Piperacillin Tazob. Mylan 4 G/0.5 G Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).

Hilfsstoffe

Keine.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Flasche Piperacillin/Tazobactam Mylan 2.25 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung i.v. enthält:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2.0 g ut Piperacillinum-Natricum 2.085 g, Tazobactamum 250 mg ut Tazobactamum-Natricum 268.3 mg pro vitro.

1 Flasche Piperacillin/Tazobactam Mylan 4.5 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung i.v. enthält:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4.0 g ut Piperacillinum-Natricum 4.17 g, Tazobactamum 500 mg ut Tazobactamum-Natricum 536.6 mg pro vitro.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Piperacillin/Tazobactam Mylan ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler Infektionen angezeigt, bei denen sensible Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:

Erwachsene

• Infektionen der Atemwege
• Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege
• Intraabdominelle Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen
• Infektionen der Haut und Weichteile
• Infektionen bei immunsupprimierten und/oder neutropenischen Patienten
• Sepsis einschliesslich Septikämie

In bedrohlichen Situationen kann die Therapie mit Piperacillin/Tazobactam Mylan schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt.

Im Bedarfsfall (drohende bakterielle Allgemeininfektion, schwere Infektionen, unbekannte oder weniger empfindliche Erreger, Patienten mit Abwehrschwäche, Superinfektionen) ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen möglich.

Bei der Behandlung von neutropenischen Patienten sollte Piperacillin/Tazobactam Mylan in der üblichen Dosierung mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.

Kinder (2 bis 12 Jahre)

Piperacillin/Tazobactam ist bei hospitalisierten Kindern für die Behandlung von intraabdominellen Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen angezeigt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Kindern unter 2 Jahren in diesen Indikationen nicht untersucht.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Übliche Dosierung

Die übliche Dosierung beträgt 3mal täglich 2.25-4.5 g Piperacillin/Tazobactam Mylan.

Die Gesamttagesdosis richtet sich nach der Schwere und der Lokalisation der Infektion und kann zwischen 2.25 g und 4.5 g Piperacillin/Tazobactam Mylan, 3-4mal täglich verabreicht, variieren.

Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht.

Kinder und Jugendliche bis 12 Jahre

Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Piperacillin/Tazobactam Mylan bei Kindern unter 2 Jahren nicht und bei Kindern von 2 bis 12 Jahren nur zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen angewendet werden.

Hospitalisierte Kinder mit intra-abdominellen Infektionen:

Für 2-12 jährige Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 112.5 mg/kg (100 mg Piperacillin, 12.5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg und normaler Nierenfunktion soll die Anweisung für Erwachsene befolgt werden, d.h. 4.5 g (4 g Piperacillin, 0.5 g Tazobactam) alle 8 Stunden. Die Behandlungsdauer sollte von der Schwere der Infektion und dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten abhängig gemacht werden. Es wird geraten während mindestens 5 und höchstens 14 Tagen zu therapieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosisanpassungen bei dieser Patientengruppe sind jedoch nicht erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Niereninsuffizienz/Hämodialysepatienten

Aufgrund seiner potentiellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam Mylan nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden. Im Folgenden sind die empfohlenen täglichen Dosen angegeben:

* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die tägliche Maximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam. Da durch die Hämodialyse ca. 31% des Piperacillins und 39% des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin/250 mg Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.

Hinweis: Durch Peritonealdialyse werden nur 5% der Piperacillin- und 12% der Tazobactamdosis entfernt. Eine zusätzliche Dosis wie bei Hämodialyse ist nicht erforderlich.

Kinder von 2-12 Jahren: Die Pharmakokinetik von Piperacillin/Tazobactam Mylan wurde in pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Die folgende Dosierungsanpassung wird für 2-12 jährige Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen:

Diese Dosierungsmodifikation ist nur eine Annäherung, jeder Patient muss sorgfältig auf seine Reaktion auf das Medikament beobachtet werden. Die Dosierung und das Dosierungsintervall sollten entsprechend angepasst werden.

Art der Anwendung/Zubereitung der Gebrauchslösung vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Bekannte Allergie gegenüber β-Lactamen (einschliesslich Penicilline und Cephalosporine) oder β-Lactamasehemmern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen. Schwere und selten auch letal ausgehende (anaphylaktische/anaphylaktoide [inklusive Schock]) Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Penicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen werden häufiger bei Personen festgestellt, die eine Anamnese mit multiplen Allergenen aufweisen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern daher die Absetzung des Antibiotikums und gegebenenfalls die Anwendung von Epinephrin oder anderer Notmassnahmen.

Piperacillin/Tazobactam kann schwere Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen und akute generalisierte exanthematische Pustulose hervorrufen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten die einen Hautausschlag entwickeln, sollten daher eng überwacht und die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abgebrochen werden, falls die Läsionen fortschreiten.

Während einer längeren Behandlungsdauer sollten systematische Untersuchungen der Organfunktionen inkl. renaler und hepatischer Analysen durchgeführt werden.

Leukopenie und Neutropenie können – insbesondere während einer längeren Behandlungsdauer – auftreten. Deshalb sollten regelmässige Kontrollen der Blutbildung durchgeführt werden.

Blutungen sind bei einigen Patienten mit β-Lactam-Antibiotika beobachtet worden. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulationstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation, Prothrombinzeit, einher und kommen eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.

Wie unter Behandlung mit anderen Penicillinen können bei der Verabreichung hoher Dosen möglicherweise neurologische Komplikationen in der Form von Konvulsionen auftreten. Dies insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe auch «Überdosierung»).

Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu einer Überwucherung von nicht-empfindlichen Keimen (einschliesslich Pilzen) führen. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Falls eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Massnahmen zu treffen.

Piperacillin/Tazobactam Mylan 2 g/0,25 g ist eine Na⁺-haltige Verbindung (Piperacillin/Tazobactam Mylan enthält 108 mg [4.7 mEq] Natrium pro Durchstechflasche), was die Gesamtnatriumaufnahme eines Patienten erhöhen kann.

Piperacillin/Tazobactam Mylan 4g/0,50 g ist eine Na⁺-haltige Verbindung (Piperacillin/Tazobactam Mylan 4g/0,50 g enthält 216 mg [9.4 mEq] Natrium pro Durchstechflasche), was die Gesamtnatriumaufnahme eines Patienten erhöhen kann.

Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Salzrestriktions-Diät stehen. Periodische Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit geringen Kaliumreserven, die eine zytotoxische Behandlung oder Diuretika oder andere Medikamente, die den Kaliumspiegel senken, erhalten, berücksichtigt werden.

Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen kann eine Piperacillin/Tazobactam Mylan-Therapie mit einer erhöhten Fieber- und Rash-Inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibrose einhergehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund seiner potentiellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In einer klinischen Studie wurde die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam (im Vergleich zu anderen Antibiotika) mit einer Verzögerung der Nierenverbesserung (Verbesserung der GFR) bei kritisch kranken Patienten verbunden. Dies deutet auf eine renale Toxizität von Piperacillin/Tazobactam hin. Diese Verzögerung war reversibel beim Absetzen von Piperacillin/Tazobactam.

Die gleichzeitige Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz von akutem Nierenversagen verbunden sein (siehe «Interaktionen»).

Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Piperacillin/Tazobactam Mylan sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. Teicoplanin oder Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotika-Behandlung auftreten.

Interaktionen

Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger kontrolliert und regelmässig überwacht werden.

Probenecid

Eine gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Piperacillin/Tazobactam Mylan führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam. Die max. Plasmakonzentrationen beider Substanzen werden nicht beeinträchtigt.

Vancomycin

In Studien wurde bei Patienten, die gleichzeitig Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin erhielten, eine erhöhte Inzidenz von akuten Nierenschädigungen gegenüber einer Behandlung mit Vancomycin allein festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Laut einiger dieser Studien ist die Interaktion abhängig von der Vancomycin Dosierung. Experten Leitlinien empfehlen, Vancomycin auf Talspiegeln zwischen 15 mg/l und 20 mg/l zu dosieren und zu erhalten; dies entspricht einer Erhöhung gegenüber den bisher publizierten Empfehlungen für die Soll-Talspiegel von 5-10 mg/l. Um diese Talspiegel zu erreichen, müssen oft höhere Vancomycin Dosen als vom Hersteller empfohlen, verschrieben werden. Daher wird möglicherweise das erhöhte Risiko der Vancomycin-induzierten Nephrotoxizität wie sie bei Einhaltung dieser Guidelines gemeldet wurde, aufgrund der Interaktion mit Piperacillin/Tazobactam noch zusätzlich gesteigert.

Zwischen Piperacillin/Tazobactam Mylan und Vancomycin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

Aminoglykoside

Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.

Bei gleichzeitiger Applikation von Piperacillin/Tazobactam Mylan und Tobramycin wird eine Abnahme der t_½, der Clearance und der AUC von Tobramycin beobachtet. Dies könnte auf eine Inaktivierung von Tobramycin in Anwesenheit von Piperacillin/Tazobactam Mylan zurückzuführen sein. Tobramycin bildet mit Penicillin einen mikrobiologisch inaktiven Komplex. Die Toxizität dieses Komplexes ist nicht bekannt.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosiden sind dem Kapitel «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten» zu entnehmen.

Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ

Die simultane Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam Mylan und Vecuronium verlängert die neuromuskuläre Blockade von Vecuronium. Aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismus trifft diese Wechselwirkung auf alle Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ zu.

Methotrexat

Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen; um eine Methotrexat-Toxizität zu vermeiden, sollten die Serumkonzentrationen von Methotrexat überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Studien bei Tieren haben bei intravenöser Verabreichung der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Teratogenität gezeigt, haben aber bei intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung von für das Muttertier toxischen Dosen bei Ratten eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Man verfügt über keine angemessenen und gut-kontrollierten Studien mit Piperacillin/Tazobactam als Kombination oder mit Piperacillin oder Tazobactam allein bei schwangeren Frauen. Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig.

Piperacillin/Tazobactam Mylan sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Piperacillin geht in niedriger Konzentration in die Muttermilch über, die Tazobactam-Konzentrationen in Muttermilch wurden nicht untersucht. Während der Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Mylan soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen (vgl. entsprechende Rubrik) auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt, unter Berücksichtigung folgender Definitionen:

sehr häufig: ≥1/10; häufig: <1/10, ≥1/100; gelegentlich: <1/100, ≥1/1000; selten: <1/1000, ≥1/10'000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt (Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Vaginalinfektion, Candidiasis.

Selten: pseudomembranöse Kolitis.

Ebenfalls beobachtet wurde Schnupfen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, positiver direkter Coombs-Test, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert.

Gelegentlich: Leukopenie, Prothrombinzeit verlängert.

Selten: Agranulozytose.

Unbekannt: Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytose, Verlängerung der Blutungszeit, hämolytische Anämie, Eosinophilie.

Wie mit anderen β-Lactam-Antibiotika kommt eine reversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patienten unter längerer Therapie und bei höherer Dosierung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, welche diese Reaktionen hervorrufen.

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt: Anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoider Schock, anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Albumin im Blut erniedrigt, Gesamtprotein erniedrigt.

Gelegentlich: Hypokaliämie, Glukose im Blut erniedrigt.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Agitiertheit, Verwirrtheit, Angst, Depression, Halluzinationen, Schlaflosigkeit.

Unbekannt: Delirium

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie, Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis, Hitzegefühl.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Selten: Epistaxis.

Unbekannt: Eosinophile Pneumonie.

Ebenfalls beobachtet wurden Dyspnoe, Pharyngitis, Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (11.3%).

Häufig: Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie.

Selten: Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.

Gelegentlich: Bilirubin im Blut erhöht.

Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Erythema multiforme, Ausschlag makulo-papulös.

Selten: Epidermolysis acuta toxica.

Unbekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis bullös, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akut generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP), Dermatitis exfoliativa, Purpura.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie.

Ebenfalls beobachtet wurde Myasthenie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harnretention, Dysurie, Oligurie, Haematurie, Inkontinenz, Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff-Stickstoff (blood urea nitrogen - BUN) im Blut erhöht.

Unbekannt: tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen.

Ebenfalls beobachtet wurde Proteinurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Brustkorbschmerzen, Ödem, Unwohlsein, Schwitzen, Durst, Photophobie, Fieber, Reaktion an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Schüttelfrost.

Ebenfalls beobachtet wurden Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle bei nicht empfehlungsgemäss hergestellter Lösung, Hitzegefühl.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Bei der Kombination von Piperacillin/Tazobactam Mylan mit einem Aminoglykosid treten Hautausschlag und Durchfall häufiger auf.

Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten von Fieber und Exanthem in Zusammenhang gebracht

Überdosierung

Es liegen Berichte zur Überdosierung von Piperacillin/Tazobactam Mylan nach Markteinführung vor. Die Mehrheit der beobachteten Ereignisse (darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) wurde auch unter üblichen therapeutischen Dosen schon gemeldet.

Symptome der Intoxikation

Krampfzustände, hypererge Reaktionen, schwere Durchfälle. In sehr hohen Dosen kann es - insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz - zu Konvulsionen oder zentralnervösen Erregungszuständen kommen.

Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte daher unterstützend und symptomatisch aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes des Patienten erfolgen.

Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Massnahmen angezeigt.

Zu hohe Serumspiegel sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam können durch Dialyse reduziert werden.

Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.

Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die üblichen Gegenmassnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01CR05

Piperacillin/Tazobactam Mylan ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.

Wirkungsmechanismus

Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Organismen, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.

Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.

Pharmakodynamik

Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:

• Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.
• Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.

Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.

Resistenzmechanismus

Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:

• Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen
• Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen
• niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.

Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP den primären Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz der Staphylococci sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Viridans-Gruppen Streptococci. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.

Sensibilität

Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.

Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.

EUCAST hat auch klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass die Breakpoints für Pseudomonas aeruginosa für Dosierungen von 4 g, 4-mal täglich gelten, während die Breakpoints für andere Organismen auf 4 g, 3-mal täglich, basieren.

Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam

Quellen:

EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 January, 2012

Piperacillin/Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22 November 2010

S = Sensitiv. R = Resistent.

^a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt.

^b EUCAST-Interpretationskriterien basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam.

Für Spezies ohne Piperacillin/Tazobactam-Breakpoints gilt gemäss EUCAST: Sensibilität von Staphylococci wird abgeleitet aus der Cefoxitin/Oxacillin-Sensibilität. Für Streptococci der Gruppen A, B, C und G sowie Streptococcus pneumoniae wird die Sensibilität aus der Benzylpenicillin-Sensibilität abgeleitet. Für andere Streptococci, Enterococci und β-Lactamase-negative Haemophilus influenzae wird die Sensibilität von der Amoxicillin-Clavulanate-Sensibilität abgeleitet. Es gibt keine EUCAST-Breakpoints für Acinetobacter. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass bei Endokarditis, die durch Streptococci aus anderen Gruppen als A, B, C und G sowie S. pneumoniae hervorgerufen wird, nationale oder internationale Richtlinien beachtet werden sollten.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

Resistenzlage in Europa

^$ Spezies mit natürlicher mässiger Empfindlichkeit.

⁺ Spezies, für die in einem/einer oder mehreren Ländern/Regionen/Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50% beobachtet wurden.

^£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin/Tazobactam resistent.

Resistenzlage in der Schweiz

Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:

Klinische Wirksamkeit

Siehe Wirkmechanismus

Pharmakokinetik

Piperacillin/Tazobactam Mylan kann intravenös verabreicht werden.

Absorption

Piperacillin

Die Spitzenkonzentrationen im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Nach intravenöser Applikation von 2 g Piperacillin, 250 mg Tazobactam (resp. 4 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam) werden max. Serumspiegel von 237 µg/ml Piperacillin, 23.4 µg/ml Tazobactam (resp. 364 µg/ml Piperacillin, 34.4 µg/ml Tazobactam) erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt 0.6-1.2 h.

Tazobactam

Spitzenkonzentrationen von Tazobactam im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung der Kombination bei gesunden Probanden beträgt 0.7-1.2 h.

Distribution

Piperacillin

Die Serumproteinbindung von Piperacillin ist niedrig (16-21%). Piperacillin wird gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten verteilt und erreicht hohe Konzentrationen in der Galle (über 400 µg/ml). Wie bei anderen Penicillinen tritt bei nicht entzündeten Meningen nur eine geringe Menge in den Liquor cerebrospinalis über.

Tazobactam

Die Serumproteinbildung von Tazobactam ist niedrig (20-23%). Tazobactam wird gut in Körpergeweben und Flüssigkeiten bei Tieren verteilt.

Metabolismus

Piperacillin

Keine Informationen

Tazobactam

Keine Informationen

Elimination

Piperacillin

Wie andere Penicilline wird Piperacillin primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert.

Piperacillin wird schnell und unverändert zu ca. 70% mit dem Urin und zu 10-20% über die Galle ausgeschieden.

Das pharmakokinetische Verhalten von Piperacillin wird durch die gleichzeitige Gabe von Tazobactam nicht beeinflusst.

Tazobactam

Tazobactam und sein einziger inaktiver Metabolit werden primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert; 80% in unveränderter Form, der Rest als Metabolit.

Bei alleiniger Anwendung von Tazobactam werden die Spitzenkonzentrationen im Serum unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden beträgt 0.6-0.7 h. Die kürzere Halbwertszeit von Tazobactam bei alleiniger Gabe, verglichen mit der kombinierten Anwendung mit Piperacillin, beruht wahrscheinlich auf einer konkurrierenden Wechselwirkung bei der tubulären Sekretion.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Ausscheidung von Piperacillin/Tazobactam Mylan ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt. Dosisanpassungen sind jedoch nicht nötig.

Nierenfunktionsstörungen

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/Min., im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewerten als 40 ml/Min. vorgenommen werden.

Präklinische Daten

Mutagenität

Piperacillin/Tazobactam

Piperacillin/Tazobactam war in folgenden Tests negativ:

• mikrobieller Mutagenitätsassay
• ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test)
• HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary)
• Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen

In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.

Piperacillin

Piperacillin verursachte keine DNA Schädigungen in Bakterien (Rec assay). Piperacillin war negativ im UDS Test und im Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen. Piperacillin war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen. In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Mäusen.

Tazobactam

Tazobactam war in folgenden Tests negativ:

• mikrobieller Mutagenitätsassay
• ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test)
• HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary cells)
• Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen

Tazobactam war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen.

In einem in vitro Zytogenetiktest an CHL Zellen (Chinese Hamster lung cells) war Tazobactam negativ.

In vivo verursachte Tazobactam intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.

Karzinogenität

Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe sind keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt worden.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen zur embryo-foetalen Entwicklung gab es keine Hinweise auf Teratogenität nach intravenöser Verabreichung von Tazobactam oder von Piperacillin/Tazobactam in Kombination; bei Ratten gab es jedoch bei für das Muttertier toxischen Dosen leichte Verminderungen des fötalen Körpergewichts.

Intraperitoneale Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam war bei für das Muttertier toxischen Dosen verbunden mit einer leichten Verminderung der Wurfgrösse und einer erhöhten Häufigkeit von geringen Skelettanomalien (Verzögerungen der Knochenossifikation). Die peri-/postnatale Entwicklung war eingeschränkt (reduziertes Gewicht der Jungen, erhöhte Häufigkeit von Totgeburten, erhöhte Mortalität der Jungen) bei gleichzeitiger Toxizität für das Muttertier.

Beeinträchtigung der Fertilität

Reproduktionsstudien in Ratten ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität aufgrund von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam nach intraperitonealer Verabreichung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Instabilität sollte Piperacillin/Tazobactam Mylan nicht gleichzeitig mit natrium-hydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.

Bei kombinierter Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Mylan mit anderen Antibiotika (z.B. Aminoglycosiden) sollten die Substanzen bzw. Lösungen grundsätzlich getrennt dem Patienten verabreicht werden.

Das Mischen von Piperacillin/Tazobactam Mylan mit einem Aminoglycosid in vitro kann zu einer substantiellen Inaktivierung des Aminoglycosids führen.

Piperacillin/Tazobactam Mylan sollte grundsätzlich nicht zusammen mit anderen Medikamenten in einer Spritze oder Infusionsflasche vermischt werden, da keine Kompatibilitätsuntersuchungen vorliegen.

Piperacillin/Tazobactam Mylan soll nicht Blutprodukten oder Eiweisshydrolysaten zugesetzt werden.

Ringer-Laktat-Lösung ist mit Piperacillin/Tazobactam Mylan nicht kompatibel.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie auch andere Penicilline kann Piperacillin/Tazobactam Mylan im Urinzuckertest, der mit der Kupferreduktionsmethode durchgeführt wird, zu falsch-positiven Reaktionen führen.

Es wird deshalb empfohlen, den Glukosetest zu verwenden, der auf der enzymatischen Glukoseoxidase-Reaktion beruht.

Es gab Berichte über positive Testresultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Piperacillin/Tazobactam Mylan behandelten Patienten, bei denen im Nachhinein dann festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabt hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei mit Piperacillin/Tazobactam Mylan behandelten Patienten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.

Haltbarkeit

Die rekonstituierte Piperacillin/Tazobactam Mylan–Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 C) und für 48 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung aber unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.

Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Infusionslösungen

Piperacillin/Tazobactam Mylan wird parenteral angewendet. Es muss als langsame intravenöse Infusion (über 30 Min.) verabreicht werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Mylan Trockensubstanz soll mit dem in der folgenden Tabelle angegeben Volumen eines für die Rekonstitution kompatiblen Lösungsmittels rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche soll kreisend geschwenkt werden, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Bei kontinuierlichem kreisendem Schwenken erfolgt die vollständige Auflösung im Allgemeinen innerhalb von 5-10 Minuten).

* Lösungsmittel die für die Rekonstitution von Piperacillin/Tazobactam Mylan kompatibel sind:

• 0.9% (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion
• Wasser für Injektionszwecke⁽¹⁾
• Glucose 5%

⁽¹⁾ Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.

Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer Spritze aus der Durchstechflasche entnommen werden. Bei entsprechend den Anweisungen durchgeführter Rekonstitution, entspricht der mit der Spritze entnommene Inhalt der Durchstechflasche dem angegebenen Gehalt an Piperacillin und Tazobactam.

Die rekonstituierte Piperacillin/Tazobactam Mylan-Lösung kann mit dem gleichen, für die Rekonstitution verwendeten Lösungsmittel auf das gewünschte Volumen (z.B. 50–150 ml) weiterverdünnt werden.

Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.

Zulassungsnummer

66647 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stand der Information

April 2019

[102 D]

[102 I]

Composizione

Principi attivi

Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).

Sostanze ausiliarie

Nessuna.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 flacone di Piperacillina/Tazobactam Mylan 2,25 g, polvere per la preparazione di una soluzione per infusione e.v. contiene:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2,0 g ut Piperacillinum-Natricum 2,085 g, Tazobactamum 250 mg ut Tazobactamum-Natricum 268,3 mg pro vitro.

1 flacone di Piperacillina/Tazobactam Mylan 4,5 g, polvere per la preparazione di una soluzione per infusione e.v. contiene:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4,0 g ut Piperacillinum-Natricum 4,17 g, Tazobactamum 500 mg ut Tazobactamum-Natricum 536,6 mg pro vitro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Piperacillina/Tazobactam Mylan è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni sistemiche e/o locali, presumibilmente o certamente causate da patogeni sensibili:

Adulti

• Infezioni delle vie respiratorie
• Infezioni dei reni e delle vie urinarie efferenti
• Infezioni intraddominali, comprese le infezioni epatobiliari
• Infezioni della cute e dei tessuti molli
• Infezioni in pazienti immunodepressi e/o neutropenici
• Sepsi, compresa setticemia

In situazioni potenzialmente letali, la terapia con Piperacillina/Tazobactam Mylan può essere iniziata prima che sia disponibile un antibiogramma.

Se necessario (rischio di infezione batterica sistemica, infezioni gravi, patogeni non noti o meno sensibili, pazienti con immunodeficienza, superinfezioni), è possibile somministrare una terapia combinata con altre sostanze ad azione battericida.

Nel trattamento di pazienti neutropenici, Piperacillina/Tazobactam Mylan deve essere combinato alla dose abituale con un aminoglicoside.

Bambini (2-12 anni)

Piperacillina/Tazobactam è indicato nei bambini ricoverati per il trattamento di infezioni intraddominali, comprese le infezioni epatobiliari.

Non vi sono studi disponibili sull'efficacia e la sicurezza nei bambini di età inferiore a 2 anni per queste indicazioni.

Osservare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni

Posologia abituale

La posologia abituale è di 2,25-4,5 g di Piperacillina/Tazobactam Mylan 3 volte al giorno.

La dose totale giornaliera dipende dalla gravità e dalla localizzazione dell'infezione e può variare da 2,25 g a 4,5 g di Piperacillina/Tazobactam Mylan, somministrati 3-4 volte al giorno.

La dose giornaliera consigliata è normalmente di 100-200 mg di piperacillina per kg di peso corporeo.

Bambini fino a 12 anni

Fino a quando non vi saranno esperienze disponibili, Piperacillina/Tazobactam Mylan non deve essere utilizzato nei bambini sotto i 2 anni, mentre nei bambini di 2-12 anni deve essere impiegato solo per il trattamento di infezioni intraddominali.

Bambini ricoverati con infezioni intra-addominali:

Per i bambini di 2-12 anni con peso corporeo fino 40 kg e normale funzionalità renale, la posologia raccomandata è di 112,5 mg/kg (100 mg di piperacillina, 12,5 mg di tazobactam) ogni 8 ore.

Nei bambini con peso corporeo superiore a 40 kg e normale funzionalità renale, seguire le istruzioni fornite per gli adulti, ossia 4,5 g (4 g di piperacillina, 0,5 g di tazobactam) ogni 8 ore. La durata del trattamento deve dipendere dalla gravità dell'infezione e dal miglioramento clinico e batteriologico del paziente. Si consiglia di eseguire la terapia per un minimo di 5 e un massimo di 14 giorni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica alterata le emivite di piperacillina e tazobactam sono prolungate. Non sono comunque necessari aggiustamenti della dose in questo gruppo di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Pazienti con insufficienza renale/emodializzati

Data la potenziale nefrotossicità, Piperacillina/Tazobactam Mylan deve essere utilizzato solo con prudenza nei pazienti con funzionalità renale alterata o emodializzati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con insufficienza renale la dose somministrata per via endovenosa deve essere regolata in base al grado di compromissione della funzionalità renale. Nella tabella seguente sono indicate le dosi giornaliere raccomandate:

* Nei pazienti in emodialisi la dose massima giornaliera è di 8 g di piperacillina e di 1 g di tazobactam. Dato che l'emodialisi elimina circa il 31% della piperacillina e il 39% del tazobactam in 4 ore, occorre somministrare una dose supplementare di 2 g di piperacillina/250 mg di tazobactam dopo ogni seduta di dialisi.

Nota: la dialisi peritoneale elimina solo il 5% della dose di piperacillina e il 12% della dose di tazobactam. Non è necessario somministrare una dose supplementare come per l'emodialisi.

Bambini di 2-12 anni: non vi sono studi relativi alla farmacocinetica di Piperacillina/Tazobactam Mylan nei pazienti pediatrici con disturbi della funzionalità renale. Si raccomanda di aggiustare la dose per i pazienti di 2 -12 anni con disturbi della funzionalità renale come segue:

Questa modifica della posologia è solo approssimativa: ogni paziente deve essere attentamente monitorato per quanto riguarda la sua reazione al medicamento. La posologia e l'intervallo tra le dosi devono essere aggiustati di conseguenza.

Metodo di somministrazione/preparazione della soluzione: cfr. la rubrica «Altre indicazioni, indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Allergia nota ai β-lattamici (comprese penicilline e cefalosporine) o agli inibitori della β-lattamasi.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di iniziare la terapia con piperacillina/tazobactam occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e raramente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate in pazienti sottoposti a terapia con penicilline. Tali reazioni si verificano più spesso in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell'antibiotico ed eventualmente la somministrazione di epinefrina o l'adozione di altre misure di emergenza.

Piperacillina/tazobactam può causare gravi reazioni a carico della cute, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione avversa al medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici e postulosi esantematica acuta generalizzata (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti che sviluppano eruzione cutanea devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso.

In caso di terapia prolungata, eseguire esami sistematici della funzionalità degli organi, comprese analisi renali ed epatiche.

Soprattutto durante una terapia prolungata possono insorgere leucopenia e neutropenia. Pertanto, devono essere eseguiti controlli regolari dell'emopoiesi.

Sono stati osservati sanguinamenti in alcuni pazienti trattati con antibiotici β-lattamici. Queste reazioni sono state talvolta accompagnate da anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si verificano sanguinamenti, sospendere l'antibiotico e prendere contromisure idonee.

Come per il trattamento con altre penicilline, con la somministrazione di dosi elevate potrebbero manifestarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni, soprattutto in pazienti con funzionalità renale alterata (vedere anche «Posologia eccessiva»).

Come per il trattamento con altri antibiotici, questo medicamento può causare un rapido aumento di germi insensibili (funghi compresi). I pazienti devono essere accuratamente monitorati nel corso della terapia. In caso di superinfezione, adottare misure adeguate.

Piperacillina/Tazobactam Mylan 2 g/0,25 g è un composto contenente Na⁺ (Piperacillina/Tazobactam Mylan contiene 108 mg [4,7 mEq] di sodio per flaconcino), che può aumentare l'assunzione totale di sodio del paziente.

Piperacillina/Tazobactam Mylan 4 g/0,50 g è un composto contenente Na⁺ (Piperacillina/Tazobactam Mylan 4 g/0,50 g contiene 216 mg [9,4 mEq] di sodio per flaconcino), che può aumentare l'assunzione totale di sodio del paziente.

Ciò è da tenere in considerazione nel caso il paziente stia seguendo una dieta con iposodica. Nei pazienti con basse riserve di potassio devono essere eseguite misurazioni periodiche degli elettroliti; nei pazienti con basse riserve di potassio che ricevono una terapia citotossica o diuretica o altri medicamenti che abbassano i livelli di potassio, deve essere considerata la possibilità di ipokaliemia.

Come per altre penicilline semisintetiche, la terapia con Piperacillina/Tazobactam Mylan può essere accompagnata da una maggiore incidenza di febbre ed eruzione cutanea nei pazienti con fibrosi cistica.

Funzionalità renale alterata

Data la potenziale nefrotossicità, piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato solo con prudenza nei pazienti con funzionalità renale alterata o emodializzati (vedere «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con insufficienza renale o nei pazienti emodializzati la dose somministrata per via endovenosa deve essere regolata in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere «Posologia/impiego»).

In uno studio clinico, l'impiego di piperacillina/tazobactam (rispetto ad altri antibiotici) è stato correlato ad un ritardo nel miglioramento dei reni (miglioramento della GFR) in pazienti critici. Questo indica una tossicità renale di piperacillina/tazobactam. Il ritardo è risultato reversibile alla sospensione di piperacillina/tazobactam.

La somministrazione concomitante di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associata ad una maggiore incidenza di insufficienza renale acuta (vedere «Interazioni»).

In caso di diarrea grave e persistente, si può ipotizzare una colite pseudomembranosa da antibiotico, potenzialmente letale. In tal caso interrompere immediatamente la terapia con Piperacillina/Tazobactam Mylan e iniziare una terapia idonea (ad es. teicoplanina o vancomicina per via orale). I preparati che inibiscono la peristalsi sono controindicati. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico.

Interazioni

Anticoagulanti

Durante la somministrazione concomitante di eparina ad alte dosi, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione e/o la funzione dei trombociti, i parametri della coagulazione devono essere controllati con maggiore frequenza e monitorati regolarmente.

Probenecid

La somministrazione concomitante di probenecid e Piperacillina/Tazobactam Mylan produce un'emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam. Ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.

Vancomicina

Negli studi è stata osservata una maggiore incidenza di danni renali acuti nei pazienti che ricevevano contemporaneamente piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto al trattamento con la sola vancomicina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Secondo alcuni di questi studi, l'interazione dipende dalla posologia della vancomicina. Le linee guida degli esperti raccomandano di dosare e mantenere la vancomicina a livelli di valle tra 15 mg/l e 20 mg/l; questo corrisponde ad un aumento di 5-10 mg/l rispetto alle raccomandazioni finora pubblicate per il livello di valle di riferimento. Per raggiungere tale livello, spesso devono essere prescritte dosi più elevate di vancomicina di quelle raccomandate dal fabbricante. Pertanto, il maggiore rischio di nefrotossicità indotta da vancomicina, segnalato- con il rispetto di queste linee guida, potrebbe aumentare ulteriormente a seguito dell'interazione con piperacillina/tazobactam.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra Piperacillina/Tazobactam Mylan e vancomicina.

Aminoglicosidi

L'inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata nei pazienti con grave insufficienza renale

Con la somministrazione concomitante di Piperacillina/Tazobactam Mylan e tobramicina si osserva una riduzione del t_½, della clearance e dell'AUC della tobramicina. Ciò potrebbe essere dovuto a un'inattivazione della tobramicina in presenza di Piperacillina/Tazobactam Mylan. La tobramicina crea con la penicillina un complesso microbiologicamente inattivo. La tossicità di questo complesso non è nota.

Informazioni sull'uso di piperacillina/tazobactam con altri aminoglicosidi sono riportate nella rubrica «Altre indicazioni, incompatibilità».

Miorilassanti di tipo non depolarizzante

La somministrazione concomitante di Piperacillina/Tazobactam Mylan e vecuronio prolunga il blocco neuromuscolare indotto da vecuronio. A causa del meccanismo d'azione simile, questa interazione riguarda tutti i miorilassanti di tipo non depolarizzante.

Metotrexato

La piperacillina può ridurre l'eliminazione del metotrexato; per evitare la tossicità del metotrexato, occorre monitorarne i livelli sierici.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna teratogenicità con la somministrazione endovenosa della combinazione piperacillina/tazobactam, ma nei ratti hanno evidenziato tossicità per la riproduzione con la somministrazione endovenosa o intraperitoneale di dosi tossiche per la madre.

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati con piperacillina/tazobactam in combinazione o con piperacillina o tazobactam in monoterapia nelle donne in gravidanza. Piperacillina e tazobactam attraversano la placenta.

Piperacillina/Tazobactam Mylan non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte materno; le concentrazioni di tazobactam nel latte materno non sono state studiate. Durante l'impiego di Piperacillina/Tazobactam Mylan non si deve allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, possono manifestarsi effetti indesiderati (cfr. relativa rubrica) che compromettono queste capacità.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica in base alle seguenti definizioni: molto comune: ≥1/10; comune: <1/10, ≥1/100; non comune: <1/100, ≥1/1000; raro: <1/1000, ≥1/10'000; molto raro: <1/10'000; non noto (la frequenza non può essere determinata in base ai dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni vaginali, candidiasi.

Raro: colite pseudomembranosa.

È stato osservato anche raffreddore.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia, anemia, positività al test di Coombs diretto, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Non comune: leucopenia, prolungamento del tempo di protrombina.

Raro: agranulocitosi.

Non noto: neutropenia, pancitopenia, trombocitosi, prolungamento del tempo di sanguinamento, anemia emolitica, eosinofilia.

Come con altri antibiotici β-lattamici, la leucopenia reversibile (neutropenia) si verifica soprattutto nei pazienti in trattamento prolungato e con dosi più elevate o in associazione a medicamenti che causano queste reazioni.

Disturbi del sistema immunitario

Non noto: reazione anafilattoide, reazione anafilattica, shock anafilattoide, shock anafilattico, ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: albumina ematica diminuita, proteine totali diminuite.

Non comune: ipokaliemia, glucosio ematico diminuito.

Disturbi psichiatrici

Comune: agitazione, confusione, ansia, depressione, allucinazioni, insonnia.

Non noto: delirio

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento, cefalea.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, bradicardia, aritmia, infarto miocardico.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: ipotensione, flebite, tromboflebite, sensazione di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Raro: epistassi.

Non noto: polmonite eosinofila.

Sono stati osservati anche dispnea, faringite, broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (11,3%).

Comune: dolore addominale, nausea, vomito, stipsi, dispepsia.

Raro: stomatite.

Patologie epatobiliari

Comune: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata.

Non comune: bilirubina ematica aumentata.

Non noto: epatite, ittero, gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: orticaria, eritema multiforme, eruzione cutanea maculo-papulare.

Raro: epidermolisi acuta tossica.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, dermatite bollosa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), dermatite esfoliativa, porpora.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia, artralgia.

È stata osservata anche miastenia.

Patologie renali e urinarie

Comune: ritenzione di urina, disuria, oliguria, ematuria, incontinenza, creatinina ematica aumentata, azoto ureico ematico (blood urea nitrogen - BUN) amentato.

Non noto: nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale.

È stata osservata anche proteinuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore toracico, edema, malessere, sudorazione, sete, fotofobia, febbre, reazione nella sede di iniezione.

Non comune: brividi.

Sono stati osservati anche dolore e infiammazione nella sede di iniezione in caso di soluzione preparata in modo non conforme alle raccomandazioni, sensazione di calore.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

L'eruzione cutanea e la diarrea insorgono più frequentemente con la combinazione di Piperacillina/Tazobactam Mylan e un aminoglicoside.

Nei pazienti con mucoviscidosi, la terapia con piperacillina è stata associata ad aumento dell'insorgenza di febbre ed esantema.

Posologia eccessiva

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio di Piperacillina/Tazobactam Mylan dopo l'introduzione sul mercato. La maggior parte degli eventi osservati (tra cui nausea, vomito e diarrea) è stata segnalata anche con dosi terapeutiche comuni.

Sintomi di intossicazione

Stati convulsivi, reazioni iperergiche, diarree gravi. A dosi molto elevate possono manifestarsi, specialmente in caso di concomitante insufficienza renale, convulsioni o stati di eccitazione del sistema nervoso centrale.

Trattamento di intossicazioni

Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento deve quindi essere sintomatico e di supporto in base al quadro clinico del paziente.

In situazioni di emergenza, sono indicate tutte le cure mediche intensive necessarie.

Livelli sierici troppo elevati di piperacillina e di tazobactam possono essere ridotti mediante dialisi.

In presenza di eccitazione motoria o stati convulsivi può essere indicato l'uso di anticonvulsivi (come diazepam o barbiturici).

In caso di reazioni iperergiche (anafilattiche) gravi, devono essere adottate le comuni contromisure.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01CR05

Piperacillina/Tazobactam Mylan è una combinazione dell'antibiotico semisintetico piperacillina e dell'inibitore delle β-lattamasi tazobactam per somministrazione endovenosa.

Meccanismo d'azione

La piperacillina svolge un'azione battericida inibendo la sintesi del setto e della parete cellulare. La piperacillina e altri antibiotici β‑lattamici bloccano la fase di transpeptidazione conclusiva della biosintesi del peptidoglicano nella parete cellulare degli organismi sensibili, interagendo con le proteine leganti la penicillina (PBP), ossia gli enzimi batterici che mediano questa reazione. In vitro, la piperacillina è efficace contro molteplici batteri aerobi e anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi. L'efficacia della piperacillina contro i batteri che producono determinate β‑lattamasi che inattivano chimicamente la piperacillina e antri antibiotici β‑lattamici è ridotta. Il tazobactam sodico, che ha un'attività antimicrobica intrinseca molto bassa a causa della sua bassa affinità con le PBP, può ripristinare o rafforzare l'efficacia della piperacillina contro molti di questi organismi resistenti.

Il tazobactam (un sulfone dell'acido triazolilmetil penicillanico) è un forte inibitore di molte β-lattamasi di classe A (penicillinasi, cefalosporinasi e β-lattamasi a spettro esteso). Possiede un'efficacia variabile contro le carbapenemasi di classe A e le β‑lattamasi di classe D. Non è efficace contro la maggior parte delle cefalosporinasi di classe C ed è inefficace contro le metallo‑β‑lattamasi di classe B.

Farmacodinamica

Due caratteristiche di piperacillina/tazobactam determinano un aumento dell'efficacia contro alcuni organismi che producono β‑lattamasi che, quando vengono testati come preparati enzimatici, vengono inibiti in misura minore da tazobactam e altri inibitori:

• il tazobactam non induce β‑lattamasi cromosomiche alle concentrazioni che vengono raggiunte con lo schema posologico raccomandato;
• la piperacillina è relativamente insensibile all'effetto di alcune β‑lattamasi.

Come altri antibiotici β‑lattamici, la piperacillina, con o senza tazobactam, svolge un'azione battericida tempo-dipendente contro organismi sensibili.

Meccanismo di resistenza

Ci sono tre meccanismi di resistenza fondamentali contro gli antibiotici β-lattamici:

• alterazioni nelle PBP bersaglio che causano una riduzione dell'affinità con gli antibiotici
• distruzione degli antibiotici mediante β‑lattamasi batteriche
• bassi livelli intracellulari di antibiotici a causa del ridotto assorbimento o dell'efflusso attivo degli antibiotici.

Nei batteri Gram-positivi, le alterazioni delle PBP costituiscono il meccanismo di resistenza primario contro gli antibiotici β‑lattamici, compreso piperacillina/tazobactam. Questo meccanismo è responsabile della meticillino-resistenza degli stafilococchi e della penicillino-resistenza dello Streptococcus pneumoniae e degli streptococchi del gruppo viridans. La resistenza causata dall'alterazione delle PBP si manifesta anche in specie esigenti Gram-negative come Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. Piperacillina/tazobactam è inefficace contro ceppi che presentano una resistenza agli antibiotici β‑lattamici mediata da PBP modificate. Come sopra indicato, vi sono alcune β‑lattamasi che non vengono inibite da tazobactam.

Sensibilità

I test di sensibilità devono essere eseguiti con l'uso di metodi di laboratorio standardizzati, come ad esempio quelli definiti dall'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Tra questi figurano i metodi di diluizione (misurazione delle concentrazioni minime inibitorie, MIC) e i test di diffusione su disco. Sulla base di questi metodi, l'EUCAST ha definito dei criteri interpretativi per valutare la sensibilità di alcune specie batteriche.

L'EUCAST ha anche stabilito dei breakpoint clinici per piperacillina/tazobactam contro alcuni organismi. I criteri di sensibilità MIC dell'EUCAST si basano su una concentrazione fissa pari a 4 mg/l di tazobactam. Tuttavia, per la misurazione degli aloni di inibizione, i dischi contengono 30 µg di piperacillina e 6 µg di tazobactam. Il razionale dell'EUCAST per piperacillina/tazobactam afferma che i breakpoint per Pseudomonas aeruginosa valgono per dosi di 4 g 4 volte al giorno, mentre i breakpoint per altri organismi si basano su 4 g 3 volte al giorno.

I breakpoint EUCAST per piperacillina/tazobactam sono elencati nella seguente tabella:

Criteri interpretativi EUCAST per la sensibilità a piperacillina/tazobactam

Fonti:

EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 gennaio, 2012

Piperacillin/Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, versione 1.0, 22 novembre 2010

S = sensibile. R = resistente.

^a Le MIC vengono misurate mediante una concentrazione fissa pari a 4 mg/l di tazobactam e una concentrazione variabile di piperacillina.

^b I criteri interpretativi EUCAST si basano su piastre con 30 µg di piperacillina e 6 µg di tazobactam.

Secondo l'EUCAST, per le specie senza breakpoint per piperacillina/tazobactam vale quanto segue: la sensibilità degli stafilococchi viene dedotta dalla sensibilità di cefoxitina/oxacillina. Per gli streptococchi dei gruppi A, B, C e G e per lo Streptococcus pneumoniae, la sensibilità viene dedotta dalla sensibilità della benzilpenicillina. Per altri streptococchi, enterococchi ed Haemophilus influenzae β‑lattamasi negativo, la sensibilità viene dedotta dalla sensibilità dell'amoxicillina-clavulanato. Non vi sono breakpoint EUCAST per l'Acinetobacter. Il razionale dell'EUCAST per piperacillina/tazobactam afferma che in caso di endocardite causata da streptococchi di gruppi diversi da A, B, C e G e da S. pneumoniae, devono essere rispettate le linee guida nazionali o internazionali.

Sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita dalle singole specie può variare geograficamente e nel corso del tempo. Pertanto, è necessario acquisire informazioni locali sulla situazione relativa alla resistenza, soprattutto per il trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, va richiesta la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l'utilità del principio attivo, almeno in alcuni tipi di infezione.

Situazione della resistenza in Europa

^$ Specie con sensibilità moderata naturale.

⁺ Specie per le quali è stata osservata un'alta percentuale di resistenza di oltre il 50% in uno/a o più paesi/regioni/zone dell'UE.

^£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a piperacillina/tazobactam.

Situazione della resistenza in Svizzera

Sensibilità a piperacillina/tazobactam* o penicillina** dei singoli organismi in % rispetto al numero (N) degli isolati testati, esaminati presso il Centro svizzero per la resistenza agli antibiotici (www.anresis.ch) negli anni 2011-2013:

Efficacia clinica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Farmacocinetica

Piperacillina/Tazobactam Mylan può essere somministrato per via endovenosa.

Assorbimento

Piperacillina

Le concentrazioni di picco nel siero vengono raggiunte immediatamente dopo un'infusione endovenosa. Dopo la somministrazione endovenosa di 2 g di piperacillina, 250 mg di tazobactam (oppure di 4 g di piperacillina, 500 mg di tazobactam) vengono raggiunti livelli sierici massimi di 237 µg/ml di piperacillina, 23,4 µg/ml di tazobactam (oppure di 364 µg/ml piperacillina, 34,4 µg/ml tazobactam). L'emivita sierica media nei soggetti sani è di 0,6-1,2 h.

Tazobactam

Le concentrazioni di picco di tazobactam nel siero vengono raggiunte immediatamente dopo un'infusione endovenosa. L'emivita sierica media di tazobactam dopo somministrazione endovenosa della combinazione nei soggetti sani è di 0,7-1,2 h.

Distribuzione

Piperacillina

Il legame di piperacillina alle proteine sieriche è basso (16-21%). La piperacillina viene distribuita bene nei tessuti e nei fluidi corporei e raggiunge concentrazioni elevate nella bile (oltre 400 µg/ml). Come con altre penicilline, solo una piccola quantità penetra nel liquido cerebrospinale quando le meningi non sono infiammate.

Tazobactam

Il legame di tazobactam alle proteine sieriche è basso (20-23%). Il tazobactam viene ben distribuito nei tessuti e nei fluidi corporei degli animali.

Metabolismo

Piperacillina

Non vi sono informazioni disponibili.

Tazobactam

Non vi sono informazioni disponibili.

Eliminazione

Piperacillina

Come altre penicilline, la piperacillina viene eliminata principalmente mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

La piperacillina viene eliminata rapidamente e in forma immodificata per circa il 70% con l'urina e per il 10-20% con la bile.

Il comportamento farmacocinetico della piperacillina non viene influenzato dalla somministrazione concomitante di tazobactam.

Tazobactam

Il tazobactam e il suo unico metabolita inattivo vengono eliminati principalmente mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare; l'80% in forma immodificata, il resto sotto forma di metabolita.

Con la sola somministrazione di tazobactam le concentrazioni di picco nel siero vengono raggiunte immediatamente dopo un'infusione endovenosa. L'emivita sierica media di tazobactam dopo somministrazione endovenosa è di 0,6-0,7 h nei soggetti sani. L'emivita più breve di tazobactam somministrato in monoterapia, rispetto alla somministrazione combinata con piperacillina, è dovuta probabilmente a un'interazione competitiva a livello della secrezione tubulare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'eliminazione di Piperacillina/Tazobactam Mylan risulta rallentata in presenza di disturbi della funzionalità epatica. Tuttavia non sono necessari aggiustamenti della dose.

Disturbi della funzionalità renale

L'emivita di piperacillina e tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. Rispetto a pazienti con normale funzionalità renale, con una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min il prolungamento dell'emivita è di 2 e 4 volte rispettivamente per piperacillina e/o tazobactam. Con valori di clearance inferiori a 40 ml/min occorre quindi effettuare un aggiustamento della dose.

Dati preclinici

Mutagenicità

Piperacillina/Tazobactam

Piperacillina/Tazobactam è risultato negativo ai seguenti test:

• saggio di mutagenicità microbiologico
• test di sintesi non programmata del DNA (UDS test = unscheduled DNA synthesis test)
• test di mutazione puntuale dell'HPRT su cellule CHO (Chinese Hamster Ovary)
• saggio di trasformazione cellulare su cellule BALB/c-3T3

In vivo, la piperacillina somministrata per endovenosa non ha causato aberrazioni cromosomiche nei ratti.

Piperacillina

La piperacillina non ha causato danni al DNA nei batteri (rec-assay). La piperacillina è risultata negativa al test UDS e al saggio di trasformazione cellulare su cellule BALB/c-3T3. La piperacillina è risultata positiva al test di mutazione puntuale su cellule di linfoma di topo. In vivo, la piperacillina somministrata per endovenosa non ha causato aberrazioni cromosomiche nei topi.

Tazobactam

Il tazobactam è risultato negativo ai seguenti test:

• saggio di mutagenicità microbiologico
• test di sintesi non programmata del DNA (UDS test = unscheduled DNA synthesis test)
• test di mutazione puntuale dell'HPRT su cellule CHO (Chinese Hamster Ovary cells)
• saggio di trasformazione cellulare su cellule BALB/c-3T3

Il tazobactam è risultato positivo al test di mutazione puntuale su cellule di linfoma di topo.

In un test di citogenetica in vitro su cellule CHL (Chinese Hamster lung cells) il tazobactam è risultato negativo.

In vivo, il tazobactam somministrato per endovenosa non ha causato aberrazioni cromosomiche nei ratti.

Cancerogenicità

Non sono stati eseguiti studi di cancerogenicità con piperacillina, tazobactam o con la combinazione dei due principi attivi.

Tossicità per la riproduzione

In studi sullo sviluppo embriofetale non sono emerse evidenze di teratogenicità dopo somministrazione endovenosa di tazobactam o di piperacillina/tazobactam in combinazione; tuttavia, nei ratti sono state osservate lievi riduzioni del peso corporeo fetale a dosi tossiche per la madre.

La somministrazione intraperitoneale di piperacillina/tazobactam a dosi tossiche per la madre è stata associata a una lieve riduzione delle dimensioni della prole e a un aumento della frequenza di piccole anomalie scheletriche (ritardo nel processo di ossificazione). Lo sviluppo peri e postnatale è risultato compromesso (ridotto peso dei cuccioli, aumento della frequenza di nati morti, aumento della mortalità dei cuccioli) in presenza di tossicità concomitante per la madre.

Compromissione della fertilità

Studi sulla riproduzione nei ratti non hanno evidenziato una compromissione della fertilità causata da tazobactam o dalla combinazione piperacillina/tazobactam dopo somministrazione intraperitoneale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

A causa dell'instabilità chimica, piperacillina/tazobactam Mylan non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti bicarbonato di sodio.

In caso di uso combinato di Piperacillina/Tazobactam Mylan e altri antibiotici (per es. aminoglicosidi), le sostanze o le soluzioni devono sostanzialmente essere somministrate al paziente separatamente.

La miscelazione di Piperacillina/Tazobactam Mylan con un aminoglicoside in vitro può causare una sostanziale inattivazione dell'aminoglicoside.

Piperacillina/Tazobactam Mylan non deve essere miscelato ad altri medicamenti in una siringa o in un flacone per infusione poiché non esistono studi di compatibilità.

Piperacillina/Tazobactam Mylan non deve essere aggiunto a emoderivati o idrolisati proteici.

La soluzione Ringer lattato non è compatibile con Piperacillina/Tazobactam Mylan.

Influenza su metodi diagnostici

Come anche altre penicilline, Piperacillina/Tazobactam Mylan può causare reazioni falso-positive al test della glicosuria effettuato con il metodo di riduzione del rame.

Si consiglia quindi di utilizzare il test del glucosio che si basa sulla reazione enzimatica di ossidazione del glucosio.

Sono stati segnalati risultati positivi al test Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) nei pazienti trattati con Piperacillina/Tazobactam Mylan, nei quali è stata esclusa a posteriori la presenza di un'infezione da Aspergillus. Sono state segnalate reazioni crociate tra polisaccaridi e polifuranosi non-Aspergillus e il test Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories). Per questo motivo, tutti i risultati positivi dei test nei pazienti trattati con Piperacillina/Tazobactam Mylan devono essere interpretati con cautela e convalidati da ulteriori metodi diagnostici.

Stabilità

La soluzione di Piperacillina/Tazobactam ricostituita non è conservata. La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 18 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) e per 48 ore in frigorifero (2-8 °C). Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere però utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.

Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione delle soluzioni per infusione

Piperacillina/Tazobactam Mylan viene somministrato per via parenterale. Deve essere somministrato sotto forma di infusione endovenosa lenta (in 30 min).

Il contenuto di un flaconcino di Piperacillina/Tazobactam Mylan sostanza secca deve essere ricostituito con il volume di un solvente compatibile per la ricostituzione indicato nella tabella seguente. Il flaconcino deve essere agitato con movimenti circolari, fino al completo scioglimento della polvere. Effettuando un movimento circolare continuo, generalmente la polvere si scioglie completamente nell'arco di 5-10 minuti.

* Solventi compatibili per la ricostituzione di Piperacillina/Tazobactam Mylan sono:

• 0,9% (9 mg/ml) soluzione di cloruro di sodio iniettabile
• acqua per preparazioni iniettabili⁽¹⁾
• glucosio 5%

⁽¹⁾ Il volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili è di 50 ml per dose.

La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flaconcino con una siringa. Quando la ricostituzione viene effettuata come da istruzioni, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa corrisponde alla concentrazione di piperacillina e tazobactam indicata.

La soluzione ricostituita di Piperacillina/Tazobactam Mylan può essere ulteriormente diluita fino al volume desiderato (ad es. 50-150 ml) con lo stesso solvente utilizzato per la ricostituzione.

Il volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili è di 50 ml per dose.

Numero dell'omologazione

66647 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stato dell'informazione

Aprile 2019

[102 D]

[102 I]

Composition

Principes actifs

Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).

Excipients

Aucun.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 flacon de Piperacillin/Tazobactam Mylan 2.25 g en poudre pour la préparation d'une solution pour perfusion IV contient:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2.0 g ut Piperacillinum natricum 2.085 g, Tazobactamum 250 mg ut Tazobactamum natricum 268.3 mg pro vitro.

1 flacon de Piperacillin/Tazobactam Mylan 4.5 g en poudre pour la préparation d'une solution pour perfusion IV contient:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4.0 g ut Piperacillinum natricum 4.17 g, Tazobactamum 500 mg ut Tazobactamum natricum 536.6 mg pro vitro.

Indications/Possibilités d’emploi

Piperacillin/Tazobactam Mylan est indiqué dans le traitement des infections systémiques et/ou locales suivantes, dues de manière avérée ou présumée aux germes reconnus sensibles:

Adultes

• Infections des voies respiratoires
• Infections des reins et des voies urinaires descendantes
• Infections intra-abdominales, y compris infections hépato-biliaires
• Infections de la peau et des parties molles
• Infections chez les patients immunodéprimés et/ou neutropéniques
• Sepsis, y compris septicémie

Dans les situations critiques, on peut instaurer le traitement par Piperacillin/Tazobactam Mylan avant même d'être en possession de l'antibiogramme.

En cas de besoin (menace d'infection bactérienne généralisée, infections graves, germes inconnus ou moins sensibles, patient aux défenses affaiblies, surinfection), d'autres substances bactéricides peuvent être associés au traitement.

Dans le traitement des patients atteints de neutropénie, la dose usuelle de Piperacillin/Tazobactam Mylan devrait être associée à un aminoglycoside.

Enfants (de 2 à 12 ans)

L'association pipéracilline/tazobactam est indiquée chez les enfants hospitalisés pour le traitement des infections intra-abdominales, y compris les infections hépatobiliaires.

L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans dans ces indications.

On observera les recommandations officielles sur l'usage approprié des antibiotiques, en particulier les recommandations pour une utilisation destinée à empêcher l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes et adolescents à partir de 12 ans

Posologie usuelle

La posologie usuelle est de 2.25 à 4.5 g de Piperacillin/Tazobactam Mylan 3 fois/jour.

La dose journalière totale est fixée en fonction de la gravité et de la localisation de l'infection et peut varier entre 2.25 et 4.5 g de Piperacillin/Tazobactam Mylan 3 à 4 fois/jour.

La dose journalière recommandée se situe habituellement entre 100 et 200 mg de pipéracilline par kg de poids corporel.

Enfants et adolescents jusqu'à 12 ans

Jusqu'à ce que l'on dispose de plus amples expériences, Piperacillin/Tazobactam Mylan ne doit pas être prescrit aux enfants de moins de 2 ans et ne doit être utilisé chez les enfants de 2 à 12 ans que pour le traitement d'infections intra-abdominales.

Enfants hospitalisés atteints d'infections intra-abdominales:

La posologie recommandée chez les enfants de 2 à 12 ans d'un poids corporel inférieur à 40 kg et ayant une fonction rénale normale, est de 112.5 mg/kg (100 mg de pipéracilline et 12.5 mg de tazobactam), toutes les 8 heures.

Chez les enfants dont le poids corporel est supérieur à 40 kg et ayant une fonction rénale normale, la posologie est identique à celle chez l'adulte, à savoir 4.5 g (4 g de pipéracilline et 0.5 g de tazobactam) toutes les 8 heures. La durée du traitement dépendra de la sévérité de l'infection et des progrès cliniques et bactériologiques du patient. Il est conseillé de traiter au moins 5 jours et au plus 14 jours.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, la demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam est prolongée, mais il n'est pas nécessaire de procéder à un ajustement de la dose chez ce groupe de patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Insuffisance rénale/patients sous hémodialyse

En raison de sa néphrotoxicité potentielle, Piperacillin/Tazobactam Mylan doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, l'administration intraveineuse sera ajustée en fonction du degré de l'insuffisance rénale. Les doses journalières recommandées sont indiquées dans le tableau ci-dessous:

* Chez l'hémodialysé, la dose journalière maximale est de 8 g de pipéracilline et 1 g de tazobactam. Pendant l'hémodialyse, environ 31% de la pipéracilline et 39% du tazobactam sont éliminés en 4 heures. C'est pourquoi il est nécessaire d'administrer après chaque séance d'hémodialyse une dose supplémentaire de 2 g de pipéracilline et de 250 mg de tazobactam.

N.B.: La dialyse péritonéale n'élimine que 5% de la dose de pipéracilline et 12% de la dose de tazobactam. Une dose supplémentaire comme dans le cas de l'hémodialyse n'est pas nécessaire.

Enfants de 2 à 12 ans: La pharmacocinétique du Piperacillin/Tazobactam Mylan n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. L'ajustement posologique suivant est recommandé chez les patients de 2 à 12 ans insuffisants rénaux:

Cet ajustement posologique n'est qu'approximatif, il faut observer soigneusement la réaction de chaque patient au médicament. La posologie et l'intervalle entre les doses doivent être adaptés en conséquence.

Mode d'emploi/Préparation de la solution, v. rubrique «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Allergies connues aux β-lactames (y compris pénicillines et céphalosporines) ou inhibiteurs des bêtalactamases.

Mises en garde et précautions

Avant d'instaurer un traitement par pipéracilline/tazobactam, il faut vérifier soigneusement l'existence de réactions antérieures d'hypersensibilité aux pénicillines, céphalosporines et autres allergènes. Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales dans de rares cas (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été observées chez des patients traités par une pénicilline. Ces réactions s'observent plus souvent chez les sujets dont l'anamnèse révèle une hypersensibilité à différents types d'allergènes. Des réactions graves d'hypersensibilité nécessitent donc l'arrêt de l'antibiotique et, le cas échéant, l'utilisation d'épinéphrine ou la prise d'autres mesures d'urgence.

L'association pipéracilline/tazobactam peut provoquer des réactions cutanées sévères telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques et une pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (voir «Effets indésirables»). Les patients développant une éruption cutanée doivent donc être étroitement surveillés et le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté si les lésions progressent.

Lors d'un traitement prolongé, des examens systématiques des fonctions organiques, y compris des analyses rénales et hépatiques, doivent être effectués.

Des leucopénies et des neutropénies peuvent apparaître – notamment lors de traitement prolongé. Des contrôles sanguins réguliers doivent donc être effectués.

Des hémorragies ont été observées chez quelques patients traités par des bêtalactamines. Ces réactions s'accompagnent parfois de valeurs anormales lors des tests de la coagulation (comme p.ex. temps de coagulation, agrégation plaquettaire, temps de Quick) et s'observent plus fréquemment chez l'insuffisant rénal. La survenue d'hémorragies nécessite l'arrêt de l'antibiothérapie et l'application de mesures appropriées.

Comme lors du traitement par d'autres pénicillines, après l'administration de doses élevées des complications neurologiques sous forme de convulsions peuvent survenir. Ceci notamment chez l'insuffisant rénal (voir aussi «Surdosage»).

Comme avec d'autres antibiotiques, l'utilisation de ce médicament peut conduire à une prolifération de germes non sensibles (champignons y compris). Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Il convient de prendre les mesures appropriées en cas de survenue d'une surinfection.

Piperacillin/Tazobactam Mylan 2 g/0.25 g contient du sodium (Piperacillin/Tazobactam Mylan contient 108 mg [4.7 mEq] de sodium par flacon), ce qui peut augmenter la prise totale de sodium du patient.

Piperacillin/Tazobactam Mylan 4 g/0.5 g contient du sodium (Piperacillin/Tazobactam Mylan 4 g/0.5 g contient 216 mg [9.4 mEq] de sodium par flacon), ce qui peut augmenter la prise totale de sodium du patient.

Il faut en tenir compte chez les patients astreints à un régime hyposodé. Chez les patients à faibles réserves de potassium, il est recommandé de procéder périodiquement au dosage des électrolytes et de soupçonner la présence d'une hypokaliémie chez ceux d'entre eux qui prennent des antimitotiques ou des diurétiques ou d'autres médicaments qui font baisser le taux de potassium.

Comme d'autres pénicillines semi-synthétiques, le traitement par Piperacillin/Tazobactam Mylan peut augmenter l'incidence de la fièvre et des éruptions cutanées transitoires chez les patients atteints de mucoviscidose.

Insuffisance rénale

En raison de sa néphrotoxicité potentielle, l'association pipéracilline/tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés (voir «Effets indésirables»). Chez les patients insuffisants rénaux ou les patients sous hémodialyse, l'administration intraveineuse sera ajustée en fonction du degré de l'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans une étude clinique, l'utilisation de pipéracilline/tazobactam (par rapport à d'autres antibiotiques) a été associée à un retard de l'amélioration rénale (amélioration du DFG) chez des patients dans un état critique. Ce phénomène indique une toxicité rénale de l'association pipéracilline/tazobactam. Ce retard était réversible à l'arrêt de pipéracilline/tazobactam.

L'administration concomitante de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l'incidence de la défaillance rénale aiguë (voir «Interactions»).

Une diarrhée aiguë opiniâtre doit faire penser à une colite pseudomembraneuse iatrogène pouvant menacer le pronostic vital. Le cas échéant, arrêter immédiatement Piperacillin/Tazobactam Mylan et instaurer un traitement approprié (p.ex. teïcoplanine ou vancomycine orale). Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués. Les symptômes d'une colite pseudomembraneuse peuvent survenir pendant ou après le traitement par antibiotiques.

Interactions

Anticoagulants

Une surveillance plus fréquente et régulière des paramètres de la coagulation est indiquée en cas d'administration concomitante d'héparine à fortes doses, d'anticoagulants oraux ou d'autres médicaments interférant dans la coagulation sanguine et/ou la fonction plaquettaire.

Probénécide

L'administration concomitante de probénécide prolonge la demi-vie du Piperacillin/Tazobactam Mylan et diminue leur clairance rénale, mais elle ne modifie pas leurs concentrations plasmatiques maximales.

Vancomycine

Dans des études menées chez des patients qui recevaient concomitamment l'association pipéracilline/tazobactam et de la vancomycine, on a constaté une incidence accrue des lésions aiguës du rein par rapport à un traitement par la vancomycine seule (voir «Mises en garde et précautions»). Selon certaines de ces études, l'interaction dépend de la dose de vancomycine. Les lignes directrices des experts recommandent de doser la vancomycine aux concentrations minimales, entre 15 mg/l et 20 mg/l, et de maintenir cette dose; cela correspond à une augmentation par rapport aux recommandations publiées auparavant pour la concentration minimale théorique de 5-10 mg/l. Pour atteindre cette concentration minimale, il est souvent nécessaire de prescrire des doses de vancomycine supérieures à celles recommandées par le fabricant. Il est donc possible que le risque accru de néphrotoxicité induite par la vancomycine, telle qu'elle a été signalée en cas de respect de ces lignes directrices, augmente encore en raison de l'interaction avec l'association pipéracilline/tazobactam.

On n'a pas observé d'interactions pharmacocinétiques entre Piperacillin/Tazobactam Mylan et la vancomycine.

Aminoglycosides

L'inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été mise en évidence chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

En cas d'application concomitante de Piperacillin/Tazobactam Mylan et de tobramycine, on a observé une baisse de la t_½, de la clairance et de l'ASC de la tobramycine. Ce phénomène reposerait sur l'inactivation de la tobramycine en présence de Piperacillin/Tazobactam Mylan. La tobramycine forme avec la pénicilline un complexe inactif du point de vue microbiologique. La toxicité de ce complexe est inconnue.

Pour des informations concernant l'utilisation de pipéracilline/tazobactam avec d'autres aminoglycosides, voir le chapitre «Remarques particulières – Incompatibilités».

Myorelaxants non dépolarisants

L'administration concomitante de Piperacillin/Tazobactam Mylan et de vécuronium prolonge le blocage neuromusculaire du vécuronium. Du fait de son mécanisme d'action similaire, cette interaction est valable pour tous les myorelaxants non dépolarisants.

Méthotrexate

La pipéracilline peut entraîner une baisse de l'élimination du méthotrexate; pour éviter une toxicité due au méthotrexate, les concentrations sériques en méthotrexate doivent être surveillées.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'effet tératogène lors de l'administration intraveineuse de l'association pipéracilline/tazobactam, mais chez le rat, l'administration intraveineuse ou intrapéritonéale à des doses toxiques pour la mère a mis en évidence une toxicité de reproduction.

On ne dispose d'aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte avec l'association pipéracilline/tazobactam ou avec la pipéracilline ou le tazobactam seul. La pipéracilline et le tazobactam passent la barrière placentaire.

Piperacillin/Tazobactam Mylan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire.

Allaitement

La pipéracilline passe dans le lait maternel en faible concentration, les concentrations de tazobactam dans le lait maternel n'ont pas été étudiées. Il ne faut pas allaiter pendant l'utilisation de Piperacillin/Tazobactam Mylan.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Toutefois des effets indésirables peuvent se manifester (voir la rubrique correspondante) qui peuvent entraver cette capacité.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes, avec les définitions suivantes:

très fréquents: ≥1/10; fréquents: <1/10, ≥1/100; occasionnels: <1/100, ≥1/1000; rares: <1/1000, ≥1/10'000; très rares: <1/10'000; fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données actuelles).

Infections et infestations

Fréquents: infection vaginale, candidose.

Rares: colite pseudomembraneuse.

On a également observé des rhumes.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: thrombocytopénie, anémie, test de Coombs direct positif, temps partiel de thromboplastine allongé.

Occasionnels: leucopénie, temps de prothrombine allongé.

Rares: agranulocytose.

Fréquence inconnue: neutropénie, pancytopénie, thrombocytose, allongement du temps de saignement, anémie hémolytique, éosinophilie.

Comme avec d'autres antibiotiques bêta-lactamines, des cas de leucopénie réversible (neutropénie) sont plutôt observés lors de traitements de longue durée et à doses élevées ou en association avec des médicaments susceptibles de provoquer de telles réactions.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réaction anaphylactoïde, réaction anaphylactique, choc anaphylactoïde, choc anaphylactique, hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: taux sanguin d'albumine baissé, taux sanguin de protéines baissé.

Occasionnels: hypokaliémie, glycémie baissée.

Affections psychiatriques

Fréquents: agitation, confusion, anxiété, dépression, hallucinations, insomnie.

Fréquence inconnue: délire.

Affections du système nerveux

Fréquents: sensation de vertige, céphalées.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie, bradycardie, arythmie, infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Occasionnels: hypotension, phlébite, thrombophlébite, sensation de chaleur.

Affections des voies respiratoires, thoracique et médiastinales

Fréquents: toux.

Rares: épistaxis.

Fréquence inconnue: pneumopathie à éosinophiles.

On a également observé: dyspnée, pharyngite, bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (11.3%).

Fréquents: douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, dyspepsie.

Rares: stomatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline dans le sang augmentée.

Occasionnels: bilirubine dans le sang augmentée.

Fréquence inconnue: hépatite, ictère, gamma glutamyltransférase (GGT) augmentée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruptions, prurit.

Occasionnels: urticaire, érythème multiforme, éruption maculopapuleuse.

Rares: épidermolyse toxique aiguë.

Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et exanthème pustuleux aigu généralisé (AGEP) dermatite exfoliatrice, purpura.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Occasionnels: myalgie, arthralgie.

On a également observé une myasthénie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: rétention urinaire, dysurie, oligurie, hématurie, incontinence, créatininémie dans le sang augmentée, BUN (azote uréique du sang) augmenté.

Fréquence inconnue: néphrite tubulo-interstitielle, défaillance rénale.

On a également observé une protéinurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: douleurs thoraciques, œdème, malaise, sueurs, soif, photophobie, fièvre, réaction au site d'injection.

Occasionnels: frissons.

On a également observé des douleurs et de l'inflammation au site d'injection lorsque la solution n'avait pas été préparée selon les recommandations, sensation de chaleur.

Effets indésirables après commercialisation

Lors de l'administration concomitante de Piperacillin/Tazobactam Mylan et d'un aminoglycoside, une éruption cutanée et une diarrhée apparaissent plus fréquemment.

Chez les patients atteints de mucoviscidose, on a établi une relation entre le traitement par la pipéracilline et une augmentation de l'incidence de fièvre et d'exanthème.

Surdosage

On dispose de rapports sur le surdosage de Piperacillin/Tazobactam Mylan après l'introduction sur le marché. La majorité des événements observés (dont nausées, vomissements et diarrhée) ont également été rapportés lors de l'administration de doses thérapeutiques habituelles.

Symptômes de l'intoxication

Convulsions, réactions hyperergiques, diarrhées sévères. À de très fortes doses – tout particulièrement en cas d'insuffisance rénale – des convulsions ou des états d'excitation du système nerveux central peuvent survenir.

Traitement des intoxications

On ne connaît pas d'antidote spécifique. Le traitement est donc essentiellement symptomatique et supportif et en fonction des symptômes cliniques du patient.

Toutes les mesures de médecine intensive nécessaires sont indiquées en cas d'urgence.

Des taux sériques trop élevés de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être diminués par dialyse.

Lors d'agitation motrice ou de convulsions, des anticonvulsifs (tels que diazépam ou barbituriques) peuvent être indiqués.

En cas de réactions hyperergiques (anaphylactiques) sévères, les contre-mesures habituelles doivent être instaurées.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01CR05

Piperacillin/Tazobactam Mylan est une préparation à usage intraveineux associant la pipéracilline (antibiotique semi-synthétique) et le tazobactam (inhibiteur des bêtalactamases).

Mécanisme d'action

La pipéracilline exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. La pipéracilline et les autres antibiotiques bêta-lactames bloquent la phase finale de transpeptidation de la biosynthèse du peptidoglycane de la paroi cellulaire des organismes sensibles en interagissant avec les protéines liant la pénicilline (PLP), les enzymes bactériennes qui développent cette réaction. La pipéracilline agit in vitro contre une multitude de bactéries anaérobies et aérobies Gram-positives et Gram-négatives. L'efficacité de la pipéracilline contre les bactéries formant certaines bêtalactamases inactivant chimiquement la pipéracilline et d'autres antibiotiques bêta-lactames est diminuée. Le tazobactam sodique qui exerce une action antimicrobienne intrinsèque très faible en raison de son affinité limitée aux PLP, peut reproduire ou renforcer l'effet de la pipéracilline contre une grande partie de ces organismes résistants.

Le tazobactam (une sulfone de l'acide triazolylméthylpénicillanique) est un inhibiteur puissant de nombreuses bêtalactamases de classe A (pénicillinases, céphalosporinases et bêtalactamases à large spectre). Il exerce une action variable contre les carbapénèmases de classe A et les bêtalactamases de classe D. Il n'agit pas contre la plupart des céphalosporinases de classe C et est inefficace contre les métallo-bêtalactamases de classe B.

Pharmacodynamique

Deux propriétés de pipéracilline/tazobactam augmentent l'action contre quelques organismes formant des bêtalactamases, qui – s'ils sont testés comme des compositions enzymatiques – sont moins inhibés par le tazobactam et d'autres inhibiteurs:

• Le tazobactam n'induit aucune bêtalactamase chromosomique, pour les taux du tazobactam obtenus avec le schéma de dosage recommandé.
• La pipéracilline est relativement insensible à l'action de certaines bêtalactamases.

Comme d'autres antibiotiques bêta-lactames, la pipéracilline exerce, avec ou sans tazobactam, une activité bactéricide contre les organismes sensibles, en fonction du temps.

Mécanisme de résistance

Il existe trois principaux mécanismes de résistance contre les antibiotiques bêta-lactames:

• Modifications des PLP cibles entraînant une affinité réduite aux antibiotiques
• Destruction des antibiotiques par les bêtalactamases bactériennes
• Taux d'antibiotique intracellulaire faible en raison de la diminution de l'apport ou de l'efflux actif des antibiotiques.

Pour les bactéries Gram-positives, les modifications des PLP constituent le mécanisme de résistance primaire contre les antibiotiques bêta-lactames, y compris pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est responsable de la résistance à la méthicilline des staphylocoques et de la résistance à la pénicilline des Streptococcus pneumoniae et groupes streptocoques viridans. La résistance provoquée par la modification des PLP survient également chez les espèces Gram-négatives délicates, comme Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae. L'association pipéracilline/tazobactam est inefficace contre les souches affichant une résistance aux antibiotiques bêta-lactames transmis par les PLP modifiées. Comme il a déjà été indiqué, il existe quelques bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam.

Sensibilité

Le test de sensibilité doit être réalisé à partir des méthodes de laboratoire standardisées, comme le définit par exemple le European Committee on Antimicrobial Susceptibility (EUCAST).

En font partie les méthodes de dilution (détermination de la concentration minimale inhibitrice, CMI) ainsi que les tests de diffusion par disque. L'EUCAST a défini des critères d'interprétation pour la sensibilité de certaines espèces bactériennes à partir de ces méthodes.

L'EUCAST a également déterminé des valeurs critiques cliniques pour pipéracilline/tazobactam contre certains organismes. Les critères de sensibilité de la CMI EUCAST s'appuient sur une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam. Pour la détermination des zones d'inhibition, les disques contiennent toutefois 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam. L'EUCAST indique, pour pipéracilline/tazobactam, que les valeurs critiques pour Pseudomonas aeruginosa pour les dosages de 4 g, 4 fois par jour s'appliquent, tandis que les valeurs critiques pour les autres organismes se basent sur 4 g, 3 fois par jour.

Les valeurs critiques EUCAST pour pipéracilline/tazobactam sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Critères d'interprétation EUCAST pour la sensibilité à pipéracilline/tazobactam

Source:

EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 janvier 2012

Piperacillin/Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22 novembre 2010

S = Sensible. R = Résistant.

^a Les CMI sont définies au moyen d'une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam et de concentrations variables de pipéracilline.

^b Les critères d'interprétation EUCAST s'appuient sur des plaquettes avec 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam.

Pour les espèces sans valeurs critiques de pipéracilline/tazobactam, les principes suivants s'appliquent, selon l'EUCAST: la sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité à la céfoxitine/l'oxacilline. Pour les Streptococci des groupes A, B, C et G et pour Streptococcus pneumoniae, la sensibilité est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline. Pour les autres Streptococci, Enterococci et Haemophilus influenzae bêta-lactamases négatifs, elle est déduite de la sensibilité à l'amoxicilline-clavulanate. Il n'existe aucune valeur critique EUCAST pour l'Acinetobacter. L'EUCAST indique, pour pipéracilline/tazobactam, qu'en cas d'endocardite provoquée par des streptocoques d'autres groupes que les groupes A, B, C et G et par S. pneumoniae, les directives nationales ou internationales doivent être respectées.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut différer en fonction de la géographie et dans le temps. C'est pour cette raison, notamment pour le traitement des infections graves, que les informations locales concernant la situation de résistance sont requises. Le cas échéant, un expert doit être consulté lorsque la prévalence locale d'une résistance met en doute l'intérêt de l'utilisation de l'agent actif, au moins pour certaines infections.

Situation de résistance en Europe

^$ Espèces présentant une sensibilité modérée naturelle.

⁺ Espèces pour lesquelles des taux de résistance supérieurs à 50% ont été observés dans un(e) ou plusieurs pays/régions/territoire de l'UE.

^£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à pipéracilline/tazobactam.

Situation de résistance en Suisse

Sensibilité à pipéracilline/tazobactam* ou à la pénicilline** des organismes individuels (en % par rapport au nombre (N) d'isolats testés) analysée par le centre suisse pour le contrôle de l'antibiorésistance (www.anresis.ch) pendant les années 2011 à 2013:

Efficacité clinique

Voir mécanisme d'action.

Pharmacocinétique

Piperacillin/Tazobactam Mylan peut être administré par voie intraveineuse.

Absorption

Pipéracilline

La pipéracilline atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Après administration intraveineuse de 2 g de pipéracilline et 250 mg de tazobactam (ou 4 g de pipéracilline et 500 mg de tazobactam), la pipéracilline atteint un pic sérique de 237 µg/ml (ou 364 µg/ml) et le tazobactam de 23.4 µg/ml (ou 34.4 µg/ml). La demi-vie sérique moyenne est de 0.6-1.2 h chez des volontaires sains.

Tazobactam

Le tazobactam atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Sa demi-vie sérique moyenne, après administration intraveineuse de l'association, est de 0.7-1.2 h chez des volontaires sains.

Distribution

Pipéracilline

La pipéracilline se lie peu aux protéines sériques (16-21%). Elle diffuse bien dans les tissus et les liquides, atteignant des concentrations élevées dans la bile (plus de 400 µg/ml). En l'absence de méningite, la pipéracilline, à l'instar d'autres pénicillines, ne passe qu'en faible quantité dans le LCR.

Tazobactam

Le tazobactam se lie peu aux protéines sériques (20-23%). Chez l'animal, il diffuse bien dans les tissus et les liquides.

Métabolisme

Pipéracilline

Pas d'information.

Tazobactam

Pas d'information.

Élimination

Pipéracilline

Comme d'autres pénicillines, la pipéracilline est éliminée principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

Elle est excrétée rapidement et sous forme inchangée par les urines (environ 70%) et par la bile (10-20%).

L'administration concomitante de tazobactam n'influence pas la cinétique de la pipéracilline.

Tazobactam

Le tazobactam et son seul métabolite inactif sont éliminés principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire: 80% sous forme inchangée, le reste sous forme de métabolite.

Administré seul, le tazobactam atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Chez des volontaires sains, la demi-vie sérique moyenne du tazobactam IV est de 0.6-0.7 h; elle est plus courte que lorsqu'il est associé à la pipéracilline, ce qui est probablement dû à une interaction compétitive lors de la sécrétion tubulaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique

L'élimination du Piperacillin/Tazobactam Mylan est ralentie en cas d'insuffisance hépatique. Il n'est toutefois pas nécessaire d'ajuster la posologie.

Insuffisance rénale

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente lorsque la clairance de la créatinine diminue. Quand la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, la pipéracilline et le tazobactam ont une demi-vie 2 et 4 fois plus longue, respectivement, que chez les patients à la fonction rénale normale. Il est recommandé d'ajuster la posologie en conséquence lorsque la clairance est inférieure à 40 ml/min.

Données précliniques

Mutagénicité

Pipéracilline/tazobactam

Pipéracilline/tazobactam a été négatif pour les tests suivants:

• essais de mutagénicité microbienne
• test d'UDS (test de synthèse non programmée de l'ADN)
• test HPRT de mutation ponctuelle sur des CHO (cellules d'ovaires de hamster chinois)
• essais de transformation cellulaire sur cellules BALB/c-3T3

In vivo, la pipéracilline administrée par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez le rat.

Pipéracilline

La pipéracilline ne provoque pas d'altérations de l'ADN dans les bactéries (test de recombinaison). La pipéracilline était négative dans le test de synthèse non programmée de l'ADN et dans l'essai de transformation cellulaire sur les cellules BALB/c-3T3. La pipéracilline était positive dans le test de mutation ponctuelle sur les cellules de lymphome de souris. In vivo, la pipéracilline administrée par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez la souris.

Tazobactam

Le tazobactam était négatif dans les tests suivants:

• essais de mutagénicité microbienne
• test d'UDS (test de synthèse non programmée de l'ADN)
• test HPRT de mutation ponctuelle sur des CHO (cellules d'ovaires de hamster chinois)
• essais de transformation cellulaire sur cellules BALB/c-3T3

Le Tazobactam était positif dans le test de mutation ponctuelle sur les cellules de lymphome de souris.

Dans un test de cytogénétique in vitro sur des cellules CHL (cellules de poumon de hamster chinois), le tazobactam était négatif.

In vivo, le tazobactam administré par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez le rat.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée, que ce soit avec la pipéracilline, avec le tazobactam ou avec une association des deux substances.

Toxicité sur la reproduction

Les études portant sur le développement embryo-fœtal n'ont pas révélé d'indices de tératogénicité après administration intraveineuse de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam; chez le rat cependant, les doses toxiques pour la mère ont provoqué de légères baisses du poids corporel fœtal.

À des doses toxiques pour la mère, l'administration intrapéritonéale de pipéracilline/tazobactam a été associée à une faible diminution de la taille des portées et une fréquence accrue d'anomalies légères du squelette (retards d'ossification). En présence d'une toxicité simultanée pour la mère, le développement périnatal et postnatal était entravé (baisse du poids corporel de la progéniture, fréquence accrue des mort-nés, mortalité accrue de la progéniture).

Diminution de la fertilité

Des études de reproduction chez le rat n'ont pas indiqué d'influence négative sur la fertilité liée au tazobactam ou à l'association pipéracilline/tazobactam après administration intrapéritonéale.

Remarques particulières

Incompatibilités

En raison d'une instabilité chimique, Piperacillin/Tazobactam Mylan ne doit pas être administré concomitamment avec des solutions contenant du bicarbonate de sodium.

Lorsque Piperacillin/Tazobactam Mylan est utilisé concomitamment avec d'autres antibiotiques (p.ex. aminosides), ces substances ou solutions devraient toujours être administrées séparément.

Lorsque l'on mélange Piperacillin/Tazobactam Mylan avec un aminoside in vitro, cela peut entraîner une inactivation substantielle de l'aminoside.

Par principe, Piperacillin/Tazobactam Mylan ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans une seringue ou dans une bouteille de perfusion, car on ne dispose d'aucune étude de compatibilité.

Piperacillin/Tazobactam Mylan ne doit pas être mélangé avec des produits sanguins ou des hydrolysats protéiques.

La solution de Ringer lactate n'est pas compatible avec Piperacillin/Tazobactam Mylan.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Comme d'autres pénicillines, Piperacillin/Tazobactam Mylan peut donner un faux positif dans le test urinaire du glucose fonctionnant par réduction du cuivre.

C'est pourquoi on recommande d'utiliser un test basé sur la réaction enzymatique de la glucose-oxydase.

Des résultats de test positifs ont été rapportés avec le test EIA Platelia Aspergillus (Bio-Rad Laboratories) chez les patients traités par Piperacillin/Tazobactam Mylan et qui se sont avérés ultérieurement ne pas avoir d'infection d'aspergillose. Des réactions croisées entre les polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non aspergillaire et le test EIA Platelia Aspergillus (Bio-Rad Laboratories) ont été rapportées. Par conséquent, tous les résultats de test positifs observés chez les patients traités par Piperacillin/Tazobactam Mylan doivent être interprétés avec précaution et être confirmés par d'autres méthodes de diagnostic.

Stabilité

La solution reconstituée de Piperacillin/Tazobactam Mylan n'est pas conservée. La stabilité chimique et physique lors de l'utilisation a été démontrée pour 18 heures à température ambiante (15-25 °C) et pour 48 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution.

Jeter toute solution non utilisée.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation des solutions pour perfusion

Piperacillin/Tazobactam Mylan est destiné à l'usage parentéral. Il doit être administré en perfusion intraveineuse lente (sur 30 minutes).

Dissoudre le contenu d'un flacon de substance sèche de Piperacillin/Tazobactam Mylan dans le volume d'un solvant compatible pour la reconstitution, indiqué dans le tableau ci-dessous. Agiter doucement le flacon d'un mouvement circulaire jusqu'à ce que la poudre soit totalement dissoute. Lors de mouvements circulaires continus, la dissolution est en général complète en l'espace de 5 à 10 minutes.

* Solvants compatibles pour la reconstitution de Piperacillin/Tazobactam Mylan:

• solution injectable de NaCl à 0.9% (9 mg/ml)
• eau pour préparations injectables⁽¹⁾
• solution de glucose à 5%

⁽¹⁾ Le volume maximal recommandé d'eau pour préparations injectables est de 50 ml par dose.

Prélever la solution reconstituée du flacon au moyen d'une seringue. Si la reconstitution a été effectuée conformément aux instructions, le contenu prélevé du flacon au moyen de la seringue correspond à la teneur indiquée de pipéracilline et de tazobactam.

La solution reconstituée de Piperacillin/Tazobactam Mylan peut être diluée dans le solvant utilisé pour la reconstitution afin d'obtenir le volume souhaité (p.ex. entre 50 et 150 ml).

Le volume maximal recommandé d'eau pour préparations injectables est de 50 ml par dose.

Numéro d’autorisation

66647 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Avril 2019.

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