Onivyde Infusionskonzentrat 43mg/10ml Durchstechflasche 10ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Irinotecan (als Irinotecansucrosofat).

Hilfsstoffe: Vesikelbildende Lipide: 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholin (DSPC), Cholesterol, N-(Carbonyl-methoxymacrogol 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin (MPEG-2000-DSPE).

Sonstige Bestandteile: 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl] ethansulfonsäure (HEPES Puffer), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Ein ml Konzentrat enthält 4.3 mg Irinotecan (freie Base, wasserfrei) als Irinotecansucrosofat in pegylierter liposomaler Formulierung (entsprechend 5 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat).

Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 43 mg Irinotecan (freie Base, wasserfrei) als Irinotecansucrosofat in pegylierter liposomaler Formulierung (entsprechend 50 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin bei Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie.

Dosierung/Anwendung

ONIVYDE (liposomales Irinotecan) darf nur von medizinischem Fachpersonal, das Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat, an Patienten verschrieben und verabreicht werden.

ONIVYDE (liposomales Irinotecan) entspricht nicht den nicht-liposomalen Irinotecan-Formulierungen. Die unterschiedlichen Formulierungen sollten nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von ONIVYDE ist 70 mg/m² intravenös über 90 Minuten, gefolgt von Leucovorin (LV) 400 mg/m² intravenös über 30 Minuten und danach 5-Fluroruracil (5-FU) 2400 mg/m² intravenös über 46 Stunden in Abständen von 2 Wochen. ONIVYDE darf nicht als Monotherapie verabreicht werden.

Homozygote Träger der UGT1A1*28 Variante

Bei Patienten, die homozygote Träger von UGT1A1*28 sind, ist die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE (liposomales Irinotecan) 50 mg/m² (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Dosissteigerung von ONIVYDE auf 70 mg/m² kann bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.

Prämedikation

Es wird empfohlen, Patienten eine Prämedikation mit Standarddosen von Dexamethason (oder einem gleichwertigen Kortikosteroid) in Kombination mit einem 5-HT₃-Antagonisten (oder einem anderen Antiemetikum) mindestens 30 Minuten vor der ONIVYDE-Infusion zu verabreichen.

Dosisanpassungen

Alle Dosisanpassungen sollten auf der schwerwiegendsten vorhergehenden Toxizität beruhen wobei für die LV‑Dosis keine Anpassung erforderlich ist und für Toxizitäten Grad 1 und 2 keine Dosisanpassungen empfohlen werden. Die Tabelle 1 zeigt die Dosisanpassungen die zur Behandlung von Toxizitäten Grad 3 oder 4 empfohlen werden.

Für Patienten, die die Behandlung mit 50 mg/m² ONIVYDE beginnen und die Dosis nicht auf 70 mg/m² steigern, wird eine erste Reduktion der Dosis auf 43 mg/m² und eine zweite Reduktion der Dosis auf 35 mg/m² empfohlen. Patienten, die eine weitere Dosisreduktion benötigen, sollten die Behandlung abbrechen.

Bei Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante sind und bei denen im ersten Therapiezyklus (reduzierte Dosis von 50 mg/m²) keine Toxizitäten durch das Arzneimittel aufgetreten sind, kann die ONIVYDE-Dosis in nachfolgenden Zyklen je nach individueller Patientenverträglichkeit auf eine Dosis von insgesamt 70 mg/m² gesteigert werden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE+5‑FU/LV bei Grad 3–4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind

¹ NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des Nationalen Krebsinstituts)

² Schliesst Asthenie und Anorexie aus; Asthenie und Anorexie Grad 3 erfordern keine Dosisanpassung.

Homozygote Träger der UGT1A1*28 Variante

Für diese Patienten sind die in Tabelle 1 empfohlenen Dosisreduktionen ebenfalls anwendbar. Allerdings wird für Patienten, die die Dosis nicht auf 70 mg/m² steigern, eine erste Reduktion der Dosis auf 43 mg/m² und eine zweite Reduktion der Dosis auf 35 mg/m² empfohlen. Beim dritten Auftreten soll die Behandlung abgebrochen werden. Dosisanpassung für 5-FU gemäss Tabelle 1.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung von ONIVYDE wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung von ONIVYDE sollte bei Patienten mit einem Bilirubinspiegel von >2,0 mg/dl oder einem Anstieg der Aspartataminotransferase- (AST) und Alaninaminotransferasespiegel (ALT) um ein >2,5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bzw. ein >5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bei Vorliegen von Lebermetastasen vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Die Anwendung von ONIVYDE wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von ONIVYDE wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht empfohlen. ONIVYDE wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr <30 ml/min) empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von ≤18 Jahren) ist nicht untersucht.

Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Das Konzentrat muss vor Anwendung verdünnt und in einer einzigen intravenösen Infusion über 90 Minuten verabreicht werden. Ausführliche Informationen siehe unter «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegen Irinotecan oder einen der Hilfsstoffe in der Vorgeschichte.

Stillen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression/Neutropenie

Es wurde schwere lebensbedrohende Neutropenie (Grad 3 oder höher) bei 27.4% der Patienten unter Behandlung mit ONIVYDE/5-FU/LV vs. 1.5% bei 5-FU/LV beobachtet, weiter traten Grad 3/4 neutropenisches Fieber und Sepsis mit letalem Ausgang auf (3.4% vs. 0.7%). Während der Behandlung mit ONIVYDE sollte das grosse Blutbild überwacht werden. Patienten sollten über das Risiko einer Neutropenie, neutropenischem Fieber oder Sepsis informiert werden. Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neutropenie ab Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach der ersten Dosis der Behandlung mit ONIVYDE. Bei febriler Neutropenie (Körpertemperatur >38 °C und Neutrophilenzahl ≤1000 Zellen/mm³) sollte im Spital eine intravenöse Behandlung mit Breitbandantibiotika eingeleitet werden.

Besondere Patientengruppen

Strahlentherapie

Eine Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese erhöht das Risiko einer schweren Neutropenie und febrilen Neutropenie. Bei Patienten, die während der Anwendung von ONIVYDE gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten, ist Vorsicht geboten.

Asiatische Patienten

Im Vergleich zu kaukasischen Patienten unterliegen asiatische Patienten einem höheren Risiko für schwere und febrile Neutropenie unter Behandlung mit ONIVYDE+5‑FU/LV.

Eingeschränkte Glucoronidierung

Patienten mit eingeschränkter Glucoronidierung von Bilirubin, zum Beispiel bei Gilbert Syndrom, haben bei einer Behandlung mit ONIVYDE möglicherweise ein grösseres Risiko für eine Myelosuppression.

Homozygote Träger der UGT1A1*28 Variante

Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für Neutropenie durch nicht-liposomales Irinotecan. Blutbild und Leberwerte sollten bei diesen Personen engmaschig überwacht werden.

Diarrhoe

In seltenen Fällen kann ONIVYDE schwere und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen. ONIVYDE darf nicht an Patienten mit Darmobstruktion und chronisch entzündlicher Darmerkrankung verabreicht werden, solange die Probleme nicht abgeklungen sind. Diarrhoe kann früh oder spät (mehr als 24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE) einsetzen. Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe sollte eine prophylaktische oder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist. Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe hingewiesen werden.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient grosse Mengen elektrolythaltiger Getränke zu sich nehmen. Patienten sollten für die Behandlung spät einsetzender Diarrhoe Loperamid (oder ein vergleichbares Mittel) vorrätig haben. Loperamid ist einzunehmen, sobald ein lockerer oder ein Stuhl mit mangelhafter Konsistenz auftritt bzw. sobald die Darmentleerung häufiger als normalerweise üblich stattfindet. Die Behandlung mit Loperamid wird fortgesetzt, bis der Patient mindestens 12 Stunden lang frei von Diarrhoe ist. Hält die Diarrhoe trotz Einnahme von Loperamid mehr als 24 Stunden an, sollten zusätzlich orale Antibiotika in Betracht gezogen werden (z.B. Fluorchinolone für 7 Tage). Loperamid darf aufgrund des Risikos eines paralytischen Ileus nicht länger als 48 Stunden durchgehend eingenommen werden. Hält die Diarrhoe länger als 48 Stunden an, ist Loperamid abzusetzen. Der Elektrolytspiegel muss überwacht und ausgeglichen werden, die Behandlung mit Antibiotika ist bis zum Abklingen der Begleitsymptome fortzusetzen.

Cholinerge Reaktionen

Früh einsetzende Diarrhoe kann von cholinergen Symptomen begleitet sein, wie etwa Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis und Hyperperistaltik. Bei cholinergen Symptomen sollte Atropin prophylaktisch oder therapeutisch Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist.

Immunsuppressive Wirkungen und Impfstoffe

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die aufgrund chemotherapeutischer Mittel wie ONIVYDE abwehrgeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Von einer Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte daher abgesehen werden. Totimpfstoffe oder inaktive Impfstoffe dürfen verabreicht werden. Die Reaktion auf solche Impfstoffe kann jedoch vermindert sein.

Akute Infusionsreaktionen und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Bei Patienten, die mit ONIVYDE behandelt wurden, wurde über akute Infusionsreaktionen, vor allem Ausschlag, Urtikaria, Periorbitalödem oder Pruritus, berichtet. Neue Ereignisse (alle Grad 1 oder 2) traten im Allgemeinen früh während der Behandlung mit ONIVYDE auf. Nur 2 von 10 Patienten wiesen unerwünschte Ereignisse nach der fünften Dosis auf. Es können Übersensibilitätsreaktionen, einschliesslich akuter Infusionsreaktionen, auftreten. ONIVYDE sollte im Falle schwerer Übersensibilitätsreaktionen abgesetzt werden.

Vorherige Whipple-Operation

Patienten mit einer Whipple-Operation in der Anamnese unterliegen einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen nach Anwendung von ONIVYDE in Kombination mit 5‑FU und Leucovorin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Zeichen einer Infektion überwacht werden.

Lungentoxizität

Bei Patienten, die eine Behandlung mit nicht-liposomalem Irinotecan erhielten, wurden tödlich verlaufende Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet. Risikofaktoren sind unter anderem eine vorhandene Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel, Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie. Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung mit ONIVYDE engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progressiv, sollte die Behandlung mit ONIVYDE sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartet werden.

Bilirubin und Transaminasen

Patienten mit Hyperbilirubinämie haben auch höhere Konzentrationen von SN‑38 und daher ist das Risiko für eine Neutropenieentwicklung erhöht. Regelmässige Kontrollen des grossen Blutbildes sollten bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin von 1,0-2,0 mg/dl durchgeführt werden.

Patienten mit Bilirubin >2-Fache des oberen Limits des Normalwertes [ULN] wurden nicht untersucht.

Untergewichtige Patienten (Körpermassenindex <18,5 kg/m²)

Bei der Anwendung von ONIVYDE bei Patienten mit einem BMI <18,5 kg/m² ist Vorsicht geboten.

Sonstige Bestandteile

Jeder ml ONIVYDE enthält 0.144 mmol (3.31 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Interaktionen

Die Informationen zu den Arzneimittelwechselwirkungen mit ONIVYDE beruhen auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur zu nicht-liposomalem Irinotecan.

Die Anwendung von ONIVYDE beeinflussende Wechselwirkungen:

Starke CYP3A4-Induktoren

Patienten, die gleichzeitig nicht-liposomales Irinotecan und CYP3A4 Induktoren wie Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut oder Carbamazepin erhalten, weisen eine geringere AUC von Irinotecan (Senkung der AUC um 12% bei Johanniskraut, 57% bis 79% bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) und von SN‑38 (Senkung der AUC um 42% bei Johanniskraut, 36% bis 92% bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) auf.

Starke CYP3A4- oder UGT1A1-Inhibitoren

Patienten, die nicht-liposomales Irinotecan und Ketoconazol (CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitor) erhalten, haben eine um 109% erhöhte Exposition gegenüber SN-38. Daher kann die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE mit anderen Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Grapefruit(saft), Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) oder anderen Inhibitoren von UGT1A1 (z.B. Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir) die systemische Exposition gegenüber ONIVYDE erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und 1 Monat nach der Behandlung mit ONIVYDE eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten während und 4 Monate nach der Behandlung mit ONIVYDE Kondome benutzen.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von ONIVYDE bei Schwangeren vor. ONIVYDE kann den Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Der Hauptwirkstoff Irinotecan wirkt bei Tieren nachweislich embryotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Daten aus diesen Tierstudien sowie aufgrund des Wirkmechanismus von Irinotecan sollte ONIVYDE nicht während der Schwangerschaft angewandt werden, es sei denn, dies ist unerlässlich. Wenn ONIVYDE während der Schwangerschaft angewandt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potentielle Gefährdung des Fetus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob ONIVYDE oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potentiellen schweren Nebenwirkungen von ONIVYDE bei gestillten Kindern ist ONIVYDE während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen sollten bis einen Monat nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von ONIVYDE auf die menschliche Fertilität vor. Nicht-liposomales Irinotecan führte nach mehrfachen täglichen Dosen bei Tieren nachweislich zu einer Atrophie der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung sollten Patienten nur unter Beachtung aller Vorsichtsmassnahmen Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDE stehen, wurden bei 264 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas berichtet, von denen 147 eine ONIVYDE-Monotherapie (100 mg/m²) und 117 ONIVYDE (70 mg/m²) in Kombination mit 5-FU/LV erhalten hatten.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20%) von ONIVYDE+5-FU/LV waren: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Neutropenie, Ermüdung, Asthenie, Anämie, Stomatitis und Fieber. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (≥2%) der Behandlung mit ONIVYDE waren Diarrhoe, Erbrechen, febrile Neutropenie, Übelkeit, Fieber, Sepsis, Dehydratation, septischer Schock, Pneumonie, akutes Nierenversagen und Thrombozytopenie.

Die Rate der Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, lag für den Studienarm ONIVYDE+5-FU/LV bei 11% und für den Monotherapiestudienarm bei 12%. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, waren für den ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm Infektion und Diarrhoe und für den Monotherapiestudienarm Erbrechen und Diarrhoe.

Auflistung der Nebenwirkungen

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen beschrieben, die bei einer Behandlung mit ONIVYDE auftreten können, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis<1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000).

Unerwünschte Wirkungen aus der pivotalen klinischen Studie im Zusammenhang mit der Behandlung von ONIVYDE:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Septischer Schock, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie, Gastroenteritis, orale Candidose.

Gelegentlich: Biliärsepsis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (23.1%), Leukopenie (10.3%), Anämie (37.6%), Thrombozytopenie (10.3%).

Häufig: Lymphopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (12%), Appetitmangel (44.4%).

Häufig: Hypoglykämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypomangesiämie, Dehydratation.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl (12.8%).

Häufig: Cholinerges Syndrom, Geschmacksstörung.

Herzerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Lungenembolie, Embolie, tiefe Beinvenenthrombose.

Gelegentlich: Thrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Dysphonie.

Gelegentlich: Hypoxie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (59%), Erbrechen (52.1%), Übelkeit (51.3%), Abdominalschmerz (23.1%), Stomatitis (13.7%).

Häufig: Kolitis, Hämorrhoiden.

Gelegentlich: Ösophagitis, Proktitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hypoalbuminämie, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, INR (International normalized ratio) erhöht.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (13.7%).

Gelegentlich: Makulo-papulöser Ausschlag, Nagelverfärbung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (23.1%), Peripheres Ödem (11.1%), Schleimhautentzündung (10.3%), Ermüdung (40.2%), Asthenie (20.5%).

Häufig: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Ödem.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverminderung (17.1%).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in der pivotalen klinischen Studie der Phase III beobachtet:

Myelosuppression:

Myelosuppression (Neutropenie/Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) trat bei ONIVYDE + 5-FU/LV häufiger als bei 5-FU/LV- auf. Neutropenie Grad 3 oder höher 27.4%vs. 1.5% und neutropenisches Fieber 3.4% vs. 0.7%.

Thrombozytopenie Grad 3 und höher trat bei 2,6% der Patienten, die mit ONIVYDE+5-FU/LV behandelt wurden, und bei 0% der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf; Anämie Grad 3 und höher trat bei 10.3% der mit ONIVYDE+5-FU/LV behandelten Patienten und bei 6.7% der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.

Diarrhoe

In der klinischen Studie traten Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 15/117 Patienten (12.8%), die ONIVYDE+5-FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit einer spät einsetzenden Diarrhoe betrug die Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach erster Dosis.

Eine früh einsetzende Diarrhoe wurde bei 35 Patienten (29.9%) und cholinerge Ereignisse (Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis, und Hyperperistaltik, abdominale Krämpfe) bei 4 Patienten (3.4%), die ONIVYDE+5-FU/LV erhalten hatten, beobachtet.

Akutes Nierenversagen

Es wurden Nierenfunktionsbeeinträchtigungen und akutes Nierenversagen beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nierenversagen wurde bei 6 von 117 Patienten (5.1%) im ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm, 10 von 147 Patienten (6.8%) im ONIVYDE-Monotherapiearm und 6 von 134 Patienten (4.-,5%) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.

Infusionsreaktion

Akute Infusionsreaktionen wurden bei 8 von 117 Patienten (6.8%) im ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm, 3 von 147 Patienten (2.0%) im ONIVYDE-Monotherapiearm und 8 von 134 Patienten (6.0%) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.

Überdosierung

Ein Gegenmittel bei einer Überdosierung mit ONIVYDE ist nicht bekannt. Es sollten maximal mögliche unterstützende Therapiemassnahmen ergriffen werden, um eine Dehydration aufgrund von Diarrhoe zu verhindern und um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX19

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff von ONIVYDE ist Irinotecan (Topoisomerase-I-Inhibitor), das in einem pegylierten Lipidbilayer (Liposom) verkapselt ist.

Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 binden reversibel an den Topoisomerase I-DNA-Komplex und verhindern die Religation der Einzelstrangbrüche, dies führt zur Schädigung der Doppelstrang DNA und zum Zelltod.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Analyse gepoolter Daten von 353 Patienten zeigte, dass bei einer höheren SN-38-Plasma-C_max die Wahrscheinlichkeit einer Neutropenie höher war. Bei einer höheren Plasma-C_max von Irinotecan gesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Diarrhoe höher.

Höhere Plasmakonzentrationen von Irinotecan gesamt und SN-38 waren bei Patienten im ONIVYDE+5-FU/LV-Behandlungsarm mit längerem OS und PFS sowie einer höheren ORR (objektive Ansprechrate) assoziiert.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit wurde in einer multinationalen, randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Studie untersucht, bei der erwachsene Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas und einer dokumentierten Progression der Erkrankung nach Behandlung mit einer Gemcitabin-basierten Therapie in drei Studienarme randomisiert wurden. Die ONIVYDE Dosis von 70 mg/m² basiert auf der wasserfreien, freien Base von Irinotecan (äquivalent zu 80 mg/m² Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat) (siehe «Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit»).

Im ONIVYDE+5‑FU/LV-Arm erhielten die Patienten alle zwei Wochen ONIVYDE 70 mg/m² über 90 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m² über 30 Minuten, gefolgt von 5‑FU 2.400 mg/m² über 46 Stunden. Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Genotyp erhielten eine geringere Anfangsdosis ONIVYDE. Im 5‑FU/LV-Arm erhielten die Patienten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines sechswöchigen Zyklus Leucovorin 200 mg/m² über 30 Minuten, gefolgt von 5‑FU 2.000 mg/m² über 24 Stunden, und im ONIVYDE-Monotherapie-Arm alle 3 Wochen 100 mg/m² über 90 Minuten.

Die Patienten wurden bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu unzumutbarer Toxizität behandelt.

Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein Karnofsky-Index von ≥70, ein normaler Bilirubinspiegel, ein Transaminasenanstieg um das ≤2,5-fache des oberen Limits des Normalwertes oder das ≤5-fache des oberen Limits des Normalwerts bei Patienten mit Lebermetastasen und ein Albuminwert von ≥3,0 g/dl.

Insgesamt wurden 417 Patienten in die Studienarme ONIVYDE+5-FU/LV (N=117), ONIVYDE-Monotherapie (N=151) und 5-FU/LV (N=149) randomisiert.

In der Intent-to-treat-Population (randomisiert) betrug das mediane Alter 63 Jahre (Altersbereich 31–87 Jahre), 57% waren Männer, 61% waren kaukasischer Abstammung und 33% Asiaten. Zur Baseline betrug der durchschnittliche Albuminwert 3,6 g/dl und der Karnofsky-Index war 90-100 bei 55% der Patienten. 68% der Patienten wiesen Lebermetastasen und 31% Lungenmetastasen auf.

Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Zusätzliche Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).

In der 3-armigen klinischen Studie wurde gezeigt, dass nur für die mit der Kombination ONIVYDE/5-FU/LV behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil für die OS gegenüber der 5-FU/LV- Behandlung erzielt wurde. Für die Patienten unter ONIVYDE Monotherapie wurde keinen Vorteil im Gesamtüberleben beobachtet.

Zur Kontrolle des Type-I Fehlers wurde mit einem 2-seitigen p-Wert von 0.025 getestet. Nur bei einem positiven Ergebnis für den Primärendpunkt werden die Sekundärendpunkte PFS und ORR sequentiell, hierarchisch, jeweils mit einem 2-seitigen p-Wert von 0.025 getestet.

Die Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich von der ONIVYDE/5-FU/LV gegenüber der 5-FU/LV-Behandlung sind in Tabelle 2 dargestellt:

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie

¹ Median ist das mediane Gesamtüberleben gemäss Kaplan-Meier-Kurve

² Gemäss RECIST-Richtlinien, Version 1.1.

³ Cox-Modell-Analyse

⁴ Unstratifizierter Log‑rank-Test

⁵ Basierend auf Normalannäherung

⁶ Exakter Test nach Fisher

Abkürzungen: 5‑FU/LV=5‑Fluorouracil/Leucovorin; KI=Konfidenzintervall

In der klinischen Phase III Studie mit ONIVYDE wurde gezeigt, dass für die mit der Kombination ONIVYDE/5-FU/LV behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil des Gesamtüberlebens (OS) erzielt wurde.

Das mediane Gesamtüberleben betrug 6,1 Monate in der Patientengruppe behandelt mit ONIVDE+5-FU/LV gegenüber 4,2 Monate in der 5-FU/LV-Patientengruppe (p=0,012). Das mediane Gesamtüberleben betrug 4,9 Monate für die Patienten unter ONIVYDE Monotherapie gegenüber 4,2 Monate in der 5-FU/LV- Patientengruppe (p=0,94).

Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber nicht-liposomalem Irinotecan wurde der Nutzen von ONIVYDE nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Resorption

Über den Dosisbereich von 50 bis 155mg/m² waren C_max und AUC von Irinotecan und C_max von SN-38 dosislinear. Das Verhältnis zwischen freigesetztem und liposomalem Irinotecan ist über die Zeit von 0-169.5 Stunden konstant.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von ONIVYDE 70 mg/m² beträgt 2,6 L.

An Plasmaproteine gebunden ist <0.44% von Irinotecan in ONIVYDE. Die Plasmaproteinbindung des freien Irinotecans beträgt 30%-68%, die von SN-38>95%.

Metabolismus

Das aus dem Liposom freigesetzte Irinotecan folgt einer ähnlichen Verstoffwechselung wie bei nicht-liposomalem Irinotecan und wird durch Carboxyesterasen in den aktiven Metaboliten SN-38 überführt. Die Eliminationshalbwertszeit von Irinotecan ist 25.8 Stunden, die von SN-38 67.8 Stunden. SN-38 wird zu einem glukoriniden Metaboliten konjugiert (in erster Linie durch das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1).

Elimination

Nicht-liposomales Irinotecan wird zu 11% bis 20% über den Urin ausgeschieden, SN-38 zu <1% und SN-38-Glukuronid zu 3%.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Auswirkungen auf die auf die Körperoberfläche (KOF) korrigierte Exposition gegenüber SN‑38. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr <30 ml/min) wurden nicht untersucht.

Beeinträchtigung der Leber

Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln von 1‑2 mg/dl hatten um 37% erhöhte Steady-State-Konzentrationen für SN‑38 vs 1.3% bei Gesamtbilirubinspiegeln von <1 mg/dl; erhöhte ALT/AST-Spiegel wirkten sich nicht auf die Spiegel des Gesamt-SN‑38 aus. Zu Patienten mit einem Gesamtbilirubin von >2mg/dl stehen keine Daten zur Verfügung.

Alter und Geschlecht

Alter hat keine klinisch bedeutenden Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Irinotecan und SN‑38.

Geschlecht hat nach Anpassung gemäss der Körperoberfläche keine klinisch bedeutenden Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Irinotecan und SN‑38.

Ethnische Zugehörigkeit

Die populationspharmakokinetische Analyse weist darauf hin, dass Asiaten eine um 56% niedrigere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von Irinotecan gesamt und eine um 8% höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von SN‑38 im Vergleich mit kaukasischen Patienten aufweisen.

Präklinische Daten

In Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden waren die Zielorgane der Toxizität der Gastrointestinaltrakt und das hämatologische System. Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel. Der NOAEL-Wert bei Ratten und Hunden nach intravenöser Infusion von ONIVYDE über 90 Minuten einmal alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 18 Wochen betrug mindestens 155 mg/m².

In Studien zur Sicherheitspharmakologie bei Hunden hatte ONIVYDE in Dosen von bis zu 18 mg/kg oder 360 mg/m² keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären, hämodynamischen, elektrokardiographischen oder respiratorischen Parameter. In den Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Ratten gab es keine Befunde, die auf eine Toxizität im Zusammenhang mit dem ZNS hinweisen.

Genotoxische Wirkung und karzinogenes Potenzial

Mit ONIVYDE wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Nicht-liposomales Irinotecan und SN-38 erwiesen sich im in-vitro-Chromosomenaberrationstest bei CHO-Zellen sowie im in-vivo-Mikronukleustest bei Mäusen als genotoxisch. Im Ames-Test zeigte sich kein mutagenes Potential.

Mit ONIVYDE wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal pro Woche die maximale Dosis von nicht-liposomalem Irinotecan von 150 mg/m² erhielten, wurden 91 Wochen nach Ende der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore berichtet. Unter diesen Bedingungen bestand eine signifikante lineare Tendenz bei der Dosis für die kombinierte Inzidenz von Polypen des Uterushornes des Endometriumstroma und Sarkomen des Endometriumstroma. Aufgrund des Wirkmechanismus gilt Irinotecan als potenziell karzinogen.

Reproduktionstoxizität

Mit ONIVYDE wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Nicht-liposomales Irinotecan erwies sich bei Ratten und Kaninchen in Dosierungen unterhalb der therapeutischen Dosis für Menschen als teratogen. Jungtiere von behandelten Ratten und mit externen Anomalitäten zeigten eine verminderte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet. Bei trächtigen Ratten verringerte sich das Gewicht der Plazenta und die Nachkommen zeigten eine verminderte fetale Lebensfähigkeit sowie vermehrte Verhaltensauffälligkeiten.

Nicht-liposomales Irinotecan führte nach täglichen Mehrfachdosen von 20 mg/kg bzw. 0,4 mg/kg zu Atrophien der Fortpflanzungsorgane von Männchen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. Diese Wirkungen waren nach Beenden der Behandlung reversibel.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

ONIVYDE darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise zur Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise zur Handhabung

ONIVYDE ist ein zytotoxisches Arzneimittel und sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird bei der Handhabung und Anwendung von ONIVYDE empfohlen. Wenn die Lösung mit der Haut in Berührung kommt, die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen. Wenn die Lösung mit Schleimhäuten in Berührung kommt, diese sofort gründlich mit Wasser spülen. Schwangere Mitarbeiter sollten ONIVYDE aufgrund der zytotoxischen Eigenschaften des Arzneimittels nicht handhaben.

Vorbereitung der Lösung und Verabreichung

ONIVYDE wird als sterile liposomale Dispersion mit einer Konzentration von 4.3 mg/ml geliefert und muss vor Anwendung verdünnt werden. Mit einer 5%igen Glucoselösung oder 0.9%igen Natriumchloridlösung für Injektionszwecke soweit verdünnen, dass die entsprechende Dosis ONIVYDE in einem endgültigen Volumen von 500 ml gelöst ist. Die verdünnte Lösung vorsichtig durch Umdrehen mischen. Die verdünnte Lösung ist klar bis leicht weiss bis leicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikeln.

ONIVYDE sollte vor LV verabreicht werden, gefolgt von 5-FU. ONIVYDE darf nicht als Bolusinjektion oder unverdünnte Lösung verabreicht werden.

Die Vorbereitung der Infusion muss unter sterilen Bedingungen erfolgen. ONIVYDE ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde bei 15 - 25 °C für bis zu 6 Stunden oder im Kühlschrank (2 °C ‑ 8 °C) für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar verwendet werden. Wenn es nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Lagerungsdauer und -bedingungen nach dem Öffnen in der Verantwortung des Anwenders.

Es sollte darauf geachtet werden, dass ein Extravasat vermieden wird, und die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen einer Entzündung überwacht werden. Sollte es zu einem Extravasat kommen, wird empfohlen, die Stelle mit isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder sterilem Wasser zu spülen und mit Eis zu kühlen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65994 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A. 1242 Satigny.

Stand der Information

Februar 2019.

Composition

Principe actif: irinotécan (sucrosofate d'irinotécan).

Excipients: Lipides formant les liposomes: 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), cholestérol, N-(carbonyl-méthoxypolyéthylène-glycol-2000)-1,2-distéaroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (MPEG-2000-DSPE).

Autres excipients: 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine] éthane sulfonique (tampon HEPES), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour solution pour perfusion.

Un ml de concentré contient 4.3 mg d'irinotécan (base libre, anhydre) sous forme de sucrosofate d'irinotécan dans une formulation liposomale pégylée (correspondant à 5 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté).

Un flacon de 10 ml de concentré contient 43 mg d'irinotécan (base libre, anhydre) sous forme de sucrosofate d'irinotécan dans une formulation liposomale pégylée (correspondant à 50 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patients adultes avec des adénocarcinomes du pancréas métastatiques en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine dans la progression de la maladie après un traitement ayant comporté de la gemcitabine.

Posologie/Mode d’emploi

ONIVYDE (irinotécan liposomal) ne doit être prescrit et administré aux patients que par des

professionnels de la santé expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

ONIVYDE (irinotécan liposomal) n'est pas équivalent aux formulations d'irinotécan non liposomal. Les différentes formulations ne doivent pas être interchangées.

Posologie

La posologie recommandée d'ONIVYDE est de 70 mg/m² en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 400 mg/m² de leucovorine (LV) en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m² de 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines. ONIVYDE ne doit pas être administré en monothérapie.

Patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28

Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, la dose initiale recommandée d'ONIVYDE (irinotécan liposomal) est de 50 mg/m² (voir «Mises en garde et précautions»). Une augmentation de la dose d'ONIVYDE à 70 mg/m² peut être envisagée s'il est bien toléré lors des cycles suivants.

Prémédication

Il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication aux doses standard de dexaméthasone (ou un corticostéroïde équivalent) en association avec un antagoniste des récepteurs 5-HT₃ (ou autre antiémétique) au moins 30 minutes avant la perfusion d'ONIVYDE.

Ajustements posologiques

Toute modification de la dose doit être basée sur la toxicité précédente la plus sévère. La posologie de la leucovorine ne nécessite aucun ajustement. Pour les toxicités de grade 1 et 2, il n'existe aucune recommandation de modification de la dose. Les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 1, sont recommandés en cas de toxicités de grades 3 ou 4.

Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 50 mg/m² d'ONIVYDE sans augmentation de la dose à 70 mg/m², il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 43 mg/m² puis à une deuxième diminution à 35 mg/m². Les patients qui ont besoin de diminutions de dose supplémentaires doivent arrêter le traitement.

Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 qui ne présentent pas de toxicités liées au médicament au cours du premier cycle de traitement (dose initiale réduite à 50 mg/m²) la dose d'ONIVYDE peut être augmentée jusqu'à une dose totale de de 70 mg/m² au cours des cycles suivants en fonction de leur tolérance individuelle.

Tableau 1: Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE + 5-FU/LV en cas de toxicité de grade 3 et 4 chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28

¹ NCI CTCAE v 4.0 = critères communs de terminologie des effets indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) établis par le National Cancer Institute, version 4.0

² Excluent l'asthénie et l'anorexie; l'anorexie de grade 3 et l'asthénie ne nécessitent pas d'ajustement de dose.

Patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28

Pour ces patients, les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 1 sont recommandés. Pour les patients sans augmentation de la dose à 70 mg/m², il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 43 mg/m² puis à une deuxième diminution à 35 mg/m². Les patients qui nécessitent d'autres diminutions de dose doivent arrêter le traitement. Modification de la dose de 5-FU comme indiqué dans le tableau 1.

Posologies spéciales

Insuffisance hépatique

L'utilisation d'ONIVYDE n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation d'ONIVYDE devrait être évitée chez les patients ayant un taux de bilirubine >2,0 mg/dl, d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) >2,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ou >5 fois cette limite en cas de métastases hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale

L'utilisation d'ONIVYDE n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation d'ONIVYDE n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est recommandé.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE chez les enfants et adolescents (âgés de 18 ans ou moins) n'ont pas été établies.

Mode d'administration

Administration par voie intraveineuse.

Le concentré doit être dilué avant d'être administré par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Pour plus d'informations, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Antécédents d'hypersensibilité sévère à l'irinotécan ou à l'un des excipients.

Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Myélosuppression/neutropénie

Une neutropénie sévère et mettant en jeu le pronostic vital (grade 3 ou plus) a été observée chez 27,4% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 1,5% des patients traités par 5-FU/LV; en outre, une fièvre neutropénique de grade 3/4 et une septicémie d'issue fatale sont apparues (3,4% vs 0,7%). La surveillance de l'hémogramme complet est recommandée pendant le traitement par ONIVYDE. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie, de fièvre neutropénique ou de septicémie. Le délai médian jusqu'au nadir pour des neutropénies de grade ≥3 est de 23 jours (fourchette entre 8 et 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE. Une neutropénie fébrile (température corporelle >38 °C et une numération des neutrophiles ≤1000 cellules/mm³) doit être traitée en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse.

Populations spéciales

Radiothérapie

Des antécédents de radiothérapie abdominale augmentent le risque de neutropénie sévère et de neutropénie fébrile. Il convient de rester prudent chez les patients recevant ONIVYDE en association avec une radiothérapie.

Patients asiatiques

En comparaison avec les patients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d'un traitement par ONIVYDE + 5-FU/LV.

Glucuronidation limitée

Les patients souffrant d'un défaut de la glucuronidation de la bilirubine, comme ceux présentant un syndrome de Gilbert, peuvent présenter un risque plus élevé de myélosuppression lorsqu'ils reçoivent un traitement par ONIVYDE.

Patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28

Les patients porteurs de la variante UGT1A1*28 (homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28) présentent un risque élevé d'une neutropénie par l'irinotécan non-liposomal. Chez ces personnes, une surveillance rapprochée de l'hémogramme et de la fonction hépatique doit être effectuée.

Diarrhée

Dans des rares cas, ONIVYDE peut causer une diarrhée sévère mettant en jeu le pronostic vital. ONIVYDE ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue. Une diarrhée peut survenir précocement ou tardivement (>24 heures après l'application d'ONIVYDE). Chez des patients présentant une diarrhée précoce, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes. Les patients doivent pouvoir disposer facilement de lopéramide (ou équivalent) pour commencer un traitement contre les diarrhées tardives. Le lopéramide doit être débuté dès la première selle trop liquide ou mal formée ou dès que la fréquence des selles augmente. Le lopéramide doit être poursuivi pendant au moins 12 heures après la dernière diarrhée. Si la diarrhée persiste alors que le patient est sous lopéramide depuis plus de 24 heures, il convient d'envisager l'ajout d'un traitement antibiotique par voie orale (comme des fluoroquinolones pendant 7 jours). Le lopéramide ne doit pas être administré pendant plus de 48 heures consécutives en raison du risque d'iléus paralytique. Si la diarrhée persiste plus de 48 heures, arrêter le lopéramide. Surveiller le niveau d'électrolyte, compenser les pertes hydro-électrolytiques et maintenir le traitement antibiotique jusqu'à la résolution de ces symptômes.

Syndrome cholinergique

L'apparition précoce de diarrhée peut s'accompagner de symptômes cholinergiques tels qu'une rhinite, une hypersialorrhée, des bouffées de chaleur, une diaphorèse, une bradycardie, un myosis et un hyperpéristaltisme. En cas de symptômes cholinergiques, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication.

Effets immunosuppresseurs et vaccins

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés après la prise de chimiothérapies cytotoxiques, dont ONIVYDE, peut entraîner des infections graves ou fatales. Il faut donc éviter la vaccination par des vaccins vivants. Des vaccins inactivés ou tués peuvent être administrés. La réponse à de tels vaccins peut toutefois être diminuée.

Réactions aiguës pendant la perfusion et réactions associées

Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, de l'urticaire, un œdème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE. Seulement 2 sur 10 patients ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d'ONIVYDE. Des réactions d'hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, peuvent survenir. ONIVYDE doit être interrompu en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.

Antécédent d'opération de Whipple

Les patients ayant un antécédent d'opération de Whipple ont un risque accru d'infections graves lors d'un traitement par ONIVYDE en association avec le 5-FU et la leucovorine (voir «Effets indésirables»). Il faut surveiller les signes d'infections chez ces patients.

Toxicité pulmonaire

Des cas à type de pneumopathie interstitielle diffuse d'issue fatale sont survenus chez des patients recevant de l'irinotécan non liposomal. Les facteurs de risque incluent entre autres une pathologie pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, de facteurs de stimulation de colonies ou un antécédent de radiothérapie. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par ONIVYDE. L'apparition nouvelle ou progressive d'une dyspnée, d'une toux et d'une fièvre doivent entraîner l'interruption rapide du traitement par ONIVYDE, et l'évaluation diagnostique doit être attendue.

Bilirubine et aminotransférases

Des patients avec une hyperbilirubinémie ont aussi des concentrations de SN-38 plus élevées et présentent donc un risque accru de développement de neutropénie. Une surveillance régulière de l'hémogramme doit être effectuée chez les patients ayant une bilirubine totale entre 1,0 et 2,0 mg/dl.

Des patients présentant une bilirubine >2 fois supérieure à la limite supérieure normale (LSN) n'ont pas été étudiés.

Patients en insuffisance pondérale (indice de masse corporelle <18,5 kg/m2)

Il convient d'être prudent lorsqu'ONIVYDE est utilisé chez des patients ayant un IMC <18,5 kg/m².

Excipients

Chaque ml d'ONIVYDE contient 0,144 mmol (3,31 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé (pauvre en sel) contrôlé.

Interactions

Les informations sur les interactions médicamenteuses avec ONIVYDE sont référencées d'après les publications scientifiques sur l'irinotécan non liposomal.

Interactions affectant l'utilisation d'ONIVYDE:

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'administration concomitante d'irinotécan non liposomal chez des patients recevant des inducteurs du CYP3A4 comme de la phénytoïne, du phénobarbital, du millepertuis ou de la carbamazépine a diminué leur ASC de l'irinotécan (diminution de l'ASC de 12% avec le millepertuis, de 57% à 79% avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine) et SN-38 (diminution de l'ASC de 42% avec le millepertuis, de 36% à 92% avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine).

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et inhibiteurs de l'UGT1A1

Les patients recevant de l'irinotécan non liposomal et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1), ont augmenté leur exposition au SN-38 de 109%. Ainsi, l'association d'ONIVYDE avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (comme le (jus de) pamplemousse, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le lopinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir ou le voriconazole) ou d'autres inhibiteurs de l'UGT1A1 (comme l'atazanavir, le gemfibrozil ou l'indinavir) peut augmenter l'exposition systémique à ONIVYDE.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception masculine et féminine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ONIVYDE et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par ONIVYDE et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation d'ONIVYDE chez la femme enceinte. ONIVYDE peut nuire au fœtus s'il est administré à une femme enceinte. L'irinotécan, le principal composant, a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal (voir «Données précliniques»). Ainsi, au vu des résultats obtenus lors des études sur les animaux et du mécanisme d'action de l'irinotécan, ONIVYDE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration soit clairement nécessaire. En cas d'utilisation d'ONIVYDE pendant la grossesse, ou si la patiente venait à être enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers éventuels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si ONIVYDE ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves d'ONIVYDE chez le nourrisson, ONIVYDE est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Les patientes ne doivent pas allaiter dans le mois suivant la dernière administration.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles sur l'impact d'ONIVYDE sur la fertilité chez l'homme. Il a été montré que l'irinotécan non liposomal peut entraîner une atrophie des organes de reproduction mâles et femelles après plusieurs doses quotidiennes d'irinotécan chez l'animal (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Au cours du traitement, les patients doivent suivre toutes les précautions lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE en monothérapie (100 mg/m²) et 117 ont reçu ONIVYDE (70 mg/m²) en association avec 5-FU/LV.

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20%) de l'association ONIVYDE + 5-FU/LV étaient: diarrhée, nausées, vomissements, appétit diminué, neutropénie, fatigue, asthénie, anémie, stomatite et fièvre. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) du traitement par ONIVYDE étaient: diarrhée, vomissements, neutropénie fébrile, nausées, fièvre, septicémie, déshydratation, choc septique, pneumonie, insuffisance rénale aiguë et thrombopénie.

Les taux d'effets indésirables conduisant à l'arrêt définitif étaient de 11% pour le groupe ONIVYDE + 5-FU/LV et de 12% pour le groupe en monothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif étaient l'infection et la diarrhée pour le groupe ONIVYDE + 5-FU/LV et les vomissements et la diarrhée pour le groupe en monothérapie.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables pouvant survenir au cours du traitement par ONIVYDE sont résumés ci-dessous et classés par classe de système d'organes et fréquence. Pour chaque classe de

système d'organes et fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les classes de fréquence utilisées pour les effets indésirables sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100) et rares (≥1/10'000, <1/1000).

Effets indésirables rapportés avec l'utilisation d'ONIVYDE lors de l'étude clinique pivot:

Infections et infestations

Fréquents: choc septique, septicémie, pneumonie, neutropénie fébrile, gastroentérite, candidose buccale.

Occasionnels: sepsis biliaire.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (23.1%), leucopénie (10.3%), anémie (37.6%), thrombopénie (10.3%).

Fréquents: lymphopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypokaliémie (12%), appétit diminué (44.4%).

Fréquents: hypoglycémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, déshydratation.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: sensation vertigineuse (12.8%).

Fréquents: syndrome cholinergique, dysgeusie.

Affections cardiaques

Fréquents: hypotension.

Affections vasculaires

Fréquents: embolie pulmonaire, embolie, thrombose veineuse profonde.

Occasionnels: thrombose.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée, dysphonie.

Occasionnels: hypoxie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (59%), vomissements (52.1%), nausées (51.3%), douleur abdominale (23.1%), stomatite (13.7%).

Fréquents: colite, hémorroïdes.

Occasionnels: œsophagite, proctite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: hypoalbuminémie, augmentation de la bilirubine, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'INR (International normalized ratio).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (13.7%).

Occasionnels: éruption maculo-papuleuse, décoloration des ongles.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (23.1%), œdème périphérique (11.1%), inflammation des muqueuses (10.3%), fatigue (40.2%), asthénie (20.5%).

Fréquents: réaction liée à la perfusion, œdème.

Investigations

Très fréquents: perte de poids (17.1%).

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'étude clinique pivot de phase III:

Myélosuppression

La myélosuppression (neutropénie/leucopénie, thrombopénie et anémie) était plus fréquente dans le groupe traité par ONIVYDE + 5-FU/LV que dans le groupe traité par 5-FU/LV. La neutropénie de grade 3 ou plus 27.4% vs 1.5% et une fièvre neutropénique 3.4% vs. 0.7%.

Une thrombopénie de grade 3 ou plus est survenue chez 2.6% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 0% des patients traités par 5-FU/LV.

Une anémie de grade 3 ou plus est survenue chez 10.3% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 6.7% des patients traités par 5-FU/LV.

Diarrhée

Lors de l'étude clinique, des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 15/117 patients (12.8%) recevant ONIVYDE + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d'apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la première dose d'ONIVYDE.

Une diarrhée précoce est survenue chez 35 patients (29.9%) et des signes cholinergiques (rhinite, hypersialorrhée, bouffées de chaleur, diaphorèse, bradycardie, myosis et hyperpéristaltisme, crampes abdominales) sont apparus chez 4 patients (3.4%) recevant l'association ONIVYDE + 5-FU/LV.

Insuffisance rénale aiguë

Des atteintes de la fonction rénale et des insuffisances rénales aiguës ont été rapportées, généralement chez des patients ayant développé une hypovolémie du fait de nausées/vomissements et/ou de diarrhées sévères. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée chez 6 patients sur 117 (5.1%) dans le groupe traité par ONIVYDE + 5 FU/LV, chez 10 patients sur 147 (6.8%) dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie et chez 6 patients sur 134 (4.5%) dans le groupe traité par 5-FU/LV.

Réaction à la perfusion

Des réactions aiguës à la perfusion ont été signalée chez 8 patients sur 117 (6.8%) dans le groupe traité par ONIVYDE + 5-FU/LV, chez 3 patients sur 147 (2.0%) dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie et chez 8 patients sur 134 (6.0%) dans le groupe traité par 5-FU/LV.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage d'ONIVYDE. Un traitement symptomatique de soutien maximal doit être instauré afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX19

Mécanisme d'action

La substance active d'ONIVYDE est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un lipide bicouche pégylé (liposome). L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et empêchent une religation des lésions simple brin ce qui conduit au dommage de l'ADN double brin et à la mort cellulaire.

Relation Pharmacocinétique/pharmacodynamique

L'analyse des données rassemblées de 353 patients a montré que la probabilité de neutropénie était plus élevé avec une C_max plasmatique de SN-38 plus élevée. Avec un C_max de l'irinotécan total plus élevé la probabilité pour la diarrhée était plus élevée.

Des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traité par ONIVYDE+ 5-FU/LV étaient associés à des OS et PFS plus longs ainsi qu'une ORR (réponse objective) supérieure.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique a été étudié dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée et en ouvert. Les patients adultes atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. La dose d'ONIVYDE de 70 mg/m² est basée sur la base anhydre et libre d'irinotécan (correspondant à 80 mg/m² de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté) (voir «Forme galénique et quantité de principe actif par unité»).

Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ONIVYDE + 5-FU/LV ont reçu 70 mg/m² d'ONIVYDE pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m² de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m² de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d'ONIVYDE plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m² de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m² de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1^er, 8^e, 15^e et 22^e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie ont reçu 100 mg/m² pendant 90 minutes toutes les 3 semaines.

Les patients ont reçu le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Les principaux critères d'éligibilité étaient un indice de performance de Karnofsky ≥70, un taux de bilirubine normal, un augmentation de taux de transaminases ≤2,5 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥3,0 g/dl.

Au total, 417 patients ont été randomisés dans les groupes ONIVYDE + 5-FU/LV (N = 117), ONIVYDE en monothérapie (N = 151) et 5-FU/LV (N = 149).

Dans la population en intention de traiter (toute la population randomisée), l'âge médian était de 63 ans (entre 31 et 87 ans), 57% étaient des hommes, 61% étaient des patients de type caucasien et 33% de type asiatique. Le taux moyen de référence de l'albumine était de 3,6 g/dl, et l'indice de performance de Karnofsky était de 90 à 100 chez 55% des patients. 68% des patients présentaient des métastases hépatiques et 31% des métastases pulmonaires.

Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale (OS, Overall Survival).

D'autres critères d'évaluation portaient sur la survie sans progression (PFS, Progression Free Survival) et le taux de réponses objectives (ORR, Objective Response Rate).

L'étude clinique en trois bras a montré que seuls les patients traités par l'association ONIVYDE+5-FU / LV ont obtenu un avantage significatif pour l'OS par rapport au traitement 5-FU / LV. Chez les patients traités en monothérapie par ONIVYDE, aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.

Le contrôle de l'erreur de type I a été effectué à l'aide d'une valeur p bilatérale de 0,025. En cas de résultat positif pour le critère principal d'évaluation, les critères d'évaluation secondaires PFS et ORR ont été testés séquentiellement et hiérarchiquement en utilisant à chaque fois une valeur p bilatérale de 0,025.

Les résultats d'efficacité du traitement ONIVYDE+5-FU/LV comparé avec le traitement 5-FU/LV sont présentés dans le Tableau 2:

Tableau 2: Données d'efficacité de l'étude clinique

¹ La médiane est l'estimation de Kaplan Meier de la survie médiane.

² D'après les critères RECIST, version 1.1.

³ Analyse du modèle de Cox

⁴ Test logarithmique par rang non stratifié

⁵ D'après une approximation normale

⁶ Test exact de Fisher

Abréviations: 5-FU/LV = 5-fluorouracile/leucovorine; IC = intervalle de confiance

La phase III de l'étude clinique avec ONIVYDE a montré qu'un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l'association ONIVYDE +5-FU/LV a été obtenu. La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,94).

Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal, les avantages d'ONIVYDE n'ont pas été démontrés.

Pharmacocinétique

Absorption

Sur l'intervalle de dose de 50 à 155 mg/m², la C_max et l'ASC de l'irinotécan et la C_max de SN-38 étaient linéaire par rapport à la dose. La relation entre l'irinotécan libéré et liposomal est constante sur la durée de 0 à 169.5 heures.

Distribution

Le volume de distribution de 70 mg/m² d'ONIVYDE est de 2,6 l. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est <0,44% de l'irinotécan dans ONIVYDE. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'irinotécan non liposomal est 30% à 68%, celui du SN-38 est >95%.

Métabolisme

L'irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l'irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d'elimination de l'irinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l'enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.

Élimination

Le taux d'excrétion dans les urines de l'irinotécan non liposomal est compris entre 11% et 20%, il est inférieur à 1% pour le SN-38 et de 3% pour le SN-38 glucuronide.

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au SN-38 total après ajustement en fonction de la surface corporelle. Des patents avec une insuffisance rénale sévère (Clcr <30 ml/min) n'ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des concentrations de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl avaient des concentrations augmentées de 37% vs 1.3% à l'état d'équilibre pour le SN-38 avec une concentration de bilirubine totale de <1 mg/dl; des concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale >2 mg/dl.

Âge et sexe

L'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'irinotécan et au SN-38.

Le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'irinotécan et au SN-38 après un ajustement en fonction de la surface corporelle.

Origine ethnique

L'analyse pharmacocinétique sur cette population suggère que les patients asiatiques présentent une concentration moyenne d'irinotécan total à l'état d'équilibre plus faible de 56% et une concentration moyenne de SN-38 total à l'état d'équilibre plus élevée de 8% que les patients caucasiens.

Données précliniques

Dans des études de toxicité en administration unique et répétée chez la souris, le rat et le chien, les organes ciblés de toxicité étaient le tractus digestif et le système hématologique. La sévérité de ces effets dépendait de la dose et les effets étaient réversibles. La NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez le rat et le chien suite à l'administration d'ONIVYDE par perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 18 semaines était d'au moins 155 mg/m².

Dans les études pharmacologiques de sécurité réalisées chez le chien, ONIVYDE n'a eu aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires, hémodynamiques, électrocardiographiques ou respiratoires à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg ou 360 mg/m². Aucun signe indiquant une toxicité relative au SNC n'a été observé dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat.

Potentiel génotoxique et carcinogène

Aucune étude de génotoxicité n'a été conduite avec ONIVYDE. L'irinotécan non liposomal et le SN-38 présentaient une génotoxicité in vitro lors du test d'aberration chromosomique réalisé sur des cellules de CHO ainsi que lors du test de micronoyaux in vivo sur la souris. Les tests d'Ames n'ont pas indiqués de potentiel mutagène.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec ONIVYDE. Concernant l'irinotécan non liposomal, chez les rats recevant une fois par semaine pendant 13 semaines une dose maximale de 150 mg/m², aucune tumeur liée au traitement n'a été signalée 91 semaines après la fin du traitement. Dans ces conditions, il se détachait une tendance linéaire significative en rapport avec la dose concernant l'incidence combinée de polypes du stroma endométrial des cornes utérines et de sarcomes du stroma endométrial. En raison de son mécanisme d'action, l'irinotécan est considéré comme potentiellement carcinogène.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de toxicité n'a été conduite avec ONIVYDE en matière de reproduction et de développement.

L'irinotécan non liposomal était tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique de l'homme. Chez le rat, des bébés nés d'animaux traités et qui avaient des anomalies externes présentaient une baisse de la fertilité. Cette baisse n'était pas observée chez des bébés sans anomalie morphologique. On a observé chez les rats femelles enceintes une diminution du poids du placenta ainsi qu'une diminution de la viabilité foetale et une augmentation des anomalies de comportement chez la progéniture.

L'irinotécan non liposomal a entraîné une atrophie des organes de reproduction chez les mâles, tant chez le rat que chez le chien, après plusieurs doses quotidiennes de 20 mg/kg et 0,4 mg/kg, respectivement. Ces effets étaient réversibles à l'arrêt du traitement.

Remarques particulières

Incompatibilités

ONIVYDE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation ».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

ONIVYDE est un médicament cytotoxique et il doit être manipulé avec précaution. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection lors de la manipulation et de l'administration d'ONIVYDE. En cas de contact de la solution avec la peau, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution avec les muqueuses, rincer soigneusement à l'eau. Compte tenu de la nature cytotoxique de ce médicament, les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ONIVYDE.

Préparation et administration de la solution

ONIVYDE est fourni sous forme de dispersion liposomale stérile concentrée à 4.3 mg/ml qui doit être diluée avant son administration. Diluer avec une solution de glucose pour injection à 5% ou une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9% pour préparer une solution d'un volume final de 500 ml contenant la dose appropriée d'ONIVYDE dilué. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement. La solution diluée est incolore à légèrement blanche à légèrement opalescente, et exempte de particules visibles.

ONIVYDE doit être administré avant la LV, suivi du 5-FU. ONIVYDE ne doit pas être administré en bolus intraveineux ni en solution non diluée.

La solution pour perfusion doit être préparée en conditions aseptiques. ONIVYDE est réservé à un usage unique.

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 6 heures entre 15 °C et 25 °C, ou pendant 24 heures maximum au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Il convient de prendre des précautions pour éviter une extravasation et de surveiller l'apparition de signes d'inflammation au site de perfusion. En cas d'extravasation, il est recommandé de rincer le site d'administration à l'aide d'une solution de chlorure de sodium pour injection ou d'eau stérile et d'appliquer de la glace.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

65994 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A. 1242 Satigny.

Mise à jour de l’information

Février 2019.