Tenofovirdisoproxil Mylan Filmtabletten 245mg 30 Stück buy online

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Tenofovirdisoproxil Mylan Filmtabl 245 mg Fl 30 Stk

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Brand: MYLAN PHARMA GMBH
Product Code: 7564734
ATC-code J05AF07
EAN

Ingredients:

Lactose-1-Wasser 150 mg, Indigocarmin (E132), Tenofovir disoproxil 245 mg , Tenofovir, Tenofovir disoproxil maleat 300 mg.

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Description

Was ist Tenofovir Mylan 245 mg und wann wird es angewendet?

Tenofovir Mylan 245 mg enthält Tenofovirdisoproxil, einen antiviralen Wirkstoff, der bei Erwachsenen zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder zur Behandlung der chronischen Hepatitis B, einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), eingesetzt wird.

Zur Behandlung einer HIV-Infektion muss Tenofovir Mylan 245 mg immer in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.

Sie müssen nicht mit HIV infiziert sein, damit Sie mit Tenofovir Mylan 245 mg gegen HBV behandelt werden können.

Tenofovir ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (im Allgemeinen als NRTI bezeichnet) und stört die normale Aktivität von Enzymen (bei HIV: Reverse Transkriptase, bei Hepatitis B: DNA Polymerase), die für die Vermehrung des Virus notwendig sind.

Tenofovir Mylan 245 mg erhalten Sie nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin.

Was sollte dazu beachtet werden?

Tenofovir Mylan 245 mg reduziert nicht die Gefahr einer Übertragung von HBV auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut. Sie müssen weiterhin Vorsichtsmassnahmen treffen, um dies zu verhindern. Auch während der Einnahme dieses Arzneimittels können Sie HIV auf andere übertragen, obwohl das Risiko durch eine effektive antiretrovirale Therapie verringert ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über die Vorsichtsmassnahmen, die notwendig sind, um die Ansteckung anderer Menschen zu verhindern.

Dieses Arzneimittel ist kein Heilmittel gegen eine HIV-Infektion. Sie können während der Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg weiterhin Infektionen oder andere HIV-assoziierte Erkrankungen bekommen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie diesbezüglich überwachen.

Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion haben, kann Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin einen HIV-Test anbieten, um eine gleichzeitige Infektion mit HIV und HBV auszuschliessen.

Wann darf Tenofovir Mylan 245 mg nicht eingenommen werden?

Wenn Sie allergisch (überempfindlich) sind gegen Tenofovir, Tenofovirdisoproxil oder einen der Hilfsstoffe von Tenofovir Mylan 245 mg.
Wenn Sie sehr schwerwiegende Probleme mit Ihren Nieren haben oder dialysepflichtig sind.

Wann ist bei der Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg Vorsicht geboten?

Es ist sehr wichtig, Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zu informieren, wenn Sie an einer Leber- oder Nierenerkrankung leiden oder gelitten haben, oder wenn auffällige Ergebnisse von Blut- oder Urinuntersuchungen auf Probleme mit Ihrer Leber oder Ihren Nieren hinweisen.

Tenofovir Mylan 245 mg kann Auswirkungen auf Ihre Nieren haben oder den Phosphatgehalt in Ihrem Blut senken. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird einige Blutuntersuchungen anordnen, um Ihre Nierenfunktion zu kontrollieren. Abhängig von den Ergebnissen dieser Untersuchungen kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie anweisen, Tenofovir Mylan 245 mg weniger häufig einzunehmen oder die Behandlung mit Tenofovir Mylan 245 mg zu unterbrechen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie an einer Lebererkrankung, einschliesslich einer Hepatitis, leiden oder gelitten haben. Patienten mit einer Lebererkrankung wie einer chronischen Hepatitis B oder C, die antiretrovirale Arzneimittel erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender, möglicherweise tödlicher Leberkomplikationen auf. Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion haben, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die für Sie am besten geeignete Behandlung verschreiben. Wenn Sie eine Lebererkrankung oder eine chronische Hepatitis-B-Infektion haben oder früher hatten, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Blutuntersuchungen durchführen, um die Leberfunktion sorgfältig zu überwachen.

Tenofovir Mylan 245 mg wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Tenofovir Mylan 245 mg wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Wenn bei Ihnen eine fortgeschrittene HIV-Infektion (AIDS) vorliegt und Sie zusätzlich eine Infektion haben, können ab Behandlungsbeginn mit Tenofovir Mylan 245 mg Infektions- und Entzündungssymptome auftreten, oder die Symptome einer vorbestehenden Infektion können sich verschlechtern. Solche Symptome können darauf hinweisen, dass sich das verbesserte Immunsystem Ihres Körpers gegen die Infektion zur Wehr setzt. Achten Sie nach Behandlungsbeginn mit Tenofovir Mylan 245 mg auf Anzeichen einer Entzündung oder einer Infektion. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie Anzeichen einer Entzündung oder einer Infektion bemerken.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder andere Symptome, wie z.B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Bei einigen HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, kann sich eine als Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe infolge unzureichender Blutversorgung des Knochens) bezeichnete Knochenerkrankung entwickeln. Zu den vielen Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Erkrankung können unter anderem die Dauer der antiretroviralen Kombinationstherapie, die Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine starke Unterdrückung des Immunsystems oder ein höherer Body-Mass-Index (Masszahl zur Beurteilung des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergrösse) gehören. Anzeichen einer Osteonekrose sind Gelenksteife, -beschwerden und -schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter) sowie Schwierigkeiten bei Bewegungen. Falls Sie eines dieser Anzeichen bei sich bemerken, informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Knochenerkrankungen (die manchmal zu Knochenbrüchen führen) können auch aufgrund von Schäden an den Zellen der Nierenkanälchen auftreten (siehe auch «Welche Nebenwirkungen kann Tenofovir Mylan 245 mg haben?»).

Tenofovir Mylan 245 mg enthält Laktose-Monohydrat. Sprechen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, falls Sie wissen, dass Sie Laktose nicht vertragen, oder Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie eine Zuckerunverträglichkeit haben.

Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg mit anderen Arzneimitteln

Nehmen Sie Tenofovir Mylan 245 mg nicht ein, wenn Sie bereits andere Arzneimittel einnehmen, die Tenofovirdisoproxil enthalten. Nehmen Sie Tenofovir Mylan 245 mg nicht zusammen mit Arzneimitteln ein, die Adefovirdipivoxil oder Tenofoviralafenamid enthalten.

Wenn Sie gleichzeitig mit HIV und HBV infiziert sind, muss Tenofovir Mylan 245 mg immer in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, damit Ihre HIV-Infektion wirksam behandelt werden kann. Setzen Sie andere Ihnen von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschriebene Arzneimittel gegen HIV nicht ab, wenn Sie mit der Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg beginnen, ausser Sie wurden von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ausdrücklich hierzu angewiesen.

Tenofovir Mylan 245 mg soll auch nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die Ihre Nieren schädigen können, eingenommen werden. Dazu gehören:

Aminoglykoside, Pentamidin oder Vancomycin (bei bakteriellen Infektionen)
Amphotericin B (bei Pilzerkrankungen)
Foscarnet, Ganciclovir oder Cidofovir (bei Virusinfektionen)
Interleukin-2 (zur Krebsbehandlung)
Adefovirdipivoxil (bei HBV-Infektionen)
Tacrolimus (zur Unterdrückung des Immunsystems)
Nicht steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDs, zur Linderung von Knochen- oder Muskelschmerzen).

Falls dies unumgänglich ist, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihre Nierenfunktion einmal wöchentlich kontrollieren. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie solche Arzneimittel einnehmen.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie nicht-steroidale Entzündungshemmer oder gewisse Blutdrucksenker (ACE-Hemmer) einnehmen.

Die gleichzeitige Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, die Didanosin enthalten, kann den Blutspiegel von Didanosin ansteigen lassen und die CD4-Zellzahl reduzieren. Seltene Fälle einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse und einer Laktatazidose (Überschuss an Milchsäure im Blut), die manchmal tödlich ausgingen, wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die Tenofovirdisoproxil und Didanosin enthalten, berichtet. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird sorgfältig abwägen, ob Sie mit Tenofovirdisoproxil und Didanosin in Kombination behandelt werden sollen.

Es ist auch wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, wenn Sie Ledipasvir/Sofosbuvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

an anderen Krankheiten leiden,
Allergien haben oder
andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte) einnehmen!

Darf Tenofovir Mylan 245 mg während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Während der Schwangerschaft sollten Sie vor der Einnahme jeglicher Arzneimittel Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat fragen.

Obwohl zur Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg während der Schwangerschaft begrenzte klinische Daten vorliegen, darf Tenofovir Mylan 245 mg während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin dies ausdrücklich mit Ihnen besprochen hat. Gebärfähige Frauen müssen während der Therapie mit Tenofovir Mylan 245 mg eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, welche Methode für Sie in Frage kommt.

Wenn Sie Tenofovir Mylan 245 mg während der Schwangerschaft eingenommen haben, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie zu regelmässigen Blutuntersuchungen und anderen diagnostischen Tests einbestellen, um die Entwicklung Ihres Kindes zu überwachen.

Während der Behandlung mit Tenofovir Mylan 245 mg dürfen Sie nicht stillen, da der Wirkstoff von Tenofovir Mylan 245 mg in die Muttermilch übertritt.

HIV- oder HBV-infizierte Frauen dürfen generell nicht stillen, um eine Übertragung von HIV oder HBV auf ihre Kinder zu vermeiden.

Wie verwenden Sie Tenofovir Mylan 245 mg?

Nehmen Sie Tenofovir Mylan 245 mg immer genau nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein, um zu gewährleisten, dass Tenofovir Mylan 245 mg seine volle Wirkung entfalten kann und damit das Risiko einer Resistenzentwicklung gegen die Behandlung verringert wird.

Die übliche Dosierung ist 1 Filmtablette Tenofovir Mylan 245 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit.

Falls Sie Probleme mit den Nieren haben, kann Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine andere Dosierung verschreiben.

Falls Sie Schluckbeschwerden haben, können Sie die Tablette in etwa 100 ml (einem halben Glas) Wasser, Orangensaft oder Traubensaft zerdrücken und dabei das Auflösen der Tablette mit der Spitze eines Löffels beschleunigen. Rühren Sie anschliessend um, und trinken Sie das Glas sofort aus.

Wenn Sie HIV haben, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Tenofovir Mylan 245 mg nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verschreiben. Bitte lesen Sie in den Patienteninformationen der anderen antiretroviralen Arzneimittel nach, wie diese Arzneimittel anzuwenden sind.

Setzen Sie andere Ihnen von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschriebene Arzneimittel gegen HIV nicht ab, wenn Sie mit der Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg beginnen, und gleichzeitig mit HIV und HBV infiziert sind, ausser Sie wurden von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ausdrücklich hierzu angewiesen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie sich nach der Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg übergeben haben

Tenofovir Mylan 245 mg wird schnell vom Körper aufgenommen. Wenn Sie sich weniger als 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg übergeben haben, müssen Sie eine weitere Tablette einnehmen. Sie brauchen keine weitere Tablette einzunehmen, wenn Sie sich mehr als 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg übergeben haben.

Wenn Sie eine grössere Menge von Tenofovir Mylan 245 mg eingenommen haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder die nächste Notfallstation, wenn Sie versehentlich zu viele Tenofovir Mylan 245 mg-Tabletten eingenommen haben. Nehmen Sie die Tablettenflasche mit, damit Sie leichter beschreiben können, was Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg vergessen haben

Es ist wichtig, dass Sie keine Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg auslassen.

Wenn Sie dennoch eine Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit ausgelassen haben, holen Sie diese so bald wie möglich nach und nehmen Sie danach die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein.

Wenn es ohnehin fast Zeit ist für Ihre nächste Dosis (weniger als 12 Stunden), holen Sie die versäumte Dosis nicht mehr nach. Warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg abbrechen

Brechen Sie auf keinen Fall die Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg ab, ohne mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zu sprechen. Wenn Sie die Behandlung mit Tenofovir Mylan 245 mg abbrechen, kann dies zu einer verringerten Wirksamkeit der von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschriebenen HIV-Therapie führen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie die Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg aus irgendeinem Grund unterbrechen, insbesondere wenn Sie unter einer Nebenwirkung oder einer anderen Krankheit leiden. Kontaktieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie wieder mit der Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg beginnen.

Sorgen Sie immer für einen ausreichenden Vorrat an Tenofovir Mylan 245 mg-Tabletten. Dies ist sehr wichtig, weil die Virusmenge selbst bei kurzfristiger Unterbrechung der Behandlung schnell wieder ansteigen kann. Danach ist es eventuell schwieriger, das Virus zu behandeln.

Wenn Sie mit Hepatitis B oder sowohl mit HIV als auch mit Hepatitis B infiziert sind (Koinfektion), ist es besonders wichtig, dass Sie Ihre Behandlung mit Tenofovir Mylan 245 mg nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin absetzen. Bei einigen Patienten zeigten Blutuntersuchungen oder Symptome eine Verschlechterung der Hepatitis nach dem Absetzen von Tenofovir Mylan 245 mg. Es kann sein, dass man bei Ihnen über mehrere Monate nach Behandlungsende Blutuntersuchungen durchführen muss, um Ihre Leberfunktion zu kontrollieren. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder -zirrhose wird das Abbrechen der Behandlung nicht empfohlen, da dies zu einer Verschlechterung Ihrer Hepatitis führen kann. Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin unverzüglich alle neuen oder ungewöhnlichen Symptome mit, die Ihnen nach dem Absetzen der Behandlung auffallen, vor allem Beschwerden, die Sie mit Ihrer Hepatitis-B-Infektion in Zusammenhang bringen.

Welche Nebenwirkungen kann Tenofovir Mylan 245 mg haben?

Während einer HIV Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Tenofovir Mylan 245 mg auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Schwindelgefühl, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, sich gebläht fühlen, Blähungen, Müdigkeit.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Überschuss an Milchsäure im Blut (Laktatazidose): Laktatazidose ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, die tödlich sein kann. Tiefes, schnelles Atmen, Benommenheit und Allgemeinsymptome wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können die Entwicklung einer Laktatazidose anzeigen. Kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie glauben eine Laktatazidose zu haben.

Schmerzen im Oberbauch aufgrund einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse.

Veränderungen des Urins und Rückenschmerzen, die durch Nierenprobleme, wie Nierenversagen oder Schäden an den Zellen der Nierenkanälchen, verursacht werden.

Hautausschlag.

Entzündung der Leber.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

Kurzatmigkeit, Schmerzen im Oberbauch aufgrund einer Leberentzündung, Schäden an den Zellen der Nierenkanälchen, Schwächegefühl.

Andere mögliche Nebenwirkungen:

Es können bei Ihnen auch Blutungen in die Haut, ungewohnte Blutergüsse und lang anhaltendes Bluten nach einer Verletzung, allergische Reaktionen (einschliesslich Rötungen und Schwellungen), Gefühlsverlust in den Armen und Beinen, Fettleber, schwere Hautreaktionen wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, Nierenentzündung, Ausscheiden grosser Urinmengen und Durstgefühl auftreten. Infolge von Schäden an den Zellen der Nierenkanälchen können Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Muskelabbau und Erweichung der Knochen (mit Knochenschmerzen und manchmal als Resultat Knochenbrüchen) auftreten.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Tenofovir Mylan 245 mg in Kunststoff-Flasche: Nach Anbruch 30 Tage haltbar.

Lagerungshinweis

Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Trocknungsmittel. Die Flasche fest verschlossen halten.

Weitere Hinweise

Bringen Sie nicht mehr benötigte Arzneimittel zur Entsorgung in Ihre Apotheke zurück.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Tenofovir Mylan 245 mg enthalten?

1 Filmtablette enthält:

Wirkstoffe

245 mg Tenofovirdisoproxil (als Maleat).

Hilfsstoffe

Farbstoff: Indigocarmin (E132) sowie weitere Hilfsstoffe zur Herstellung einer Filmtablette.

Zulassungsnummer

67014 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Tenofovir Mylan 245 mg? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Packungen zu 30 Filmtabletten in Kunststoff-Flasche.

Packungen zu 30 Filmtabletten in Einzeldosis-Blister.

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

[Version 204 D]

Qu’est-ce que Tenofovir Mylan 245 mg et quand doit-il être utilisé?

Tenofovir Mylan 245 mg contient du ténofovir disoproxil, un principe actif antiviral utilisé chez l'adulte pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou pour le traitement de l'hépatite B chronique, une infection par le virus de l'hépatite B (VHB).

Dans le traitement de l'infection par le VIH, Tenofovir Mylan 245 mg doit toujours être utilisé en association avec d'autres médicaments.

Vous pouvez être traité par Tenofovir Mylan 245 mg pour une infection au VHB même si vous n'êtes pas infecté par le VIH.

Le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (généralement appelé INTI) et agit en interférant avec le mécanisme d'action normal de certaines enzymes (dans le cas du VIH: la transcriptase inverse, dans le cas de l'hépatite B: l'ADN polymérase), qui sont essentielles à la multiplication du virus.

Vous ne pouvez obtenir Tenofovir Mylan 245 mg que sur prescription de votre médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Tenofovir Mylan 245 mg ne réduit pas le risque de transmission du VHB à d'autres personnes par contact sexuel ou par contamination sanguine. Vous devez continuer à prendre des précautions pour empêcher cette transmission. Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.

Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH. Pendant votre traitement par Tenofovir Mylan 245 mg, il est possible que vous développiez des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH. Votre médecin vous surveillera à ce sujet.

Si vous êtes infecté par le VHB, votre médecin pourra vous proposer de passer un test de dépistage du VIH pour exclure une co-infection par le VIH et le VHB.

Quand Tenofovir Mylan 245 mg ne doit-il pas être pris?

Si vous êtes allergique (hypersensible) au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l'un des excipients contenus dans Tenofovir Mylan 245 mg.
Si vous souffrez de problèmes rénaux très sévères ou nécessitez une dialyse.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Tenofovir Mylan 245 mg?

Il est très important d'informer votre médecin, si vous avez, ou avez eu, une maladie hépatique (du foie) ou rénale ou des anomalies révélées par des examens de sang ou d'urine traduisant des problèmes hépatiques ou rénaux.

Tenofovir Mylan 245 mg peut avoir un effet sur vos reins ou diminuer le taux de phosphate dans votre sang. Votre médecin vous prescrira quelques examens sanguins afin de contrôler votre fonction rénale. En fonction des résultats de ces examens, votre médecin peut vous dire de prendre moins souvent Tenofovir Mylan 245 mg ou d'interrompre le traitement par Tenofovir Mylan 245 mg.

Veuillez informer votre médecin si vous avez, ou avez eu, une maladie hépatique, y compris une hépatite. Les patients ayant une maladie hépatique, y compris une hépatite B ou C chronique, et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque accru de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une infection par l'hépatite B, votre médecin prescrira le traitement le plus approprié pour vous. Si vous avez, ou avez eu par le passé, une maladie hépatique ou une hépatite B chronique, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin de surveiller attentivement votre fonction hépatique.

Tenofovir Mylan 245 mg n'a pas été étudié chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans et ne doit pas être utilisé chez les patients de cette classe d'âge.

Tenofovir Mylan 245 mg n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans et doit être administré avec une prudence particulière chez les patients de cette classe d'âge.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Si vous présentez une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et si vous avez en plus une infection, vous pouvez développer des symptômes d'inflammation ou d'infection, ou les symptômes d'une infection existante peuvent s'aggraver, dès que vous commencez votre traitement par Tenofovir Mylan 245 mg. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration du système immunitaire permettant à l'organisme de combattre l'infection. Veillez aux signes d'inflammation ou d'infection dès que vous commencez un traitement par Tenofovir Mylan 245 mg. Si vous remarquez des symptômes d'inflammation ou d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Certains patients infectés par le VIH prenant un traitement par association de médicaments antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association de médicaments antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère ou un indice de masse corporelle élevé peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur ou des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés à se mouvoir. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Des maladies osseuses (conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir également «Quels effets secondaires Tenofovir Mylan 245 mg peut-il provoquer?»).

Tenofovir Mylan 245 mg contient du lactose monohydraté. Veuillez informer votre médecin avant de prendre ce médicament si vous savez que vous ne supportez pas le lactose, ou si vous avez été informé que vous présentez une intolérance envers certains sucres.

Prise d'autres médicaments avec Tenofovir Mylan 245 mg

Ne prenez pas Tenofovir Mylan 245 mg si vous prenez déjà d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil. Ne prenez pas simultanément Tenofovir Mylan 245 mg et des médicaments contenant de l'adéfovir dipivoxil ou du ténofovir alafénamide.

Si vous êtes infecté à la fois par le VIH et le VHB, Tenofovir Mylan 245 mg doit toujours être utilisé en association avec d'autres médicaments, afin que votre infection par le VIH puisse être traitée de manière efficace. N'arrêtez pas de prendre les autres médicaments anti-VIH vous ayant été prescrits par votre médecin lorsque vous commencez le traitement par Tenofovir Mylan 245 mg, à moins que votre médecin ne vous l'ait explicitement ordonné.

Tenofovir Mylan 245 mg ne devrait pas non plus être pris en même temps que d'autres médicaments qui peuvent endommager vos reins. Ceux-ci incluent:

les aminoglycosides, la pentamidine ou la vancomycine (pour le traitement d'une infection bactérienne)
l'amphotéricine B (pour le traitement d'une mycose)
le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir (pour le traitement d'une infection virale)
l'interleukine-2 (pour le traitement d'un cancer)
l'adéfovir dipivoxil (pour le traitement de l'infection par le VHB)
le tacrolimus (pour l'inhibition du système immunitaire)
les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS, pour soulager les douleurs osseuses ou musculaires).

Si cela ne peut être évité, votre médecin surveillera votre fonction rénale une fois par semaine. Informez votre médecin si vous prenez ces médicaments.

Informez également votre médecin si vous prenez des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou certains antihypertenseurs (inhibiteurs de l'ECA).

La prise de Tenofovir Mylan 245 mg en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux contenant de la didanosine peut augmenter le taux sanguin de didanosine et peut abaisser votre taux de cellules CD4. De rares cas d'inflammation du pancréas, ainsi que d'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang), parfois mortels, ont été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps. Votre médecin considérera soigneusement s'il convient de vous traiter par une association de ténofovir disoproxil et de didanosine.

Il est également important que vous informiez votre médecin si vous prenez du lédipasvir/sofosbuvir ou du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir pour traiter une infection par le virus de l'hépatite C.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

vous souffrez d'une autre maladie,
vous êtes allergique
vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication)!

Tenofovir Mylan 245 mg peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous devriez demander l'avis de votre médecin avant de prendre tout médicament durant la grossesse.

Bien qu'il existe un nombre limité de données cliniques sur l'utilisation de Tenofovir Mylan 245 mg chez la femme enceinte, Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être pris pendant la grossesse, sauf sur ordre spécifique de votre médecin. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Tenofovir Mylan 245 mg, afin d'éviter une grossesse. Demandez à votre médecin quelle méthode peut être envisagée dans votre cas.

Si vous avez pris Tenofovir Mylan 245 mg pendant la grossesse, votre médecin pourra demander à vous rencontrer pour effectuer des analyses sanguines régulières et d'autres tests diagnostiques afin de surveiller le développement de votre enfant.

N'allaitez pas pendant le traitement par Tenofovir Mylan 245 mg, parce que le principe actif de Tenofovir Mylan 245 mg passe dans le lait maternel.

D'une manière générale, les femmes infectées par le VIH ou le VHB ne doivent pas allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission du VIH ou du VHB au nouveau-né.

Comment utiliser Tenofovir Mylan 245 mg?

Prenez toujours Tenofovir Mylan 245 mg exactement comme votre médecin vous l'a indiqué, afin de garantir la pleine efficacité de Tenofovir Mylan 245 mg et de diminuer le risque de développement d'une résistance au traitement.

La posologie usuelle est d'un comprimé pelliculé de Tenofovir Mylan 245 mg une fois par jour au cours d'un repas.

Votre médecin peut vous prescrire un dosage différent si vous avez des problèmes rénaux.

Si vous avez des difficultés à avaler, vous pouvez écraser le comprimé dans environ 100 ml (un demi-verre) d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin, en vous aidant de l'extrémité d'une cuillère pour faciliter la dissolution du comprimé. Mélangez et buvez immédiatement tout le contenu.

Si vous êtes infecté par le VIH, votre médecin prescrira Tenofovir Mylan 245 mg uniquement en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Veuillez lire les informations destinées aux patients de ces autres antirétroviraux afin de savoir comment prendre ces médicaments.

Si vous êtes infecté à la fois par le VIH et le VHB, n'arrêtez pas de prendre les autres médicaments anti-VIH vous ayant été prescrits par votre médecin lorsque vous commencez le traitement par Tenofovir Mylan 245 mg, à moins que votre médecin ne vous l'ait explicitement ordonné.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez vomi après la prise de Tenofovir Mylan 245 mg

Tenofovir Mylan 245 mg est absorbé rapidement par l'organisme. Si vous avez vomi moins d'une heure après la prise de Tenofovir Mylan 245 mg, vous devez prendre un autre comprimé. Si vous avez vomi plus d'une heure après la prise de Tenofovir Mylan 245 mg, vous ne devez pas prendre d'autre comprimé.

Si vous avez pris plus de Tenofovir Mylan 245 mg que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés de Tenofovir Mylan 245 mg, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour demander conseil. Emportez le flacon de comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié de prendre Tenofovir Mylan 245 mg

Il est important de ne pas oublier de dose de Tenofovir Mylan 245 mg.

Si vous avez oublié de prendre une dose de Tenofovir Mylan 245 mg et que pas plus de douze heures ne se sont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise, prenez-la dès que possible, puis prenez la dose suivante à l'heure prévue.

S'il est presque l'heure de prendre la dose suivante (c'est-à-dire moins de 12 heures avant), ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Tenofovir Mylan 245 mg

N'arrêtez pas de prendre Tenofovir Mylan 245 mg sans en parler à votre médecin. L'arrêt du traitement par Tenofovir Mylan 245 mg peut entraîner une diminution de l'efficacité du traitement anti-VIH prescrit par votre médecin. Parlez-en avec votre médecin avant d'arrêter de prendre Tenofovir Mylan 245 mg pour quelque raison que ce soit, en particulier si vous souffrez d'effets secondaires ou d'une autre maladie. Veuillez contacter votre médecin avant de reprendre votre traitement par Tenofovir Mylan 245 mg.

Veillez à avoir toujours un stock suffisant de comprimés de Tenofovir Mylan 245 mg.

Ceci est très important car toute interruption de traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. Le virus peut alors devenir plus difficile à traiter ensuite.

Si vous avez l'hépatite B ou une infection par le VIH et une hépatite B (co-infection), il est particulièrement important que vous n'arrêtiez pas votre traitement par Tenofovir Mylan 245 mg sans en parler auparavant avec votre médecin. Chez certains patients, des analyses de sang ou des symptômes ont indiqué que leur hépatite s'était aggravée après l'arrêt du traitement par Tenofovir Mylan 245 mg. Vous aurez peut-être besoin d'analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement pour contrôler la fonction de votre foie. Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite. Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à votre hépatite B.

Quels effets secondaires Tenofovir Mylan 245 mg peut-il provoquer?

Pendant un traitement anti-VIH, une augmentation du poids corporel et des taux de graisses et de sucre sanguins peut survenir. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. En ce qui concerne les graisses sanguines, ceci est parfois liée aux médicaments anti-VIH. Votre médecin vous examinera afin de rechercher ces modifications.

La prise de Tenofovir Mylan 245 mg peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Sensations vertigineuses, diarrhée, vomissements, nausées.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Céphalées, douleurs abdominales, sensation de ballonnement, ballonnements, fatigue.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Excès d'acide lactique dans le sang (acidose lactique): l'acidose lactique est un effet secondaire grave pouvant être mortel. Respiration profonde et rapide, somnolence et symptômes généraux comme nausées, vomissements et douleurs abdominales peuvent indiquer le développement d'une acidose lactique. Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.

Douleurs de l'abdomen (ventre) provoquées par une inflammation du pancréas.

Modifications de l'urine et douleurs dorsales, qui peuvent être dues à des problèmes rénaux comme une défaillance rénale ou des lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.

Éruption cutanée.

Inflammation du foie.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Essoufflement, douleurs de l'abdomen (ventre) provoquées par une inflammation du foie, lésions au niveau des cellules tubulaires rénales, sensation de faiblesse.

Autres effets secondaires possibles:

Vous pouvez aussi présenter hémorragies dans la peau, hématomes inhabituels et saignements prolongés après une blessure, réactions allergiques (y compris rougeurs et gonflements), perte de sensation dans les bras et les jambes, stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie), réactions cutanées sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson, inflammation des reins, émission de quantités d'urine plus importantes et sensation de soif. Des douleurs dorsales, des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire, une diminution de la masse musculaire et un ramollissement osseux (accompagné de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures) peuvent se produire chez les patients présentant des lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Délai d'utilisation après ouverture

Tenofovir Mylan 245 mg dans flacon en plastique: À utiliser dans les 30 jours après ouverture.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine, pour le protéger de la lumière et de l'humidité.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Remarques complémentaires

Rapportez tout médicament inutilisé à votre pharmacie pour une élimination adéquate.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Tenofovir Mylan 245 mg?

1 comprimé pélliculé contient:

Principes actifs

245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de maléate).

Excipients

Colorant: carmin d'indigo (E132) ainsi que d'autres excipients utilisés pour la fabrication d'un comprimé pelliculé.

Numéro d’autorisation

67014 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Tenofovir Mylan 245 mg? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages à 30 comprimés pelliculés dans flacon en plastique.

Emballages à 30 comprimés pelliculés en blister à doses unitaires.

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en aôut 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

[Version 204 F]

Che cos’è Tenofovir Mylan 245 mg e quando si usa?

Tenofovir Mylan 245 mg contiene tenofovir disoproxil, un principio attivo antivirale che viene usato negli adulti per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o per il trattamento dell'epatite cronica B, un'infezione dal virus dell'epatite B (HBV).

Tenofovir Mylan 245 mg per il trattamento dell'infezione da HIV deve essere sempre usato in associazione con altri medicamenti.

Non deve avere l'infezione da HIV per essere trattato con Tenofovir Mylan 245 mg per l'HBV.

Tenofovir è un inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa (genericamente noto come NRTI) ed agisce interferendo con la normale attività di enzimi (transcrittasi inversa in HIV, DNA polimerasi in epatite B) che sono essenziali per la riproduzione del virus.

Tenofovir Mylan 245 mg è ottenibile solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Tenofovir Mylan 245 mg non riduce il rischio di trasmettere l'HBV ad altri attraverso contatto sessuale o sangue contaminato. È necessario prendere ulteriori misure preventive per evitarlo. Lei può ancora trasmettere l'HIV mentre sta prendendo questo medicamento, sebbene il rischio sia ridotto dall'effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il suo medico delle precauzioni necessarie per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone.

Questo medicamento non guarisce dall'infezione da HIV. Mentre prende Tenofovir Mylan 245 mg lei può comunque sviluppare infezioni o altre malattie associate all'infezione da HIV. Il suo medico a questo riguardo la monitorerà.

Se ha un'infezione da epatite B, il suo medico può proporle un test HIV per escludere la contemporanea presenza di un'infezione da HIV e da HBV.

Quando non si può assumere Tenofovir Mylan 245 mg?

Se è allergico (ipersensibile) al tenofovir, al tenofovir disoproxil o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Tenofovir Mylan 245 mg.
Se ha disturbi renali gravi o è sottoposto ad emodialisi.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Tenofovir Mylan 245 mg?

È particolarmente importante informare il suo medico se soffre o ha sofferto di malattie epatiche (del fegato) o renali o nel caso in cui le analisi del sangue o delle urine abbiano evidenziato risultati indicanti problemi a livello epatico o renale.

Tenofovir Mylan 245 mg può avere un effetto sui reni o ridurre il livello di fosfato nel sangue. Il suo medico le prescriverà alcuni esami del sangue per controllare la funzionalità dei suoi reni. A seconda dei risultati di tali esami, il suo medico potrà istruirla di prendere Tenofovir Mylan 245 mg meno frequentemente o di interrompere il trattamento con Tenofovir Mylan 245 mg.

Informi il suo medico se soffre o ha sofferto di malattie del fegato, inclusa l'epatite. I pazienti con malattie del fegato, inclusa l'epatite cronica B o C, sottoposti a trattamento con medicamenti antiretrovirali presentano un rischio maggiore di complicazioni al fegato gravi e potenzialmente fatali. Se è affetto da epatite B, il suo medico le prescriverà il migliore trattamento per lei. Se ha o ha avuto in passato malattie del fegato o epatite cronica B, il suo medico potrebbe richiedere esami del sangue per monitorare accuratamente la funzionalità epatica.

Tenofovir Mylan 245 mg non è stato studiato in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni e non deve essere usato in questi pazienti.

Tenofovir Mylan 245 mg non è stato studiato in pazienti con età superiore a 65 anni e deve essere somministrato con particolare cautela in questi pazienti.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Se è affetto da HIV in fase avanzata (AIDS) e presenta contemporaneamente un'infezione, può sviluppare sintomi di un'infezione e di un'infiammazione o un peggioramento dei sintomi di un'infezione esistente quando inizia il trattamento con Tenofovir Mylan 245 mg. Questi sintomi possono indicare che il sistema immunitario del suo corpo stimolato stia combattendo l'infezione. Controlli i segni d'infiammazione o d'infezione dopo aver iniziato l'assunzione di Tenofovir Mylan 245 mg. Se nota segni d'infiammazione o d'infezione, informi subito il suo medico.

In aggiunta alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una condizione che accade quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo d'infezione od altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il suo medico per richiedere il trattamento necessario.

Alcuni pazienti infetti da HIV che assumono terapia antiretrovirale di combinazione possono sviluppare una malattia dell'osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue all'osso). La durata della terapia antiretrovirale di combinazione, l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione o un più elevato indice di massa corporea (misura per la valutazione del peso del corpo in relazione alla statura), tra gli altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di osteonecrosi sono rigidità, fastidio e dolore delle articolazioni (specialmente alle anche, alle ginocchia e alle spalle) e difficoltà nel movimento. Si rivolga al suo medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

Malattie alle ossa (talvolta risultanti in fratture) possono comparire anche a causa del danno alle cellule tubulari dei reni (vedere anche «Quali effetti collaterali può avere Tenofovir Mylan 245 mg?»).

Tenofovir Mylan 245 mg contiene lattosio monoidrato. Prima di prendere questo medicamento, parli con il suo medico nel caso in cui sia a conoscenza del fatto che lei non tolleri il lattosio o che le sia stato detto che lei ha un'intolleranza nei confronti di alcuni zuccheri.

Assunzione di Tenofovir Mylan 245 mg con altri medicamenti

Non deve prendere Tenofovir Mylan 245 mg se assume già altri medicamenti che contengono tenofovir disoproxil. Non assuma Tenofovir Mylan 245 mg contemporaneamente con altri medicamenti che contengono adefovir dipivoxil o tenofovir alafenamide.

Se ha l'infezione sia da HBV che da HIV, Tenofovir Mylan 245 mg deve essere sempre usato in associazione con altri medicamenti, affinchè la sua infezione da HIV possa essere trattata efficacemente. Quando inizia la terapia con Tenofovir Mylan 245 mg non interrompa l'assunzione di alcun medicamento anti-HIV prescrittole dal suo medico, a meno che venga istruito esplicitamente al riguardo dal suo medico.

Tenofovir Mylan 245 mg non dovrebbe neanche essere preso contemporaneamente con altri medicamenti che possono danneggiare i suoi reni. Questi includono:

aminoglicosidi, pentamidina o vancomicina (per infezione batterica)
amfotericina B (per infezione fungina)
foscarnet, ganciclovir o cidofovir (per infezione virale)
interleukina-2 (per trattare il cancro)
adefovir dipivoxil (per l'infezione da HBV)
tacrolimus (per la soppressione del sistema immunitario)
farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS, per alleviare i dolori ossei o muscolari).

Se questo è inevitabile, il suo medico monitorerà la sua funzionalità renale una volta alla settimana. Se sta assumendo tali medicamenti, informi il suo medico.

Informi anche il suo medico se assume antiinfiammatori non steroidei o certi antiipertensivi (ACE-inibitori).

L'assunzione contemporanea di Tenofovir Mylan 245 mg con altri medicamenti antiretrovirali che contengono didanosina può aumentare il livello di didanosina nel sangue e può ridurre la conta di cellule CD4. Quando medicamenti contenenti tenofovir disoproxil e didanosina sono stati assunti in associazione, sono stati riportati casi rari di infiammazione del pancreas e di acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), che talvolta hanno causato la morte. Il suo medico dovrà considerare attentamente se trattarla con tenofovir disoproxil e didanosina in associazione.

È importante informare il suo medico anche se assume ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per il trattamento di un'infezione da epatite C.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

soffre di altre malattie
soffre di allergie o
assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può assumere Tenofovir Mylan 245 mg durante la gravidanza o l’allattamento?

Dovrebbe chiedere consiglio al suo medico prima di prendere qualsiasi medicamento durante la gravidanza.

Benché vi siano dati clinici limitati sull'uso di Tenofovir Mylan 245 mg nelle donne in gravidanza, Tenofovir Mylan 245 mg può essere usato durante la gravidanza solo se specificatamente indicatole dal suo medico. Le donne in età fertile sottoposte al trattamento con Tenofovir Mylan 245 mg devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo al fine di evitare una gravidanza. Chieda al suo medico quale metodo può essere adatto a lei.

Qualora avesse preso Tenofovir Mylan 245 mg durante la gravidanza, il suo medico potrebbe prescriverle regolarmente analisi del sangue e altri test diagnostici per monitorare lo sviluppo del bambino.

Non allatti durante il trattamento con Tenofovir Mylan 245 mg, dato che il principio attivo di Tenofovir Mylan 245 mg passa nel latte materno.

In linea generale, le donne infette da HIV o da HBV non devono allattare per evitare la trasmissione dell'HIV o dell'HBV ai loro bambini.

Come usare Tenofovir Mylan 245 mg?

Assuma sempre Tenofovir Mylan 245 mg seguendo esattamente la prescrizione del suo medico per assicurare che Tenofovir Mylan 245 mg abbia piena efficacia e per ridurre il rischio di sviluppo di farmacoresistenza al trattamento.

La dose abituale è di 1 compressa rivestita con film di Tenofovir Mylan 245 mg una volta al giorno insieme con del cibo.

Il suo medico potrebbe prescriverle una posologia differente, se lei ha problemi renali.

Se ha difficoltà nel deglutire, può frantumare la compressa in circa 100 ml (metà bicchiere) d'acqua, succo d'arancia o succo d'uva, usando l'estremità di un cucchiaio per facilitare lo scioglimento della compressa. Quindi mescoli e beva immediatamente.

Se ha l'infezione da HIV, il suo medico le prescriverà Tenofovir Mylan 245 mg soltanto in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali. Si prega di consultare l'informazione destinata ai pazienti degli altri antiretrovirali come guida sull'assunzione di questi medicamenti.

Quando inizia la terapia con Tenofovir Mylan 245 mg e se ha l'infezione sia da HBV che da HIV non interrompa l'assunzione di alcun medicamento anti-HIV prescrittole dal suo medico, a meno che venga istruito esplicitamente al riguardo dal suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha vomitato dopo l'assunzione di Tenofovir Mylan 245 mg

Tenofovir Mylan 245 mg viene assorbito rapidamente. Se ha vomitato dopo meno di un'ora dall'assunzione di Tenofovir Mylan 245 mg, deve prendere un'altra compressa. Non deve prendere una seconda compressa se ha vomitato dopo più di un'ora dall'assunzione di Tenofovir Mylan 245 mg.

Se prende più Tenofovir Mylan 245 mg di quanto deve

Se accidentalmente prende troppe compresse di Tenofovir Mylan 245 mg, contatti il suo medico o il più vicino pronto soccorso. Porti con sé il flacone di compresse in modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica l'assunzione di una dose di Tenofovir Mylan 245 mg

È importante che non si dimentichi alcuna dose di Tenofovir Mylan 245 mg.

Se salta l'assunzione di una dose di Tenofovir Mylan 245 mg fino a 12 ore rispetto al tempo di somministrazione usuale, la prenda il prima possibile e, quindi, prenda la dose successiva all'ora prevista.

Se è quasi ora per la dose successiva (meno di 12 ore), non prenda la dose dimenticata. Attenda e prenda la dose successiva regolarmente. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

Se interrompe il trattamento con Tenofovir Mylan 245 mg

Non interrompa il trattamento con Tenofovir Mylan 245 mg senza aver contattato prima il suo medico. L'interruzione del trattamento con Tenofovir Mylan 245 mg può ridurre l'efficacia della terapia anti-HIV prescritta dal suo medico. Parli con il suo medico prima di interrompere l'assunzione di Tenofovir Mylan 245 mg per qualsiasi ragione, in particolar modo se ha riscontrato un effetto collaterale o se ha un'altra malattia. Contatti il suo medico prima di ricominciare ad assumere le compresse di Tenofovir Mylan 245 mg.

Provveda sempre ad avere una scorta sufficiente di compresse di Tenofovir Mylan 245 mg. Questo è molto importante perché se smette di prendere il medicamento anche per breve tempo, il virus può cominciare a moltiplicarsi e, in questo caso, potrebbe diventare più difficile combatterlo.

Se ha un'infezione da epatite B o un'infezione sia da HIV che da epatite B (co-infezione), è particolarmente importante non interrompere il trattamento con Tenofovir Mylan 245 mg senza aver contattato prima il suo medico. Alcuni pazienti hanno riscontrato un peggioramento della loro epatite dopo aver interrotto l'assunzione di Tenofovir Mylan 245 mg, come indicato dalle analisi del sangue o dai sintomi. Può essere necessario eseguire analisi del sangue per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento, al fine di controllare la funzionalità del suo fegato. In alcuni pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, non è raccomandato interrompere il trattamento in quanto ciò può portare ad un peggioramento della loro epatite. Informi subito il suo medico di qualsiasi sintomo nuovo o insolito osservato dopo l'interruzione del trattamento, in particolare dei sintomi che sono normalmente associati all'infezione da epatite B.

Quali effetti collaterali può avere Tenofovir Mylan 245 mg?

La terapia contro l'HIV può portare a un aumento di peso e a un innalzamento dei valori di grassi e zuccheri nel sangue. Ciò è dovuto in parte al miglioramento dello stato di salute e dello stile di vita; per quanto riguarda il valore di grassi nel sangue, tale cambiamento può essere causato a volte dal medicamento contro l'HIV. Il suo medico effettuerà specifiche indagini per valutare queste alterazioni.

Con l'assunzione di Tenofovir Mylan 245 mg possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Vertigine, diarrea, vomito, nausea.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Cefalea, dolori addominali, sensazione di sazietà, flatulenza, stanchezza.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Eccesso di acido lattico nel sangue (acidosi lattica): L'acidosi lattica è un effetto collaterale grave che può essere mortale. Respiro profondo e frequente, sonnolenza e sintomi generali come nausea, vomito e dolori addominali, possono essere segnali dello sviluppo di acidosi lattica. Se pensa di avere l'acidosi lattica, contatti immediatamente il suo medico.

Dolori dell'addome (ventre) causati da infiammazione del pancreas.

Cambiamenti dell'urina e dolori alla schiena che sono causati da problemi renali, come l'insufficienza renale o danni alle cellule tubulari dei reni.

Eruzione cutanea.

Infiammazione del fegato.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Respiro corto, dolori dell'addome (ventre) causati da infiammazione del fegato, danni alle cellule tubulari dei reni, sensazione di debolezza.

Altri possibili effetti collaterali:

Le potrebbe anche capitare di avere emorragia nella cute, inconsueti ematomi e lunga persistente emorragia dopo una ferita, reazioni allergiche (compresi arrossamenti e rigonfiamenti), perdita di sensibilità alle braccia e alle gambe, fegato grasso, gravi reazioni cutanee quali la sindrome di Stevens-Johnson, infiammazione dei reni, una maggiore produzione di urina e sensazione di sete. Dolori alla schiena, dolori muscolari, debolezza muscolare, cedimento dei muscoli e rammollimento delle ossa (con dolore alle ossa e talvolta fratture) possono verificarsi per danni alle cellule tubulari dei reni.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Termine di consumo dopo l'apertura

Tenofovir Mylan 245 mg in flaconi di plastica: dopo l'apertura è stabile per 30 giorni.

Indicazione di stoccaggio

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nella confezione originale, per tenere il contenuto al riparo dalla luce e dall'umidità.

Il flacone ha una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante. Tenere il flacone ben chiuso.

Ulteriori indicazioni

Restituisca al suo farmacista il medicamento non più utilizzato per lo smaltimento.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Tenofovir Mylan 245 mg?

1 compressa rivestita con film contiene:

Principi attivi

245 mg di tenofovir disoproxil (come maleato).

Sostanze ausiliarie

Colorante: carminio d'indaco (E132) nonché altre sostanze ausiliarie utilizzate nella produzione di una compressa rivestita con film.

Numero dell’omologazione

67014 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Tenofovir Mylan 245 mg? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 30 compresse rivestite con film in flaconi di plastica.

Confezioni da 30 compresse rivestite con film in blister monodose.

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel agosto 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

[Version 204 I]

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tenofovirdisoproxil (als Tenofovirdisoproxilmaleat).

Hilfsstoffe

Laktose-Monohydrat, Color.: Indigocarmin (E132), Excip. pro compresso obducto.

Jede Filmtablette enthält 150 mg Laktose-Monohydrat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilmaleat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

HIV-1-Infektion

Tenofovir Mylan 245 mg ist indiziert in Kombination mit Emtricitabin oder Lamivudin und einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem Proteaseinhibitor für die Behandlung von antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Erwachsenen über 18 Jahren.

Tenofovir Mylan 245 mg soll nicht Bestandteil einer Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-Kombination sein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arzneimittelkombinationen: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».

Tenofovir Mylan 245 mg ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei HIV-1-infizierten Patienten über 18 Jahren, bei denen ein virologisches Versagen der antiretroviralen Kombinationsbehandlung (ART) aufgetreten ist. Der Nutzen von Tenofovirdisoproxil zur Behandlung einer HIV-1-Infektion wurde in Intensivierungsstudien gezeigt, bei denen Tenofovirdisoproxil zusätzlich zu einer bestehenden ART gegeben wurde. Der überwiegende Anteil der Patienten wurde mit einer Dreifach-Kombinationstherapie gegen HIV vorbehandelt und zeigte ein frühes virologisches Versagen (<10'000 HIV-RNA Kopien/ml), wobei der grössere Anteil der Patienten <5'000 HIV-RNA Kopien/ml hatte. Zum jetzigen Zeitpunkt ist der Nutzen von Tenofovir Mylan 245 mg bei Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml unbekannt.

Bei der Entscheidung über ein neues Behandlungsschema für Patienten mit HIV-1-Infektion, bei denen eine antiretrovirale Therapie versagt hat, müssen die Mutationsmuster der verschiedenen Arzneimittel und die vorangegangenen Therapien beim einzelnen Patienten sorgfältig berücksichtigt werden. Ein Resistenztest - sofern verfügbar - kann angebracht sein.

Hepatitis-B-Infektion

Tenofovir Mylan 245 mg ist indiziert für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit:

kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Alaninaminotransferase-(ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «HBV-Daten», «Klinische Wirksamkeit»).
dekompensierter Lebererkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Unerwünschte Wirkungen»; und «Eigenschaften/Wirkungen», «HBV-Daten», «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion und/oder chronischer Hepatitis-B erfahren ist.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Tenofovir Mylan 245 mg in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Tenofovir Mylan 245 mg für die Behandlung von HIV oder chronischer Hepatitis B beträgt 245 mg Tenofovirdisoproxil (1 Filmtablette) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit.

Chronische Hepatitis B: Die optimale Therapiedauer ist nicht bekannt. Eine Beendigung der Behandlung kann wie folgt in Erwägung gezogen werden:

Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monate nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») durchgeführt werden. Die ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum sollten nach Beendigung der Behandlung regelmässig bestimmt werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen.
Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführt werden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmässige Überprüfung des Therapieschemas empfohlen, um sicher zu stellen, dass die gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».

Einzeldosis-Daten an Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zeigten einen leichten zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung proportionalen Anstieg der AUC von Tenofovir (mittelschwere Leberfunktionsstörung +13%, schwere Leberfunktionsstörung +34%).

Wenn Tenofovir Mylan 245 mg bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Tenofovir wird über die Nieren eliminiert, und die Exposition gegenüber Tenofovir steigt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.

Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Tenofovir Mylan 245 mg sollte deshalb bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt. Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen.

Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min): Limitierte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min): Es wird empfohlen, 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 48 Stunden anzuwenden. Diese Empfehlung basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe von Tenofovirdisoproxil bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min): Eine geeignete Dosisanpassung ist aufgrund fehlender alternativer Tablettenstärken nicht möglich. Deshalb wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. Besteht keine alternative Therapiemöglichkeit, kann folgendes verlängertes Dosisintervall angewendet werden: 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 72-96 Stunden (Dosierung: zweimal wöchentlich). Diese Anpassung der Dosierung beruht nicht auf Daten aus klinischen Studien. Simulationen zeigen, dass das verlängerte Dosisintervall möglicherweise nicht optimal ist und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnte. Deshalb müssen das klinische Ansprechen und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Nicht-dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <10 ml/min): Für nicht-dialysepflichtige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden. Deshalb ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert.

Dialysepflichtige Patienten: Die Anwendung von Tenofovir ist bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben. Da bei Patienten über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Tenofovir Mylan 245 mg bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovir Mylan 245 mg bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Tenofovir Mylan 245 mg soll bei Kindern oder Jugendlichen nicht verwendet werden, bis weitere Daten für diese Altersgruppen vorliegen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance <10 ml/min.
Dialysepflichtige Patienten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Tenofovir Mylan 245 mg wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Da ältere Patienten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht geboten.

Allen HBV-infizierten Patienten sollte angeboten werden, sich auf HIV-Antikörper testen zu lassen, bevor mit der Tenofovirdisoproxil-Therapie begonnen wird (siehe unten «Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B»).

Tenofovir Mylan 245 mg enthält Laktose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Tenofovir Mylan 245 mg darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil enthalten.
Tenofovir Mylan 245 mg darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Mylan 245 mg und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte (siehe «Interaktionen»). Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet (siehe auch Abschnitt «Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie»).

Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie

Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV-Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.

Tenofovirdisoproxil wurde nicht bei antiretroviral erfahrenen HIV-infizierten Patienten mit komplett versagenden Vorbehandlungsregimen (HIV-RNA Kopien >100'000/ml) untersucht. Falls Tenofovir bei dieser Patientengruppe angewendet werden sollte, müssen engmaschige Kontrollen der HIV-RNA Kopien durchgeführt werden, um eine Wirkung von Tenofovir in dieser Situation zu überprüfen. Eine Kombination mit einem bzw. mehreren anderen bis dahin bei diesen Patienten noch nicht angewendeten HIV-Arzneimitteln ist nach Möglichkeit zu empfehlen, obwohl Daten zu dieser Anwendung nicht vorliegen. In der Studie mit antiretroviral naiven Patienten waren auch Patienten mit mehr als 100'000 HIV-RNA Kopien/ml eingeschlossen.

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Nierenfunktion

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxil im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie sowie proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Das renale Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) untersucht.

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovir Mylan 245 mg zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.

Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten, die bereits renale unerwünschte Wirkungen unter Adefovirdipivoxil entwickelt hatten, ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-50 ml/min: Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Die Exposition gegenüber Tenofovir kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min deutlich erhöht sein. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min) wird die Anwendung von Tenofovir nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst, und die Nierenfunktion und die Viruslast müssen engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Tenofovir Mylan 245 mg erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glukosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in «Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall von Tenofovir Mylan 245 mg sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovir Mylan 245 mg erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) ist die Anwendung von Tenofovir Mylan 245 mg zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Mylan 245 mg und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit einem NSAID angewendet wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.

Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1 und 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Lebererkrankung

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplantierten Patienten sind sehr limitiert.

Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT-Score) >9 vor. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer hepatischer oder renaler unerwünschter Wirkungen haben. Daher sollten bei dieser Patientenpopulation die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig überwacht werden.

Exazerbationen der Hepatitis

Entzündungsschübe während der Behandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und durch einen vorübergehenden Anstieg des ALT-Wertes im Serum charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der ALT-Spiegel ansteigen, während die HBV-DNA-Titer im Serum sinken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Tenofovir-behandelten Patienten traten Exazerbationen während der Behandlung typischerweise nach 4-8 Wochen Therapiedauer auf. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Bilirubinkonzentrationen im Serum oder einer Dekompensation begleitet. Patienten mit Leberzirrhose haben ein höheres Risiko für eine Dekompensation nach einer Hepatitis-Exazerbation und sollten deshalb während der Therapie engmaschig überwacht werden.

Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie beendet haben. Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung gehen gewöhnlich mit einem Anstieg der HBV-DNA einher und die meisten Fälle scheinen selbst-limitierend zu verlaufen. Es wurden jedoch schwere Exazerbationen, einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische und Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind Hepatitis-Exazerbationen besonders kritisch und verlaufen manchmal tödlich.

Koinfektion mit Hepatitis C oder D

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Tenofovir bei Patienten vor, die mit dem Hepatitis-C- oder -D-Virus koinfiziert sind.

Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B

Wegen des Risikos einer Resistenzentwicklung der HI-Viren sollte Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten nur als Teil einer angemessenen ART angewendet werden. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Anstiege der ALT-Werte als Teil des antiviralen Therapieansprechens unter Tenofovir angesehen werden können (siehe unter «Exazerbationen der Hepatitis»).

Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobiscistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Tenofovirdisoproxil in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir zusammen mit Tenofovirdisoproxil und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

K65R-Mutationen

Tenofovir Mylan 245 mg soll nicht bei antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener K65R-Mutation angewendet werden, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wirkungsverlust von Tenofovir führt (siehe «Pharmakodynamik»).

HBV/HIV-Übertragung

Chronische Hepatitis B

Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Tenofovirdisoproxil das Risiko einer HBV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

HIV-1

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.

Opportunistische Infektionen

HIV-infizierte Patienten, die Tenofovir Mylan 245 mg oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Knochen-Effekte

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.

Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko von CYP450-vermittelter Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Tenofovir Mylan 245 mg darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil enthalten.

Tenofovir Mylan 245 mg darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Mylan 245 mg und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie: Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV-Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Die Anwendung von Tenofovir Mylan 245 mg ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).

Gleichzeitige Anwendung mit antiretroviralen Arzneimitteln

Tenofovirdisoproxil wurde in Kombination mit Atazanavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz und Lopinavir/Ritonavir bei gesunden Freiwilligen untersucht.

Abacavir, Emtricitabin, Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir und Saquinavir (Ritonavir-geboostet): Die gleichzeitige Verabreichung mit Tenofovirdisoproxil führte zu keinen klinisch signifikanten Interaktionen.

Weitere Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischer Klasse	Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C_max, C_min	Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Tenofovir Mylan 245 mg
Antiinfektiva
Antiretrovirale Arzneimittel
Proteaseinhibitoren
Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% C_max: ↓ 28% C_min: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% C_max: ↑ 34% C_min: ↑ 29%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Darunavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./ 300 mg q.d.)	Darunavir: Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Darunavir/Ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22% C_min: ↑ 37%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./ 300 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir: Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Lopinavir/Ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32% C_max: ↔ C_min: ↑ 51%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
NRTIs
Adefovirdipivoxil	AUC: ↔ C_max: ↔	Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Didanosin	Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet.	Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Entecavir	AUC: ↔ C_max: ↔	Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Entecavir zeigten sich keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)¹	Ledipasvir: AUC: ↑ 96% C_max: ↑ 68% C_min: ↑ 118% Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 42% Atazanavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 63% Ritonavir: AUC: ↔ C_max:↔ C_min: ↑ 45% Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ C_max: ↑ 47% C_min: ↑ 47%	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)¹	Ledipasvir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% C_max: ↓ 37% GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Darunavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 48% Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% C_max: ↑ 64% C_min: ↑ 59%	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/ 300 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: ↓ 34% C_max: ↓ 34% C_min: ↓ 34% Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% C_max: ↑ 79% C_min: ↑ 163%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% C_max: ↔ C_min: ↑ 91%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↔ GS-331007² AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% C_max: ↑ 61% C_min: ↑ 115%	Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilf (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 42% Velpatasvir: AUC: ↑ 142% C_max: ↑ 55% C_min: ↑ 301% Atazanavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 39% Ritonavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 29% Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ C_max: ↑ 55% C_min: ↑ 39%	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% C_max: ↓ 38% GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ C_max: ↓ 24% C_min: ↔ Darunavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% C_max: ↑ 55% C_min: ↑ 52%	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% C_max: ↓ 41% GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ C_max: ↓ 30% C_min: ↑ 63% Lopinavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ C_max: ↑ 42% C_min: ↔	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Lopinavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↓ 21% Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% C_max: ↑ 46% C_min: ↑ 70%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↑ 38% GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% C_max: ↓ 47% C_min: ↓ 57% Efavirenz: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% C_max: ↑ 77% C_min: ↑ 121%	Durch die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir und Efavirenz wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir erniedrigt werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit Efavirenz-haltigen Regimen wird nicht empfohlen.
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% C_max: ↑ 44% C_min: ↑ 84%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)³ + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emitricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↓ 30% C_min: N/A GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% C_max: ↑ 72% C_min: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% C_max: ↑ 60% C_min: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% C_max: ↑ 48% C_min: ↑ 47%	Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/ 300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↓ 19% GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↓ 23% Efavirenz: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ C_max: ↑ 25% C_min: ↔	Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittel nach therapeutischer Klasse

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration

Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C_max, C_min

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Tenofovir Mylan 245 mg

Antiinfektiva

Antiretrovirale Arzneimittel

Proteaseinhibitoren

Atazanavir/Ritonavir/
Tenofovirdisoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25%

C_max: ↓ 28%

C_min: ↓ 26%

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

C_max: ↑ 34%

C_min: ↑ 29%

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Darunavir/Ritonavir/
Tenofovirdisoproxil
(300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./
300 mg q.d.)

Darunavir:

Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Darunavir/Ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

C_min: ↑ 37%

Lopinavir/Ritonavir/
Tenofovirdisoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./
300 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:

Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Lopinavir/Ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

C_max: ↔

C_min: ↑ 51%

NRTIs

Adefovirdipivoxil

AUC: ↔

C_max: ↔

Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Entecavir

AUC: ↔

C_max: ↔

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Entecavir zeigten sich keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.)
+ Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.)
+ Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)¹

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96%

C_max: ↑ 68%

C_min: ↑ 118%

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 42%

Atazanavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 63%

Ritonavir:

AUC: ↔

C_max:↔

C_min: ↑ 45%

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C_max: ↑ 47%

C_min: ↑ 47%

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht.

Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.)
+ Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)¹

Ledipasvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27%

C_max: ↓ 37%

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 48%

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50%

C_max: ↑ 64%

C_min: ↑ 59%

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht.

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.)
+ Efavirenz/Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/
300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34%

C_max: ↓ 34%

C_min: ↓ 34%

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98%

C_max: ↑ 79%

C_min: ↑ 163%

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.)
+ Emtricitabin/Rilpivirin/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

C_max: ↔

C_min: ↑ 91%

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutegravir (50 mg q.d.) +
Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65%

C_max: ↑ 61%

C_min: ↑ 115%

Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxilf
(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 42%

Velpatasvir:

AUC: ↑ 142%

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 301%

Atazanavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 39%

Ritonavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 29%

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 39%

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 28%

C_max: ↓ 38%

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C_max: ↓ 24%

C_min: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39%

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 52%

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29%

C_max: ↓ 41%

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C_max: ↓ 30%

C_min: ↑ 63%

Lopinavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C_max: ↑ 42%

C_min: ↔

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Lopinavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltegravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↓ 21%

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

C_max: ↑ 46%

C_min: ↑ 70%

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↑ 38%

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53%

C_max: ↓ 47%

C_min: ↓ 57%

Efavirenz:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81%

C_max: ↑ 77%

C_min: ↑ 121%

Durch die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir und Efavirenz wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir erniedrigt werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit Efavirenz-haltigen Regimen wird nicht empfohlen.

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabin/Rilpivirin/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

C_max: ↑ 44%

C_min: ↑ 84%

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)³ + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.)

+ Emitricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↓ 30%

C_min: N/A

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: N/A

Velpatasvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↑ 143%

C_max: ↑ 72%

C_min: ↑ 300%

Darunavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↓ 34%

Ritonavir:

AUC: ↑ 45%

C_max: ↑ 60%

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39%

C_max: ↑ 48%

C_min: ↑ 47%

Sofosbuvir
(400 mg q.d.)
+ Efavirenz/Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/
300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↓ 19%

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↓ 23%

Efavirenz:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C_max: ↑ 25%

C_min: ↔

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

¹ Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.

² Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.

³ Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.

Weitere Interaktionen

Studien mit anderen Arzneimitteln: Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Tacrolimus oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Tenofovir primär über die Nieren eliminiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Mylan 245 mg und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion über das Transportprotein hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 (z.B. Cidofovir) konkurrieren, zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSARs muss mit Vorsicht erfolgen.

Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Tenofovir Mylan 245 mg angewendet wird.

Einfluss von Nahrung: Tenofovir Mylan 245 mg muss zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Falls notwendig kann daher eine Anwendung von Tenofovir Mylan 245 mg während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Daher sollte Tenofovir Mylan 245 mg während der Stillzeit nicht angewendet werden.

HIV- und HBV-infizierte Frauen sollen generell nicht stillen, um eine HIV- und HBV-Übertragung auf ihren Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

HIV-1

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien basiert auf Erfahrungen aus zwei Studien (GS-98-902 und GS-99-907) mit 653 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die 24 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 443) oder mit Placebo (n = 210) – jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln – behandelt wurden, sowie auf einer doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudie mit 600 antiretroviral naiven Patienten, die 144 Wochen lang Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 299) oder Stavudin (n = 301) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz erhielten.

Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einer Kombinationsbehandlung mit Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen unerwünschte Wirkungen zu erwarten. Bei diesen unerwünschten Wirkungen handelt es sich meist um leichte bis mittelschwere gastrointestinale Beschwerden.

Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Post-Marketing-Erfahrungen».

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie (12%).

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindelgefühl (28%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (22%), Erbrechen (12%), Übelkeit (20%).

Häufig: Flatulenz.

Ungefähr 1% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten beendete die Behandlung aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden.

In der Studie GS-99-907 (therapieerfahrene Patienten, Tenofovir add-on Design zu 3er-Basis-Kombination) wurden 4 Fälle von Pankreatitis unter Tenofovir und kein Fall einer Pankreatitis unter Placebo beobachtet. Es wurde nur bei 15-17,6% der Patienten eine laborchemische Bestimmung der Lipase durchgeführt. Bei den Patienten mit Lipasebestimmung wurde in 27% der Fälle eine Grad 3 Erhöhung der Lipase (Placebo 16%) und in 9% der Fälle eine Grad 4 Erhöhung der Lipase (Placebo 3%) festgestellt.

Hepatitis B

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien basiert vorwiegend auf Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien (GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103) mit 641 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die 48 Wochen einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 426) oder mit Adefovirdipivoxil 10 mg (n = 215) behandelt wurden. Die unerwünschten Wirkungen, die während der Weiterbehandlung über 384 Wochen beobachtet wurden, waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil. Im Anschluss an einen anfänglichen Rückgang um ungefähr -4,9 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -3,9 ml/min/1,73 m² (nach der MDRD-Formel [modification of diet in renal disease]) nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die Rate der jährlichen Verschlechterung der Nierenfunktion nach Studienbeginn bei Patienten unter Tenofovirdisoproxil -1,41 ml/min pro Jahr (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -0,74 ml/min/1,73 m² pro Jahr (nach der MDRD-Formel).

Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Post-Marketing-Erfahrungen».

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Bauchaufblähung, Flatulenz.

Leber und Galle

Häufig: erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte.

Allgemeine Störungen

Häufig: Ermüdung.

Exazerbationen während der Behandlung: In Studien an Nukleosid-naiven Patienten kam es während der Behandlung bei 2,6% der Tenofovirdisoproxil-behandelten versus 1,9% der Adefovirdipivoxil-behandelten Patienten zu einem >10-fachen Anstieg der ALT-Werte gegenüber dem oberen Normalwert mit einem >2-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert. Bei Tenofovirdisoproxil-behandelten Patienten trat der Anstieg der ALT-Werte im Median nach 8 Wochen auf und bildete sich bei fortgesetzter Therapie zurück. Bei der Mehrzahl der Fälle war der Anstieg der ALT-Werte mit einer Verringerung der Viruslast um ≥2 log₁₀ Kopien/ml assoziiert, die vor dem Anstieg der ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesem auftrat. Während der Behandlung sollte die Leberfunktion regelmässig überwacht werden.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer aktiv kontrollierten Doppelblindstudie (GS-US-174-0108) beurteilt, in der die Patienten über 48 Wochen Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Entecavir (n = 22) erhielten.

Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil brachen 7% der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab; bei 9% der Patienten kam es bis Woche 48 zu einem bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder zu einem bestätigten Serumphosphatspiegel <2 mg/dl; es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den kombinierten Tenofovir-Gruppen und der Entecavir-Gruppe. Patienten mit einem hohen Child-Pugh-Turcotte-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei 3 Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe wurde ein hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert und 2 Patienten dieser Gruppe starben während der Studie.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Berichten über unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien wurden auch die folgenden möglichen unerwünschten Wirkungen im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung der Sicherheit von Tenofovirdisoproxil beobachtet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle. Da es sich bei diesen unerwünschten Wirkungen um Spontanberichte aus einer unbekannten Populationsgrösse handelt, ist eine Häufigkeitsangabe nicht immer möglich.

Blut und Lymphsystem

Nicht bekannt: Anämie, Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.

Immunsystem

Nicht bekannt: allergische Reaktion (einschliesslich Angioödem).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Laktatazidose.

Nicht bekannt: Hypokaliämie.

Nervensystem

Nicht bekannt: periphere Neuropathien.

Atmungsorgane

Sehr selten: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Selten: Pankreatitis.

Nicht bekannt: erhöhte Amylase.

Leber und Galle

Selten: erhöhte Transaminasen einschliesslich Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST), Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT).

Sehr selten: Hepatitis.

Nicht bekannt: Hepatosteatose, Leberversagen.

Haut

Selten: Exanthem.

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom.

Muskelskelettsystem

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Muskelschwäche, Myopathie.

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei HIV-infizierten Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nieren und Harnwege

Selten: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), erhöhtes Kreatinin.

Sehr selten: akute Tubulusnekrose.

Nicht bekannt: Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, Proteinurie, Polyurie.

Allgemeine Störungen

Sehr selten: Asthenie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HBV-infizierten Patienten traten nach Absetzen der HBV-Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Proximale renale Tubulopathie: Folgende unerwünschte Wirkungen, die oben unter den Organsystemen aufgelistet sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und selten als Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird die Therapie mit Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache dieser Ereignisse betrachtet. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.

Tenofovir kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Der Medianwert der Hämodialyse-Clearance-Rate beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AF07

Wirkungsmechanismus

Tenofovirdisoproxilmaleat ist das Maleatsalz des Prodrug Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat, einen obligaten Kettenterminator, umgewandelt. Tenofovir-Diphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten Zellen und von 50 Stunden in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-Diphosphat hemmt die HIV-1-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und, nach Einbau in die DNA, durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovir ist ein schwacher Hemmer der Säugetier-DNA-Polymerase α, β und mitochondrialer DNA-Polymerase γ. Bei Konzentrationen bis zu 300 µmol/l hat Tenofovir auch keinen Effekt auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Produktion von Milchsäure in In-vitro-Versuchen gezeigt.

Die kinetischen Hemmkonstanten (K_i) liegen mehr als 200-fach höher für die humane DNA-Polymerase α (5,2 µmol/l) und mehr als 3'000-fach höher für die humanen DNA-Polymerasen β und γ (81,7 bzw. 59,5 µmol/l) im Vergleich zur kinetischen Hemmkonzentration gegen die HIV-1-Reverse Transkriptase (0,02 µmol/l).

HIV-Daten

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität gegen HIV in vitro

Die 50%ige Hemmkonzentration (IC₅₀) von Tenofovir für den HIV-1_IIIB-Laborstamm vom Wildtyp beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1-6 µmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 µmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIV_BaL in primären Monozyten/Makrophagen. In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 mit einer IC₅₀ von 4,9 µmol/l in MT-4-Zellen.

Resistenz

Die Wirksamkeit von Tenofovir gegen rekombinantes HIV-1 mit Didanosin-Resistenz-(L74V)-, Zalcitabin-Resistenz-(T69D)- und Multinukleosid-Resistenzmutationen (Q151M-Komplex) bewegt sich innerhalb des Zweifachen der Wildtyp-IC₅₀. Die Aktivität von Tenofovir gegen HIV-1-Stämme mit Zidovudin-assoziierten Mutationen scheint von Typ und Anzahl dieser Resistenzmutationen abhängig zu sein. Bei Auftreten der Mutation T215Y wurde ein zweifacher Anstieg der IC₅₀ beobachtet. Bei 10 Proben mit multiplen Zidovudin-assoziierten Mutationen (Mittel 3,4) wurde im Mittel eine 3,7-fache Erhöhung der IC₅₀ beobachtet (Bereich 0,8 bis 8,4).

Multinukleosid-resistente HIV-1-Viren mit T69S-Doppelinsertionen weisen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf (IC₅₀ >10-fach). Tenofovir zeigt volle Aktivität gegen HIV-1-Viren mit K103N- oder Y181C-Mutationen, die gegen nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren resistent sind. Eine Kreuzresistenz mit Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen ist nicht zu erwarten, da der Zielort unterschiedliche virale Enzyme sind.

In vitro und bei einigen Patienten (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei- bis Vierfache verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der Reversen Transkriptase selektiert. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovir Mylan 245 mg bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügig verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir führt.

Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich einer M41L- oder einer L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxil.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirkung von Tenofovirdisoproxil bei antiretroviral vorbehandelten und naiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von 48 Wochen (vorbehandelte Patienten) bzw. 144 Wochen (nicht vorbehandelte Patienten) nachgewiesen.

GS-99-907: In Studie GS-99-907 wurden 550 antiretroviral vorbehandelte Patienten während 24 Wochen mit Placebo oder mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 427 Zellen/mm³, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log₁₀ Kopien/ml (wobei 78% der Patienten eine Viruslast von <5'000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Patienten mit >10'000 HIV-RNA Kopien/ml wurden von der Studie ausgeschlossen. Deshalb ist der Nutzen von Tenofovirdisoproxil bei antiretroviral erfahrenen Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml zur Zeit unbekannt.

Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten durchgeführt wurde, ergab für 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58% der Patienten hatten Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und 48% Mutationen im Zusammenhang mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log₁₀ (DAVG₂₄) für die HIV-1-RNA-Plasmaspiegel, -0,03 log₁₀ Kopien/ml bei der Placebogruppe und -0,61 log₁₀ Kopien/ml bei der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (p <0,0001). Die virologische Antwort war drastisch reduziert bei Patienten, die HIV-Virenstämme mit 10-facher phänotypischer Zidovudin-Resistenz aufwiesen. Eine statistisch signifikante Differenz zugunsten von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurde in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der Woche 24 (DAVG₂₄) im Hinblick auf den CD4-Wert beobachtet (+13 Zellen/mm³ bei Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus -11 Zellen/mm³ bei Placebo; p-Wert = 0,0008).

In Woche 24 wiesen 45% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten eine nicht nachweisbare Viruslast (<400 Kopien/ml) versus 13% bei den Placebo-behandelten Patienten auf (p-Wert <0,0001). Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxil hielt während 48 Wochen an (DAVG₄₈ betrug -0,57 log₁₀ Kopien/ml). Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 bzw. 50 Kopien/ml betrug 41% bzw. 18%. Acht (2%) der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Patienten entwickelten eine K65R-Mutation innerhalb der ersten 48 Wochen.

GS-99-903: In der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie GS-99-903 über 144 Wochen wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus Stavudin, jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 279 Zellen/mm³, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91 log₁₀ Kopien/ml; 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zahl stratifiziert. Zu Studienbeginn hatten 43% der Patienten eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml, und 39% wiesen CD4-Zellzahlen von <200 Zellen/ml auf.

In der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Patientendaten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie (ART) wurden als Versagen eingestuft) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 80% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 76% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 84% und 80% in der Stavudin-Gruppe. In Woche 144 wiesen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 71% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 68% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 64% und 63% in der Stavudin-Gruppe.

Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für HIV-1-RNA und CD4-Zahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log₁₀ Kopien/ml und +169 Zellen/mm³ in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,09 log₁₀ Kopien/ml und +167 Zellen/mm³ in der Stavudin-Gruppe). Nach 144 Behandlungswochen blieb die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,07 log₁₀ Kopien/ml und +263 Zellen/mm³ in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,03 log₁₀ Kopien/ml und +283 Zellen/mm³ in der Stavudin-Gruppe). Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.

Die K65R-Mutation trat bei Patienten der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringfügig häufiger auf als in der Kontrollgruppe (2,7% vs. 0,7%). Eine Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenz trat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Acht Patienten in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe wiesen HIV mit der K65R-Mutation auf. Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf und die letzte in Woche 96. Bis zu Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Ein Patient in der mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) behandelten Gruppe entwickelte die K70E-Substitution im Virus. Sowohl genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben keine Hinweise auf andere Entstehungswege der Resistenzen gegenüber Tenofovir.

GS-01-934: In der offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log₁₀ Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm³). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.

Die 48-Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 2). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934, in der Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV-1-Infektion angewendet wurde

	GS-01-934 Behandlungsdauer 48 Wochen	GS-01-934 Behandlungsdauer 144 Wochen
HIV-1-RNA <400 Kopien/ml (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)	71% (161/227)	58% (133/229)
p-Wert	0,002**	0,004**
% Unterschied (95%-KI)	11% (4% bis 19%)	13% (4% bis 22%)
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (TLOVR)	80% (194/244)	70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)
p-Wert	0,021**	0,082**
% Unterschiede (95%-KI)	9% (2% bis 17%)	8% (-1% bis 17%)
Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert (Zellen/mm³)	+190	+158	+312	+271
p-Wert	0,002^a	0,089^a
Unterschied (95%-KI)	32 (9 bis 55)	41 (4 bis 79)

GS-01-934
Behandlungsdauer 48 Wochen

GS-01-934
Behandlungsdauer 144 Wochen

Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil/Efavirenz

Lamivudin/
Zidovudin/
Efavirenz

Emtricitabin/
Tenofovir-disoproxil/
Efavirenz*

Lamivudin/
Zidovudin/
Efavirenz

HIV-1-RNA <400 Kopien/ml (TLOVR)

84% (206/244)

73% (177/243)

71% (161/227)

58% (133/229)

p-Wert

0,002**

0,004**

% Unterschied (95%-KI)

11% (4% bis 19%)

13% (4% bis 22%)

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (TLOVR)

80% (194/244)

70% (171/243)

64% (146/227)

56% (130/231)

p-Wert

0,021**

0,082**

% Unterschiede (95%-KI)

9% (2% bis 17%)

8% (-1% bis 17%)

Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert (Zellen/mm³)

+190

+158

+312

+271

p-Wert

0,002^a

0,089^a

Unterschied (95%-KI)

32 (9 bis 55)

41 (4 bis 79)

* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz und von Woche 96 bis Woche 144 mit Truvada und Efavirenz behandelt worden waren

** Der p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel Test stratifiziert nach der ursprünglichen CD4-Zellzahl

TLOVR=Time to Loss Of Virologic Response (Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit)

^a: Van Elteren Test

Bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch wurde eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:

Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R-Mutation.
Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe.

HBV-Daten

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität gegen HBV in vitro

Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15 untersucht. Die EC₅₀-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 µmol/l, bei CC₅₀-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von >100 µmol/l.

Resistenz

Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Tenofovirdisoproxil-Resistenzen assoziiert sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Lamivudin- und Telbivudin- Resistenzen assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Entecavir-Resistenzen assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich mit EC₅₀-Werten, die beim 1,5-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.

Klinische Wirksamkeit

Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxil bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter den behandelten Patienten waren nicht-vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.

Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103): Die 48–Wochen-Daten von zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, in denen Tenofovirdisoproxil mit Adefovirdipivoxil bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. In Studie GS-US-174-0103 wurden 266 randomisierte HBeAg-positive Patienten behandelt, während in Studie GS-US-174-0102 375 HBeAg-negative und HBeAk-positive randomisierte Patienten behandelt wurden.

In beiden Studien war Tenofovirdisoproxil bezüglich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit «vollständiges Ansprechen» (definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) Adefovirdipivoxil signifikant überlegen. Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war im Vergleich zur Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg auch mit einem signifikant höheren Anteil von Patienten mit HBV-DNA <400 Kopien/ml assoziiert. Beide Behandlungsarme zeigten in Woche 48 ähnliche Resultate bezüglich des histologischen Ansprechens (Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) (siehe nachstehende Tabelle 3).

In Studie GS-US-174-0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im Vergleich zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant höherer Anteil an Patienten normalisierte ALT-Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe nachstehende Tabelle 3).

Tabelle 3: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 48

	Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)	Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
Vollständiges Ansprechen (%)^a	71*	49	67*	12
Histologie
Histologisches Ansprechen (%)^b	72	69	74	68
Abnahme des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Median^c(log₁₀ Kopien/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalisierte ALT-Werte^d	76	77	68*	54
Serologie (%) HBeAg-Verlust/ Serokonversion	n/a	n/a	22/21	18/18
HBsAg-Verlust/ Serokonversion	0/0	0/0	3*/1	0/0

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

Parameter

Tenofovir-disoproxil 245 mg (als Fumarat)
n = 250

Adefovir-dipivoxil 10 mg
n = 125

Tenofovir-disoproxil 245 mg (als Fumarat)
n = 176

Adefovir-dipivoxil 10 mg
n = 90

Vollständiges Ansprechen (%)^a

71*

67*

Histologie

Histologisches Ansprechen (%)^b

Abnahme des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Median^c(log₁₀ Kopien/ml)

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml)

93*

76*

ALT (%) Normalisierte ALT-Werte^d

68*

Serologie (%) HBeAg-Verlust/
Serokonversion

n/a

22/21

18/18

HBsAg-Verlust/
Serokonversion

0/0

3*/1

0/0

* p-Wert versus Adefovirdipivoxil <0,05.

^a Vollständiges Ansprechen definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.

^b Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.

^c Die Änderung des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Median reflektiert nur den Unterschied zwischen dem HBV-DNA-Ausgangswert und der Nachweisgrenze des verwendeten Tests.

^d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

n/a = not applicable (nicht zutreffend).

Tenofovirdisoproxil war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant grösseren Anteil an Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174-0102; 91%, 56% und Studie GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war bei Nukleosid-vorbehandelten (n = 51) und Nukleosid-naiven (n = 375) Patienten sowie bei Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-Werten (n = 21) und initial erhöhten ALT-Werten (n = 405) vergleichbar, wenn die beiden Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 zusammen ausgewertet wurden. 49 der 51 Nukleosid-vorbehandelten Patienten waren mit Lamivudin vorbehandelt worden. 73% der Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 69% der Nukleosid-naiven Patienten sprachen vollständig an. 90% der Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 88% der Nukleosid-naiven Patienten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml. Alle Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-Werten und 88% der Patienten mit initial erhöhten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml.

Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103: Nach der doppelblinden Behandlung über 48 Wochen in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 (entweder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Adefovirdipivoxil 10 mg) konnten die Patienten ohne Unterbrechung auf nicht verblindetes Tenofovirdisoproxil umgestellt werden. In Studie GS-US-174-0102 setzten 77% der Patienten die Behandlung über 384 Wochen hindurch fort und in Studie GS-US-174-0103 61% der Patienten. In Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 blieben die virologische Suppression sowie das biochemische und serologische Ansprechen unter der fortgesetzten Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhalten (siehe nachstehende Tabelle 4 und 5).

Tabelle 4: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

	Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)
HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALT (%) Normalisi- erte ALT-Werte^d	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Serologie (%) HBeAg-Verlust/ Serokon-version	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a
HBsAg-Verlust/ Serokon-version	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	1/1ⁿ	0/0	0/0	0/0	0/0^k	1/1ⁿ	1/1ⁿ

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Parameter^a

Tenofovirdisoproxil
245 mg (als Fumarat)
n = 250

Adefovirdipivoxil 10 mg
Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat)
n = 125

Woche

96^b

144^e

192^g

240ⁱ

288^l

384^o

96^c

144^f

192^h

240 ^j

288^m

384^p

HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./
ml)

ALT (%) Normalisi- erte ALT-Werte^d

Serologie (%) HBeAg-Verlust/
Serokon-version

n/a

HBsAg-Verlust/
Serokon-version

0/0

1/1ⁿ

0/0

0/0^k

1/1ⁿ

^a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.

^b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

^e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^g 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^h 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

ⁱ 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^j 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^k Ein Patient aus dieser Gruppe war zur Visite in Woche 240 zum ersten Mal HBsAg-negativ und blieb weiterhin negativ bis zum Ende der Datenerfassung. Jedoch wurde der HBsAg-Verlust des Patienten letztlich bei der nachfolgenden Visite bestätigt.

^l 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^m 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

ⁿ Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).

^o48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^p48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

n/a = not applicable (nicht zutreffend).

Tabelle 5: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-positiven Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

	Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml)	76	72	68	64	61	56	74	71	72	66	65	61
ALT (%) Normalisierte ALT-Werte^d	60	55	56	46	47	47	65	61	59	56	57	56
Serologie (%) HBeAg-Verlust/Sero-konversion	26/ 23	29/ 23	34/ 25	38/ 30	37/ 25	30/ 20	24/20	33/ 26	36/ 30	38/ 31	40/ 31	35/ 24
HBsAg-Verlust/Sero-konversion	5/4	8/6^g	11/8^g	11/8^l	12/8^l	15/ 12^l	6/5	8/7^g	8/7^g	10/ 10^l	11/ 10^l	13/ 11^l

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

Parameter^a

Tenofovirdisoproxil
245 mg (als Fumarat)
n = 176

Adefovirdipivoxil 10 mg
Umstellung auf Tenofovirdisoproxil
245 mg (als Fumarat)
n = 90

Woche

96^b

144^e

192^h

240^j

288^m

384^o

96^c

144^f

192ⁱ

240^k

288ⁿ

384^p

HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml)

ALT (%) Normalisierte ALT-Werte^d

Serologie (%) HBeAg-Verlust/Sero-konversion

26/
23

29/
23

34/
25

38/
30

37/
25

30/
20

24/20

33/
26

36/
30

38/
31

40/
31

35/
24

HBsAg-Verlust/Sero-konversion

5/4

8/6^g

11/8^g

11/8^l

12/8^l

15/
12^l

6/5

8/7^g

10/
10^l

11/
10^l

13/
11^l

^b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

^e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^g Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, einschliesslich der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-ITT).

^h 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.

ⁱ 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^j 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^k 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^l Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).

^m 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.

ⁿ 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

^o48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^p48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

Gepaarte Leberbiopsiedaten zu Studienbeginn und in Woche 240 waren für 331/489 Patienten, die in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 in Woche 240 verblieben sind, verfügbar (siehe Tabelle 6). 95% (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99% (93/94) der Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn zeigten entweder keine Veränderung oder eine Verbesserung der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score 5-6) zeigten 26% (24) keine Veränderung des Ishak-Fibrose-Scores, 72% (68) zeigten eine Regression der Zirrhose bis Woche 240 mit einer Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte.

Tabelle 6: Histologisches Ansprechen (%) bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 240 im Vergleich zum Ausgangswert

	Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)	Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
Histologisches Ansprechen^a,b (%)	88 [130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

Tenofovir-disoproxil
245 mg
(als Fumarat)
n = 250^c

Adefovirdipivoxil 10 mg
Umstellung auf Tenofovir-disoproxil
245 mg (als Fumarat)
n = 125^d

Tenofovir-disoproxil
245 mg (als Fumarat)
n = 176^c

Adefovirdipivoxil 10 mg
Umstellung auf Tenofovir-disoproxil
245 mg (als Fumarat)
n = 90^d

Histologisches Ansprechen^a,b (%)

88 [130/148]

85 [63/74]

90 [63/70]

92 [36/39]

^a Die Population, die zur Analyse der histologischen Daten herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit verfügbaren Leberbiopsiedaten (fehlend = ausgeschlossen) bis Woche 240 ein. Ansprechen nach dem Hinzufügen von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Patienten in beiden Studien).

^b Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.

^c 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.

^d 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion und Vorbehandlung mit Lamivudin: In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) an Lamivudin-vorbehandelten, mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfizierten Patienten (Studie ACTG 5127) betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei Patienten im Tenofovir-Behandlungsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log₁₀ Kopien/ml (n = 27). Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war mit einer mittleren Änderung der HBV-DNA-Werte im Serum bei Patienten, für die 48-Wochen-Daten vorlagen (n = 18), von -5,74 log₁₀ Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert assoziiert. Ausserdem hatten 61% der Patienten normale ALT-Werte in Woche 48.

Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) plus 200 mg Emtricitabin wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie GS-US-174-0106) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten untersucht, die unter Adefovirdipivoxil 10 mg über mehr als 24 Wochen eine persistierende Virämie (HBV-DNA ≥1'000 Kopien/ml) zeigten. Zu Beginn waren 57% der zu Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten versus 60% der zu Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten mit Lamivudin vorbehandelt. Insgesamt führte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil in Woche 24 bei 66% (35/53) der Patienten zu HBV-DNA-Titern <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) versus 69% (36/52) der Patienten, die mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (p = 0,672). Ausserdem hatten 55% (29/53) der Tenofovirdisoproxil-behandelten Patienten HBV-DNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Tests) versus 60% (31/52) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (p = 0,504). Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen über 24 Wochen hinaus sind schwer zu interpretieren, da die Ärzte die Behandlung durch zusätzliche Gabe von nicht verblindetem Emtricitabin zu Tenofovirdisoproxil intensivieren konnten. Langzeitstudien, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Doppeltherapie mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil bei HBV-monoinfizierten Patienten zu bestimmen, sind am Laufen.

Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen: Studie GS-US-174-0108 ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte Doppelblindstudie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil (n = 45), Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) und Entecavir (n = 22) bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In der Behandlungsgruppe mit Tenofovirdisoproxil wiesen die Patienten bei Studienbeginn einen mittleren Child-Pugh-Turcotte-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Werte von 5,8 log₁₀ Kopien/ml und mittlere ALT-Werte im Serum von 61 U/l auf. 42% (19/45) der Patienten wurden mindestens 6 Monate lang mit Lamivudin vorbehandelt, 20% (9/45) der Patienten waren mit Adefovirdipivoxil vorbehandelt und 9 von 45 Patienten (20%) wiesen bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil auf. Die co-primären Endpunkte zur Sicherheit waren Beendigung der Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses sowie ein bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder ein bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl.

Von den Patienten mit Child-Pugh-Turcotte-Scores ≤9 erreichten nach 48-wöchiger Behandlung 74% (29/39) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94% (33/35) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil HBV-DNA-Werte <400 Kopien/ml.

Insgesamt sind die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu limitiert, um endgültige Schlussfolgerungen zum Vergleich von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil versus Tenofovirdisoproxil zu ziehen (siehe Tabelle 7 unten).

Tabelle 7: Parameter zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dekompensierten Patienten nach Woche 48

	Studie 174-0108
Unverträglichkeit n (%)^a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl seit Studienbeginn oder bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl n (%)^b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV-DNA n (%) <400 Kopien/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALT n (%) Normale ALT-Werte	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
Abnahme des CPT-Scores ≥2 Punkte seit Studienbeginn n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Mittlere Änderung des CPT-Scores seit Studienbeginn	-0,8	-0,9	-1,3
Mittlere Änderung des MELD-Scores seit Studienbeginn	-1,8	-2,3	-2,6

Studie 174-0108

Parameter

Tenofovirdisoproxil
245 mg (als Fumarat)
(n = 45)

Emtricitabin 200 mg/ Tenofovirdisoproxil
245 mg (als Fumarat)
(n = 45)

Entecavir
(0,5 mg oder 1 mg)
n = 22

Unverträglichkeit

n (%)^a

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

Bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl seit Studienbeginn oder bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl

n (%)^b

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

HBV-DNA n (%) <400 Kopien/ml n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

ALT n (%)

Normale ALT-Werte

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

Abnahme des CPT-Scores ≥2 Punkte seit Studienbeginn

n (%)

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

Mittlere Änderung des CPT-Scores seit Studienbeginn

-0,8

-0,9

-1,3

Mittlere Änderung des MELD-Scores seit Studienbeginn

-1,8

-2,3

-2,6

^a p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 0,622.

^b p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 1,000.

CPT = Child-Pugh-Turcotte

Klinische Resistenz: 426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 176) Patienten, die initial zur doppelblinden Tenofovirdisoproxil-Behandlung randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) und 384 (n = 2) der Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxil-Resistenz assoziiert sind.

215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 90) Patienten, die initial zur doppelblinden Adefovirdipivoxil-Behandlung randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) und 384 (n = 2) der Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxil-Resistenz assoziiert sind.

In der Studie GS-US-174-0108 erhielten 45 Patienten (einschliesslich 9 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil bei Studienbeginn) bis zu 48 Wochen lang Tenofovirdisoproxil. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung lagen für 6/8 Patienten mit HBV-DNA-Werten >400 Kopien/ml vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Tenofovirdisoproxil an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Bei Einnahme im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die C_max und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2'287 ± 685 ng·h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrug bei nüchternen Patienten rund 25%. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Tenofovirdisoproxil zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der C_max von Tenofovir um ca. 15%. Tenofovir Mylan 245 mg sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).

Metabolismus

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Tenofovir hemmte in vitro, auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~300-fach) waren als die In-vivo-Konzentrationen, nicht die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1) vermittelt wird. Es gab eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A-Substrat-Metabolismus. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.

Elimination

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovirdisoproxil-Dosis in einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken unbeeinflusst.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar.

Die Pharmakokinetik in verschiedenen ethnischen Gruppen wurde nicht speziell untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Wie die untenstehende Zusammenfassung zeigt, war die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert.

		Eingeschränkte Leberfunktion
C_max (ng/ml)
Mittelwert	223	289 (+30%)	305 (+37%)
% CV	34,8%	46,0%	24,8%
AUC_0-∞ (ng∙h/ml)
Mittelwert	2'050	2'310 (+13%)	2'740 (+34%)
% CV	50,8%	43,5%	44,0%

Eingeschränkte Leberfunktion

Normal
(n = 8)

Mittelschwer
(n = 7)

Schwer
(n = 8)

C_max (ng/ml)

Mittelwert

223

289 (+30%)

305 (+37%)

% CV

34,8%

46,0%

24,8%

AUC_0-∞ (ng∙h/ml)

Mittelwert

2'050

2'310 (+13%)

2'740 (+34%)

% CV

50,8%

43,5%

44,0%

Nierenfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (Cl_Cr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei Cl_Cr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 10-29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient [% CV]) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Es ist zu erwarten, dass die Empfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, das Dosisintervall zu verlängern, zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren C_min-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (Cl_Cr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf einen mittleren C_max-Wert von 1'032 ng/ml und eine mittlere AUC_0-48h von 42'857 ng·h/ml (29%).

Es wird empfohlen, das Dosisintervall von Tenofovirdisoproxil 245 mg bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht. Tenofovir ist bei diesen Patienten kontraindiziert.

Ältere Patienten

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) durchgeführt.

Intrazelluläre Pharmakokinetik

In nicht proliferierenden mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) betrug die intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir-Diphosphat ca. 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämaglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden lag.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zugrundeliegenden Mechanismen sind noch nicht vollständig bekannt.

In einer 90-Tage Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Ratten konnte ein vergleichbares Toxizitätsprofil für Tenofovirdisoproxilfumarat und Tenofovirdisoproxilmaleat gezeigt werden.

Reproduktionstoxizität

Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxilfumarat keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität und Kanzerogenität

Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ.

Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial.

Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Tenofovir Mylan 245 mg in Kunststoff-Flasche: Nach Anbruch 30 Tage haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

67014 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stand der Information

August 2018.

[Version 104 D]

Composition

Principes actifs

Ténofovir disoproxil (sous forme de maléate de ténofovir disoproxil).

Excipients

Lactose monohydraté, Color.: Carmin d'indigo (E132), Excip. pro compresso obducto.

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lactose monohydraté.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de maléate de ténofovir disoproxil).

Indications/Possibilités d’emploi

Infection par le VIH-1

Tenofovir Mylan 245 mg est indiqué en association avec l'emtricitabine ou la lamivudine et avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de la protéase pour le traitement des adultes âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral.

Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».

Tenofovir Mylan 245 mg est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH‑1 et en échec virologique suite à un traitement par association d'antirétroviraux (ART). La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil en cas d'infection par le VIH‑1 s'appuie sur des études d'intensification dans lesquelles le ténofovir disoproxil était ajouté à l'ART préexistant. La majorité des patients recevaient une trithérapie contre le VIH et étaient en échec virologique précoce (<10'000 copies d'ARN du VIH/ml), avec la plus grande partie d'entre eux ayant moins de 5'000 copies d'ARN du VIH/ml. Le bénéfice de Tenofovir Mylan 245 mg chez les patients ayant plus de 10'000 copies d'ARN du VIH/ml n'est actuellement pas connu.

En décidant de modifier le schéma thérapeutique de patients infectés par le VIH‑1 en échec de traitement antirétroviral, les différents profils de mutations associés aux différents médicaments ainsi que les antécédents thérapeutiques doivent être soigneusement considérés. Un test de résistance, pour autant qu'il existe, peut être utile.

Infection par le virus de l'hépatite B

Tenofovir Mylan 245 mg est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'hépatite B chronique présentant:

une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).
une maladie hépatique décompensée (voir «Mises en garde et précautions»; «Effets indésiderables»; et «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et/ou de l'hépatite B chronique.

Chez les patients ayant des difficultés à avaler, le comprimé de Tenofovir Mylan 245 mg peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.

Adultes

La dose recommandée de Tenofovir Mylan 245 mg pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 245 mg de ténofovir disoproxil (1 comprimé pelliculé), à prendre une fois par jour avec un repas.

Hépatite B chronique: La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit:

Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir «Mises en garde et précautions»). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être déterminés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière du schéma thérapeutique est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Les résultats d'études de doses uniques administrées à des patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).

Si le traitement avec Tenofovir Mylan 245 mg est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l'exposition au ténofovir augmente chez les patients présentant une insuffisance rénale.

On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de sécurité d'emploi à long terme en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) n'ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Tenofovir Mylan 245 mg devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min.

Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min): Des données limitées issues des études cliniques étayent l'administration d'une dose quotidienne unique de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min): Il est recommandé d'administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures. Cette recommandation se fonde sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH ni par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance rénale, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale devraient être étroitement surveillées chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min): En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, un intervalle prolongé entre les administrations peut être appliqué comme suit: 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine). Cette adaptation de la posologie n'a pas été confirmée dans le cadre d'études cliniques. Des simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients non dialysés (clairance de la créatinine <10 ml/min): Aucune recommandation posologique n'a pu être établie pour les patients non dialysés avec une clairance de la créatinine <10 ml/min. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients est contre-indiquée.

Patients dialysés: L'utilisation de ténofovir est contre-indiquée chez les patients dialysés.

Patients âgés

Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Tenofovir Mylan 245 mg à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Tenofovir Mylan 245 mg n'ont pas été établies chez les patients en dessous de 18 ans. Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents jusqu'à ce que des données supplémentaires pour cette classe d'âge soient disponibles.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <10 ml/min.
Patients dialysés.

Mises en garde et précautions

Mise en garde générale

Tenofovir Mylan 245 mg n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement de ces patients devra se faire avec une prudence particulière.

Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant de commencer le traitement par le ténofovir disoproxil (voir ci-dessous «Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B»).

Tenofovir Mylan 245 mg contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Co-administration d'autres médicaments

Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
La co-administration de Tenofovir Mylan 245 mg et de didanosine n'est pas recommandée. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie par INTI resp. INNTI»).

Trithérapie par INTI resp. INNTI

Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.

Le ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH, prétraités par des antirétroviraux et en échec total de traitements antérieurs (>100'000 copies d'ARN du VIH/ml). Si le ténofovir est utilisé dans ce groupe de patients, un contrôle étroit du nombre de copies d'ARN du VIH est nécessaire pour vérifier l'effet du ténofovir dans cette situation particulière. Bien que des données manquent encore dans ce domaine, il est recommandé, selon les possibilités, d'associer un ou plusieurs médicaments antirétroviraux non encore utilisés chez ces patients. Des patients avec une charge supérieure à 100'000 copies d'ARN du VIH ont également été inclus dans l'étude menée avec les patients naïfs de tout traitement antirétroviral.

Faiblesse motrice généralisée

Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).

Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.

Fonction rénale

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ont été observés lors de l'utilisation du ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).

Le profil rénal de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min).

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Tenofovir Mylan 245 mg et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.

Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Patients présentant une clairance de la créatinine de 10 à 50 ml/min: On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sevère. L'exposition au ténofovir peut être fortement augmentée chez les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min. Par conséquent, le ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min), l'utilisation du ténofovir n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, l'intervalle entre les administrations doit être adapté et la fonction rénale et la charge virale doivent être étroitement surveillées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Chez tous les patients traités par Tenofovir Mylan 245 mg présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Tenofovir Mylan 245 mg doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par Tenofovir Mylan 245 mg doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.

L'utilisation de Tenofovir Mylan 245 mg doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association de Tenofovir Mylan 245 mg et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.

Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si le ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être evaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.

Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1 et 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.

Maladie hépatique

Les données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique sont très limitées.

On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population de patients.

Exacerbations de l'hépatite

Exacerbations de la maladie au cours du traitement: Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique d'ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d'ALAT peut augmenter alors que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Chez les patients traités par le ténofovir, les exacerbations sous traitement se sont généralement produites au bout de 4 à 8 semaines de traitement. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose présentent un risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement.

Exacerbations de la maladie après l'arrêt du traitement: Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s'avérer fatales chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.

Co-infection par l'hépatite C ou D

Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B

En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, le ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d'un ART approprié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire partie de la réponse à la thérapie antivirale au ténofovir (voir «Exacerbations de l'hépatite»).

Administration de certains virostatiques de l'hépatite C:

En cas de co-administration du ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection par le VIH à base de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir et d'un booster pharmacocinétique n'a pas été démontrée. Les risques et avantages potentiels d'une co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir et de ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) devraient être pondérés, en particulier chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir associé au ténofovir disoproxil et à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés au ténofovir disoproxil.

Mutations K65R

Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).

Transmission du VHB/VIH

Hépatite B chronique

Les patients doivent être informés que le ténofovir disoproxil ne prévient pas le risque de transmission du virus VHB par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.

VIH-1

Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Infections opportunistes

Chez les patients infectés par le VIH, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Tenofovir Mylan 245 mg ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Effets osseux

Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients infectés par le VIH et naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.

Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.

Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant le ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).

Utilisation concomitante non recommandée

(voir aussi «Mises en garde et précautions».)

Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.

Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.

Didanosine: La co-administration de Tenofovir Mylan 245 mg et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).

Trithérapie par INTI resp. INNTI: Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.

Médicaments éliminés par voie rénale: L'utilisation de Tenofovir Mylan 245 mg doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine‑2).

Co-administration de médicaments antirétroviraux

Le ténofovir disoproxil a été étudié chez les volontaires sains en association à l'atazanavir, la didanosine, l'emtricitabine, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz et le lopinavir/ritonavir.

Abacavir, emtricitabine, tipranavir, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir et saquinavir (potentialisé par le ritonavir): La co-administration avec le ténofovir disoproxil n'a induit aucune interaction cliniquement significative.

D'autres interactions entre le ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont énumérées dans le Tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour).

Tableau 1: Interactions entre le ténofovir disoproxil et d'autres médicaments antirétroviraux

Médicament par classe thérapeutique	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la C_max, la C_min	Recommandation concernant l'association avec Tenofovir Mylan 245 mg
Anti-infectieux
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)	Atazanavir: ASC: ↓ 25% C_max: ↓ 28% C_min: ↓ 26% Ténofovir: ASC: ↑ 37% C_max: ↑ 34% C_min: ↑ 29%	L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Darunavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)	Darunavir: Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir. Ténofovir: ASC: ↑ 22% C_min: ↑ 37%	L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Lopinavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir: Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir. Ténofovir: ASC: ↑ 32% C_max: ↔ C_min: ↑ 51%	L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
INTIs
Adéfovir dipivoxil	ASC: ↔ C_max: ↔	Le ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil (voir «Mises en garde et précautions»).
Didanosine	La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.	L'administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Entécavir	ASC: ↔ C_max: ↔	Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration du ténofovir disoproxil avec entécavir.
Antiviraux contre l'hépatite C
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)¹	Lédipasvir: ASC: ↑ 96% C_max: ↑ 68% C_min: ↑ 118% Sofosbuvir: ASC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 42% Atazanavir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 63% Ritonavir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 45% Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ C_max: ↑ 47% C_min: ↑ 47%	Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)¹	Lédipasvir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↓ 27% C_max: ↓ 37% GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Darunavir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 48% Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 50% C_max: ↑ 64% C_min: ↑ 59%	Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/ Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Lédipasvir: ASC: ↓ 34% C_max: ↓ 34% C_min: ↓ 34% Sofosbuvir: ASC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% C_max: ↑ 79% C_min: ↑ 163%	L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/ Ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Lédipasvir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% C_max: ↔ C_min: ↑ 91%	L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: ASC: ↔ C_max: ↔ GS-331007² ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Lédipasvir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Dolutégravir ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 65% C_max: ↑ 61% C_min: ↑ 115%	L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ Ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: ASC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 42% Velpatasvir: ASC: ↑ 142% C_max: ↑ 55% C_min: ↑ 301% Atazanavir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 39% Ritonavir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑ 29% Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ C_max: ↑ 55% C_min: ↑ 39%	Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir, de sofosbuvir/velpatasvir et d'atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ Ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: ASC: ↓ 28% C_max: ↓ 38% GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ C_max: ↓ 24% C_min: ↔ Darunavir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% C_max: ↑ 55% C_min: ↑ 52%	Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabine/ Ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: ASC: ↓ 29% C_max: ↓ 41% GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ C_max: ↓ 30% C_min: ↑ 63% Lopinavir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ C_max: ↑ 42% C_min: ↔	Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»)
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/ Ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: ASC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Raltegravir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↓ 21% Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% C_max: ↑ 46% C_min: ↑ 70%	L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/ Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: ASC: ↔ C_max: ↑ 38% GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53% C_max: ↓ 47% C_min: ↓ 57% Éfavirenz: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 81% C_max: ↑ 77% C_min: ↑ 121%	Les concentrations plasmatiques de velpatasvir peuvent être diminuées par la co-administration de sofosbuvir/velpatasvir et d'éfavirenz. La co-administration de sofosbuvir/velpatasvir et d'un régime posologique d'éfavirenz n'est pas recommandée.
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/ Ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: ASC: ↔ C_max: ↔ GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Rilpivirin: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% C_max: ↑ 44% C_min: ↑ 84%	L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)³ + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emitricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ C_max: ↓ 30% C_min: N/A GS-331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% C_max: ↑ 72% C_min: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% C_max: ↑ 60% C_min: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% C_max: ↑ 48% C_min: ↑ 47%	L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/ Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: ASC: ↔ C_max: ↓ 19% GS-331007²: ASC: ↔ C_max: ↓ 23% Éfavirenz: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ C_max: ↑ 25% C_min: ↔	Aucune adaptation de dose nécessaire.

Médicament par classe thérapeutique

Effets sur les concentrations de médicament

Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la C_max, la C_min

Recommandation concernant l'association avec Tenofovir Mylan 245 mg

Anti-infectieux

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Atazanavir:

ASC: ↓ 25%

C_max: ↓ 28%

C_min: ↓ 26%

Ténofovir:

ASC: ↑ 37%

C_max: ↑ 34%

C_min: ↑ 29%

L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir
disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Darunavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil
(300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Darunavir:

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir.

Ténofovir:

ASC: ↑ 22%

C_min: ↑ 37%

Lopinavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir.

Ténofovir:

ASC: ↑ 32%

C_max: ↔

C_min: ↑ 51%

INTIs

Adéfovir dipivoxil

ASC: ↔

C_max: ↔

Le ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil (voir «Mises en garde et précautions»).

Didanosine

La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.

L'administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Entécavir

ASC: ↔

C_max: ↔

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration du ténofovir disoproxil avec entécavir.

Antiviraux contre l'hépatite C

Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.)
+ Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.)
+ Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)¹

Lédipasvir:

ASC: ↑ 96%

C_max: ↑ 68%

C_min: ↑ 118%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 42%

Atazanavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 63%

Ritonavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 45%

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↔

C_max: ↑ 47%

C_min: ↑ 47%

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes.

S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.)
+ Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.)
+ Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)¹

Lédipasvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Sofosbuvir:

ASC: ↓ 27%

C_max: ↓ 37%

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Darunavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ritonavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 48%

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 50%

C_max: ↑ 64%

C_min: ↑ 59%

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes.

S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.)
+ Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Lédipasvir:

ASC: ↓ 34%

C_max: ↓ 34%

C_min: ↓ 34%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Éfavirenz:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 98%

C_max: ↑ 79%

C_min: ↑ 163%

Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.)
+ Emtricitabine/Rilpivirine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Lédipasvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Sofosbuvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Rilpivirine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 40%

C_max: ↔

C_min: ↑ 91%

Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Lédipasvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Dolutégravir

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 65%

C_max: ↑ 61%

C_min: ↑ 115%

L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 42%

Velpatasvir:

ASC: ↑ 142%

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 301%

Atazanavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 39%

Ritonavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 29%

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↔

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 39%

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir, de sofosbuvir/velpatasvir et d'atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée.

L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

ASC: ↓ 28%

C_max: ↓ 38%

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

C_max: ↓ 24%

C_min: ↔

Darunavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ritonavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 39%

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 52%

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée.

L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

ASC: ↓ 29%

C_max: ↓ 41%

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

C_max: ↓ 30%

C_min: ↑ 63%

Lopinavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ritonavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↔

C_max: ↑ 42%

C_min: ↔

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée.

L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»)

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Raltegravir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↓ 21%

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 40%

C_max: ↑ 46%

C_min: ↑ 70%

L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

ASC: ↔

C_max: ↑ 38%

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↓ 53%

C_max: ↓ 47%

C_min: ↓ 57%

Éfavirenz:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 81%

C_max: ↑ 77%

C_min: ↑ 121%

Les concentrations plasmatiques de velpatasvir peuvent être diminuées par la co-administration de sofosbuvir/velpatasvir et d'éfavirenz. La co-administration de sofosbuvir/velpatasvir et d'un régime posologique d'éfavirenz n'est pas recommandée.

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Rilpivirin:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 40%

C_max: ↑ 44%

C_min: ↑ 84%

L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)³ + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emitricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C_max: ↓ 30%

C_min: N/A

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: N/A

Velpatasvir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↑ 143%

C_max: ↑ 72%

C_min: ↑ 300%

Darunavir:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↓ 34%

Ritonavir:

AUC: ↑ 45%

C_max: ↑ 60%

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39%

C_max: ↑ 48%

C_min: ↑ 47%

L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir
(400 mg q.d.)
+ Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

ASC: ↔

C_max: ↓ 19%

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↓ 23%

Éfavirenz:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↔

C_max: ↑ 25%

C_min: ↔

Aucune adaptation de dose nécessaire.

¹ Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.

²Métabolite circulant principal du sofosbuvir.

³ Étude conduite avec 100 mg supplémentaires de voxilaprevir afin d'obtenir les expositions au voxilaprevir attendues lors de la prise en charge des patients atteints d'une infection par le VHC.

Autres interactions

Études conduites avec d'autres médicaments: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et de méthadone, de ribavirine, de rifampicine, de tacrolimus ou du contraceptif hormonal norgestimate/éthinylestradiol.

Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que le ténofovir est principalement éliminé par les reins, l'association de Tenofovir Mylan 245 mg et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou la MRP 4 (par ex. le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la co-administration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.

Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec Tenofovir Mylan 245 mg.

Effet de la nourriture: Tenofovir Mylan 245 mg doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au fumarate de ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).

Par conséquent, la prescription de Tenofovir Mylan 245 mg peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Il a été montré que le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants. Par conséquent, Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En principe, les femmes infectées par le VIH et le VHB doivent renoncer à allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission du VIH et du VHB au nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement par le ténofovir disoproxil.

Effets indésirables

VIH-1

L'évaluation des effets indésirables dans les études cliniques est basée sur l'expérience acquise au cours de deux études (GS-98-902 et GS-99-907) réalisées chez 653 patients prétraités par des antirétroviraux, recevant pendant 24 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) ou un placebo (n = 210) ainsi que sur une étude comparative contrôlée en double aveugle réalisée chez 600 patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l'éfavirenz pendant 144 semaines.

Des effets indésirables associés au traitement par ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés.

Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Expérience post-commercialisation».

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypophosphatémie (12%).

Affections du système nerveux

Très fréquents: sensations vertigineuses (28%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%).

Fréquents: flatulence.

Environ 1% des patients traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux.

Dans l'étude GS-99-907 (patients prétraités, design de l'étude: ténofovir add-on à une triple association de base), quatre cas de pancréatite sous ténofovir et aucun cas de pancréatite sous placebo ont été observés. Un dosage de la lipase par analyse de laboratoire n'a été effectué que pour 15-17,6% des patients. Parmi les patients dont la lipase a été dosée, une élévation de la lipase au 3^ème grade a été mesurée chez 27% des cas (placebo 16%) et au 4^ème grade chez 9% des cas (placebo 3%).

Hépatite B

L'évaluation des effets indésirables dans les études cliniques est principalement basée sur deux études comparatives contrôlées en double aveugle (GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) réalisées chez 641 patients atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines correspondaient au profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil. Après une diminution initiale d'environ -4,9 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault), ou -3,9 ml/min/1,73 m² (selon la formule MDRD [modification of diet in renal disease]), après les 4 premières semaines de traitement, le taux de détérioration annuelle de la fonction rénale après le début de l'étude, chez les patients sous ténofovir disoproxil, a atteint -1,41 ml/min par an (d'après la formule de Cockcroft-Gault) et -0,74 ml/min/1,73 m² par an (selon la formule MDRD).

Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence par classe d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Expérience post-commercialisation».

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale, flatulence.

Affections hépato-biliaires

Fréquents: élévation des taux sériques d'alanine-aminotransférase (ALAT).

Troubles généraux

Fréquents: fatigue.

Exacerbations en cours de traitement: Lors des études chez les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside, des élévations d'ALAT sous traitement >10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et >2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6% des patients traités par le ténofovir disoproxil versus 1,9% des patients traités par l'adéfovir dipivoxil. Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil, les élévations d'ALAT sous traitement sont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥2 log₁₀ copies/ml de la charge virale précédant l'élévation d'ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.

Patients présentant une maladie hépatique décompensée: Le profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.

Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable; chez 9% des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl a été observé au cours des 48 premières semaines de traitement; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte élevé à l'initiation du traitement étaient exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).

Un carcinome hépatocellulaire a été diagnostiqué chez 3 patients dans le groupe traité par ténofovir disoproxil et 2 patients de ce groupe sont décédés pendant l'étude.

Effets indésirables après commercialisation

En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables suivants ont également été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation du ténofovir disoproxil. Les fréquences sont définies comme suit: rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Ces effets indésirables ayant été rapportées sur la base du volontariat au sein d'une population de taille non connue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Indéterminés: anémie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Indéterminés: réaction allergique (y compris angiœdème).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: acidose lactique.

Indéterminés: hypokaliémie.

Affections du système nerveux

Indéterminés: neuropathies périphériques.

Organes respiratoires

Très rares: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Rares: pancréatite.

Indéterminés: élévation de l'amylase.

Affections hépatobiliaires

Rares: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT), d'alanine-aminotransférase (ALAT) et de gammaglutamyltransférase (gamma-GT).

Très rares: hépatite.

Indéterminés: stéatose hépatique, défaillance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rares: exanthème.

Indéterminés: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie.

Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients infectés par le VIH présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie.

Très rares: nécrose tubulaire aiguë.

Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, protéinurie, polyurie.

Troubles généraux

Très rares: asthénie.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement anti-VHB (voir «Mises en garde et précautions»).

Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en oeuvre.

Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse. La clairance médiane par hémodialyse est de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AF07

Mécanisme d'action

Le maléate de ténofovir disoproxil est le sel de maléate de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, le principe actif, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir est ensuite transformé par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par deux réactions de phosphorylation. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et, après incorporation dans l'ADN, par arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir est un faible inhibiteur des polymérases α, β de l'ADN des mammifères et de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial. À des concentrations allant jusqu'à 300 µmol/l, le ténofovir n'a également aucun effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique, comme l'ont montré des essais in vitro.

Comparées à la constante d'inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1 (0,02 µmol/l), la constante d'inhibition (K_i) pour la polymérase α de l'ADN humain est plus de 200 fois supérieure (5,2 µmol/l) et celles pour les polymérases β et γ de l'ADN humain sont plus de 3'000 fois supérieures (resp. 81,7 et 59,5 µmol/l).

Données relatives au VIH

Pharmacodynamique

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH

La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CI₅₀) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1_IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphatiques et s'élève à 1,1 µmol/l dans les isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif contre les VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O ainsi que contre le VIH_BaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in vitro contre le VIH-2 avec une CI₅₀ de 4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.

Résistance

L'efficacité du ténofovir contre le VIH-1 recombinant exprimant des mutations correspondant à une résistance à la didanosine (L74V), à la zalcitabine (T69D) ainsi qu'à des résistances multiples vis-à-vis des analogues nucléosidiques (complexe Q151M) est inférieure ou égale au double de la CI₅₀ du virus sauvage. L'activité du ténofovir contre les souches VIH-1 présentant des mutations associées à une résistance à la zidovudine semble dépendre du type et du nombre de ces mutations. En présence de la mutation T215Y, une augmentation d'un facteur deux de la CI₅₀ a été observée. Dans 10 échantillons porteurs de mutations multiples associées à une résistance à la zidovudine (moyenne 3,4), une augmentation moyenne d'un facteur de 3,7 de la CI₅₀ a été observée (intervalle: 0,8 à 8,4).

Les souches VIH-1 multirésistantes aux analogues nucléosidiques par doubles insertions de la mutation T69S présentent une sensibilité réduite au ténofovir (CI₅₀ >10 fois). Le ténofovir montre une activité complète contre les souches VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C et résistantes aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Une résistance croisée vis-à-vis des mutations associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase n'est pas attendue, les cibles enzymatiques virales étant différentes.

Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite d'un facteur 3 à 4 et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir «Efficacité clinique»). La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de Tenofovir Mylan 245 mg doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir; celle-ci entraîne une légère diminution de la sensibilité au ténofovir.

Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.

Efficacité clinique

L'efficacité du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités par des antirétroviraux et naïfs de tout traitement antirétroviral a été démontrée au cours d'études cliniques d'une durée respective de 48 semaines (patients prétraités) et de 144 semaines (patients naïfs).

GS-99-907: Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités par des antirétroviraux ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 427 cellules/mm³, la charge virale moyenne de 3,4 log₁₀ copies/ml (78% des patients avaient une charge virale <5'000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. Les patients avec une charge virale >10'000 copies de l'ARN du VIH/ml ont été exclus de l'étude. C'est pourquoi le bénéfice du ténofovir disoproxil est actuellement inconnu chez les patients prétraités par des antirétroviraux ayant une charge virale supérieure à 10'000 copies de l'ARN du VIH/ml.

L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus en début d'étude chez 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéase et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) par rapport à la charge virale au stade initial de l'étude (DAVG₂₄) était, mesurée en log₁₀, de -0,03 log₁₀ copies/ml dans le groupe placebo et -0,61 log₁₀ copies/ml dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p <0,0001). La réponse virologique était considérablement diminuée chez les patients infectés par des souches virales ayant une résistance phénotypique à la zidovudine augmentée de plus de 10 fois. Une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée en termes de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG₂₄) par rapport au stade initial de l'étude, du taux de CD4 (+13 cellules/mm³ dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus -11 cellules/mm³ dans le groupe placebo, p = 0,0008).

Après 24 semaines de traitement, 45% des patients traités par le ténofovir disoproxil avaient une charge virale non détectable (<400 copies/ml) versus 13% des patients sous placebo (p <0,0001). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG₄₈ était de -0,57 log₁₀ copies/ml). La proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 et à 50 copies/ml était de 41% et de 18%, respectivement. Huit (2%) des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé une mutation K65R au cours des 48 premières semaines.

GS-99-903: L'étude GS-99-903 était une étude contrôlée de 144 semaines, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 279 cellules/mm³; le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log₁₀ copies/ml; 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale >100'000 copies/ml et 39% avaient un taux de CD4<200 cellules/ml.

L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et les changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 80% et 76% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et 80% dans le groupe stavudine, respectivement. À la semaine 144, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml était de 71% et 68% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le groupe stavudine, respectivement.

La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du taux de CD4 après 48 semaines de traitement par rapport au stade initial de l'étude a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log₁₀ copies/ml; +169 et +167 cellules/mm³ dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Ces variations moyennes par rapport au stade initial de l'étude sont restées similaires à 144 semaines dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log₁₀ copies/ml; +263 et +283 cellules/mm³ dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Une réponse durable au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, indépendamment du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4.

La mutation K65R est survenue chez un pourcentage minimalement supérieur de patients dans le groupe sous ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin (2,7% versus 0,7%). La résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients présentaient la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 pendant les 48 premières semaines de l'étude et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s'est développée jusqu'à la semaine 144. Un patient du groupe traité par le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) a développé une substitution K70E du virus. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.

GS-01-934: Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN du VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log₁₀ copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm³). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN du VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN du VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.

Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de l'association emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz par rapport à celle de l'association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) associée à l'éfavirenz, voir Tableau 2. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le Tableau 2.

Tableau 2: Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz

	GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines	GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
ARN du VIH-1<400 copies/ml (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)	71% (161/227)	58% (133/229)
p	0,002**	0,004**
Différence (%) (IC 95%)	11% (4% à 19%)	13% (4% à 22%)
ARN du VIH-1<50 copies/ml (TLOVR)	80% (194/244)	70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)
p	0,021**	0,082**
Différence (%) (IC 95%)	9% (2% à 17%)	8% (-1% à 17%)
Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale (cellules/mm³)	+190	+158	+312	+271
p	0,002^a	0,089^a
Différence (IC 95%)	32 (9 à 55)	41 (4 à 79)

GS-01-934
Traitement pendant 48 semaines

GS-01-934
Traitement pendant 144 semaines

Emtricitabine/ténofovir
disoproxil/éfavirenz

Lamivudine/
zidovudine/
éfavirenz

Emtricitabine/ténofovir
disoproxil/éfavirenz*

Lamivudine/
zidovudine/
éfavirenz

ARN du VIH-1<400 copies/ml (TLOVR)

84% (206/244)

73% (177/243)

71% (161/227)

58% (133/229)

0,002**

0,004**

Différence (%) (IC 95%)

11% (4% à 19%)

13% (4% à 22%)

ARN du VIH-1<50 copies/ml (TLOVR)

80% (194/244)

70% (171/243)

64% (146/227)

56% (130/231)

0,021**

0,082**

Différence (%) (IC 95%)

9% (2% à 17%)

8% (-1% à 17%)

Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale (cellules/mm³)

+190

+158

+312

+271

0,002^a

0,089^a

Différence (IC 95%)

32 (9 à 55)

41 (4 à 79)

* Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144

** Valeur de p basée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux initial de CD4

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)

^a: Test Van Elteren

Un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN du VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:

La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R.
Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.

Données relatives au VHB

Pharmacodynamique

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB

L'activité antivirale in vitro du ténofovir contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE₅₀ du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC₅₀ (concentration amenant une cytotoxicité de 50%) >100 µmol/l.

Résistance

Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir «Efficacité clinique»). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus présentant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE⁵⁰ correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.

Efficacité clinique

La démonstration du bénéfice apportée par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités incluaient des patients naïfs de tout traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée.

Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103): Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti HBe positifs (randomisés et traités).

Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d'ADN de VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a également été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml par comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définie comme une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).

Lors de l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).

Tableau 3: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 48

	Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)	Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
Réponse complète (%)^a	71*	49	67*	12
Histologie
Réponse histologique (%)^b	72	69	74	68
Réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial^c (log₁₀ copies/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
ADN du VHB (%) <400 copies/ml (<69 UI/ml)	93*	63	76*	13
ALAT (%) ALAT normalisée^d	76	77	68*	54
Sérologie (%) Négativation AgHBe/séroconversion HBe	n/a	n/a	22/21	18/18
Négativation AgHBs/séroconversion HBs	0/0	0/0	3*/1	0/0

Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)

Étude 174-0103 (AgHBe positifs)

Paramètre

Ténofovir disoproxil
245 mg (sous forme
de fumarate)
n = 250

Adéfovir
dipivoxil
10 mg
n = 125

Ténofovir disoproxil
245 mg (sous forme
de fumarate)
n = 176

Adéfovir
dipivoxil
10 mg
n = 90

Réponse complète (%)^a

71*

67*

Histologie

Réponse histologique (%)^b

Réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial^c
(log₁₀ copies/ml)

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

ADN du VHB (%) <400 copies/ml (<69 UI/ml)

93*

76*

ALAT (%)
ALAT normalisée^d

68*

Sérologie (%)
Négativation AgHBe/séroconversion HBe

n/a

22/21

18/18

Négativation AgHBs/séroconversion HBs

0/0

3*/1

0/0

* Valeur de p versus adéfovir dipivoxil <0,05.

^a Réponse complète définie comme un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.

^b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.

^c La réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux initial d'ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.

^d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.

n/a= non applicable.

L'administration du ténofovir disoproxil a été associé à une proportion significativement plus grande de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102; 91%, 56% et étude GS-US-174-0103; 69%, 9%, respectivement).

La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant un taux d'ALAT initialement normal (n = 21) et initialement anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était initialement normal et 88% des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml.

Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103: Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77% et 61% des patients ont continué l'étude jusqu'à la semaine 384. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les patients traités par ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).

Tableau 4: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384

	Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
ADN du VHB (%) <400 copies/ml (<69 UI/ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALAT (%) ALAT normalisée^d	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Serologie (%) Négativation AgHBe/séroconversion HBe	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a
Négativation AgHBs/séroconversion HBs	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	1/1ⁿ	0/0	0/0	0/0	0/0^k	1/1ⁿ	1/1ⁿ

Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)

Paramètre^a

Ténofovir disoproxil 245 mg
(sous forme de fumarate)
n = 250

Adéfovir dipivoxil 10 mg
suivi de ténofovir disoproxil 245 mg
(sous forme de fumarate)
n = 125

Semaine

96^b

144^e

192^g

240ⁱ

288^l

384^o

96^c

144^f

192^h

240^j

288^m

384^p

ADN du VHB (%)
<400 copies/ml (<69 UI/ml)

ALAT (%)
ALAT normalisée^d

Serologie (%)
Négativation AgHBe/séroconversion HBe

n/a

Négativation AgHBs/séroconversion HBs

0/0

1/1ⁿ

0/0

0/0^k

1/1ⁿ

^a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384^ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.

^b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

^c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

^d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.

^e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

^f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

^g 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

^h 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

ⁱ 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

^j 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

^k Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours présent dans l'étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l'AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.

^l 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

^m 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

ⁿ Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-TDF).

^o 48 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement en ouvert.

^p 48 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en ouvert.

n/a: non applicable.

Tableau 5: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384

	Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
ADN du VHB (%) <400 copies/ml (<69 UI/ml)	76	72	68	64	61	56	74	71	72	66	65	61
ALAT (%) ALAT normalisée^d	60	55	56	46	47	47	65	61	59	56	57	56
Sérologie (%) Négativation AgHBe/séroconversion HBe	26/23	29/23	34/25	38/30	37/25	30/20	24/20	33/26	36/30	38/31	40/31	35/24
Négativation AgHBs/séroconversion HBs	5/4	8/6^g	11/8^g	11/8^l	12/8^l	15/12^l	6/5	8/7^g	8/7^g	10/10^l	11/10^l	13/11^l

Étude 174-0103 (AgHBe positifs)

Paramètre^a

Ténofovir disoproxil 245 mg
(sous forme de fumarate)
n = 176

Adéfovir dipivoxil 10 mg
suivi de ténofovir disoproxil 245 mg
(sous forme de fumarate)
n = 90

Semaine

96^b

144^e

192^h

240^j

288^m

384^o

96^c

144^f

192ⁱ

240^k

288ⁿ

384^p

ADN du VHB (%)
<400 copies/ml
(<69 UI/ml)

ALAT (%)
ALAT normalisée^d

Sérologie (%)
Négativation AgHBe/séroconversion HBe

26/23

29/23

34/25

38/30

37/25

30/20

24/20

33/26

36/30

38/31

40/31

35/24

Négativation AgHBs/séroconversion HBs

5/4

8/6^g

11/8^g

11/8^l

12/8^l

15/12^l

6/5

8/7^g

10/10^l

11/10^l

13/11^l

^b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

^c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

^d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.

^e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

^f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

^g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ITT).

^h 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

ⁱ 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

^j 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

^k 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

^l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-TDF).

^m 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

ⁿ 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

^o 48 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement en ouvert.

^p 48 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en ouvert.

Les données de la biopsie du foie à l'inclusion dans l'étude et à la semaine 240 étaient disponibles pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). 95% (225/237) des patients initialement sans cirrhose et 99% (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient soit une absence d'évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d'Ishak). Sur les 94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d'Ishak entre 5 et 6), 26% (24) n'ont présenté aucun changement du score de fibrose d'Ishak et 72% (68) ont présenté une régression de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction d'au moins 2 points du score de fibrose d'Ishak.

Tableau 6: Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 240, par rapport aux valeurs initiales

	Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)	Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
Réponse histologique^a,b(%)	88 [130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]

Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)

Étude 174-0103 (AgHBe positifs)

Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)
n = 250^c

Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)
n = 125^d

Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)
n = 176^c

Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)
n = 90^d

Réponse histologique^a,b(%)

88 [130/148]

85 [63/74]

90 [63/70]

92 [36/39]

^a La population prise en compte pour l'analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout d'emtricitabine étaient exclues (17 patients au total sur les deux études).

^b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.

^c 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert.

^d 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par la lamivudine: Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), le taux sérique moyen initial d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir a été de 9,45 log₁₀ copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log₁₀ copies/ml. En outre, 61% des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.

Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante: L'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥1'000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le groupe ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml (<69 UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement en ouvert par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.

Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines: L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log₁₀ copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de sécurité d'emploi associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl.

Parmi les patients dont le score de Child-Pugh-Turcotte était ≤9,74% (29/39) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 94% (33/35) des patients du groupe traité par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml après 48 semaines de traitement.

Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil, (voir Tableau 7 ci-dessous).

Tableau 7: Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48

	Étude 174-0108
Intolérance n (%)^a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl par rapport à l'initiation de l'étude ou taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl n (%)^b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
ADN du VHB n (%) <400 copies/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALAT n (%) ALAT normal	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
Baisse ≥2 points du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Évolution moyenne du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude	-0,8	-0,9	-1,3
Évolution moyenne du score MELD par rapport à l'initiation de l'étude	-1,8	-2,3	-2,6

Étude 174-0108

Paramètre

Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)
(n = 45)

Emtricitabine 200 mg/ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)
(n = 45)

Entécavir
(0,5 mg ou 1 mg)
n = 22

Intolérance

n (%)^a

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

Augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl par rapport à l'initiation de l'étude ou taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl

n (%)^b

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

ADN du VHB n (%)

<400 copies/ml n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

ALAT n (%)

ALAT normal

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

Baisse ≥2 points du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude

n (%)

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

Évolution moyenne du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude

-0,8

-0,9

-1,3

Évolution moyenne du score MELD par rapport à l'initiation de l'étude

-1,8

-2,3

-2,6

^a valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622.

^b valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.

CPT = Child-Pugh-Turcotte

Résistance clinique: Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil ne s'est développée.

Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil ne s'est développée.

Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude) ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VHB appariés prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. Après une prise à jeun les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la C_max et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%. Par rapport à une administration à jeun, la prise de ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa C_max de 15% environ. Tenofovir Mylan 245 mg devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.

Métabolisme

Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. In vitro, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas inhibé la métabolisation de médicaments médiée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1). Une réduction peu importante (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme du substrat du CYP1A a été observée. Sur la base de ces données, l'apparition d'interactions cliniquement significatives entre le ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450 est peu probable.

Élimination

Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.

Linéarité/non-linéarité

Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de ténofovir disoproxil testée sur l'intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n'étaient pas affectées par une administration répétée, indépendamment de la dose testée.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique du ténofovir ne diffère pas en fonction du sexe.

La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.

Troubles de la fonction hépatique

Une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

		Insuffisance hépatique
C_max (ng/ml)
moyenne	223	289 (+30%)	305 (+37%)
% CV	34,8%	46,0%	24,8%
AUC_0–_∞ (ng∙h/ml)
moyenne	2'050	2'310 (+13%)	2'740 (+34%)
% CV	50,8%	43,5%	44,0%

Insuffisance hépatique

Normale
(n = 8)

Modérée
(n = 7)

Sévère
(n = 8)

C_max (ng/ml)

moyenne

223

289 (+30%)

305 (+37%)

% CV

34,8%

46,0%

24,8%

AUC_0–_∞ (ng∙h/ml)

moyenne

2'050

2'310 (+13%)

2'740 (+34%)

% CV

50,8%

43,5%

44,0%

Troubles de la fonction rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (Cl_Cr) (fonction rénale normale: Cl_Cr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: Cl_Cr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: Cl_Cr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: Cl_Cr = 10-29 ml/min).

L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les recommandations, pour les patients insuffisants rénaux, d'augmentation de l'intervalle entre les administrations, peuvent entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des C_min plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.

Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (Cl_Cr <10 ml/min), dialysés, l'exposition au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses sur 48 heures, atteignant une C_max moyenne de 1'032 ng/ml et une ASC_0-48h moyenne de 42'857 ng•h/ml (29%).

Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients non dialysés dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min ni en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse. Le ténofovir est contre-indiqué chez tous ces patients.

Patients âgés

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).

Enfants et adolescents

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans).

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-vie intracellulaire du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est d'environ 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.

Données précliniques

Les études précliniques conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.

Une étude de toxicité de 90 jours avec administration répétée chez des rats a montré que les profils de toxicité du fumarate de ténofovir disoproxil et du maléate de ténofovir disoproxil sont similaires.

Toxicité sur les fonctions de reproduction

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro. Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans le test in vitro de lymphome de souris, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat.

Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Tenofovir Mylan 245 mg dans flacon en plastique: À utiliser dans les 30 jours après ouverture.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.

Numéro d’autorisation

67014 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Août 2018.

[Version 104 F]

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Où obtenez-vous Tenofovir Mylan 245 mg? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Titulaire de l’autorisation

Che cos’è Tenofovir Mylan 245 mg e quando si usa?

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Quando non si può assumere Tenofovir Mylan 245 mg?

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Tenofovir Mylan 245 mg?

Assunzione di Tenofovir Mylan 245 mg con altri medicamenti

Si può assumere Tenofovir Mylan 245 mg durante la gravidanza o l’allattamento?

Come usare Tenofovir Mylan 245 mg?

Se ha vomitato dopo l'assunzione di Tenofovir Mylan 245 mg

Se prende più Tenofovir Mylan 245 mg di quanto deve

Se dimentica l'assunzione di una dose di Tenofovir Mylan 245 mg

Se interrompe il trattamento con Tenofovir Mylan 245 mg

Quali effetti collaterali può avere Tenofovir Mylan 245 mg?

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Altri possibili effetti collaterali:

Di che altro occorre tener conto?

Termine di consumo dopo l'apertura

Indicazione di stoccaggio

Ulteriori indicazioni