Azactam dry sub 2 g perm buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aztreonamum.

Hilfsstoffe: Argininum (1,56 g/2,0 g); Excipiens pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Durchstechflasche mit 2,0 g Aztreonam.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei Kindern und Erwachsenen ist Azactam angezeigt zur Behandlung folgender Infektionen, bei denen empfindliche gramnegative aerobe Keime nachgewiesen oder vermutet werden:

• Infektionen der Harnwege einschliesslich Pyelonephritis und Zystitis (Erstinfektion oder rezidivierend) und asymptomatische Bakteriurie.
• Infektionen der unteren Atemwege, insbesondere Pneumonie und Bronchitis.
• Bakteriämie/Septikämie.
• Infektionen der Knochen, Gelenke, Weichteile sowie der Haut einschliesslich postoperativer Wundinfektionen und Ulzera, Verbrennungen.
• Intraabdominelle Infektionen einschliesslich Peritonitis.
• Infektionen in der Gynäkologie/Geburtshilfe einschliesslich entzündlicher Erkrankungen des kleinen Beckens und Endometritis.
• Gonorrhö (akute unkomplizierte Infektionen im Urogenital- und Anorektalbereich infolge Betalactamase produzierender oder nicht-produzierender Stämme von N. gonorrhoeae).

Bei Infektionen, bei denen grampositive oder anaerobe Keime nachgewiesen oder vermutet werden, muss Azactam zusammen mit einem entsprechenden Antibiotikum angewendet werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Azactam, steriles Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung, kann mit Wasser für Injektionszwecke oder physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert werden. Azactam eignet sich für die intravenöse Injektion und Infusion und für die intramuskuläre Injektion.

Für Anweisungen bezüglich der Zubereitung von Azactam 2 g Pulver: siehe unter «Hinweise für die Handhabung» im Kapitel «Sonstige Hinweise».

Erwachsene

Azactam kann nach der Rekonstitution intravenös und intramuskulär injiziert werden.

Die Dosierung und die Art der Verabreichung richtet sich nach der Empfindlichkeit des Erregers, dem Schweregrad der Infektion und dem Zustand des Patienten.

Eine maximale Tagesdosis von 8,0 g Azactam sollte nicht überschritten werden.

Bei älteren Patienten ist an die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion zu denken (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei einer Einzelgabe von über 1,0 g bei einer Septikämie, einem lokalisierten Parenchym-Abszess, Peritonitis oder anderen schweren systemischen oder lebensbedrohlichen Infektionen, soll Azactam intravenös verabreicht werden.

Bei systemischen Infektionen, hervorgerufen durch Pseudomonas aeruginosa, wird wegen des oft schweren Verlaufs eine Initialdosis von 2,0 g alle 6 oder 8 Stunden empfohlen.

Bei akuter unkomplizierter Gonorrhö und akuter unkomplizierter Zystitis ist eine Einmalgabe von 1,0 g intramuskulär wirksam.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrie

Für Säuglinge im Alter von über einer Woche und bei Kleinkindern bis zu 2 Jahren: 30 mg/kg Körpergewicht Azactam i.v. alle 6–8 Stunden.

Für Kinder ab 2 Jahren bis zu 12 Jahren mit schweren Infektionen werden 50 mg/kg Azactam i.v. alle 6–8 Stunden empfohlen.

Bei Infektionen, hervorgerufen durch Pseudomonas aeruginosa, wird für alle Patienten eine Dosierung von 50 mg/kg alle 6 bis 8 Stunden empfohlen.

Für Neugeborene unter einer Woche Lebensalter liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor. Die Anwendung von Azactam muss deshalb sorgfältig abgewogen werden.

Die maximale Tagesdosis für Kinder sollte die maximale empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit vorübergehender oder ständiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion können die Serumspiegel von Aztreonam erhöht sein.

Da Aztreonam hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden wird, wird empfohlen, bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min die Initialdosis von 1,0 g oder 2,0 g zu applizieren und diese nachher zu halbieren. Liegt die Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min, dann soll initial die übliche Dosis von 0,5 g, 1,0 g oder 2,0 g appliziert werden. Die Erhaltungsdosis beträgt ¼ der üblichen Dosis und wird in 6-, 8- oder 12-stündlichen Intervallen gegeben.

Werden Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz hämodialysiert, soll zusätzlich zur Erhaltungsdosis nach jeder Hämodialyse 1⁄8 der Initialdosis verabreicht werden.

Sind jedoch nur die Werte des Serum-Kreatinins des Patienten verfügbar, dann kann folgende Formel zur Errechnung der ungefähren Kreatinin-Clearance verwendet werden:

Männer: Gewicht (kg) × (140 – Lebensalter in Jahren) : 72 × Serum-Kreatinin (mg/100 ml).

Frauen: 0,85 × obiger Wert.

Leberinsuffizienz

Die Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind limitiert. Es wird empfohlen, bei Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose in Langzeitbehandlung die Dosis um 20–25% zu reduzieren; dies insbesondere, wenn gleichzeitig die Nierenfunktion beeinträchtigt ist. Dosisänderungen bei Patienten mit stabiler Gallenblasen-Zirrhose oder anderen chronischen Lebererkrankungen sind nicht nötig, ausser bei gleichzeitiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Ältere Patienten

Dosislimitierender Faktor bei älteren Patienten ist der Nierenzustand. Die Dosis sollte aufgrund der Kreatinin-Clearance festgelegt werden (siehe unter «Dosierung/Anwendung: Niereninsuffizienz»).

Schwere Infektionen

Bei Patienten mit schweren Infektionen sollen gleichzeitig zu Beginn der Behandlung neben Azactam noch andere Antibiotika appliziert werden, um über ein breites antimikrobielles Spektrum zu verfügen. Nach Vorliegen des bakteriologischen Befundes, Kenntnis der Erreger und deren Empfindlichkeit, soll die geeignete Antibiotika-Therapie fortgeführt werden.

Azactam kann zur empirischen Therapie gleichzeitig mit anderen Antibiotika wie z.B. Erythromycin, Metronidazol, Penicillinen, Vancomycin, Clindamycinphosphat und Aminoglykosiden eingesetzt werden.

Bei Patienten mit schweren Pseudomonas-Infektionen kann sich die Kombination von Azactam mit Aminoglykosiden wegen der synergistischen Wirkung als nützlich erweisen. Diese Kombination erwies sich in vitro gegen viele Stämme von Enterobakterien und anderen gramnegativen aeroben Bazillen ebenfalls als synergistisch.

Da Aminoglykoside potentiell nephrotoxisch und ototoxisch sind, muss nach Vorschrift des Herstellers dieser Präparate die Nierenfunktion kontrolliert werden, insbesondere, wenn hohe Aminoglykosiddosen verabreicht werden oder die Behandlung länger dauert.

Therapiedauer

Abhängig vom Schweregrad der Infektion beträgt die Therapiedauer im Allgemeinen 5 bis 14 Tage. In Ausnahmefällen kann auch bis zur Elimination der Krankheitserreger bzw. bis zur Rückbildung der Symptome über längere Zeit mit Azactam weiterbehandelt werden. Sollte sich keine Besserung der Erkrankung abzeichnen, dann sollte die Aztreonam-Empfindlichkeit der Erreger überprüft werden.

Kontraindikationen

Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Aztreonam oder andere Bestandteile des Arzneimittels.

Bei allergischen Reaktionen gegenüber Aztreonam soll das Präparat abgesetzt werden. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern die entsprechenden Notfallmassnahmen einschliesslich der Gabe von Adrenalin.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die bisherigen Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten mit einer bekannten Penicillinallergie keine Überempfindlichkeit gegenüber Azactam zeigen. Bis umfangreichere klinische Erfahrungen vorliegen, sollten Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (Anaphylaxie und/oder Urtikaria) gegen Penicilline oder Cephalosporine aufgetreten ist, mit Azactam unter Berücksichtigung von Nutzen und Risiko behandelt werden. Generell gilt Vorsicht bei Patienten mit Allergieneigung, insbesondere gegenüber Arzneimitteln. Bei einer allergischen Reaktion gegenüber Azactam soll das Präparat abgesetzt werden. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern die entsprechenden Notfallmassnahmen, einschliesslich der Gabe von Adrenalin.

Eine Therapie mit Beta-Lactamen, einschliesslich Aztreonam, kann eine Enzephalopathie verursachen (z.B. Verwirrtheit, Bewusstseinsstörung, Epilepsie, Bewegungsstörung); insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz und in Verbindung mit einer Beta-Lactam Überdosierung.

Bei Vorliegen einer Leber- oder Nierenerkrankung soll – bis weitere Erfahrungen vorliegen – Azactam nur unter ärztlicher Aufsicht (Leberfunktionstests) eingesetzt werden.

Die Anwendung von Antibiotika kann zu übermässigem Wachstum unempfindlicher Keime und/oder Pilze führen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Da Antibiotika die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen können, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Azactam zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen zu treffen.

Aztreonam beeinflusst die grampositive und anaerobe Darmflora. Über Clostridium difficile assoziierte Diarrhö (CDAD), deren Schweregrad von leichter Diarrhö bis hin zur tödlichen Kolitis reichen kann, wurde mit fast allen Antibiotika (einschliesslich Azactam) berichtet. Bei allen Patienten mit Diarrhö oder gastrointestinalen Blutungen nach einer Antibiotikatherapie muss eine CDAD in Betracht gezogen werden. Dieses Risiko besteht umso mehr, wenn eine Kombinationstherapie mit anderen Antibiotika oder Zytostatika veranlasst wird.

Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind. Falls eine CDAD vermutet oder gesichert ist, muss eine Antibiotikatherapie, die nicht gegen Clostridium difficile gerichtet ist, eventuell abgesetzt und durch eine adäquate alternative Therapie ersetzt werden. Peristaltik-hemmende Präparate sind in diesem Fall kontraindiziert.

Obschon klinisch keine Hinweise auf erhöhte Blutungsneigung gegeben sind, soll vorläufig bis auf weiteres den hämatologischen Parametern eine erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt werden.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Aztreonam, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Azactam unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Hinweis

Azactam enthält Arginin. Bei Neugeborenen mit geringem Geburtsgewicht kann deshalb die Verabreichung von Azactam einen Anstieg des Serumarginin-, Insulin- und indirekten Bilirubinspiegels zur Folge haben, wobei die Auswirkungen noch nicht vollständig geklärt sind.

Interaktionen

Cefoxitin und Imipenem können in vitro infolge von Betalactamaseinduktion eine antagonistische Wirkung mit Azactam und anderen Betalactamantibiotika gegen Enterobacter-Spezies und gegen Pseudomonas-Spezies verursachen.

Eine synergistische Wirkung mit Aminoglykosid-Antibiotika gegen zahlreiche Stämme von Pseudomonas sp. und Enterobakterien ist in vitro nachgewiesen. Mit Clindamycin, Cefoxitin, Penicillin, Cloxacillin, Erythromycin und Vancomycin wurden keine antagonistischen Wirkungen gegen grampositive oder gramnegative Erreger beobachtet (Dosierungsanleitung, Kombinationstherapie).

Die Verabreichung von Klavulansäure zusammen mit Aztreonam führt zu einer synergistischen Wirkung gegen β-Lactamasen produzierende Keime wie Enterobacter, Klebsiella, Bacteroides fragilis.

Eine antagonistische Wirkung gegen Klebsiella wurde beobachtet mit einer gleichzeitigen Verabreichung von Chlor­amphenicol.

In speziellen Interaktionsstudien mit Einmalgaben von Azactam in Kombination mit Gentamycin, Clindamycin und Metronidazol wurde keine Veränderung der pharmakokinetischen Parameter und Unverträglichkeitsreaktionen festgestellt.

Gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Furosemid führte zu einem etwas höheren Aztreonam-Serumspiegel, der klinisch nicht relevant ist. Eine Disulfiram-ähnliche Reaktion ist bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol aufgrund der chemischen Struktur von Aztreonam nicht zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen haben keine Risiken (Teratogenität, Embryo-, Fötotoxizität) für den Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Aztreonam passiert die Plazenta und tritt in den Fötalkreislauf über.

Aztreonam wurde auch in der Muttermilch festgestellt; die Konzentrationen betragen weniger als 1% der gleichzeitigen Serumkonzentration.

Deshalb sollte Azactam während der Schwangerschaft und der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Während der Anwendung von Azactam soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann einen entscheidenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben, sollte eine Enzephalopathie eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).

Unerwünschte Wirkungen

Folgende Nebenwirkungen konnten in einen sicheren oder möglichen Zusammenhang mit der Azactam-Behandlung gebracht werden (Inzidenzraten: häufig: ≥1% – <10%; gelegentlich: ≥0,1% bis <1%; selten: <0,1%):

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Candidiasis (vaginale), Vaginitis.

Unter der Behandlung mit Azactam kann es zu einer Superinfektion kommen. In diesen Fällen ist die geeignete Therapie einzuleiten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: vorübergehende Eosinophilie, Beeinflussung der Blutgerinnung (vorübergehender Anstieg der Prothrombin- und partiellen Thromboplastinzeit, Blutungen), Anämie, Thrombozytopenie, Thrombozytose, Leukozytose, Neutropenie, Panzytopenie und positiver Coombs-Test.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit/Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Parästhesien, Schwächegefühl, Enzephalopathie (Verwirrtheit, Bewusstseinsstörung, Epilepsie, Bewegungsstörung).

Augenerkrankungen

Selten: Doppeltsehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus.

Herz- und Gefässerkrankungen

Selten: Blutdruckabfall, EKG-Veränderungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Atembeschwerden bis Atemnot, pfeifender Atem, Niesen, verstopfte Nase, Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Durchfall, Brechreiz/Erbrechen, Übelkeit, Bauchkrämpfe, Mundulzerationen, Geschmacksveränderungen.

Selten: Durchfälle unter Beteiligung von Clostridium difficile, einschliesslich pseudomembranöse Colitis und gastrointestinale Blutung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: vorübergehender Anstieg der Transaminasen und alkalischen Phosphatase ohne klinische Symptome, Gelbsucht, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Erythema exsudativum multiforme, exfoliative Dermatitis, Petechien.

Selten: angioneurotische Ödeme, Juckreiz/Hautrötung, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Purpura.

Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: vorübergehender Anstieg des Serumkreatinins.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: bei schneller Injektion leichtes Brennen an der i.v.-Injektionsstelle und Phlebitis/Thrombophlebitis; leichtes Brennen an der i.m.-Einstichstelle.

Selten: Anaphylaxie, Unwohlsein, Schwitzen, Brustschmerzen, Spannen/Ziehen in der Brust, Mundgeruch, Muskelschmerzen, Fieber.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aztreonam kann bei Überdosierung mittels Hämodialyse und/oder Peritoneal-Dialyse aus dem Plasma entfernt werden. Ebenfalls konnte Azactam mittels kontinuierlicher arteriovenöser Hämofiltration aus dem Serum entfernt werden.

Eine Therapie mit Beta-Lactamen, einschliesslich Aztreonam, kann eine Enzephalopathie verursachen (z.B. Verwirrtheit, Bewusstseinsstörung, Epilepsie, Bewegungsstörung); insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz und in Verbindung mit einer Beta-Lactam Überdosierung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DF01, Monobactam-Antibiotikum

Azactam (Aztreonam, Squibb) ist der erste Vertreter einer neuen Gruppe von Antibiotika, den Monobactamen, und ist betalactamasestabil.

Azactam eignet sich zur gezielten Behandlung von Infektionen mit gramnegativen, aeroben Bakterien. Gegen grampositive Erreger und Anaerobier ist Azactam nicht wirksam.

Die bakterizide Wirkung von Aztreonam resultiert aus einer Hemmung der Zellwandsynthese infolge der hohen Affinität des Antibiotikums für Penicillin-Bindungs-Protein 3 (PBP3). Die Molekularstruktur von Aztreonam ist ausgesprochen resistent gegen Hydrolyse durch Betalactamasen (d.h. Penicillinasen und Cephalosporinasen), die von den meisten grampositiven und gramnegativen Erregern produziert werden. Die mikrobiologische Wirksamkeit bleibt über einen grossen pH-Bereich erhalten, sowohl in Gegenwart von Human-Serum als auch unter anaeroben Bedingungen. Aztreonam induziert auch keine Betalactamase-Aktivität, im Gegensatz zu den meisten Betalactam-Antibotika.

Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstestes zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können. Die Empfindlichkeit auf Aztreonam kann anhand von standardisierten Verfahren, wie sie beispielsweise vom «Clinical and Laboratory Standards Institute» (CLSI) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests, bestimmt werden. Dabei werden vom CLSI die folgenden Parameter als Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

In vitro Wirkspektrum

Zu den gramnegativen aeroben Keimen, die in vitro empfindlich sind, gehören:

¹ Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 14–22 (1985);

² Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 5–13 (1985);

³ Squibb Research Investigator's Brochure, Tab. 4 (1982);

^a einige Stämme empfindlich;

^b einschliesslich Penicillinase-produzierende Stämme;

^c einschliesslich Ampicillin-resistente und andere Penicillinase-produzierende Stämme.

Zusätzlich ist Aztreonam gegenüber weiteren gramnegativen aeroben Keimen wie Pasteurella multocida und Aeromonas hydrophila wirksam. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist bisher noch nicht überprüft worden.

Immunologie

Eine Kreuzreaktion von Cephalotin mit IgE-Antikörpern gegen Penicillin konnte sowohl in vitro als auch in vivo gezeigt werden. Im Gegensatz dazu haben ähnliche Studien gezeigt, dass eine signifikante Kreuzreaktion von Aztreonam und Penicillin oder Cephalotin auf der Ebene der menschlichen IgE-Antikörper fehlt. Patienten mit positiven Hauttests auf Penicillin zeigten selten einen reproduzierbaren positiven Hauttest auf Aztreonam.

20 Patienten mit einem positiven Hauttest auf Penicillin und einem negativen Aztreonam-Hauttest haben Aztreonam ohne Anzeichen einer Überempfindlichkeit vertragen. Das relativ geringe immunogene Potential kann auch damit dokumentiert werden, dass nur bei einem von 36 geprüften Probanden nach Mehrfachdosen mit Azactam Antikörper gegen Aztreonam gefunden wurden.

Resistenzentwicklung

Aztreonam hat eine grosse Resistenz gegenüber Hydrolyse durch bakterielle Betalactamasen (sowohl von Plasmiden als auch Chromosomen) klassifiziert als Richmond Sykes Typen I, III und V.

Enzyme des Richmond Sykes Typ IV, welche beispielsweise von Klebsiella oxytoca produziert werden, können Aztreonam hingegen hydrolysieren. Ebenfalls ein Enzym des Typs V, PSE 2, produziert von Pseudomonas aeruginosa, ist in der Lage, Aztreonam zu hydrolysieren. Auch eine Betalactamase, welche von Bacteroides produziert wird, kann Aztreonam langsam hydrolysieren.

Es wurde diskutiert, ob einige Betalactamase-produzierende gramnegative Bakterien gegen Aztreonam resistent sind, indem sich das Enzym an das Medikament bindet und so eine Bindung an das Penicillin-Protein verhindert.

In vitro sind gewisse Stämme von E. cloacae, welche anfänglich empfindlich waren, gegenüber Aztreonam resistent; nach langer Aztreonam-Behandlung konnten ebenfalls resistente E. cloacae-Stämme isoliert werden. Diese Keime waren gegen Cephalosporine der 3. Generation sowie Breitspektrum-Penicilline auch resistent, können aber empfindlich auf Imipenem reagieren.

Pharmakokinetik

Absorption

Erwachsene: Eine intravenöse Infusion (30 min) in einer Dosierung von 0,5 g, 1,0 g und 2,0 g Azactam führte unmittelbar nach der Verabreichung zu Serumspiegeln von 54, 90 und 204 µg/ml. Nach 8 Stunden lagen die Serum-Konzentrationen bei 1, 3 und 6 µg/ml.

Eine intravenöse Injektion (3 min) von 0,5 g, 1,0 g und 2,0 g führte analog zu Serumspiegeln von 58, 125, 242 µg/ml.

Nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 0,5 g, 1,0 g und 2,0 g wird der maximale Spiegel nach etwa 1 Stunde erreicht. Intramuskulär appliziertes Azactam ist 100% bioverfügbar. Mit analogen i.m. oder i.v. Gaben ist der Serum-Spiegel 1 Stunde nach der Verabreichung gleich hoch.

Die Serum-Spiegel von Aztreonam nach einer Einzelgabe von 0,5 g, 1,0 g (i.m. und i.v.) oder 2,0 g i.v. geben Spiegel, die höher sind, als die MHK₉₀ für Neisseria-Arten, H. influenzae und die meisten Enterobakterien während einer Dauer von 8 Stunden (für Enterobacter sp. liegen die Serum-Spiegel höher als die MHK₈₀ dieser Stämme). Eine Einzelgabe von Azactam 2,0 g i.v. ergibt höhere Konzentrationen, als die MHK₉₀ für P. aeruginosa während etwa 4 Stunden. Die oben erwähnten Dosen von Azactam resultieren in mittleren Urin-Konzentrationen, die höher liegen als die MHK₉₀ für alle erwähnten Erreger, für die Dauer von 12 Stunden.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State betrug bei Gesunden durchschnittlich 0,18 l/kg, in etwa equivalent zum extrazellulären Flüssigkeitsvolumen. Es kann bei schwer kranken Patienten bis aufs Doppelte ansteigen.

Die Serum-Proteinbindung liegt bei 56% und ist dosisunabhängig.

I.v. und i.m. Gaben von 0,5 g oder 1,0 g alle 8 Stunden während 7 Tagen führten zu keiner Kumulation.

Aztreonam dringt rasch in viele Körperflüssigkeiten und Gewebe ein. Messbare Konzentrationen werden in folgenden Körperflüssigkeiten und -geweben gemessen: Galle, Blasensekret, Bronchialsekret, Zerebrospinalflüssigkeit (entzündete Hirnhaut), Perikardialflüssigkeit, Pleuralflüssigkeit, Synovialflüssigkeit, Herzohren, Endometrium, Eileiter, Fettgewebe, Oberschenkelknochen, Gallenblase, Nieren, Dickdarm, Leber, Lunge, Gebärmutter, Eierstöcke, Prostata, Skelettmuskeln, Haut, Brustbein, Peritonealflüssigkeit. Es passiert die Plazenta und wird auch in der Amnionflüssigkeit festgestellt. Aztreonam tritt in die Muttermilch über. Die Milchspiegel machen jedoch weniger als 1% des mütterlichen Serum-Spiegels aus.

Metabolismus

Neben unverändertem Aztreonam wurde ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit festgestellt, der infolge von Hydrolyse einen offenen Lactamring aufweist.

Elimination

Die Halbwertszeit der Elimination beträgt bei normaler Nierenfunktion im Mittel 1,7 Stunden, unabhängig von der Art der Verabreichung. An gesunden Probanden betrug die Serum-Clearance 91 ml/min und die renale Clearance 56 ml/min.

Etwa 60% bis 70% der parenteral applizierten Aztreonamdosis werden im 8 Stunden-Urin wiedergefunden. Die Urinausscheidung nach einer akuten Dosis ist nach 12 Stunden komplett. Die grösste Exkretion in den Urin erfolgt in den ersten 2 Stunden nach der Verabreichung. Die mittlere Aztreonam-Konzentration im 8–12 Stunden-Urin liegt zwischen 25–120 µg/ml. Im 24 Stunden-Urin werden ca. 75% der applizierten Dosis unverändert ausgeschieden.

Etwa 12% einer Einzelgabe von markiertem Aztreonam wurden in den Fäzes gefunden.

Etwa 6% nach der 1,0 g Gabe parenteral wurden in Form des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten (mit dem offenen Betalactam-Ring) ausgeschieden.

Die extrarenale Dosisfraktion Q₀ beträgt 0,2.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Konzentrationen bis zu 660 µg/ml Bilirubin nicht vom Albumin verdrängen, weder in einer gereinigten Bilirubin-Albuminlösung, noch im neonatalen Serum mit Hyperbilirubinämie.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die Halbwertszeit der Elimination verlängert, die Dosen müssen daher angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung: Niereninsuffizienz»). Azactam ist dialysierbar. Eine Serum-Clearance ist sowohl mit Hämodialyse als auch mit Peritonealdialyse möglich. Wird Azactam i.v. appliziert, dann werden in der peritonealen Dialyselösung hohe Spiegel festgestellt. Wird Azactam jedoch intraperitoneal in die Dialyseflüssigkeit verabreicht, dann werden therapeutisch wirksame Serum-Spiegel erreicht.

Da die biliäre Ausscheidung unbedeutend ist, wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen die Halbwertszeit der Elimination nur geringfügig verlängert.

Ältere Patienten

Bei Probanden im Alter von 65–75 Jahren lag die Halbwertszeit von Aztreonam bei 2,1 Stunden und somit höher als bei gesunden jungen Männern. Dieser Befund stimmt mit der normal verminderten Nierenfunktion bei älteren Probanden gut überein. Das Alter «per se» ist kein Grund für eine Dosisreduktion. Diese basiert auf anderen Faktoren, hauptsächlich den Parametern der Nierenfunktion.

Kinder

Die pharmakokinetischen Parameter von Azactam bei Kindern hängen von Alter und Gewicht des Patienten ab (siehe «Dosierung/Anwendung: Pädiatrie»). Die Daten nach einer Einzeldosis von Azactam sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:

¹ Max. Spiegel wurden innert 15 Min. nach dem Infusionsende bestimmt; die restlichen Zeitangaben beziehen sich auf das Ende der Infusion.

² 3 Min. Infusion.

³ 30 Min. Infusion.

Präklinische Daten

Es existieren keine Langzeitstudien in Bezug auf Karzinogenität. Studien zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. In Reproduktionsstudien wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt, und es wurden keine Effekte bezüglich Missbildungen in Ratten und Kaninchen festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Aztreonam ist inkompatibel mit Metronidazol.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Harnzuckernachweis: Eine Interferenz zwischen Betalactamantibiotika und Benedict-Lösung existiert. Für den Harnzuckernachweis muss also ein Glukoseoxidase-Test verwendet werden.

Es gibt keine Interferenz zwischen dem Jaffé-Test für die Kreatininnachweisung im Serum und Harn.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Aufbereitete Injektionslösungen

Azactam Injektionslösungen zur i.m.-Injektion und i.v.-Infusion (maximal 2% g/v) können 24 Std. bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden oder 72 Std. im Kühlschrank (2–8 °C). Injektionslösungen, die konzentrierter sind als 2% g/v und intravenös injiziert werden, müssen unmittelbar nach der Aufbereitung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Präparat soll in der verschlossenen Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung

Wenn Azactam 2 g mit 6 ml einer geeigneten Lösung rekonstituiert wird, ergibt dies eine Konzentration von 2,0 g in einem Gesamtvolumen von ca. 8 ml. Falls eine tiefere Dosierung von 0,5 g bzw. 1,0 g benötigt wird, können aus der zubereiteten Lösung 2 ml bzw. 4 ml extrahiert und dem Patienten verabreicht werden.

Zubereitung der Lösungen

Nach Zusetzen des Lösungsmittels soll die Durchstechflasche sofort kräftig geschüttelt werden. Abhängig von der Aztreonam-Konzentration und dem Lösungsmittel ist die zubereitete Azactam-Lösung farblos bis leicht gelblich; sie kann beim Stehen leicht rosa werden (die Wirksamkeit wird dadurch nicht beeinträchtigt).

Parenteralia sollten generell vor der Applikation visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbung geprüft werden.

Intramuskuläre Injektion

Azactam 2 g sollte mit mindestens 6,0 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung gelöst werden (ca. 8 ml Gesamtvolumen). 4 ml dieser Lösung (1,0 g) werden anschliessend tief intramuskulär z.B. in den grossen Gesässmuskel injiziert. Da Azactam intramuskulär gut vertragen wird, ist der Zusatz eines Lokalanästhetikums nicht erforderlich. Die Kompatibilität mit solchen ist nicht bekannt.

Intravenöse Injektion

Azactam 2 g wird in 6–10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und langsam während 3–5 Minuten direkt intravenös injiziert.

Intravenöse Kurzinfusion

Azactam kann auch als intravenöse Kurzinfusion verabreicht werden. Dazu wird der Inhalt einer Durchstechflasche mit Azactam 2 g in mindestens 6 ml Wasser (ca. 8 ml Gesamtvolumen) für Injektionszwecke gelöst. Diese Lösung kann mit verschiedenen Infusionslösungen verdünnt werden:

• Natriumchloridlösung 0,9%.
• Ringer-Lösung.
• Ringer-Lactat-Lösung.
• Ringer-Lactat mit Glukoselösung 5%.
• Glukoselösung 10%.
• Glukoselösung 5%.
• Glukoselösung 10% mit Natriumchloridlösung 0,9%.
• Glukoselösung 5% mit Natriumchloridlösung 0,45%.
• Glukoselösung 5% mit Natriumchloridlösung 0,9%.
• Glukoselösung 5% mit Natriumchloridlösung 0,2%.
• Natriumlactatlösung (M/6 Natriumlactat).
• Mannitollösung 5%.
• Mannitollösung 10%.

Die Endkonzentration von Azactam soll 2% g/v (mindestens 50 ml der Lösung auf 1 g Aztreonam) nicht übersteigen. Nach dem Auflösen in Wasser für Injektionszwecke sind pro Gramm Azactam mindestens 50 ml der geeigneten Infusionslösung erforderlich.

Infusionsdauer: 20–60 Minuten.

Soll Azactam abwechselnd mit einem anderen Arzneimittel über den gleichen Infusionsschlauch infundiert werden, dann muss der Infusionsschlauch vor und nach der Verabreichung von Azactam mit einer geeigneten Infusionslösung, welche mit beiden Präparaten kompatibel ist, durchgespült werden. Die Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig infundiert werden.

Mischungen mit anderen Antibiotika

Intravenöse Infusionslösungen von Aztreonam mit maximal 2% g/v, die mit physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke aufbereitet wurden, oder Glukoselösung 5% für Injektionszwecke, denen Clindamycinphosphat, Gentamycinsulfat, Tobramycinsulfat oder Cefazolin-Natrium in klinisch üblichen Dosen beigemengt wurden, sind bei Raumtemperatur während 24 Std. und im Kühlschrank während 72 Std. haltbar.

Ampicillin-Natrium-Mischungen mit Aztreonam in physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke sind bei Raumtemperatur während 24 Stunden und im Kühlschrank während 48 Stunden haltbar; in Glukoselösungen 5% für Injektionszwecke bei Raumtemperatur beträgt die Haltbarkeit 2 Stunden und im Kühlschrank 8 Stunden.

Mischungen von Aztreonam mit Cloxacillin-Natrium und Aztreonam mit Vancomycin-Hydrochlorid erwiesen sich in Lösungen von Dianeal^® 137 mit Glukoselösung 4,25% für Injektionszwecke bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur als stabil.

Es wird nicht empfohlen, Aztreonam mit anderen Antibiotika oder in anderen Konzentrationen als oben erwähnt zu mischen, da keine entsprechenden Daten zur Kompatibilität vorliegen.

Zulassungsnummer

46868 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principio attivo: Aztreonamum.

Sostanze ausiliarie: Argininum (1,56 g/2,0 g); eccipienti pro vitro.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per la preparazione di una soluzione per iniezione/infusione.

Flaconcino con 2,0 g di aztreonam.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Nei bambini e negli adulti, Azactam è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni in cui vengono rilevati o sospettati batteri aerobici gram-negativi sensibili:

• infezioni delle vie urinarie tra cui pielonefrite e cistite (iniziali o ricorrenti) e batteriuria asintomatica;
• infezioni delle basse vie respiratorie, in particolare polmonite e bronchite;
• batteriemia/setticemia;
• infezioni osteoarticolari, infezioni del tessuto molle e della cute, comprese infezioni post‑operatorie da ferita e ulcere, ustioni;
• infezioni intra-addominali, inclusa la peritonite;
• infezioni in ambito ginecologico/ostetrico, compresi disturbi infiammatori della pelvi e endometrite;
• gonorrea (infezioni acute non complicate nell'area urogenitale e anorettale dovute a ceppi di N. gonorrhoeae produttori o non produttori di beta-lattamasi).

Per le infezioni in cui vengono rilevati o sospettati germi gram-positivi o anaerobici, Azactam deve essere usato in associazione a un antibiotico appropriato.

Seguire le raccomandazioni ufficiali sull'uso corretto degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni sull'uso volte a prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Azactam, polvere sterile per la preparazione di una soluzione per iniezione/infusione, può essere ricostituito con acqua per iniezione o soluzione salina fisiologica. Azactam è adatto per iniezione e infusione endovenose nonché per iniezione intramuscolare.

Per le istruzioni relative alla preparazione di Azactam 2 g polvere: cfr. «Indicazioni per la manipolazione» nel capitolo «Altre indicazioni».

Adulti

Azactam può essere iniettato per via endovenosa e intramuscolare dopo la ricostituzione.

Il dosaggio e la via di somministrazione vanno stabiliti in rapporto alla sensibilità dei patogeni, alla gravità dell'infezione ed alle condizioni del paziente.

Non superare una dose giornaliera massima di 8,0 g di Azactam.

Nei pazienti anziani bisogna considerare la possibilità di una ridotta funzionalità renale (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Per singole somministrazioni da oltre 1,0 g, Azactam deve essere somministrato per via endovenosa nei casi di setticemia, ascessi parenchimali localizzati, peritonite o altre infezioni sistemiche gravi o potenzialmente letali.

In caso di infezioni sistemiche causate da Pseudomonas aeruginosa, si raccomanda una dose iniziale di 2,0 g ogni 6 o 8 ore a causa del decorso spesso grave.

In caso di gonorrea acuta non complicata e cistite acuta non complicata, una singola dose di 1,0 g per via intramuscolare è efficace.

Istruzioni posologiche speciali

Pediatria

Per i neonati di oltre una settimana e per i bambini fino a 2 anni di età: 30 mg/kg di peso corporeo Azactam e.v. ogni 6-8 ore.

Per i bambini da 2 a 12 anni di età con infezioni gravi si raccomanda l'uso di Azactam e.v. 50 mg/kg ogni 6-8 ore.

Per le infezioni causate da Pseudomonas aeruginosa, una dose di 50 mg/kg ogni 6-8 ore è raccomandata per tutti i pazienti.

Finora non si dispone ancora di sufficienti esperienze cliniche per i neonati di età inferiore a una settimana. L'uso di Azactam deve quindi essere ponderato con attenzione.

La dose massima giornaliera per i bambini non dovrebbe superare la dose massima raccomandata per gli adulti.

Insufficienza renale

I livelli sierici di aztreonam possono essere elevati in pazienti con compromissione temporanea o permanente della funzione renale.

Poiché l'aztreonam viene principalmente escreto attraverso i reni, per i pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 10 e 30 ml/min si raccomanda, dopo una dose iniziale di 1,0 g o 2,0 g, di dimezzare la dose. Se la clearance della creatinina è inferiore a 10 ml/min, applicare inizialmente la dose abituale di 0,5 g, 1,0 g o 2,0 g. La dose di mantenimento è ¼ della dose abituale e viene somministrata a intervalli di 6, 8 o 12 ore.

Se i pazienti con insufficienza renale grave vengono sottoposti a emodialisi, in aggiunta alla dose di mantenimento deve essere somministrato 1⁄8 della dose iniziale dopo ogni emodialisi.

Tuttavia, se è disponibile solo la creatininemia può essere usata la seguente formula per calcolare il valore approssimativo della creatinina:

Uomini: Peso (kg) × (140 – età in anni): 72 × creatininemia (mg/100 ml).

Donne: 0,85 × il valore soprastante.

Insufficienza epatica

L'esperienza in pazienti con funzione epatica compromessa è limitata. Si raccomanda di ridurre la dose del 20-25% nei pazienti con cirrosi epatica alcolica nel trattamento a lungo termine; questo è particolarmente importante se è contemporaneamente compromessa la funzione renale. Aggiustamenti della dose non sono necessari nei pazienti con cirrosi biliare stabile o altre malattie epatiche croniche, tranne nei pazienti con concomitante compromissione della funzione renale.

Pazienti anziani

Il fattore che ha un effetto limitativo sulla dose nei pazienti più anziani è la condizione dei reni. La dose deve essere determinata in base alla clearance della creatinina (cfr. «Posologia/impiego: Insufficienza renale»).

Infezioni gravi

Nei pazienti con infezioni gravi, contemporaneamente all'inizio del trattamento dovranno essere somministrati altri antibiotici oltre ad Azactam per disporre di un ampio spettro antimicrobico. Una volta che i risultati batteriologici sono disponibili e gli agenti patogeni e la loro sensibilità sono noti, continuare la terapia antibiotica appropriata.

Azactam può essere utilizzato per la terapia empirica contemporaneamente ad altri antibiotici come eritromicina, metronidazolo, penicilline, vancomicina, clindamicina fosfato e aminoglicosidi.

Nei pazienti con gravi infezioni da Pseudomonas, la combinazione di Azactam con aminoglicosidi può rivelarsi utile per il suo effetto sinergico. Questa combinazione si è anche dimostrata sinergica in vitro contro molti ceppi di enterobatteri e altri bacilli aerobici gram-negativi.

Poiché gli aminoglicosidi sono potenzialmente nefrotossici e ototossici, il produttore di questi preparati richiede che la funzione renale sia controllata, soprattutto quando vengono somministrate dosi elevate di aminoglicosidi o quando il trattamento dura più a lungo.

Durata della terapia

A seconda della gravità dell'infezione, la durata della terapia è generalmente compresa tra i 5 e i 14 giorni. In casi eccezionali, il trattamento con Azactam può essere continuato per un periodo di tempo più lungo fino a quando gli agenti patogeni non sono stati eliminati o i sintomi non si sono attenuati. Se non vi è alcun miglioramento della malattia, occorre controllare la sensibilità degli agenti patogeni all'aztreonam.

Controindicazioni

Ipersensibilità presunta o nota all'aztreonam o ad altri componenti del medicamento.

In caso di reazioni allergiche all'aztreonam la somministrazione del preparato deve essere sospesa. Reazioni di ipersensibilità gravi richiedono le misure di emergenza appropriate, compresa la somministrazione di adrenalina.

Avvertenze e misure precauzionali

Studi precedenti hanno dimostrato che i pazienti con una nota allergia alla penicillina non mostrano ipersensibilità ad Azactam. Fino a quando non sarà disponibile una più ampia esperienza clinica, i pazienti con una storia di reazioni acute di ipersensibilità (anafilassi e/o orticaria) alle penicilline o cefalosporine devono essere trattati con Azactam, tenendo conto sia dei benefici che dei rischi. In generale, si consiglia cautela in pazienti con allergie, soprattutto per quanto riguarda le allergie ai medicamenti. In caso di reazione allergica ad Azactam, la somministrazione del preparato deve essere sospesa. Reazioni di ipersensibilità gravi richiedono le misure di emergenza appropriate, compresa la somministrazione di adrenalina.

La terapia con beta-lattamici, compreso l'aztreonam, può causare encefalopatia (ad es. confusione, alterazione della coscienza, epilessia, disturbo del movimento); soprattutto nei pazienti con insufficienza renale e in combinazione con un sovradosaggio di beta-lattamici.

Fino a quando non saranno disponibili ulteriori esperienze, in caso di malattie epatiche o renali, Azactam dovrebbe essere utilizzato solo sotto controllo medico (test di funzionalità epatica).

L'uso di antibiotici può portare a una proliferazione eccessiva di germi e/o funghi insensibili. Quando si verificano tali sovrinfezioni, deve essere immediatamente iniziata una terapia adeguata.

Poiché gli antibiotici possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali, bisogna consigliare alle pazienti di adottare ulteriori misure contraccettive durante il trattamento con Azactam.

Aztreonam influenza la flora intestinale gram-positiva e anaerobica. Diarrea da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da una lieve diarrea a una colite mortale, è stata descritta con l'uso di pressoché tutti gli antibiotici (compreso Azactam). Per tutti i pazienti con diarrea o emorragie gastrointestinali dopo terapia antibiotica si deve prendere in considerazione la CDAD. Questo rischio è aumentato se si inizia una terapia di associazione con altri antibiotici o medicamenti citostatici. È necessaria un'accurata anamnesi medica, poiché sono stati descritti casi di CDAD ad oltre due mesi dopo il trattamento antibiotico. Se si sospetta o si conferma la presenza di CDAD, la terapia antibiotica non mirata contro il Clostridium difficile potrebbe dover essere interrotta e sostituita da una terapia alternativa adeguata. In tal caso sono controindicati i preparati inibitori della peristalsi.

Sebbene non vi siano indicazioni cliniche di un aumento della tendenza al sanguinamento, è necessario prestare maggiore attenzione ai parametri ematologici fino a nuovo avviso.

Gravi reazioni cutanee avverse (SCAR) come la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, esantema farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi generalizzata acuta esantematica (AGEP) sono stati segnalati in pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, tra cui l'aztreonam (cfr. anche «Effetti indesiderati»). In presenza di tali reazioni, il trattamento con Azactam deve essere immediatamente sospeso e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Nota

Azactam contiene arginina. Pertanto, nei neonati con basso peso alla nascita, la somministrazione di Azactam può causare aumenti dell'arginina sierica, dell'insulina e della bilirubina indiretta, anche se gli effetti non sono stati ancora pienamente compresi.

Interazioni

Cefossitina e imipenem possono causare effetti antagonisti in vitro con Azactam e altri antibiotici beta-lattamici contro le Enterobacteriaceae e contro le specie di Pseudomonas a seguito dell'induzione di attività beta-lattamasica.

Un effetto sinergico con gli antibiotici aminoglicosidi contro numerosi ceppi di Pseudomonas sp. ed Enterobacteriaceae è stato dimostrato in vitro. Le associazioni con clindamicina, cefossitina, penicillina, cloxacillina, eritromicina e vancomicina non hanno mostrato alcuna evidenza di antagonismo contro gli agenti patogeni gram-positivi o gram-negativi (indicazioni posologiche, terapia di associazione).

La somministrazione di acido clavulanico insieme all'aztreonam comporta un effetto sinergico contro i germi produttori di β-lattamasi come Enterobacter, Klebsiella, Bacteroides fragilis.

Un effetto antagonista contro Klebsiella è stato osservato con la somministrazione simultanea di cloramfenicolo.

In speciali studi di interazione con singole dosi di Azactam in combinazione con gentamicina, clindamicina e metronidazolo, non sono stati osservati cambiamenti nei parametri farmacocinetici e reazioni di intolleranza.

La concomitante somministrazione di probenecid e furosemide ha fatto aumentare i livelli sierici di aztreonam solo in misura lievissima, non clinicamente rilevante. Una reazione disulfiram-simile non è da temere in caso di assunzione simultanea di alcol, a causa della struttura chimica di aztreonam.

Gravidanza/Allattamento

Studi su ratti e conigli non hanno mostrato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, tossicità embrionale e fetale), ma non esistono studi controllati nelle donne in gravidanza.

Aztreonam passa la placenta ed entra nella circolazione fetale.

Aztreonam è stato individuato anche nel latte materno; le concentrazioni sono inferiori all'1% della concentrazione sierica concomitante.

Pertanto, Azactam non dev'essere somministrato durante la gravidanza e l'allattamento, a meno che non sia inequivocabilmente necessario.

Durante l'uso di Azactam non si deve allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Questo medicinale può avere un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine, in caso di insorgenza di encefalopatia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva»).

Effetti indesiderati

I seguenti effetti collaterali sono stati definitivamente o possibilmente collegati al trattamento con Azactam (percentuale di incidenza: comune: ≥1% a <10%; non comune: ≥0,1% a <1%; raro: <0,1%):

Infezioni e infestazioni

Non comune: Candidiasi (vaginale), vaginite.

Durante il trattamento con Azactam può insorgere una sovrinfezione. In questi casi deve essere iniziata la terapia appropriata.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: eosinofilia transitoria, influenza sulla coagulazione del sangue (aumento transitorio del tempo di protrombina e tromboplastina parziale, sanguinamento), anemia, trombocitopenia, trombocitosi, leucocitosi, neutropenia, pancitopenia e test di Coombs positivo.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, capogiro, stordimento/sonnolenza, disturbo del sonno, confusione, crisi convulsive, parestesia, debolezza, encefalopatia (confusione, alterazione della coscienza, epilessia, disturbo del movimento).

Patologie dell'occhio

Raro: visione doppia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito.

Patologie cardiache e vascolari

Raro: abbassamento di pressione, variazione dell'ECG.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: disturbi nella respirazione fino a dispnea , sibili, starnuti, congestione nasale, broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Non comune: diarrea, conati di vomito/vomito, nausea, crampi addominali, afte orali, alterazione del gusto.

Raro: diarrea con coinvolgimento di Clostridium difficile, compresa colite pseudomembranosa e sanguinamento gastrointestinale (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Raro: aumento transitorio delle transaminasi e della fosfatasi alcalina senza sintomi clinici, ittero, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: Eritema exsudativum polimorfo, dermatite esfoliativa, petecchie.

Raro: edema angioneurotico, prurito/rossore, orticaria, necrolisi epidermica tossica, porpora.

Vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Patologie renali e urinarie

Raro: aumento transitorio della creatinina sierica.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dopo iniezione rapida, leggero bruciore nel punto di iniezione e.v. e flebiti/tromboflebiti; leggero bruciore nel punto di iniezione i.m.

Raro: anafilassi, malessere, sudorazione, dolore toracico, tensione/dolenza mammaria, alito cattivo, dolori muscolari, febbre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante, perché consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, l'aztreonam può essere rimosso dal plasma mediante emodialisi e/o dialisi peritoneale. È stato inoltre possibile rimuovere Azactam dal siero mediante emofiltrazione arterovenosa continua.

Una terapia con beta-lattamici, compreso l'aztreonam, può causare encefalopatia (ad es. confusione, alterazione della coscienza, epilessia, disturbo del movimento); soprattutto nei pazienti con insufficienza renale e in combinazione con un sovradosaggio di beta-lattamici.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: J01DF01, monobattami

Azactam (aztreonam, Squibb) è il primo rappresentante di un nuovo gruppo di antibiotici, i monobattami, ed è stabile alle beta-lattamasi.

Azactam è adatto al trattamento mirato delle infezioni da batteri aerobici Gram-negativi. Azactam non è efficace contro agenti patogeni gram-positivi e anaerobi.

L'effetto battericida di aztreonam deriva da un'inibizione della sintesi della parete cellulare grazie all'elevata affinità dell'antibiotico per la proteina 3 (PBP3) che lega la penicillina. La struttura molecolare di aztreonam è altamente resistente all'idrolisi in presenza delle beta-lattamasi (cioè penicillinasi e cefalosporinasi) prodotte dalla maggior parte dei patogeni gram-positivi e gram‑negativi. L'efficacia microbiologica è mantenuta in una vasta gamma di pH, sia in presenza di siero umano che in condizioni anaerobiche. Aztreonam, inoltre, non induce attività beta‑lattamasica, a differenza della maggior parte degli antibiotici beta-lattamici.

In caso di infezioni causate da germi moderatamente sensibili, si raccomanda di effettuare un test di sensibilità per escludere possibili resistenze. La sensibilità all'aztreonam può essere determinata con procedure standardizzate, come quelle raccomandate dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), utilizzando test su disco o test di diluizione. Il CLSI raccomanda i seguenti parametri come criteri di sensibilità:

Spettro di attività in vitro

I germi aerobici gram-negativi sensibili in vitro includono:

¹ Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 14–22 (1985);

² Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 5–13 (1985);

³ Squibb Research Investigator's Brochure, Tab. 4 (1982);

^a alcuni ceppi sensibili;

^b compresi i ceppi produttori di penicillinasi;

^c compresi i ceppi resistenti all'ampicillina e altri ceppi produttori di penicillinasi.

Inoltre, l'aztreonam è efficace contro altri germi aerobici gram-negativi come Pasteurella multocida e Aeromonas hydrophila. Il significato clinico di questi risultati non è stato ancora verificato.

Immunologia

Una reazione crociata della cefalotina con anticorpi IgE contro la penicillina è stata dimostrata sia in vitro che in vivo. Al contrario, studi simili hanno dimostrato che una significativa reazione crociata di aztreonam e penicillina o cefalotina è assente a livello di anticorpi IgE umani. I pazienti con test cutanei positivi per la penicillina hanno mostrato raramente un test cutaneo positivo riproducibile per l'aztreonam.

Venti pazienti con un test cutaneo positivo per la penicillina e un test cutaneo negativo per l'aztreonam hanno tollerato l'aztreonam senza segni di ipersensibilità. Il potenziale immunogenico relativamente basso può essere documentato anche dal fatto che gli anticorpi anti aztreonam sono stati rilevati solo in uno dei 36 soggetti testati dopo dosi multiple di Azactam.

Sviluppo della resistenza

Aztreonam ha un'elevata resistenza all'idrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche (sia plasmidi che cromosomi) classificate come Richmond Sykes di tipo I, III e V.

Gli enzimi di Richmond Sykes tipo IV, prodotti da Klebsiella oxytoca, per esempio, possono idrolizzare l'aztreonam. Anche un enzima di tipo V, PSE 2, prodotto da Pseudomonas aeruginosa, è in grado di idrolizzare l'aztreonam. Aztreonam può anche idrolizzare lentamente una beta‑lattamasi prodotta da bacteroidi.

Si è discusso se alcuni batteri gram-negativi produttori di beta-lattamasi siano resistenti all'aztreonam in quanto l'enzima ha la capacità di legarsi al medicamento, impedendo così un legame con la proteina della penicillina.

Alcuni ceppi di E. cloacae, inizialmente sensibili, hanno dimostrato una resistenza all'aztreonam in vitro; dopo un trattamento prolungato con l'aztreonam, i ceppi di E. cloacae resistenti sono stati isolati. Questi germi erano resistenti anche alle cefalosporine di terza generazione e alle penicilline ad ampio spettro, ma possono risultare sensibili a imipenem.

Farmacocinetica

Assorbimento

Adulti: Un'infusione endovenosa (30 min) di 0,5 g, 1,0 g e 2,0 g di Azactam ha portato a livelli sierici di 54, 90 e 204 µg/ml subito dopo la somministrazione. Dopo 8 ore, le concentrazioni sieriche erano di 1, 3 e 6 µg/ml.

Un'iniezione endovenosa (3 min) di 0,5 g, 1,0 g e 2,0 g ha portato analogamente a livelli sierici di 58, 125, 242 µg/ml.

Dopo una singola iniezione intramuscolare di 0,5 g, 1,0 g e 2,0 g, il livello massimo viene raggiunto dopo circa 1 ora. Azactam somministrato per via intramuscolare è biodisponibile al 100%. Con somministrazioni i.m. o e.v., il livello sierico è lo stesso 1 ora dopo la somministrazione.

I livelli sierici di aztreonam dopo una singola somministrazione di 0,5 g, 1,0 g (i.m. ed e.v.) o 2,0 g e.v. danno livelli superiori alla CMI₉₀ per le specie Neisseria, H. influenzae e la maggior parte delle Enterobacteriaceae per un periodo di 8 ore (per Enterobacter sp. i livelli sierici sono superiori alla CMI₈₀ di questi ceppi). Una singola somministrazione di Azactam 2,0 g e.v. risulta in concentrazioni più elevate rispetto alla CMI₉₀ per P. aeruginosa per circa 4 ore. Le dosi di Azactam di cui sopra risultano in concentrazioni urinarie medie superiori alla CMI₉₀ per tutti gli agenti patogeni citati, per un periodo di 12 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo steady-state nei soggetti sani era in media di 0,18 l/kg, che corrisponde all'incirca al volume del fluido extracellulare, ma può raddoppiare nei pazienti gravemente malati.

Il legame alle proteine sieriche si attesta intorno al 56% ed è indipendente dalla dose.

Dosi di 0,5 g o 1,0 g somministrate per via e.v. e i.m. ogni 8 ore per 7 giorni non hanno prodotto alcun accumulo.

Aztreonam penetra rapidamente in molti fluidi e tessuti corporei. Le concentrazioni misurabili sono misurate nei seguenti fluidi e tessuti corporei: bile, secrezione vescicale, secrezione bronchiale, liquido cerebrospinale (meningite), liquido pericardico, liquido pleurico, liquido sinoviale, auricole atriali, endometrio, tube di Falloppio, tessuto adiposo, femore, colecisti, reni, intestino crasso, fegato, polmoni, utero, ovaie, prostata, muscoli scheletrici, pelle, sterno, liquido peritoneale. Passa attraverso la placenta e viene rilevato anche nel liquido amniotico. Aztreonam passa nel latte materno. Tuttavia, i livelli di latte rappresentano meno dell'1% dei livelli sierici materni.

Metabolismo

Oltre all'aztreonam immutato, è stato identificato un metabolita microbiologicamente inattivo che ha un anello lattamico aperto formato dall'idrolisi.

Eliminazione

In presenza di una funzione renale normale, l'emivita di eliminazione è, in media, di 1,7 ore, indipendentemente dal metodo di somministrazione. Nei volontari sani la clearance sierica era di 91 ml/min e la clearance renale di 56 ml/min.

Circa il 60-70% della dose di aztreonam somministrata per via parenterale si ritrova nelle urine delle 8 ore. L'escrezione di urina dopo una dose unica è completa dopo 12 ore. L'escrezione massima nelle urine avviene nelle prime 2 ore dopo la somministrazione. La concentrazione media di aztreonam nelle urine delle 8-12 ore è compresa tra 25-120 µg/ml. Nelle urine delle 24 ore, circa il 75% della dose somministrata si ritrova immutata.

Circa il 12% di una singola dose di aztreonam marcato è stato trovato nelle feci.

Dopo 1,0 g somministrati per via parenterale circa il 6% della dose è stato eliminato sotto forma di metabolita microbiologicamente inattivo (con l'anello beta-lattamico aperto).

La frazione extrarenale della dose Q₀ è di 0,2.

Studi in vitro hanno dimostrato che concentrazioni fino a 660 µg/ml non scindono la bilirubina dall'albumina, né in una soluzione purificata di bilirubina-albumina, né in un siero iperbilirubinemico neonatale.

Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l'emivita di eliminazione viene prolungata, quindi le dosi devono essere regolate (vedi «Posologia/impiego: Insufficienza renale»). Azactam è dializzabile. La clearance sierica è possibile sia con l'emodialisi che con la dialisi peritoneale. Quando Azactam viene somministrato per via endovenosa, si trovano livelli elevati nella soluzione di dialisi peritoneale. Tuttavia, quando Azactam viene somministrato per via intraperitoneale nel liquido di dialisi, si ottengono livelli sierici terapeuticamente efficaci.

Poiché l'eliminazione biliare è insignificante, l'emivita di eliminazione è solo leggermente prolungata nei pazienti con disfunzioni epatiche.

Pazienti anziani

Nei soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni, l'emivita dell'aztreonam è stata di 2,1 ore, un tempo superiore a quello in un giovane uomo sano. Questa constatazione è coerente con una funzione renale normalmente ridotta nei soggetti più anziani. L'età «di per sé» non costituisce motivo per una riduzione della dose. Tale decisione si basa su altri fattori, principalmente i parametri della funzione renale.

Bambini

I parametri farmacocinetici di Azactam nei bambini dipendono dall'età e dal peso del paziente (cfr. «Posologia/impiego: Pediatria»). I dati dopo una singola dose di Azactam sono riepilogati nella tabella seguente:

¹ I livelli C_max sono stati determinati entro 15 min. dal termine dell'infusione; gli altri si riferiscono al termine dell'infusione.

² Infusione di 3 min.

³ Infusione di 30 min.

Dati preclinici

Non esistono studi a lungo termine sulla cancerogenicità. Gli studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno. Gli studi sulla riproduzione non hanno mostrato alcuna evidenza di fertilità ridotta e nessuna associazione a malformazioni nei ratti e nei conigli.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Aztreonam è incompatibile con il metronidazolo.

Influenza su metodi diagnostici

Glicosuria: esiste un'interferenza tra gli antibiotici beta-lattamici e il reagente di Benedict. Per il rilevamento della glicosuria è pertanto necessario utilizzare un test della glucosio ossidasi.

Non vi è alcuna interferenza tra il test di Jaffé per la rilevazione della creatinina nel siero e nelle urine.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Soluzione preparata per l'iniezione

Le soluzioni iniettabili di Azactam per iniezione i.m. e infusione e.v. (massimo 2% g/v) possono essere conservate per 24 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) o 72 ore in frigorifero (2-8 °C). Le soluzioni iniettabili con una concentrazione superiore al 2% g/v somministrate per via endovenosa devono essere utilizzate immediatamente dopo la preparazione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il preparato nella sua confezione originale chiusa a temperatura ambiente (15-25 °C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Quando Azactam 2 g viene ricostituito con 6 ml di una soluzione idonea, si ottiene una concentrazione di 2,0 g in un volume totale di circa 8 ml. Se è richiesto un dosaggio inferiore a 0,5 g o 1,0 g, è possibile estrarre 2 ml o 4 ml dalla soluzione preparata e somministrarli al paziente.

Preparazione delle soluzioni

Dopo l'aggiunta del solvente, il flaconcino deve essere agitato immediatamente e vigorosamente. A seconda della concentrazione di aztreonam e del solvente, la soluzione di Azactam preparata è incolore fino ad assumere una colorazione leggermente giallastra; può diventare leggermente rosa con il tempo (ciò non ne pregiudica l'efficacia).

Le soluzioni parenterali devono essere generalmente ispezionate visivamente per verificare la presenza di particelle in sospensione e di scolorimento prima della somministrazione.

Iniezione intramuscolare

Azactam 2 g deve essere disciolto in almeno 6,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili o soluzione salina isotonica (circa 8 ml di volume totale). Successivamente, 4 ml di questa soluzione (1,0 g) vengono iniettati in profondità per via intramuscolare, ad esempio nel muscolo grande gluteo. Poiché Azactam è ben tollerato per via intramuscolare, l'aggiunta di un anestetico locale non è necessaria. La compatibilità con tali prodotti non è nota.

Iniezione endovenosa

Azactam 2 g viene disciolto in 6-10 ml di acqua per preparazioni iniettabili e iniettato lentamente per 3-5 minuti direttamente per via endovenosa.

Infusione endovenosa di breve durata

Azactam può essere somministrato anche come infusione endovenosa di breve durata, sciogliendo il contenuto di un flaconcino contenente 2 g di Azactam in almeno 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili (circa 8 ml di volume totale). Questa soluzione può essere diluita con varie soluzioni per infusione:

• soluzione di cloruro di sodio 0,9%;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Ringer lattato;
• Ringer lattato con soluzione di glucosio al 5%;
• soluzione di glucosio al 10%;
• soluzione di glucosio al 5%;
• soluzione di glucosio al 10% con soluzione di cloruro di sodio 0,9%;
• soluzione di glucosio al 5% con soluzione di cloruro di sodio 0,45%;
• soluzione di glucosio al 5% con soluzione di cloruro di sodio 0,9%;
• soluzione di glucosio al 5% con soluzione di cloruro di sodio 0,2%;
• soluzione di lattato di sodio (M/6 lattato di sodio);
• soluzione di mannitolo al 5%;
• soluzione di mannitolo al 10%.

La concentrazione finale di Azactam non deve superare il 2% g/v (almeno 50 ml della soluzione per 1 g di aztreonam). Dopo la dissoluzione in acqua per preparazioni iniettabili, per grammo di Azactam sono necessari almeno 50 ml della soluzione per infusione appropriata.

Durata dell'infusione: 20-60 minuti.

Se l'infusione di Azactam deve essere alternata con un altro medicamento attraverso lo stesso tubo di infusione, il tubo di infusione deve essere lavato con una soluzione di infusione adatta compatibile con entrambi i preparati prima e dopo la somministrazione di Azactam. I medicamenti non devono essere somministrati contemporaneamente.

Associazione in infusione con altri antibiotici

Le soluzioni per infusione endovenosa di aztreonam con un massimo del 2% g/v, preparate con soluzione fisiologica salina per preparazioni iniettabili, o soluzione di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili, alle quali sono state aggiunte clindamicina fosfato, gentamicina solfato, tobramicina solfato o cefazolin sodico in dosi clinicamente normali, sono stabili a temperatura ambiente per 24 ore e in frigorifero per 72 ore.

Le associazioni di ampicillina-sodio con l'aztreonam in soluzione fisiologica salina per preparazioni iniettabili hanno una durata di conservazione di 24 ore a temperatura ambiente e 48 ore in frigorifero; in soluzioni di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili, la durata di conservazione è di 2 ore a temperatura ambiente e 8 ore in frigorifero.

Le associazioni di aztreonam con cloxacillina sodica e aztreonam con cloridrato di vancomicina si sono dimostrate stabili in soluzioni di Dianeal^® 137 con soluzione di glucosio al 4,25% per preparazioni iniettabili fino a 24 ore a temperatura ambiente.

Si sconsiglia di associare l'aztreonam con altri antibiotici o in concentrazioni diverse da quelle sopra menzionate, poiché non esistono dati rilevanti sulla compatibilità.

Numero dell'omologazione

46868 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principe actif: Aztreonamum.

Excipients: Argininum (1,56 g/2,0 g); Excipiens pro vitro.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Flacon contenant 2,0 g d'aztréonam.

Indications/Possibilités d’emploi

Chez l'enfant et l'adulte, Azactam est indiqué pour le traitement des infections suivantes, pour autant que l'on ait démontré ou suspecté la présence de germes aérobies à Gram négatif sensibles:

• Infections des voies urinaires, y compris pyélonéphrite et cystite (infection primaire ou récidivante) et bactériurie asymptomatique.
• Infections des voies respiratoires inférieures, en particulier pneumonie et bronchite.
• Bactériémie/septicémie.
• Infections des os, des articulations, des parties molles ainsi que de la peau, y compris les infections post-opératoires des plaies, les ulcères et les brûlures.
• Infections intra-abdominales, y compris la péritonite.
• Infections en gynécologie/obstétrique, y compris les affections inflammatoires du petit bassin et endométrite.
• Gonorrhée (infections aiguës non compliquées au niveau urogénital et anorectal causées par des souches de N. gonorrhoeae qui produisent ou ne produisent pas de β-lactamase).

Lors d'infections par des germes à Gram positif ou anaérobies, prouvées ou suspectées, Azactam doit être associé à un antibiotique adéquat.

Les recommandations officielles pour l'usage adéquat des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations destinées à empêcher la prolifération d'une résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Azactam, poudre stérile pour solution injectable/pour perfusion, peut être reconstitué avec de l'eau pour injections ou avec du soluté salin physiologique. Azactam convient aux injections et aux perfusions intraveineuses et aux injections intramusculaires.

Pour les instructions concernant la reconstitution de 2 g de poudre Azactam, voir «Remarques concernant la manipulation» dans paragraphe «Remarques particulières».

Adultes

Après la reconstitution, Azactam peut être injecté par voie intraveineuse ou intramusculaire.

La posologie et le mode d'administration sont fonction de la sensibilité du germe, de la sévérité de l'infection et de l'état du patient.

Une dose journalière maximale de 8,0 g d'Azactam ne devrait pas être dépassée.

Chez les patients âgés, il faudrait penser à la possibilité d'une fonction rénale restreinte (voir «Posologies spéciales»).

Lors de l'administration d'une dose unique de plus de 1,0 g d'Azactam en cas de septicémie, d'un abcès parenchymateux localisé, d'une péritonite ou d'autres infections systémiques sévères ou ceux qui mettent la vie du patient en danger, Azactam doit être administré par voie intraveineuse.

Lors d'infections systémiques causées par Pseudomonas aeruginosa, on recommande, à cause de l'évolution souvent sévère de l'infection, une posologie initiale de 2,0 g toutes les 6 ou 8 heures.

En cas de gonorrhée aiguë non compliquée ou de cystite aiguë non compliquée, une administration unique de 1,0 g par voie intramusculaire s'est révélée efficace.

Posologies spéciales

Pédiatrie

Pour les nourrissons âgés de plus d'une semaine et pour les petits enfants jusqu'à 2 ans: administrer par voie intraveineuse, toutes les 6 à 8 heures, 30 mg d'Azactam par kg de poids corporel.

Pour les enfants âgés de 2 à 12 ans atteints d'infections sévères, on recommande d'administrer par voie intraveineuse, toutes les 6 à 8 heures, 50 mg d'Azactam par kg de poids corporel.

Lors d'infections causées par Pseudomonas aeruginosa, on recommande d'administrer, toutes les 6 à 8 h, 50 mg d'Azactam par kg de poids corporel; cela s'applique à tous les patients.

Pour les nouveau-nés âgés de moins d'une semaine, on manque d'expérience clinique suffisante; le bénéfice du traitement par Azactam doit être soigneusement balancé contre les risques.

La posologie journalière maximale pour les enfants ne devrait pas dépasser la posologie journalière maximale recommandée pour les adultes.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'une fonction rénale restreinte passagère ou persistante, les taux sanguins d'aztréonam pourraient être élevés.

Comme l'aztréonam est principalement éliminé par les reins, on recommande d'administrer aux patients avec une clairance de la créatinine entre 10 et 30 ml/min une dose initiale de 1,0 ou de 2,0 g, puis de réduire cette posologie à la moitié. Si la clairance de la créatinine se situe au-dessous de 10 ml/min, la dose initiale correspondra à la dose usuelle de 0,5 g, de 1,0 g ou de 2,0 g. La dose d'entretien ne comportera que le quart (1/4) de la dose usuelle et sera administrée en intervalles de 6, 8 ou 12 heures.

Si les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont hémodialysés, il faudrait administrer, après chaque hémodialyse, 1/8 de la dose initiale en plus de la dose d'entretien.

Si l'on ne dispose que des valeurs de la créatinine sérique du patient, on peut utiliser la formule suivante pour calculer la clairance de la créatinine approximative:

Hommes: Poids (kg) × (140 – âge en années) : 72 × créatinine sérique (mg/100 ml).

Femmes: 0,85 × la valeur ci-dessus.

Insuffisance hépatique

L'expérience chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique est limitée. Il est recommandé de réduire de 20 à 25% la posologie du traitement au long cours chez les patients avec une cirrhose alcoolique, particulièrement au cas où la fonction rénale serait également réduite. Une adaptation de la posologie chez les patients présentant une cirrhose biliaire stable ou d'autres maladies hépatiques chroniques n'est pas nécessaire excepté en cas d'insuffisance rénale concomitante.

Patients âgés

Le facteur limitant la dose chez les patients âgés est la fonction rénale. La posologie sera déterminée en se basant sur la clairance de la créatinine (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance rénale»).

Infections sévères

Chez les patients présentant des infections sévères, il faudrait administrer, dès le début du traitement, en plus d'Azactam d'autres antibiotiques afin de disposer d'un large spectre antimicrobien. Une fois les résultats bactériologiques, les germes et leur sensibilité sont connus, une antibiothérapie appropriée doit être poursuivie.

Azactam peut être empiriquement associé à d'autres antibiotiques, comme p.ex. l'érythromycine, le métronidazole, la pénicilline, la vancomycine, le phosphate de clindamycine et les aminoglycosides.

Chez les patients souffrant d'infections sévères à Pseudomonas, l'association d'Azactam aux aminoglycosides pourrait s'avérer utile à cause de l'effet synergique. Cette association s'est révélée synergique in vitro envers de nombreuses souches d'entérobactéries et d'autres germes aérobies à Gram négatif.

Comme les aminoglycosides sont potentiellement néphrotoxiques et ototoxiques, la fonction rénale doit être contrôlée d'après les instructions du fabricant du produit utilisé, particulièrement lorsqu'on appliquera des doses élevées d'un aminoglycoside ou lorsque le traitement durera plus longtemps.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de la sévérité de l'infection et s'étend en général sur 5 à 14 jours. Dans des cas exceptionnels, on pourrait également continuer le traitement par Azactam sur une période prolongée jusqu'à l'élimination des germes pathogènes ou jusqu'à la régression des symptômes. Si l'on n'observe aucune amélioration de la maladie, il faudrait contrôler la sensibilité des germes à l'aztréonam.

Contre-indications

Hypersensibilité connue ou suspectée à l'aztréonam ou à l'un des excipients du médicament.

En présence de réactions allergiques à l'aztréonam, on arrêtera le traitement par Azactam. Des réactions d'hypersensibilité sévères requièrent les mesures thérapeutiques d'urgence adéquates, y compris l'administration d'adrénaline.

Mises en garde et précautions

Les examens effectués jusqu'à présent ont montré que les patients avec une allergie connue à la pénicilline ne montrent pas d'hypersensibilité à l'aztréonam. Jusqu'à ce qu'on dispose d'expériences cliniques plus étendues, les patients avec des antécédents d'hypersensibilité aiguë (anaphylaxie et/ou urticaire) aux pénicillines ou aux céphalosporines doivent être traités par Azactam en prenant en considération les bénéfices et les risques. En général, il faut utiliser de la prudence chez les patients ayant une tendance aux allergies, particulièrement envers les médicaments. Lors d'une réaction allergique à l'Azactam, la médication devrait être arrêtée. Les réactions d'hypersensibilité sévères nécessitent les mesures d'urgence adéquates, y compris l'administration d'adrénaline.

Un traitement par bêta-lactames, y compris l'aztréonam, peut provoquer une encéphalopathie (par ex. confusion, perturbation de la conscience, épilepsie, perturbation des mouvements), notamment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou en relation avec un surdosage de bêta-lactames.

En présence d'une maladie hépatique ou rénale, on ne doit utiliser Azactam que sous surveillance médicale (tests de la fonction hépatique) jusqu'à ce qu'on dispose de plus d'expérience.

L'utilisation d'antibiotiques peut mener à la croissance excessive de germes et/ou de champignons insensibles. En présence d'une telle surinfection il faudrait initier immédiatement un traitement adéquat.

Les antibiotiques pouvant réduire l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient d'informer les patientes de prendre des mesures anticonceptionnelles supplémentaires durant le traitement par Azactam.

L'aztréonam influence la flore intestinale à Gram positif et anaérobie. Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées avec presque tous les principes actifs antibactériens (y compris Azactam). La sévérité peut varier de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant des diarrhées ou des hémorragies gastro-intestinales après un traitement antibiotique. Ce risque est élevé si l'on procède à un traitement associé à d'autres antibiotiques ou à des cytostatiques.

Une évaluation soigneuse de l'histoire médicale est nécessaire, étant donné qu'il existe des rapports de CDAD survenues plus de 2 mois après un traitement antibiotique. Lorsqu'une CDAD est supposée ou confirmée, on envisagera de remplacer tout traitement antibiotique non-specifique à clostridium difficile par une thérapie alternative adéquate. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.

Bien qu'il n'y ait pas de signes cliniques d'une tendance élevée aux hémorragies, il faudrait prêter une particulière attention aux paramètres hématologiques.

Des réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR) telles que le syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS), un érythème multiforme et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été rapportées chez les patients traités par bêta-lactames, y compris l'aztréonam (voir également «Effets indésirables»). En cas d'apparition de telles réactions, interrompre immédiatement le traitement par Azactam et envisager un traitement alternatif.

Remarque

Azactam contient de l'arginine. Chez les nouveau-nés avec un poids bas à la naissance, l'administration d'Azactam pourrait augmenter les taux sériques de l'arginine, de l'insuline et de la bilirubine indirecte dont les effets ne sont pas encore entièrement élucidés.

Interactions

La céfoxitine et l'imipénem pourraient occasionner in vitro une activité antagoniste avec Azactam et d'autres antibiotiques du groupe des β-lactames à l'égard des Entérobacters et des Pseudomonas, du fait de l'induction de production de β-lactamase.

Un effet synergique avec des antibiotiques du type des aminoglycosides contre de nombreuses souches de Pseudomonas et d'Entérobacters a été prouvé in vitro. On n'a pas observé d'effets antagonistes contre les germes à Gram positif ou à Gram négatif avec la clindamycine, la céfoxitine, la pénicilline, la cloxacilline, l'érythromycine et la vancomycine (directives posologiques, traitement associé).

L'administration simultanée d'acide clavulanique et d'aztréonam amène une activité synergique envers des germes producteurs de β-lactamases, comme les Entérobacters, Klebsiella et Bacteroides fragilis.

Un effet antagoniste contre Klebsiella a été observé lors d'administration concomitante de chloramphénicol.

Lors d'études d'interactions spécifiques avec des applications uniques d'Azactam associé à la gentamycine, à la clindamycine et au métronidazole, on n'a pas observé d'altérations des paramètres pharmacocinétiques ni des effets indésirables.

L'administration simultanée de probénécide et de furosémide a provoqué des taux sériques d'aztréonam un peu plus élevés, mais sans importance clinique. Une réaction similaire à la disulfirame n'est pas à craindre lors d'absorption simultanée d'alcool, à cause de la structure chimique de l'aztréonam.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont démontré aucun risque fœtal (tératogenèse, embryotoxicité, fœtotoxicité), mais l'on ne dispose pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes.

L'aztréonam franchit la barrière placentaire et passe dans la circulation fœtale.

L'aztréonam a été décelée dans le lait maternel; la concentration est de moins de 1% de la concentration sérique simultanée de la mère.

Pour ces raisons, Azactam ne devrait pas être administré pendant la grossesse et la période d'allaitement, sauf si cela est absolument nécessaire.

Durant le traitement par Azactam, les mères renonceront à l'allaitement de leurs enfants.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ce médicament peut avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines, dans le cas de survenue d'une encéphalopathie (voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été associés certainement ou possiblement au traitement par Azactam (taux d'incidence: fréquemment ≥1% à <10%; occasionnellement: ≥0,1% à <1%; rarement: <0,1%):

Infections et infestations

Occasionnellement: candidose (vaginale); vaginite.

Sous le traitement par Azactam, il peut se produire une surinfection. Dans un tel cas, un traitement adéquat doit être initié.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rarement: éosinophilie passagère, influence sur la coagulation sanguine (augmentation transitoire du temps de prothrombine et de thromboplastine partielle, hémorragies), anémie, thrombocytopénie, thrombocytose, leucocytose, neutropénie, pancytopénie et test de Coombs positif.

Affections du système nerveux

Rarement: maux de tête, étourdissement, obnubilation/somnolence, troubles de sommeil, confusion, convulsions, paresthésie, faiblesse, encéphalopathie (confusion mentale, perturbation de la conscience, épilepsie, perturbation des mouvements).

Affections oculaires

Rarement: diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rarement: tinnitus.

Affections cardiaques et vasculaires

Rarement: chute tensionnelle, altérations de l'ECG.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rarement: troubles respiratoires pouvant aller jusqu'à la dyspnée, respiration sifflante, éternuement, nez bouché, bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Occasionnellement: diarrhée, envie de vomir/vomissement, nausée, crampes abdominales, ulcérations buccales, altérations gustatives.

Rarement: diarrhée, avec mise en évidence de Clostridium difficile, y compris colite pseudo-membraneuse et hémorragies gastro-intestinales (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Affections hépatobiliaires

Rarement: augmentation transitoire des transaminases et de la phosphatase alcaline sans symptômes cliniques, ictère, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquemment: éruptions cutanées.

Occasionnellement: érythème exsudatif multiforme, dermatite exfoliative, pétéchies.

Rarement: œdème de Quincke, prurit/rougeur de la peau, urticaire, nécrolyse épidermique toxique, purpura.

Voir aussi «Mises en garde et précautions».

Affections du rein et des voies urinaires

Rarement: augmentation transitoire de la créatinine sérique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquemment: lors d'injection rapide, légère brûlure au site d'injection intraveineuse et phlébite/thrombophlébite; légère brûlure au site d'injection intramusculaire.

Rarement: anaphylaxie, malaise, sueurs, douleurs thoraciques, sensation de tension au niveau des seins, mauvaise haleine, douleurs musculaires, fièvre.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, l'aztréonam peut être éliminé de la circulation par hémodialyse et/ou par dialyse péritonéale. Azactam a également pu être éliminé de la circulation par hémofiltration artério-veineuse continue.

Un traitement par bêta-lactames, y compris l'aztréonam, peut provoquer une encéphalopathie (par ex. confusion mentale, perturbation de la conscience, épilepsie, perturbation des mouvements), notamment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou en relation avec un surdosage de bêta-lactames.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DF01, antibiotique du type monobactam

Azactam (aztréonam, Squibb) est le premier représentant d'un nouveau groupe d'antibiotiques, les monobactames, et s'est révélé stable envers la β-lactamase.

Azactam convient au traitement sélectif d'infections à bactéries aérobies à Gram négatif. Azactam n'est pas efficace contre les germes à Gram positif et les anaérobies.

L'effet bactéricide de l'aztréonam résulte de l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire, due à la forte affinité de l'antibiotique pour la protéine 3 (PBP 3) qui se lie à la pénicilline. La structure moléculaire de l'aztréonam est particulièrement résistante à l'hydrolyse par des β-lactamases (c'est-à-dire pénicillinases et céphalosporinases) qui sont produites par la plupart des germes à Gram positif et à Gram négatif. L'efficacité microbiologique se maintient sur un large spectre du pH, tant dans le sérum humain que sous conditions anaérobies. Contrairement à la plupart des antibiotiques de type β-lactame, l'aztréonam n'induit pas la production de β-lactamases.

En cas d'infections causées par des germes moyennement sensibles, il est recommandé de faire un test de sensibilité afin d'exclure une résistance possible. La sensibilité envers l'aztréonam peut être déterminée par exemple à l'aide de tests standardisés par disque ou de dilution selon les recommandations du «Clinical and Laboratory Standards Institute» (CLSI). Le CLSI recommande les critères suivants pour évaluer la sensibilité des germes:

Spectre d'action in vitro

Les souches mentionnées ci-dessous appartiennent aux germes aérobies à Gram négatif qui se sont révélés sensibles in vitro:

¹ Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 14-22 (1985);

² Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 5-13 (1985);

³ Squibb Research Investigator's Brochure, Tab. 4 (1982);

^a quelques souches sont sensibles;

^b y compris les souches qui produisent de la pénicillinase;

^c y compris les souches résistantes à l'ampicilline et d'autres souches qui produisent de la pénicillinase.

De plus, l'aztréonam est efficace contre d'autres germes aérobies à Gram négatif comme Pasteurella multocida et Aeromonas hydrophila. Les implications cliniques de ces observations n'ont pas encore été étudiées.

Immunologie

On a pu démontrer une réaction croisée de la céphalotine avec des anticorps IgE contre la pénicilline, et ceci aussi bien in vitro que in vivo. Par contre, des études similaires n'ont montré aucune réaction croisée significative entre l'aztréonam et la pénicilline ou la céphalotine au niveau des anticorps IgE humains. Les patients présentant des tests cutanés positifs pour la pénicilline ont rarement réagi positivement et de manière reproductible à l'aztréonam.

20 patients avec un test cutané positif pour la pénicilline et négatif pour l'aztréonam ont toléré l'aztréonam sans signes d'hypersensibilité. Le potentiel immunogène relativement faible peut également être documenté par le fait que l'on a trouvé des anticorps contre l'aztréonam que chez un seul sur 36 sujets qui ont reçu des doses répétées d'Azactam.

Développement de résistance

L'aztréonam démontre une grande résistance à l'hydrolyse par des β-lactamases bactériennes (tant par plasmides que chromosomes) classées comme types I, III et V selon Richmond Sykes.

Les enzymes du type IV selon Richmond Sykes, telles que celles produites par Klebsiella oxytoca, peuvent par contre hydrolyser l'aztréonam. Une autre enzyme du type V, la PSE 2, produite par Pseudomonas aeruginosa, est capable d'hydrolyser l'aztréonam. Une β-lactamase produite par Bacteroides peut également hydrolyser lentement l'aztréonam.

On a discuté si certaines bactéries à Gram négatif produisant des β-lactamases sont résistantes à l'aztréonam (par la fixation de l'enzyme au médicament, empêchant ainsi une liaison à la protéine de la pénicilline).

Certaines souches de E. Cloacae initialement sensibles ont démontré une résistance in vitro à l'aztréonam; après un traitement prolongé par Azactam, des souches résistantes de E. Cloacae ont été isolées. Ces germes ont également été résistants aux céphalosporines de 3^ème génération et aux pénicillines à large spectre, mais pourraient être sensibles à l'imipénem.

Pharmacocinétique

Absorption

Adultes: Une perfusion intraveineuse (30 min) de 0,5 g, 1,0 g et 2,0 g d'Azactam a produit peu après l'administration des taux sériques de 54, 90 et 204 µg/ml. Après 8 heures, les concentrations sériques se sont situées autour de 1, 3 et 6 µg/ml.

Une injection intraveineuse (3 min) de 0,5 g, 1,0 g et 2,0 g a provoqué de manière analogue des taux sériques de 58, 125 et 242 µg/ml.

Après une injection intramusculaire unique de 0,5 g, 1,0 g et 2,0 g, le taux maximal est atteint après environ 1 h. Lorsque l'aztréonam est appliqué par voie intramusculaire, il est biodisponible à 100%. Pour des doses intramusculaires ou intraveineuses analogues, le taux sérique est le même 1 h après l'administration.

Les taux sériques de l'aztréonam, après une application unique de 0,5 g ou 1,0 g (par voie intramusculaire ou intraveineuse) ou 2,0 g (par voie intraveineuse), sont plus élevés que la CMI₉₀ pour les espèces Neisseria, H. influenzae et la plupart des Entérobacters pendant une durée de 8 h (pour les Entérobacters, les taux sériques sont supérieurs à la CMI₈₀ de ces souches). Une administration unique de 2,0 g par voie intraveineuse produit des concentrations supérieures à la CMI₉₀ de P. aeruginosa pendant environ 4 h. Les doses d'Azactam mentionnées ci-dessus résultent en concentrations urinaires moyennes supérieures à la CMI₉₀ de tous les germes mentionnés, pour une durée de 12 h.

Distribution

Le volume de distribution moyen (steady-state) chez les sujets sains est d'environ 0,18 l/kg, ce qui correspond plus ou moins au volume de liquide extra-cellulaire, mais il peut s'élever jusqu'au double chez les patients atteints de maladie sévère.

La liaison aux protéines sériques se situe autour de 56% et est indépendant de la dose.

Des doses de 0,5 g ou de 1,0 g administrées par voie intraveineuse ou intramusculaire toutes les 8 h pendant 7 jours n'ont produit aucune accumulation.

L'aztréonam pénètre rapidement dans de nombreux liquides et tissus du corps. Des concentrations d'aztréonam ont été mesurées dans les liquides et les tissus suivants: bile, liquide vésical, sécrétion bronchique, liquide céphalo-rachidien (méningite), liquides péricardique, pleural et synovial, auricula atrii, endomètre, trompes de Fallope, tissue adipeux, fémur, vésicule biliaire, reins, côlon, foie, poumons, utérus, ovaire, prostate, muscles squelettiques, peau, sternum, liquide peritonéal. Il passe le placenta et se trouve également dans le liquide amniotique. L'aztréonam passe dans le lait maternel où les taux sont moins de 1% des taux sériques maternels.

Métabolisme

A part de l'aztréonam inchangé, un métabolite microbiologiquement inactif (avec le cycle β-lactame ouvert par hydrolyse) a été identifié.

Élimination

En présence d'une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination se situe en moyenne autour de 1,7 h, indépendamment du mode d'application. Chez les sujets sains, la clairance sérique a été de 91 ml/min et la clairance rénale de 56 ml/min.

Environ 60 à 70% de la dose d'aztréonam appliquée par voie parentérale sont retrouvés dans l'urine sur 8 h. L'élimination urinaire après une dose unique est complète après 12 h. L'excrétion maximale dans l'urine se fait dans les premières 2 h après l'application. La concentration moyenne d'aztréonam dans l'urine sur 8 à 12 h se situe entre 25 et 120 µg/ml. Dans l'urine sur 24 h, l'on retrouve sous forme inchangée 75% de la dose administrée.

Environ 12% d'une dose unique d'aztréonam marqué ont été retrouvés dans les selles.

Après administration de 1,0 g par voie parentérale, environ 6% de la dose sont éliminés sous forme de métabolite microbiologiquement inactif (avec le cycle β-lactame ouvert).

La fraction extrarénale de la dose Q₀ est de 0,2.

Des études in vitro ont démontré que des concentrations atteignant 660 µg/ml ne déplacent pas la bilirubine de l'albumine, que ce soit dans une solution purifiée de bilirubine-albumine ou dans du sérum hyperbilirubinémique du nouveau-né.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez les patients avec une fonction rénale restreinte, la demi-vie d'élimination est prolongée. Les doses doivent donc être adaptées (voir «Posologie/Mode d'emploi: insuffisance rénale»). L'aztréonam est dialysable. Une clairance sérique est possible par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Après l'administration d'Azactam par voie intraveineuse, la solution de dialyse péritonéale contient des taux élevés d'aztréonam. Si l'on administre Azactam par voie intrapéritonéale dans le liquide de dialyse, on obtient des taux sériques thérapeutiquement efficaces.

Comme l'élimination biliaire est insignifiante, la demi-vie d'élimination n'est prolongée que de façon minime chez les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique.

Patients âgés

Chez les sujets âgés de 65 à 75 ans, la demi-vie de l'aztréonam était de 2,1 h, donc plus élevée que chez les hommes jeunes en bonne santé. Ce fait correspond à la fonction rénale généralement diminuée chez les sujets âgés. L'âge en soi n'est pas une raison pour diminuer la posologie. Une réduction de la dose est déterminée par d'autres facteurs, principalement par les paramètres de la fonction rénale.

Enfants

Les paramètres pharmacocinétiques d'Azactam chez les enfants dépendent de l'âge et du poids du patient (voir «Posologie/Mode d'emploi: Pédiatrie»). Le tableau ci-dessous contient les valeurs après une prise unique d'Azactam:

¹ Les taux C_max ont été déterminés dans les 15 min après la fin de la perfusion; les autres données se réfèrent à la fin de la perfusion.

² Perfusion sur 3 min.

³ Perfusion sur 30 min.

Données précliniques

Il n'existe pas d'études à long terme en ce qui concerne la cancérogenèse. Les études effectuées sur la génotoxicité n'ont démontré pas de signes de potentiel mutagène. Des études de reproduction n'ont révélé aucune affection de la fertilité, et on n'a observé aucun effet congénital chez les rats et les lapins.

Remarques particulières

Incompatibilités

L'aztréonam est incompatible avec le métronidazole.

Influences sur les méthodes de diagnostic

Test de la glycosurie: Il existe une interférence entre les antibiotiques β-lactames et le réactif de Bénédict. Pour déterminer la glycosurie, il faudra donc utiliser la méthode à la glucose oxidase.

Il n'y a pas d'interférence entre le test de Jaffé pour déterminer la créatinine sérique et urinaire.

Conservation

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Solutions préparées pour l'injection

Les solutions Azactam pour les injections intramusculaires et les perfusions intraveineuses (maximum 2% g/v) peuvent être conservées pendant 24 h à la température ambiante (15 à 25 °C) ou pendant 72 h au réfrigérateur (2 à 8 °C). Les solutions avec une concentration >2% g/v destinées à l'injection intraveineuse, doivent être utilisées immédiatement après la préparation.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le produit dans l'emballage original fermé et à la température ambiante (15 à 25 °C) et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Lorsqu'on fait la reconstitution d'Azactam 2 g dans 6 ml d'une solution compatible, on obtiendra une concentration de 2,0 g dans un volume total d'environ 8 ml. Au cas où un dosage plus faible de 0,5 g ou de 1,0 g serait nécessaire, on prélèvera de la solution reconstituée 2 ml ou 4 ml, qui sera administrée au patient.

Préparation des solutions

Le flacon sera secoué vigoureusement immédiatement après que le solvant ait été ajouté. Selon la concentration d'aztréonam et le solvant utilisé, la solution Azactam préparée est incolore ou jaunâtre; elle peut devenir rose pâle avec le temps (l'efficacité n'est pas influencée).

En général, toutes solutions parentérales devraient être soumises, avant leur administration, à un examen visuel afin de déceler des particules ou une éventuelle coloration.

Injection intramusculaire

Azactam 2 g devrait être dilué avec au moins 6,0 ml d'eau pour préparations injectables ou de soluté salin isotonique (volume total = environ 8 ml). Ensuite, 4 ml de cette solution (1,0 g) sont injectés profondément par voie intramusculaire dans le grand fessier par exemple. Comme Azactam est bien toléré lorsqu'il est appliqué par voie intramusculaire, l'addition d'un anesthésique local n'est pas nécessaire. On ne connaît pas la compatibilité avec ces derniers produits.

Injection intraveineuse

Azactam 2 g est dilué avec 6 à 10 ml d'eau pour préparations injectables, puis injectés lentement pendant 3 à 5 min par voie intraveineuse.

Perfusion intraveineuse brève

Azactam peut également être administré sous forme de perfusion intraveineuse brève. Pour ce faire, procéder comme suit: diluer le contenu d'un flacon (2,0 g d'Azactam) avec au moins 6 ml d'eau pour préparations injectables (volume total = environ 8 ml). Cette solution peut être diluée avec différentes solutions pour perfusion:

• solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• solution de Ringer.
• solution de Ringer-Lactate.
• solution de Ringer-Lactate et 5% de glucose.
• solution de glucose à 10%.
• solution de glucose à 5%.
• solution de glucose à 10% avec solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• solution de glucose à 5% avec solution de chlorure de sodium à 0,45%.
• solution de glucose à 5% avec solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• solution de glucose à 5% avec solution de chlorure de sodium à 0,2%.
• solution de lactate de sodium (M/6 lactate de sodium).
• solution de mannitol à 5%.
• solution de mannitol à 10%.

La concentration finale d'Azactam ne devrait pas dépasser 2% g/v (au minimum 50 ml de solution par 1 g d'aztréonam). Après la dilution dans de l'eau pour préparations injectables, au moins 50 ml d'une solution pour perfusion adéquate sont nécessaires par 1 g d'Azactam.

Durée de la perfusion: 20 à 60 min.

S'il faut perfuser Azactam alternativement avec un autre médicament par le même tuyau de perfusion, ce dernier doit être rincé avant et après l'administration d'Azactam avec une solution de perfusion appropriée et compatible avec les deux préparations. Les médicaments ne devraient pas être administrés simultanément.

Associations en perfusion à d'autres antibiotiques

Les solutions Azactam pour perfusions intraveineuses (maximum 2% g/v) préparées avec de la solution saline physiologique pour injections ou avec de la solution de glucose à 5% pour injections et qui contiennent du phosphate de clindamycine, du sulfate de gentamycine, du sulfate de tobramycine ou un sel de Na de céfazoline aux doses cliniques habituelles se conservent pendant 24 h à la température ambiante et pendant 72 h au réfrigérateur.

Les solutions de sel de Na d'ampicilline et d'aztréonam en solution saline physiologique pour injections peuvent être conservées pendant 24 h à la température ambiante et pendant 48 h au réfrigérateur; en solutions de glucose à 5% pour injections, elles peuvent être maintenues pendant 2 h à la température ambiante et pendant 8 h au réfrigérateur.

Les associations d'aztréonam et de sel de Na de cloxacilline et celles d'aztréonam et de chlorhydrate de vancomycine, en solution de Dianeal^® 137 avec du glucose à 4,25% pour injections, se sont avérées stables à la température ambiante jusqu'à 24 h.

Il n'est pas recommandé d'associer l'aztréonam à des antibiotiques autres que ceux mentionnés ou de l'utiliser à des concentrations autres que celles mentionnées parce qu'il n'existe pas de données sur la compatibilité.

Numéro d’autorisation

46868 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.