Carnitene Injektionslösung 1g/5ml i.v. 5 Ampullen 5ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: L-Carnitinum

Hilfsstoffe

Kautabletten: Saccharum (corresp. 1.8 g verwertbare Kohlenhydrate pro compr. mastic), Aromatica, Excipiens pro compr. mastic.

Injektionslösung: Aqua ad solutionem

Trinklösung: Saccharinum, Conserv.: Natrii benzoas E 211, Excipiens ad solutionem

Sirup: Sorbitolum, Saccharosum (corresp. 0.09 g verwertbare Kohlenhydrate pro 3.3 ml), Aromatica, Conserv.: E 217, E 219, Excipiens ad solutionem

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kautablette enthält 1 g L-Carnitin.

1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält 1 g L-Carnitin.

1 Flasche mit 10 ml Trinklösung enthält 1 g L-Carnitin.

1 Messlöffel mit 3.3 ml Sirup enthält 1 g L-Carnitin. und 0.23 g Sorbitol

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Primärer Carnitinmangel

Sekundärer Carnitinmangel:

­Fettspeichermyopathien und Fettspeicherkardiomyopathien

­genetische Defekte des Intermediärstoffwechsels;

­Carnitinverlust durch Dialyse;

Dosierung/Anwendung

Primärer Carnitinmangel

Sekundärer Carnitinmangel (Fettspeicher- und Kardiomyopathien, genetische Defekte des Intermediärstoffwechsels)

Kinder 0-4 Jahre

Trinklösung: 1 Flacon zu 1 g/10 ml pro Tag.

Sirup: 1 Messlöffel (= 3,3 ml) pro Tag.

Kinder 5-10 Jahre

Kautabletten: 2 Kautabletten (in 2 Gaben/Tag).

Trinklösung: 2 Flacons zu 1 g/10 ml (in 2 Gaben/Tag).

Sirup: 2 Messlöffel (in 2 Gaben/Tag).

Kinder über 10 Jahre und Erwachsene

Kautabletten: 3 Kautabletten (in 3 Gaben/Tag).

Trinklösung: 3 g/Tag in 2 – 3 Gaben.

Sirup: 3 Messlöffel (in 3 Gaben/Tag).

Die Dosierungen können bei Bedarf bis zu 50% erhöht werden.

Wichtige Hinweise für die Einnahme bzw. Verabreichung: Der Sirup sollte zur Einnahme mit etwas Flüssigkeit verdünnt werden. Patienten mit empfindlichem Magen-Darm-Trakt sollten alle Carnitene Präparate mit etwas Flüssigkeit einnehmen. Die intravenöse Injektion muss langsam innert 2-3 Minuten durchgeführt werden.

Dialyse

Intravenöse Verabreichung

1 Ampulle (1 g): am Ende jeder Dialyse (Injektionslösung), insgesamt 3 g/Woche.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Vorsichtsmassnahmen und keine Dosisanpassungen erforderlich. In klinischen Studien wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil bei älteren und jüngeren Erwachsenen beobachtet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alle galenischen Formen zur oralen Verabreichung (Kautabletten, Trinklösung, Sirup)

Lang andauernde Verabreichung hoher oraler Dosen von L-Carnitin an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion kann nicht empfohlen werden, da sich im Blut dieser Patienten Trimethylamin (TMA) und Trimethylaminoxid (TMAO) anreichern. Erhöhte TMA-Spiegel bei Dialysepatienten wurden mit unerwünschten neurophysiologischen Wirkungen in Verbindung gebracht. Diese Anreicherung führt auch zu erhöhtem TMA-Gehalt des Urins, der am «Fischgeruch» des Urins, aber auch der Atemluft und des Schweisses erkannt werden kann. Diese Erscheinungen treten nach intravenöser Verabreichung von L-Carnitin nicht auf (s. auch unter Kapitel Pharmakokinetik).

Patienten, die zu Diarrhö oder zu Magenbeschwerden neigen, sollen orale Carnitene Präparate nicht nüchtern und nicht unverdünnt einnehmen.

Alle galenischen Formen (also inklusive Injektionslösungen)

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, kann die Verwendung von L-Carnitin zu einer Hypoglykämie führen. Bei diesen Patienten wird eine regelmässige Überwachung des Plasmaglukosespiegels empfohlen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit L-Carnitin und oralen Antikoagulantien, wie Cumarinen behandelt wurden, wurde sehr selten eine Erhöhung der International Normalised Ratio (INR) beobachtet. Die INR, oder andere geeignete Parameter für den Blutgerinnungsstatus, sollten bis zu einer Stabilisierung der Werte wöchentlich überprüft werden. Danach sollten mindestens monatliche Kontrollen bei Patienten stattfinden, die orale Antikoagulantien gleichzeitig mit L-Carnitin einnehmen.

Bei Patienten mit zerebralen Krampfanfällen in der Anamnese kann die Behandlung mit L-Carnitin die Häufigkeit und / oder den Schweregrad von Krampfanfällen erhöhen. Bei Patienten mit prädisponierenden Konditionen könnte eine L-Carnitin-Behandlung eine Krampfanfallkrise auslösen.

Der Sirup enthält 0.23 g Sorbitol pro 3.3 ml Messlöffel (0.07 g/ml). Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die additive Wirkung gleichzeitig verabreichter Sorbitol (oder Fruktose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fruktose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Der Sirup enthält Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E 219) und Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (E 217), welche allergische Reaktionen (auch Spätreaktionen) auslösen können.

Der Sirup und die Kautabletten enthalten Sukrose (Saccharose). Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Sukrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten diese Arzneimittel nicht anwenden. Es könnte die Zähne schädigen und sollte auch bei Diabetikern und Patienten mit einer kalorienreduzierten Diät beachtet werden.

Die Trinklösung enthält Natriumbenzoat (E 211). Natriumbenzoat kann einen Ikterus (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.

Interaktionen

Orale Antikoagulantien:

Es liegen vereinzelt Berichte über eine Erhöhung der «International Normalized Ratio» (INR) bei Patienten vor, welche gleichzeitig mit L-Carnitin und oralen Antikoagulantien behandelt worden sind (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die INR, oder andere geeignete Parameter für den Blutgerinnungsstatus, sollten bis zu einer Stabilisierung der Werte wöchentlich überprüft werden. Danach sollten mindestens monatliche Kontrollen bei Patienten stattfinden, die orale Antikoagulantien gleichzeitig mit L-Carnitin einnehmen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Arzneimittel zur Behandlung des Diabetes:

Während die Glukoseverwertung verbessert wird, kann die Verabreichung von L-Carnitin bei Patienten mit Diabetes, die entweder Insulin oder eine Behandlung mit oralen Antidiabetika erhalten, zu einer Hypoglykämie führen. Bei diesen Patienten müssen die Glukosespiegel im Plasma regelmässig überwacht werden, um die Behandlung bei Bedarf sofort anzupassen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere Interaktionen:

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von L-Carnitin mit Arzneimitteln, welche aufgrund eines erhöhten renalen Verlustes von Carnitin eine Hypocarnitinämie bewirken (wie Valproinsäure, Pivalinsäure-enthaltende Prodrugs, Cephalosporine, Cisplatin, Carboplatin und Ifosfamid), kann die L-Carnitin-Verfügbarkeit reduziert sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten aus klinischen Studien mit schwangeren Frauen.

L-Carnitin sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt die potenziellen Risiken für den Fötus.

Stillzeit

L-Carnitin ist ein normaler Bestandteil der menschlichen Milch. Die Auswirkungen einer L-Carnitin-Supplementierung bei stillenden Müttern auf das Kind wurden nicht untersucht.

L-Carnitin sollte von stillenden Müttern nicht verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für das Kind durch eine übermässige Carnitinexposition.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

L-Carnitin hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der folgenden Liste gemäss MedDRA-Organklassen basieren auf Daten aus allen Quellen. Innerhalb jeder Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach der Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeits-Gruppe sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeits-Gruppen basieren auf folgender Grundlage: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000) sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Nicht bekannt: zerebrale Krampfanfälle^#, Schwindel.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe, Nausea, Erbrechen, abdominale Schmerzen.

Nicht bekannt: Dysgeusie, Dyspepsie, trockener Mund.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Abnormaler Hautgeruch.

Nicht bekannt: Pruritus, Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Nicht bekannt: Muskelverhärtung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Schmerzen in der Brust, abnormales Befinden, Reaktionen an der Injektionsstelle*, Pyrexie.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhter Blutdruck.

Sehr selten: Erhöhung der «International Normalised Ratio» (INR) bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien.

^# Bei Patienten mit zerebralen Krampfanfällen in der Anamnese kann die Behandlung mit L-Carnitin die Häufigkeit und/oder den Schweregrad von Krampfanfällen erhöhen. Bei Patienten mit prädisponierenden Konditionen könnte eine L-Carnitin-Behandlung eine Krampfanfallkrise auslösen.

* Nur bei i.v. Anwendung.

Überdosierung

Hohe L-Carnitin Dosierungen und eine Langzeitbehandlung waren mit Diarrhö verbunden. Es sind zahlreiche Fälle beschrieben worden, in denen sehr hohe Dosen (200-800 mg/kg) ohne ernsthafte Nebenwirkungen an Kinder verabreicht wurden. Bei intakten Nieren wird überschüssiges Carnitin rasch ausgeschieden. Nur bei Patienten mit Niereninsuffizienz ohne Dialysebehandlung kommt es zu überhöhten Plasmaspiegeln, die aber kurzzeitig keine toxischen Auswirkungen haben. Durch eine Dialysebehandlung lassen sich die Carnitinspiegel sehr rasch auf die Normwerte senken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A 16 AA 01

Carnitin ist ein natürlicher Bestandteil des Organismus und normalerweise insbesondere im Muskelgewebe und im Myokard ausreichend vorhanden. Die folgenden Carnitinfunktionen sind durch biochemische Untersuchungen wissenschaftlich gesichert:

Carnitin ist als Trägersubstanz für den Transport langkettiger Fettsäuren durch die innere Mitochondrien-Membran, eine Acyl-Coenzym-A-Barriere, verantwortlich.

Carnitin besitzt deshalb beim Fettsäureabbau mittels Beta-Oxidation in den Mitochondrien und damit bei der Energiegewinnung im Muskel und besonders auch im Myokard eine Schlüsselfunktion.

Acylcarnitine dienen als Energiereservoir zur Konservierung und zum Abtransport vorübergehend überschüssiger Acylgruppen aus dem Fettabbau gemäss der Formel:

freies Carnitin + Acyl CoA = Acylcarnitin + freies Coenzym A.

Bei hohem anaerobem Anteil der Energieerzeugung (Hypoxämie, lokale Ischämie) kann freies Carnitin, gemäss obigem Gleichgewicht, das Verhältnis von freiem zu acyliertem Coenzym A so regeln, dass stets genügend freies Coenzym A zur Aufrechterhaltung der Funktion der Atemkette und zur Energieerzeugung in den Mitochondrien des Myokards und der Muskeln zur Verfügung steht (Carnitin = CoA-Regulator).

Die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten von Carnitene sind entsprechend vielfältig. Durch klinische Versuche gesichert sind bisher die folgenden:

In Carnitin-Mangelsituationen kann Carnitene den normalen Energiestoffwechsel wiederherstellen. So kann es bei Myopathien das energetische Gleichgewicht im Muskel und damit die Muskelfunktion verbessern.

Bei schweren, durch genetisch bedingte Defekte des Eiweiss- oder Fettstoffwechsels (z.B. Organoazidopathien, organischen Azidämien oder Acyl-Coenzym-A-Dehydrogenasemangel) auftretenden massiven metabolischen Carnitinverlusten kann Carnitene schwere Gesundheitsschäden verhüten und den Stoffwechsel normalisieren.

Dialyse: Bei der Dialyse trägt L-Carnitin zur Kompensation der Carnitinverluste bei und verhindert das postdialytische Syndrom. L-Carnitin ist somit ein unentbehrlicher Bestandteil der Behandlung von Dialysepatienten.

Valproinsäureintoxikation: Es gibt vereinzelte Berichte in der Literatur, dass bei Valproinsäureinduzierter Lebertoxizität oder Hyperammoniakämie das Überleben durch intravenöse Behandlung mit L-Carnitin verlängert werden könnte. Diese Wirkung von L-Carnitin ist aber nicht durch prospektive, randomisierte klinische Studien belegt.

Pharmakokinetik

Beim stoffwechselgesunden Erwachsenen erfolgt die Deckung des normalen Carnitinbedarfs durch Eigensynthese (40% bis zu 75%), der Rest wird aus tierischen Nahrungsmitteln gedeckt.

Freies Carnitin steht im Körper mit den verschiedenen Acylcarnitinen (Carnitinpool) im Gleichgewicht. Therapeutisch bzw. prophylaktisch verabreichtes freies Carnitin geht in den Carnitinpool über und normalisiert ein pathologisches Verhältnis der Pool-Komponenten. Die Pharmakokinetik therapeutisch zugeführten Carnitins ist daher ausserordentlich komplex.

Absorption

Die Primärresorption des L-Carnitins wird im Dünndarm durch einen aktiven, sättigbaren und einen passiven, konzentrationsabhängigen Mechanismus bestimmt. Bei therapeutischer Dosierung beträgt die primäre orale Bioverfügbarkeit 10-18%.

Distribution

Die Normwerte für freies Carnitin betragen:

Serum/Plasma: 32-48 µmol/l (freies + acyliertes Carnitin: 39-68 µmol/l);

Muskulatur: 24 µmol/g collagenfreies Protein;

Myokard: 6,5-10 µmol/g collagenfreies Protein;

Urin: 80-200 µmol/24 Std.;

Erythrozyten: 0,1 µmol/g.

Die Plasmakonzentrationen schwanken auch im Zusammenhang mit der körperlichen Aktivität.

Die Verteilung des primär resorbierten freien Carnitins im Körper geschieht über unterschiedliche Kompartimente:

aktive (physiologische) Anreicherung (bis 1:100 gegen Plasma) im Muskel und Myokard;

Speicherung/Ausscheidung über den Carnitinpool (freies und Acylcarnitin);

konzentrations- und substanzspezifische Regelung der Plasmakonzentration über Ausscheidung/Rückresorption in der Niere.

Die durch exogenes Carnitin maximal erreichbaren Plasmaspiegel bei Nierengesunden (Plateauwerte) betragen 140-170 µmol/l.

Freies und acyliertes Carnitin kann in allen Geweben und Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden. Das Verhältnis von freiem zu Acylcarnitinen im Serum und Urin hat diagnostische Bedeutung. Nach einmaliger sehr hoher Carnitin-Verabreichung (90 mg/kg p.o.) werden C_max-Werte von 90 µmol/l (t_max 2-4 Std.) erreicht, jedoch auch bei mehrtägiger Verabreichung dieser Dosis nicht überschritten (steady state).

Die Proteinbindung des freien L-Carnitins ist gering. Wegen des natürlichen (sehr hohen) Carnitinpools in den Muskeln und der komplizierten Kompartimentalisierung und des Gleichgewichts zwischen freiem und acyliertem Carnitin kann kein Verteilungsvolumen für extern zugeführtes Carnitin angegeben werden.

Biosynthese, Metabolismus und Biotransformationen

Die Biosynthese findet vorzugsweise in der Leber statt, als Primärbausteine dienen Lysin und Methionin. Die Muskeln und das Myokard sind nicht fähig, Carnitin zu synthetisieren.

Carnitin wird vom Körper nur in geringem Masse metabolisiert. Als Metaboliten wurden Crotonylbetain und Butyrobetain nachgewiesen, die jedoch grossenteils als Abbauprodukte durch die Darmflora anzusehen sind.

Auf oralem Wege appliziertes L-Carnitin wird zum grössten Teil (80-90%, je nach Dosis) durch die Darmflora unter Bildung von Trimethylamin (TMA) und γ-Butyrobetain abgebaut und ausgeschieden. Der Rest (10-20%) gelangt unverändert in den Carnitin-Körperpool. TMA wird resorbiert und in der Leber durch Trimethylaminoxidase zu Trimethylaminoxid (TMAO) oxidiert. Der TMA-Metabolismus ist sättigbar. TMA und TMAO werden renal ausgeschieden.

L-Carnitin, Crotonylbetain und Butyrobetain unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Nach Rückresorption aus dem Dickdarm werden die Abbauprodukte in der Leber (und in den Nieren) in L-Carnitin zurückverwandelt (sekundäre Bioverfügbarkeit).

Elimination

Die Elimination des freien und acylierten Carnitins erfolgt im Wesentlichen über die Nieren. Langkettige Acylcarnitine werden in der Niere bedeutend rascher eliminiert als freies Carnitin. Die Rückresorption in der Niere erfolgt für freies Carnitin an 2 Stellen, wovon eine spezifisch ist.

Die Clearance von freiem Carnitin ist dosisabhängig. Bei relativ geringer Versorgung mit Carnitin (z.B. bei chronischen Vegetariern) sinkt sie infolge verstärkter Rückresorption stark ab. Umgekehrt erhöht sie sich beim gesunden Erwachsenen abhängig von der therapeutischen Dosis.

Die biologische Halbwertszeit (t_1/2) ist im Muskel ca. 100-200× länger als in der Leber.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Lebererkrankungen

Wegen der grossen Bedeutung der Leber für die körpereigene Carnitinsynthese besteht bei diesen Patienten latenter Carnitinmangel.

Niereninsuffizienz

Bei noch funktionsfähigen Nieren ist kaum mit einer Akkumulation von Carnitin über das physiologische Ausmass hinaus zu rechnen. Bei urämischen Patienten korreliert das Serumcarnitin mit dem Serumcreatinin. Da Serumcarnitin leicht und in hohem Masse (bis zu 80% pro Behandlung) durch Dialyse ausgeschwemmt wird, tritt dabei in der Regel ein Carnitinverlust ein, der kompensiert werden muss (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium oder mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion kann die lang andauernde orale Verabreichung von L-Carnitin zu erhöhten Konzentrationen von TMA und TMAO im Blut und im Harn führen (s. unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei genetischem Defekt der Rückresorption (Fanconi-Syndrom) müssen chronisch Höchstdosen an Carnitin zur Kompensation der Verluste gegeben werden.

Erhöhter Carnitinverbrauch

Bei genetischen Stoffwechselanomalien fallen im Körper grosse Mengen verzweigter Mono- und Dicarbonsäuren an, die fakultativ oder obligatorisch als Carnitinkonjugate entgiftet werden. Der dadurch bedingte zusätzliche, zum Teil sehr hohe Carnitinverbrauch muss kompensiert werden.

Präklinische Daten

Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung in beiden Spezies. Beim Kaninchen, aber nicht bei der Ratte, gab es bei der höchsten geprüften Dosis (600 mg/kg täglich) im Vergleich zu Kontrolltieren eine statistisch nicht signifikant höhere Anzahl von Verlusten nach der Implantation. Die Bedeutung dieser Befunde beim Menschen ist unbekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Injektionslösung kann einfachen Infusionslösungen (Physiol. Kochsalzlösung, Glucose usw.) zugefügt werden. Auch der Zusatz zu komplexen parenteralen Nährlösungen ist bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verf./Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Arzneimittel nicht in Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt lagern. Der Sirup ist nach dem Öffnen 2 Wochen bei Raumtemperatur haltbar.

Zulassungsnummer

Kautabletten: 48509 (Swissmedic)

Injektionslösung: 43716 (Swissmedic)

Trinklösung: 48508 (Swissmedic)

Sirup: 47597 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Alfasigma Schweiz AG, Zofingen

Stand der Information

Januar 2019

Composizione

Principio attivo: L-Carnitinum

Sostanze ausiliarie

Compresse masticabili: Saccharum (corrisp. a 1,8 g di carboidrati digeribili pro compr. mastic), aromatica, excipiens pro compr. mastic.

Soluzione iniettabile: Aqua ad solutionem

Soluzione orale: Saccharinum, conserv.: natrii benzoas E 211, excipiens ad solutionem

Sciroppo: Sorbitolum, saccharosum (corrisp. a 0,09 g di carboidrati digeribili per 3,3 ml), aromatica, vanillium, bergamottae aetheroleum, conserv.: E 217, E 219, excipiens ad solutionem

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa masticabile contiene 1 g di L-carnitina.

1 fiala con 5 ml di soluzione iniettabile contiene 1 g di L-carnitina.

1 flacone con 10 ml di soluzione orale contiene 1 g di L-carnitina.

1 cucchiaio dosatore con 3,3 ml di sciroppo contiene 1 g di L-carnitina e 0,23 g di sorbitolo.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carenza primaria di carnitina

Carenza secondaria di carnitina:

­miopatie con accumulo lipidico e cardiomiopatie con accumulo lipidico;

­difetti genetici del metabolismo intermedio;

­perdita di carnitina dovuta a dialisi.

Posologia/Impiego

Carenza primaria di carnitina

Carenza secondaria di carnitina (miopatie e cardiomiopatie con accumulo lipidico, difetti genetici del metabolismo intermedio)

Bambini di 0-4 anni

Soluzione orale: 1 flacone da 1 g/10 ml al giorno.

Sciroppo: 1 cucchiaio dosatore (=3,3 ml) al giorno.

Bambini di 5-10 anni

Compresse masticabili: 2 compresse masticabili (in 2 somministrazioni/giorno).

Soluzione orale: 2 flaconi da 1 g/10 ml (in 2 somministrazioni/giorno).

Sciroppo: 2 cucchiai dosatori (in 2 somministrazioni/giorno).

Bambini sopra i 10 anni e adulti

Compresse masticabili: 3 compresse masticabili (in 3 somministrazioni/giorno).

Soluzione orale: 3 g/giorno in 2-3 somministrazioni.

Sciroppo: 3 cucchiai dosatori (in 3 somministrazioni/giorno).

All'occorrenza, le posologie possono essere aumentate fino al 50%.

Importanti indicazioni per l'assunzione o la somministrazione: Per l'assunzione, lo sciroppo dovrebbe essere diluito con un po' di liquido. I pazienti con sensibilità del tratto gastrointestinale dovrebbero assumere tutti i preparati Carnitene con un po' di liquido. L'iniezione endovenosa deve essere effettuata lentamente in 2-3 minuti.

Dialisi

Somministrazione endovenosa

1 fiala (1 g): alla fine di ogni dialisi (soluzione iniettabile), in totale 3 g/settimana.

Pazienti anziani:

Nei pazienti anziani non sono necessarie misure precauzionali specifiche né aggiustamenti della dose. Nell'ambito di studi clinici, negli adulti anziani e più giovani è stato osservato un profilo di sicurezza simile.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Tutte le forme galeniche per somministrazione orale (compresse masticabili, soluzione orale, sciroppo)

Non è possibile raccomandare la somministrazione prolungata di dosi orali elevate di L-carnitina a pazienti con insufficienza renale terminale o con severa compromissione della funzionalità renale poiché nel sangue di questi pazienti si verifica un accumulo di trimetilammina (TMA) e di ossido di trimetilammina (TMAO). Aumentati livelli di TMA in pazienti dializzati sono stati associati a effetti neurofisiologici indesiderati. Questo accumulo determina anche un aumentato contenuto di TMA nelle urine, che è possibile riconoscere dall'«odore di pesce» delle urine, ma anche dell'espirato e del sudore. Queste manifestazioni non compaiono dopo somministrazione endovenosa di L-carnitina (v. anche il capitolo Farmacocinetica).

I pazienti con tendenza a diarrea o fastidi allo stomaco non devono assumere a digiuno, e senza averli diluiti, i preparati Carnitene per uso orale.

Tutte le forme galeniche (incluse anche le soluzioni iniettabili)

Nei pazienti con diabete mellito che ricevono insulina o antidiabetici orali, l'utilizzo di L-carnitina può portare a un'ipoglicemia. In questi pazienti si raccomanda un monitoraggio regolare del livello del glucosio plasmatico.

In pazienti trattati in concomitanza con L-carnitina e anticoagulanti orali come i cumarinici, molto raramente è stato osservato un aumento dell'International Normalized Ratio (INR). L'INR o altri parametri appropriati per lo stato di coagulazione dovrebbero essere controllati settimanalmente fino a una stabilizzazione dei valori. Successivamente, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali in concomitanza con L-carnitina, i controlli dovrebbero avvenire con cadenza quantomeno mensile.

In pazienti con crisi convulsive in anamnesi, il trattamento con L-carnitina può aumentare la frequenza e/o la severità delle crisi. In pazienti con condizioni predisponenti, un trattamento con L-carnitina potrebbe provocare una crisi convulsiva.

Lo sciroppo contiene 0,23 g di sorbitolo per 3,3 ml di cucchiaio dosatore (0,07 g/ml). I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non devono assumere questo medicamento. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Il contenuto di sorbitolo dei medicamenti utilizzati per via orale può influenzare la biodisponibilità di altri medicamenti per via orale utilizzati in concomitanza.

Lo sciroppo contiene sodio metilidrossi benzoato (E 219) e sodio propilidrossi benzoato (E 217), che possono provocare reazioni allergiche (anche reazioni tardive).

Lo sciroppo e le compresse masticabili contengono saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento. Potrebbe danneggiare i denti e dovrebbe essere tenuto presente anche nei diabetici e nei pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto calorico.

La soluzione orale contiene sodio benzoato (E 211). Il sodio benzoato può aumentare l'ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati (fino a 4 settimane di età). Un aumento del contenuto di bilirubina nel sangue dopo spiazzamento dell'albumina può accentuare un ittero neonatale e provocare un ittero nucleare (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale).

Interazioni

Anticoagulanti orali:

Sono disponibili segnalazioni isolate di un aumento dell'«International Normalized Ratio» (INR) in pazienti trattati contemporaneamente con L-carnitina e anticoagulanti orali (vedere anche paragrafo «Effetti indesiderati»). L'INR o altri parametri appropriati per lo stato di coagulazione dovrebbero essere controllati settimanalmente fino a una stabilizzazione dei valori. Successivamente, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali in concomitanza con L-carnitina, i controlli dovrebbero avvenire con cadenza quantomeno mensile (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti per il trattamento del diabete:

Mentre l'utilizzazione del glucosio viene migliorata, la somministrazione di L-carnitina a pazienti con diabete che ricevono insulina o un trattamento con antidiabetici orali può provocare un'ipoglicemia. In questi pazienti, i livelli di glucosio nel plasma devono essere monitorati regolarmente, per adattare immediatamente il trattamento al bisogno (vedere rubrica Avvertenze e misure precauzionali).

Altre interazioni:

In caso di somministrazione concomitante di L-carnitina con medicamenti che, per via dell'aumentata perdita renale di carnitina, determinano un'ipocarnitinemia (come acido valproico, profarmaci contenenti acido pivalico, cefalosporine, cisplatino, carboplatino e ifosfamide), la disponibilità di L-carnitina può essere ridotta.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti di studi clinici per l'utilizzo in gravidanza.

La L-carnitina non dovrebbe essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che il beneficio per la madre superi i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

La L-carnitina è un normale componente del latte umano. Gli effetti sul bambino di una supplementazione con L-carnitina alle madri durante l'allattamento non sono stati esaminati.

La L-carnitina non dovrebbe essere utilizzata durante l'allattamento, a meno che il beneficio per la madre superi i possibili rischi per il bambino risultanti da un'esposizione eccessiva alla carnitina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La L-carnitina non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati del medicamento elencati di seguito, elencati secondo le classi organiche MedDRA, provengono da tutte le fonti. In ciascuna classe organica, gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati per frequenza. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati per severtià. I gruppi di frequenza si basano sulla seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune <1/100, ≥1/1'000), raro (<1/1'000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea

Non nota: crisi convulsive^#, capogiro.

Patologie cardiache

Non nota: palpitazioni.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, vomito, dolori addominali.

Non nota: disgeusia, dispepsia, secchezza orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: odore cutaneo anormale.

Non nota: prurito, eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi muscolari

Non nota: miogelosi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dolore toracico, sensazione anomala, reazioni in sede di iniezione*, piressia.

Esami diagnostici

Non comune: pressione arteriosa aumentata.

Molto raro: aumento dell'«International Normalized Ratio» (INR) in caso di utilizzo concomitante con anticoagulanti.

^# In pazienti con crisi convulsive in anamnesi, il trattamento con L-carnitina può aumentare la frequenza e/o la severità delle crisi. In pazienti con condizioni predisponenti, un trattamento con L-carnitina potrebbe provocare una crisi convulsiva.

* Solo in caso di utilizzo e.v.

Posologia eccessiva

Posologie elevate di L-carnitina e un trattamento di lungo corso sono stati associati a diarrea. Sono stati descritti numerosi casi di somministrazione di dosi molto elevate (200-800 mg/kg) a bambini senza effetti collaterali seri. Se i reni sono intatti, la carnitina in eccesso viene escreta rapidamente. Solo in pazienti con insufficienza renale non dializzati si verificano aumenti eccessivi dei livelli plasmatici, che tuttavia non hanno effetti tossici nel breve periodo. Con la dialisi è possibile normalizzare molto rapidamente i livelli di carnitina.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: A 16 AA 01

La carnitina è un componente naturale dell'organismo e normalmente è presente in quantità sufficienti, in particolare nel tessuto muscolare e nel miocardio. Le seguenti funzioni della carnitina sono state dimostrate scientificamente da esami biochimici:

la carnitina come vettore è deputata al trasporto di acidi grassi a catena lunga attraverso la membrana mitocondriale interna, una barriera di acil-coenzima A.

La carnitina svolge pertanto una funzione chiave nella degradazione degli acidi grassi per beta-ossidazione nei mitocondri e quindi nella produzione di energia nel muscolo e soprattutto anche nel miocardio.

Le acilcarnitine fungono da riserva di energia per la conservazione e per l'eliminazione di gruppi acilici temporaneamente in eccesso derivati dalla degradazione lipidica, in base alla formula:

carnitina libera + acil-CoA = acilcarnitina + coenzima A libero.

Se la produzione di energia avviene in misura elevata per via anaerobica (ipossiemia, ischemia locale), secondo l'equilibrio indicato sopra, la carnitina libera è in grado di regolare il rapporto tra coenzima A libero e acilato in modo che sia sempre disponibile coenzima A libero sufficiente per il mantenimento della funzione della catena respiratoria e per la produzione di energia nei mitocondri del miocardio e dei muscoli (carnitina = regolatore CoA).

Le possibilità d'impiego terapeutiche di Carnitene sono pertanto molteplici. A oggi, i test clinici hanno dimostrato scientificamente le seguenti:

in situazioni di carenza di carnitina, Carnitene può ripristinare il normale metabolismo energetico, migliorando nelle miopatie l'equilibrio energetico all'interno del muscolo e pertanto la funzione muscolare.

In caso di severe massicce perdite metaboliche di carnitina dovute a difetti genetici del metabolismo proteico o lipidico (ad es. acidopatie organiche, acidemie organiche o carenza di acil-coenzima A-deidrogenasi), Carnitene può prevenire severi danni di salute e normalizzare il metabolismo.

Dialisi: Nella dialisi, la L-carnitina contribuisce a compensare le perdite di carnitina e impedisce la sindrome post-dialitica. La L-carnitina è quindi un componente indispensabile del trattamento dei pazienti dializzati.

Intossicazione da acido valproico: Secondo segnalazioni isolate in letteratura, in caso di tossicità epatica da acido valproico o iperammoniemia, il trattamento endovenoso con L-carnitina potrebbe prolungare la sopravvivenza. Tuttavia, questo effetto di L-carnitina non è dimostrato da studi clinici randomizzati prospettici.

Farmacocinetica

Nell'adulto con metabolismo sano, il normale fabbisogno di carnitina viene coperto per sintesi endogena (dal 40% al 75%), la restante parte è coperta da alimenti di origine animale.

La carnitina libera è in equilibrio nell'organismo con le diverse acilcarnitine (pool delle carnitine). La carnitina libera somministrata a scopo terapeutico o profilattico passa nel pool delle carnitine e normalizza un rapporto patologico dei componenti del pool. La farmacocinetica della carnitina assunta a scopo terapeutico è pertanto straordinariamente complessa.

Assorbimento

L'assorbimento primario della L-carnitina viene determinato nell'intestino tenue mediante un meccanismo saturabile attivo e uno dipendente dalla concentrazione, passivo. Alla posologia terapeutica, la biodisponibilità orale primaria è del 10-18%.

Distribuzione

I valori normali per la carnitina libera sono:

Siero/plasma: 32-48 µmol/l (carnitina libera + acilata: 39-68 µmol/l);

Muscolatura: 24 µmol/g di proteina libera da collagene;

Miocardio: 6,5-10 µmol/g di proteina libera da collagene;

Urine: 80-200 µmol/24 h;

Eritrociti: 0,1 µmol/g.

Le concentrazioni plasmatiche oscillano anche in relazione all'attività fisica.

La distribuzione della carnitina libera assorbita principalmente nell'organismo avviene tramite differenti compartimenti:

accumulo (fisiologico) attivo (fino a 1:100 rispetto al plasma) nel muscolo e nel miocardio;

immagazzinamento/escrezione tramite il pool delle carnitine (libera e acetilcarnitina);

regolazione della concentrazione plasmatica mediante escrezione/riassorbimento renale in modalità concentrazione-specifica e sostanza-specifica.

I livelli plasmatici massimi raggiunti dalla carnitina esogena in individui con reni sani (valori plateau) sono di 140-170 µmol/l.

La carnitina libera e acilata può essere rilevata in tutti i tessuti e liquidi corporei. Il rapporto tra carnitina libera e acilcarnitine nel siero e nelle urine è di rilevanza diagnostica. Dopo singola somministrazione di una dose molto elevata di carnitina (90 mg/kg p.o.) vengono raggiunti valori di C_max di 90 µmol/l (t_max 2-4 ore), che tuttavia non vengono superati anche in caso di somministrazione di questa dose per diversi giorni (steady state).

Il legame proteico della L-carnitina libera è basso. Dato il pool naturale delle carnitine (molto elevato) nei muscoli e per via della compartimentalizzazione complicata e dell'equilibrio tra carnitina libera e acilata, non è possibile indicare un volume di distribuzione per la carnitina esogena.

Biosintesi, metabolismo e biotrasformazioni

La biosintesi avviene principalmente nel fegato, con lisina e metionina come componenti primari. I muscoli e il miocardio non sono in grado di sintetizzare la carnitina.

La carnitina viene metabolizzata dall'organismo soltanto in piccola parte. È stata dimostrata la presenza di crotonilbetaina butirrobetaina come metaboliti, che tuttavia sono da considerare per la maggior parte prodotti della degradazione per tramite della flora intestinale.

La L-carnitina somministrata per via orale viene degradata ed escreta per la maggior parte (80-90%, a seconda della dose) dalla flora intestinale con formazione di trimetilammina (TMA) e γ-butirrobetaina. La restante parte (10-20%) entra immodificata nel pool fisiologico delle carnitine. La TMA viene assorbita e nel fegato viene ossidata dalla trimetilammina-ossidasi in ossido di trimetilammina (TMAO). Il metabolismo della TMA è saturabile. TMA e TMAO vengono escreti per via renale.

La L-carnitina, la crotonilbetaina e la butirrobetaina sottostanno a ricircolo enteroepatico. Dopo riassorbimento dall'intestino crasso, i prodotti della degradazione vengono riconvertiti nel fegato (e nei reni) in L-carnitina (biodisponibilità secondaria).

Eliminazione

L'eliminazione della carnitina libera e acilata avviene essenzialmente per via renale. Le acilcarnitine a catena lunga vengono eliminate con velocità sostanzialmente più elevata della carnitina libera. Il riassorbimento renale della carnitina libera avviene in 2 siti, di cui uno è specifico.

La clearance della carnitina libera è dose-dipendente. Con un apporto relativamente basso di carnitina (ad es. nei vegetariani cronici), diminuisce in maniera marcata a causa del maggiore riassorbimento. Vice versa, nell'adulto sano aumenta in maniera dipendente dalla dose terapeutica.

L'emivita biologica (t_1/2) è di ca. 100-200 volte superiore nel muscolo rispetto al fegato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Patologie epatiche

Data la grande rilevanza del fegato per la sintesi endogena della carnitina, in questi pazienti vi è una carenza latente di carnitina.

Insufficienza renale

Nei reni ancora funzionanti non si prevede pressoché un accumulo di carnitina oltre i livelli fisiologici. In pazienti uremici, la carnitina sierica correla con la creatinina sierica. Poiché la carnitina sierica viene eliminata facilmente e in misura elevata (fino all'80% in ogni trattamento) dalla dialisi, subentra generalmente una perdita di carnitina che deve essere compensata (vedere «Posologia/impiego»).

In pazienti con insufficienza renale in stadio terminale o con severa compromissione della funzionalità renale, la somministrazione orale prolungata di L-carnitina può portare a concentrazioni elevate di TMA e TMAO nel sangue e nelle urine (vedere sotto Misure precauzionali).

In presenza di un difetto genetico del riassorbimento (sindrome di Fanconi), devono essere somministrate dosi massime croniche di carnitina per compensare le perdite.

Aumentato consumo di carnitina

In caso di anomalie metaboliche genetiche, nell'organismo si ritrovano grandi quantità di acidi mono e bicarbossilici ramificati, che vengono detossificati in via opzionale o obbligatoria come coniugati della carnitina. Occorre compensare l'ulteriore, in taluni casi molto elevato, consumo di carnitina dovuto a ciò.

Dati preclinici

Sono stati effettuati studi di riproduzione su ratti e conigli, senza evidenze di un effetto teratogeno in entrambe le specie. Nel coniglio, ma non nel ratto, alla dose massima testata (600 mg/kg al giorno) vi è stato un aumento, statisticamente non significativo, delle perdite post-impianto rispetto ai controlli. La rilevanza di questi reperti per l'uomo non è nota.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La soluzione iniettabile può essere aggiunta a soluzioni per infusione semplici (soluzione salina fisiologica, glucosio, ecc.). È nota anche l'aggiunta a soluzioni nutritive parenterali complesse.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dalla luce. Dopo l'apertura, lo sciroppe è stabile per 2 settimane a temperature ambiente.

Numero dell'omologazione

Compresse masticabili: 48509 (Swissmedic)

Soluzione iniettabile: 43716 (Swissmedic)

Soluzione orale: 48508 (Swissmedic)

Sciroppo: 47597 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Alfasigma Schweiz SA, Zofingen

Stato dell'informazione

Gennaio 2019

Composition

Principe actif: L-Carnitinum.

Excipients

Comprimés à croquer: Saccharum (corresp. 1.8 g glucides utilisables, aromatica, excipiens pro
compr. mastic.

Soluté injectable: Aqua ad solutionem

Soluté buvable: Saccharinum, conserv.: natrii benzoas E 211, excipiens ad solutionem.

Sirop: Sorbitolum, saccharosum (corresp. 0.09 g glucides utilisables pro 3.3 ml), aromatica, conserv: E 217, E 219, excipiens ad solutionem

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé à croquer contient 1 g de L-carnitine

1 ampoule contenant 5 ml de soluté injectable contient 1 g de L-carnitine

1 flacon contenant 10 ml de soluté buvable contient 1 g de L-carnitine

1 mesurette de 3.3 ml de sirop contient 1 g de L-carnitine et 0.23 g de sorbitol

Indications/Possibilités d’emploi

Déficits primaires en carnitine.

Déficits secondaires en carnitine:

- Myopathies et cardiomyopathies à surcharge lipidique.

- Anomalies génétiques du métabolisme intermédiaire.

- Pertes de carnitine au cours de la dialyse.

Posologie/Mode d’emploi

Déficits primaires en carnitine

Déficits secondaires en carnitine (myopathies et cardiomyopathies à thésaurismose lipidique, anomalies génétiques du métabolisme intermédiaire)

Enfants de 0 à 4 ans

Soluté buvable: 1 flacon à 1 g /10 ml par jour.

Sirop: 1 mesurette (= 3,3 ml) par jour.

Enfants de 5 à 10 ans

Comprimés à croquer: 2 comprimés (en 2 prises par jour).

Soluté buvable: 2 flacons à 1 g/10 ml (en 2 prises par jour).

Sirop: 2 mesurettes (en 2 prises par jour).

Enfants au-dessus de 10 ans et adultes

Comprimés à croquer: 3 comprimés (en 3 prises par jour).

Soluté buvable: 3 g par jour en 2-3 prises.

Sirop: 3 mesurettes (en 3 prises par jour).

En cas de nécessité, les doses peuvent être augmentées jusqu'à 50%.

Informations importantes pour l'utilisation ou l'administration: Le sirop doit être dilué avec un peu de liquide pour l'ingestion. Les patients présentant un tractus gastro-intestinal sensible doivent prendre tous les suppléments de Carnitene avec un peu de liquide. L'injection intraveineuse doit être effectuée lentement dans les 2-3 minutes.

Dialyse

Voie intraveineuse

1 ampoule (1 g): après chaque dialyse (soluté injectable), au total 3 g/semaine.

Patients âgés:

Les patients âgés ne nécessitent pas de précautions particulières ni d'ajustement de la posologie. Dans les études cliniques, un profil d'innocuité similaire a été observé chez les adultes plus âgés et les plus jeunes.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, selon la composition.

Mises en garde et précautions

Toutes les formes galéniques pour administration orale (comprimés à croquer, soluté buvable, sirop)

L'administration prolongée de hautes doses orales de L-carnitine à des patients présentant une insuffisance rénale en phase terminal ou une atteinte sévère de la fonction rénale n'est pas recommandée. En effet la triméthylamine (TMA) et l'oxyde de triméthylamine N-oxide (TMAO) s'accumulent dans le sang de ces patients. Des taux élevés de TMA chez les dialysés ont été mis en rapport avec des effets indésirables neurophysiologiques. Cette accumulation conduit également à un taux élevé de TMA dans l'urine, reconnaissable à la mauvaise odeur de urine (« fish odour syndrome »), de l'haleine et la sueur. Ces phénomènes n'apparaissent pas lors de l'administration intraveineuse de L-carnitine (voir «Pharmacocinétique»).

Les patients présentant une propension aux diarrhées ou aux troubles gastriques ne devraient pas prendre les formes orales de Carnitene non-diluées et à jeun.

Toutes les formes galéniques (y compris les solutés d'injection)

Chez les patients atteints de diabète recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux, l'utilisation de la L-carnitine peut entraîner une hypoglycémie. Chez ces patients, une surveillance régulière de la glycémie est recommandée.

Chez les patients traités de façon concomitante avec la L-carnitine et des anticoagulants oraux, tels que les coumarines, une augmentation du «International Normalized Ratio» (INR) a été observée très rarement. Le INR, ou d'autres paramètres appropriés pour l'état de la coagulation du sang, doivent être vérifiés chaque semaine jusqu'à ce que les valeurs se stabilisent. Par la suite, des contrôles au moins une fois par mois devraient être effectués chez les patients prenant des anticoagulants oraux en même temps que la L-carnitine.

Chez les patients ayant des antécédents de crises cérébrales, le traitement par la L-carnitine peut augmenter la fréquence et / ou la gravité des crises. Chez les patients présentant des conditions prédisposantes, le traitement à la L-carnitine peut déclencher une crise cérébrale.

Le sirop contient 0,23 g de sorbitol par 3,3 ml par mesurette (0,07 g / ml). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (HFI) ne doivent pas prendre ce médicament. L'effet additif de médicaments contenant du sorbitol (ou du fructose) administrés de manière concomitante et la consommation de sorbitol (ou de fructose) par le régime alimentaire doivent être pris en compte.

La teneur en sorbitol des médicaments administrés par voie orale peut influer sur la biodisponibilité d'autres médicaments administrés par voie orale coadministrés.

Le sirop contient du 4-hydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) et du 4-hydroxybenzoate de propyle sodique (E 217) pouvant déclencher des réactions allergiques (y compris des réactions tardives).

Le sirop et les comprimés à croquer contiennent du sucrose (saccharose). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ces médicaments. Il pourrait endommager les dents et devrait également être envisagé chez les diabétiques et les patients soumis à un régime hypocalorique.

Le soluté buvable contient du benzoate de sodium (E 211). Le benzoate de sodium peut augmenter un ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (âgés de moins de 4 semaines). Une augmentation de la teneur en bilirubine dans le sang après le déplacement de l'albumine peut augmenter l'ictère néonatal et conduire à un ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjugués dans le tissu cérébral).

Interactions

Anticoagulants oraux:

Il existe des rapports isolés d'une augmentation du «International Normalized Ratio» (INR) chez les patients qui ont été traités en même temps avec des anticoagulants oraux et de L-carnitine (voir rubrique «effets indésirables»). L'INR, ou d'autres paramètres appropriés pour l'état de la coagulation du sang, doivent être vérifiés chaque semaine jusqu'à ce que les valeurs se stabilisent. Par la suite, des contrôles au moins une fois par mois devraient être effectués chez les patients prenant des anticoagulants oraux en même temps que la L-carnitine (voir «Mises en garde et précautions »

Médicaments pour le traitement du diabète:

Bien que l'utilisation du glucose soit améliorée, l'administration de L-carnitine peut entraîner une hypoglycémie chez les patients diabétiques traités par insuline ou par traitement antidiabétique oral. Chez ces patients, la glycémie plasmatique doit être surveillée régulièrement pour adapter rapidement le traitement au besoin (voir «Mises en garde et précautions»).

Autres interactions:

L'administration concomitante de L-carnitine et de médicaments causant une hypocarnitinémie en raison d'une augmentation de la perte rénale de carnitine (tels que l'acide valproïque, les promédicaments contenant de l'acide pivalique, les céphalosporines, le cisplatine, le carboplatine et l'ifosfamide) peut réduire la disponibilité de la L-carnitine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données des essais cliniques sur les femmes enceintes sont insuffisantes.

La L-carnitine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, à moins que les avantages pour la mère ne l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

La L-carnitine est un composant normal du lait maternel. Les effets de la supplémentation en L-carnitine sur l'enfant chez la mère qui allaite n'ont pas été étudiés.

Les mères qui allaitent ne devraient pas utiliser la L-carnitine à moins que les avantages pour la mère ne l'emportent sur les risques potentiels encourus par l'enfant lors d'une exposition excessive à la carnitine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La L-carnitine n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables des médicaments dans la liste ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA sont basés sur des données provenant de toutes les sources. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont listés par ordre de gravité. Les groupes de fréquence s'appuient sur la base suivante: Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Affections du système nerveux

Occasionnel: mal de tête

Inconnu: attaques cérébrales #, vertiges.

Affections cardiaques

Inconnu: palpitations.

Affections vasculaires

Occasionnel: hypertension, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Inconnu: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale.

Inconnu: dysgueusie, dyspepsie, bouche sèche.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: odeur cutanée anormale.

Inconnu: prurit, éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Occasionnel: crampes musculaires

Inconnu: durcissement musculaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnel: douleur thoracique, affection anormale, réactions au site d'injection*, pyrexie.

Investigations

Occasionnel: augmentation de la pression artérielle.

Très rare: augmentation du «International Normalized Ratio» (INR) avec un traitement concomitant par des anticoagulants.

# Chez les patients ayant des antécédents d'attaques cérébrales, le traitement par L-carnitine peut augmenter la fréquence et / ou la gravité des attaques. Chez les patients présentant des conditions prédisposantes, le traitement avec la L-carnitine peut déclencher une attaque épileptique.

* Seulement sur application i.v.

Surdosage

Des doses élevées de L-carnitine et un traitement à long terme ont été associés à la diarrhée. Dans de nombreux cas, des doses très élevées (200-800 mg/kg) ont été supportées par des enfants sans causer d'effets secondaires notables. Une fonction rénale intacte élimine rapidement la carnitine présente en excès. Cependant, les patients urémiques non dialysés peuvent présenter des taux plasmatiques excessifs sans conséquence toxique à court terme, taux qui se normalisent très rapidement sous dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: A 16 AA01

La carnitine est un constituant naturel de l'organisme particulièrement abondant dans le tissu musculaire et le myocarde. Ses importantes fonctions physiologiques, bien documentées par des études biochimiques, sont les suivantes:

La carnitine en tant que substance vectrice est responsable du transport des acides gras à longue chaîne à travers la membrane mitochondriale interne, qui constitue une barrière infranchissable aux acyl-coenzyme A.

La carnitine occupe une position clé dans la dégradation par bêta-oxydation des acides gras et la production d'énergie mitochondriale, tant dans la musculature que dans le myocarde.

Les acyl-carnitines servent de réservoir énergétique par la conservation et le transport des groupes acyl formés au cours de la dégradation des lipides, selon la formule:

Carnitine libre + acyl-coenzyme A = acyl-carnitine + coenzyme A libre.

Dans des conditions d'hypoxémie et d'ischémie locale où la production d'énergie en anaérobie domine, la carnitine libre est à même de modifier le rapport coenzyme A libre/coenzyme A acylé, de sorte que l'organisme dispose constamment d'une quantité suffisante de coenzyme A libre pour maintenir les fonctions de la chaîne respiratoire et le mécanisme de production énergétique mitochondriale dans le myocarde et la musculature (carnitine = régulateur du coenzyme A).

Par conséquent, les applications thérapeutiques de Carnitene sont multiples. Des essais cliniques ont permis de préciser les suivantes:

Au cours des déficiences en carnitine, Carnitene est capable de rétablir le métabolisme énergétique normal. Ainsi, dans les myopathies par exemple, il améliore l'équilibre énergétique et restaure en même temps les fonctions musculaires.

En cas de défauts génétiques des métabolismes protidique ou lipidique, comme des organoacidopathies, des acidémies organiques ou des déficiences en acyl-coenzyme-A-déshydrogénase, Carnitene est capable de normaliser le métabolisme et d'éviter à l'organisme de profondes pertes métaboliques en carnitine.

Dialyse: Au cours de la dialyse, la L-carnitine contribue à la compensation des pertes en carnitine et empêche l'apparition d'un syndrome post-dialytique. Carnitene constitue ainsi un élément indispensable du traitement des malades dialysés.

Intoxication par l'acide valproïque : Il y a des cas, décrits dans la littérature, ou un traitement intraveineux par la L-carnitine a prolongé la survie chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou d'hyperammoniémie suit à un traitement par l'acide valproïque. Cet effet de la L-carnitine n'a cependant pas été étudié dans des études cliniques prospectives randomisées.

Pharmacocinétique

Chez l'adulte métaboliquement normal, les besoins en carnitine sont couverts en raison par la synthèse endogène (de 40% à 75%), le reste par l'ingestion d'aliments carnés.

La carnitine libre se trouve en équilibre avec les différentes acyl-carnitines (carnitine-pool). Administrée préventivement ou dans un but thérapeutique, la carnitine libre est incorporée dans ce pool en normalisant les rapports entre les différents composants de ce pool. La pharmacocinétique de la carnitine administrée à des fins thérapeutiques est donc extrêmement complexe.

Absorption

L'absorption primaire de la L-carnitine est assurée dans l'intestin grêle à la fois par un mécanisme actif saturable et par un mécanisme passif dépendant de la concentration. Pour des doses thérapeutiques, la biodisponibilité primaire est de 10-18%.

Distribution

Les valeurs normales pour la carnitine libre sont les suivantes:

Sérum/plasma: 32-48 µmol/l (carnitine libre + acylée: 39-68 µmol/l);

Musculature: 24 µmol/g de protéine non collagène;

Myocarde: 6,5-10 µmol/g de protéine non collagène;

Urine: 80-200 µmol/24 h;

Erythrocytes: 0,1 µmol/g.

Les concentrations plasmatiques varient en fonction de l'activité corporelle. La répartition dans l'organisme de la carnitine libre issue de l'absorption primaire a lieu dans différents compartiments:

Résorption active physiologique (jusqu'à 1:100 par rapport au plasma) dans la musculature et le myocarde;

stockage/excrétion à travers un pool de carnitine libre et acylée;

régulation propre à la concentration et à la substance des taux plasmatiques par un mécanisme d'excrétion/réabsorption rénale.

Les taux plasmatiques maximaux atteints par un apport exogène de carnitine sont de l'ordre de 140 à 170 µmol/l (valeurs plateau) chez le sujet à fonction rénale intacte.

La carnitine libre et acylée peut être mise en évidence dans tous les tissus et liquides de l'organisme. Le rapport carnitine libre/carnitine acylée dans le sérum et l'urine présente une valeur diagnostique. L'administration unique d'une forte dose de carnitine (90 mg/kg p.o.) permet d'atteindre une concentration maximale de 90 µmol/l (t_max. 2-4 h), qui ne sera pas dépassée même en cas d'administration répétée de cette même dose (steady state).

La L-carnitine libre se lie peu aux protéines. A cause du pool naturellement très élevé de carnitine dans la musculature, la compartimentalisation complexe et l'état d'équilibre entre la carnitine libre et la carnitine acylée, le volume de distribution de la carnitine exogène ne peut être indiqué avec précision.

Biosynthèse, métabolisme et biotransformations

La biosynthèse a principalement lieu dans le foie, à partir de la lysine et de la méthionine. La musculature et le myocarde sont incapables de synthétiser la carnitine.

La carnitine n'est que faiblement métabolisée. Les métabolites crotonyl-bêtaïne et butyrobêtaïne ont été identifiés mais doivent avant tout être considérés comme des produits de la dégradation bactérienne intestinale.

La majeure partie d'une dose de L-carnitine administrée par voie orale (entre 80 et 90% selon la dose) est dégradée et éliminée par l'action de la flore intestinale sous forme de triméthylamine (TMA) et gamma-butyrobêtaïne. La partie restante (10 à 20%) atteint sans changements le pool corporel de carnitine. La TMA est résorbée et puis transformée en triméthylamine oxide (TMAO) sous l'effet de la triméthylaminoxidase essentiellement hépatique. Le métabolisme de la TMA est saturable. TMA et TMAO sont éliminés par voir rénale.

L- carnitine, crotonyl-bêtaïne et butyrobêtaïne sont soumis à un cycle entérohépatique. Après réabsorption dans le gros intestin, ces dégradations seront retransformées en L-carnitine, essentiellement dans le foie et les reins (biodisponibilité secondaire).

Elimination

La carnitine sous ses formes libres et acylées est principalement éliminée par les reins. Des acyl-carnitines à longue chaîne sont beaucoup plus rapidement excrétée dans les reins que la carnitine libre. La réabsorption rénale de la carnitine libre a lieu à 2 endroits différents, dont l'un est spécifique.

La clearance de la carnitine libre est dose-dépendante; en cas d'apport insuffisant, elle diminue fortement grâce à une réabsorption massive comme c'est le cas par exemple chez les végétariens. A l'inverse, elle s'élève au contraire avec l'augmentation des doses thérapeutiques, chez l'adulte sain.

La demi-vie biologique (t_1/2) est de 100 à 200× plus longue dans la musculature que dans le foie.

Cinétique pour certains groupes de patients

Affections hépatiques

En raison du rôle joué par le foie dans la synthèse endogène de la carnitine, il existe chez les patients atteints d'une maladie du foie une carence latente en carnitine.

Insuffisance rénale

Une accumulation de carnitine au-delà des normes physiologiques n'est pas à redouter tant que la fonction rénale subsiste. Chez les patients urémiques, la carnitine sérique est en corrélation avec la créatinine sérique. En cours de dialyse, jusqu'à 80% de la carnitine sérique peuvent être éliminés par séance; ces pertes doivent être compensées (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
L'administration prolongée de L-carnitine par voie orale à des patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale ou une atteinte sévère de la fonction rénale peut conduire à une élévation des taux de TMA et TMAO dans le sang et l'urine (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas de troubles génétiques de la réabsorption (syndrome de Fanconi) de très fortes doses de carnitine doivent être administrées pour compenser les pertes.

Besoins accrus en carnitine

En cas d'anomalies métaboliques d'origine génétique, de grandes quantités d'acides mono- et dicarbonés sont formés qui seront facultativement ou obligatoirement détoxiqués par conjugaison avec la carnitine. Dans ce cas, les pertes massives de carnitine qui en résultent doivent être compensées.

Données précliniques

Des études de reproduction ont été menées sur des rats et des lapins. Il n'y avait aucune preuve d'effets tératogènes chez l'une ou l'autre des espèces. Chez le lapin, mais pas chez le rat, la dose la plus élevée testée (600 mg / kg par jour) présentait un nombre de pertes post-implantation non significativement supérieur à celui des animaux témoins. La signification de ces découvertes chez l'homme est inconnue.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le soluté injectable est compatible avec les solutés de perfusion simples (NaCI physiologique, glucose, etc.) Un mélange avec des solutés plus complexes pour l'alimentation parentérale est également possible.

Conservation

Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage par «Exp.».

Instructions de stockage

Tenir hors de la portée des enfants. Conserver à la température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière. Le sirop est stable pendant 2 semaines à température ambiante après ouverture.

Numéro d’autorisation

Comprimés à croquer:  48'509 (Swissmedic)

Soluté injectable: 43'716 (Swissmedic)

Soluté buvable: 48'508 (Swissmedic)

Sirop: 47'597 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Alfasigma Schweiz SA, Zofingen

Mise à jour de l’information

Janvier 2019