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Qu’est-ce que Noxafil et quand est-il utilisé?

• Noxafil est utilisé sur prescription du médecin. Noxafil appartient au groupe des médicaments appelés agents antifongiques triazolés. Ces médicaments sont utilisés pour le traitement de diverses infections fongiques. Noxafil agit en tuant ou en arrêtant la croissance de certains types de champignons responsables d'infections chez l'homme.

Noxafil peut être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez les patients dont le système immunitaire peut être affaibli par d'autres médicaments ou affections.

Noxafil peut être utilisé pour le traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte:

• infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n'ont pas été améliorées au cours du traitement par l'amphotéricine B ou lorsque l'amphotéricine B a dû être arrêtée;
• infections fongiques entraînant des maladies appelées chromoblastomycose et mycétome qui n'ont pas été améliorées au cours d'un traitement par l'itraconazole ou lorsque l'itraconazole a dû être arrêté;
• infections dues à des champignons appelés Coccidioïdes, qui n'ont pas été améliorées au cours du traitement par l'un ou plusieurs des médicaments suivants (amphotéricine B, itraconazole ou fluconazole) ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Ce médicament vous a été prescrit par le médecin pour le traitement de l'affection actuelle.

Chaque dose de Noxafil devrait être prise avec un repas ou un complément alimentaire si vous ne pouvez pas tolérer la nourriture, afin d'améliorer l'absorption du médicament. Veuillez vous référer à la rubrique «Comment utiliser Noxafil?» de cette information destinée aux patients pour toute information complémentaire relative à la prise de la suspension.

Remarque pour les patients diabétiques:

Noxafil contient 1,75 g de glucose par 5 ml de suspension.

Si vous devez surveiller votre apport en sucre pour quelque raison que ce soit, veuillez tenir compte de cette quantité de glucose.

Ce médicament contient du glucose. Les patients atteints de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Quand Noxafil ne doit-il pas être utilisé?

Ne prenez jamais Noxafil:

• si vous prenez l'un des médicaments suivants. Noxafil peut augmenter les taux sanguins de ces médicaments, ce qui peut entraîner de très graves troubles du rythme cardiaque:
  • terfénadine (utilisée pour le traitement des réactions allergiques)
  • astémizole (utilisé pour le traitement des réactions allergiques)
  • cisapride (utilisé pour le traitement des problèmes d'estomac)
  • pimozide (utilisé pour le traitement du syndrome de Tourette)
  • halofantrine (utilisée pour le traitement du paludisme)
  • quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque).
• si vous prenez des médicaments qui contiennent des alcaloïdes de l'ergot de seigle (utilisés dans le traitement des migraines). Noxafil peut augmenter les taux sanguins de ces médicaments, ce qui peut entraîner des troubles de l'irrigation sanguine sévères dans certaines régions du corps ainsi qu'une lésion tissulaire.
• si vous prenez de la simvastatine, de la lovastatine, de l'atorvastatine et d'autres médicaments similaires (appelés inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase ou statines) qui sont utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol dans le sang.
• si vous êtes hypersensible (allergique) au posaconazole ou à l'un des autres composants de Noxafil.

Veuillez lire la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Noxafil?» pour de plus amples informations sur les autres médicaments qui peuvent interagir avec Noxafil.

Veuillez noter que Noxafil est utilisé uniquement chez l'adulte et l'adolescent (âgé de plus de 13 ans).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Noxafil?

En plus des médicaments cités ci-dessus qui ne doivent pas être pris avec le posaconazole en raison du risque de troubles du rythme cardiaque, il y a d'autres médicaments qui comportent un risque accru de troubles du rythme cardiaque lorsqu'ils sont pris avec le posaconazole. Veuillez informer votre médecin si vous prenez déjà d'autres médicaments (soumis à prescription et en automédication).

Prévenez votre médecin:

• si l'on vous a déjà dit que vous présentiez l'une des situations suivantes:
  • un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé «allongement de l'intervalle QTc»
  • une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque
  • un rythme cardiaque très lent
  • tout trouble du rythme cardiaque
  • tout problème concernant les taux sanguins de potassium, de magnésium ou de calcium.
• si vous avez ou avez eu des problèmes de foie. Dans certaines circonstances, vous pouvez avoir besoin d'examens sanguins spécifiques durant le traitement par Noxafil.
• si vous avez déjà eu des réactions d'hypersensibilité à d'autres médicaments antifongiques de la famille des azolés ou des triazolés. Ceux-ci comprennent le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le voriconazole.
• si vous avez des problèmes rénaux et/ou si vous prenez des médicaments qui ont un effet sur les reins.
• si des diarrhées sévères ou des vomissements surviennent, étant donné que ceux-ci peuvent diminuer l'efficacité de Noxafil.

Si l'un des points ci-dessus vous concerne (ou si vous avez des doutes), parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.

Il n'existe pas d'informations sur l'effet de Noxafil sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Veuillez informer votre médecin si des symptômes, comme par exemple de la somnolence ou une vision trouble, surviennent qui pourraient vous causer des problèmes en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Ce médicament contient du glucose. Les patients atteints de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Veuillez observer la liste ci-dessus des médicaments que vous ne devez pas prendre avec Noxafil (voir «Quand Noxafil ne doit-il pas être utilisé?»).

D'autres médicaments qui peuvent parfois être administrés pendant que vous prenez Noxafil nécessitent selon les circonstances une surveillance spéciale. Veuillez demander à votre médecin si vous pouvez continuer à prendre les médicaments ci-dessous.

Certains médicaments peuvent augmenter les taux sanguins de Noxafil (augmentation éventuelle du risque d'effets secondaires) ou les diminuer (manque d'efficacité éventuel).

Les médicaments qui peuvent diminuer les taux sanguins de Noxafil sont:

• la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour le traitement de certaines infections). Si vous êtes déjà traité par la rifabutine, vos valeurs sanguines et certains effets secondaires éventuels liés à la rifabutine devront être surveillés
• l'éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour le traitement des infections par le VIH
• certains médicaments utilisés pour traiter ou prévenir les crises d'épilepsie, comme par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone
• les médicaments utilisés pour diminuer l'acidité de l'estomac tels que la cimétidine et la ranitidine ou l'oméprazole et les médicaments similaires appelés antagonistes des récepteurs H₂ et inhibiteurs de la pompe à protons
• le métoclopramide, utilisé pour le traitement des nausées et des vomissements.

Noxafil peut augmenter les taux sanguins de certains autres médicaments (augmentation éventuelle du risque d'effets secondaires). Ceux-ci incluent:

• la vincristine, la vinblastine et les autres alcaloïdes de Vinca (utilisés pour le traitement du cancer)
• la ciclosporine (utilisée dans la chirurgie des greffes)
• le tacrolimus et le sirolimus (utilisés dans la chirurgie des greffes)
• la rifabutine (utilisée pour le traitement de certaines infections)
• les médicaments utilisés pour le traitement d'infections par le VIH, appelés inhibiteurs de la protéase (dont le lopinavir et l'atazanavir, utilisés avec le ritonavir), et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
• le midazolam, le triazolam, l'alprazolam et d'autres médicaments similaires appelés benzodiazépines (sédatifs ou décontractants musculaires)
• le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine et d'autres médicaments du groupe des antagonistes calciques (utilisés pour le traitement de l'hypertension)
• l'érythromycine et la clarithromycine, antibiotiques utilisés pour le traitement d'infections
• la digoxine (utilisée pour le traitement de l'insuffisance cardiaque)
• le paracétamol, utilisé pour le traitement des douleurs et de la fièvre
• les sulfonylurées comme le glipizide (utilisées pour réduire les taux de sucre sanguin élevés).

Noxafil, suspension buvable et Noxafil, comprimés gastro-résistants ne sont pas interchangeables. Ne passez pas d'une forme à l'autre sans en avoir parlé à votre médecin, car un mauvais dosage peut entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets secondaires.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!)!

Noxafil peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Prévenez votre médecin si vous êtes ou si vous pensez être enceinte avant que vous ne commenciez à prendre Noxafil. Ne prenez Noxafil pendant la grossesse qu'après avoir consulté votre médecin. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la prise de Noxafil. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant le traitement par Noxafil.

Noxafil ne doit pas être pris pendant l'allaitement.

Comment utiliser Noxafil?

Noxafil doit toujours être utilisé comme indiqué par votre médecin. Votre médecin surveillera votre réponse au traitement et votre état de santé afin de déterminer la durée de votre traitement par Noxafil et si une modification doit être apportée à votre dose journalière.

Ne passez pas de Noxafil, comprimés gastro-résistants à Noxafil, suspension buvable, et inversement, sans en avoir parlé à votre médecin, car cela peut entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets indésirables.

Agiter vigoureusement le flacon avant chaque utilisation.

Si vous avez pris plus de Noxafil que vous n'auriez dû: si vous pensez que vous pourriez avoir pris une dose trop élevée, contactez immédiatement votre médecin ou un professionnel de la santé.

Si vous avez oublié de prendre Noxafil: si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que possible et suivez ensuite votre rythme posologique habituel. Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, prenez la dose à l'heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Noxafil est une suspension buvable blanche au goût de cerise, disponible en flacons de verre ambré de 105 ml. Une mesurette accompagne chaque flacon afin de mesurer les doses de 2,5 ml et de 5 ml de suspension buvable.

Le flacon de Noxafil est pourvu d'un bouchon de sécurité enfant et doit être ouvert de la façon suivante: appuyez sur le bouchon à vis en plastique en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

Quels effets secondaires Noxafil peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Noxafil est susceptible d'avoir des effets secondaires, bien que tous les individus n'y soient pas sujets. En cas de doute, veuillez informer votre médecin.

Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou le personnel soignant si vous remarquez l'un quelconque des effets secondaires suivants. Il se peut que vous nécessitiez un traitement médical d'urgence:

• nausée, diarrhée, vomissements, jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux), fièvre;
• réaction allergique.

La prise de Noxafil peut provoquer les effets secondaires suivants:

Les effets secondaires très fréquents (se produisant chez au moins 1 patient sur 10) sont:

Nausées.

Les effets secondaires fréquents (se produisant chez au moins 1 patient sur 100 et tout au plus chez 1 patient sur 10) sont:

Céphalées, vertiges, sensation d'insensibilité ou picotements, somnolence, vomissements, perte d'appétit, douleurs d'estomac, diarrhée, troubles de l'estomac, flatulences, sécheresse buccale, modifications des valeurs hépatiques, éruption cutanée, démangeaisons, sensation de faiblesse, fatigue, diminution du nombre de globules blancs (qui peut augmenter le risque d'infections), fièvre, taux anormaux de sels dans le sang.

Les effets secondaires occasionnels (se produisant chez au moins 1 patient sur 1000 et tout au plus chez 1 patient sur 100) sont:

Anémie, diminution du nombre des plaquettes sanguines qui permettent au sang de coaguler, diminution du nombre de certains types de globules blancs, augmentation de volume des ganglions lymphatiques, réaction allergique, taux élevés de sucre sanguin, troubles de la sensibilité ou de la mobilité, tremblement (involontaire), crises convulsives, étourdissements, troubles du rythme cardiaque comprenant des battements cardiaques très rapides (palpitations), résultats anormaux des examens du cœur (observés sur le tracé enregistrant le rythme cardiaque (ECG)), tension artérielle élevée ou basse, inflammation du pancréas, inflammation du foie, lésion du foie, jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux), inflammation des vaisseaux sanguins, troubles de la fonction rénale, défaillance rénale, toux, hoquet, forte douleur lancinante dans la cage thoracique lors de l'inspiration (douleur pleurale), saignements du nez, troubles de la menstruation, vision trouble, chute de cheveux, ulcérations de la bouche, frissons, malaise général ou sensation de faiblesse, douleurs disséminées dans le corps, dans les bras et les jambes, notamment dans les muscles et les articulations, douleurs dorsales, rétention de liquide, modification des taux sanguins de médicaments, insomnie, incapacité partielle ou totale de parler, constipation, sensation de brûlure dans la poitrine montant jusque dans le cou (brûlures d'estomac), tuméfactions de la bouche, inflammations des muqueuses.

Les effets secondaires rares (se produisant chez au moins 1 patient sur 10'000 et tout au plus chez 1 patient sur 1000) sont:

Pneumonie et autres atteintes pulmonaires, diminution du nombre de toutes les cellules sanguines, troubles de la coagulation sanguine, hémorragie, réactions allergiques sévères, comprenant éruption bulleuse étendue et desquamation de la peau, fonction de la glande surrénale réduite, fonction cérébrale altérée, évanouissement, douleurs, faiblesse, sensation d'insensibilité ou picotements dans les bras et les jambes, dépression, vision double, tache aveugle ou foncée dans le champ visuel, problèmes d'audition, faiblesse cardiaque ou crise cardiaque, troubles du rythme cardiaque, arrêt cardio-respiratoire, mort cardiaque subite, accident vasculaire cérébral, caillots sanguins dans le cerveau, les extrémités ou les poumons, hémorragies intestinales, occlusion intestinale, augmentation de volume du foie et de la rate, sensibilité du foie à la palpation, inflammation ou insuffisance hépatique, conduisant dans de rares cas au décès, éruption cutanée bulleuse, grandes taches violettes dues à des saignements sous la peau, inflammation des reins, douleurs dans les seins, gonflement du visage ou de la langue.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

A conserver hors de portée des enfants.

Stocker à température ambiante (15-25 °C). Ne pas congeler.

S'il vous reste de la suspension dans le flacon quatre semaines après son ouverture, vous ne devez plus utiliser celle-ci. Rapportez le flacon avec l'excédent de suspension à votre pharmacien.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Noxafil?

1 ml de suspension buvable contient: 40 mg de posaconazole

Excipients: polysorbate 80*, glucose liquide*, agents conservateurs: benzoate de sodium (E211) et alcool benzylique, arômes: vanilline et autres excipients.

* produit à partir de maïs génétiquement modifié

Remarque pour les patients diabétiques:

Noxafil contient 1,75 g de glucose par 5 ml de suspension.

Numéro d’autorisation

57843 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Noxafil? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Flacons contenant 105 ml.

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2016 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

CCDS-MK5592-OS-T-042016/MK5592-CHE-2017-014870

OOMed

Che cos’è Noxafil e quando si usa?

Noxafil viene utilizzato su prescrizione medica. Noxafil appartiene al gruppo dei cosiddetti antimicotici triazolici (derivati del triazolo). Questi medicamenti vengono impiegati per il trattamento di un gran numero di infezioni fungine. Noxafil agisce uccidendo o inibendo la crescita di alcuni tipi di funghi che possono causare infezioni nell'uomo.

Noxafil può essere utilizzato per la prevenzione delle infezioni fungine nei pazienti il cui sistema immunitario può essere indebolito da altri medicamenti o malattie.

Noxafil può essere impiegato per il trattamento dei seguenti tipi di infezioni fungine negli adulti:

• infezioni causate da funghi del genere Fusarium che non sono migliorate durante il trattamento con amfotericina B, oppure nel caso in cui sia stato necessario sospendere la somministrazione di amfotericina B;
• infezioni provocate dai funghi responsabili della cromoblastomicosi o del micetoma che non sono migliorate durante il trattamento con itraconazolo, oppure nel caso in cui sia stato necessario sospendere la somministrazione di itraconazolo;
• infezioni dovute a funghi del genere Coccidioides che non sono migliorate durante il trattamento con uno o più dei seguenti medicamenti: amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo; oppure nel caso in cui sia stato necessario sospendere questi medicamenti.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Questo medicamento le è stato prescritto dal medico per il trattamento della malattia presente.

Per migliorare l'assorbimento di Noxafil ogni dose deve essere assunta con gli alimenti o, se non può alimentarsi, con un integratore alimentare. Vedere la sezione «Come usare Noxafil?» del presente foglietto illustrativo per ulteriori informazioni sull'assunzione della sospensione.

Avvertenza per i diabetici:

Noxafil contiene 1,75 g di glucosio per 5 ml di sospensione.

Se per un qualsiasi motivo deve controllare con precisione l'assunzione di zuccheri, tenga conto di questo apporto di glucosio.

Questo medicamento contiene glucosio. I pazienti che soffrono di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Quando non si può assumere Noxafil?

Noxafil non deve essere utilizzato:

• se si utilizza uno dei medicamenti di seguito indicati; Noxafil può infatti aumentare i livelli ematici di questi medicamenti, con l'eventualità che ne conseguano disturbi molto gravi del ritmo cardiaco;
  • terfenadina (per il trattamento delle reazioni allergiche)
  • astemizolo (per il trattamento delle reazioni allergiche)
  • cisapride (per il trattamento dei disturbi gastrici)
  • pimozide (per il trattamento della sindrome di Tourette)
  • alofantrina (per il trattamento della malaria)
  • chinidina (per il trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco).
• se si utilizzano medicamenti contenenti alcaloidi della segale cornuta (per il trattamento dell'emicrania). Noxafil può aumentare i livelli di questi medicamenti nel sangue, il che a sua volta può causare disturbi circolatori gravi in alcune parti del corpo e danni dei tessuti.
• se si assume simvastatina, lovastatina, atorvastatina e alcuni medicamenti similari (chiamati inibitori della HMG-CoA reduttasi o statine) per il trattamento dei valori di colesterolo elevati nel sangue.
• in caso di ipersensibilità (allergia) al posaconazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di Noxafil;

Legga la sezione «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Noxafil?», in cui sono elencati altri medicamenti che possono interagire con Noxafil.

Tenga presente che Noxafil deve essere usato esclusivamente da adulti e adolescenti (di età superiore ai 13 anni).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Noxafil?

Oltre ai medicamenti summenzionati, che non possono essere assunti con il posaconazolo a causa del rischio di disturbi del ritmo cardiaco, esistono altri medicamenti che, in determinate circostanze, celano un rischio elevato di aritmie cardiache se assunti insieme al posaconazolo. Si ricordi di informare il suo medico su tutti i medicamenti da lei utilizzati (sia soggetti che non soggetti a prescrizione medica).

Informi il suo medico nel caso in cui

• le sia stato comunicato di avere:
  • una curva anomala del ritmo cardiaco (ECG) che indica un problema noto come «prolungamento dell'intervallo QTc»
  • debolezza del muscolo cardiaco o insufficienza cardiaca
  • battito cardiaco molto lento
  • qualsiasi disturbo del ritmo cardiaco
  • qualsiasi problema relativo al livello di potassio, magnesio o calcio nel sangue.
• abbia o abbia avuto in passato problemi di fegato. Durante il trattamento con Noxafil potrebbe aver bisogno di analisi del sangue particolari.
• abbia avuto reazioni di ipersensibilità ad altri medicamenti della famiglia degli azolici o triazolici, usati per il trattamento delle infezioni fungine. Tra questi sono compresi il chetoconazolo, il fluconazolo, l'itraconazolo e il voriconazolo.
• abbia problemi renali e/o assuma medicamenti che compromettono la funzione renale.
• manifesti gravi forme di diarrea o vomito, poiché possono diminuire l'efficacia di Noxafil.

Nel caso si verifichi uno dei punti precedenti (o se non è sicuro), consulti il suo medico o il suo farmacista prima di assumere Noxafil.

Non esistono informazioni riguardanti l'effetto di Noxafil sulla capacità di condurre un veicolo o di utilizzare macchine. Informi il medico se compaiono sintomi quali, ad es., sonnolenza o vista offuscata, perché potrebbero ridurre la sua capacità di condurre un veicolo o di utilizzare macchine.

Questo medicamento contiene glucosio. I pazienti che soffrono di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Tenga presente il precedente elenco di medicamenti che non può assumere insieme a Noxafil (vedere «Quando non si può assumere Noxafil?»).

Esistono altri medicamenti che a volte possono essere somministrati insieme a Noxafil e che richiedono particolare attenzione in determinate circostanze. Chiarisca con il suo medico se può continuare ad assumere i medicamenti di seguito specificati.

Alcuni medicamenti possono aumentare (possibile incremento del rischio di effetti collaterali) o diminuire (possibile perdita di efficacia) i livelli di Noxafil nel sangue.

Fra i medicamenti che diminuiscono il livello di Noxafil nel sangue sono compresi i seguenti:

• rifabutina e rifampicina (per il trattamento di determinate infezioni). Se lei è già in terapia con la rifabutina, è necessario controllare i suoi valori ematici ed alcuni possibili effetti collaterali della rifabutina
• efavirenz e fosamprenavir (utilizzati nel trattamento dell'HIV)
• alcuni medicamenti che vengono utilizzati per la terapia o la profilassi dell'epilessia, come ad es. la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbitale, il primidone
• medicamenti che vengono utilizzati per ridurre l'acidità gastrica, come la cimetidina e la ranitidina o l'omeprazolo e medicamenti similari, ossia i cosiddetti antagonisti dei recettori H2 e gli inibitori della pompa protonica
• metoclopramide, per il trattamento della nausea e del vomito.

Noxafil può aumentare i livelli nel sangue di alcuni altri medicamenti (con un possibile aumento del rischio di effetti collaterali). Tra questi sono compresi i seguenti:

• vincristina, vinblastina ed altri alcaloidi della vinca (per la terapia del cancro)
• ciclosporina (trova impiego nella chirurgia dei trapianti)
• tacrolimus e sirolimus (trovano impiego nella chirurgia dei trapianti)
• rifabutina (per il trattamento di determinate infezioni)
• medicamenti per il trattamento dell'HIV (cosiddetti inibitori della proteasi), compresi il lopinavir e l'atazanavir, che vengono impiegati con il ritonavir, e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI)
• midazolam, triazolam, alprazolam ed altri medicamenti similari chiamati benzodiazepine (sedativi o miorilassanti)
• diltiazem, verapamile, nifedipina, nisoldipina ed altri medicamenti del gruppo dei calcio-antagonisti (per il trattamento dell'ipertensione arteriosa)
• eritromicina e claritromicina (antibiotici per il trattamento delle infezioni)
• digossina (per il trattamento dell'insufficienza cardiaca)
• paracetamolo (per il trattamento del dolore e della febbre)
• sulfoniluree come la glipizide (per il trattamento dell'iperglicemia).

Noxafil, sospensione orale e Noxafil, compresse gastroresistenti non sono intercambiabili. Non passi da una forma farmaceutica all'altra senza aver prima consultato il suo medico, poiché un dosaggio errato può comportare un'efficacia insufficiente o un rischio aumentato di effetti collaterali.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffra di altre malattie,
• soffra di allergie o
• assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Noxafil durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o ritiene di esserlo, informi il medico prima di iniziare ad assumere Noxafil. Noxafil può essere utilizzato in gravidanza solo previo consulto medico. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale efficace durante l'assunzione di Noxafil. Se rimane incinta durante il trattamento con Noxafil, si metta immediatamente in contatto con il medico.

Noxafil non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Come usare Noxafil?

Utilizzi Noxafil osservando sempre rigorosamente le indicazioni del suo medico. Il suo medico controllerà la sua risposta al trattamento ed il suo stato di salute, per stabilire la durata di assunzione di Noxafil e verificare l'eventuale necessità di un adeguamento della dose giornaliera.

Non passi da Noxafil, compresse gastroresistenti a Noxafil, sospensione orale, o viceversa, senza aver prima consultato il suo medico, poiché ciò può comportare un'efficacia insufficiente o un rischio aumentato di effetti collaterali.

Prima dell'uso, agitare bene il flacone.

Se ha assunto più Noxafil di quanto doveva: se sospetta di aver preso una dose di medicamento troppo elevata, si rivolga immediatamente al suo medico o ad un operatore sanitario.

Se ha dimenticato di assumere Noxafil: se ha dimenticato di assumere una dose, la prenda non appena se ne ricorda e segua quindi il ritmo abituale. Se tuttavia ha già ormai raggiunto il momento della dose successiva, prenda quest'ultima all'ora prevista. Non prenda una dose doppia, se ha dimenticato l'assunzione precedente.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Noxafil è una sospensione bianca all'aroma di ciliegia. È disponibile in flaconi di vetro ambrato da 105 ml. Ogni flacone viene fornito con un misurino, che consente di misurare la sospensione in dosi da 2,5 ml e 5 ml.

Il flacone di Noxafil è dotato di una chiusura a prova di bambino e deve essere aperto come segue: spingere il tappo a vite di plastica verso il basso, ruotandolo contemporaneamente in senso antiorario.

Quali effetti collaterali può avere Noxafil?

Come tutti i medicamenti, Noxafil può avere effetti collaterali, anche se non tutti li manifestano. In caso di dubbio informi il suo medico.

Informi subito il suo medico, il farmacista o l'infermiere, se compare uno dei seguenti effetti collaterali. Potrebbe aver bisogno di un trattamento medico urgente:

• nausea, diarrea, vomito, ittero (colorazione gialla della pelle o degli occhi), febbre;
• reazione allergica.

Con l'assunzione di Noxafil possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Gli effetti collaterali molto frequenti (si verificano in almeno 1 paziente su 10) sono:

nausea.

Effetti collaterali frequenti (si verificano almeno in 1 paziente su 100 e al massimo in 1 paziente su 10):

mal di testa, vertigini, sensazione di intorpidimento o formicolio, sonnolenza, vomito, inappetenza, mal di stomaco, diarrea, disturbi gastrici, meteorismo, bocca secca, alterazioni dei valori epatici, eruzioni cutanee, prurito, sensazione di debolezza, stanchezza, diminuzione dei globuli bianchi del sangue (con conseguente possibile aumento del rischio di infezioni), febbre, valori anomali di determinati sali nel sangue.

Effetti collaterali occasionali (si verificano almeno in 1 paziente su 1000 e al massimo in 1 paziente su 100):

anemia, diminuzione del numero di piastrine (servono per la coagulazione del sangue), diminuzione del numero di alcuni tipi di globuli bianchi del sangue, ingrossamento dei linfonodi, reazione allergica, livelli elevati di glucosio nel sangue, disturbi sensoriali o motori, tremori (involontari), convulsioni, stordimento, disturbi del ritmo cardiaco, inclusi battito cardiaco molto accelerato (palpitazioni), valori anomali di esami cardiaci (per es. ECG per la registrazione del ritmo cardiaco), aumento o diminuzione della pressione arteriosa, infiammazione del pancreas, infiammazione del fegato, danni epatici, itterizia (colorazione giallastra della pelle o degli occhi), infiammazione dei vasi sanguigni, disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale, tosse, singhiozzo, forte dolore lancinante al petto nell'inspirazione (dolore pleurico), sanguinamento nasale, disturbi mestruali, vista offuscata, perdita di capelli, ulcere nel cavo orale, brividi, malessere generale o debolezza, dolori in tutto il corpo, alle braccia e alle gambe, compresi i muscoli e le articolazioni, mal di schiena, ritenzione idrica, alterazioni del livello ematico dei medicamenti, insonnia, incapacità parziale o completa di parlare, stipsi, sensazione di bruciore al torace che sale fino al collo, conosciuto anche come bruciore di stomaco, gonfiore della bocca, infiammazioni delle mucose.

Effetti collaterali rari (si verificano almeno in 1 paziente su 10'000 e al massimo in 1 paziente su 1000):

polmonite ed altri danni polmonari, diminuzione del numero di tutte le cellule ematiche, disturbi della coagulazione, sanguinamento, gravi reazioni allergiche, compresi esantema vescicolare esteso e desquamazione cutanea, diminuzione della funzionalità surrenalica, alterazioni della funzionalità cerebrale, svenimenti, dolori, debolezza, sensazione di intorpidimento o formicolio agli arti superiori o inferiori, depressione, visione doppia, macchie cieche o scure nel campo visivo, problemi di udito, insufficienza cardiaca o attacco cardiaco, disturbi del ritmo cardiaco, arresto cardio-respiratorio, morte cardiaca improvvisa, ictus, trombo nel cervello, negli arti o nei polmoni, emorragie intestinali, occlusione intestinale, ingrossamento del fegato e della milza, dolorabilità alla pressione del fegato, infiammazione o insufficienza del fegato, che in casi rari può condurre alla morte, esantema vescicolare, colorazioni cutanee violacee estese dovute a sanguinamenti sotto la pelle, infiammazione dei reni, dolore mammario, gonfiore del viso o della lingua.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C). Non congelare.

Se quattro settimane dopo la prima apertura è rimasta parte della sospensione nel flacone, non la prenda. Riporti i flaconi con la sospensione non assunta al suo farmacista.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Noxafil?

1 ml di sospensione orale contiene: 40 mg di posaconazolo

Sostanze ausiliarie: polisorbato 80*, glucosio liquido*; conservanti: benzoato di sodio (E211) e alcol benzilico; aromatizzanti: vanillina; altre sostanze ausiliarie.

* prodotto da granoturco geneticamente modificato

Avvertenza per i diabetici:

Noxafil contiene 1,75 g di glucosio per 5 ml di sospensione.

Numero dell’omologazione

57843 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Noxafil? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Flaconi da 105 ml.

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2016 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

CCDS-MK5592-OS-T-042016/MK5592-CHE-2017-014870

Zusammensetzung

Wirkstoff: Posaconazolum.

Hilfsstoffe: Polysorbatum 80*, Glucosum liquidum*, Conserv.: Natrii benzoas (E211), Alcohol benzylicus, Arom.: Vanillinum et alia, Excipiens ad suspensionem.

* aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt

Hinweis für Diabetiker

Posaconazol Suspension zum Einnehmen enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Suspension zum Einnehmen à 40 mg Posaconazol pro 1 ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem Alter von 13 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoietischer Stammzelltransplantate).

Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Erwachsenen:

• Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;
• Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;
• Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.

Therapieresistenz ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder in supportiven Behandlungsmassnahmen bei den Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.

Wichtiger Hinweis zur Nicht-Austauschbarkeit von Noxafil Suspension zum Einnehmen und Noxafil Tabletten

Zusätzlich zur Suspension zum Einnehmen steht Noxafil auch als Tabletten zur Verfügung. Tabletten und Suspension zum Einnehmen sind wegen Unterschieden in der Dosierung der beiden Formulierungen nicht austauschbar. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für jede Formulierung sind daher unbedingt zu befolgen.

Zur Erreichung optimaler Posaconazol-Spiegel stellen die Tabletten die zu bevorzugende Darreichungsform dar, da sie im Allgemeinen zu höheren Plasmakonzentrationen führen als die Suspension zum Einnehmen.

Art der Anwendung

Noxafil muss zu den Mahlzeiten bzw. bei Patienten, die keine Mahlzeiten zu sich nehmen können, zusammen mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden, um eine ausreichende Exposition zu gewährleisten (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Suspension zum Einnehmen muss vor der Anwendung gut geschüttelt werden.

Empfohlene Dosierung für die Suspension zum Einnehmen nach Indikation:

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen

• 200 mg (5 ml) dreimal täglich

Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen wird die Prophylaxe mit Noxafil einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für 7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl über 500 Zellen pro mm³ fortgeführt.

Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie

• 400 mg (10 ml) zweimal täglich
• bei Patienten, die keine Mahlzeit oder Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können: 200 mg (5 ml) viermal täglich

Die Therapiedauer sollte sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen richten.

Um das Erreichen für die therapeutische Wirksamkeit ausreichender Mindest-Konzentrationen (d.h. mindestens 500 ng/ml im Steady State) zu gewährleisten, sollte ein Therapeutic Drug Monitoring erfolgen. Zu weitergehenden Informationen zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Population: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 13 Jahren sind nicht belegt. Daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 13 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Im Falle einer Nierenfunktionsstörung sind keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit Abnahme der Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).

Gastrointestinale Dysfunktion: Bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (z.B. schwere Diarrhoe) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerer Diarrhoe oder Erbrechen sollten bezüglich einer Durchbruchpilzinfektion eng überwacht werden.

Körpergewicht

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Noxafil daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen, wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Elektrolytstörungen: Vor Einleitung einer Therapie mit Posaconazol sollten die Elektrolyte – insbesondere Kalium, Magnesium und Calcium – bestimmt und allfällige Störungen gegebenenfalls korrigiert werden. Während der Behandlung mit Posaconazol sollten die Elektrolytkonzentrationen überwacht werden, da unter der Anwendung von Posaconazol über klinisch relevante Elektrolytveränderungen (wie insbesondere Hypokaliämie) berichtet wurde. Dies gilt in verstärktem Masse für Patienten, welche gleichzeitig mit Schleifendiuretika behandelt werden.

QTc-Verlängerung: Eine thorough QT study wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Noxafil beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Noxafil wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.

Ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen anderer Risikofaktoren wie:

• angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung
• Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
• Sinusbradykardie
• bestehende symptomatische Arrhythmien
• Hypokaliämie.

Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Hepatotoxizität: Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet. Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertzeit zu einer erhöhten Exposition führen.

Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen routinemässig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberwerten und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.

Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.

Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verschreibung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration signifikant vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Noxafil, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).

CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide.

Orales Posaconazol steht für die Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen in zwei Darreichungsformen zur Verfügung, nämlich Noxafil Suspension zum Einnehmen und Noxafil magensaftresistente Tabletten. Diese beiden Darreichungsformen sind jedoch aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede nicht austauschbar. Es müssen daher zwingend die für das jeweilige Präparat angegebenen Dosierungsempfehlungen beachtet werden, da sonst im Falle der Noxafil Tabletten das Risiko einer Überdosierung mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen, im Falle der Noxafil Suspension zum Einnehmen die Gefahr einer Unterdosierung (mit der Folge einer unzureichenden Wirksamkeit) besteht. Bei der Ausstellung der Verordnung ist die gewünschte Darreichungsform jeweils explizit anzugeben, um eine versehentliche Abgabe der jeweils anderen Darreichungsform zu vermeiden. Der Patient soll bei der Erstverordnung auf diesen Sachverhalt ebenfalls hingewiesen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 1,75 g Glukose per 5 ml Suspension. Patienten mit Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten es nicht einnehmen.

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol:

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase‑2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die C_max (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.

Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte C_max und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte C_max und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte C_max und AUC von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (1× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% bzw. 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.

H₂-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) waren die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (C_max und AUC) um 39% reduziert. Dies beruht möglicherweise auf einer geringeren Resorption bei verminderter Magensäureproduktion. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen und H₂-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zu vermeiden.

Gleichermassen reduzierten sich mittlere C_max und AUC bei Anwendung von 400 mg Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46% bzw. 32% im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Protonenpumpenhemmern ist, wenn möglich, zu vermeiden.

Präparate mit Einfluss auf die gastrointestinale Motilität:

Metoclopramid führt zu einer Reduktion der Posaconazol-Plasmakonzentrationen, wenn zusammen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen gegeben. Falls Metoclopramid zusammen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen verabreicht wird, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Loperamid beeinflusste die Posaconazol-Plasmakonzentrationen nicht. Wenn Loperamid und Posaconazol gleichzeitig gegeben werden, ist keine Dosisanpassung von Posaconazol notwendig.

Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:

Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Noxafil zusammen mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.

Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind:

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate): Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist daher kontraindiziert. .

Mutterkornalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG‑CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.

Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte:

Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.

Rifabutin: Posaconazol erhöhte C_max und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des grossen Blutbilds und unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen.

Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden dürfen und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist:

Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschliesslich Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Zu Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporin-Blutspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung und bei Beendigung der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.

Tacrolimus: Posaconazol erhöhte C_max und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Sirolimus: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte C_max und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der erwartetet Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.

Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte C_max und AUC von Atazanavir (300 mg einmal täglich während 7 Tagen) durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7. Der Anstieg von C_max und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol empfohlen.

Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (200 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte C_max und die AUC von Midazolam i.v. (0,4 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte C_max und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosen von Posaconazol erhöhten C_max und AUC von Midazolam p.o. (2 mg Einzeldosis) um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige orale Gabe von Posaconazol (200 mg oder 400 mg) die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Es wird empfohlen, bei allen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol auch die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöht.

pGp-Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die pGp-vermittelte Exkretion anderer Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der Digoxinspiegel assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von pGp-Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen, und die Digoxin-Spiegel müssen bei Einleitung oder Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.

Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).

Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Bei Ratten wird Posaconazol in die Milch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Posaconazol Suspension zum Einnehmen wurde an insgesamt 2400 Patienten und gesunden Probanden in klinischen Studien untersucht. 605 Patienten erhielten Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen, 428 zur Therapie bereits manifester invasiver Pilzinfektionen. Insgesamt 172 Patienten erhielten Posaconazol für ≥6 Monate, 58 für ≥12 Monate.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Posaconazol Suspension zum Einnehmen waren Übelkeit und Kopfschmerzen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung unter der Anwendung von oralem Posaconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie.

Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.

Unbekannt: Pseudoaldosteronismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie).

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Depression, Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.

Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz.

Selten: periphere Neuropathie, Enzephalopathie, Synkope.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen.

Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: vermindertes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, abnormes EKG, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen, QTc/QT-Verlängerung.

Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Vaskulitis.

Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus.

Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (10,4%).

Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Obstipation, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, Mundulzera, Pankreatitis, Mundödem.

Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).

Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.

Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis.

Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.

Gelegentlich: Alopezie.

Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.

Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen.

Selten: Schmerzen in den Brüsten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.

Gelegentlich: Mucositis, Ödeme, Schwächegefühl, Schmerzen, Schüttelfrost.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkmechanismus:

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α‑Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.

Mikrobiologie:

Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen MHK-Werten und klinischer Wirksamkeit ist für Posaconazol bisher nicht belegt. Entsprechend liegen derzeit auch keine etablierten Breakpoints nach der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode vor.

Die nachfolgenden Daten zur in vitro-Aktivität von Posaconazol basieren auf einer publizierten Studie, in welcher insgesamt 3557 weltweit in den Jahren 2014 und 2015 gewonnene Isolate von Hefen und Schimmelpilzen analysiert wurden.

Tabelle 1: In-vitro-Aktivität von Posaconazol gegenüber Pilz-Species

Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol ausserdem wirksam ist gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus, jedoch sind die klinischen Daten zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.

Resistenzen:

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.

PK/PD-Relation:

Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.

Kombinationen mit anderen Antimykotika:

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder der anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.

Klinische Wirksamkeit

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (Studien 316 und 1899):

In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.

In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten randomisierten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.

In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413). In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren (Posaconazol 49/304 [16%] vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 [22%] p=0,048). Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354) als auch dann, wenn nur die durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in die Analyse eingeschlossen wurden (p=0,0209).

Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen, einerseits während der On-Treatment-Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0,0038).

Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).

In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).

Invasive Pilzinfektionen

Im Rahmen einer nicht komparativen Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt n=51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.

Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen Befunde).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen, 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.

Darüber hinaus erhielten zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren 600 mg/Tag zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar (siehe auch «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 13 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor. Für pädiatrische Patienten <18 Jahre stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung.

Pharmakokinetik

Absorption

Posaconazol wird bei Einnahme von Noxafil Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit mit einer medianen t_max von 3 Stunden resorbiert und zeigt – bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit – im Dosisbereich bis 800 mg eine lineare Absorptionspharmakokinetik. Unter Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde hingegen keine weitere Erhöhung der Exposition mehr beobachtet. Bei Nüchterneinnahme stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei gesunden nüchternen Probanden einen Anstieg der Posaconazol-Exposition um 58% über einen Zeitraum von 48 Stunden.

Der Steady State wurde nach 7-10 Tagen erreicht.

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Im Vergleich zur nüchternen Einnahme stieg bei gesunden Probanden die AUC von Posaconazol bei Einnahme zusammen mit einer fettfreien Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel (14 Gramm Fett) um den Faktor 2,6, bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit (~50 Gramm Fett) um den Faktor 4. Noxafil Suspension zum Einnehmen muss zusammen mit einer Mahlzeit oder mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin. Es hat ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen von 1774 Litern.

Metabolismus

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Konzentrationen von Posaconazol werden wahrscheinlich durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen nicht verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.

Elimination

Posaconazol wird nach Gabe der Suspension zum Einnehmen mit einer mittleren Halbwertzeit von 35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden) eliminiert.

Nach Applikation von ¹⁴C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Nach Applikation von 800 mg Posaconazol pro Tag (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen waren die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) bei 12 Patienten im Alter von 8-17 Jahren in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml) vergleichbar. Auch in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen waren die durchschnittlichen Posaconazol-Konzentrationen bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=10) ähnlich jenen bei Erwachsenen.

In einer Studie an 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen, in einer Dosierung von bis zu 18 mg/kg pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen behandelt wurden, erreichten, bei hoher inter-individueller Variabilität, ca. 50% der Patienten bis Tag 7 die vordefinierte Zielkonzentration (C_avg) von 500-2500 ng/ml.

Tendenziell war die Exposition bei Jugendlichen und älteren Kindern (7 bis <18 Jahre) höher als bei jüngeren Kindern (2 bis <7 Jahre).

Ältere Patienten:

Die Pharmakokinetik von Posaconazol Tabletten ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden die C_max um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.

Nierenfunktionsstörungen:

Nach Einzeldosisgabe wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, Cl_Cr ≥20 ml/min/1,73 m²) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, Cl_Cr <20 ml/min/1,73 m²) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit leichteren Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschiger kontrolliert werden.

Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Leberfunktionsstörungen:

In einer Studie an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertzeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Geschlecht:

Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Noxafil-Dosis auf der Basis des Faktors Geschlecht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit:

Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und C_max von Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.

Präklinische Daten

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Bei chronischer Gabe am Affen konnte diese Beobachtung nicht gemacht werden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte. Eine erhöhte Zahl alveolärer Makrophagen wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.

In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 8,5-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,1-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 2,1-fach, bei Affen 8,5-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt. Ein erhöhtes Herzgewicht wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.

In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu fötalen Resorptionen und kleineren Würfen, Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp auch wurden diese Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit auf die therapiebedingte Wirkung auf die Steroidgenese zurückgeführt.

Sonstige Hinweise

Noxafil Suspension zum Einnehmen enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch: 4 Wochen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Vor Gebrauch gut schütteln.

Zulassungsnummer

57843 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Januar 2020.

S-CCDS-MK5592-OS-T-032019/MK5592-CHE-2020-021710

Composizione

Principio attivo: Posaconazolum.

Sostanze ausiliarie: Polysorbatum 80*, glucosum liquidum*, conserv.: natrii benzoas (E211), alcohol benzylicus, arom.: vanillinum et alia, excipiens ad suspensionem.

* prodotto da mais geneticamente modificato.

Informazioni per diabetici

Posaconazolo sospensione orale contiene 1,75 g di glucosio per 5 ml di sospensione.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sospensione orale da 40 mg di posaconazolo per 1 ml

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi di infezioni micotiche invasive (come infezioni da lieviti e da funghi) in pazienti di età pari o superiore a 13 anni ad alto rischio di insorgenza di questo tipo di infezioni (ad es. pazienti con neutropenia prolungata o riceventi di trapianti di cellule staminali ematopoietiche).

Trattamento delle seguenti infezioni micotiche negli adulti:

• fusariosi in caso di resistenza alla terapia o intolleranza all’amfotericina B;
• cromoblastomicosi e micetoma in caso di resistenza alla terapia o intolleranza all’itraconazolo;
• coccidioidomicosi in caso di resistenza alla terapia o intolleranza ad amfotericina B, fluconazolo o itraconazolo.

La resistenza alla terapia è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo almeno 7 giorni di terapia antimicotica efficace con posologia terapeutica.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere somministrato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni micotiche o nelle misure terapeutiche di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.

Nota importante sulla non intercambiabilità di Noxafil sospensione orale e Noxafil compresse

Oltre alla sospensione orale, Noxafil è disponibile anche come compresse. A causa delle differenze di dosaggio delle due formulazioni, le compresse e la sospensione orale non sono intercambiabili. Occorre pertanto seguire assolutamente le raccomandazioni posologiche specifiche per ciascuna formulazione.

Per raggiungere livelli ottimali di posaconazolo, le compresse rappresentano la forma farmaceutica da preferire, perché in generale portano a una concentrazione plasmatica più elevata rispetto alla sospensione orale.

Modo di somministrazione

Noxafil deve essere assunto ai pasti o, nei pazienti che non sono in grado di consumare un pasto, insieme a un integratore alimentare, per garantire un’esposizione adeguata (vedere «Farmacocinetica»).

La sospensione orale deve essere ben agitata prima dell’uso.

Posologia raccomandata per la sospensione orale in base all’indicazione:

Profilassi di infezioni micotiche invasive

• 200 mg (5 ml) tre volte al giorno

La durata della terapia dipende dalla remissione della neutropenia o della immunosoppressione. In pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con Noxafil viene iniziata alcuni giorni prima della prevista comparsa di neutropenia e viene proseguita per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è aumentata a oltre 500 cellule per mm³.

Trattamento di infezioni micotiche invasive in caso di resistenza alla terapia o intolleranza alla terapia standard

• 400 mg (10 ml) due volte al giorno
• nei pazienti che non possono consumare pasti o assumere integratori alimentari: 200 mg (5 ml) quattro volte al giorno

La durata della terapia dipende dalla gravità della malattia di base, dalla remissione dell’immunosoppressione e dalla risposta clinica.

Per garantire il raggiungimento di concentrazioni minime sufficienti per l’efficacia terapeutica (cioè almeno 500 ng/ml all’equilibrio), si raccomanda un monitoraggio terapeutico del medicamento. Per ulteriori informazioni sulle concentrazioni target da raggiungere, in particolare anche in funzione dell’indicazione, si raccomanda di tenere presente la letteratura corrente e le direttive terapeutiche delle rispettive società mediche specialistiche.

Istruzioni posologiche speciali

Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a 13 anni non sono state dimostrate. Pertanto, posaconazolo non viene raccomandato per l’uso in pazienti di età inferiore a 13 anni (vedere «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell’età (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale: In caso di un disturbo della funzionalità renale non si prevedono effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomandano aggiustamenti della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica: Sono solo disponibili dati limitati sulla farmacocinetica in relazione a pazienti con disturbi della funzionalità epatica; pertanto non è possibile formulare alcuna raccomandazione su eventuali aggiustamenti della dose. Nel basso numero di partecipanti agli studi con disturbi della funzionalità epatica, la riduzione della funzionalità epatica ha determinato una maggiore esposizione e un prolungamento dell’emivita (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Farmacocinetica»).

Disfunzione gastrointestinale: Sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica in pazienti con grave disfunzione gastrointestinale (ad es. diarrea grave). I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere attentamente monitorati per la comparsa di infezioni da funghi.

Peso corporeo

In pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg, i livelli plasmatici di posaconazolo possono essere più elevati, il che potrebbe essere associato a una maggiore tossicità. In questi pazienti, l’uso di Noxafil deve pertanto avvenire con particolare cautela.

In pazienti con peso corporeo superiore a 120 kg, l’esposizione a posaconazolo può essere ridotta. Pertanto, tali pazienti dovrebbero essere monitorati con particolare attenzione.

Controindicazioni

Uso concomitante di substrati del CYP3A4 che possono prolungare il QTc (con il rischio di torsioni di punta), come terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Uso concomitante di alcaloidi della segale cornuta (vedere «Interazioni»).

Uso concomitante degli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere «Interazioni»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Disturbi elettrolitici: Prima di iniziare la terapia con posaconazolo, si devono determinare gli elettroliti – soprattutto potassio, magnesio e calcio – e, se necessario, correggere eventuali disturbi. Durante il trattamento con posaconazolo, le concentrazioni di elettroliti devono essere monitorate, in quanto sono state segnalate alterazioni elettrolitiche clinicamente rilevanti (come l'ipokaliemia in particolare) quando si usa il posaconazolo. Ciò vale particolarmente per pazienti che vengono trattati in concomitanza con diuretici dell'ansa.

Prolungamento del QTc: Non sono stati effettuati studi approfonditi sul QT (thorough QT study) con posaconazolo. Tuttavia, è noto che con l'uso di antimicotici azolici (come posaconazolo) può verificarsi un prolungamento dell'intervallo QTc. Anche durante il trattamento con Noxafil sono stati osservati casi di torsioni di punta (vedere «Effetti indesiderati»). Pertanto, durante l'uso di Noxafil si raccomanda un monitoraggio ECG continuo.

Un rischio di prolungamento del QTc sussiste in particolare in compresenza di altri fattori di rischio come:

• prolungamento congenito o acquisito del QTc
• cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca
• bradicardia sinusale
• aritmie sintomatiche preesistenti
• ipokaliemia.

Inoltre, il rischio è aumentato anche in caso di uso concomitante di altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc. Ciò vale in particolare per i substrati del CYP3A4, che hanno il potenziale di prolungare il QT (vedere «Interazioni»). L'uso concomitante di tali medicamenti è dunque controindicato (vedere «Controindicazioni»).

Epatotossicità: Durante la terapia con posaconazolo sono state descritte reazioni epatiche (ad esempio, un aumento da lieve a moderato dei valori di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica). L'aumento dei valori epatici è stato generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia e in alcuni casi si è normalizzato senza sospendere la terapia. Raramente sono state riportate reazioni epatiche gravi con esito letale. È richiesta cautela nell'uso di posaconazolo in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica. In questi pazienti, la maggiore emivita di eliminazione può determinare una maggiore esposizione.

Monitoraggio della funzionalità epatica: I pazienti che nel corso della terapia con Noxafil presentano un aumento dei valori epatici devono essere monitorati periodicamente mediante controlli regolari dei valori epatici e della bilirubina, per escludere l'insorgenza di eventuali danni epatici più gravi. Se la sintomatologia clinica suggerisce lo sviluppo di una malattia epatica, occorre prendere in considerazione un'interruzione della somministrazione di Noxafil.

Inoltre, soprattutto in pazienti che avevano ricevuto in concomitanza ciclosporina o tacrolimus per il trattamento di un rigetto di trapianto o della reazione del trapianto contro l'ospite, sono stati riferiti rari casi di sindrome emolitico-uremica e porpora trombotica trombocitopenica.

Ipersensibilità: Non sono disponibili informazioni circa una sensibilità crociata tra il posaconazolo e altri antimicotici di tipo azolico. Deve essere usata cautela nel prescrivere Noxafil a pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici.

Induttori enzimatici: In caso di utilizzo concomitante di induttori del CYP3A4 (come carbamazepina, efavirenz, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina), la concentrazione di posaconazolo può essere significativamente ridotta, pertanto occorre evitarne l'utilizzo concomitante con posaconazolo, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere «Interazioni»).

Sirolimus: Non si raccomanda l'utilizzo concomitante con posaconazolo. Qualora un uso concomitante sia inevitabile, occorre monitorare regolarmente i livelli ematici di sirolimus, in particolare all'inizio e all'interruzione della terapia con Noxafil, in quanto le concentrazioni possono aumentare fino a livelli tossici (vedere «Interazioni»).

Substrati del CYP3A4: Posaconazolo è un inibitore del CYP3A4. Per l'uso concomitante di medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 valgono quindi limitazioni corrispondenti (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»). Ciò vale in particolare per i medicamenti con stretta finestra terapeutica come, ad es., i substrati del CYP3A4 che possono prolungare il QT (vedere sopra il paragrafo «Prolungamento del QTc») nonché per gli alcaloidi della vinca.

Il posaconazolo orale per la profilassi e la terapia di infezioni micotiche invasive è disponibile in due forme farmaceutiche: Noxafil sospensione orale e Noxafil compresse gastroresistenti. A causa di differenze nella farmacocinetica, queste due forme farmaceutiche non sono però intercambiabili. Pertanto è imperativo osservare le raccomandazioni posologiche indicate per ciascun preparato, poiché altrimenti, nel caso di Noxafil compresse, sussiste il rischio di un sovradosaggio con i relativi effetti indesiderati e, nel caso di Noxafil sospensione orale, sussiste il rischio di un sottodosaggio (con la conseguenza di un'efficacia insufficiente). Nell'emettere la prescrizione occorre indicare esplicitamente la forma farmaceutica richiesta al fine di evitare che venga consegnata accidentalmente l'altra forma farmaceutica. Alla prima prescrizione si deve inoltre avvisare il paziente di ciò.

Questo medicamento contiene 1,75 g di glucosio per 5 ml di sospensione. I pazienti con malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumerlo.

Interazioni

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di posaconazolo:

Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronidazione dell'UDP (enzimi di fase‑2) ed è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp) in vitro. Pertanto, inibitori (ad es. verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina ecc.) o induttori (ad es. rifampicina, rifabutina, determinati antiepilettici ecc.) di queste vie di eliminazione possono aumentare o ridurre, rispettivamente, la concentrazione plasmatica di posaconazolo.

Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max (concentrazione plasmatica massima) e l'AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo) di posaconazolo rispettivamente del 57% e del 51%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina o induttori analoghi (ad es. rifampicina) va evitato, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.Per l'effetto di posaconazolo sul livello plasmatico della rifabutina vedere oltre.

Efavirenz: L'efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz dovrebbe essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo e fenitoina o induttori analoghi (ad es. carbamazepina, fenobarbital, primidone) va evitato, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Fosamprenavir: La somministrazione ripetuta di fosamprenavir (700 mg 2 volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg 1 volta al giorno il 1° giorno, 200 mg 2 volte al giorno il 2° giorno e successivamente 400 mg 2 volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. Qualora sia necessaria una somministrazione concomitante, si raccomanda un monitoraggio della concentrazione di posaconazolo.

Antagonisti del recettore H₂ e inibitori della pompa protonica: In caso di somministrazione concomitante di posaconazolo sospensione orale con cimetidina (400 mg 2 volte al giorno) le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo (C_max e AUC) si sono ridotte del 39%. Questo potrebbe essere dovuto a un possibile assorbimento ridotto, per la minore produzione di acidi gastrici. L'uso concomitante di posaconazolo sospensione orale con antagonisti dei recettori H₂ va evitato, se possibile.

Allo stesso modo, in seguito alla somministrazione di posaconazolo sospensione orale 400 mg + esopremazolo (40 mg al giorno), la C_max e l'AUC medie sono diminuite rispettivamente del 46% e del 32%, rispetto alla somministrazione del solo posaconazolo 400 mg. L'uso concomitante di posaconazolo sospensione orale con gli inibitori della pompa protonica va evitato, se possibile.

Preparati con effetto sulla motilità gastrointestinale:

La metoclopramide porta a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo, se viene assunta in concomitanza con posaconazolo sospensione orale. In caso di somministrazione di metoclopramide + posaconazolo sospensione orale, si consiglia uno stretto monitoraggio.

La loperamide non influenza le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Quando loperamide e posaconazolo vengono somministrati in concomitanza, un aggiustamento della dose di posaconazolo non è necessario.

Effetti del posaconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti:

Posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. Pertanto è richiesta cautela nell'uso concomitante con substrati del CYP3A4. Quando Noxafil viene utilizzato insieme a substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica stretta, occorre monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche del substrato del CYP3A4 e/o i suoi effetti indesiderati e aggiustare la dose se necessario.

Medicamenti controindicati in concomitanza con posaconazolo:

Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati del CYP3A4): un uso concomitante può determinare un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche, con conseguente possibile prolungamento del QTc e, in rari casi, comparsa di torsioni di punta. Pertanto, l'uso concomitante di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicato.

Alcaloidi della segale cornuta: Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina), il che può causare ergotismo. Un uso concomitante di posaconazolo e alcaloidi della segale cornuta è controindicato (vedere «Controindicazioni»).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4 (ad es. simvastatina, lovastatina e atorvastatina): Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori della HMG‑CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4. A causa del rischio di rabdomiolisi, l'uso concomitante è controindicato.

Medicamenti per i quali l'uso concomitante con posaconazolo dovrebbe essere evitato:

Alcaloidi della vinca: La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4.Pertanto, con l'uso concomitante di antimicotici di tipo azolico (come posaconazolo) può verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche, il che può aumentare l'insorgenza di effetti indesiderati. Durante una terapia concomitante di questo tipo sono stati riferiti effetti indesiderati gravi come neurotossicità (in particolare crisi convulsive e neuropatia periferica), secrezione inadeguata di ADH e ileo paralitico. L'uso di antimicotici azolici come posaconazolo con alcaloidi della vinca deve quindi essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio per il paziente superi il rischio.

Qualora durante l'uso concomitante venga osservato un aumento della tossicità, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose dell'alcaloide della vinca.

Rifabutina: Il posaconazolo ha aumentato la C_max e l'AUC della rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina va evitato, salvo nei casi in cui il beneficio per il paziente superi il rischio. Nel caso di un uso concomitante di questi medicamenti si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo completo e degli eventi indesiderati associati a un aumento dei livelli plasmatici di rifabutina (ad es. uveite).

Medicamenti che devono essere utilizzati solo con particolare cautela assieme a posaconazolo e per i quali è eventualmente necessario un aggiustamento della dose:

Ciclosporina: Nei pazienti con trapianto di cuore trattati con ciclosporina a posologia costante, posaconazolo 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessaria una riduzione della dose. In studi clinici di efficacia sono stati riportati casi di aumentate concentrazioni di ciclosporina che hanno causato eventi indesiderati gravi, tra cui nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia a decorso fatale. Quando si inizia una terapia con posaconazolo in pazienti che già ricevono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose corrente). In seguito, nel periodo di co-somministrazione e al termine della terapia con posaconazolo, si devono monitorare attentamente i livelli ematici di ciclosporina aggiustando, se necessario, la dose di ciclosporina.

Tacrolimus: Il posaconazolo ha aumentato la C_max e l'AUC del tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in singola dose) rispettivamente del 121% e del 358%. In studi clinici per la valutazione dell'efficacia, si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti che hanno portato a un'ospedalizzazione e/o all'interruzione della somministrazione di posaconazolo. Se viene iniziata una terapia con posaconazolo quando è già in corso una terapia con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad es. a circa un terzo della dose corrente). In seguito, durante l'uso concomitante e all'interruzione della somministrazione di posaconazolo, si deve monitorare attentamente il livello ematico del tacrolimus e, se necessario, aggiustarne la dose.

Sirolimus: La somministrazione orale ripetuta di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) in volontari sani ha aumentato la C_max e l'AUC di sirolimus (singola dose da 2 mg) in media rispettivamente di 6,7 e 8,9 volte. Perciò, non si raccomanda la combinazione con posaconazolo. Quando però il beneficio atteso per il paziente supera il rischio, all'inizio di una terapia in pazienti che già assumono sirolimus si deve ridurre la dose di sirolimus (ad es. a 1/10 della dose corrente) e controllare frequentemente la concentrazione ematica di valle di sirolimus. Anche durante l'uso concomitante e all'interruzione della somministrazione di posaconazolo, si devono controllare le concentrazioni di sirolimus, aggiustando di conseguenza la dose di sirolimus.

Medicamenti antiretrovirali: Poiché gli inibitori della proteasi dell'HIV e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) sono substrati del CYP3A4, è probabile che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi medicamenti antiretrovirali. La somministrazione orale ripetuta di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la C_max e l'AUC dell'atazanavir (300 mg una volta al giorno per 7 giorni) in media rispettivamente di 2,6 e 3,7 volte. L'aumento della C_max e dell'AUC è risultato meno marcato (rispettivamente di 1,5 e 2,5 volte) quando l'atazanavir è stato somministrato assieme al ritonavir usato come potenziatore. Durante l'uso concomitante con posaconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio per rilevare eventuali eventi indesiderati ed effetti tossici di questi medicamenti.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4: La somministrazione orale ripetuta di posaconazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la C_max e l'AUC del midazolam e.v. (singola dose da 0,4 mg) in media rispettivamente di 1,3 e 4,6 volte. Posaconazolo 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la C_max e l'AUC del midazolam e.v. rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la C_max e l'AUC del midazolam p.o. (singola dose da 2 mg) rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, la somministrazione orale concomitante di posaconazolo (200 mg o 400 mg) ha aumentato l'emivita terminale media del midazolam da circa 3-4 ore a 8-10 ore. Per tutte le benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam), in caso di uso concomitante con posaconazolo si raccomanda di prendere in considerazione un aggiustamento della dose.

Calcio-antagonisti metabolizzati tramite il CYP3A4 (ad es. diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina): Durante l'uso concomitante di posaconazolo, si raccomanda uno stretto monitoraggio per rilevare eventuali eventi indesiderati e tossicità associata ai calcio-antagonisti. Può essere necessario un aggiustamento della dose del calcio-antagonista.

Antibiotici macrolidi: Siccome l'eritromicina e la claritromicina sono substrati del CYP3A4, si prevede che il posaconazolo aumenti anche i livelli plasmatici di questi medicamenti.

Substrati della P-gp: Alcuni antimicotici azolici possono inibire l'escrezione di altri medicamenti mediata dalla P-gp. L'uso di altri azolici è stato associato, ad es., a un aumento dei livelli di digossina. Probabilmente, anche posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di substrati della P-gp come la digossina o il dabigatran, e occorre monitorare i livelli di digossina all'avvio o all'interruzione di una terapia con posaconazolo.

Paracetamolo ed altri substrati della UGT1A1: In vitro posaconazolo inibisce la UGT1A1. Non sono disponibili corrispondenti dati in vivo. Per via dell'epatotossicità del paracetamolo, in caso di somministrazione concomitante si dovrebbe tenere in considerazione questa potenziale interazione attuando con particolare cautela un'eventuale terapia concomitante (eventualmente riducendo la dose di paracetamolo).

Sulfaniluree: Con l'uso concomitante di glipizide e posaconazolo, i livelli di glucosio nel sangue di alcuni volontari sani sono diminuiti. Nei diabetici si raccomanda un monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue.

Gravidanza/Allattamento

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di posaconazolo in gravidanza. Negli studi sugli animali in ratti e conigli è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

È vietato somministrare Noxafil durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento.

Nei ratti, posaconazolo viene escreto nel latte materno (vedere «Dati preclinici»). Nell'essere umano, il passaggio di posaconazolo nel latte materno non è stato esaminato. Prima di iniziare la terapia con posaconazolo si deve interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di posaconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Tuttavia, durante l'uso di posaconazolo sono stati riferiti effetti indesiderati come sonnolenza e capogiro (vedere «Effetti indesiderati»), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di posaconazolo sospensione orale è stata esaminata in un totale di 2400 pazienti e volontari sani in studi clinici. 605 pazienti hanno ricevuto posaconazolo per la profilassi di infezioni micotiche invasive, 428 per la terapia di infezioni micotiche invasive già manifeste. In totale 172 pazienti hanno ricevuto posaconazolo per ≥6 mesi, 58 per ≥12 mesi.

Gli effetti indesiderati più frequenti con posaconazolo sospensione orale sono stati nausea e mal di testa.

Di seguito sono classificati, per sistemi e organi e per frequenza, gli effetti indesiderati dell'utilizzo del posaconazolo orale osservati nell'ambito di studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato. Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥1/10); comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1000); raro (<1/1000, ≥1/10'000); molto raro (<1/10'000), non nota (prevalentemente sulla base di segnalazioni spontanee nella sorveglianza del mercato, la frequenza esatta non può essere stimata).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia

Non comune: anemia, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, linfoadenopatia

Raro: sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, disordini della coagulazione, emorragie (non specificate)

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche

Raro: reazioni di ipersensibilità

Patologie endocrine

Raro:  insufficienza corticosurrenalica, calo della gonadotropina

Non nota: pseudoaldosteronismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, ipokaliemia, altre alterazioni elettrolitiche (ad es. ipofosfatemia e ipomagnesiemia)

Non comune: iperglicemia

Disturbi psichiatrici

Raro:  depressione, psicosi

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, cefalea, capogiro, parestesie

Non comune: tremore, convulsioni, ipoestesia, insonnia, afasia, neuropatia, sonnolenza

Raro:  neuropatia periferica, encefalopatia, sincope

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata

Raro: diplopia, difetto del campo visivo

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: udito ridotto

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, bradicardia, ECG anormale, extrasistoli sopraventricolari, aritmie, palpitazioni, prolungamento del QTc/QT

Raro: infarto miocardico, insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare, torsioni di punta, arresto cardiaco e respiratorio, morte cardiaca improvvisa

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, ipotensione, vasculite

Raro: trombosi venosa profonda, embolia polmonare, accidente cerebrovascolare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, epistassi, dolore pleurico, singulto

Raro: polmonite, polmonite interstiziale, ipertensione polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (10,4%)

Comune: vomito, diarrea, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stipsi, bocca secca

Non comune: reflusso gastroesofageo, ulcera orale, pancreatite edema orale

Raro: sanguinamento gastrointestinale, ileo

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori epatici (quali ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT)

Non comune: ittero, danno epatocellulare, epatomegalia, epatite

Raro: colestasi, insufficienza epatica, epatosplenomegalia, dolorabilità del fegato, epatite colestatica

Non nota: gravi disturbi della funzionalità epatica con esito letale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (incluso esantema maculare e maculopapulare), prurito

Non comune: alopecia

Raro: esantema vescicolare, sindrome di Stevens-Johnson

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore alle estremità, dolore dorsale, tono muscolare aumentato

Patologie renali e urinarie

Non comune: creatinina sierica aumentata, insufficienza renale acuta, insufficienza renale

Raro: acidosi renale tubulare, nefrite interstiziale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi mestruali

Raro: dolore mammario

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, astenia, febbre

Non comune: mucosite, edemi, sensazione di debolezza, dolori, brividi

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, in pazienti che avevano ricevuto posaconazolo a posologie fino a 1600 mg/giorno, non si sono osservati altri effetti indesiderati rispetto ai pazienti che avevano ricevuto dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato descritto in un paziente che aveva assunto 1200 mg due volte al giorno per 3 giorni. Il medico sperimentatore non ha osservato effetti indesiderati.

Posaconazolo non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: J02AC04

Categoria farmacoterapeutica:antimicotici per uso sistemico – derivati del triazolo

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Meccanismo d'azione:

Il posaconazolo inibisce l'enzima lanosterolo 14α‑demetilasi (CYP51), che agisce da catalizzatore di un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo.

Microbiologia:

Per posaconazolo non è stata finora dimostrata una correlazione inequivocabile tra valori MIC ed efficacia clinica. Parimenti, non sono attualmente disponibili neppure breakpoint stabiliti secondo il metodo EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing).

I dati seguenti sull'attività in vitro del posaconazolo si basano su uno studio pubblicato, nell'ambito del quale sono stati analizzati in totale 3557 isolati di lieviti e funghi dematiacei raccolti nel mondo negli anni 2014 e 2015.

Tabella 1:attività in vitro di posaconazolo verso specie micotiche

I dati microbiologici indicano che posaconazolo è efficace anche nei confronti di Rhizomucor, Mucor e Rhizopus, tuttavia i dati clinici sono troppo limitati per poter valutare in maniera conclusiva l'efficacia di posaconazolo nei confronti di questi patogeni.

Resistenze:

Sono noti isolati clinici con ridotta sensibilità a posaconazolo. Il meccanismo di base della resistenza consiste nell'acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio CYP51.

Relazione PK/PD:

L'efficacia antimicotica di posaconazolo è chiaramente dipendente dai livelli plasmatici raggiunti. Per raggiungere concentrazioni plasmatiche adeguate, si devono assolutamente rispettare gli schemi posologici raccomandati.

Combinazioni con altri antimicotici:

L'uso combinato di antimicotici non dovrebbe compromettere l'efficacia di posaconazolo o delle altre terapie; attualmente non sono tuttavia disponibili dati clinici che dimostrino un beneficio aggiuntivo della terapia combinata.

Efficacia clinica

Profilassi di infezioni micotiche invasive (studi 316 e 1899):

Due ampi studi randomizzati con controllo attivo hanno esaminato l'efficacia del posaconazolo nella profilassi di infezioni micotiche invasive in pazienti ad alto rischio.

In uno studio in doppio cieco su n=600 riceventi di HSCT allogenico con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) è stato confrontato con fluconazolo (400 mg una volta al giorno). Nel secondo studio randomizzato, con valutatore in cieco, posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) è stato confrontato con fluconazolo (400 mg una volta al giorno) o itraconazolo (200 mg due volte al giorno) in n=602 pazienti neutropenici trattati con chemioterapia citotossica a causa di una leucemia mieloide acuta (LMA) o di una sindrome mielodisplastica (SMD).

Nello studio su riceventi di HSCT, la durata media del trattamento in entrambi i gruppi è stata di circa 80 giorni. La mortalità globale con posaconazolo (25%) e fluconazolo (28%) è risultata comparabile. Per contro, la percentuale di decessi dovuti a infezioni micotiche invasive nel gruppo trattato con posaconazolo (4/301) è risultata significativamente più bassa rispetto al gruppo trattato con fluconazolo (12/299; p=0,0413). Nello studio su pazienti neutropenici con LMA o SMD, la durata media del trattamento è stata di 25-29 giorni. La mortalità globale con il posaconazolo è risultata significativamente inferiore a quella con i comparatori (posaconazolo 49/304 [16%] vs. fluconazolo/itraconazolo 67/298 [22%], p=0,048). Un vantaggio in termini di sopravvivenza è stato riscontrato sia quando nell'analisi si è tenuto conto di tutte le cause di morte (p=0,0354) sia quando sono stati inclusi solo i decessi dovuti a infezioni micotiche invasive (p=0,0209).

In entrambi gli studi, gli endpoint principali di efficacia erano l'incidenza di infezioni micotiche invasive accertate/probabili: da un lato durante la fase on-treatment (ovvero tra la randomizzazione o l'inizio della terapia e il giorno 7 dopo la somministrazione dell'ultima dose) e dall'altro a 16 settimane dalla randomizzazione. I risultati di entrambi gli studi sono stati coerenti.La percentuale di pazienti con infezione micotica invasiva accertata o probabile (indipendentemente dal patogeno) durante la fase on-treatment è stata del 2% con posaconazolo, ed è risultata più bassa in termini statisticamente significativi rispetto a quella dei comparatori, pari all'8% ciascuno (p ≤0.0038).

La percentuale di pazienti con infezione micotica invasiva accertata o probabile (indipendentemente dal patogeno) fino a 16 settimane dopo la randomizzazione è stata del 5% con posaconazolo e del 9-11% con i comparatori. In questo caso la differenza è risultata statisticamente significativa solo nello studio su pazienti con AML o SMD (p=0,0031).

In entrambi gli studi di profilassi, l'infezione intercorrente più frequente è stata l'aspergillosi. Nei pazienti che avevano ricevuto la profilassi con posaconazolo, la percentuale di infezioni intercorrenti da Aspergillus (1%) è risultata significativamente inferiore a quella riscontrata con i comparatori (ca. 7%; p ≤0,0059).

Infezioni micotiche invasive

Nell'ambito di uno studio non comparativo sulla terapia di salvataggio, posaconazolo sospensione orale a dosi separate da 800 mg/giorno è stato esaminato in un totale di n=51 pazienti con infezioni micotiche invasive refrattarie alla terapia con amfotericina B (incluse le formulazioni liposomiali) o itraconazolo o che erano risultati intolleranti a questi medicamenti. I risultati clinici sono stati confrontati con quelli di un gruppo di controllo esterno con valutazione retrospettiva dei referti medici. Il gruppo di controllo esterno era costituito da pazienti che per la maggior parte venivano trattati contemporaneamente e negli stessi centri dei pazienti del gruppo di trattamento con posaconazolo.

Fusariosi: 11 pazienti su 24 con fusariosi confermata o probabile sono stati trattati con successo con posaconazolo alla dose di 800 mg/giorno per un periodo mediano di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Dei 18 pazienti intolleranti ad amfotericina B o itraconazolo o con infezione refrattaria alla terapia con amfotericina B o itraconazolo, 7 sono stati classificati come responder.

Cromoblastomicosi/micetoma: 9 pazienti su 11 sono stati trattati con successo con posaconazolo alla dose di 800 mg/giorno per un periodo mediano di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti presentavano una cromoblastomicosi da Fonsecaea pedrosoi e 4 pazienti un micetoma, perlopiù da diverse specie di Madurella.

Coccidioidomicosi: 11 pazienti su 16 sono stati trattati con successo con posaconazolo alla dose di 800 mg/giorno per un periodo mediano di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni (alla fine del trattamento, remissione completa o parziale dei sintomi o dei reperti clinici presenti all'inizio della terapia).

Uso nei pazienti pediatrici

Nell'ambito di uno studio, 16 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni affetti da infezioni micotiche invasive sono stati trattati con posaconazolo sospensione orale alla dose di 800 mg/giorno. In questo studio non sono emersi risultati che fossero diversi dal profilo di sicurezza noto negli adulti.

Inoltre, dodici pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto posaconazolo alla dose di 600 mg/giorno per la profilassi di infezioni micotiche invasive. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti appare comparabile con quello degli adulti (vedere anche «Farmacocinetica», sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza e sull'efficacia in pazienti di età inferiore a 13 anni. Per i pazienti pediatrici <18 anni, i dati degli studi sulla profilassi di infezioni micotiche invasive sono limitati.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito ad assunzione di Noxafil sospensione orale assieme a un pasto, il posaconazolo viene assorbito con un t_max mediano di 3 ore; con un pasto ad alto contenuto di grassi, nell'intervallo di dosi fino a 800 mg, mostra una farmacocinetica di assorbimento lineare. Al contrario, con l'uso di oltre 800 mg al giorno, non si è osservato alcun ulteriore aumento dell'esposizione. Con l'assunzione a digiuno, l'AUC a dosi di oltre 200 mg è aumentata meno che proporzionalmente. La distribuzione della dose giornaliera totale (800 mg) in 200 mg quattro volte al giorno, rispetto a 400 mg due volte al giorno, ha mostrato nei volontari sani a digiuno un aumento dell'esposizione a posaconazolo del 58% per un periodo fino a 48 ore.

L'equilibrio è stato raggiunto dopo 7-10 giorni.

Influenza dell'assunzione di cibo sull'assorbimento

Rispetto all'assunzione a digiuno, nei volontari sani l'AUC di posaconazolo è aumentata con un pasto senza grassi o un integratore alimentare (14 g di grasso) di 2,6 volte, con un pasto ad alto contenuto di grassi (~50 g di grasso) di 4 volte. Noxafil sospensione orale deve essere assunto con un pasto o con un integratore alimentare (vedere «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Posaconazolo è altamente legato alle proteine (>98%), prevalentemente all'albumina sierica. Presenta un volume medio di distribuzione apparente di 1774 litri.

Metabolismo

Non esiste alcun metabolita principale circolante di posaconazolo. Le concentrazioni di posaconazolo non vengono probabilmente alterate da inibitori degli enzimi del CYP450. La maggioranza dei metaboliti circolanti consta di coniugati glucuronidi di posaconazolo, e sono state osservate solo piccole quantità di metaboliti ossidativi (mediati dal CYP450).

Eliminazione

Dopo la somministrazione della sospensione orale, il posaconazolo viene eliminato con un'emivita media di 35 ore (tra 20 e 66 ore).

Dopo somministrazione di posaconazolo marcato con ¹⁴C, il 77% della dose radiomarcata è stato riscontrato nelle feci. Per la maggior parte era posaconazolo immodificato (66% della dose radiomarcata). Il 14% della dose radiomarcata è stato escreto nelle urine, con <0,2% della dose radiomarcata escreta nelle urine sotto forma di posaconazolo immodificato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti:

Dopo somministrazione di 800 mg di posaconazolo al giorno (suddivisi in due dosi singole) per il trattamento di micosi invasive, i livelli plasmatici medi di valle (776 ng/ml) in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni sono risultati simili a quelli osservati in 194 pazienti adulti (817 ng/ml). Anche negli studi sulla profilassi di infezioni micotiche invasive le concentrazioni medie di posaconazolo negli adolescenti di 13-17 anni (n=10) sono risultate simili a quelle degli adulti.

In uno studio su 136 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, trattati con posaconazolo sospensione orale a una posologia fino a 18 mg/kg al giorno suddivisa in tre dosi singole, il 50% circa dei pazienti ha raggiunto entro il giorno 7, con un'elevata variabilità interindividuale, la concentrazione target definita a priori (C_avg) di 500-2500 ng/ml.

Tendenzialmente, negli adolescenti e nei bambini più grandi (da 7 a <18 anni) l'esposizione è risultata superiore rispetto ai bambini più giovani (da 2 a <7 anni).

Pazienti anziani:

La farmacocinetica di posaconazolo in compresse nei pazienti giovani e anziani è comparabile. Con la sospensione orale, in 24 volontari anziani la C_max e l'AUC sono risultate più alte, rispettivamente del 26% e del 29%, rispetto a quelle in 24 volontari di età compresa tra 18 e 45 anni. Negli studi clinici di efficacia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti giovani e anziani è risultato comparabile.

Disturbi della funzionalità renale:

Dopo somministrazione di una singola dose in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato (n=18, Cl_Cr ≥20 ml/min/1,73 m²), non è stato riscontrato alcun effetto sui parametri farmacocinetici di posaconazolo. In pazienti con insufficienza renale grave (n=6, Cl_Cr<20 ml/min/1,73 m²), la AUC del posaconazolo ha mostrato forti variazioni (>96% CV [coefficiente di variazione]) rispetto al gruppo di pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado più lieve (<40% CV). A causa dell'elevata variabilità dell'esposizione, le concentrazioni di posaconazolo in pazienti con insufficienza renale grave devono essere controllate più attentamente.

Posaconazolo non è dializzabile.

Disturbi della funzionalità epatica:

In uno studio su n=12 pazienti con disturbo della funzionalità epatica, si è osservato un aumento dell'esposizione associato a un prolungamento dell'emivita (26,6 ore, 35,3 ore e 46,1 ore in pazienti con disturbo della funzionalità epatica rispettivamente lieve, moderato e grave, rispetto a 22,1 ore in pazienti con funzionalità epatica normale). In pazienti con insufficienza epatica grave si prevede un aumento dell'AUC allo stato stazionario nell'ordine di 2 volte. Poiché i dati farmacocinetici in pazienti con disturbi della funzionalità epatica sono limitati, è richiesta cautela nell'utilizzo di posaconazolo in questi pazienti.

Sesso:

La farmacocinetica di posaconazolo negli uomini e nelle donne è simile. Non sono necessari aggiustamenti della dose di Noxafil in funzione del sesso.

Appartenenza etnica:

Rispetto a pazienti di pelle bianca, l'AUC e la C_max di posaconazolo in pazienti di pelle nera sono risultate leggermente più basse (16%). Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo in pazienti di pelle bianca e di pelle nera è risultato simile.

Dati preclinici

Come per altri antimicotici di tipo azolico, in studi di tossicità con somministrazione ripetuta di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all'inibizione della sintesi degli ormoni steroidei. In studi di tossicità su ratti e cani, a esposizioni corrispondenti o superiori a quelle ottenute nell'uomo dopo dosi terapeutiche sono stati osservati effetti di soppressione surrenalica.

In cani trattati per ≥3 mesi e con esposizione sistemica inferiore a quella osservata dopo somministrazione di dosi terapeutiche nell'uomo, si è osservata una fosfolipidosi neuronale. In scimmie esposte a somministrazione cronica non è stato possibile osservare questo fenomeno. In studi di 12 mesi per la determinazione della neurotossicità nel cane e nella scimmia, a un'esposizione sistemica superiore a quella ottenuta con dosi terapeutiche non è stato descritto alcun effetto sulle funzioni del sistema nervoso centrale o periferico.

Nello studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Nelle scimmie, a un'esposizione sistemica 2,2 volte superiore all'esposizione terapeutica nell'uomo è stato osservato un aumento del numero dei macrofagi alveolari.

In uno studio per la valutazione del profilo di sicurezza farmacologico con somministrazione ripetuta in scimmie, a concentrazioni plasmatiche massime che erano 8,5 volte superiori alle concentrazioni ottenute con dosi terapeutiche nell'uomo non sono state riscontrate alterazioni dell'ECG come, ad esempio, un'alterazione degli intervalli QT e QTc. In uno studio per la valutazione del profilo di sicurezza farmacologico con somministrazione ripetuta nei ratti, a un'esposizione sistemica 2,1 volte superiore all'esposizione ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo non sono emerse evidenze ecocardiografiche di un'insufficienza cardiaca scompensata. Nei ratti e nelle scimmie, a un'esposizione sistemica superiore (2,1 volte nei ratti, 8,5 volte nelle scimmie) all'esposizione ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo è stato riscontrato un aumento della pressione arteriosa e sistolica (fino a 29 mmHg). Nelle scimmie, a un'esposizione sistemica 2,2 volte superiore all'esposizione terapeutica nell'uomo è stato osservato un aumento del peso del cuore.

In studi in vitro e in vivo, posaconazolo non ha dimostrato genotossicità.Studi di cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Nei ratti sono stati effettuati studi sulla riproduzione e sullo sviluppo peri- e postnatale. A un'esposizione più bassa di quella ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo, il trattamento con posaconazolo ha provocato riassorbimenti fetali e figliate meno numerose, alterazioni dell'apparato scheletrico e malformazioni scheletriche, distocia, aumento del periodo di gestazione e riduzione della dimensione media della progenie e della vitalità postnatale. Nei conigli, a un'esposizione superiore a quella ottenuta con dosi terapeutiche, posaconazolo ha dimostrato un effetto embriotossico. Come per altri antimicotici di tipo azolico, questi effetti sulla capacità riproduttiva sono stati attribuiti all'effetto del trattamento sulla steroidogenesi.

Altre indicazioni

Noxafil sospensione orale contiene 1,75 g di glucosio per 5 ml di sospensione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura: 4 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C). Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Agitare bene prima dell'uso.

Numero dell'omologazione

57843 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna

Stato dell'informazione

Gennaio 2020

S-CCDS-MK5592-OS-T-032019/MK5592-CHE-2020-021710

Composition

Principe actif: Posaconazolum.

Excipients: Polysorbatum 80*, glucosum liquidum*, conserv.: natrii benzoas (E211), alcohol benzylicus, arom.: vanillinum et alia, excipiens ad suspensionem.

* produit à partir de maïs génétiquement modifié

Remarque pour les patients diabétiques

Le posaconazole suspension buvable contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Suspension buvable de 40 mg de posaconazole par 1 ml

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des infections fongiques invasives (telles que les infections par des moisissures et des levures), chez des patients dès l'âge de 13 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d'infections (par ex. patients présentant une neutropénie de longue date ou des receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques).

Traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte:

• Fusariose lors de résistance au traitement ou d'intolérance à l'amphotéricine B;
• Chromoblastomycose et mycétome lors de résistance au traitement ou d'intolérance à l'itraconazole;
• Coccidioïdomycose lors de résistance au traitement ou d'intolérance à l'amphotéricine B, au fluconazole ou à l'itraconazole.

La résistance à un traitement se définit comme la progression de l'infection ou l'absence d'une amélioration après au moins 7 jours d'un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement d'infections fongiques ou dans les mesures thérapeutiques de soutien chez des patients à haut risque pour lesquels l'administration prophylactique de posaconazole est indiquée.

Remarque importante concernant la non-interchangeabilité entre Noxafil suspension buvable et Noxafil comprimés

Outre la suspension buvable, Noxafil est également disponible sous forme de comprimés. Les formulations en comprimés et en suspension buvable ne sont pas interchangeables en raison de leurs différences de dosage. Les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être impérativement respectées.

Les comprimés représentent la forme d'administration à privilégier pour atteindre un taux optimal de posaconazole, car ils conduisent généralement à des concentrations plasmatiques plus élevées que la suspension buvable.

Mode d'emploi

Noxafil doit être pris au cours du repas ou, chez les patients qui ne peuvent pas prendre de repas, avec un complément alimentaire, afin d'assurer une exposition suffisante (voir «Pharmacocinétique»).

La suspension buvable doit être bien agitée avant emploi.

Posologie recommandée pour la suspension buvable selon l'indication:

Prévention des infections fongiques invasives

• 200 mg (5 ml) trois fois par jour

La durée du traitement dépend de la rémission de la neutropénie ou de la maladie immunosuppressive. Chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques, le traitement prophylactique par Noxafil doit être mis en place quelques jours avant le début attendu de la neutropénie et poursuivi pendant 7 jours après l'augmentation du nombre de neutrophiles au-delà de 500 cellules par mm³.

Traitement d'infections fongiques invasives lors de résistance ou d'intolérance au traitement standard

• 400 mg (10 ml) deux fois par jour
• chez les patients qui ne peuvent pas ingérer un repas ou un complément alimentaire: 200 mg (5 ml) quatre fois par jour

La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie de fond, de la rémission d'une maladie immunosuppressive et de la réponse clinique.

Pour garantir des concentrations minimales nécessaires à l'efficacité thérapeutique (à savoir au moins 500 ng/ml à l'état d'équilibre), un suivi des concentrations thérapeutiques doit être mis en place. Pour de plus amples informations sur les concentrations cibles à rechercher, en particulier en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle correspondante et/ou les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.

Instructions spéciales pour le dosage

Population pédiatrique: la sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les enfants de moins de 13 ans n'ont pas été démontrées. Par conséquent, le posaconazole n'est pas recommandé chez les patients de moins de 13 ans (voir «Propriétés/effets» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés: aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant une insuffisance rénale: aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, et un ajustement posologique n'est pas recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant une insuffisance hépatique: les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement posologique pour ce groupe de patients. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, l'insuffisance hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Dysfonction gastro-intestinale: les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une dysfonction gastro-intestinale sévère (par ex. diarrhée sévère). Chez les patients souffrant de diarrhée sévère ou de vomissements, une surveillance étroite quant à l'apparition d'infections fongiques est nécessaire.

Poids corporel

Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être augmentés, ce qui pourrait s'accompagner d'une augmentation de la toxicité. Chez ces patients, une prudence particulière est donc requise lors de l'utilisation de Noxafil.

Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Une surveillance particulière est donc requise chez ces patients,

Contre-indications

Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes), comme la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide, l'halofantrine ou la quinidine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir «Interactions»).

Utilisation concomitante des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase simvastatine, lovastatine et atorvastatine (voir «Interactions»).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Troubles des électrolytes: Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.

Allongement de l'intervalle QTc: aucune étude approfondie sur le QT n'a été réalisée avec le posaconazole. On sait néanmoins qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type -azole (comme le posaconazole). Des cas de torsades de pointes ont aussi été observés sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.

Un risque d'allongement de l'intervalle QTc existe en particulier en cas de présence concomitante d'autres facteurs de risque tels que:

• Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc
• Cardiomyopathie, en particulier en cas d'insuffisance cardiaque existante
• Bradycardie sinusale
• Arythmies symptomatiques existantes
• Hypokaliémie.

Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas en particulier pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Hépatotoxicité: des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des taux d'ALAT, d'ASAT, de phosphatases alcalines, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées. La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.

Surveillance de la fonction hépatique: une surveillance de routine à l'aide de contrôles réguliers des valeurs hépatiques et de la bilirubine s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.

En outre, des cas rares de syndrome hémolytique urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant un traitement par la ciclosporine ou par le tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.

Hypersensibilité: il n'existe aucune donnée sur la sensibilité croisée du posaconazole et des autres antimycosiques de type -azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité aux autres antimycosiques de type -azole.

Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être significativement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).

Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Noxafil car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).

Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes.

Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d'infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d'administration, à savoir Noxafil suspension buvable et Noxafil comprimés gastro-résistants. Ces deux formes d'administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Noxafil comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Noxafil suspension buvable, un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante). Lors de la prescription, la forme d'administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l'autre forme d'administration. Il convient également d'attirer l'attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.

Ce médicament contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension. Les patients présentant un trouble de l'absorption du glucose-galactose ne doivent pas le prendre.

Interactions

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du posaconazole:

Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et, in vitro, il est un substrat de la glycoprotéine P impliquée dans le transport excréteur (P-gp). Par conséquent, les inhibiteurs (par ex. vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par ex. rifampicine, rifabutine, certains antiépileptiques, etc.) de ce mode d'élimination peuvent augmenter ou abaisser la concentration plasmatique du posaconazole.

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la C_max (pic de concentration plasmatique) et de 51% l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.

Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la C_max et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la C_max et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (700 mg 2× par jour pendant 10 jours) a entraîné une baisse de la C_max et de l'ASC du posaconazole en suspension buvable (200 mg 1× par jour le 1^er jour, 200 mg 2× par jour le 2^e jour puis 400 mg 2× par jour pendant 8 jours), respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance des concentrations de posaconazole est recommandée.

Antagonistes des récepteurs H₂ et inhibiteurs de la pompe à protons: l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et de cimétidine (400 mg deux fois par jour) a entraîné une réduction de 39% des concentrations plasmatiques du posaconazole (C_max et ASC) probablement en raison d'une diminution de l'absorption due à une diminution de la production d'acide gastrique. On évitera dans la mesure du possible l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et d'antagonistes des récepteurs H_2.

De même, la C_max et l'ASC moyenne ont été réduites lors de l'utilisation concomitante de 400 mg de posaconazole en suspension buvable et d'ésoméprazole (40 mg par jour), respectivement de 46% et 32% par rapport à l'administration de 400 mg de posaconazole seul. On évitera dans la mesure du possible l'administration concomitante de posaconazole en suspension buvable et d'inhibiteurs de la pompe à protons.

Médicaments qui influencent la motilité gastro-intestinale:

Le métoclopramide entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de posaconazole lors d'une administration concomitante avec du posaconazole en suspension buvable. En cas d'administration concomitante de métoclopramide et de posaconazole en suspension buvable, une surveillance étroite est recommandée.

Le lopéramide n'a pas eu d'influence sur les concentrations plasmatiques de posaconazole. Aucun ajustement de la dose de posaconazole n'est nécessaire lors d'une administration concomitante de lopéramide et de posaconazole.

Effets du posaconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments:

Le posaconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La prudence est donc de mise en cas d'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4. Si Noxafil est utilisé en association avec des substrats du CYP3A4 dotés d'une fenêtre thérapeutique étroite, une surveillance stricte des concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 employé et/ou de ses effets indésirables s'impose, et la dose devra éventuellement être ajustée.

Médicaments contre-indiqués avec le posaconazole:

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4): l'utilisation concomitante peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et de terfénadine, d'astémizole, de cisapride, de pimozide, d'halofantrine ou de quinidine est donc contre-indiquée.

Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée en raison du risque de rhabdomyolyse.

Médicaments dont l'administration avec le posaconazole devrait être évitée:

Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type -azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

Si l'on observe une augmentation de la toxicité en cas d'utilisation concomitante il faut envisager une réduction de la dose des vinca-alcaloïdes.

Rifabutine: le posaconazole a augmenté de 31% la C_max et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante de ces médicaments, une surveillance stricte de la numération-formule sanguine et des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose.

Médicaments ne devant être utilisés avec le posaconazole qu'avec une grande prudence et pour lesquels un ajustement de la dose pourra le cas échéant s'avérer nécessaire:

Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de 200 mg de posaconazole une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, notamment une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution létale. Au début d'un traitement par le posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement par le posaconazole, et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.

Tacrolimus: le posaconazole a provoqué une augmentation de 121% de la C_max et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité. En cas d'instauration d'un traitement par le posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement par le tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte du taux sanguin de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante et à l'arrêt du traitement par posaconazole, et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.

Sirolimus: l'administration orale répétée du posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) à des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne d'un facteur de 6,7 et de 8,9 respectivement de la C_max et de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg). L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Toutefois, si le bénéfice escompté pour le patient l'emporte sur le risque, chez les patients prenant déjà du sirolimus, la dose de sirolimus doit être réduite (par ex. à 1/10 de la dose précédente) au début du traitement, et le taux minimal du sirolimus doit être régulièrement contrôlé. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent également être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.

Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration orale répétée de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la C_max et de l'ASC de l'atazanavir (300 mg une fois par jour pendant 7 jours) respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la C_max et de l'ASC a été moins forte (respectivement de 1,5 et 2,5 fois), lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus à ces médicaments en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration orale répétée de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la C_max et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse (dose unique de 0,4 mg) de respectivement 1,3 fois et 4,6 fois. Le posaconazole administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la C_max et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la C_max et de l'ASC du midazolam par voie orale (dose unique de 2 mg) de respectivement 2,2 fois et 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose de toutes les benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).

Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques s'impose pendant l'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose des antagonistes calciques peut être nécessaire.

Antibiotiques macrolides: l'érythromycine et la clarithromycine étant des substrats du CYP3A4, il faut s'attendre à ce que le posaconazole provoque une augmentation du taux plasmatique de ces substances.

Substrats de la pGp: quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments via la pGp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des taux de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la pGp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance stricte des taux de digoxine s'impose donc lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par le posaconazole.

Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Aucune donnée in vivo correspondante n'est disponible. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte en cas d'administration concomitante et toute comédication éventuelle doit avoir lieu avec une prudence particulière (le cas échéant, avec réduction éventuelle de la dose de paracétamol).

Sulfamides hypoglycémiants: une baisse des taux de glycémie a été observée chez quelques sujets sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance du taux de glycémie est de mise chez les diabétiques.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du posaconazole chez la femme enceinte. Les expérimentations animales chez la rate et la lapine ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Noxafil ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement.

Chez la rate, le posaconazole est excrété dans le lait (voir «Données précliniques»). Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet du posaconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables tels que la somnolence et les vertiges ont toutefois été rapportés sous l'utilisation de posaconazole (voir «Effets indésirables»). Ils peuvent entraver l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité de posaconazole en suspension buvable a été examinée chez un total de 2400 patients et sujets sains dans des études cliniques. 605 patients ont reçu du posaconazole pour la prévention d'infections fongiques invasives, 428 patients pour le traitement d'infections fongiques déjà manifestes. Au total, 172 patients ont reçu du posaconazole pendant 6 mois ou plus; 58 ont reçu le traitement pendant 12 mois ou plus.

Les effets indésirables les plus fréquents lors de la prise de posaconazole en suspension buvable étaient les nausées et les céphalées.

Sont répertoriés ci-après, classés par système d'organe et par fréquence, les effets indésirables observés dans les études cliniques et post-commercialisation lors de l'utilisation de posaconazole en suspension buvable. Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, >1/10'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Neutropénie.

Occasionnels: Anémie, thrombopénie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie.

Rares: Syndrome hémolytique–urémique, purpura thrombocytopénique thrombotique, pancytopénie, troubles de la coagulation, hémorragies (non précisées).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Réactions allergiques.

Rares: Réactions d'hypersensibilité.

Affections endocriniennes

Rares: Insuffisance corticosurrénalienne, baisse de la gonadotrophine.

Fréquence inconnue: Pseudohyperaldostéronisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, autres troubles de l'équilibre électrolytique (par ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie).

Occasionnels: Hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Rares: Dépression, psychose.

Affections du système nerveux

Fréquents: Somnolence, céphalées, vertiges, paresthésies.

Occasionnels: Tremblement, convulsions, hypoesthésie, insomnie, aphasie, neuropathie, somnolence.

Rares: Neuropathie périphérique, encéphalopathie, syncope.

Affections oculaires

Occasionnels: Vision floue.

Rares: Diplopie, rétrécissement du champ visuel.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rares: Diminution de la capacité auditive.

Affections cardiaques

Occasionnels: Tachycardie, bradycardie, ECG anormal, extrasystoles supraventriculaires, arythmies, palpitations, allongement des intervalles QTc/QT.

Rares: Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, arrêt cardio-respiratoire, mort cardiaque subite.

Affections vasculaires

Occasionnels: Hypertension, hypotension, vasculite.

Rares: Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: Toux, épistaxis, douleurs pleurales, hoquet.

Rares: Pneumonie, pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées (10,4%).

Fréquents: Vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence, constipation, sécheresse de la bouche.

Occasionnels: Reflux gastro-œsophagien, ulcères buccaux, pancréatite, œdème buccal.

Rares: Hémorragie gastro-intestinale, iléus.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (comme ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).

Occasionnels: Ictère, lésions des cellules hépatiques, hépatomégalie, hépatite.

Rares: Cholestase, insuffisance hépatique, hépato-splénomégalie, douleur à la pression au niveau du foie, hépatite cholestatique.

Inconnus: Troubles sévères de la fonction hépatique conduisant au décès du patient.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Eruption cutanée (y compris exanthème maculeux et maculo-papuleux), prurit.

Occasionnels: Alopécie.

Rares: Exanthème vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: Douleurs dans les extrémités, douleurs dorsales, tonus musculaire accru.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Élévation du taux sérique de créatinine, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale.

Rares: Acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: Troubles de la menstruation.

Rares: Douleurs dans les seins.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Fatigue, asthénie, fièvre.

Occasionnels: Mucosite, œdèmes, sensation de faiblesse, douleurs, frissons.

Surdosage

Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole à une posologie pouvant atteindre 1600 mg/jour par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.

Le posaconazole n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: J02AC04

Classe pharmacothérapeutique: antimycosique pour utilisation systémique; dérivé du triazole

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Mécanisme d'action:

Le posaconazole inhibe une enzyme, le lanostérol-14 alpha déméthylase (CYP51), qui agit comme catalyseur dans une phase essentielle de la synthèse biologique de l'ergostérol.

Microbiologie:

Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Les données suivantes sur l'activité in vitro de posaconazole sont basées sur une étude publiée dans laquelle un total de 3557 isolats de levures et moisissures obtenus dans le monde entier en 2014 et 2015 ont été analysés.

Tableau 1: Activité in vitro de posaconazole face aux espèces fongiques

Les données microbiologiques indiquent en outre que le posaconazole agit efficacement contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques sont trop limitées pour évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Résistances:

Il existe des isolats cliniques connus qui présentent une sensibilité réduite au posaconazole. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique:

L'effet antimycosique du posaconazole est clairement dépendant des taux plasmatiques atteints. Pour obtenir les concentrations plasmatiques adéquates, les schémas de dosage recommandés doivent être absolument respectés.

Associations avec d'autres antimycosiques:

L'utilisation concomitante de plusieurs antimycosiques ne devrait pas affecter l'efficacité du posaconazole ou des autres traitements. Il n'existe toutefois pas de données cliniques indiquant que les traitements concomitants présentent des bénéfices supplémentaires.

Efficacité clinique

Prévention des infections fongiques invasives (études 316 et 1899):

Deux études contrôlées avec un principe actif, randomisées, à grande échelle ont analysé l'efficacité du posaconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez des patients présentant un risque élevé.

Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).

Dans l'étude portant sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299; p=0,0413). Dans l'étude portant sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison (posaconazole 49/304 [16%] vs. fluconazole/itraconazole 67/298 [22%] p=0,048). L'avantage de survie a pu être constaté aussi bien lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354) que lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte (p=0,0209).

Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (c'est-à-dire entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).

La proportion de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) jusqu'à 16 semaines après randomisation était de 5% sous posaconazole, de 9-11% dans les groupes de comparaison. Ici, la différence n'était significative statistiquement que dans l'étude sur les patients atteints d'AML ou de MDS (p=0,0031).

L'infection survenue la plus fréquemment dans les deux études des traitements préventifs était l'aspergillose. Le nombre d'infections par Aspergillus était significativement inférieur (1%) chez les patients recevant un traitement préventif par le posaconazole que dans les groupes de comparaison (environ 7%; p≤0,0059).

Infections fongiques invasives

Une étude non comparative a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole en suspension buvable à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses à un total de n=51 patients présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole ou à des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe de témoins externes, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe de témoins externes était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.

Fusariose: 11 des 24 patients présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 124 jours, mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 patients ont été considérés comme répondant au traitement.

Chromoblastomycose/mycétome: 9 des 11 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 268 jours, mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par un champignon de l'espèce Madurella.

Coccidioïdomycose: 11 des 16 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 296 jours, mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des résultats cliniques présents au début du traitement).

Emploi chez les patients pédiatriques

Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans et présentant des infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole en suspension buvable. Cette étude n'a pas mis en évidence de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez l'adulte.

En outre, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole en prévention d'une infection fongique invasive. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte (voir aussi «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»).

On ne dispose pas de données suffisantes sur la sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les patients âgés de moins de 13 ans. Il n'existe que des données en nombre limité d'études sur le traitement préventif des infections fongiques invasives pour les patients pédiatriques de moins de 18 ans.

Pharmacocinétique

Absorption

Lorsque Noxafil suspension buvable est pris avec un repas, le posaconazole est absorbé avec un t_max médian de 3 heures et – lors de la prise d'un repas très riche en graisses – la pharmacocinétique de l'absorption est linéaire dans un domaine de doses allant jusqu'à 800 mg. En revanche, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition n'a été observée lors de l'administration de plus de 800 mg par jour. Lors d'une prise à jeun, l'ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg. La répartition de la dose journalière totale (800 mg) en quatre doses de 200 mg par jour par rapport à deux doses de 400 mg par jour a entraîné une augmentation de 58% de l'exposition au posaconazole chez des sujets sains à jeun pendant 48 heures.

L'état d'équilibre a été atteint après 7-10 jours.

Effet de l'alimentation sur l'absorption

Chez des sujets sains, l'ASC du posaconazole augmentait d'un facteur 2,6 lorsqu'il était pris au cours d'un repas sans graisse ou avec un complément alimentaire (14 grammes de graisses), et d'un facteur 4 lorsqu'il était pris au cours d'un repas très riche en graisses (environ 50 grammes de graisses) par rapport à une prise à jeun. Noxafil suspension buvable doit être pris au cours d'un repas ou avec un complément alimentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Le posaconazole est lié en grande partie aux protéines (>98%), principalement à la sérumalbumine. Il a un volume de distribution moyen apparent de 1774 litres.

Métabolisme

Le posaconazole n'a pas de grands métabolites circulants. Les concentrations de posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. La plupart des métabolites circulants sont composés de glucuronoconjugués du posaconazole. Seules de faibles quantités de métabolites oxydés (médiés par les CYP450) ont été observées.

Elimination

Après administration de la suspension buvable, le posaconazole est éliminé avec une demi-vie moyenne de 35 heures (entre 20 et 66 heures).

Après administration de posaconazole marqué au carbone 14, 77% de la substance radiomarquée sont retrouvés dans les selles, dont la majorité (66% de la dose radiomarquée) est constituée de posaconazole inchangé. 14% de la dose radiomarquée ont été éliminés par voie urinaire, <0,2% de la dose radiomarquée étant éliminé dans l'urine sous la forme de posaconazole inchangé.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents:

Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.

Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu' à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (C_avg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.

L'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).

Personnes âgées:

La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés est comparable chez les patients jeunes et âgés. Sous suspension buvable, chez 24 sujets âgés la C_max et l'ASC étaient respectivement de 26% et 29% supérieures à celles mesurées chez 24 sujets âgés de 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé dans des études cliniques d'efficacité était comparable chez les patients jeunes et âgés.

Insuffisance rénale:

Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, Cl_Cr ≥20 ml/min/1,73 m²). L'ASC du posaconazole a présenté une variation considérable chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, Cl_Cr <20 ml/min/1,73 m²) (>96% CV [coefficient de variation]) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). En raison de la grande variabilité de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent être plus étroitement contrôlées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Le posaconazole n'est pas dialysable.

Insuffisance hépatique:

Dans une étude menée auprès de n=12 patients atteints d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. Le nombre de données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique étant limité, la prudence est de mise en cas d'emploi de posaconazole chez ces patients.

Sexe:

La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez l'homme et la femme. Il est par conséquent inutile d'ajuster la dose de Noxafil en fonction du sexe.

Appartenance ethnique:

L'ASC et la C_max du posaconazole étaient légèrement plus faibles (16%) chez les patients de peau noire que chez les patients de peau blanche. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les patients de peau blanche et de peau noire.

Données précliniques

Comme pour les autres antimycosiques du type -azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse de l'hormone stéroïdienne ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées sur des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur la synthèse par les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme.

Une phospholipidose neuronale a été observée chez des chiens traités pendant une période de 3 mois ou plus et chez lesquels l'exposition systémique était inférieure à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Ce constat n'a pas été fait chez des singes recevant un traitement chronique. Dans des études de douze mois visant à déterminer la neurotoxicité chez le chien et le singe, aucun effet sur la fonction du système nerveux central ou périphérique n'a été décrit en cas d'exposition systémique supérieure à l'exposition ciblée avec des doses thérapeutiques.

Dans une étude de deux ans chez le rat, une phospholipidose pulmonaire ayant entraîné une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée. Une augmentation du nombre de macrophages alvéolaires a été observée chez des singes lors d'une exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.

Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée à des concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour une insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Une augmentation du poids du cœur a été observée chez des singes lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.

Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole. Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'homme.

Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par posaconazole a entraîné des résorptions fœtales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne des petits et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour les autres antimycosiques de type -azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la synthèse de l'hormone stéroïdienne.

Remarques particulières

Noxafil suspension buvable contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture: 4 semaines.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Bien agiter avant emploi.

Numéro d’autorisation

57843 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.

S-CCDS-MK5592-OS-T-032019/MK5592-CHE-2020-021710