.v. unique, près de 37% de la dose totale sont éliminés par les urines, sous forme de 3-hydroxy-ropivacaïne aussi bien libre que conjuguée. De faibles concentrations de 3-hydroxy-ropivacaïne ont été retrouvées dans le plasma. Moins de 3% de PPX et d'autres métabolites ont été éliminés par les urines. Les 3-hydroxy- et 4-hydroxy-ropivacaïne ont une efficacité anesthésique local, bien qu'elle soit beaucoup plus faible que celle de la ropivacaïne.

Pendant une perfusion épidurale, les deux métabolites principaux, pipécoloxylidide (PPX) et 3-hydroxy-ropivacaïne, sont excrétés par les reins.

La concentration plasmatique totale de PPX s'élevait à environ la moitié de la dose de ropivacaïne administrée. Après une perfusion épidurale continue pendant 72 heures, la concentration moyenne de PPX libre était cependant 7–9 fois supérieure à la concentration de ropivacaïne libre.

La valeur limite pour des concentrations plasmatiques de PPX libres toxiques pour le SNC était 12 fois plus élevée chez des rats que celle de ropivacaïne libre.

Il n'existe aucun indice en faveur d'une racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Un modèle comparable des métabolites principaux a été observé chez les enfants âgés de plus de 1 an.

Élimination

La lente absorption est le facteur déterminant pour la vitesse d'élimination de la ropivacaïne (flip-flop). C'est la raison pour laquelle la demi-vie d'élimination après utilisation épidurale est plus longue qu'après administration intraveineuse (4,2 h vs 1,7 h).

La ropivacaïne présente une clearance plasmatique médiane totale de 440 ml/min, (387–501), une clearance plasmatique de 8 l/ min pour le médicament non lié, et une clearance rénale de 1 ml/min.

Après administration intraveineuse, 86% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont seulement 1% environ sous forme non modifiée.

Le principal métabolite est la 3-hydroxy-ropivacaïne, qui est éliminée à raison d'environ 37% par les urines, en majorité sous forme conjuguée. L'élimination urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, désalkylée en N- ou en 4-hydroxy-, s'élève à 1–3%. Les formes conjuguées et non conjuguées de la 3-hydroxy-ropivacaïne ne se trouvent en concentrations détectables que dans le plasma.

Cinétique pour certains groupes de patients

Pédiatrie

La pharmacocinétique de la ropivacaïne a été analysée à partir des données cumulées de 6 études réalisées chez 192 enfants âgés de 0 à 12 ans. La ropivacaïne libre, la clearance de PPX et le volume de distribution de la ropivacaïne libre dépendent autant du poids corporel que de l'âge du patient jusqu'à ce que la fonction hépatique soit pleinement développée (après quoi ils dépendent essentiellement du poids corporel). La maturation pour la clearance de la ropivacaïne libre semble être atteinte à l'âge de 3 ans, celle pour la clearance de PPX à 1 an et celle pour le volume de distribution de la ropivacaïne libre à 2 ans. Le volume de distribution de PPX libre dépend uniquement du poids corporel.

La clearance de la ropivacaïne libre est de 2,4 à 3,6 l/h/kg chez le nouveau-né (0 à 1 mois) et augmente par la suite pour atteindre env. 8 à 16 l/h/kg chez l'enfant de plus de 6 mois. Ces valeurs se situent au niveau de celles de l'adulte. Les valeurs totales de clearance de la ropivacaïne par kg de poids corporel augmentent d'environ 0,1 l/h/kg chez le nouveau-né à 0,15 l/h/kg chez l'enfant d'un mois et à 0,3 à 0,6 l/h/kg chez l'enfant de 6 mois. Le volume de distribution de la ropivacaïne par kg de poids corporel passe de 22 l/kg chez le nouveau né à 26 l/kg chez l'enfant d'un mois et à 42 à 66 l/kg chez l'enfant de 6 mois. Le volume de distribution total par kg de poids corporel passe de 0,9 l/kg chez le nouveau-né à 1,0 l/kg chez l'enfant d'un mois et à 1,7 à 2,6 l/kg chez l'enfant de 6 mois. La demi-vie terminale de la ropivacaïne est plus longue chez le nouveau-né (6 h) et l'enfant d'un mois (5 h) que chez l'enfant plus âgé (3 h). De même, la demi-vie terminale (t_½) de PPX est plus longue chez le nouveau-né (43 h) que chez l'enfant d'un mois (26 h) et que chez l'enfant plus âgé (15 h).

La dose recommandée pour la perfusion épidurale continue change à l'âge de 6 mois. La clearance de la ropivacaïne libre atteint 34% de la valeur mature, celle de PPX 71%. L'exposition systémique est plus importante chez le nouveau-né et chez l'enfant de 1 à 6 mois que chez l'enfant plus âgé, ce qui est imputable au manque de maturité de la fonction hépatique. Cette particularité est toutefois partiellement compensée par la dose recommandée, plus faible de 50%, pour la perfusion épidurale continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques de ropivacaïne libre et de PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leur distribution dans l'analyse de la population, ont révélé pour le groupe des enfants les plus jeunes et le groupe de 1 à 10 ans que la dose recommandée pour une anesthésie caudale simple devrait être multipliée par 2,7 et par 7,4 respectivement pour atteindre la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90%, et donc une toxicité systémique. Pour la perfusion épidurale continue, la dose doit être multipliée de façon analogue par 1,8 et par 3,8 respectivement.

Une insuffisance rénale n'a aucune ou qu'une faible influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX présente une corrélation significative avec la clairance de la créatinine. Le manque de corrélation entre l'exposition totale (exprimée par l'AUC) et la clairance de la créatinine montre que la clairance totale du PPX inclut une étape non-rénale d'élimination en plus de l'élimination par voie rénale. Certains patients insuffisants rénaux peuvent avoir une exposition accrue au PPX en raison d'une faible clairance non-rénale. Étant donné que le PPX présente une plus faible toxicité pour le SNC que la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont sans importance pour le traitement de courte durée.

Grossesse

La ropivacaïne passe la barrière placentaire et l'équilibre relatif à la fraction libre, non liée, est suspendu. La liaison aux protéines plasmatiques est moins élevée chez le foetus que chez la mère; il en résulte pour le foetus une concentration plasmatique totale inférieure à celle de la mère.

Données précliniques

Des études sur la sécurité in vitro et sur l'animal n'ont révélé aucun risque pour l'humain en ce qui concerne la mutagénicité après administration unique et répétée, et la reproduction. Du point de vue de la sécurité pharmacologique, des symptômes SNC (convulsions précédant les effets cardiovasculaires) et une cardiotoxicité – un peu moins marqués que sous bupivacaïne – sont probables à des doses élevées.

La cardiotoxicité peut se traduire par une conduction ralentie, un effet inotrope négatif, ainsi que des arythmies dose-dépendantes et un arrêt cardiaque. Les effets survenant à des doses intraveineuses élevées peuvent être évités par les mesures d'urgence correspondantes. Des brebis en gestation n'ont pas présenté une sensibilité accrue aux effets toxiques de la de ropivacaïne par rapport à des animaux non gravides.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solubilité de la ropivacaïne à un pH supérieur à 6 est limitée. Il faut en tenir compte lors de l'adjonction de solutions alcalines (p.ex. carbonates), vu qu'à des valeurs de pH élevées, une précipitation peut se produire.

Compatibilités

La solution pour perfusion (concentration de Ropivacain Fresenius 1–2 mg/ml) est compatible avec les substances suivantes: citrate de fentanyl (1,0–10,0 μg/ml), citrate de sufentanil (0,4–4,0 μg/ml), sulfate de morphine (20–100 μg/ml), chlorhydrate de clonidine (5,0–50 μg/ ml). La stabilité chimique et physique de ce mélange a été démontrée pour une période de 30 jours (à 30 °C). Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Ropivacain Fresenius est exempt de conservateur et est uniquement destiné à un usage unique. Toute solution inutilisée doit être jetée après l'ouverture du récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver Ropivacain Fresenius au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Le récipient en polypropylène peut être refermé et autoclavé à nouveau.

Les ampoules s'adaptent à des seringues Luerlock et Luerfit.

Numéro d’autorisation

61877 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens LU.

Mise à jour de l’information

Septembre 2017.