Lamotrigin Desitin Disp Tabletten 5mg 50 Stück buy online

Qu'est-ce que Lamotrigin Desitin dispersible et quand doit-il être utilisé?

Lamotrigin Desitin dispersible contient comme principe actif la lamotrigine et est utilisé sur prescription du médecin pour le traitement des maladies suivantes:

Épilepsie

Lamotrigin Desitin dispersible est utilisé dans certaines formes d'épilepsie, seul ou en association avec d'autres médicaments antiépileptiques. Il prévient complètement la survenue de crises ou bien diminue leur fréquence.

Troubles bipolaires (affection psychique dans laquelle des phases dépressives alternent avec des phases maniaques)

Lamotrigin Desitin dispersible est utilisé chez l'adulte pour la prévention des phases dépressives.

Quand Lamotrigin Desitin dispersible ne doit-il pas être utilisé?

En cas d'hypersensibilité connue au principe actif, la lamotrigine, ou à l'un des autres composants du produit, ainsi qu'en cas d'altération grave de la fonction rénale.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lamotrigin Desitin dispersible?

Des réactions cutanées telles qu'une éruption cutanée peuvent se produire pendant le traitement par Lamotrigin Desitin dispersible. Les manifestations cutanées surviennent la plupart du temps durant les 8 premières semaines. Dans de rares cas, elles peuvent avoir une évolution grave. Les manifestations cutanées peuvent aussi survenir dans le contexte de réactions d'hypersensibilité telles que fièvre, gonflement des ganglions lymphatiques, gonflement du visage, troubles hématologiques, du foie ou d'autres organes. Si une éruption cutanée ou une autre réaction susmentionnée surviennent pendant le traitement par Lamotrigin Desitin dispersible et particulièrement pendant les 8 premières semaines du traitement, consultez immédiatement un médecin. Celui-ci décidera alors si le traitement peut être poursuivi. Veuillez également informer votre médecin si vous avez déjà développé dans le passé une éruption cutanée lors d'un traitement par d'autres antiépileptiques ou si vous avez développé une méningite dite aseptique lors d'une utilisation de Lamotrigin Desitin dispersible par le passé (voir aussi «Quels effets secondaires Lamotrigin Desitin dispersible peut-il provoquer?»).

Veuillez informer votre médecin si vous souffrez du syndrome dit de Brugada (une maladie héréditaire ayant des répercussions sur le cœur).

Un faible nombre de patients traités par Lamotrigin Desitin dispersible ont eu des idées d'automutilation ou de suicide. Ces événements sont le plus souvent survenus chez des patients souffrant de troubles bipolaires, mais ont aussi été observés chez des patients ayant reçu Lamotrigin Desitin dispersible pour le traitement d'une épilepsie. Contactez immédiatement votre médecin ou allez à l'hôpital le plus proche si vous avez des idées d'automutilation ou de suicide pendant le traitement par Lamotrigin Desitin dispersible. Il peut éventuellement être utile de signaler à un proche, un soignant ou un bon ami que des épisodes dépressifs ou de fortes variations de l'humeur peuvent se produire chez vous, et de lui faire lire cette notice. Vous pourriez demander à cette personne de vous indiquer toute modification comportementale (dépressive ou autre) préoccupante qu'elle remarquerait chez vous.

Chez un très petit nombre de patients traités avec Lamotrigin Desitin dispersible (moins de 1 patient sur 10 000), on a observé une grave pathologie du système immunitaire caractérisée par une hyperactivité des défenses immunitaires (maladie connue sous le nom de lymphohistiocytose hémophagocytaire). Cette maladie peut mettre la vie en danger et se manifester à travers les symptômes suivants: fièvre, éruption cutanée, troubles de la marche ou de la vision, crises apparaissant pour la première fois ou survenant plus fréquemment, augmentation douloureuse du volume du foie et/ou de la rate et/ou sensibilité au toucher dans la région située au-dessus de l'estomac, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, gonflement des ganglions au niveau du cou, des aisselles et/ou de l'aine, hémorragies et/ou ecchymoses survenant plus rapidement, pâleur, fatigue. Dans la plupart des cas, de tels troubles sont l'expression d'effets indésirables moins sévères, mais vous devez savoir qu'il peut aussi s'agir de signes d'une maladie qui, si elle n'est pas identifiée à temps, peut avoir des conséquences graves. Consultez immédiatement un médecin si l'un de ces symptômes se manifeste chez vous.

Si vous utilisez des contraceptifs hormonaux (p.ex. la «pilule») en même temps que Lamotrigin Desitin dispersible, des modifications du cycle peuvent survenir (p.ex. des saignements entre les règles). Si vous observez de telles modifications, veuillez immédiatement avertir votre médecin, car une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut pas être exclue de façon sûre lors de la prise concomitante de Lamotrigin Desitin dispersible.

En outre, les contraceptifs hormonaux peuvent influencer l'effet de Lamotrigin Desitin dispersible. Informez votre médecin si vous prenez de tels médicaments, car il se peut dans ce cas qu'il faille adapter la dose de Lamotrigin Desitin dispersible (voir «Comment utiliser Lamotrigin Desitin dispersible?»).

Interactions entre d'autres médicaments et Lamotrigin Desitin dispersible

D'autres médicaments tels que des antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, valproate), la rifampicine pour le traitement de la tuberculose et d'autres infections, ou des médicaments pour le traitement du VIH/SIDA peuvent diminuer ou augmenter l'effet de Lamotrigin Desitin dispersible. Une somnolence accrue peut se produire en cas d'utilisation concomitante de Lamotrigin Desitin dispersible et de rispéridone, un médicament pour le traitement d'affections psychiques. Informez votre médecin si vous prenez les médicaments susmentionnés, car il se peut dans ce cas qu'il faille adapter la dose de Lamotrigin Desitin dispersible (voir «Comment utiliser Lamotrigin Desitin?»).

Lamotrigin Desitin dispersible peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. Avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines, vous devez attendre de connaître votre réaction individuelle à Lamotrigin Desitin dispersible et discuter de la situation avec le médecin.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

▪  vous souffrez d'une autre maladie

▪  vous êtes allergique

▪  vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Lamotrigin Desitin dispersible peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Le risque de malformations congénitales est augmenté chez les enfants dont les mères prennent des antiépileptiques pendant la grossesse.

Lamotrigin Desitin dispersible ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins que votre médecin ne le recommande expressément.

Si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir, contactez votre médecin le plus rapidement possible. Celui-ci décidera du traitement à poursuivre pendant la grossesse.

Lamotrigin Desitin dispersible passe dans le lait maternel. C'est pourquoi, il n'est pas recommandé d'allaiter durant un traitement avec Lamotrigin Desitin dispersible.

Comment utiliser Lamotrigin Desitin dispersible?

Le médecin détermine pour chaque patient la dose appropriée. Celle-ci dépend de la maladie à traiter et de l'utilisation simultanée d'autres médicaments (p.ex. autres antiépileptiques, contraceptifs hormonaux). Au début du traitement, on commence par une dose faible que l'on augmente lentement jusqu'à obtenir une action et une tolérance optimales. Pour éviter au maximum l'apparition d'effets secondaires, il faut impérativement respecter l'augmentation lente de la dose. Si d'autres médicaments sont ajoutés ou arrêtés en cours du traitement, le médecin traitant décidera si la dose de Lamotrigin Desitin dispersible doit éventuellement être adaptée.

Reprise du traitement:

Veuillez demander l'avis de votre médecin avant de reprendre le traitement par Lamotrigin Desitin dispersible, même si vous n'avez interrompu la prise que quelques jours.

Selon la dose, Lamotrigin Desitin dispersible peut être pris en 1 ou en 2 prises quotidiennes. Le médecin vous en informera. Les comprimés peuvent être soit mâchés, soit dissous dans une petite quantité d'eau (il faut que le comprimé soit au moins recouvert d'eau), soit avalés entiers avec un peu de liquide. Ils peuvent être pris au moment ou en dehors des repas. Ne prenez jamais seulement une partie d'un comprimé ou du liquide dans lequel il a été dissous. Le comprimé NE doit PAS être partagé avant sa prise; il doit seulement être croqué, mis en suspension ou avalé en entier.

Lamotrigin Desitin dispersible ne doit généralement pas être arrêté brutalement, car ceci pourrait provoquer une crise épileptique. Si le traitement par Lamotrigin Desitin dispersible doit être arrêté, le médecin réduira progressivement la dose de Lamotrigin Desitin dispersible avant d'arrêter complètement la prise. Si nécessaire médicalement (p.ex. en cas de réaction cutanée), le médecin décidera si le médicament est à arrêter immédiatement.

Chez les enfants (à partir de 2 ans) recevant Lamotrigin Desitin dispersible pour le traitement d'une épilepsie, la dose est déterminée en fonction du poids corporel. Lamotrigin Desitin dispersible ne doit pas être utilisé pour le traitement des troubles bipolaires chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

La dose de Lamotrigin Desitin dispersible est à diminuer chez les patients présentant une altération modérée ou grave de la fonction hépatique.

Si vous utilisez Lamotrigin Desitin dispersible pour la prévention de troubles bipolaires, celui-ci n'exercera, selon les circonstances, son plein effet qu'après quelques semaines.

Les comprimés de Lamotrigin Desitin dispersible sont disponibles dans les dosages de 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg et 200 mg. Selon la dose fixée, il se peut que vous deviez prendre deux comprimés de dosages différents, p.ex. pour une dose de 150 mg, un comprimé à 100 mg et un comprimé à 50 mg.

Si vous avez pris plus de lamotrigine que vous n'auriez dû, vous avez plus de risques de présenter des effets secondaires graves qui peuvent également être mortels. Les effets secondaires pouvant survenir après un surdosage de lamotrigine comprennent: mouvements rapides et incontrôlables des yeux (nystagmus), maladresse et troubles de la coordination qui retentissent sur l'équilibre (ataxie), troubles de la conscience ou évanouissement, crises convulsives (convulsions) ou coma. Si vous avez pris plus de lamotrigine que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Si possible, montrez la boîte de lamotrigine au personnel.

Veuillez vous conformer aux instructions de votre médecin. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit! Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Lamotrigin Desitin dispersible peut-il provoquer?

La prise de Lamotrigin Desitin dispersible peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquents: sensation de vertiges, maux de tête, troubles de la coordination (ataxie), somnolence, vue double, vue trouble, nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, fatigue.

Fréquents: agressivité, irritabilité, agitation, insomnie, tremblements, mouvements saccadés des yeux (nystagmus), douleurs, douleurs articulaires, douleurs dorsales.

Rares: modifications de la formule sanguine telles que diminution du nombre de globules blancs (leucopénie) ou de plaquettes (thrombocytopénie), confusion, inflammation de la conjonctive (conjonctivite), chute de cheveux, réactions cutanées graves (telles que syndrome de Stevens-Johnson), angio-œdème, inflammation des méninges (méningite aseptique; les symptômes principaux sont une fièvre, des nausées, des vomissements, des maux de tête, une raideur de la nuque et une sensibilité extrême à la lumière). Une éruption cutanée, des frissons, une confusion et une obnubilation peuvent aussi survenir.

Très rares: autres modifications de la formule sanguine telles que d'autres formes de diminution du nombre de globules blancs (neutropénie, agranulocytose), diminution du nombre de globules rouges (anémie), diminution du nombre de l'ensemble des cellules sanguines (pancytopénie), diminution du nombre de globules rouges en raison d'un trouble de la formation (anémie aplastique); réduction du nombre d'anticorps (immunoglobulines), maladies des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie), réactions d'hypersensibilité y compris des symptômes tels que fièvre, gonflement du visage, modifications des paramètres du sang et du foie; tics, hallucinations, cauchemars, instabilité, troubles moteurs, aggravation d'un syndrome de Parkinson préexistant, troubles du tonus musculaire et des mouvements (troubles extrapyramidaux, p.ex. agitation motrice, choréoathétose), augmentation de la fréquence des crises, augmentation des paramètres hépatiques, troubles de la fonction hépatique, insuffisance hépatique, réactions cutanées graves (telles que nécrolyse épidermique toxique), maladie du tissu conjonctif des vaisseaux (réactions de type lupique), grave maladie du système immunitaire (lymphohistiocytose hémophagocytaire, LHH, voir aussi sous «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lamotrigin Desitin dispersible?»), inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle), également en relation avec une inflammation des yeux (uvéite).
Des cas de maladies osseuses – y compris d'ostéopénie et d'ostéoporose (fragilisation des os) – et de fractures osseuses ont été rapportés. Si vous prenez des antiépileptiques pendant une période prolongée, si une ostéoporose a été constatée chez vous ou si vous prenez des stéroïdes, vous devez en parler à votre médecin ou à votre pharmacien.

Vous devez consulter votre médecin si votre maladie s'aggrave à un moment quelconque pendant le traitement.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Les comprimés dispersibles de Lamotrigin Desitin dispersible doivent être conservés à température ambiante (15 – 25 °C) et hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Lamotrigin Desitin dispersible peut fausser les résultats de certains tests de laboratoire servant à détecter d'autres médicaments ou des drogues. Si des analyses de laboratoire sont prévues chez vous, veuillez informer votre médecin que vous prenez Lamotrigin Desitin dispersible.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Lamotrigin Desitin dispersible?

Principes actifs

Lamotrigin Desitin dispersible a pour principe actif la lamotrigine.

1 comprimé dispersible contient 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de lamotrigine.

Excipients

Aspartame, arômes (dont vaniline), conservateur E 200 (acide sorbique) et autres excipients.

Numéro d'autorisation

57822 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Lamotrigin Desitin dispersible? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages:

Lamotrigin Desitin dispersible 5 mg: emballage de 50 comprimés dispersibles

Lamotrigin Desitin dispersible 25 mg:  emballage de 50, 100 comprimés dispersibles

Lamotrigin Desitin dispersible 50 mg: emballage de 50, 100 comprimés dispersibles

Lamotrigin Desitin dispersible 100 mg: emballage de 50, 100 comprimés dispersibles

Lamotrigin Desitin dispersible 200 mg: emballage de 50, 100 comprimés dispersibles

Titulaire de l'autorisation

Desitin Pharma GmbH, Liestal

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en Mai 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Lamotrigin Desitin dispersible e quando si usa?

Lamotrigin Desitin dispersible contiene il principio attivo lamotrigina e viene impiegato su prescrizione medica nel trattamento delle seguenti malattie:

Epilessia

Lamotrigin Desitin dispersible viene impiegato in determinate forme di epilessia da solo o in associazione con altri medicamenti antiepilettici. Il medicamento inibisce le crisi o riduce la frequenza della loro comparsa.

Disturbo bipolare (malattia psichica caratterizzata dall'alternanza di fasi depressive e fasi maniacali)

Lamotrigin Desitin dispersible viene impiegato negli adulti per prevenire le fasi depressive.

Quando non si può usare Lamotrigin Desitin dispersible?

In caso di nota ipersensibilità verso il principio attivo lamotrigina o verso le altre componenti del preparato, in caso di grave riduzione della funzione renale.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Lamotrigin Desitin dispersible?

Durante il trattamento con Lamotrigin Desitin dispersible si possono manifestare reazioni cutanee come p. es. eruzioni. Queste manifestazioni cutanee si presentano perlopiù nelle prime 8 settimane di trattamento. In rari casi possono assumere un decorso grave. Manifestazioni cutanee possono comparire anche nel contesto di reazioni da ipersensibilità quali febbre, ingrossamento di linfonodi, tumefazioni del viso, alterazioni del sangue, del fegato o di altri organi. Se durante la terapia con Lamotrigin Desitin dispersible, in particolare nelle prime 8 settimane, dovesse comparire un'eruzione della pelle o un'altra delle reazioni menzionate, si rivolga immediatamente al medico. Il medico deciderà se la terapia potrà essere continuata. Informi il suo medico anche nel caso in cui in passato siano già comparse eruzioni cutanee in seguito all'assunzione di altri medicamenti antiepilettici o se durante una precedente assunzione di Lamotrigin Desitin dispersible si è già ammalato della cosiddetta meningite asettica (vedere anche «Quali effetti collaterali può avere Lamotrigin Desitin dispersible?»).

Informi il suo medico se soffre della cosiddetta sindrome di Brugada (una malattia ereditaria con effetti sul cuore).

Un limitato numero di pazienti trattati con Lamotrigin Desitin dispersible manifestava intenzioni autolesive o di togliersi la vita. Queste situazioni si presentavano perlopiù nei pazienti con disturbi bipolari, tuttavia sono state osservate anche in pazienti che ricevevano Lamotrigin Desitin dispersible per il trattamento dell'epilessia. Se durante la terapia con Lamotrigin Desitin dispersible dovesse presentare pensieri di autolesionismo o di suicidio, ne parli immediatamente con il suo medico o si rechi presso l'ospedale più vicino. Eventualmente può essere utile comunicare a un familiare, un operatore sociosanitario o un amico di fiducia che lei può manifestare depressione o forti sbalzi d'umore, facendogli leggere il presente foglietto illustrativo. Potrebbe anche invitare queste persone a segnalarle se dovessero notare in lei preoccupanti stati depressivi o altre alterazioni del comportamento.

In un numero molto basso di pazienti trattati con Lamotrigin Desitin (meno di 1 su 10'000), si è osservata una grave malattia del sistema immunitario, nella quale le difese dell'organismo contro le malattie sono iperattive (la cosiddetta linfoistiocitosi emofagocitica). Questa malattia può essere pericolosa per la vita e si può manifestare con i seguenti sintomi: febbre, eruzione cutanea, disturbi della deambulazione o della vista, prime o più frequenti crisi epilettiche, ingrossamento del fegato e/o della milza con dolori e/o dolorabilità alla pressione sulla regione al di sopra dello stomaco, colorazione giallastra della cute e/o degli occhi, tumefazione dei linfonodi del collo, delle ascelle e/o dell'inguine, tendenza ai sanguinamenti e/o agli ematomi, pallore, stanchezza. Nella maggior parte dei casi, questi disturbi sono la manifestazione di effetti collaterali poco severi, ma bisogna sapere che essi possono essere anche espressione di una malattia che, se non riconosciuta tempestivamente, può diventare grave. Se compare uno di questi sintomi, si rivolga immediatamente a un medico.

Assumendo Lamotrigin Desitin dispersible contemporaneamente a contraccettivi ormonali (p. es. «la pillola»), possono comparire alterazioni del ciclo mestruale (p. es. emorragie intermestruali). Se osserva la comparsa di tali modificazioni, avverta immediatamente il medico, poiché non è possibile escludere con sicurezza una riduzione dell'effetto contraccettivo durante l'assunzione di Lamotrigin Desitin dispersible.

Viceversa, i contraccettivi ormonali possono interferire con l'effetto di Lamotrigin Desitin dispersible. Informi il suo medico se ne fa uso, poiché eventualmente in questo caso dovrà essere adeguato il dosaggio di Lamotrigin Desitin dispersible (vedi anche «Come usare Lamotrigin Desitin dispersible?»).

Interazioni tra altri medicamenti e Lamotrigin Desitin dispersible

Altri medicamenti, quali p. es. antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone, valproato), rifampicina per la terapia della tubercolosi e di altre infezioni o medicamenti per la terapia del HIV/AIDS possono ridurre o rinforzare l'azione di Lamotrigin Desitin dispersible. Usando contemporaneamente Lamotrigin Desitin dispersible e risperidone, un medicamento per il trattamento di malattie psichiche, si può verificare una maggiore sonnolenza. Informi il suo medico se assume i medicamenti menzionati, poiché eventualmente in questo caso potrebbe rendersi necessario adeguare il dosaggio di Lamotrigin Desitin dispersible (vedi anche «Come usare Lamotrigin Desitin dispersible?»).

Lamotrigin Desitin dispersible può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. Prima di guidare un veicolo o di manovrare macchine, è consigliabile verificare le eventuali reazioni individuali a Lamotrigin Desitin dispersible e quindi di consultare il medico per i provvedimenti del caso.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può usare Lamotrigin Desitin dispersible durante la gravidanza o l'allattamento?

Nei bambini le cui madri durante la gravidanza assumono antiepilettici, il rischio di una malformazione congenita è aumentato.

Lamotrigin Desitin dispersible non va assunto in gravidanza, tranne quando espressamente prescritto dal medico. Se lei è in gravidanza o se desidera una gravidanza, si rivolga al più presto al suo medico, che deciderà sulla successiva terapia da seguire durante la gravidanza.

Lamotrigin Desitin dispersible passa nel latte materno, per cui non si consiglia l'allattamento durante una terapia con questo medicamento.

Come usare Lamotrigin Desitin dispersible?

Il medico stabilirà la dose per ciascun paziente. Essa dipende dalla malattia da trattare e dall'impiego concomitante di altri medicamenti (p. es. altri antiepilettici, contraccettivi ormonali). All'inizio della terapia, si somministra una dose bassa, che successivamente sarà aumentata gradualmente fino a ottenere l'azione e la tolleranza ottimali. Il lento aumento della dose va assolutamente rispettato per evitare il più possibile gli effetti collaterali. Se nel corso della terapia altri medicamenti dovessero essere aggiunti o sospesi, la dose di Lamotrigin Desitin dispersible dovrà essere eventualmente adeguata, decisione che assumerà il suo medico curante.

Ripresa del trattamento:

Prima di riprendere il trattamento di Lamotrigin Desitin dispersible consulti il suo medico, anche se ha interrotto l'assunzione solo per pochi giorni.

A seconda della dose, Lamotrigin Desitin dispersible dovrà essere assunto una o due volte al giorno. Il medico la informerà a riguardo. Le compresse possono essere o masticate o sciolte in una piccola quantità d'acqua (tale da coprire almeno la compressa) o inghiottite intere con un po' di liquido. Esse possono essere assunte con o senza alimenti. Non assuma mai solo una parte della compressa o del liquido. La compressa NON deve essere divisa prima dell'assunzione e va masticata, sospesa o ingerita solo intera.

Di regola, Lamotrigin Desitin dispersible non deve essere sospeso bruscamente, poiché ciò potrebbe scatenare una crisi epilettica. Quando il trattamento con Lamotrigin Desitin dispersible dovrà essere sospeso, il medico ridurrà la dose di Lamotrigin Desitin dispersible gradualmente prima di deciderne la totale cessazione dell'assunzione. Se necessario dal punto di vista clinico (p. es. nel caso di una reazione cutanea) il medico deciderà se il medicamento dovrà essere immediatamente sospeso.

Nella terapia antiepilettica dei bambini (a partire dai 2 anni) con Lamotrigin Desitin dispersible, la dose sarà adeguata in base al peso corporeo. Lamotrigin Desitin dispersible non deve essere usato per il trattamento dei disturbi bipolari nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Nei pazienti affetti da una compromissione moderata o grave della funzione epatica, la dose di Lamotrigin Desitin dispersible deve essere ridotta.

Se usa Lamotrigin Desitin dispersible con l'obiettivo di prevenire i disturbi bipolari, la sua piena efficacia potrebbe manifestarsi soltanto dopo alcune settimane.

Le compresse di Lamotrigin Desitin dispersible sono disponibili ai dosaggi di 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg. A seconda della dose stabilita, potrebbe dover assumere due compresse di differente dosaggio, p. es. per una dose di 150 mg una compressa da 100 mg e una da 50 mg.

Se ha assunto una quantità maggiore del dovuto di lamotrigina, vi è una probabilità maggiore che insorgano effetti collaterali, anche potenzialmente letali. Gli effetti collaterali che possono comparire dopo un sovradosaggio di lamotrigina comprendono: movimenti oculari rapidi e incontrollati (nistagmo), incertezza e disturbi di coordinazione che possono compromettere l'equilibrio (atassia), alterazione dello stato di coscienza o svenimento, crisi epilettiche (convulsioni) o coma. Se ha assunto una dose eccessiva di lamotrigina si rivolga immediatamente al medico o si rechi nel pronto soccorso dell'ospedale più vicino. Se possibile, mostri al personale la confezione di lamotrigina

Si attenga sempre a quanto prescritto dal suo medico. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Lamotrigin Desitin dispersible?

Con l'assunzione di Lamotrigin Desitin dispersible, possono comparire i seguenti effetti collaterali:

Molto frequenti: sensazione di vertigine, mal di testa, disturbi della coordinazione (atassia), sonnolenza, visione doppia, visione sfocata, nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, stanchezza.

Frequenti: aggressività, irritabilità, agitazione, insonnia, tremore, tremore oculare (nistagmo), dolori, dolori articolari, dolori al dorso.

Rari: alterazioni ematologiche quali riduzione del numero dei globuli bianchi, (leucopenia) o delle piastrine (trombocitopenia), stato confusionale, congiuntivite, caduta dei capelli, gravi reazioni cutanee (quali la sindrome di Stevens-Johnson), angioedema, infiammazione delle meningi encefaliche e midollari (meningite asettica; sintomi cardinali sono febbre, nausea, vomito, mal di testa, rigidità della nuca ed estrema sensibilità alla luce intensa). Inoltre possono comparire eruzione cutanea, brividi, confusione e stordimento.

Molto rari: altre alterazioni ematologiche quali ulteriori forme di riduzione dei globuli bianchi (neutropenia, agranulocitosi), diminuzione di numero dei globuli rossi (anemia), diminuzione di numero di tutte le cellule del sangue (pancitopenia), diminuzione del numero dei globuli rossi sulla base di un disturbo della loro produzione (anemia aplastica); riduzione del numero di anticorpi (immunoglobuline), malattie a carico dei linfonodi (linfoadenopatia), reazioni di ipersensibilità compresi sintomi quali febbre, viso tumido, modificazioni dei valori ematochimici ed epatici; tic, allucinazioni, incubi, insicurezza, disturbi motori, aggravamento di una preesistente sindrome di Parkinson, alterazioni del tono muscolare e della sequenza dei movimenti (disturbi extrapiramidali p. es. irrequietezza dei movimenti, coreoatetosi), aumento di frequenza delle crisi, aumento dei valori epatici, disturbi della funzione epatica, insufficienza epatica, gravi reazioni cutanee (quali p. es. la necrolisi epidermica tossica), patologia del tessuto connettivo dei vasi (reazioni simili al lupus eritematoso), una malattia severa del sistema immunitario (linfoistiocitosi emofagocitica, HLH, vedere anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lamotrigin Desitin dispersible?»), nefrite (nefrite tubulointerstiziale),anche in correlazione con una infiammazione degli occhi (uveite).

Sono stati riferiti casi di malattie ossee, tra cui osteopenia e osteoporosi (rarefazione del tessuto osseo) e fratture. Informi il suo medico o il suo farmacista se assume medicamenti antiepilettici per un lungo periodo di tempo, se le sono state riscontrate condizioni di osteoporosi o se assume steroidi.

Consulti il suo medico se la sua malattia, in un momento qualsiasi del trattamento, dovesse peggiorare.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Lamotrigin Desitin dispersible compresse dispersibili va conservato a temperatura ambiente (15 – 25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Lamotrigin Desitin può alterare i risultati di alcuni esami di laboratorio per il rilevamento della presenza di altri medicamenti o droghe. Per questo motivo, se devono essere condotti esami di laboratorio, informi il suo medico del fatto che assume Lamotrigin Desitin.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Lamotrigin Desitin dispersible?

Principi attivi

Lamotrigin Desitin dispersible contiene come principio attivo la lamotrigina.

Ciascuna compressa dispersibile contiene 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg di lamotrigina.

Sostanze ausiliarie

Aspartame, aromatizzanti (contenenti vanillina), conservante E 200 (acido sorbico) e ulteriori sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

57822 (Swissmedic)

Dov'è ottenibile Lamotrigin Desitin dispersible? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni disponibili:

Lamotrigin Desitin dispersible 5 mg: confezione da 50 compresse dispersibili

Lamotrigin Desitin dispersible 25 mg: confezione da 50, 100 compresse dispersibili

Lamotrigin Desitin dispersible 50 mg: confezione da 50, 100 compresse dispersibili

Lamotrigin Desitin dispersible 100 mg: confezione da 50, 100 compresse dispersibili

Lamotrigin Desitin dispersible 200 mg: confezione da 50, 100 compresse dispersibili

Titolare dell'omologazione

Desitin Pharma GmbH Liestal

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lamotriginum.

Hilfsstoffe

Arom.: Vanillinum et alia, Aspartamum, Conserv.: E 200, Excip. pro compresso.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dispergierbare Tabletten zu 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg oder 200 mg Lamotriginum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Epilepsie:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Als Monotherapie oder Zusatztherapie zur Behandlung von partieller Epilepsie mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle und von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Kinder 2 – 12 Jahre:

Als Zusatztherapie zur Behandlung von partieller Epilepsie mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle und von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Lamotrigin Desitin dispersible wird nicht als initiale Monotherapie zur Behandlung von Kindern empfohlen, bei welchen erstmals eine Epilepsie diagnostiziert wurde.

Ist die Kontrolle der Epilepsie unter zusätzlicher Verabreichung von Lamotrigin Desitin dispersible erreicht, so können die anderen Antiepileptika abgesetzt und Lamotrigin Desitin dispersible als Monotherapie weitergeführt werden.

Bipolare Störung (Erwachsene ab 18 Jahren):

Prävention von depressiven Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Die Tablette kann entweder zerkaut, in einer kleinen Menge Wasser (Wasser sollte mindestens die Tablette decken) suspendiert oder mit ein wenig Flüssigkeit ganz geschluckt werden. NIEMALS nur Teilmengen einer kaubaren/suspendierbaren Tablette verabreichen. Die Tablette darf vor Verabreichung bzw. Einnahme NICHT geteilt werden und nur als Ganzes zerkaut, suspendiert oder geschluckt werden. Die Tablette kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Um sicher zu gehen, dass bei Kindern die therapeutische Dosis aufrechterhalten wird, muss das Körpergewicht laufend kontrolliert werden. Im Falle einer Gewichtsveränderung ist die Dosierung entsprechend anzupassen.

Falls die gemäss dem Körpergewicht berechnete Dosis (z.B. bei Kindern oder Patienten mit Leberinsuffizienz) nicht einer Anzahl ganzer Tabletten entspricht, sollte die zu verabreichende Dosis auf die nächst niedrigere Anzahl ganzer Tabletten abgerundet werden.

Wiederaufnahme der Therapie:

Der verschreibende Arzt sollte bei Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die Lamotrigin Desitin aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, abwägen, ob eine schrittweise Steigerung bis zur Erhaltungsdosis erforderlich ist, da das Risiko eines schweren Hautausschlages mit hohen Anfangsdosen und einem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung von Lamotrigin in Zusammenhang steht (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Je länger die letzte Dosis zurückliegt, desto eher sollte eine schrittweise Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden. Wenn der zeitliche Abstand seit dem Absetzen von Lamotrigin mehr als fünf Halbwertszeiten (vgl. «Pharmakokinetik») beträgt, soll Lamotrigin Desitin generell gemäss dem entsprechenden Dosierungsschema bis zur Erhaltungsdosis schrittweise aufdosiert werden.

Es wird empfohlen, dass die Therapie mit Lamotrigin Desitin bei Patienten, die die vorangegangene Behandlung mit Lamotrigin aufgrund eines Hautausschlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt.

Wenn andere Antiepileptika zugunsten einer Lamotrigin Desitin dispersible-Monotherapie abgesetzt oder andere Antiepileptika zu einem Therapieschema mit Lamotrigin Desitin dispersible hinzugefügt werden, so müssen die möglichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. untenstehende Dosierungsschemata und «Interaktionen»).

Wegen der Gefahr von Hautreaktionen soll bei allen nachfolgenden Dosierungsschemata die empfohlene Initialdosis nicht überschritten und die angegebene langsame Dosissteigerung eingehalten werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Epilepsie

1. Monotherapie

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrigin Desitin 1 x täglich

Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrigin Desitin 1 x täglich

Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1 – 2 Wochen um maximal 50 – 100 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis für nicht refraktäre Fälle liegt zwischen 100 und 200 mg täglich, verabreicht in 1 oder 2 Dosen.

2. Zusatztherapie
a) Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital) (vgl. «Interaktionen») mit/ohne weitere Antiepileptika (aber ohne Valproat):

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg 1x täglich

Woche 3 und 4: 25 mg 2x täglich

Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1 – 2 Wochen um max. 100 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 200 – 400 mg täglich, aufgeteilt auf 2 Dosen.

Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»):

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg 1x täglich

Woche 3 und 4: 50 mg 1x täglich

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle ein bis zwei Wochen bis zum Erreichen eines optimalen Ansprechens um maximal 50 bis 100 mg erhöht werden. Die zum Erreichen eines optimalen Ansprechens erforderliche Erhaltungsdosis liegt gewöhnlich bei 100 bis 200 mg/Tag als tägliche Einmalgabe oder verteilt auf zwei Tagesdosen.

- Zusatztherapie zu Valproat mit/ohne weitere Antiepileptika:

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg jeden zweiten Tag

Woche 3 und 4: 25 mg 1x täglich

Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1 – 2 Wochen um max. 25 – 50 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 100 – 200 mg täglich, verabreicht in 1 oder 2 Dosen.

Zusatztherapie mit Antiepileptika, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist (vgl. «Interaktionen»):

Bis zum Vorliegen entsprechender Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden.

b) Kinder
2 – 12 Jahre**:

Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital) (vgl. «Interaktionen») mit/ohne weitere Antiepileptika (aber ohne Valproat):

Initialdosis Woche 1 und 2: 0,6 mg/kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt in 2 Einzeldosen

Woche 3 und 4: 1,2 mg/kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt in 2 Einzeldosen

Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1 – 2 Wochen um max. 1,2 mg/kg Körpergewicht erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis ist 2 – 15 mg/kg Körpergewicht täglich als Einmalgabe oder verteilt auf 2 Dosen bis maximal 400 mg/Tag.

Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»):

Initialdosis Woche 1 und 2: 0,3 mg/kg Körpergewicht täglich, als Einmalgabe oder verteilt auf zwei Dosen

Woche 3 und 4: 0,6 mg/kg Körpergewicht täglich, als Einmalgabe oder verteilt auf zwei Dosen

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle ein bis zwei Wochen bis zum Erreichen eines optimalen Ansprechens um maximal 0,6 mg/kg Körpergewicht erhöht werden. Die zum Erreichen eines optimalen Ansprechens üblicherweise erforderliche Erhaltungsdosis liegt bei 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag als Einmalgabe oder verteilt auf zwei Dosen. Die Maximaldosis liegt bei 200 mg/Tag.

Zusatztherapie zu Valproat mit/ohne weitere Antiepileptika:

Initialdosis Woche 1 und 2: 0,15 mg/kg Körpergewicht 1x täglich*

Woche 3 und 4: 0,3 mg/kg Körpergewicht 1x täglich

Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1 – 2 Wochen um max. 0,3 mg/kg Körpergewicht erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis ist 1 – 5 mg/kg Körpergewicht 1x täglich oder in 2 Dosen bis maximal 200 mg/Tag.

*Wenn die errechnete Tagesdosis, bei Patienten die Valproat erhalten, 2.5 - 5 mg beträgt, kann während der ersten 2 Wochen 5 mg Lamotrigin Desitin dispersible jeden 2. Tag eingenommen werden.

Falls bei Patienten, die Valproat erhalten, die errechnete Tagesdosis, weniger als 2.5 mg beträgt, sollte Lamotrigin Desitin dispersible nicht verabreicht werden. NIEMALS nur Teilmengen einer kaubaren/suspendierbaren Tablette verabreichen.

Zusatztherapie zu Antiepileptika, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist:

Bis zum Vorliegen entsprechender Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden.

** Wenn die berechnete Lamotrigin-Dosis nicht mit ganzen Tabletten verabreicht werden kann, ist die nächst niedrigere Dosis, die in ganzen Tabletten gegeben werden kann, zu verabreichen.

c) Kinder unter 2 Jahren:
Zur Anwendung von Lamotrigin Desitin dispersible bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor. Lamotrigin Desitin dispersible darf daher in dieser Altersgruppe nicht verabreicht werden.

Bipolare Störung

Lamotrigin Desitin dispersible wird zur Prävention von depressiven Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen empfohlen. Eine Kombinationstherapie kann, falls klinisch indiziert, zur Vorbeugung von manischen Phasen in Betracht gezogen werden. Die Wirksamkeit von Lamotrigin bei Manie konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden.

Folgende Dosierungsrichtlinien sollen eingehalten werden, um das Auftreten von depressiven Phasen zu vermeiden. Die Lamotrigin Desitin dispersible Dosis wird im Verlauf von 6 Wochen bis auf eine Erhaltungsdosis gesteigert, welche vom klinischen Ansprechen abhängt. Anschliessend werden die anderen Psychopharmaka und/oder Antiepileptika, falls klinisch indiziert, abgesetzt.

1. Therapieeinstellung

a) Lamotrigin-Monotherapie oder- Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln, welche dieGlucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant induzieren oder inhibieren (vgl. «Interaktionen»):

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrigin Desitin dispersible 1× täglich

Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrigin Desitin dispersible 1× täglich oder 25 mg 2× täglich

Woche 5: 100 mg Lamotrigin Desitin dispersible 1× täglich oder 50 mg 2× täglich

Ab Woche 6: Erhaltungsdosis von 200 mg pro Tag in 1–2 Einzeldosen

Die übliche Erhaltungsdosis für eine optimale Wirkung beträgt 200 mg/Tag 1× täglich oder in zwei Teildosen. In den klinischen Studien wurden Dosierungen von 100–400 mg verabreicht.

b) Kombinationstherapie mit Inhibitoren der Lamotrigin-Glucuronidierung, z.B. Valproat:

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrigin Desitin dispersible jeden 2. Tag

Woche 3 und 4: 25 mg Lamotrigin Desitin dispersible 1× täglich

Woche 5: 50 mg Lamotrigin Desitin dispersible 1× täglich oder 25 mg 2× täglich

Ab Woche 6: Erhaltungsdosis von 100 mg pro Tag in 1–2 Einzeldosen

Die übliche Erhaltungsdosis für eine optimale Wirkung beträgt 100 mg/Tag 1× täglich oder in zwei Teildosen. Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis jedoch auf eine tägliche Höchstdosis von 200 mg erhöht werden.

c) Kombinationstherapie mit Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) bei Patienten, die KEINE Inhibitoren wie Valproat erhalten (vgl. «Interaktionen»):

Initialdosis Woche 1 und 2: 50 mg Lamotrigin Desitin dispersible 1× täglich

Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrigin Desitin dispersible 2× täglich

Woche 5: 100 mg Lamotrigin Desitin dispersible 2× täglich

Woche 6: 150 mg Lamotrigin Desitin dispersible 2× täglich

Ab Woche 7: Bei Bedarf Steigerung auf eine Erhaltungsdosis von 200 mg 2× täglich

d) Kombinationstherapie mit Antiepileptika, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist:

Bis zum Vorliegen der entsprechenden Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden.

2. Absetzen einer Begleitbehandlung mit Psychopharmaka nach Erreichen der Erhaltungsdosis

Andere Psychopharmaka können nach Erreichen der Erhaltungsdosis von Lamotrigin, falls klinisch indiziert, langsam abgesetzt werden. Der folgende Dosierungsplan zum Absetzen anderer Psychopharmaka kann verwendet werden:

a) Nach Absetzen von Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»):

Die Erhaltungsdosis sollte beim Absetzen der anderen Arzneimittel beibehalten werden.

b) Nach Absetzen von Inhibitoren der Lamotrigin-Glucuronidierung, z.B. Valproat:

Woche 1: Erhaltungsdosis verdoppeln, dabei Dosis um maximal 100 mg/Woche erhöhen (d.h. Erhaltungsdosis von 100 mg/Tag auf 200 mg/Tag steigern und auf 2 Gaben verteilen)

Ab Woche 2: Dosis (200 mg/Tag) beibehalten in zwei Einzeldosen pro Tag

c) Nach Absetzen von Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) (vgl. «Interaktionen»):

Die Lamotrigindosis sollte während 3 Wochen schrittweise verringert werden, während das die Glucuronidierung-induzierende Arzneimittel abgesetzt wird.

Die individuelle Dosisanpassung hängt von der aktuellen Dosis ab.

Bei aktueller Dosis von 400 mg/Tag:

Woche 1: 400 mg/Tag

Woche 2: 300 mg/Tag

Ab Woche 3: Erhaltungsdosis von 200 mg/Tag in zwei Einzeldosen

Bei aktueller Dosis von 300 mg/Tag:

Woche 1: 300 mg/Tag

Woche 2: 225 mg/Tag

Ab Woche 3: 150 mg/Tag in 1–2 Einzeldosen

Bei aktueller Dosis von 200 mg/Tag:

Woche 1: 200 mg/Tag

Woche 2: 150 mg/Tag

Ab Woche 3: 100 mg/Tag in 1–2 Einzeldosen

d) Nach Absetzen von Arzneimitteln, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist:

Bis zum Vorliegen entsprechender Daten können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Der Patient sollte in den ersten beiden Wochen nach Absetzen der Komedikation besonders engmaschig überwacht werden. Es wird empfohlen, zunächst die aktuelle Lamotrigindosis beizubehalten und diese bei Bedarf entsprechend der klinischen Wirkung anzupassen. Es kann sowohl eine Dosisreduktion als auch eine Dosiserhöhung notwendig werden.

3. Anpassung der täglichen Lamotrigindosis nach Aufnahme einer Neumedikation mit anderen Arzneimitteln:

Auf Grund von Interaktionsstudien können die folgenden Empfehlungen gemacht werden:

a) Neumedikation mit Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant induzieren oder inhibieren:

Erhaltungsdosis (200 mg/Tag) beibehalten.

b) Neumedikation mit Inhibitoren der Lamotrigin-Glucuronidierung, z.B. Valproat:

Die Dosisanpassung ist abhängig von der aktuellen Lamotrigin-Dosis. Bei einer Tagesdosis von 200 mg gilt:

Woche 1: 100 mg/Tag

Ab Woche 2: Erhaltungsdosis von 100 mg/Tag in 1–2 Einzeldosen

c) Neumedikation mit Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) bei Patienten, die KEIN Valproat erhalten:

Die Dosisanpassung ist abhängig von der aktuellen Lamotrigindosis. Bei einer Tagesdosis von 200 mg gilt:

Woche 1: 200 mg/Tag

Woche 2: 300 mg/Tag

Ab Woche 3: 400 mg/Tag in zwei Einzeldosen

d) Neumedikation mit Arzneimitteln, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist:

Bis zum Vorliegen entsprechender Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden.

Absetzen von Lamotrigin

Wie andere Antiepileptika sollte auch Lamotrigin Desitin dispersible nicht abrupt abgesetzt werden. In kontrollierten klinischen Studien hatte das abrupte Absetzen von Lamotrigin keinen Einfluss auf die Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Ereignisse. In klinischen Studien an Patienten mit bipolaren Störungen traten bei 2 Patienten kurze Zeit nach dem abrupten Absetzen von Lamotrigin Krampfanfälle auf. Allerdings lagen zusätzliche Faktoren vor, die möglicherweise zum Auftreten der Anfälle bei diesen bipolaren Patienten beigetragen haben. Die Beendigung einer Therapie mit Lamotrigin Desitin dispersible sollte schrittweise, durch allmähliches Reduzieren der Dosis über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen erfolgen (etwa 50% Dosisreduktion pro Woche), es sei denn, dass aus Gründen der Patientensicherheit (z.B. Hautreaktionen) ein schnelleres Absetzen erforderlich erscheint.

4.Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre):

Lamotrigin ist nicht indiziert zur Behandlung von bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auch wurden bisher Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe keiner Beurteilung unterzogen. Daher kann keine Dosisempfehlung gemacht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen bei Epilepsie und Bipolarer Störung

a) Frauen, die hormonale Kontrazeptiva einnehmen(siehe hierzu auch die

Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»):

- Eindosierung von Lamotrigin bei Patientinnen, die bereits hormonale Kontrazeptiva einnehmen:

Orale Kontrazeptiva erhöhen die Clearance von Lamotrigin. Bei der Eindosierung von Lamotrigin sollten dennoch die empfohlenen Richtlinien (s.o.) eingehalten werden. Meist wird jedoch am Ende der Eindosierung eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich sein.

- Beginn der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:

Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen bis auf das Zweifache erhöht werden. Es wird empfohlen, die Dosis von Lamotrigin ab dem Beginn der Einnahme des hormonellen Kontrazeptivums je nach individuellem Ansprechen jede Woche um 50 bis 100 mg/Tag zu erhöhen. Die Dosissteigerung sollte diese Rate nicht übersteigen ausser in Fällen, in denen das individuelle Ansprechen eine stärkere Dosiserhöhung erforderlich scheinen lässt.

- Beendigung der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:

Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen um bis zu 50% reduziert werden. Es wird empfohlen, die tägliche Dosis von Lamotrigin über einen Zeitraum von 3 Wochen allmählich um 50 bis 100 mg pro Woche zu reduzieren (mit einer Rate, die 25% der Tages-Gesamtdosis pro Woche nicht übersteigt), sofern das klinische Ansprechen nicht für eine andere Vorgehensweise spricht.

b) Gleichzeitige Einnahme von Virostatika

Interaktionsstudien wurden durchgeführt mit Atazanavir, Atazanavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir (vgl. «Interaktionen»).

Bei einer Monotherapie mit Atazanavir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei einer Kombinationstherapie aus Atazanavir und Ritonavir ist während der Eintitrierungsphase von Lamotrigin ebenfalls keine Dosisanpassung erforderlich, da es sich bei dieser antiviralen Kombination nur um einen mässigen Induktor der Glucuronidierung handelt. Es wird jedoch wahrscheinlich eine etwas höhere Lamotrigin-Erhaltungsdosis erforderlich sein.

Bei Patienten, bei welchen während einer Lamotrigintherapie eine Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir abgesetzt wird, ist damit zu rechnen, dass die Lamotrigin-Erhaltungsdosis reduziert werden muss. Umgekehrt ist bei Patienten, bei welchen während einer Lamotriginbehandlung eine Therapie mit Atazanavir/Ritonavir neu eingeleitet wird, unter Umständen eine Erhöhung der Erhaltungsdosis erforderlich.

Bei einer Kombinationstherapie aus Lopinavir und Ritonavir sind die Dosierungsempfehlungen für die Zusatztherapie mit Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (ohne Valproat!) zu befolgen (siehe vorne).

c) Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Lamotrigin in dieser Altersgruppe unterscheidet sich nicht signifikant von derjenigen bei Erwachsenen unter 65 Jahren.

d) Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Initialdosis, die Dosen während der Eindosierungsphase und die Erhaltungsdosis sind bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad B) um generell 50 % und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad C) um 75 % zu reduzieren. Die Dosis sollte individuell je nach klinischem Ansprechen des Patienten angepasst werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

e) Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da eine Kumulation des Glucuronidmetaboliten zu erwarten ist, sollten Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Lamotrigin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Lamotrigin oder einem der sonstigen Bestandteile des Präparates.

Schwere Niereninsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hautausschlag

In den doppelblinden Studien mit Lamotrigin in den verschiedenen Indikationen traten bei bis zu 10% der Patienten Hauterscheinungen auf, während der Prozentsatz unter Placebo bei 5–6% lag. In seltenen Fällen wurden dabei schwere, potentiell lebensbedrohende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell-Syndrom) beschrieben. Die Häufigkeit schwerer Hautreaktionen (SJS) liegt beim Erwachsenen bei ca. 1/1000. Bei Kindern ist das Risiko höher als bei Erwachsenen. Die verfügbaren Daten aus einer Reihe von Studien deuten darauf hin, dass bei Kindern die Häufigkeit von Hauterscheinungen, welche eine Hospitalisation nötig machen, im Bereich von 1/300 bis 1/100 liegt.

Alle Patienten (Erwachsene und Kinder), bei denen es zum Auftreten eines Hautausschlages kommt, sollten umgehend untersucht werden. Kann ein Kausalzusammenhang mit der Medikation nicht sicher ausgeschlossen werden, muss Lamotrigin Desitin sofort abgesetzt werden. Es wird empfohlen, dass die Therapie mit Lamotrigin Destin bei Patienten, die die vorangegangene Behandlung mit Lamotrigin aufgrund eines Hautausschlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt. Nach Auftreten eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) oder einer Toxisch-Epidermalen Nekrolyse (TEN) in Zusammenhang mit der Anwendung von Lamotrigin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Lamotrigin behandelt werden.

In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um leichte Hautausschläge, die selbstlimitierend sind. Die meist makulopapulösen Hauterscheinungen treten im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf und klingen nach Absetzen des Arzneimittels wieder ab. Wenngleich die Mehrzahl der Patienten nach Absetzen der Therapie wieder beschwerdefrei war, so blieben doch in einigen Fällen irreversible Narben zurück. Selten kam es zu Todesfällen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 2% der Patienten musste die Therapie wegen Hautreaktionen abgebrochen werden.

Insbesondere bei Kindern kann das Auftreten eines Exanthems fälschlicherweise für eine Infektion gehalten werden. Bei Patienten, welche innerhalb der ersten 8 Wochen nach Behandlungsbeginn Symptome wie Hautausschlag und Fieber entwickeln, sollte deshalb unbedingt an die Möglichkeit einer unerwünschten Arzneimittelwirkung gedacht werden.

Das Gesamtrisiko für Hautreaktionen scheint ausserdem in einem engen Zusammenhang zu stehen mit(vgl. «Dosierung/Anwendung»):

-hohen Initialdosen und dem Nichteinhalten der empfohlenen langsamen Dosissteigerung

-der gleichzeitigen Einnahme von Valproat

Vorsicht ist angebracht bei der Behandlung von Patienten, die in der Vorgeschichte bereits eine Allergie oder einen Hautausschlag auf andere Antiepileptika entwickelt haben, da die Häufigkeit von nicht schwerwiegenden Hautausschlägen unter der Behandlung mit Lamotrigin bei diesen Patienten ungefähr dreimal höher war als bei Patienten ohne eine derartige Vorgeschichte.

Hypersensitivitätsreaktionen

Exantheme wurden auch im Rahmen eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen der Blut-, Leber- und Nierenwerte und aseptischer Meningitis assoziiert (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich und kann in seltenen Fällen zu akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig, zu beachten, dass die systemischen  Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

Falls derartige Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort untersucht und Lamotrigin Desitin dispersible nach Ausschluss anderer Ursachen, abgesetzt werden.

Aseptische Meningitis

Die Behandlung mit Lamotrigin erhöht das Risiko einer aseptischen Meningitis (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Postmarketing wurden Fälle von aseptischer Meningitis in pädiatrischen und erwachsenen Patienten unter der Einnahme von Lamotrigin für unterschiedliche Indikationen berichtet. Einige Patienten hatten zusätzlich Anzeichen und Symptome einer Beteiligung anderer Organsysteme (vorwiegend hepatische und renale Beteiligung), was darauf hindeutet, dass die aseptische Meningitis in diesen Fällen Teil einer Hypersensitivitätsreaktion war. Die aseptische Meningitis war nach Absetzen des Arzneimittels in den meisten Fällen reversibel, trat jedoch in einer Reihe von Fällen nach erneuter Gabe von Lamotrigin wieder auf. Die erneute Behandlung führte zu einem raschen Wiederauftreten der Symptome, die häufig stärker ausgeprägt waren. Die Behandlung mit Lamotrigin sollte bei Patienten, welche das Arzneimittel wegen einer aseptischen Meningitis in Verbindung mit der vorherigen Gabe von Lamotrigin abgesetzt haben, nicht wiederaufgenommen werden.

Absetzen von Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie

Wie bei anderen Antiepileptika kann ein plötzliches Absetzen von Lamotrigin Desitin dispersible Rebound-Anfälle auslösen. Falls nicht aus Sicherheitsgründen (z.B. wegen Hautveränderungen) ein abruptes Absetzen nötig ist, sollte Lamotrigin Desitin dispersible deshalb schrittweise über einen Zeitraum von 2 Wochen ausgeschlichen werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei adulten und pädiatrischen Patienten in Verbindung mit der Einnahme von Lamotrigin aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von wenigen Tagen bis 4 Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Lamotrigin wird ausgesetzt, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Klinische Verschlechterung und Suizidrisiko

Bei Patienten mit bipolarer Störung kann es zu einer Verschlechterung der depressiven Symptome und/oder zum Auftreten von Suizidalität kommen, unabhängig davon, ob Arzneimittel zur Behandlung der bipolaren Störung, einschliesslich Lamotrigin, eingenommen werden oder nicht. 25%–50% der Patienten mit bipolarer Störung unternehmen mindestens einmal einen Suizidversuch. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass auch bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht (s.u.).

Patienten, die Lamotrigin zur Behandlung einer bipolaren Störung erhalten, sollten daher insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosisveränderung hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität engmaschig überwacht werden. Bestimmte Patientengruppen, wie Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese und junge Erwachsene, scheinen ein höheres Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche aufzuweisen und sollten daher während der Behandlung streng überwacht werden. Dies gilt insbesondere auch für Patienten, bei welchen solche Symptome unmittelbar vor Einleitung der Therapie beobachtet wurden.

Bei Patienten mit einer klinischen Verschlimmerung des Zustands (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder dem Auftreten von Suizidalität ist ein Wechsel der Therapie in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn diese Symptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten oder nicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patienten gehörten. In solchen Fällen kann auch ein Absetzen der Medikation erforderlich werden.

Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika, darunter auch Lamotrigin, fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,6-fach höheres Risiko für Suizidalität als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,6-Fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43% der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,22%.

Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung im Hinblick auf das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder selbstschädigenden Absichten hingewiesen werden. Im Falle des Auftretens derartiger Symptome sollte sofort der Arzt konsultiert werden.

Hormonale Kontrazeptiva

Wirkungen von hormonalen Kontrazeptiva auf die Wirksamkeit von Lamotrigin:

Eine Ethinylestradiol/Levonorgestrel -Kombination erhöht die Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was erniedrigte Lamotriginspiegel zur Folge hat (siehe «Interaktionen»). Nach der Dosistitration sind daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen von Lamotrigin erforderlich, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erhalten (vgl. «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten aber ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, unter dem ein wirkstofffreies Intervall (z.B. «einnahmefreie Woche») vorgesehen ist, kommt es im wirkstofffreien Intervall zu einem allmählichen, vorübergehenden Anstieg der Lamotriginspiegel, was zu Nebenwirkungen führen kann. Diese Anstiege fallen grösser aus, wenn die Dosiserhöhungen für Lamotrigin in den Tagen vor oder während der wirkstofffreien Woche vorgenommen werden. Die Patientinnen müssen auf entsprechende Schwankungen aufmerksam gemacht werden.

Die Veränderung der Lamotrigin-Clearance muss insbesondere bei Frauen berücksichtigt werden, die während der Behandlung mit Lamotrigin mit der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva beginnen oder diese beenden. In diesen Fällen ist meist eine Dosisanpassung für Lamotrigin erforderlich.

- Wirkungen von Lamotrigin auf die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva:

Da es bei einer kombinierten Einnahme von Lamotrigin und einem hormonalen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination) zu einem Anstieg der Levonorgestrel-Clearance und zu einer Veränderung der FSH- und LH-Spiegel im Serum kommt (siehe «Interaktionen»), kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass die kontrazeptive Wirksamkeit bei einigen Patientinnen, die hormonale Verhütungsmittel zusammen mit Lamotrigin einnehmen, herabgesetzt werden kann. Daher sollten die Patientinnen angehalten werden, über Veränderungen in ihrem Menstruationsmuster, d.h. Durchbruchblutungen, sofort zu berichten.

Wirkung von Lamotrigin auf Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT-2)

Lamotrigin ist ein Hemmer der renalen tubulären Sekretion über OCT-2-Proteine (vgl. «Interaktionen»). Bei bestimmten Arzneimitteln, deren Ausscheidung hauptsächlich auf diesem Wege erfolgt, können sich dadurch die Plasmakonzentrationen erhöhen. Die Koadministration von Lamotrigin mit OCT-2-Substraten mit enger therapeutischer Breite wird nicht empfohlen.

Dihydrofolat-Reduktase

Lamotrigin ist ein schwacher Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer; deshalb besteht bei Langzeittherapie die Möglichkeit einer Interferenz mit dem Folatmetabolismus.

Während einer Therapiedauer bis zu einem Jahr konnten jedoch keine signifikanten Änderungen der Hämoglobin-Konzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens oder der Serum- oder Erythrozytenfolat-Konzentration festgestellt werden. Die Erythrozytenfolat-Konzentration zeigte bei dem untersuchten limitierten Kollektiv (n = 14) keine Änderung bei einer Kontrolle bis zu 5 Jahren.

Veränderungen der Leberfunktion

Sowohl im Rahmen von Hypersensitivitätssyndromen als auch ausserhalb solcher Syndrome wurden Leberfunktionsstörungen/Leberversagen beobachtet. Erhöhte Leberenzymwerte und seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und akutem Leberversagen (in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang) sowie Pankreatitis wurden beschrieben. Bei Patienten, welche andere Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion aufweisen, werden daher auch Kontrollen der Leberfunktionsparameter empfohlen.

Rhabdomyolyse, Multiorganversagen, DIC

In der Literatur gibt es Berichte, dass schwere Epilepsieanfälle, einschliesslich Status epilepticus, zu Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) mit manchmal tödlichem Ausgang führen können. Ähnliche Fälle sind unter Behandlung einer Epilepsie mit Lamotrigin aufgetreten.

Brugada-EKG

Ein sehr seltener Zusammenhang mit einem Brugada-EKG-Muster wurde festgestellt, obwohl eine kausale Beziehung nicht bestätigt werden konnte. Deshalb ist die Anwendung von Lamotrigin bei Patienten mit Brugada-Syndrom nur mit besonderer Vorsicht zu erwägen, wenn keine Behandlungsalternative besteht.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei der Behandlung bipolarer Störungen mit Lamotrigin Desitin dispersible

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Die medikamentöse Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schweren depressiven Erkrankungen und sonstigen psychiatrischen Störungen ist mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken und -verhalten verbunden.

Kombinationstherapie bei bipolaren Störungen

Für Patienten mit bipolaren Störungen und dem Risiko einer bevorstehenden manischen Episode sollte, wenn klinisch indiziert, eine Kombinationstherapie erwogen werden. Derzeit gibt es keine kontrollierten Daten zur Anwendung von Lamotrigin in Verbindung mit Therapien zur Prävention manischer Episoden bei bipolaren Patienten. Die begrenzten Sicherheits- und Interaktionsdaten (vgl. «Interaktionen») einer kombinierten Lithium- und Lamotrigin-Therapie deuten darauf hin, dass Interaktionen zwischen Lithium und Lamotrigin zumindest nicht sehr häufig sind.

Interaktionen

Wechselwirkungsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Die Uridin-5'-diphospho UDP-Glucuronyltransferasen (UGTs) scheinen die verantwortlichen Enzyme für den Lamotrigin-Metabolismus darzustellen.

Arzneimittel, die die Glucuronidierung induzieren oder hemmen, können daher die scheinbare Clearance von Lamotrigin beeinflussen. Zudem können starke oder mittelstarke Induktoren des Cytochrom-P450-3A4-(CYP3A4-)Enzyms, die bekanntlich ebenfalls UGTs induzieren, die Metabolisierung von Lamotrigin verstärken. Es gibt keinen Beleg dafür, dass Lamotrigin eine klinisch signifikante Induktion oder Inhibition der Cytochrom-P450-Enzyme verursacht. Lamotrigin kann zwar seinen eigenen Metabolismus induzieren, jedoch ist der Effekt nur moderat ausgeprägt und relevante klinische Folgen sind unwahrscheinlich.

Die Arzneimittel, die nachweislich einen klinisch relevanten Einfluss auf die Lamotriginkonzentration haben, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Spezielle Dosierungshinweise für diese Arzneimittel finden sich im Abschnitt «Dosierung/Anwendung». Ferner sind in der Tabelle die Arzneimittel aufgeführt, die nachweislich keine oder nur eine geringe Wirkung auf die Konzentration von Lamotrigin haben. Bei gleichzeitiger Verabreichung der genannten Arzneimittel ist im Allgemeinen keine klinische Wirkung zu erwarten. Es sind jedoch diejenigen Patienten zu berücksichtigen, deren Epilepsie besonders empfindlich auf Schwankungen der Lamotriginkonzentration reagiert.

Auswirkungen von Arzneimitteln auf die Konzentration von Lamotrigin

Dosierungshinweise siehe «Dosierung/Anwendung» unter «spezielle Dosierungsanweisungen bei Epilepsie und bipolarer Störung»; für Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hormonelle Kontrazeptiva».

Interaktionen mit Antiepileptika

Valproat, welches die Lamotrigin-Glucuronidierung hemmt, vermindert den Lamotrigin-Metabolismus. Die Eliminationshalbwertszeit von 29 Stunden verlängert sich im Mittel auf 70 Stunden (± 14 Stunden). Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamotrigin und Valproat muss die Lamotrigindosis angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Gewisse Antiepileptika (wie beispielsweise Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Primidon), welche Cytochrom P450 Enzyme induzieren, induzieren ebenfalls UGTs und steigern dadurch den Metabolismus von Lamotrigin. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin kann sich dabei auf ca. 15 Stunden verkürzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamotrigin und den genannten Arzneimitteln muss die Lamotrigindosis angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten unter Carbamazepin-Therapie, denen zusätzlich Lamotrigin gegeben wurde, zeigten sich ZNS-Wirkungen wie Schwindel, Ataxie, Diplopie, verschwommenes Sehen und Übelkeit. Diese Nebenwirkungen verschwanden gewöhnlich sobald die Carbamazepin-Dosis reduziert wurde. Eine ähnliche Wirkung wurde im Rahmen einer Studie zu Lamotrigin und Oxcarbazepin bei gesunden erwachsenen Probanden beobachtet, allerdings erfolgte keine Untersuchung unter reduzierter Dosis.

In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden mit Dosen von 200 mg Lamotrigin und 1200 mg Oxcarbazepin bewirkte Oxcarbazepin keine Veränderung in der Metabolisierung von Lamotrigin und Lamotrigin hatte keinen Einfluss auf den Metabolismus  von Oxcarbazepin.

Eine Studie bei gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung von Felbamat (1200 mg 2× täglich) und Lamotrigin (100 mg 2× täglich über 10 Tage) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin.

Gemäss einer retrospektiven Analyse der Plasmaspiegel bei Patienten, denen Lamotrigin sowohl mit als auch ohne Gabapentin verabreicht wurde, scheint Gabapentin die Clearance von Lamotrigin nicht zu beeinflussen.

Potenzielle pharmakokinetische Interaktionen zwischen Levetiracetam und Lamotrigin wurden in Placebo-kontrollierten klinischen Studien untersucht. Diese Daten deuten darauf hin, dass weder Lamotrigin die Pharmakokinetik von Levetiracetam noch Levetiracetam die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflusst.

Die gleichzeitige Verabreichung von Pregabalin (200 mg 3× täglich) hatte in einer klinischen Studie keine Auswirkungen auf die Lamotrigin-Talspiegel im Steady-State.

Topiramat führte in klinischen Studien nicht zu Veränderungen der Plasmakonzentration von Lamotrigin. Die Verabreichung von Lamotrigin führte jedoch zu einer Erhöhung der Topiramat-Konzentration um 15%.

In einer Studie bei Patienten mit Epilepsie hatte die gleichzeitige Verabreichung von Zonisamid (200 bis 400 mg/Tag) und Lamotrigin (150 bis 500 mg/Tag) über 35 Tage keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin.

In placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit partiellen Krampfanfällen wirkte sich eine gleichzeitige Anwendung von Lacosamid (200, 400 oder 600 mg/Tag) nicht auf die Konzentrationen von Lamotrigin im Plasma aus.

In einer gepoolten Analyse der Daten aus drei placebokontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung von zusätzlich verabreichtem Perampanel bei Patienten mit partiellen und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Krampfanfällen führte die höchste untersuchte Perampanel-Dosis (12 mg/Tag) zu einer Steigerung der Lamotrigin-Clearance um weniger als 10%.

Obwohl über Veränderungen der Plasmakonzentration anderer Antiepileptika berichtet wurde, haben kontrollierte Studien keinen Anhaltspunkt ergeben, dass Lamotrigin eine Wirkung auf die Plasmakonzentration der Begleitantiepileptika hat. In-vitro-Studien zeigen, dass Lamotrigin andere Antiepileptika nicht aus ihren Proteinbindungen verdrängt.

Interaktionen mit Psychopharmaka

Oral verabreichte Bupropion-Mehrfachdosen führten  bei 12 Probanden nicht zu statistisch signifikanten Wirkungen auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Lamotrigin und nur zu einer leichten Steigerung der AUC des Lamotriginglucuronids.

In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden reduzierten 15 mg Olanzapin die AUC und C_max von Lamotrigin um durchschnittlich 24% bzw. 20%. Lamotrigin in einer Dosierung von 200 mg zeigte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Oral verabreichte Mehrfachdosen von 400 mg Lamotrigin täglich hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik bei Einmalgabe von 2 mg Risperidon bei 14 gesunden Erwachsenen. Nach der gleichzeitigen Gabe von 2 mg Risperidon und Lamotrigin berichteten 12 der 14 Probanden über Schläfrigkeit, im Gegensatz zu 1 von 20 bei alleiniger Verabreichung von Risperidon und keinem bei alleiniger Verabreichung von Lamotrigin. Der Einfluss von Risperidon auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In einer pharmakokinetischen Studie an 18 erwachsenen Patienten mit einer Bipolar-I-Störung, welche ein etabliertes Lamotrigin-Regime (≥100 mg/Tag) erhalten haben, wurde die Aripiprazol-Dosis über einen Zeitraum von 7 Tagen von 10 mg/Tag bis zu einer Zieldosis von 30 mg/Tag erhöht. Diese Dosis wurde über weitere 7 Tage einmal täglich verabreicht. Es war eine durchschnittliche Verminderung der C_max und AUC von Lamotrigin um rund 10% zu beobachten.

In den In-vitro-Inhibitionsversuchen wurde die Bildung des 2-N-Glucuronids als primären Lamotriginmetaboliten durch die gemeinsame Inkubation mit Amitriptylin, Bupropion, Clonazepam, Haloperidol oder Lorazepam nur leicht beeinflusst. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar, da In-vivo-Studien fehlen. Bei Kombination von Lamotrigin mit einer dieser Substanzen ist deshalb Vorsicht geboten. Die Daten für den Bufuralolstoffwechsel in Mikrosomen der Humanleber sprechen dafür, dass Lamotrigin die Clearance von Arzneimitteln, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, nicht verringert. Ausserdem belegen die Ergebnisse aus In-vitro-Versuchen, dass eine Beeinflussung der Lamotrigin-Clearance durch Clozapin, Fluoxetin, Risperidon, Sertralin oder Trazodon unwahrscheinlich ist.

Die Pharmakokinetik von Lithium war bei 20 gesunden Probanden,  welche über einen Zeitraum von 6 Tagen 2x täglich 2 g wasserfreies Lithiumgluconat sowie 1x täglich 100 mg Lamotrigin erhielten, nicht wesentlich verändert (< 10% Abnahme der AUC). Der Einfluss dieser kombinierten Gabe auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eine Dosis von 100 mg Lamotrigin entspricht der Hälfte der empfohlenen Erhaltungsdosis für die Indikation «bipolare Störung», daher können die Ergebnisse dieser Studie eine eventuelle stärkere Beeinflussung der Lithium-Pharmakokinetik bei therapeutischen Lamotrigindosierungen nicht ausschliessen.

Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva (vgl. «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin:

In einer Studie bei 16 Probandinnen führte die Gabe eines Kombinationspräparates aus  30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel zu  einer Erhöhung der Clearance von Lamotrigin aufetwa das Doppelte, was zu einer durchschnittlichen Senkung der AUC von Lamotrigin um 52% sowie der C_max um 39% führte. Die Lamotriginkonzentrationen im Serum stiegen im Verlauf des wirkstofffreien Intervalls  («pillenfreie» Woche) allmählich an, wobei die vor der Gabe gemessenen Konzentrationen am Ende der wirkstofffreien Woche im Durchschnitt etwa doppelt so hoch  waren wie  unter der  Komedikation.

Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien (HET) wurden nicht untersucht, obgleich diese einen ähnlichen Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Lamotrigin haben können.

Wirkung von Lamotrigin auf die Pharmakokinetik des hormonalen Kontrazeptivums:

In einer Studie bei 16 Probandinnen zeigte eine Steady-state-Dosis von 300 mg Lamotrigin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Ethinylestradiol-Komponente eines kombinierten oralen Kontrazeptivums. Es wurde ein mässiger  Anstieg der Clearance der Levonorgestrel-Komponente beobachtet, was eine durchschnittliche Senkung der AUC von Levonorgestrel um 19% bzw. der C_max um 12% zur Folge hatte. Die Messung der Serumkonzentrationen für FSH, LH und Oestradiol im Verlauf der Studie deutete bei einigen Frauen auf einen gewissen Wirkungsverlust bezüglich Suppression der ovariellen Hormonaktivität hin, obgleich die Bestimmung der Progesteronspiegel im Serum bei keiner  der 16 Probandinnen hormonale Hinweise auf eine Ovulation ergab. Die Auswirkung des moderaten Anstiegs der Levonorgestrel-Clearance und der Veränderungen des Serum-FSH und Serum-LH auf die ovarielle Aktivität ist unbekannt. Eine verminderte kontrazeptive Wirksamkeit kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Bisher wurden weder Studien mit einer anderen Dosierung von Lamotrigin als 300 mg/Tag noch solche mit anderen weiblichen Hormonpräparaten  durchgeführt.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

In einer Studie bei 10 männlichen Probanden erhöhte Rifampicin, ein Induktor der Glucuronidierung, die Lamotrigin-Clearance und setzte die Halbwertszeit von Lamotrigin herab. Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit Rifampicin erhalten, sollte das für die Komedikation von Lamotrigin und Induktoren der Glucuronidierung empfohlene Behandlungsregime zur Anwendung kommen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

In einer Studie an 18 gesunden Probanden führte eine Kombinationstherapie aus Lopinavir/Ritonavir und Lamotrigin zu einer Abnahme der Lamotrigin-Plasmakonzentration um etwa 50%. Dieser Effekt wurde auf eine Induktion der Glucuronidierung zurückgeführt. Bei Patienten, die gleichzeitig Lopinavir/Ritonavir und Lamotrigin erhalten, sollte daher das für die Komedikation von Lamotrigin und Glucuronidierungs-Induktoren empfohlene Behandlungsregime verwendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Die Konzentrationen von Lopinavir und Ritonavir wurden durch die Komedikation mit Lamotrigin nicht verändert.

In einer Studie an 17 gesunden Probanden führte eine Kombinationstherapie aus Atazanavir und Ritonavir zu einer Reduktion der Plasma-AUC von Lamotrigin um durchschnittlich 32% sowie der C_max um 6% (vgl. «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen»).

Eine Atazanavir-Monotherapie führte in derselben Studie nicht zu einer signifikanten oder klinisch relevanten Beeinflussung der Lamotrigin-Exposition.

In einer Studie an gesunden erwachsenen Probanden reduzierte Paracetamol 1 g (viermal täglich) die Plasma-AUC und Cmin von Lamotrigin durchschnittlich um 20% bzw. 25%.

Daten aus In-vitro-Untersuchungen zur Wirkung von Lamotrigin auf OCT-2 zeigen, dass Lamotrigin, nicht aber sein N(2)-Glucuronidmetabolit, OCT-2 in potenziell klinisch relevanten Konzentrationen hemmt. Diese Daten belegen, dass Lamotrigin mit einem IC₅₀-Wert von 53,8 µM ein OCT-2-Hemmer ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine grosse Menge an Daten über schwangere Frauen, die während des ersten Trimenon eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben (mehr als 8700), zeigt keinen wesentlichen Anstieg des Risikos für grosse kongenitale Fehlbildungen, einschliesslich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten. In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten).

Lamotrigin Desitin dispersible soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Lamotrigin-Therapie während der Schwangerschaft als notwendig erachtet wird, sollte die niedrigst mögliche therapeutische Dosis verwendet werden.

Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihydrofolatreduktase. Somit besteht, wie bei anderen Folsäurehemmern, durch Senkung der Folatspiegel ein theoretisches Risiko von Missbildungen beim menschlichen Fötus, wenn die Mutter während der Schwangerschaft mit einem Folatinhibitor behandelt wird. Bei Planung einer Schwangerschaft und während der Frühschwangerschaft kann die Einnahme von Folsäure in Betracht gezogen werden.

Allgemein ist das Risiko kongenitaler Fehlbildungen bei Nachkommen von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, im Vergleich mit der zu erwartenden Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung (ca. 3%) um den Faktor 2–3 erhöht. Die in diesem Zusammenhang am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalten, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte.

Post-Marketing Daten mehrerer prospektiver Schwangerschaftsregister dokumentieren die Ergebnisse bei über 8700 Frauen, die im ersten Schwangerschaftstrimenon eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben. Insgesamt geben diese Daten keine einheitlichen Hinweise auf ein wesentlich erhöhtes Risiko kongenitaler Fehlbildungen. Aus den Daten einer eingeschränkten Zahl von Registern geht ein Anstieg des Risikos isolierter Lippen-Gaumen-Spalten hervor. Eine Fallkontrollstudie im Vergleich zu anderen schweren kongenitalen Fehlbildungen konnte kein erhöhtes Risiko für Lippen-Gaumen-Spalten nach Lamotrigin-Exposition nachweisen.

Darüber hinaus liegen Einzelmeldungen über eine Anenzephalie bei Nachkommen von Müttern vor, die während der Schwangerschaft mit Lamotrigin behandelt worden waren (siehe «Präklinische Daten»).

Insgesamt deuten die Daten für Lamotrigin nicht auf eine deutliche Erhöhung des Risikos von kongenitalen Missbildungen hin. Hingegen ist eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika im Vergleich zur Monotherapie mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden.  Für die Anwendung von Lamotrigin in der Kombinationstherapie liegen unzureichende Daten vor, so dass nicht beurteilt werden kann, ob ein durch andere Wirkstoffe gegebenes Missbildungsrisiko durch eine gleichzeitige Gabe von Lamotrigin beeinflusst wird. Während der Schwangerschaft sollte wenn möglich eine Monotherapie durchgeführt werden.

Die physiologischen Veränderungen während der Schwangerschaft können die Lamotriginspiegel und/oder die therapeutische Wirkung beeinflussen. Es gab Berichte über erniedrigte Lamotriginspiegel während der Schwangerschaft mit einem potenziellen Risiko des Verlusts der Anfallskontrolle. Nach der Entbindung können die Lamotriginspiegel rasch ansteigen mit dem Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen. Deshalb sollten die Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor, während und nach der Schwangerschaft sowie kurz nach der Entbindung überwacht werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis angepasst werden, um die Serumkonzentration von Lamotrigin auf der gleichen Höhe wie vor der Schwangerschaft zu halten, oder sie muss dem klinischen Ansprechen angepasst werden. Darüber hinaus ist auf dosisabhängige Nebenwirkungen nach der Entbindung zu achten. Bei schwangeren Frauen unter Behandlung mit Lamotrigin muss vor und während der Schwangerschaft sowie kurz nach Entbindung eine angemessene klinische Betreuung sichergestellt sein.

Stillzeit

Lamotrigin tritt in sehr variablen Konzentrationen in die Muttermilch über, wobei beim Säugling Lamotriginspiegel von ca. 50% der Serumkonzentration der Mutter erreicht werden können. Bei einigen gestillten Kindern können daher pharmakologisch wirksame Serumkonzentrationen auftreten.

Der potentielle Nutzen des Stillens sollte gegen das mögliche Risiko des Auftretens unerwünschter Wirkungen beim Säugling abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Lamotrigin (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

2 Studien mit Freiwilligen haben gezeigt, dass die Wirkung von Lamotrigin auf okuläre Feinmotorik, Koordination der Augen, Rumpfschwanken und subjektiv empfundene Sedierung gleich wie bei Placebo war. In klinischen Studien mit Lamotrigin wurden ZNS-Nebenwirkungen wie Schwindel und Diplopie beobachtet. Generell sollten die Patienten die individuelle Wirkung von Lamotrigin abwarten, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen..

Da Patienten unterschiedlich auf eine antiepileptische Therapie ansprechen, sollte bezüglich Fahrtüchtigkeit resp. Bedienen von Maschinen und Epilepsie der Arzt konsultiert werden.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden unter Lamotrigin in klinischen Studien bei Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen und/oder nach der Marktzulassung beobachtet. Sie sollen einen Überblick über das Gesamt-Sicherheitsprofil von Lamotrigin unabhängig von der Indikation geben. Einige dieser unerwünschten Wirkungen traten bei Kombinationstherapie in höherer Häufigkeit auf als unter einer Monotherapie. Die Mehrzahl der Daten stammt aus den Studien bei Epilepsie.

Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000<1/1000), sehr selten (< 1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Thrombocytopenie.

Sehr selten: andere hämatologische Auffälligkeiten (u.a. Neutropenie, Anämie, Pancytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose, vereinzelt  mit tödlichem Ausgang, Lymphadenopathie, Hämophagozytische Lymphohistiozytose (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hämatologische Störungen und Lymphadenopathien wurden sowohl im Rahmen des DRESS/Hypersensitivitätssyndroms als auch ohne dieses Syndrom beobachtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Erkrankungen des Immunsystems»).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: DRESS/Überempfindlichkeitssyndrom (einschliesslich Symptome wie Exanthemen, Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen von hämatologischen Parametern, Leber- und Nierenwerten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hypogammaglobulinämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Aggressivität, Reizbarkeit, Agitation (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet).

Selten: Verwirrtheit.

Sehr selten: Tics, Halluzinationen, Albträume.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl (in einzelnen Studien bis zu 35%, bei Monotherapie seltener), Kopfschmerzen (bis zu 26%), Ataxie (bei Kombinationstherapie in bis zu 19%, bei Monotherapie seltener), Schläfrigkeit (bis zu 14%, bei Monotherapie seltener).

Häufig: Schlaflosigkeit, Tremor, Nystagmus.

Selten: Aseptische Meningitis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Unsicherheit, Bewegungsstörungen, Verschlimmerung eines vorbestehenden Parkinson-Syndroms, extrapyramidale Effekte, Choreoathetose*, Zunahme der Anfallshäufigkeit.

* Vereinzelt wurden extrapyramidal-motorische Störungen und Choreoathetose bei Patienten ohne entsprechendes vorbestehendes Grundleiden beschrieben.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Diplopie (bis zu 25 %, bei Monotherapie seltener), Verschwommensehen (bis zu 14%, bei Monotherapie seltener).

Selten: Konjunktivitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (bis zu 18%, bei Monotherapie seltener), Erbrechen (bis zu 18%, bei Monotherapie seltener), Diarrhoe (bis zu 12%, bei Monotherapie seltener).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Erhöhte Werte in Leberfunktionstests, Leberfunktionsstörung, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Exanthem (12–14%).

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Alopezie.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.

Exantheme wurden auch als Teil eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen assoziiert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Erkrankungen des Immunsystems»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet).

Sehr selten: Lupus-ähnliche Reaktionen.

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten, die Lamotrigin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Lamotrigin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: tubulointerstitielle Nephritis*

* kann in Verbindung mit einer Uveitis auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (bis zu 10 %).

Häufig: Rücken- und andere Schmerzen (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet).

Unabhängig von der Indikation, in welcher Lamotrigin verabreicht wird, kann es unter der Behandlung zu Suizidgedanken und suizidalem Verhalten kommen. In den nachfolgenden Tabellen sind die entsprechenden Befunde für die beiden Indikationen dargestellt:

Indikation Bipolare Störungen

Vergleich der Suizidalität in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien

Indikation Epilepsie

Gepoolte Daten der Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika*

* darunter Lamotrigin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es liegen Meldungen über die Einnahme von Einzeldosen vor, die mehr als das 10- bis 20-Fache der maximalen therapeutischen Dosis betrugen. Dazu gehören auch tödlich verlaufende Fälle. Es traten Symptome wie Nystagmus, Ataxie, Bewusstseinstrübung, Grand-Mal_Anfall und Koma auf. Eine Verbreiterung des QRS-Komplexes (intraventrikuläre Überleitungsverzögerung) wurde nach Überdosierung ebenfalls beobachtet.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Lamotrigin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient hospitalisiert und – gegebenenfalls unter Einbeziehung des nationalen toxikologischen Informationszentrums –mit supportiven Massnahmen behandelt werden. Falls indiziert, sollte eine Behandlung zur Verringerung der Resorption (Aktivkohle) durchgeführt werden. Die weitere Behandlung sollte den klinischen Bedürfnissen entsprechend erfolgen. Zur Hämodialyse als Therapiemassnahme bei Überdosierung liegen keine Erfahrungen vor. Bei 6 Probanden mit Niereninsuffizienz wurden 20% des Lamotrigins während einer 4-stündigen Hämodialyse aus dem Körper entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N03AX09

Wirkungsmechanismus

Lamotrigin ist ein Phenyltriazin mit antikonvulsiver Wirkung.

Die Resultate pharmakologischer Studien lassen annehmen, dass Lamotrigin ein Blocker der spannungsregulierten Natriumkanäle ist. In elektrophysiologischen Experimenten an kultivierten tierischen Neuronen bewirkt es einen spannungsabhängigen Block von sich dauernd wiederholenden Entladungen und hemmt sowohl die pathologische Freisetzung von Glutamat, der Aminosäure, welche in der Entstehung von epileptischen Anfällen eine Hauptrolle spielt, als auch glutamatevozierte Antworten von Aktionspotentialen.

Pharmakodynamik

In speziellen Tests zur Beurteilung der Wirkung von Substanzen auf das zentrale Nervensystem konnte bei gesunden Freiwilligen gezeigt werden, dass bei einer Dosis von 240 mg Lamotrigin die Wirkung gleich war wie bei Placebo. Es bestand keine signifikante Störung von okulärer Feinmotorik und Koordination der Augen, kein verstärktes Rumpfschwanken sowie subjektiv keine sedierende Wirkung.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit bei der Prophylaxe depressiver Phasen bei Patienten mit einer bipolaren Störung

Die Wirksamkeit von Lamotrigin zur Prophylaxe depressiver Phasen bei Patienten mit einer Bipolar-I-Störung wurde in zwei pivotalen Studien nachgewiesen.

In den beiden unabhängigen, randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, mit Placebo- und Lithium kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit einer fixen (Studie SCAB2003) oder einer flexiblen (Studie SCAB2006) Dosis Lamotrigin bei der Langzeitprophylaxe von Relaps und Rekurrenz von Depression und/oder Manie bei Patienten mit Bipolar-I-Störung beurteilt. Es handelte sich dabei um Patienten, bei denen kurz zuvor oder noch anhaltend entweder eine depressive Episode (Studie SCAB2003) oder eine manische oder hypomanische Phase (Studie SCAB2006) aufgetreten war. Nach Erreichen einer Stabilisierung unter einer Lamotrigin-Monotherapie oder Lamotrigin plus Psychopharmaka wurden die Patienten mittels Randomisierung in entsprechende Behandlungsgruppen eingeteilt: Lamotrigin Fixdosis (Studie SCAB2003: 50, 200, 400 mg/Tag), Lamotrigin variable Dosis (100 bis 400 mg/Tag), und jeweils Lithium (Serumspiegel zwischen 0,8 und 1,1 mÄq/L) oder Placebo für eine Höchstdauer von 18 Monaten.

Die Teilnehmer wurden randomisiert einer bestimmten Monotherapie zugeteilt, die unter Beobachtung solange fortgeführt wurde, bis der Untersucher eine Intervention durch Verordnung einer anderen psychotropen Medikation (oder einer Elektrokrampftherapie, EKT) zur Behandlung eines eingetretenen oder unmittelbar bevorstehenden Rezidivs/Rückfalls in eine affektive Episode der bipolaren Störung als klinisch notwendig erachtete. Dieser Endpunkt wurde als TIME (Zeit von der ersten Dosis in der randomisierten Phase bis zur ersten Verordnung einer therapeutischen Intervention) bezeichnet. Weitere Endpunkte waren die Zeit bis zur Intervention wegen einer manischen Episode (TIMan) und die Zeit bis zur Intervention wegen einer depressiven Episode (TIDep).

In beiden Studien ergab die Hauptanalyse der Zeit bis zu einem bipolaren Ereignis (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (Tabelle 1), einer TIDep (Tabelle 2) und einer TIMan (Tabelle 3), dass der geschätzte Anteil der nach 12 und 18 Monaten «interventions-/ereignisfreien» Teilnehmer in der Lamotrigin-Gruppe durchweg höher lag als in der Placebo-Gruppe. Ein Vergleich der Kaplan-Meier-Kurven ergab für TIME (ABE) und TIDep einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo zugunsten von Lamotrigin (p <0,05).

Tabelle 1. Geschätzter Anteil «interventions-/ ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIME (ABE)*

SCAB2003

SCAB2006

Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier.

* Bei dieser Analyse wurden alle Teilnehmer mit Studienabbruch vor Erreichen des TIME-Endpunktes so eingestuft, als hätten sie TIME erreicht, ausgenommen jene Teilnehmer, bei welchen das zur Unterbrechung führende unerwünschte Ereignis nicht auf die Symptomatologie einer bipolaren Störung zurückzuführen war.

Tabelle 2. Geschätzter Anteil «interventions-/ ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIDep

SCAB2003

SCAB2006

Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier.

Tabelle 3. Geschätzter Anteil «interventions-/ ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIMan

SCAB2003

SCAB2006

Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier.

Bei Verabreichung von Lamotrigin war das Risiko einer Intervention wegen Depression im Studienzeitraum um 33% (SCAB2003) und 61% (SCAB2006) geringer als bei Verabreichung von Placebo (Proportional-Hazards-Modell von Cox: p <0,05).

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Gesunden wird Lamotrigin rasch und vollständig aus dem Magendarmtrakt ohne wesentlichen «First-Pass-Effect» und mit vollständiger Bioverfügbarkeit (F_abs = 0,98 ± 0,05) resorbiert. Die Peak-Konzentration im Plasma (C_max) wird nach zirka 2,5 Stunden (T_max) erreicht.

Nach Applikation einer Dosis von 120 mg Lamotrigin war bei 12 gesunden Freiwilligen der Mittelwert von C_max 1,4 ± 0,33 µg/ml.

Durch Nahrungsaufnahme wird T_max auf 3,4 Stunden verlängert. Dies dürfte jedoch klinisch keine Bedeutung haben, da die absorbierte Menge unverändert bleibt.

Das pharmakokinetische Profil ist linear bis zu 450 mg, der höchsten getesteten Dosis.

Es besteht eine erhebliche interindividuelle Variabilität der maximalen Konzentration im Steady-State. Die intra-individuelle Variabilität ist hingegen gering.

Distribution

Die Bindung von Lamotrigin an Plasmaproteine beträgt 55%.  Es ist unwahrscheinlich, dass ein Verdrängen von Lamotrigin aus der Plasmaproteinbindung durch andere Arzneimittel zu Toxizität führt.

Das Verteilungsvolumen ist unabhängig von der Dosis und liegt zwischen 0,92 und 1,22 l/kg.

Daten über die Plazentagängigkeit sind nicht vorhanden. Präliminäre Daten deuten darauf hin, dass Lamotrigin in die Muttermilch übertritt und zwar in einer Konzentration von ca. 50% der Serumkonzentration (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Metabolismus

Lamotrigin wird stark metabolisiert. Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über UDP-Glucuronyltransferasen zum 2-N- und 5-N-Glucuronid. Ferner wird ein 2-N-Methyl-Metabolit gebildet.

Nach Mehrfachapplikation von 2x täglich 150 mg Lamotrigin bei gesunden Freiwilligen wurde eine leichte Induktion des eigenen Metabolismus beobachtet: Die Halbwertszeit von Lamotrigin im Steady-State nahm um 25% ab.

Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Lamotrigin das Cytochrom P₄₅₀ Enzymsystem in einem Ausmass induziert, in welchem klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zu erwarten wären.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich mit dem Urin. Rund 94% der verabreichten Dosis werden im Urin nachgewiesen, davon im Mittel rund 10% als unverändertes Lamotrigin, 76% als 2-N-Glucuronid, 10% als 5-N-Glucuronid, 0,14% als 2-N-Methyl-Metaboliten und 4% als nicht genauer identifizierte Metaboliten. Ungefähr 2% der Dosis werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Die mittlere Clearance im Steady-State beim gesunden Erwachsenen beträgt 39 ± 14 ml/min. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beim gesunden Erwachsenen liegt zwischen 24 und 35 Stunden. Sie sinkt auf etwa 15 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit einem Induktor der Glucuronidierung wie Carbamazepin und Phenytoin gegeben wird. Bei Komedikation mit Valproat allein kann die Eliminationshalbwertszeit auf durchschnittlich 70 Stunden (±14 Stunden) ansteigen. Clearance und Halbwertszeit sind unabhängig von der Dosis.

Die Ganzkörperclearance zeigt erhebliche inter-individuelle Schwankungen, bedingt durch unterschiedliche Geschwindigkeit des Metabolismus. Intra-individuelle Unterschiede sind weniger ausgeprägt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder:

Die Clearance unter Berücksichtigung des Körpergewichtes ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Der höchste Wert findet sich bei Kindern unter 5 Jahren. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin ist bei Kindern generell kürzer als bei Erwachsenen mit einem mittleren Wert von ungefähr 7 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit Enzyminduktoren, wie Carbamazepin und Phenytoin, appliziert wird. Bei Komedikation von Lamotrigin mit Valproat allein kann der Wert im Mittel auf 45 – 50 Stunden ansteigen.

Für Kinder unter 2 Jahren liegen noch wenig Daten vor.

Ältere Patienten:

Resultate einer Populationsanalyse, in welche junge und ältere Patienten mit Epilepsie eingeschlossen wurden, zeigten keine klinisch bedeutsame Veränderung der Clearance von Lamotrigin im Alter. Die Clearance nach Einzeldosen verringerte sich von 35 ml/min bei 20-Jährigen auf 31 ml/min bei 70-Jährigen, was einer Abnahme um 12% entspricht. Nach 48-wöchiger Behandlung betrug die Abnahme der Clearance 10%, von 41 ml/min bei jüngeren Patienten auf 37 ml/min bei älteren.

Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei 12 älteren, gesunden Freiwilligen untersucht. Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die durchschnittliche Clearance 0,39 ml/min/kg, was innerhalb des Bereiches der durchschnittlichen Clearance von 0,31 – 0,65 ml/min/kg lag, welcher in 9 Studien bei Erwachsenen unter 65 Jahren nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg ermittelt wurde.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

In pharmakokinetischen Einzeldosis-Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin wenig beeinflusst, die Plasmakonzentration des Hauptglucuronidmetaboliten stieg aber, bedingt durch die reduzierte renale Clearance, um beinahe das 8-Fache.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin Einzeldosen bei 24 Probanden mit Leberinsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades mit der bei 12 Gesunden verglichen. Die durchschnittliche Clearance von Lamotrigin betrug bei leberinsuffizienten Patienten mit Child-Pugh Grad A, B resp. C 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg resp. 0,10 ml/min/kg, verglichen mit 0,34 ml/min/kg bei den gesunden Probanden.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

In-vitro-Hemmung der hERG-Kanäle durch Lamotrigin wurde nur bei 323 µM beobachtet, was jedoch mindestens das 9-Fache der ungebundenen Konzentration von 9 µg/ml (35 µM) beim Menschen beträgt.

Mutagenität

Die Resultate einer Reihe von Mutagenitätstests weisen darauf hin, dass Lamotrigin kein genetisches Risiko für den Menschen darstellt.

Karzinogenität

Lamotrigin war nicht karzinogen in Langzeitstudien bei Ratte und Maus.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität von Lamotrigin in Dosen unterhalb der Humandosis von 400 mg/Tag [auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2)] ergaben eine Entwicklungstoxizität (erhöhte Mortalität, vermindertes Körpergewicht, vermehrte strukturelle Varianten, verhaltensneurologische Anomalien), jedoch keine teratogenen Effekte.

Lamotrigin beeinträchtigte die Fertilität der Tiere während der Reproduktionsstudien nicht.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es gibt Berichte über Interferenzen von Lamotrigin mit einigen Schnelltests zur Bestimmung von Drogen im Urin, welche zu falsch-positiven Resultaten führten, insbesondere bei der Bestimmung von Phencyclidinen (PCP). Die positiven Resultate sollten daher mit spezifischeren, chemischen Methoden bestätigt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15 – 25°C) lagern. Vor Kindern geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

57822 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Desitin Pharma GmbH, Liestal

Stand der Information

Mai 2021

Composition

Principes actifs

Lamotriginum.

Excipients

Arom.: Vanillinum et alia, Aspartamum, Conserv.: E 200, Excip. pro compresso.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés dispersibles dosés à 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de lamotrigine.

Indications/Possibilités d’emploi

Épilepsie:

Adultes et adolescents à partir de 12 ans:

En monothérapie ou en association à d'autres antiépileptiques pour le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation tonico-clonique secondaire et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées.

Enfants de 2 à 12 ans:

En association pour le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation tonico-clonique secondaire et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées.

Il n'est pas recommandé d'utiliser Lamotrigin Desitin dispersible en tant que monothérapie initiale pour traiter les enfants chez qui une épilepsie a été diagnostiquée pour la première fois.

Si une administration supplémentaire de Lamotrigin Desitin dispersible permet de contrôler l'épilepsie, on pourra arrêter les autres antiépileptiques et continuer avec Lamotrigin Desitin dispersible en monothérapie.

Troubles bipolaires (adultes dès 18 ans):

Prévention d'épisodes dépressifs chez des patients atteints de troubles bipolaires.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales

Le comprimé peut soit être mâché, suspendu dans un peu d'eau (l'eau doit au moins recouvrir le comprimé) ou être avalé entier avec un peu de liquide. NE JAMAIS administrer seulement des parties d'un comprimé à croquer/á déliter. Le comprimé NE doit PAS être partagé avant son administration ou sa prise; il doit seulement être croqué, mis en suspension ou avalé en entier. On peut prendre le comprimé avec ou sans nourriture.

Pour s'assurer que chez les enfants la dose thérapeutique soit maintenue, il faut continuellement contrôler leur poids corporel. En cas de changement de poids, ajuster la posologie en conséquence.

Si la dose calculée en fonction du poids corporel (p.ex. chez des enfants ou des insuffisants hépatiques) ne correspond pas à un nombre entier de comprimés, on administrera la dose arrondie au nombre de comprimés entiers immédiatement inférieur.

Reprise du traitement:

Lors de la reprise du traitement chez un patient ayant interrompu la prise de Lamotrigin Desitin dispersible pour une raison quelconque, le médecin traitant doit évaluer s'il est nécessaire d'augmenter la dose progressivement jusqu'à la dose d'entretien car il existe un rapport entre le risque d'éruption cutanée sévère et des doses initiales élevées de lamotrigine et un dépassement des augmentations recommandées des doses de lamotrigine (voir «Mises en garde et précautions»). Plus l'administration de la dernière dose est éloignée dans le temps, plus on envisagera une augmentation progressive jusqu'à la dose d'entretien. Si l'écart temporel entre l'arrêt d'administration de Lamotrigin Desitin dispersible et la reprise du traitement dépasse cinq demi-vies (voir «Pharmacocinétique»), la dose de Lamotrigin Desitin dispersible doit être augmentée progressivement jusqu'à la dose d'entretien conformément au schéma posologique correspondant.

Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigin Desitin dispersible chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques.

Quand on supprime d'autres antiépileptiques pour les remplacer par Lamotrigin Desitin dispersible en monothérapie ou quand on ajoute d'autres antiépileptiques à un traitement par Lamotrigin Desitin dispersible, il faut tenir compte des répercussions possibles sur la pharmacocinétique de la lamotrigine et adapter la posologie en conséquence (voir les schémas de dosage ci-dessous et «Interactions»).

Compte tenu du risque de réactions cutanées, il ne faut pas dépasser la dose initiale recommandée dans tous les schémas posologiques suivants et respecter les recommandations concernant la lente augmentation de la dose (voir «Mises en garde et précautions»).

Épilepsie

1. En monothérapie

Adultes et adolescents à partir de 12 ans:

Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrigin Desitin une fois par jour.

Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrigin Desitin une fois par jour.

À partir de la semaine 5, il faut progressivement augmenter la posologie toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50 à 100 mg au maximum, jusqu'à l'obtention de l'effet optimal. Pour les cas non réfractaires, la dose d'entretien usuelle est comprise entre 100 et 200 mg par jour, en une ou deux prises.

2. Traitement en association

a) Adultes et adolescents à partir de 12 ans:

Traitement en association à des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, primidone, phénobarbital) (voir «Interactions») avec/sans autres antiépileptiques (mais sans valproate):

Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 25 mg une fois par jour.

Semaines 3 et 4: 25 mg deux fois par jour.

À partir de la semaine 5, il faut augmenter la posologie progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 100 mg au maximum, jusqu'à l'obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 200 à 400 mg par jour en deux prises.

Traitement en association à des médicaments qui n'inhibent ni n'induisent de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine (voir «Interactions»):

Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 25 mg une fois par jour.

Semaines 3 et 4: 50 mg une fois par jour.

À partir de la semaine 5, il faut augmenter la posologie de 50 à 100 mg au maximum toutes les une à deux semaines jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien nécessaire à l'obtention d'une réponse optimale est habituellement comprise entre 100 et 200 mg par jour sous la forme d'une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes.

- Traitement en association au valproate, avec/sans autres antiépileptiques:

Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 25 mg un jour sur deux.

Semaines 3 et 4: 25 mg une fois par jour.

À partir de la semaine 5, la posologie doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 25 à 50 mg au maximum, jusqu'à l'obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 100 à 200 mg par jour administrée en 1 ou 2 doses.

Traitement en association à des antiépileptiques dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue (voir «Interactions»):

En l'absence de données appropriées, on suivra la posologie recommandée pour le traitement en association au valproate.

b) Enfants de 2 à 12 ans**:

Traitement en association à des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, primidone, phénobarbital) (voir «Interactions») avec/sans autres antiépileptiques (mais sans valproate):

Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour répartis en deux prises.

Semaines 3 et 4: 1,2 mg/kg de poids corporel par jour répartis en deux prises.

À partir de la semaine 5, il faut augmenter la posologie progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 1,2 mg/kg de poids corporel, jusqu'à l'obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 2 à 15 mg/kg de poids corporel par jour en une prise unique ou répartis en deux prises jusqu'à un maximum de 400 mg par jour.

Traitement en association à des médicaments qui n'inhibent ni n'induisent de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine (voir «Interactions»):

Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 0,3 mg/kg de poids corporel par jour, en une dose unique ou répartie sur deux doses.

Semaines 3 et 4: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, en une dose unique ou répartie sur deux doses.

À partir de la semaine 5, il faut augmenter la posologie progressivement, toutes les 1 à 2 semaines par paliers de 0,6 mg/kg de poids corporel jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien usuelle requise pour obtenir une réponse optimale se situe entre 1 et 10 mg/kg de poids corporel par jour en une dose unique ou répartie sur deux doses. La dose maximale est de 200 mg/jour.

Traitement en association au valproate, avec/sans autres antiépileptiques:

Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 0,15 mg/kg de poids corporel 1x par jour*.

Semaines 3 et 4: 0,3 mg/kg de poids corporel 1x par jour.

À partir de la semaine 5, il faut augmenter la posologie progressivement, toutes les 1 à 2 semaines par paliers de 0,3 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à l'obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 1 à 5 mg/kg de poids corporel 1x par jour ou en 2 doses jusqu'à 200 mg/jour au maximum.

*Si la dose journalière calculée pour les patients prenant du valproate est de 2,5 à 5 mg, on peut, pendant les deux premières semaines, prendre 5 mg de Lamotrigin Desitin dispersible un jour sur deux.

Si la dose journalière calculée pour les patients prenant du valproate est inférieure à 2,5 mg, on ne devrait pas administrer Lamotrigin Desitin dispersible. NE JAMAIS administrer seulement des parties d'un comprimé à croquer/à déliter.

Traitement en association à des antiépileptiques dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:

En l'absence de données appropriées, on suivra la posologie recommandée pour le traitement en association au valproate.

**Si la dose calculée de lamotrigine ne correspond pas à un nombre entier de comprimés, il convient d'administrer la dose immédiatement inférieur correspondant à un nombre de comprimés entiers.

c) Enfants de moins de 2 ans:
On ne dispose pas de données suffisantes concernant l'administration de Lamotrigin Desitin dispersible à des enfants de moins de 2 ans. C'est pourquoi Lamotrigin Desitin dispersible ne doit pas être administré à ce groupe d'âge.

Troubles bipolaires

Lamotrigin Desitin dispersible est recommandé pour la prévention des épisodes dépressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires. Si la situation clinique l'exige, un traitement en association peut être envisagé pour la prévention des phases maniaques. L'efficacité de la lamotrigine sur la manie n'est pas formellement démontrée.

Les directives posologiques ci-après doivent être respectées afin d'éviter la survenue de phases dépressives. La dose de Lamotrigin Desitin dispersible augmente en l'espace de 6 semaines jusqu'à une dose d'entretien qui dépendra de la réponse clinique, puis les autres psychotropes et/ou antiépileptiques sont supprimés si la situation clinique le permet.

1. Instauration du traitement

a) Monothérapie par la lamotrigine ou traitement associé à d'autres médicaments qui n'inhibent ni n'induisent de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine (voir «Interactions»):

Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrigin Desitin dispersible une fois par jour.

Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrigin Desitin dispersible une fois par jour ou 25 mg deux fois par jour.

Semaine 5: 100 mg de Lamotrigin Desitin dispersible une fois par jour ou 50 mg deux fois par jour.

À partir de la semaine 6: dose d'entretien de 200 mg par jour sous la forme d'une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes.

La posologie d'entretien usuelle nécessaire pour obtenir un effet optimal est de 200 mg/jour en une ou deux prises par jour. Dans les études cliniques, des doses de 100 à 400 mg ont été administrées.

b) Traitement associé à des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. le valproate:

Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrigin Desitin dispersible un jour sur deux.

Semaines 3 et 4: 25 mg de Lamotrigin Desitin dispersible une fois par jour.

Semaine 5: 50 mg de Lamotrigin Desitin dispersible une fois par jour ou 25 mg deux fois par jour.

À partir de la semaine 6: dose d'entretien de 100 mg par jour en une ou deux doses.

La posologie d'entretien usuelle nécessaire pour obtenir un effet optimal est de 100 mg par jour, en une ou deux prises. Toutefois, selon la réponse clinique, on peut augmenter la dose jusqu'à la dose journalière maximale de 200 mg.

c) Traitement associé à des inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone) chez les patients ne recevant AUCUN inhibiteur tel que le valproate (voir «Interactions»):

Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 50 mg de Lamotrigin Desitin dispersible une fois par jour.

Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrigin Desitin dispersible deux fois par jour.

Semaine 5: 100 mg de Lamotrigin Desitin dispersible deux fois par jour.

Semaine 6: 150 mg de Lamotrigin Desitin dispersible deux fois par jour.

À partir de la semaine 7: augmentation en fonction du besoin à une dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour.

d) Traitement en association à des antiépileptiques dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:

En l'absence de données appropriées, on suivra la posologie recommandée pour le traitement en association au valproate.

2. Arrêt d'un traitement concomitant par des psychotropes, une fois que la dose d'entretien est atteinte

Si la situation clinique le permet, d'autres psychotropes peuvent être progressivement arrêtés une fois que la dose d'entretien est atteinte. Les autres psychotropes peuvent être supprimés selon le schéma posologique indiqué ci-dessous:

a) Après la suppression de médicaments qui n'inhibent ni n'induisent la glucuronidation de la lamotrigine de manière significative (voir «Interactions»):

Il faut maintenir la dose d'entretien lors de la suppression des autres psychotropes.

b) Après la suppression d'inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. le valproate:

Semaine 1: doubler la dose d'entretien, augmenter la dose de 100 mg/semaine au maximum (augmenter donc la dose d'entretien de 100 mg/jour à 200 mg/jour répartis sur deux prises).

À partir de la semaine 2: maintenir la dose (200 mg/jour) répartie en deux prises par jour.

c) Après la suppression d'inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) (voir «Interactions»):

La posologie de la lamotrigine doit être réduite progressivement en l'espace de 3 semaines parallèlement à la suppression du médicament inducteur de la glucuronidation.

L'ajustement individuel de la dose dépend de la dose actuelle.

Pour une dose actuelle de 400 mg/jour:

Semaine 1: 400 mg/jour.

Semaine 2: 300 mg/jour.

À partir de la semaine 3: dose d'entretien de 200 mg/jour répartis sur deux prises.

Pour une dose actuelle de 300 mg/jour:

Semaine 1: 300 mg/jour.

Semaine 2: 225 mg/jour.

À partir de la semaine 3: 150 mg/jour répartis sur 1 à 2 prises.

Pour une dose actuelle de 200 mg/jour:

Semaine 1: 200 mg/jour.

Semaine 2: 150 mg/jour.

À partir de la semaine 3: 100 mg/ jour répartis sur 1 à 2 prises.

d) Après suppression de psychotropes dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:

En l'absence de données appropriées, il n'est pas possible de formuler de recommandations posologiques spécifiques. Il faut surveiller étroitement le patient au cours des deux premières semaines qui suivent la suppression de la co-médication. Il est recommandé de maintenir au début la dose d'entretien actuelle de lamotrigine et de l'adapter au besoin en fonction des effets cliniques. Il peut s'avérer autant nécessaire de diminuer la dose que de l'augmenter.

3. Ajustement de la dose journalière de lamotrigine après l'instauration d'un nouveau traitement par d'autres médicaments:

À la lumière des études d'interactions, les recommandations suivantes peuvent être formulées:

a) Nouveau traitement par des psychotropes qui n'induisent ni n'inhibent la glucuronidation de la lamotrigine de manière significative:

Maintenir la dose d'entretien (200 mg/jour).

b) Nouveau traitement avec des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. le valproate:

L'ajustement de la dose dépend de la dose actuelle de lamotrigine. Pour une dose journalière de 200 mg, la règle est:

Semaine 1: 100 mg/jour.

À partir de la semaine 2: dose d'entretien de 100 mg/jour répartis en 1 à 2 prises.

c) Nouveau traitement par des inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) chez des patients NE prenant PAS de valproate:

L'ajustement de la dose dépend de la dose actuelle de lamotrigine. Pour une dose journalière de 200 mg, la règle est:

Semaine 1: 200 mg/ jour.

Semaine 2: 300 mg/ jour.

À partir de la semaine 3: 400 mg/ jour répartis en deux prises.

d) Nouveau traitement par des psychotropes dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:

En l'absence de données appropriées, on suivra la posologie recommandée pour le traitement en association au valproate.

Suppression de la lamotrigine

Comme d'autres médicaments antiépileptiques, Lamotrigin Desitin dispersible ne doit pas être arrêté brutalement. Dans les essais cliniques contrôlés, la suppression brutale de la lamotrigine n'a pas eu d'influence sur la fréquence, la nature ou le degré de sévérité des événements indésirables. Dans les essais cliniques chez des patients souffrant de troubles bipolaires, 2 patients ont présenté des crises convulsives peu après la suppression brutale de la lamotrigine. Toutefois, il existait d'autres facteurs ayant peut-être contribué à la survenue des crises chez ces patients bipolaires. Le traitement par Lamotrigin Desitin dispersible doit être arrêté progressivement, par diminution progressive de la dose sur une période d'au moins 2 semaines (soit d'environ 50% par semaine), sauf si une suppression plus rapide est jugée nécessaire dans l'intérêt de la sécurité du patient (en cas de réactions cutanées p. ex.).

4. Enfants et adolescents (de moins de 18 ans):

La lamotrigine n'est pas indiquée pour le traitement des troubles bipolaires chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir «Mises en garde et précautions»). Jusqu'à présent, ni la sécurité d'emploi ni l'efficacité n'ont été évaluées dans cette tranche d'âge. C'est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Instructions posologiques particulières en cas d'épilepsie et de trouble bipolaire

a) Femmes prenant des contraceptifs hormonaux (voir aussi à cet égard les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»):

- Adaptation graduelle de la posologie de la lamotrigine chez les patientes prenant déjà des contraceptifs hormonaux:

Les contraceptifs oraux augmentent la clairance de la lamotrigine. Lors de l'adaptation graduelle de la posologie de la lamotrigine, on se conformera donc aux recommandations (voir plus haut). Mais le plus souvent, il s'avère qu'une dose d'entretien plus élevée est nécessaire.

- Début de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes recevant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:

Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de lamotrigine doit être augmentée de jusqu'à un facteur 2. Il est recommandé d'augmenter la dose de lamotrigine dès le début de la prise du contraceptif oral de 50 à 100 mg/jour chaque semaine, en fonction de la réponse clinique individuelle. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser ces paliers, sauf dans les cas où la réponse individuelle semble indiquer qu'une plus forte augmentation de la dose est nécessaire.

- Fin de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes prenant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:

Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de la lamotrigine doit être diminuée de jusqu'à 50%. On recommande de diminuer progressivement la dose journalière de la lamotrigine de 50 à 100 mg par semaine sur une période de 3 semaines (à une vitesse ne dépassant pas 25% de la dose journalière totale par semaine), à moins que la réponse clinique ne parle en faveur d'une autre manière de procéder.

b) Prise concomitante de virostatiques

Des études d'interactions ont été conduites avec l'atazanavir, l'association atazanavir/ritonavir et l'association lopinavir/ritonavir (voir «Interactions»).

En cas de traitement avec l'atazanavir en monothérapie, aucun ajustement de dose n'est nécessaire.

En cas de traitement avec une association d'atazanavir et de ritonavir, aucun ajustement de dose n'est pas non plus nécessaire durant la phase de titration de la lamotrigine puisque cette association d'antiviraux n'est qu'un inducteur modéré de la glucuronidation. Il est toutefois vraisemblable qu'une dose d'entretien de la lamotrigine légèrement plus élevée soit nécessaire.

Chez les patients chez qui un traitement par l'atazanavir/ritonavir est arrêté durant un traitement par la lamotrigine, il faut s'attendre à devoir diminuer la dose d'entretien de lamotrigine. Inversement, chez les patients chez qui un traitement par l'atazanavir/ritonavir est mis en route durant un traitement par la lamotrigine, une augmentation de la dose d'entretien peut éventuellement s'avérer nécessaire.

En cas de traitement par une association de lopinavir et de ritonavir, il faudra suivre les recommandations posologiques pour l'association à des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine (sans valproate!) (voir plus haut).

c) Patients âgés (plus de 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Il n'y pas de différence significative entre les patients âgés et les adultes de moins de 65 ans sur le plan de la pharmacocinétique de la lamotrigine.

d) Patients souffrant d'insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère (degré A de la classification de Child-Pugh), aucun ajustement de dose n'est requis. La dose initiale, les doses prescrites pendant la phase d'ajustement posologique et la dose d'entretien doivent généralement être réduites de 50% en cas d'insuffisance hépatique modérée (degré B de la classification de Child-Pugh) et de 75% en cas d'insuffisance hépatique sévère (degré C de la classification de Child-Pugh). La dose doit être ajustée de cas en cas en fonction de la réponse clinique du patient (voir «Pharmacocinétique»).

e) Patients avec insuffisance rénale

Comme il faut s'attendre à une accumulation de métabolites glucuroconjugués, il convient de traiter avec prudence les patients avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère, la lamotrigine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la lamotrigine ou à l'un des autres constituants de la préparation.

Insuffisance rénale sévère.

Mises en garde et précautions

Éruption cutanée

Dans les études menées en double aveugle avec la lamotrigine, dans les différentes indications, jusqu'à 10% des patients ont présenté des anomalies cutanées contre 5 à 6% sous placebo. De rares cas de réactions cutanées graves, pouvant engager le pronostic vital, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrits. Chez l'adulte, l'incidence des réactions cutanées graves (SJS) se situe à environ 1/1000. Le risque est plus élevé chez les enfants que chez les adultes. Les données disponibles provenant de diverses études indiquent que chez les enfants, l'incidence d'éruptions cutanées qui exigent une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100.

Tous les patients (adultes et enfants), chez lesquels survient une éruption cutanée, doivent être immédiatement examinés. S'il n'est pas possible d'exclure avec certitude tout lien de causalité avec la médication, il faut interrompre immédiatement le traitement par Lamotrigin Desitin dispersible. Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigin Desitin dispersible chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques. Après la survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d'une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l'utilisation de lamotrigine, le patient/la patiente ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.

Dans la majorité des cas, il s'agissait d'éruptions cutanées légères et autolimitées. Les éruptions, le plus souvent de type maculopapuleux, surviennent en général au cours des 8 premières semaines de traitement et disparaissent après l'arrêt du médicament. Bien que la majorité des patients se soit retrouvée sans troubles après l'arrêt du traitement, il a toutefois subsisté quelques cas de cicatrices irréversibles. Rares ont été les cas de décès (voir «Effets indésirables»). Chez 2% des patients, le traitement a dû être interrompu en raison de réactions cutanées.

Surtout chez l'enfant, la survenue d'un exanthème peut être prise à tort pour une infection. C'est pourquoi, quand il apparaît des symptômes tels qu'exanthème et fièvre au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager l'hypothèse d'un effet indésirable du médicament.

Il semble en outre exister une étroite relation entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (voir «Posologie/Mode d'emploi»):

−doses initiales fortes et non-respect des recommandations concernant l'augmentation lente de la dose,

−prise concomitante de valproate.

La prudence s'impose lors du traitement de patients avec des antécédents d'allergie ou d'éruption cutanée sous d'autres antiépileptiques, car la fréquence des éruptions cutanées bénignes lors du traitement par la lamotrigine est environ trois fois supérieure chez ces patients comparée aux patients ne présentant pas de tels antécédents.

Réactions d'hypersensibilité

Des exanthèmes ont également été décrits dans le cadre d'un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), aussi connu sous le nom de «syndrome d'hypersensibilité». Cette pathologie est associée aux symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, œdème du visage, altérations des paramètres hématologiques, hépatiques et rénaux, ainsi que méningite aseptique (voir «Effets indésirables»). Le degré de sévérité clinique du syndrome est très variable et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulopathie de consommation aiguë (CIVD, coagulation intravasculaire disséminée) et à une défaillance multiviscérale. Il faut souligner que les signes systémiques d'hypersensibilité (p.ex. fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester avant même l'apparition des anomalies cutanées.

S'il y a de tels symptômes, il faut immédiatement examiner le patient et arrêter le traitement par Lamotrigin Desitin dispersible après exclusion d'autres causes possibles.

Méningite aseptique

Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d'une atteinte d'autres systèmes d'organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d'une réaction d'hypersensibilité dans ces cas. La méningite aseptique s'est avérée réversible dans la majeure partie des cas à l'interruption du traitement mais, dans une série de cas, elle est apparue à nouveau avec la reprise du traitement par la lamotrigine, conduisant à une reprise rapide des symptômes, lesquels étaient souvent plus fortement marqués. Le traitement par la lamotrigine ne devrait pas être repris chez des patients ayant dû interrompre leur traitement en raison d'une méningite aseptique liée à une prise précédente de la lamotrigine.

Arrêt de la lamotrigine chez des patients épileptiques

Comme avec les autres antiépileptiques, une suppression brutale de Lamotrigin Desitin dispersible peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C'est pourquoi, sauf dans les cas où une suppression brutale est nécessaire pour des raisons de sécurité (p.ex. à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrigin Desitin dispersible, en diminuant les doses en l'espace de 2 semaines.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients adultes et pédiatriques en lien avec la prise de lamotrigine (cf. «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome menaçant potentiellement le pronostic vital avec une activation pathologique du système immunitaire. Si la LHH n'est pas détectée et traitée précocement, son évolution est fréquemment fatale. La maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d'une grave inflammation systémique tels que fièvre, éruption cutanée, hépato-splénomégalie, cytopénie (notamment anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes apparaissent généralement en l'espace de quelques jours et jusqu'à 4 semaines après le début du traitement. Les patients chez qui de tels signes et symptômes se manifestent doivent être examinés immédiatement et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de lamotrigine est suspendue aussi longtemps qu'une étiologie alternative ne peut être établie.

Aggravation clinique et risque de suicide

Chez les patients souffrant d'un trouble bipolaire, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l'apparition d'idées suicidaires ainsi que des tentatives de suicide (suicidalité) peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments, y compris la lamotrigine, pour le traitement des troubles bipolaires. 25% à 50% des patients souffrant de troubles bipolaires font une fois au moins une tentative de suicide. Il y a en outre des indices selon lesquels, chez les épileptiques aussi, le risque de suicidalité est élevé (voir ci-dessous).

C'est pourquoi, les patients sous lamotrigine pour traiter des troubles bipolaires doivent être étroitement surveillés au début d'un nouveau cycle de traitement ou lors d'un changement de la dose en ce qui concerne une aggravation clinique (y compris le développement de nouveaux symptômes) et la suicidalité. Certains groupes de patients, comme ceux avec comportement suicidaire ou des idées suicidaires à l'anamnèse et les jeunes adultes, semblent présenter un risque plus élevé d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide et doivent par conséquent être étroitement surveillés durant leur traitement. Ceci vaut tout particulièrement aussi pour des patients chez qui de tels symptômes ont été observés immédiatement avant l'instauration du traitement.

Chez les patients présentant une aggravation clinique de leur état (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou l'apparition d'une suicidalité, un changement de traitement est à considérer, en particulier si ces symptômes sont marqués, s'ils surviennent brusquement ou s'ils ne faisaient pas partie des symptômes présentés jusqu'ici par le patient. Dans ces cas-là, un arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire.

Il existe des indications selon lesquelles, chez les épileptiques, le risque de suicidalité est élevé. Une analyse de la FDA (États-Unis) publiée en janvier 2008 et portant sur les données de 199 études cliniques contrôlées contre placebo avec un total de 11 antiépileptiques, dont la lamotrigine, a montré que pour les patients épileptiques, le risque de suicidalité était 3,6 fois plus grand sous ces médications que sous placebo. Prises individuellement, ces substances étudiées ne se distinguent pas de manière pertinente les unes des autres en ce qui concerne le risque de suicidalité. Dans cette analyse, l'augmentation du risque chez des patients épileptiques était même beaucoup plus marquée que chez les patients présentant des maladies psychiatriques (comme les troubles bipolaires), l'augmentation du risque étant 1,6 fois plus élevée. Dans l'ensemble, sous tous les antiépileptiques et pour toutes les indications, des idées et des comportements suicidaires ont été observés chez 0,43% des personnes sous verum contre 0,22% des personnes sous placebo.

Les patients (et leur encadrement) doivent être rendus attentifs à la nécessité de surveiller l'apparition d'idées suicidaires, d'un comportement suicidaire ou d'intentions autodestructrices. Si de tels symptômes surviennent, il faut immédiatement consulter le médecin.

Contraceptifs hormonaux

Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine:

Une association éthinylestradiol/lévonorgestrel a pour effet d'augmenter d'environ un facteur 2 la clairance de la lamotrigine, ce qui entraîne une réduction des taux de lamotrigine (voir «Interactions»). Après la titration de la dose, des doses d'entretien plus élevées de lamotrigine s'avèrent donc nécessaires dans la plupart des cas en vue d'obtenir un effet thérapeutique optimal (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions posologiques particulières»). Chez les femmes ne recevant pas déjà un inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine, mais prenant un contraceptif hormonal pour lequel est prévu un intervalle sans principe actif («semaine sans prise»), une augmentation graduelle temporaire des taux de lamotrigine est observée dans cet intervalle, pouvant entraîner des effets indésirables. Ces augmentations sont plus importantes lorsque les augmentations de la dose de lamotrigine sont effectuées durant la semaine sans principe actif ou les jours précédents. Il convient de rendre les patientes attentives à ces fluctuations.

L'altération de la clairance de la lamotrigine doit être prise en considération particulièrement chez les femmes qui commencent ou finissent la prise de contraceptifs hormonaux durant le traitement par la lamotrigine. Dans la plupart de ces cas, une adaptation de la dose de la lamotrigine s'avère nécessaire.

- Effets de la lamotrigine sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux:

Une prise de lamotrigine en association à un contraceptif hormonal (association éthinylestradiol/lévonorgestrel) entraîne une augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel ainsi qu'une modification des taux sériques de FSH et de LH (voir «Interactions»). On ne peut pas exclure définitivement le fait que l'efficacité contraceptive chez certaines patientes prenant un contraceptif hormonal en association à la lamotrigine soit diminuée. Par conséquent, les patientes doivent être invitées à signaler immédiatement des modifications de leurs menstruations, à savoir des métrorragies.

Effets de la lamotrigine sur les substrats du transporteur de cation organique 2 (OCT-2)

La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale via les protéines OCT-2 (voir «Interactions»). Avec certains médicaments, dont l'élimination passe principalement par cette voie, les concentrations plasmatiques peuvent par conséquent augmenter. La co-administration de lamotrigine et de substrats de l'OCT-2 avec fenêtre thérapeutique étroite n'est pas recommandée.

Dihydrofolate-réductase

La lamotrigine est un inhibiteur faible de la dihydrofolate-réductase; c'est pourquoi, en cas de traitement prolongé, une interférence avec le métabolisme des folates est possible.

Toutefois, pendant des traitements ayant duré jusqu'à un an, des modifications significatives du taux d'hémoglobine, du volume globulaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n'ont pas pu être constatées. Dans le petit groupe étudié (n = 14), la concentration érythrocytaire de folates ne s'est pas modifiée pendant un suivi allant jusqu'à 5 ans.

Altérations de la fonction hépatique

Tant dans le cadre des syndromes d'hypersensibilité qu'en dehors de ceux-ci, on a observé des troubles de la fonction hépatique et une défaillance hépatique. Une augmentation des taux d'enzymes hépatiques et de rares cas de troubles de la fonction hépatique, y compris l'hépatite et l'insuffisance hépatique grave (avec issue fatale dans de très rares cas) et une pancréatite, ont été décrits. Chez les patients présentant d'autres symptômes d'une réaction d'hypersensibilité, on recommandera donc de contrôler aussi les paramètres de la fonction hépatique.

Rhabdomyolyse, défaillance multi-organes, DIC

On rapporte dans la littérature que les crises d'épilepsie sévères, y compris l'état de mal épileptique, peuvent induire une rhabdomyolyse, une défaillance de plusieurs organes et une coagulopathie de consommation aiguë (CIVD, coagulation intravasculaire disséminée) d'issue parfois mortelle. Des cas similaires sont survenus sous traitement antiépileptique par la lamotrigine.

ECG typique de Brugada

Dans de très rares cas, une corrélation a été constatée avec un tracé d'ECG typique de Brugada, bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être confirmé. Aussi, l'utilisation de la lamotrigine chez des patients présentant un syndrome de Brugada ne doit être envisagée qu'avec une prudence particulière, s'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.

Précautions particulières lors du traitement de troubles bipolaires par Lamotrigin Desitin dispersible

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

Le traitement médicamenteux des enfants et adolescents souffrant d'affections dépressives sévères et d'autres troubles psychiatriques est lié à un risque accru d'idées et de comportements suicidaires.

Traitements associés en cas de troubles bipolaires

Pour les patients atteints de troubles bipolaires ayant un risque imminent d'épisode maniaque, il faut envisager un traitement combiné si la situation clinique l'exige. Actuellement, il n'existe pas de données contrôlées concernant l'utilisation de la lamotrigine en association à des traitements visant à prévenir les épisodes maniaques en cas de trouble bipolaire. Les quelques données disponibles à propos de la sécurité d'emploi et des interactions (voir «Interactions») lors d'un traitement associant le lithium et la lamotrigine indiquent que les interactions entre lithium et lamotrigine ne sont au moins pas très fréquentes.

Interactions

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Les uridine-5'-diphospho (UDP)-glucuronyltransférases (UGT) semblent être les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.

Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronidation peuvent par conséquent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. En outre, les inducteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent potentialiser le métabolisme de la lamotrigine. Rien ne prouve que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut certes induire son propre métabolisme, mais cet effet n'est que modéré et des conséquences cliniques pertinentes sont peu probables.

Les médicaments qui ont une influence cliniquement pertinente prouvée sur la concentration de la lamotrigine sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Pour les instructions posologiques particulières de ce médicament, consulter la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Le tableau énumère également les médicaments qui se sont avérés avoir peu ou pas d'effet sur la concentration de lamotrigine. Aucun effet clinique n'est généralement attendu lors de l'administration concomitante des médicaments mentionnés. Il convient cependant d'être prudent chez les patients dont l'épilepsie est particulièrement sensible aux fluctuations de la concentration de lamotrigine.

Influence des médicaments sur la concentration de la lamotrigine

Pour les instructions posologiques, voir «Posologie/Mode d'emploi» sous «Instructions posologiques particulières en cas d'épilepsie et de trouble bipolaire»; pour les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux, voir aussi «Mises en garde et précautions» – «Contraceptifs hormonaux».

Interactions avec les antiépileptiques

Le valproate, qui inhibe la glucuronidation de la lamotrigine, diminue le métabolisme de la lamotrigine. La demi-vie d'élimination s'allonge, passant en moyenne de 29 heures à 70 heures (± 14 heures). En cas d'administration concomitante de lamotrigine et de valproate, il faut ajuster la dose de lamotrigine (Voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone), qui induisent les isoenzymes du cytochrome P450, induisent également les UGT et augmentent ainsi la métabolisation de la lamotrigine. La demi-vie d'élimination de la lamotrigine peut alors être réduite à environ 15 heures. En cas d'administration concomitante de lamotrigine et des médicaments précités, il faut ajuster la dose de la lamotrigine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez des patients traités par la carbamazépine et auxquels on a en outre donné de la lamotrigine, des effets sur le SNC tels que vertiges, ataxie, diplopie, vision floue et nausées ont été observés. En général, ces effets secondaires ont disparu dès que la dose de carbamazépine a été réduite. Un effet similaire a été observé dans le cadre d'une étude sur la lamotrigine et l'oxcarbazépine chez des sujets adultes en bonne santé. Toutefois, aucune étude n'a été menée à dose réduite.

Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé à des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mg d'oxcarbazépine, l'oxcarbazépine n'a provoqué aucune modification au niveau de la métabolisation de la lamotrigine et la lamotrigine n'a exercé aucune influence sur le métabolisme de l'oxcarbazépine.

Une étude menée chez des sujets sains n'a montré aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la lamotrigine en cas d'administration concomitante de felbamate (1200 mg 2× par jour) et de lamotrigine (100 mg 2× par jour pendant 10 jours).

Selon une analyse rétrospective des taux plasmatiques chez des patients, auxquels de la lamotrigine, avec ou sans gabapentine, avait été administrée, il semble que la gabapentine n'affecte pas la clairance de la lamotrigine.

Les interactions pharmacocinétiques potentielles entre le lévétiracétam et la lamotrigine ont été investiguées dans des études cliniques contrôlées contre placebo. Les résultats indiquent que ni la lamotrigine n'affecte la pharmacocinétique du lévétiracétam, ni le lévétiracétam n'affecte la pharmacocinétique de la lamotrigine.

L'administration concomitante de prégabaline (200 mg 3× par jour) n'a eu, dans une étude clinique, aucun effet sur la concentration résiduelle de lamotrigine à l'état d'équilibre.

Le topiramate n'a pas induit d'altérations des taux plasmatiques de la lamotrigine dans des études cliniques. L'administration de lamotrigine a toutefois entraîné une augmentation de 15% de la concentration du topiramate.

Dans une étude chez des patients épileptiques, l'administration concomitante de zonisamide (200 à 400 mg/jour) et de lamotrigine (150 à 500 mg/jour) pendant 35 jours n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine.

Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients présentant des crises convulsives partielles, l'administration simultanée de lacosamide (200, 400 ou 600 mg/jour) n'a pas eu d'effets sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine.

Dans une analyse commune des données provenant de trois études cliniques contrôlées contre placebo visant à évaluer l'administration supplémentaire de pérampanel chez des patients présentant des crises convulsives partielles et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées, la dose la plus élevée de pérampanel étudiée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%.

Bien que des altérations des taux plasmatiques d'autres antiépileptiques aient été signalées, les études contrôlées n'ont révélé aucun indice suggérant que la lamotrigine ait un effet sur la concentration plasmatique des antiépileptiques concomitants. Des études in vitro montrent que la lamotrigine ne déplace pas d'autres antiépileptiques de leurs liaisons aux protéines.

Interactions avec des psychotropes

Chez 12 sujets, l'administration orale de doses répétées de bupropion n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lamotrigine et a seulement provoqué une légère augmentation de l'AUC du métabolite glucuroconjugué de la lamotrigine.

Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé, une dose de 15 mg d'olanzapine a eu pour effet de réduire l'AUC et la C_max de la lamotrigine respectivement de 24% et 20%. La lamotrigine à une dose de 200 mg n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'olanzapine.

Chez 14 adultes sains, l'administration orale de doses journalières répétées de 400 mg de lamotrigine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 2 mg de rispéridone. Après administration concomitante de 2 mg de rispéridone et de 2 mg de lamotrigine, 12 sujets sur 14 ont fait état de somnolence, à l'inverse d'un sujet sur 20 en cas d'administration de rispéridone seule et d'aucun en cas d'administration de lamotrigine seule. L'influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été examinée dans cette étude.

Dans une étude de pharmacocinétique sur 18 patients adultes souffrant de troubles bipolaires de type I, placés sous un régime de lamotrigine établi (≥100 mg/jour), la dose d'aripiprazole a été augmentée de 10 mg/jour jusqu'à une dose-cible de 30 mg/jour en l'espace de 7 jours. Cette dose a ensuite été administrée quotidiennement pendant 7 autres jours. On a alors observé une diminution moyenne de la C_max et de l'AUC de la lamotrigine de 10% environ.

Dans les expériences d'inhibition effectuées in vitro, l'incubation simultanée avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam n'a eu qu'une faible influence sur la formation du dérivé 2-N-glucuroconjugué, le principal métabolite de la lamotrigine. La signification clinique de ces observations n'est pas claire étant donné qu'il n'existe pas d'études menées in vivo. Il faut donc être prudent lorsque l'on associe la lamotrigine à l'une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments qui sont essentiellement métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6. Les résultats d'études menées in vitro prouvent en outre qu'il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influent sur la clairance de la lamotrigine.

Chez 20 sujets sains qui ont reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre deux fois par jour et 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n'a pas été largement modifiée (< 10% de réduction de l'AUC). L'influence de cette association médicamenteuse sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été explorée dans cette étude. Une dose de 100 mg de lamotrigine représente la moitié de la dose d'entretien recommandée pour l'indication «trouble bipolaire», c'est pourquoi les résultats de cette étude ne peuvent pas exclure une influence éventuellement plus forte sur la pharmacocinétique du lithium pendant un traitement avec la lamotrigine aux doses thérapeutiques.

Interactions avec les contraceptifs hormonaux (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions posologiques particulières» et «Mises en garde et précautions»)

Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamotrigine:

Dans le cadre d'une étude menée sur 16 sujets, l'administration d'une association de 30 μg d'éthinylestradiol et de 150 μg de lévonorgestrel a provoqué une augmentation de près du double de la clairance orale de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l'AUC de la lamotrigine de 52% et une diminution moyenne de la C_max de 39%. Les concentrations sériques de la lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif représentant en moyenne près du double des concentrations mesurées sous la co-médication.

D'autres contraceptifs oraux et traitements de substitution hormonale (HET) n'ont pas été investigués bien que ceux-ci puissent avoir un effet semblable sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.

Effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique du contraceptif hormonal:

Dans le cadre d'une étude menée chez 16 sujets, une dose de 300 mg de lamotrigine à l'état d'équilibre n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol dans un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel a été observée, cette augmentation ayant entraîné une réduction moyenne de l'AUC du lévonorgestrel de 19% et une réduction moyenne de la C_max de 12%. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d'œstradiol au cours de l'étude a indiqué chez quelques femmes un certain déficit au niveau de la suppression de l'activité hormonale ovarienne, bien que la détermination des taux de progestérone dans le sérum n'ait révélé aucune indication hormonale d'une ovulation chez les 16 sujets. L'effet de l'augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine (voir «Mises en garde et précautions»). À ce jour, aucune étude n'a été conduite avec une posologie de lamotrigine autre que 300 mg/jour, ni des études sur d'autres médicaments contenant des hormones féminines.

Interactions avec d'autres médicaments

Dans le cadre d'une étude menée chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a eu pour effet d'augmenter la clairance de la lamotrigine et de réduire la durée de demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement de soutien par la rifampicine, le régime thérapeutique recommandé dans le cas d'une co-médication de la lamotrigine avec des inducteurs de la glucuronidation devrait être utilisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans une étude chez 18 sujets sains, un traitement associant lopinavir/ritonavir et lamotrigine a entraîné une diminution du taux plasmatique de la lamotrigine de 50% environ. Cet effet a été expliqué par l'induction de la glucuronidation. Chez les patients recevant simultanément lopinavir/ritonavir et lamotrigine, il faudrait par conséquent utiliser le régime thérapeutique recommandé pour la co-médication à base de lamotrigine et d'inducteurs de la glucuronidation (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les concentrations de lopinavir et de ritonavir n'ont pas été altérées par la co-médication avec la lamotrigine.

Dans une étude chez 17 sujets sains, un traitement associant atazanavir et ritonavir a entraîné une diminution de l'AUC plasmatique de la lamotrigine de 32% en moyenne et de la C_max de 6% (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions posologiques particulières»).

L'atazanavir en monothérapie, dans la même étude, n'a pas influé de manière significative ou cliniquement pertinente sur l'exposition à la lamotrigine.

Dans une étude chez des sujets adultes en bonne santé, le paracétamol à la dose de 1 g (quatre fois par jour) a réduit l'AUC plasmatique et la C_min de la lamotrigine respectivement de 20% et 25% en moyenne.

Les résultats d'études in vitro de l'effet de la lamotrigine sur OCT-2 montrent que c'est la lamotrigine, et non pas son métabolite N(2)-glucuroconjugué, qui inhibe OCT-2 à des concentrations potentiellement pertinentes cliniquement. Ces résultats démontrent qu'avec une CI₅₀ de 53,8 µM, la lamotrigine est un inhibiteur d'OCT-2 (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Un grand nombre de données recueillies chez des femmes enceintes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (plus de 8700) ne montre pas d'augmentation importante du risque de malformations congénitales majeures, y compris de fentes labio-palatines. Les études expérimentales chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Lamotrigin Desitin dispersible ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un traitement par la lamotrigine au cours d'une grossesse est jugé nécessaire, on utilisera la dose thérapeutique la plus faible possible.

La lamotrigine inhibe faiblement l'activité de la dihydrofolate-réductase. Il existe ainsi, comme avec d'autres inhibiteurs de l'acide folique, un risque théorique de malformations fœtales chez l'être humain à la suite d'une diminution de la concentration de folates, lorsque la mère est traitée par un inhibiteur de folates pendant la grossesse. La prise d'acide folique lors de la planification d'une grossesse ainsi qu'en début de grossesse peut être envisagée.

En règle générale, le risque de malformations congénitales dans la descendance de mères ayant été traitées avec des antiépileptiques est augmenté d'un facteur 2-3 par rapport à l'incidence attendue dans la population en général (env. 3%). Les malformations les plus souvent rapportées dans ce contexte sont les fentes palatines, les malformations cardiovasculaires et les défauts du tube neural.

Les données post-marketing de plusieurs registres prospectifs de grossesse documentent les résultats observés chez plus de 8700 femmes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse. En résumé, ces données ne fournissent pas d'indications homogènes d'un risque fortement accru de malformations congénitales. Une augmentation du risque de fente labio-palatine isolée ressort des données d'un nombre limité de rapports. Une étude cas-témoins réalisée en comparaison d'autres malformations congénitales graves n'a pas permis de démontrer d'augmentation du risque de fente labio-palatine suite à une exposition à la lamotrigine.

Par ailleurs, des rapports isolés font état d'anencéphalie dans la descendance de mères ayant été traitées par la lamotrigine pendant la grossesse (voir «Données précliniques»).

Dans leur ensemble, les données pour la lamotrigine n'indiquent pas d'augmentation nette du risque de malformations congénitales. Au contraire, un traitement associant différents antiépileptiques est lié à un risque plus important de malformations congénitales qu'une monothérapie. Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en polythérapie sont insuffisantes pour pouvoir évaluer si le risque de malformations associé à d'autres agents peut être influencé par l'administration concomitante de la lamotrigine. Pendant la grossesse, il faut, dans la mesure du possible, instaurer une monothérapie.

Les transformations physiologiques liées à la grossesse peuvent influencer le taux sanguin et/ou les effets thérapeutiques de la lamotrigine. Il existe des rapports signalant des taux réduits de lamotrigine – avec le risque potentiel de perte du contrôle des crises – pendant la grossesse. Après l'accouchement, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement et causer ainsi un risque d'effets indésirables dépendants de la dose. C'est pourquoi les concentrations sériques de lamotrigine doivent être vérifiées avant, pendant et après la grossesse ainsi que peu de temps après l'accouchement. La dose doit être ajustée au besoin de sorte à maintenir les concentrations sériques de lamotrigine au même niveau qu'avant la grossesse ou de sorte à s'adapter à la réponse clinique. De plus, on restera attentif à la survenue d'effets indésirables dépendants de la dose après l'accouchement. Chez les femmes enceintes sous lamotrigine, une prise en charge clinique adéquate doit être assurée avant et pendant la grossesse ainsi que peu après l'accouchement.

Allaitement

La lamotrigine passe dans le lait maternel en quantités très variables avec des taux de lamotrigine chez le nourrisson pouvant atteindre env. 50% de la concentration sérique de la mère. Il s'ensuit que chez certains enfants nourris au sein, la concentration sérique de lamotrigine peut atteindre une valeur à laquelle des effets pharmacologiques sont possibles.

Il faut mettre en balance le bénéfice potentiel de l'allaitement et le risque possible de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible. Les études expérimentales chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité liée à la lamotrigine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Deux études menées chez des volontaires ont montré que la motricité oculaire fine, la coordination oculaire, les oscillations du tronc et l'effet sédatif subjectif étaient comparables sous lamotrigine aux effets observés sous placebo. Dans les études cliniques avec la lamotrigine, des effets secondaires nerveux centraux, tels que vertiges et diplopie, ont été observés. D'une manière générale, les patients doivent attendre l'effet de la lamotrigine avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Étant donné que la réaction à tous les antiépileptiques est variable d'un sujet à l'autre, le patient doit consulter le médecin pour savoir s'il peut conduire et utiliser des machines en dépit de son épilepsie.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés sous lamotrigine dans des études cliniques chez des patients présentant une épilepsie ou des troubles bipolaires après l'autorisation de mise sur le marché. Ils donnent un aperçu du profil général de sécurité de la lamotrigine, indépendamment de l'indication. Certains de ces effets indésirables sont survenus sous des traitements associés avec une incidence supérieure à celle observée sous monothérapie. La majorité des données provient d'études portant sur l'épilepsie.

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: leucopénie, thrombopénie.

Très rares: autres anomalies hématologiques (notamment neutropénie, anémie, pancytopénie, anémie aplasique, agranulocytose, dans des cas isolés d'issue fatale), lymphadénopathie, lympho-histiocytose hémophagocytaire (cf. «Mises en garde et précautions»).

Des troubles hématologiques et une lymphadénopathie ont été observés aussi bien dans le contexte d'un syndrome DRESS/syndrome d'hypersensibilité qu'en l'absence de ce syndrome (voir «Mises en garde et précautions» et «Affections du système immunitaire»).

Affections du système immunitaire

Très rares: syndrome DRESS/syndrome d'hypersensibilité (y compris symptômes tels qu'exanthèmes, fièvre, lymphadénopathie, œdème du visage, altérations des paramètres hématologiques, hépatiques et rénaux) (voir «Mises en garde et précautions»), hypogammaglobulinémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: agressivité, irritabilité, agitation (observée seulement en cas de troubles bipolaires).

Rares: confusion mentale.

Très rares: tics, hallucinations, cauchemars.

Affections du système nerveux

Très fréquents: sensations vertigineuses (jusqu'à 35% dans certaines études, plus rarement sous monothérapie), céphalées (jusqu'à 26%), ataxie (jusqu'à 19% sous traitement associé, plus rarement sous monothérapie), somnolence (jusqu'à 14%, plus rarement sous monothérapie).

Fréquents: insomnie, tremblement, nystagmus.

Rares: méningite aseptique (cf. «Mises en garde et précautions»).

Très rares: instabilité, troubles moteurs, aggravation d'un syndrome de Parkinson existant, effets extrapyramidaux, choréoathétose*, augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie.

* Dans des cas isolés, des troubles moteurs extrapyramidaux et une choréoathétose ont été décrits chez des patients sans affection sous-jacente correspondante préexistante.

Affections oculaires

Très fréquents: diplopie (jusqu'à 25%, plus rarement sous monothérapie), vision floue (jusqu'à 14%, plus rarement sous monothérapie).

Rares: conjonctivite.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (jusqu'à 18%, plus rarement sous monothérapie), vomissements (jusqu'à 18%, plus rarement sous monothérapie), diarrhée (jusqu'à 12%, plus rarement sous monothérapie).

Affections hépatobiliaires

Très rares: augmentation du taux des paramètres fonctionnels hépatiques, perturbation de la fonction hépatique, insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: exanthème (12 à 14%).

Rares: syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, alopécie.

Très rares: nécrolyse épidermique toxique.

Des exanthèmes ont également été décrits dans le contexte d'un syndrome DRESS (Drug Reaction with eosinophilia and systemic symptoms), aussi connu sous le nom de «syndrome d'hypersensibilité». Cette maladie est associée aux symptômes systémiques les plus divers (voir «Mises en garde et précautions» et «Affections du système immunitaire»).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: arthralgie (observée seulement en cas de troubles bipolaires).

Très rares: réactions de type lupique.

Il existe des rapports de cas signalant une perte de densité minérale osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose et des fractures chez des patients ayant pris de la lamotrigine pendant longtemps. On ignore par quel mécanisme la lamotrigine influence le métabolisme osseux.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: néphrite tubulo-interstitielle*

* peut survenir en relation avec une uvéite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (jusqu'à 10%).

Fréquents: douleurs dorsales et autres (observées seulement en cas de troubles bipolaires).

Indépendamment de l'indication pour laquelle la lamotrigine est administrée, il peut arriver qu'en cours de traitement surviennent un comportement et des idées suicidaires. Dans les tableaux ci-après, on présente les observations respectives pour les deux indications:

Indication Troubles bipolaires

Comparaison de la suicidalité dans les essais cliniques contrôlés contre placebo

Indication Épilepsie

Données cumulées des études contrôlées contre placebo avec 11 antiépileptiques au total*

* dont la lamotrigine (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

On a signalé la prise unique de doses représentant plus de 10 à 20 fois la dose thérapeutique maximale. Certains de ces cas ont eu une issue fatale. Des symptômes tels que nystagmus, ataxie, obnubilation, grand mal et coma sont survenus. Un élargissement du complexe QRS (retard de conduction intraventriculaire) a également été observé après un surdosage.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique de la lamotrigine. En cas de surdosage, il faut hospitaliser le patient, le surveiller et le traiter par des mesures de soutien, le cas échéant en prenant contact avec le Centre d'information toxicologique national. Un traitement visant à diminuer la résorption (charbon activé) doit être administré si cela est indiqué. Le traitement devra ensuite être adapté aux besoins cliniques. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de l'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez 6 volontaires présentant une insuffisance rénale, 20% de la lamotrigine ont été éliminés de l'organisme pendant une séance d'hémodialyse de 4 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AX09

Mécanisme d'action

La lamotrigine est une phényltriazine à action anticonvulsive.

Les résultats des études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux sodiques voltage-dépendants. Dans des expériences électrophysiologiques menées sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage voltage-dépendant, des décharges répétitives continues et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d'épilepsie, que les salves de potentiels d'action suscitées par le glutamate.

Pharmacodynamique

Des tests spéciaux qui permettent d'évaluer l'effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu'à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu'un placebo. Il n'y avait ni perturbation significative de la motricité oculaire fine et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.

Efficacité clinique

Efficacité clinique en prévention des phases dépressives chez les patients présentant un trouble bipolaire

L'efficacité de la lamotrigine à prévenir les phases dépressives chez les patients souffrant de trouble bipolaire de type I a été démontrée par deux études pivot.

Les deux essais cliniques indépendants, multicentriques et randomisés, en double aveugle et contrôlés contre placebo et lithium ont évalué l'efficacité d'une dose fixe (SCAB2003) ou d'une dose variable (SCAB2006) de lamotrigine pour la prévention prolongée des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s'agissait de patients qui avaient présenté auparavant ou présentaient encore un important épisode dépressif (essai SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (essai SCAB2006). Après avoir été stabilisés par la lamotrigine en monothérapie ou un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été randomisés en différents groupes: dose fixe de lamotrigine (essai SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour), et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/l) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.

Les patients ont été affectés par randomisation à une monothérapie donnée qui a été poursuivie sous surveillance jusqu'à ce que l'investigateur juge cliniquement nécessaire d'intervenir en prescrivant un autre médicament psychotrope (ou un traitement par électrochocs) de façon à traiter une récidive/rechute, déjà présente ou imminente, d'épisode affectif de trouble bipolaire. Ce délai (entre la première dose pendant la phase randomisée et la première prescription d'une intervention thérapeutique) était appelé TIME. Les autres critères d'évaluation étaient le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode maniaque (TIMan) et le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode dépressif (TIDep).

Dans les deux essais cliniques, l'analyse principale du délai écoulé jusqu'à la survenue d'un événement bipolaire quelconque (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (Tableau 1), du TIDep (Tableau 2) et du TIMan (Tableau 3) a montré qu'au bout de 12 et 18 mois, la proportion estimée de patients «sans intervention/sans événement» était toujours plus élevée dans le groupe sous lamotrigine que dans le groupe sous placebo. Une comparaison des courbes de Kaplan-Meier a montré, pour TIME (ABE) et TIDep, une différence statistiquement significative entre placebo et lamotrigine, en faveur de cette dernière (p < 0,05).

Tableau 1. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: évaluation de l'efficacité du traitement par le TIME (ABE)*

SCAB2003

SCAB 2006

Données fondées sur les estimations de la survie selon la méthode de Kaplan-Meier.

* Dans cette analyse, tous les participants ayant abandonné l'étude avant d'avoir atteint le TIME ont été considérés comme ayant atteint le TIME, à l'exception des participants chez lesquels l'événement indésirable motivant l'arrêt du traitement n'était pas lié à la symptomatologie d'un trouble bipolaire.

Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: évaluation de l'efficacité du traitement par le TIDep

SCAB2003

SCAB2006

Données fondées sur les estimations de la survie selon la méthode de Kaplan-Meier.

Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: évaluation de l'efficacité du traitement par le TIMan

SCAB2003

SCAB2006

Données fondées sur les estimations de survie selon la méthode de Kaplan-Meier.

Pendant la durée de l'étude, le risque d'intervention motivée par une dépression a été réduit de 33% (SCAB2003) et de 61% (SCAB2006) sous lamotrigine par rapport au groupe sous placebo (modèle à risques proportionnels de Cox: p < 0,05).

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les sujets sains, la lamotrigine est rapidement et totalement résorbée à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (F_abs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (C_max) était atteinte au bout d'environ 2,5 heures (T_max).

Après l'administration d'une dose de 120 mg de lamotrigine à 12 volontaires sains, la valeur moyenne de C_max a été de 1,4 ± 0,33 μg/ml.

La prise de nourriture prolonge la T_max à 3,4 heures, ce qui ne devrait toutefois pas avoir d'importance clinique puisque la quantité absorbée reste la même.

Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, la dose maximale testée.

Il existe une variabilité interindividuelle importante sur le plan de la concentration maximale à l'état d'équilibre. Par contre, chez un sujet donné, la concentration intra-individuelle fluctue très peu.

Distribution

Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la lamotrigine de ses sites de fixation aux protéines plasmatiques, provoqué par d'autres médicaments, induise des phénomènes toxiques.

Le volume de distribution est indépendant de la dose, il est compris entre 0,92 et 1,22 l/kg.

Il n'existe pas de données à propos du franchissement de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (voir «Grossesse/Allaitement»).

Métabolisme

La lamotrigine est fortement métabolisée. Sa métabolisation aboutit principalement au 2-N- et 5-N-glucuronide sous l'action des UDP-glucuronyltransférases. Il se forme aussi un métabolite 2-N-méthyle.

Après la prise répétée de 150 mg de lamotrigine deux fois par jour chez des volontaires sains, on a constaté une légère induction du métabolisme propre de la substance: à l'état d'équilibre, la demi-vie de la lamotrigine a diminué de 25%.

Cependant, rien n'indique que la lamotrigine induise le système enzymatique du cytochrome P₄₅₀ à un point tel que l'on puisse s'attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes.

Élimination

L'élimination de la lamotrigine se fait principalement par l'urine. Près de 94% de la dose administrée sont détectés dans les urines, dont près de 10% en moyenne sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous la forme d'un métabolite 2-N-méthyle et 4% sous la forme de métabolites non clairement identifiés. Environ 2% de la dose sont éliminés avec les selles. Chez l'adulte sain, la clairance moyenne à l'état d'équilibre est de 39 ± 14 ml/min. Chez l'adulte en bonne santé, la demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 24 et 35 heures. Elle chute à 15 heures environ si de la lamotrigine est administrée avec un inducteur de la glucuronidation comme la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de traitement associé avec le valproate seul, la demi-vie d'élimination peut monter à 70 heures (± 14 heures) en moyenne. La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose administrée.

La clairance corporelle totale présente des fluctuations interindividuelles considérables, parce que la vitesse de métabolisation est variable. Les différences intra-individuelles sont moins marquées.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants

La clairance ajustée au poids corporel est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. La valeur maximale est observée chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie d'élimination de la lamotrigine est généralement plus courte chez l'enfant que chez l'adulte (en moyenne environ 7 heures) quand la lamotrigine est administrée avec des inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas d'administration concomitante de lamotrigine et de valproate seul, la valeur moyenne de la demi-vie peut atteindre 45 à 50 heures.

Pour les enfants de moins de 2 ans, on ne dispose encore que de peu de données.

Patients âgés

Les résultats d'une analyse de population incluant des épileptiques jeunes et âgés n'ont pas montré de modifications cliniquement notables de la clairance de la lamotrigine chez les personnes âgées. Après des prises uniques, la clairance était de 35 ml/min chez des sujets de 20 ans, contre 31 ml/min chez des septuagénaires, ce qui correspond à une diminution de 12%. Après 48 semaines de traitement, la diminution de la clairance était de 10% (41 ml/min chez les patients jeunes, contre 37 ml/min chez les patients âgés). On a en outre étudié la pharmacocinétique de la lamotrigine chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance a été en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (entre 0,31 et 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans, après des prises uniques de doses allant de 30 à 450 mg.

Insuffisance rénale

Dans des études pharmacocinétiques menées avec une dose unique chez des insuffisants rénaux, la pharmacocinétique de la lamotrigine était peu modifiée, mais la concentration plasmatique du principal métabolite glucuroconjugué était multipliée par presque 8 par suite de la réduction de la clairance rénale.

Insuffisance hépatique

Une étude a permis de comparer 24 sujets souffrant d'insuffisance hépatique plus ou moins marquée à 12 volontaires sains, du point de vue de la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance a été de 0,31 ml/min/kg (degré A), 0,24 ml/min/kg (degré B) et 0,10 ml/min/kg (degré C), contre 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Une inhibition in vitro des canaux hERG par la lamotrigine n'a été observée qu'avec 323 µM, ce qui représente toutefois au moins 9 fois la concentration non liée de 9 μg/ml (35 μM) chez l'être humain.

Mutagénicité

Les résultats d'une série de tests de mutagénicité indiquent que la lamotrigine ne fait pas encourir de risque génétique à l'être humain.

Carcinogénicité

Des études de longue durée menées chez le rat et la souris n'ont pas montré de carcinogénicité de la lamotrigine.

Toxicité sur la reproduction

Les études portant sur la toxicité sur la reproduction de la lamotrigine chez l'animal à des doses inférieures à la dose de 400 mg/jour utilisée chez l'être humain [sur la base de la surface corporelle (mg/m²)] ont montré une toxicité sur le développement (mortalité accrue, diminution du poids corporel, augmentation des variantes structurelles, troubles neurocomportementaux), mais n'ont révélé aucun effet tératogène.

Lors des études de toxicité sur la reproduction, la lamotrigine n'a pas perturbé la fertilité des animaux.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Il existe des rapports signalant des interférences entre la lamotrigine et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour le dépistage de la phencyclidine (PCP). Les résultats positifs doivent donc être vérifiés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15 – 25 °C) et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57822 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Desitin Pharma GmbH, Liestal

Mise à jour de l’information

Mai 2021